RS58438B1 - Aktivatori klase i histonskih deacetilaza (hdacs) i njihova primena - Google Patents

Aktivatori klase i histonskih deacetilaza (hdacs) i njihova primena

Info

Publication number
RS58438B1
RS58438B1 RS20190177A RSP20190177A RS58438B1 RS 58438 B1 RS58438 B1 RS 58438B1 RS 20190177 A RS20190177 A RS 20190177A RS P20190177 A RSP20190177 A RS P20190177A RS 58438 B1 RS58438 B1 RS 58438B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
6alkyl
substituted
compound
unsubstituted
heterocyclyl
Prior art date
Application number
RS20190177A
Other languages
English (en)
Inventor
Li-Huei Tsai
Ling Pan
Stephen J Haggarty
Debasis Patnaik
Original Assignee
Massachusetts Inst Technology
The General Hospital Corp D/B/A Massachusetts General Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Massachusetts Inst Technology, The General Hospital Corp D/B/A Massachusetts General Hospital filed Critical Massachusetts Inst Technology
Publication of RS58438B1 publication Critical patent/RS58438B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Oblast pronalaska se odnosi na aktivatore klase I histonskih deacetilaza i njihovu upotrebu u tretmanu neuroloških poremećaja.
Stanje tehnike
[0002] U različitim neurodegenerativnim poremećajima kao što su ishemija i Alchajmerova bolest (Hayashi i dr., Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2000) 26:390-97; Rashidian i dr., Biochim. Biophys. Acta. (2007) 1772:484-93; Vincent i dr., J. Cell. Biol. (1996) 132:413-25.; Yang i dr., J. Neurosci. (2001) 21:2661-68), neuroni se bave aktivnostima aberantnog ćelijskog ciklusa, eksprimirajući markere ćelijskog ciklusa kao što su Ki-67 i PCNA, i prolazeći kroz ograničen stepen replikacije DNK (Yang i dr., J. Neurosci. (2001) 21:2661-68). Ovo ponašanje je značajno, s obzirom na to da se neuroni u toku razvoja terminalno diferenciraju i da ostaju mirni decenijama pre početka ovih događaja. Dok su osnovni mehanizmi slabo shvaćeni, višestruki dokazi ukazuju na to da ove aktivnosti igraju ranu i značajnu ulogu u smrti neurona (Andorfer i dr., J. Neurosci. (2005) 25:5446-54; Busser i dr., J. Neurosci. (1998) 18:2801-07; Herrup i dr., Development. (1995) 121:2385-95; Nguyen i dr., Cell Death Differ. (2002) 9:1294-306.). npr., prekomerno eksprimiranje proteina koji indukuju aktivnost ćelijskog ciklusa kao što je SV40 veliki T antigen, c-myc, c-Myb ili E2F-1 uzrokuju smrt neurona in vitro i in vivo (al-Ubaidi i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:1194-98.; Konishi i dr., J. Neurosci. (2003) 23:1649-58; Liu i dr., Neuron. (2001) 32:425-38; McShea i dr., Biochim. Biophys. Acta. (2007) 1772:467-72), dok farmakološki inhibitori CDK ili drugih komponenti ćelijskog ciklusa mogu imati neuroprotektivne efekte (Padmanabhan i dr., J. Neurosci. (1999) 19:8747-56).
[0003] DNK oštećenje može takođe biti uključeno u više stanja koja uključuju smrt neurona (Adamec i dr., Brain Res. (1999) 849:67-77; Ferrante i dr., J. Neurochem. (1997) 69:2064-74; Hayashi i dr., Brain Res. (1999) 832:159-63; Kruman i dr., Neuron. (2004) 41:549-61;
Robison i dr., J. Neurol. Sci. (1984) 64:11-20). npr., oksidativno oštećenje neuronske DNK je uočeno u modelima ishemije kod glodara (Hayashi i dr., Brain Res. (1999) 832:159-63). Akumulacija reaktivnih vrsta kiseonika dovodi do DNK oštećenja, aktivnosti ćelijskog ciklusa i neurodegeneracije kod mutiranih miševa sa poremećenim faktorom indukcije apoptoze (AIF) (Klein i dr., Nature (2002) 419:367-74). Pored toga, kongenitalni sindromi sa mutacijama gena popravke DNK, kao što su ataksija telangiektazija i Werner-ov sindrom, imaju progresivni fenotip neurodegeneracije, pokazujući važnost održavanja integriteta DNK u mozgu odraslih (Rolig i dr., Trends Neurosci. (2000) 23:417-24). Važno je da je DNK oštećenje uključeno u starenje ljudskog mozga (Lu i dr., Nature (2004) 429:883-91), što sugeriše da DNK oštećenje može imati ulogu i u neurološkim poremećajima koji zavise od uzrasta.
[0004] Nukleozomi, primarna skela kromatina, su dinamičke makromolekulske strukture koje utiču na konformaciju hromatina u rastvoru. Jezgro nukleozoma se sastoji od histonskih proteina, H2A, H2B, H3 i H4. Acetilacija histona uzrokuje da se nukleozomi i nukleozomski aranžmani ponašaju sa izmenjenim biofizičkim svojstvima. Ravnoteža između aktivnosti histonskih acetil transferaza (HAT) i histonskih deacetilaza (HDAC) određuje nivo acetilacije histona. Acetilovani histoni uzrokuju relaksaciju hromatina i aktivaciju transkripcije gena, dok je deacetilovani hromatin uglavnom transkripciono neaktivan.
[0005] HDAC su grupisani u četiri klase u zavisnosti od identiteta sekvence, organizacije domena i funkcije: Klasa I: HDAC1 (histonska deacetilaza 1), HDAC2, HDAC3, HDAC8; Klasa II: HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, HDAC10; III klasa: SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7; i klasa IV: HDAC11. U klasi I, HDAC1, HDAC2 i HDAC8 se primarno nalaze u jezgru, dok HDAC3 i klasa II HDAC mogu da se menjaju između jezgra i citoplazme. HDAC klase III (sirtuini) povezuju uklanjanje acetil grupe histona sa NAD hidrolizom, na taj način spajajući reakciju deacetilacije sa energetskim statusom ćelije.
[0006] Ostaje potreba za novim jedinjenjima i mogućnostima tretmana koji rezultuju zaštitom ćelija, uključujući neuronske ćelije, od DNK oštećenja. Supresija DNK oštećenja u neuronskim ćelijama je važan mehanizam za suzbijanje smrti neuronskih ćelija i pruža mogućnost za tretman ili prevenciju različitih neuroloških poremećaja. WO2010/011318 opisuje upotrebu aktivatora HDAC1 (histonskih deacetilaza 1) za tretman neurološkog poremećaja.
Sažetak pronalaska
[0007] Predmetni pronalazak pruža inventivna jedinjenja Formule (C), njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, polimorfe, ko-kristale, tautomere, stereoizomere i izotopno obeležene derivate, njihove farmaceutske sastave i njihove komplete. Ovaj pronalazak dalje pruža postupke za upotrebu inventivnih jedinjenja, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, polimorfa, ko-kristala, tautomera, stereoizomera i izotopno obeleženih derivata, njihovih farmaceutskih sastava i njihovih kompleta, za proučavanje aktivacije klase I histonske deacetilaze (HDAC) i kao terapeutika, npr., za tretman neuroloških poremećaja, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, ALS (amiotrofična lateralna skleroza), traumatska povreda mozga, ishemijska povreda mozga, moždani udar, frontalna temporalna demencija, Pick-a bolest, kortikobazalna degeneracija, supra cerebralna paraliza, prionske bolesti (npr., Creutzfeldt-Jakob-ova bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ov sindrom, fatalna porodična nesanica i Kuru), Nieman Pick tipa C, spinalna cerebelarna ataksija, spinalna mišićna distrofija, ataksija telangiektazija, hipokampalna skleroza, Cockayne-ov sindrom, Werner-ov sindrom, kseroderma pigmentosaum, i Bloom-ov sindrom.
[0008] Pronalazak pruža jedinjenja Formule (C-VII):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, gde:
svako javljanje R<C1>i R<C2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halogen, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, -OR<C2a>, -N(R<C2b>)2, -SR<C2a>, -C(=O)R<C2a>, -C(=O)OR<C2a>, -C(=O)SR<C2a>, -C(=O)N(R<C2b>)2, -OC(=O)R<C2a>, -OC(=O)OR<C2a>, -OC(=O)SR<C2a>, -OC(=O)N(R<C2b>)2, -NR<C2b>C(=O)R<C2b>, -NR<C2b>C(=O)OR<C2a>, - NR<C2b>C(=O)SR<C2a>, -NR<C2b>C(=O)N(R<C2b>)2, -SC(=O)R<C2a>, -SC(=O)OR<C2a>, -SC(=O)SR<C2a>, SC(=O)N(R<C2b>)2, -C(=NR<C2b>)R<C2a>, -C(=NR<C2b>)OR<C2a>, -C(=NR<C2b>)SR<C2a>, -C(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -OC(=NR<C2b>)R<C2a>, -OC(=NR<C2b>)OR<C2a>, -OC(=NR<C2b>)SR<C2a>, -OC(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)R<C2b>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)SR<C2a>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -SC(=NR<C2b>)R<C2a>, -SC(=NR<C2b>)OR<C2a>, - SC(=NR<C2b>)SR<C2a>, -Sc(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -C(=S)R<C2a>, -C(=S)OR<C2a>, -C(=S)SR<C2a>, - C(=S)N(R<C2b>)2, -OC(=S)R<C2a>, -OC(=S)OR<C2a>, -OC(=S)SR<C2a>, -OC(=S)N(R<C2b>)2, - NR<C2b>C(=S)R<C2b>, -NR<C2b>C(=S)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=S)SR<C2a>, -NR<C2b>C(=S)N(R<C2b>)2, - SC(=S)R<C2a>, -SC(=S)OR<C2a>, -SC(=S)SR<C2a>, -SC(=S)N(R<C2b>)2, -S(=O)R<C2a>, -SO2R<C2a>, - NR<C2b>SO2R<C2a>, -SO2N(R<C2b>)2, -CN, -SCN, i -NO2, gde je svako javljanje R<C2a>je nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i svako javljanje R<C2b>je nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili azotna zaštitna grupa, ili su dve R<C2b>grupe spojene kako bi formirale supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten;
q je 0, 1, 2, 3, ili 4; i
v je 0, 1, 2, ili 3;
gde:
svako javljanje heterociklila nezavisno obuhvata 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor;
svako javljanje supstituenta na atomu ugljenika je nezavisno halogen, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, - N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, - OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, - NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, -NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-očlani heterociklil, C6-14aril, ili 5 do 14-očlani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>, ili =NOR<cc>;
svako javljanje R<aa>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-očlani heterociklil, C6-14aril, i 5 do 14-očlani heteroaril, ili su dve R<aa>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-očlani heterociklil ili 5 do 14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svako javljanje R<bb>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, - P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-očlani heterociklil, C6-14aril, i 5 do 14-očlani heteroaril, ili su dve R<bb>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-očlani heterociklil ili 5 do 14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svako javljanje R<cc>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, C1-10alkil, C1-
10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-očlani heterociklil, C6-14aril, i 5 do 14-očlani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-očlani heterociklil ili 5 do 14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svako javljanje R<dd>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, - SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, - C(=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, - C(=NR<ff>)OR<ee>, OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, - OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, - SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, - C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, - OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 10-očlani heterociklil, C6-10aril, i 5 do 10-očlani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta spojena kako bi formirali =O ili =S; svako javljanje R<ee>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3 do 10-očlani heterociklil, i 3 do 10-očlani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; svako javljanje R<ff>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 10-očlani heterociklil, C6-
10aril, i 5 do 10-očlani heteroaril, ili su dve R<ff>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-očlani heterociklil ili 5 do 14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa;
svako javljanje R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X-, - NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), - N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), - C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, - NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), - C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, - NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2,-SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, - SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, - P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3 do 10-očlani heterociklil, ili 5 do 10-očlani heteroaril; ili su dva geminalna R<gg>supstituenta spojena kako bi formirali =O ili =S; gde je X kontrajon;
svako javljanje kontrajona je nezavisno halid jon, NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonat jon, ili karboksilat jon; i
svako javljanje supstituenta na atomu azota je nezavisno vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, - C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, - P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-očlani heterociklil, C6-14aril, ili 5 do 14-očlani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe vezane za atom azota spojene kako bi formirale 3 do 14-očlani heterociklil ili 5 do 14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
uz uslov da jedinjenje nema formulu:
ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0009] U još jednom aspektu, pruženi su farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje Formule (CVII), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, polimorfe, ko-kristale, tautomere, stereoizomere i izotopski obeležene derivate, i opciono farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0010] U još jednom aspektu, obelodanjenje pruža postupke i sastave za supresiju DNK oštećenja u neuronskim ćelijama.
[0011] U još jednom aspektu, pronalazak pruža sastave za upotrebu u postupku za tretman neuroloških poremećaja. U određenim aspektima, postupak obuhvata primenu pacijentu kome je potrebno tretman neurološkog poremećaja terapeutski efikasne količinu aktivatora HDAC klase I (histonska deacetilaza) za tretman neurološkog poremećaja. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza), traumatska povreda mozga ili ishemijska povreda mozga. U nekim otelotvorenjima, aktivator HDAC klase I je izabran od:
i jedinjenja formula (C-VII), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, polimorfa, ko-kristala, tautomera, stereoizomera i izotopski obeleženih derivata, ili njihovih farmaceutskih sastava.
[0012] U drugom aspektu, pronalazak pruža komplete za tretman neurološkog poremećaja koji obuhvata prvi kontejner koji sadrži aktivator HDAC klase I izabran iz grupe jedinjenja koja se sastoje od DAC-003, i jedinjenja Formule (CVII) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, polimorfa, ko-kristala, tautomera, stereoizomera i izotopski obeleženih derivata, ili njihovih farmaceutskih sastava.
[0013] Svako od ograničenja pronalaska može obuhvatiti različita otelotvorenja pronalaska. Prema tome, predviđeno je da svako ograničenje pronalaska koje uključuje bilo koji element ili kombinaciju elemenata može biti uključeno u svaki aspekt pronalaska. Ovaj pronalazak nije ograničen u svojoj primeni na detalje konstrukcije i raspored komponenti koje su navedene u sledećem opisu ili ilustrovane na crtežima. Takođe, terminologija i fraze korišćeni u ovom tekstu su za potrebe opisa i ne treba ih smatrati ograničavajućim. Upotreba termina „uključujući“, „sadrži“, „ima“, „obuhvata“, „uključuje“, i njihove varijacije ovde, treba da obuhvate stavke navedene kasnije, i njihove ekvivalente, kao i dodatne stavke.
Definicije
[0014] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su detaljnije opisani u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnji poklopac i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost su opisani kod Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0015] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, i prema tome mogu postojati u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili dijastereomeri. npr., jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, dijastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemične smeše i smeše obogaćene jednim ili više stereoizomera. Izomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima koji su poznati stručnjacima, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni asimetričnom sintezom. Pogledati, npr., Jacques i dr., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen i dr., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri, u suštini bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0016] Kada je naveden niz vrednosti, on treba da obuhvati svaku vrednost i pod-opseg unutar opsega. Na primer alkil“ obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0017] „Alkil“ se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične grupe koja ima od 1 do 20 atoma ugljenika („C1-20alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika („C1-10alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika („C1-9alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika („C1-8alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika („C1-7alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika („C1-6alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika („C1-5alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika („C1-4alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika („C1-3alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika („C1-2alkil“). U nekim
1
otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 atom ugljenika alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika („C2-6alkil“). Primeri C1-6alkil grupa uključuju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa uključuju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Ako nije drugačije navedeno, svako javljanje alkil grupa je nezavisno opciono supstituisano, tj., nesupstituisano („nesupstituisan alkil“) ili supstituisano („supstituisan alkil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, alkil grupa je nesupstituisan C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim otelotvorenjima, alkil grupa je supstituisan C1-10alkil.
[0018] „Perhaloalkil“ je supstituisana alkil grupa kako je definisano ovde gde su svi atomi vodonika nezavisno zamenjeni sa halogenom, npr., fluoro, bromo, hloro, ili jodo. U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 8 atoma ugljenika („C1-8perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 6 atoma ugljenika („C1-6perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 4 atoma ugljenika („C1-4perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 3 atoma ugljenika („C1-3perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 2 atoma ugljenika („C1-2perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, svi atomi vodonika su zamenjeni sa fluoro. U nekim otelotvorenjima, svi atomi vodonika su zamenjeni sa hloro. Primeri perhaloalkil grupa uključuju -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl, i slično.
[0019] „Alkenil“ se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza, i nema trostruke veze („C2-20alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika („C2-10alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika („C2-9alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika („C2-8alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika („C2-7alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika („C2-6alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika („C2-5alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika („C2-4alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika („C2-3alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika alkenil“). Jedna ili više ugljenikugljenik dvostruka veza može biti unutrašnja (kao što je kod 2-butenil) ili terminalna (kao što je kod 1-butenil). Primeri C2-4alkenil grupa uključuju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), i slično. Primeri C2-6alkenil grupa uključuju gore pomenutu C2-4alkenil grupu kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6), i slično. Dodatni primeri alkenil uključuju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8), i slično. Ako nije drugačije navedeno, svako javljanje alkenil grupe je nezavisno opciono supstituisano, tj., nesupstituisano („nesupstituisan alkenil“) ili supstituisano („supstituisan alkenil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, alkenil grupa je nesupstituisan C2-10alkenil. U određenim otelotvorenjima, alkenil grupa je supstituisan C2-10alkenil.
[0020] „Alkinil“ se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe sa 2 do 20 atoma ugljenika, jednom ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza, i opciono jednom ili više dvostrukih veza („C2-20alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika („C2-10alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika („C2-9alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika („C2-8alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika („C2-7alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika („C2-6alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika („C2-5alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika („C2-4alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika („C2-3alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika alkinil“). Jedna ili više ugljenikugljenik trostruka veza može biti unutrašnja (kao što je kod 2-butinil) ili terminalna (kao što je kod 1-butinil). Primeri C2-4alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), i slično. Primeri C2-6alkenil grupa uključuju gore pomenutu C2-4alkinil grupu kao i pentinil (C5), heksinil (C6), i slično. Dodatni primeri alkinil uključuju heptinil (C7), oktinil (C8), i slično. Ako nije drugačije navedeno, svako javljanje alkinil grupa je nezavisno opciono supstituisano, tj., nesupstituisano („nesupstituisan alkinil“) ili supstituisano („supstituisan alkinil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, alkinil grupa je nesupstituisan C2-10alkinil. U određenim otelotvorenjima, alkinil grupa je supstituisan C2-10alkinil.
[0021] Izraz „heteroalkil, „kad se ovde koristi, odnosi se na alkil deo, kako je ovde definisano, koji sadrži jedan ili više atoma kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma, npr., umesto atoma ugljenika.
[0022] Izraz „heteroalkenil, „kad se ovde koristi, odnosi se na alkenil deo, kako je ovde definisan, koji sadrži jedan ili više atoma kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma, npr., umesto atoma ugljenika.
[0023] Izraz „heteroalkinil, „kad se ovde koristi, odnosi se na alkinil deo, kako je ovde definisan, koji sadrži jedan ili više atoma kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma, npr., umesto atoma ugljenika.
[0024] „Karbociklil“ ili „karbociklični“ se odnosi na radikal ne-aromatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu („C3-10 karbociklil“) i nula heteroatoma u ne-aromatičnom sistemu prstena. U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu („C3-8karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu („C3-6karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu („C3-6karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu („C5-10karbociklil“). Primerne C3-6karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6), i slično. Primerne C3-8karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, gore pomenutu C3-6karbociklil grupu kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo(2.2.1)heptanil (C7), biciklo(2.2.2)oktanil (C8), i slično. Primerne C3-10karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, gore pomenutu C3-8karbociklil grupu kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), spiro(4.5)dekanil (C10), i slično. Kako prethodni primeri ilustruju, u određenim otelotvorenjima, karbociklil grupa je ili monociklična („monociklični karbociklil“) ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem („biciklični karbociklil“) i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena.
„Karbociklil“ takođe uključuje sisteme prstena gde je karbociklični prsten, kao što je definisano gore, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u sistemu karbocikličnog prstena. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki primer karbociklilne grupe je nezavisno opciono supstituisan, tj., nesupstituisani („nesupstituisani karbociklil“) ili supstituisani („supstituisani karbociklil“) sa jednim ili više supstituenata. U
1
nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa je nesupstituisana C3-10 karbociklil. U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa je supstituisani C3-10 karbociklil.
[0025] U nekim otelotvorenjima, „karbociklil“ je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu („C3-10cikloalkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu („C3-8cikloalkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu („C3-6cikloalkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu („C5-6cikloalkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu („C5-10cikloalkil“). Primeri C5-6cikloalkil grupa uključuju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa uključuju gore pomenutu C5-6cikloalkil grupu kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa uključuju gore pomenutu C3-6cikloalkil grupu kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Ako nije drugačije navedeno, svako javljanje cikloalkil grupa je nezavisno nesupstituisano („nesupstituisan cikloalkil“) ili supstituisano („supstituisan cikloalkil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je nesupstituisan C3-10cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je supstituisan C3-10cikloalkil.
[0026] „Heterociklil“ ili „heterociklični“ se odnosi na radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora, i silicijuma („3-10-očlani heterociklil“). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kao što to valenca dozvoljava. Heterociklična grupa može biti ili monociklična („monociklični heterociklil“) ili fuzionisani, premošteni ili spiro sistem prstena, kao što je biciklični sistem („biciklični heterociklil“), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklični biciklični sistemi prstena mogu uključiti jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena.
„Heterociklil“ takođe uključuje sisteme prstena gde je heterociklični prsten, kako je gore definisan, fuzionisan sa jednom ili više karbociklilnih grupa, gde je tačka vezivanja bilo na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sistem prstena gde je heterociklični prsten, kao što je definisano gore, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u sistemu heterocikličnog prstena. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki primer heterociklila je nezavisno opciono supstituisan, tj, nesupstituisani („nesupstituisani heterociklil“) ili supstituisani („supstituisani heterociklil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10-očlani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, heterociklil grupa je supstituisani 3-10-očlani heterociklil.
[0027] U nekim otelotvorenjima, heterociklil grupa je 5-10-očlani ne-aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatome prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma („5-10-očlani heterociklil“). U nekim otelotvorenjima, heterociklil grupa je 5-8-očlani ne-aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatome prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora („5-8-očlani heterociklil“). U nekim otelotvorenjima, heterociklil grupa je 5-6-očlani ne-aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatome prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora („5-6-očlani heterociklil“). U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heterociklil ima 1-3 heteroatoma prstena izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heterociklil ima 1-2 heteroatoma prstena izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heterociklil ima jedan heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0028] Primeri 3-očlanih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil i tiorenil. Primeri 4-očlanih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-očlanih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-očlanih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-očlanih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-očlanih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-očlanih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil i dioksanil. Primeri 6-očlanih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničavanja, triazinanil. Primeri 7-očlanih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničavanja, azepanil, oksepanil i tipanil. Primeri 8-očlanih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez
1
ograničenja, azocanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-očlanih heterociklil grupa spojenih na C6aril prsten (koji se ovde takođe označava kao 5,6-biciklični heterociklični prsten) uključuju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-očlanih heterociklil grupa spojenih na aril prsten (koji se takođe ovde označavaju kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) uključuju, bez ograničenja, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil i slično.
[0029] „Aril“ se odnosi na radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., biciklični ili triciklični) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona koji se dele u cikličnom nizu) koji imaju 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena („C6-14aril“). („C6-14aril“). U nekim otelotvorenjima, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu aril"; npr., fenil). U nekim otelotvorenjima, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu („C10aril"; npr., naftil kao što su 1-naftil i 2-naftil). U nekim otelotvorenjima, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu („C14aril"; npr., antracil). „Aril“ takođe uključuje sisteme prstena gde je aril prsten, kao što je definisan gore, fuzionisan sa jednom ili više karbociklilnih ili heterociklil grupa gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u sistemu arilnog prstena. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki primer aril grupe je nezavisno opciono supstituisan, tj, nesupstituisani („nesupstituisani aril“) ili supstituisani („supstituisani aril“) sa jednim ili više supstituenata. U nekim otelotvorenjima, aril grupa je nesupstituisan C6-14aril. U određenim otelotvorenjima, aril grupa je supstituisa C6-14aril.
[0030] „Aralkil“ je podgrupa alkila i arila, kako je ovde definisano, i odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa opciono supstituisanom aril grupom.
[0031] „Heteroaril“ se odnosi na radikal 5-10-članog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona koji se dele u cikličnom nizu) koji imaju atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma prstena u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora („5-10-očlani heteroaril“). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kao što to valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može uključiti jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. „Heteroaril“ uključuje sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kako je gore definisan,
1
fuzionisan sa jednom ili više karbociklilnih ili heterociklil grupa u kojima je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u sistemu heteroarilnog prstena. „Heteroaril“ takođe uključuje sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kako je gore definisan, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa, gde je tačka vezivanja bilo na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u spojenom (aril/heteroaril) sistemu prstena. Biciklične heteroaril grupe gde jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, kinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., bilo prsten koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil), bilo prsten koji ne sadrži heteroatom (na primer5-indolil).
[0032] U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-10-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma prstena date u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora („5-10-člani heteroaril“). U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-8-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma prstena date u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora („5-8-člani heteroaril“). U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-6-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma prstena date u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora („5-6-člani heteroaril“). U nekim otelotvorenjima, 5-6-člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma prstena izabrano od azot, kiseonik, i sumpor. U nekim otelotvorenjima, 5-6-člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma prstena izabrano od azot, kiseonik, i sumpor. U nekim otelotvorenjima, 5-6-člani heteroaril ima one prsten heteroatom izabrano od azot, kiseonik, i sumpor. Ako nije drugačije navedeno, svako javljanje heteroaril grupe je nezavisno opciono supstituisano, tj., nesupstituisano („nesupstituisan heteroaril“) ili supstituisano („supstituisan heteroaril“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, heteroaril grupa je nesupstituisan 5-14-člani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, heteroaril grupa je supstituisan 5-14-člani heteroaril.
[0033] Primeri 5-očlanih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničavanja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-očlanih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-očlanih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničavanja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-očlanih heteroaril grupa koje
1
sadrže četiri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-očlanih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-očlanih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-očlanih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinil, odnosno tetrazinil. Primeri 7-očlanih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benzotiazolil, benzitadiazolil, indolizinil, i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, kinolinil, izohinolinil, cinolinil, kinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.
[0034] „Heteroaralkil“ je podgrupa alkila i heteroarila, kako je ovde definisano, i odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa opciono supstituisanom heteroaril grupom.
[0035] „Delimično nezasićen“ se odnosi na grupu koja uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Izraz „delimično nezasićen“ ima za cilj da obuhvati prstene koji imaju višestruka mesta nezasićenosti, ali nije predviđeno da obuhvata aromatične grupe (npr. aril ili heteroaril grupe) kako je ovde definisano. Slično, „zasićen“ se odnosi na grupu koja ne sadrži dvostruku ili trostruku vezu, tj., grupa sadrži sve jednostruke veze.
[0036] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kako je ovde definisano, koje su dvovalentne premošćavajuće grupe, dalje se odnose na korišćenje sufiksa - en, npr., alkilen, alkenilen, alkinilen, karbociklil, heteroalkilen, heteroalkenilen, heteroalkinilen, heterociklilen, arilen i heteroarilen.
[0037] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kako je ovde definisano, su opciono supstituisane (npr., „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ alkil, „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ alkenil, „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ ili „nesupstituisana". „alkinil, „supstituisana“ ili „nesupstituisana „karbociklil, „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ heterociklil, „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ aril, ili „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ heteroaril grupa). Uopšteno, izraz „supstituisan“, bez obzira da li mu prethodi izraz „opciono“ ili ne, znači da je najmanje jedan vodonik prisutan u grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen sa dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji nakon
1
supstitucije dovodi do stabilnog jedinjenja, npr., jedinjenja koje se ne podvrgava spontano transformaciji kao što su preoblikovanje, ciklizacija, eliminacija ili druga reakciju. Ukoliko nije drugačije navedeno, „supstituisana“ grupa ima supstituent na jednom ili više supstituisanih položaja grupe, i kada je supstituisano više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi, supstituent je ili isti ili različit u svakom položaju. Izraz
„supstituisan“ podrazumeva supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo koji od supstituenata koji su ovde opisani, što rezultuje formiranjem stabilnog jedinjenja. Ovaj pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije kako bi se došlo do stabilnog jedinjenja. Za svrhe predmetnog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kako je ovde opisano, koji zadovoljavaju valence heteroatoma i rezultuje formiranjem stabilnog dela.
[0038] Primerni supstituenti atoma ugljenika uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, - OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, - NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, - C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, - NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, - Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, - OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2-P(=O)(NR<bb>)2, - OP(=O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, - OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>, ili =NOR<cc>;
svako javljanje R<aa>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<aa>grupe spojene kako bi formirale 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
1
svako javljanje R<bb>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, -OH, -OR<aa>, - N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, - C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, - C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<bb>grupe spojene kako bi formirale 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svako javljanje R<cc>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe spojene kako bi formirale 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svako javljanje R<dd>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, - SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, - OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, - OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, - NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<f>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, - P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-člani heterociklil, C6-10aril, 5-10-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta mogu da se spoje kako bi formirali =O ili =S;
svako javljanje R<ee>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-člani heterociklil, i 3-10-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa;
svako javljanje R<ff>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-člani heterociklil, C6- 10aril i 5-10-člani heteroaril, ili su dve R<ff>grupe spojene kako bi formirale 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; i
2
svako javljanje R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, - OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), - NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, - OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2,-SO2C1-6alkil, - SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3- C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, - OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-člani heterociklil, 5-10-člani heteroaril; ili su dva geminalna R<gg>supstituenta mogu da se spoje kako bi formirali =O ili =S; gde X<->je kontrajon.
[0039] „Kontrajon“ ili „anjonski kontrajon“ je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvarternom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri kontrajona uključuju halidne jone (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat, i slično), i karboksilatne joni (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartarat, glikolat i slično).
[0040] „Halo“ ili „halogen“ se odnosi na fluor (fluoro, -F), hlor (hloro, -Cl), brom (bromo, -Br), ili jod (jodo, -I).
[0041] „Odlazeća grupa“ je izraz iz struke koji se odnosi na molekulski fragment koji se udaljava sa parom elektrona pri cepanju heteroliktične veze, gde je molekulski fragment anjonski ili neutralni molekul. Pogledati, npr., Smith, March's Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Primeri odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen (npr., hloro, bromo, jodo), aktivirane hidroksilne grupe (npr., -OC(=O)SR<aa>,-OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>,
-OC(=O)N(k<bb>)2, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OS(=O)R<aa>, -OSO2R<aa>, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -OP(=O)2R<aa>, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, i -OP(=O)(NR<bb>)2gde su R<aa>, R<bb>, i R<cc>kako je definisano ovde), supstituisane tiolne grupe (npr., -Sr<aa>, na primer, kao molekulski fragment koji odlazi od jedinjenja formule R<aa>S-SR<aa>), supstituisane grupe azota (npr., -Nr<bb>, na primer, kao molekulski fragment koji odlazi od jedinjenja formule Br-N(R<bb>)2, Cl-N(R<bb>)2, IN(R<bb>)2<b>, and F-N(R<bb>)2), -CN, i -N2.
[0042] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i uključuju primarne, sekundarne, tercijarne i kvartarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota uključuju, ali nisu ograničeni na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN,-C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>,-C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>,-C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe vezane za atom azota spojene kako bi formirale 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa, i gde su R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>kako je definisano iznad.
[0043] U određenim otelotvorenjima, supstituent prisutan na atomu azota je zaštitna grupa azota (takođe označena kao amino zaštitna grupa). Zaštitne grupe azota uključuju, ali nisu ograničene na -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>,-SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, C1-10alkil (npr., aralkil, heteroaralkil), C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril grupa, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aralkil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa, i gde su R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>kako je definisano ovde. Zaštitne grupe azota su dobro poznate u struci i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.
[0044] Amidne zaštitu grupe azota (npr., -C(=O)R<aa>) uključuju, ali nisu ograničene na, formamid, acetamid, hloroacetamid, trihloroacetamid, trifluoroacetamid, fenilacetamid, 3fenilpropanamid, pikolinamid, 3-piridilkarboksamid, N-benzoilfenilalanil derivat, benzamid, p-fenilbenzamid, o-nitofenilacetamid, o-nitrofenoksiacetamid, acetoacetamid, (N'-ditiobenziloksiacilamino)acetamid, 3-(p-hidroksifenil)propanamid, 3-(onitrofenil)propanamid, 2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propanamid, 2-metil-2-(ofenilazofenoksi)propanamid, 4-hlorobutanamid, 3-metil-3-nitrobutanamid, o-nitrocinamid, N-acetilmetionin derivat, o-nitrobenzamid, i o-(benzoiloksimetil)benzamid.
[0045] Karbamatne zaštitne grupe azota (npr., -C(=O)OR<aa>) uključuju, ali nisu ograničene na, metil karbamat, etil karbamant, 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetil karbamat, 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetil karbamat, 2,7-di-t-butil-(9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksanthil))metil karbamat (DBD-Tmoc), 4-metoksifenacil karbamat (fenoc), 2,2,2-trihloroetil karbamat (Troc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), 2-feniletil karbamat (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletil karbamat (Adpoc), 1,1-dimetil-2-haloetil karbamat, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil karbamat (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil karbamat (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etil karbamat (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil karbamat (t-Bumeoc), 2-(2'- i 4'-piridil)etil karbamat (Pyoc), 2-(N,N-dicikloheksilkarboksamido)etil karbamat, t-butil karbamat (BOC), 1-adamantil karbamat (Adoc), vinil karbamat (Voc), alil karbamat (Alloc), 1-izopropilalil karbamat (Ipaoc), cinamil karbamat (Coc), 4-nitrocinamil karbamat (Noc), 8-hinolil karbamat, N-hidroksipiperidinil karbamat, alkilditio karbamat, benzil karbamat (Cbz), p-metoksibenzil karbamat (Moz), pnitobenzil karbamat, p-bromobenzil karbamat, p-hlorobenzil karbamat, 2,4-dihlorobenzil karbamat, 4-metilsulfinilbenzil karbamat (Msz), 9-anthrilmetil karbamat, difenilmetil karbamat, 2-metiltioetil karbamat, 2-metilsulfoniletil karbamat, 2-(p-toluenesulfonil)etil karbamat, (2-(1,3-ditianil))metil karbamat (Dmoc), 4-metiltiofenil karbamat (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenil karbamat (Bmpc), 2-fosfonioetil karbamat (Peoc), 2-trifenilfosfonioisopropil karbamat (Ppoc), 1,1-dimetil-2-cijanoetil karbamat, m-hloro-p-aciloksibenzil karbamat, p-(dihidroksiboril)benzil karbamat, 5-benzisoksazolilmetil karbamat, 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil karbamat (Tcroc), m-nitrofenil karbamat, 3,5-dimetoksibenzil karbamat, onitrobenzil karbamat, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil karbamat, fenil(o-nitrofenil)metil karbamat, t-amil karbamat, S-benzil tiokarbamat, p-cijanobenzil karbamat, ciklobutil karbamat, cikloheksil karbamat, ciklopentil karbamat, ciklopropilmetil karbamat, pdeciloksibenzil karbamat, 2,2-dimetoksiacilvinil karbamat, o-(N,N-dimetilkarboksamido)benzil karbamat, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilkarboksamido)propil karbamat, 1,1-dimetilpropinil karbamat, di(2-piridil)metil karbamat, 2-furanilmetil karbamat,
2
2-jodoetil karbamat, izoborynl karbamat, izobutil karbamat, izonicotinil karbamat, p-(p'-metoksifenilazo)benzil karbamat, 1-metilciklobutil karbamat, 1-metilcikloheksil karbamat, 1-metil-1-ciklopropilmetil karbamat, 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil karbamat, 1-metil-1-(pfenilazofenil)etil karbamat, 1-metil-1-feniletil karbamat, 1-metil-1-(4-piridil)etil karbamat, fenil karbamat, p-(fenilazo)benzil karbamat, 2,4,6-tri-t-butilfenil karbamat, 4-(trimetilammonium)benzil karbamat, i 2,4,6-trimetilbenzil karbamat.
[0046] Sulfonamidne zaštitne grupe azota (npr., -S(=O)2R<aa>) uključuju, ali nisu ograničene na, p-toluenesulfonamid (Ts), benzenesulfonamid, 2,3,6,-trimetil-4-metoksibenzenesulfonamid (Mtr), 2,4,6-trimetoksibenzenesulfonamid (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoksibenzenesulfonamid (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzenesulfonamid (Mte), 4-metoksibenzenesulfonamid (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenesulfonamid (Mts), 2,6-dimetoksi-4-metilbenzenesulfonamid (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonamid (Pmc), metanesulfonamid (Ms), β-trimetilsililetanesulfonamid (SES), 9-antracenesulfonamid, 4-(4',8'-dimetoksinaftilmetil)benzenesulfonamid (DNMBS), benzilsulfonamid, trifluorometilsulfonamid, i fenacilsulfonamid.
[0047] Druge zaštitne grupe azota uključuju, ali nisu ograničene na, fenotiazinil-(10)-acil derivat, N'-p-toluenesulfonilaminoacil derivat, N'-fenilaminotioacil derivat, N-benzoilfenilalanil derivat, N-acetilmetionin derivat, 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on, N-ftalimid, N-ditiasukcinimid (Dts), N-2,3-difenilmaleimid, N-2,5-dimetilpirol, N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciklopentane adduct (STABASE), 5-supstituisan 1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 5-supstituisan 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 1-supstituisan 3,5-dinitro-4-piridon, N-metilamin, N-alilamin, N-(2-(trimetilsilil)etoksi)metilamin (SEM), N-3-acetoksipropilamin, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-piroolin-3-il)amin, kvaternarne soli amonijuma, N-benzilamin, N-di(4-metoksifenil)metilamin, N-5-dibenzosuberilamin, N-trifenilmetilamin (Tr), N-((4-metoksifenil)difenilmetil)amin (MMTr), N-9-fenilfluorenilamin (PhF), N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetileneamin, N-ferocenilmetilamino (Fcm), N-2-pikolilamino N'-oksid, N-1,1-dimetiltiometileneamin, N-benzilideneamin, N-p-metoksibenzilideneamin, N-difenilmetileneamin, N-((2-piridil)mesitil)metileneamin, N-(N',N'-dimetilaminometilene)amin, N,N'-izopropilidenediamin, N-p-nitrobenzilideneamin, N-salicilideneamin, N-5-hlorosalicilideneamin, N-(5-hloro-2-hidroksifenil)fenilmetileneamin, N-cikloheksilideneamin, N-(5,5-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil)amin, N-boran derivat, Ndifenilborinska kiselina derivat, N-(fenil(pentaacilhromium- ili tungsten)acil)amin, N-bakar helat, N-cink helat, N-nitroamin, N-nitrosoamin, amin N-oksid, difenilfosfinamid (Dpp), dimetiltiofosfinamid (Mpt), difeniltiofosfinamid (Ppt), dialkil fosforamidati, dibenzil fosforamidat, difenil fosforamidat, benzenesulfenamid, o-nitrobenzenesulfenamid (Nps), 2,4-dinitrobenzenesulfenamid, pentahlorobenzenesulfenamid, 2-nitro-4-metoksibenzenesulfenamid, trifenilmetilsulfenamid, i 3-nitropiridinesulfenamid (Npys).
[0048] U određenim otelotvorenjima, supstituent koji je prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa kiseonika (koja se takođe naziva zaštitna grupa hidroksila). Zaštitne grupe kiseonika uključuju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=O)R<aa>, -CO2R<aa>-C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -S(=O)R<aa>, -SO2R<aa>,-Si(R<aa>)3, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, i-P(=O)(NR<bb>)2, gde R<aa>, R<bb>, i R<cc>kako je definisano ovde. Zaštitne grupe kiseonika su dobro poznate u struci i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0049] Primeri zaštitnih grupa kiseonika uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, metoksilmetil (MOM), metiltiometil (MTM), t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil (SMOM), benziloksimetil (BOM), p-metoksibenziloksimetil (PMBM), (4-metoksifenoksi)metil (p-AOM), guaiakolmetil (GUM), t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil (POM), siloksimetil, 2-metoksietoksimetil (MEM), 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEMOR), tetrahidropiranil (THP), 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil (MTHP), 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-dioksid, 1-((2-hloro-4-metil)fenil)-4-metoksipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il, 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, t-butil, alil, phlorofenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil (Bn), p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2-pikolil, 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p'-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftildifenilmetil, p-metoksifenildifenilmetil, di(pmetoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksifenil)difenilmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-
2
tris(benzoiloksifenil)metil, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1'-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzodisumporan-2-il, benzisotiazolil S,S-dioksido, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triisopropilsilil (TIPS), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), dimetiltheksilsilil, t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS), tribenzilsilil, trip-xililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil (DPMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), format, benzoilformat, acetat, hloroacetat, dihloroacetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat (levulinate), 4,4-(etileneditio)pentanoat (levulinoilditioacetal), pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat (mesitoat), alkil metil karbonat, 9-fluorenilmetil karbonat (Fmoc), alkil etil karbonat, alkil 2,2,2-trihloroetil karbonat (Troc), 2-(trimetilsilil)etil karbonat (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil karbonat (Psec), 2-(trifenilfosfonio) etil karbonat (Peoc), alkil izobutil karbonat, alkil vinil karbonat alkil alil karbonat, alkil p-nitrofenil karbonat, alkil benzil karbonat, alkil p-metoksibenzil karbonat, alkil 3,4-dimetoksibenzil karbonat, alkil o-nitrobenzil karbonat, alkil p-nitrobenzil karbonat, alkil S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-1-naftil karbonat, metil ditiokarbonat, 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzenesulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil, 4-(metiltiometoksi)butyrat, 2-(metiltiometoksimetil)benzoat, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcinoat, (E)-2-metil-2-butenoat, o-(metoksiacil)benzoat, α-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, alkil N-fenilkarbamat, borate, dimetilfosfinotioil, alkil 2,4-dinitrofenilsulfenat, sulfat, metanesulfonat (mesilat), benzilsulfonat, i tosilat (Ts).
[0050] U određenim otelotvorenjima, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa sumpora (koja se takođe naziva zaštitna grupa tiola). Zaštitne grupe sumpora uključuju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=O)R<aa>, -CO2R<aa>,-C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -S(=O)R<aa>, -SO2R<aa>,-Si(R<aa>)3, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, i - P(=O)(NR<bb>)2, gde R<aa>, R<bb>, i R<cc>kako je definisano ovde. Zaštitne grupe sumpora su dobro poznate u struci i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999..
[0051] „Izomer“ uključuje bilo koji i sve geometrijske izomere i stereoizomere. npr.,
2
„izomeri“ uključuju cis- i trans-izomere, E- i Z-izomere, R- i S-enantiomere, dijastereomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše i druge njihove smeše. u okviru pronalaska.
[0052] „Tautomer“ uključuje dva ili više interkonvertibilnih jedinjenja koja su rezultat najmanje jedne formalne migracije atoma vodonika i najmanje jedne promene u valenci (npr., jednostruka veza na dvostruku vezu, trostruka veza na dvostruku vezu, ili obrnuto). Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući temperaturu, rastvarač i pH.
Tautomerizacija (tj., reakcija koja pruža tautomerni par) može biti katalizovana kiselinom ili bazom. Primeri tautomerizacija uključuju keto-enol; amid-imid; laktam-laktim; enamin-imin; i enamin-(drugačiji)enamin tautomerizacije.
[0053] Ovi i drugi primeri supstituenata su detaljnije opisani u Detaljnom opisu, primerima i patentnim zahtevima. Pronalazak ne namerava da bude ograničen na bilo koji način gore navedenim popisom primerenih supstituenata.
Druge definicije
[0054] Izraz „životinja“, kad se ovde koristi, odnosi se na ljude kao i na životinje koje nisu ljudi, uključujući, npr., sisare, ptice, gmizavce, vodozemce i ribe. Poželjno, životinja koja nije čovek je sisar (npr., glodar, miš, pacov, zec, majmun, pas, mačka, primat ili svinja). Životinja koja nije čovek može biti transgena životinja.
[0055] „So“ ili „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na one soli koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u dodiru sa tkivima ljudi i drugih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i slično, srazmerni su razumnim odnosom koristi i rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci. Na primer, Berge i dr. detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju one dobijene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, neotrovnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina, ili sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina, ili korišćenjem drugih postupaka koje se koriste u struci, kao
2
što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanepropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, glukoheptat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju alkalni metal, zemnoalkalni metal, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je pogodno, kvaterne soli.
[0056] „Pacijent“ za kog se razmatra primena uključuje, ali nije ograničen na, ljude (tj., muškarac ili žena bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijski pacijent (npr. beba, dete, adolescent) ili odrasli pacijent (npr., mlade odrasle osobe, odrasle osobe srednje ili starije dobi) i/ili druge životinje koje nisu ljudi, na primer sisari (npr., primati (npr., cinomolgus majmuni, rezus majmuni); komercijalno značajni sisare kao što su goveda, svinje, konji, ovce, koze, mačke i/ili psi), ptice (npr., komercijalno značajne ptice kao što su pilići, patke, guske i/ili ćurke), gmizavci, vodozemci i ribe. U određenim aspektima, životinja koja nije čovek je sisar. Životinja koja nije čovek može biti mužjak ili ženka i biti u bilo kojoj fazi razvoja. Životinja koja nije čovek može biti transgena životinja.
[0057] „Tretirati“, „tretiranje i „tretman“ podrazumevaju delovanje, koje se dešava dok pacijent pati od stanja, koje smanjuje težinu stanja ili usporava ili ublažava napredovanje stanja („terapijski tretman“), i takođe uključuje delovanje koja se dešava pre nego što pacijent počne da pati od stanja, i koje inhibira ili smanjuje težinu stanja („profilaktički tretman“).
[0058] „Efikasna količina“ jedinjenja se odnosi na količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor, tj., tretiranje stanja. Kao što će biti razumeti stručnjaci u ovoj oblasti, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može varirati u zavisnosti od faktora kao što je željeni biološki kraj, farmakokinetika jedinjenja, stanje koje se tretira, način primene, kao i starost i zdravlje pacijenta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
2
[0059] „Terapeutski efikasna količina“ jedinjenja je količina dovoljna da pruži terapeutsku korist u tretmanu stanja ili da odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog agensa, samog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja pruža terapeutsku korist u tretmanu stanja. Izraz „terapeutski efikasna količina“ može obuhvatiti količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke stanja, ili povećava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0060] „Profilaktički efikasna količina“ jedinjenja je količina dovoljna da se spreči stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa stanjem ili da se spreči njegovo ponavljanje.
Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog agensa, samog ili u kombinaciji sa drugim agensima, koja pruža profilaktičku korist u prevenciji stanja. Izraz „profilaktički efikasna količina“ može obuhvatiti količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili poboljšava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
[0061] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ je ekscipijent koji je netoksičan za primaoce u upotrebljenim dozama i koncentracijama, i kompatibilan je sa drugim sastojcima formulacije. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju bilo koji i sve rastvarače, razblaživače ili druga tečna sredstva, disperzije, pomoćna sredstva suspenziju, površinski aktivne agense, izotonične agense, agense za zgušnjavanje ili emulgiranje, konzervanse, čvrste veznike, lubrikante i slično, kao pogodne za određenu dozu željenog oblika. Opšta razmatranja o formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih sastava mogu se naći, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0062] „Mali molekul“ je organsko jedinjenje niske molekulske mase koje nije polimer. Izraz mali molekul, naročito u oblasti farmakologije, obično je ograničen na molekul koji se takođe vezuje sa visokim afinitetom za biopolimer kao što je protein, polisaharid ili nukleinska kiselina i dodatno menja aktivnost ili funkciju biopolimera. Gornja granica molekulske težine malog molekula je oko 800 Daltona, što omogućava mogućnost brzog širenja preko ćelijskih membrana tako da mogu doseći intracelularna mesta delovanja.
2
[0063] „Protein“ ili „peptid“ sadrži polimer aminokiselinskih ostataka povezanih zajedno peptidnim vezama. Izraz, kad se ovde koristi, odnosi se na proteine, polipeptide i peptide bilo koje veličine, strukture ili funkcije. Tipično, protein će imati najmanje tri aminokiseline. Protein se može odnositi na pojedinačni protein ili skup proteina. Proteini pronalaska poželjno sadrže samo prirodne aminokiseline, iako ne-prirodne aminokiseline (tj., jedinjenja koja se ne javljaju u prirodi ali se mogu inkorporisati u polipeptidni lanac) i/ili analoge aminokiselina kao što je poznato u struci. Takođe, jedna ili više aminokiselina u proteinu pronalaska mogu biti modifikovane, npr., dodavanjem hemijskog entiteta, kao što je ugljovodonična grupa, hidroksilna grupa, fosfatna grupa, farnezilna grupa, izofarnesilna grupa, grupa masne kiseline, veznik za konjugaciju, funkcionalizaciju ili drugu modifikaciju, itd. Protein može takođe biti jedan molekul ili može biti multimolekulski kompleks. Protein može biti samo fragment prirodnog proteina ili peptida. Protein može biti prirodni, rekombinantni ili sintetički, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0064] „Histoni“ su visoko alkalni proteini koji se nalaze u jezgru eukariotskih ćelija, i koji pakuju DNK u strukturne jedinice nazvane nukleozomi. Oni su glavne proteinske komponente hromatina, koje deluju kao namotaji oko kojih se DNK obmotava, i igraju ulogu u regulaciji gena.
[0065] „Histonske deacetilaze“ (HDAC) su klasa enzima koji uklanjaju acetil grupe iz ε-N-acetil lizin aminokiselina na histonu. DNK je obmotana oko histona, i eksprimiranje DNK je regulisano acetilacijom i deacetilacijom.
[0066] „Histonska deacetilaza klase I“ ili „klasa I HDAC“ je podklasa HDAC.
[0067] „HDAC 1“ ili „histonska deacetilaza 1“ je podklasa HDAC klase I.
[0068] „DAC“ se odnosi na jedinjenje koje aktivira enzimsku funkciju HDAC klase I.
Kratak opis crteža
[0069]
Slika 1 prikazuje pregled modulatora malih molekula HDAC klase I i relevantnost odgovora na DNK oštećenje, popravak DNK i neuroprotekciju. HDAC1, HDAC2, HDAC3 i HDAC8 su hidrolaze zavisne od cinka koje uklanjaju acetil grupe iz εamino grupe lizinskih bočnih lanaca. Za HDAC klase I je takođe otkriveno da imaju i druge enzimske aktivnosti, uključujući aktivnost esteraze.
Slika 2 prikazuje podatke o kontroli HDAC1 mikrofluida za 7,080 uzoraka negativne kontrole (DMSO) (Slika 2A) i 580 pozitivnih kontrola ginkgetina (50 µM) (Slika 2B). Slika 3 uključuje HDAC1 podatke mikrofluida o visokoj propusnosti. Slika 3A prikazuje primarni mikrofluidni fluorescentni čitač za ginkgetin (pozitivna kontrola; za njegovu strukturu, pogledati Sliku 6A) koji pokazuje povećanu konverziju peptidnog supstrata FAM-TSRHKacKL u deacetilovani proizvod FAM-TSRHKKL (ilustrovano strelicama). Slika 3B prikazuje primarni trag čitača mikrofluidne fluorescencije za DAC-001, koji pokazuje povećanu konverziju peptidnog supstrata FAM-TSRHKacKL u deacetilovani proizvod FAM-TSRHKKL (ilustrovano strelicama).
Slika 4 pokazuje da DAC jedinjenja redukuju acetilaciju histona. DAC jedinjenja su dodavana u HEK293T ćelije tokom 20 sati. Nosač je bio DMSO. Histoni su ekstrakovani kiselinom i analizirani Western blotom za Ac-H3K56, Ac-H4K12, Ac-H3K14 i Ac-H2B. Histon 3 je korišćen kao kontrola punjenja.
Slika 5 pokazuje da DAC jedinjenja štite ćelije od ćelijske smrti izazvane stresom. Slika 5A pokazuje da DAC jedinjenja štite ćelije od oksidativnog stresa.10 µM DAC-003 može značajno zaštititi ćelije od oksidativnog stresa (*p<0,05, tretman sa jedinjenjem prema nosaču, studentov t-test). Slika 5B pokazuje da DAC jedinjenja štite ćelije od stresa izazvanog oštećenjem DNK. Ćelije su tretirane etopozidom, inhibitorom topoizomeraze II, kako bi se generisali DNK dvolančani prekidi (DSB). Otkriveno je da DAC-001, DAC-002, DAC-003, DAC-009, i DAC-012 značajno štite ćelije od DSB-indukovane ćelijske smrti (*p<0,001, tretman jedinjenjem u odnosu na nosač, studentov t-test). Slika 5C pokazuje da DAC jedinjenja imaju minimalne efekte na proliferaciju ćelija i preživljavanje pri njihovoj radnoj koncentraciji (5 uM za DAC-001 i DAC-003; 10 µM za ostale).
Slika 6A-C prikazuje dvadeset i jednu (21) strukturu pogodaka sa visokopropusnim skriningom HDAC1 aktivatora.
Detaljan opis određenih varijanti pronalaska
[0070] Ovaj pronalazak pruža jedinjenja koja aktiviraju histonske deacetliaze (HDAC) klase I, i njihove farmaceutske sastave, za tretman ljudskih oboljenja. Ovaj pronalazak dalje pruža
1
postupke za upotrebu ovde opisanih jedinjenja, npr., kao biološke sonde za proučavanje aktivacije HDAC, i kao terapeutike, npr., u tretmanu neuroloških poremećaja, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, ALS (amiotrofična lateralna skleroza), traumatska povreda mozga, ishemijska povreda mozga, moždani udar, frontalna temporalna demencija, Pick-a bolest, kortikobazalna degeneracija, supra cerebralna paraliza, prionske bolesti (npr., Creutzfeldt-Jakob-ova bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ov sindrom, fatalna porodična nesanica i Kuru), Nieman Pick tipa C, spinalna cerebelarna ataksija, spinalna mišićna distrofija, ataksija telangiektazija, hipokampalna skleroza, Cockayne-ov sindrom, Werner-ov sindrom, kseroderma pigmentosaum, ili Bloomov sindrom.
Jedinjenja
[0071] 47,144 Jedinjenja su pregledana za pogođena jedinjenja, koja poboljšavaju enzimsku aktivnost HDAC klase I, posebno HDAC1. Od pogođenih jedinjenja, identifikovani su višestruki zajednički strukturni okviri, što sugeriše postojanje definisanog odnosa strukturaaktivnost za HDAC1 aktivaciju.
[0072] Jedinjenja prikazana u nastavku i ovde mogu biti pripremljena konvencionalnim hemijskim transformacijama (uključujući metodologije zaštitnih grupa), npr., oni opisani u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) i njihova naknadna izdanja. Jedinjenja se takođe mogu sintetizovati na način sličan onima koji su opisani sa neophodnim modifikacijama koje su poznate stručnjacima.
[0073] Pruženo je jedinjenje Formule (C-VII):
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, polimorfi, ko-kristali, tautomeri i stereoizomeri, izotopički obeleženi derivati, gde
2
svako javljanje R<C1>i R<C2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisano alkil, opciono supstituisano alkenil, opciono supstituisano alkinil, opciono supstituisano karbociklil, opciono supstituisano heterociklil, opciono supstituisano aril, opciono supstituisano heteroaril, -OR<C2a>, -N(R<C2b>)2, -SR<C2a>, -C(=O)R<C2a>,-C(=O)OR<C2a>, -C(=O)SR<C2a>, -C(=O)N(R<C2b>)2, -OC(=O)R<C2a>, -OC(=O)OR<C2a>, -OC(=O)SR<C2a>, -OC(=O)N(R<C2b>)2, -NR<C2b>C(=O)R<C2b>, -NR<C2b>C(=O)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=O)SR<C2a>,-NR<C2b>C(=O)N(R<C2b>)2, -SC(=O)R<C2a>, -SC(=O)OR<C2a>, -SC(=O)SR<C2a>, -SC(=O)N(R<C2b>)2,-C(=NR<C2b>)R<C2a>, -C(=NR<C2b>)OR<C2a>, -C(=NR<C2b>)SR<C2a>, -C(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2,-OC(=NR<C2b>)R<C2a>, -OC(=NR<C2b>)OR<C2a>, -OC(=NR<C2b>)SR<C2a>, -OC(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2,-NR<C2b>C(=NR<C2b>)R<C2b>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)SR<C2a>,-NR<C2b>C(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -SC(=NR<C2b>)R<C2a>, -SC(=NR<C2b>)OR<C2a>, -SC(=NR<C2b>)SR<C2a>,-SC(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -C(=S)R<C2a>, -C(=S)OR<C2a>, -C(=S)SR<C2a>, -C(=S)N(R<C2b>)2,-OC(=S)R<C2a>, -OC(=S)OR<C2a>, -OC(=S)SR<C2a>, -OC(=S)N(R<C2b>)2, -NR<C2b>C(=S)R<C2b>,-NR<C2b>C(=S)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=S)SR<C2a>, -NR<C2b>C(=S)N(R<C2b>)2, -SC(=S)R<C2a>, -SC(=S)OR<C2a>,-SC(=S)SR<C2a>, -SC(=S)N(R<C2b>)2, -S(=O)R<C2a>, -SO2R<C2a>, -NR<C2b>SO2R<C2a>, -SO2N(R<C2b>)2, -CN, -SCN, i -NO2, gde je svako javljanje R<C2a>je nezavisno vodonik, opciono supstituisano alkil, opciono supstituisano alkenil, opciono supstituisano alkinil, opciono supstituisano karbociklil, opciono supstituisano heterociklil, opciono supstituisano aril, ili opciono supstituisano heteroaril, i svako javljanje R<C2b>je nezavisno vodonik, opciono supstituisano alkil, opciono supstituisano alkenil, opciono supstituisano alkinil, opciono supstituisano karbociklil, opciono supstituisano heterociklil, opciono supstituisano aril, opciono supstituisano heteroaril, ili azotna zaštitna grupa, ili su dve R<C2b>grupe spojene kako bi formirale opciono supstituisano heterociklični prsten; q je 0, 1, 2, 4 ili 4; i
v je 0, 1, 2, ili 3.
U određenim otelotvorenjima, q je 0. U određenim otelotvorenjima, q je 1. U određenim otelotvorenjima, q je 2. U određenim otelotvorenjima, q je 3. U određenim otelotvorenjima, q je 4.
U određenim otelotvorenjima, v je 0. U određenim otelotvorenjima, v je 1. U određenim otelotvorenjima, v je 2. U određenim otelotvorenjima, v je 3.
U određenim otelotvorenjima, svako javljanje R<C1>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisano alkil, opciono supstituisano alkenil, opciono supstituisano alkinil, opciono supstituisano karbociklil, opciono supstituisano heterociklil, opciono supstituisano aril, i opciono supstituisano heteroaril. U određenim otelotvorenjima, barem jedan R<C1>je C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, barem jedan R<C1>je metil. U određenim otelotvorenjima, barem jedan R<C1>je etil. U određenim otelotvorenjima, barem jedan R<C1>je propil. U određenim otelotvorenjima, barem jedan R<C1>je butil.
[0074] U određenim otelotvorenjima Formule (C-VIII), gde q je 1, pruženo je jedinjenje bilo koje od formula:
i farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, polimorfi, ko-kristali, tautomeri i stereoizomeri, izotopički obeleženi derivati gde je R<C1>kako je definisano ovde.
[0075] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (C) nema formulu:
ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
Farmaceutski sastavi, kompleti i primena
[0076] Predmetni pronalazak pruža farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska, npr., sastav Formula (C-VII), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, polimorfe, ko-kristale, tautomere, stereoizomere i izotopski obeležene derivate, kako
4
je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pružena je u efikasnoj količini u farmaceutskom sastavu. U određenim aspektima, efikasna količina je terapeutski efikasna količina. U nekim otelotvorenjima, efikasna količina je profilaktički efikasna količina.
[0077] Farmaceutski sastavi koji su ovde opisani mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom poznatom u farmakologiji. Uopšteno, takvi pripremni postupci uključuju korake dovođenja jedinjenja predmetnog pronalaska („aktivni sastojak“) u vezu sa nosačem i/ili jednim ili više drugih pomoćnih sastojaka, i zatim, ako je neophodno i/ili poželjno, oblikovanje i/ili pakovanje proizvoda u željenu jedinicu sa jednom ili više doza.
[0078] Farmaceutski sastavi mogu biti pripremljeni, pakovani i/ili prodati u rasutom stanju, kao pojedinačna doza, i/ili kao mnoštvo pojedinačnih jediničnih doza. Kad se ovde koristi, „jedinična doza“ je diskretna količina farmaceutskog sastava koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka. Količina aktivnog sastojka je generalno jednaka dozi aktivnog sastojka koja se daje pacijentu i/ili pogodnoj frakciji takve doze kao što je, npr., jedna polovina ili jedna trećina takve doze.
[0079] Relativne količine aktivnog sastojka, farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta i/ili bilo kojih dodatnih sastojaka u farmaceutskom sastavu pronalaska će varirati, u zavisnosti od identiteta, veličine i/ili stanja pacijenta koji se tretira, i dalje zavisi od puta kojim se daje sastav. Kao primer, sastav može sadržati između 0,1% i 100% (w/w) aktivnog sastojka.
[0080] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji se koriste u proizvodnji datih farmaceutskih sastava uključuju inertne razblaživače, agense za raspršivanje i/ili granulaciju, površinski aktivne agense i/ili emulgatore, agense za dezintegraciju, vezivne agense, konzervanse, pufere, agense za podmazivanje i/ili ulja. Dodaci kao što su kakao maslac i voskovi za supozitorijume, agensi za bojenje, agensi za oblaganje, zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa i mirisa mogu takođe biti prisutni u sastavu.
[0081] Primeri razređivača su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kalcijum hidrogen fosfat, natrijum fosfat laktoza, saharoza, celuloza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, sorbitol, inozitol, natrijum hlorid, suvi skrob, kukuruzni skrob, praškasti šećera i njihovih smeša.
[0082] Primeri granulacionih i/ili disperzionih agenasa su krompirni skrob, kukuruzni skrob, tapioka skrob, natrijum skrob glikolat, gline, alginska kiselina, guar guma, citrusna pulpa, agar, bentonit, celuloza i proizvodi od drveta, prirodni sunđer, katjonske smole, kalcijum karbonat, silikati, natrijum karbonat, unakrsno povezani poli(vinil-pirolidon) (krospovidon), natrijum karboksimetil skrob (natrijum skrob glikolat), karboksimetil celuloza, unakrsno povezana natrijum karboksimetil celuloza (kroskarmeloza), metilceluloza, preželatinizovani skrob (skrob 1500), mikrokristalni skrob, skrob nerastvorljiv u vodi, kalcijum karboksimetil celuloza, magnezijum aluminijum silikat (Veegum), natrijum lauril sulfat, kvaterna jedinjenja amonijuma i njihove smeše.
[0083] Primeri površinski aktivnih agenasa i/ili emulgatora uključuju prirodne emulgatore (npr. akacija, agar, alginska kiselina, natrijum alginat, tragakant, hondruks, holesterol, ksantan, pektin, želatin, žumance, kazein, vuna, holesterol, vosak i lecitin), koloidne gline (npr. bentonit (aluminijum silikat) i Veegum (magnezijum aluminijum silikat), aminokiseline sa dugim lancem, alkoholi velike molekulske mase (npr. stearil alkohol, cetil alkohol, oleil alkohol, triacetin monostearat, etilen glikol distearat, gliceril monostearat i propilen glikol monostearat, polivinil alkohol), karbomeri (npr. karboksi polimetilen, poliakrilna kiselina, polimer akrilne kiseline i karboksivinil polimer), karagenan, celulozni derivati (npr. natrijum karboksimetilceluloza, celuloza u prašaku, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza), estri sorbitana i masnih kiselina (npr. polioksietilen sorbitan monolaurat (Tween 20), polioksietilen sorbitan (Tween 60), polioksietilen sorbitan monooleat (Tween 80), sorbitan monopalmitat (Span 40), sorbitan monostearat (Span 60), sorbitan tristearat (Span 65), gliceril monooleat, sorbitan monooleat Span 80)), polioksietilen estri (npr. polioksietilen monostearat (Myrj 45), polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, polietoksilovano ricinusovo ulje, polioksimetilen stearat i Solutol), esteri saharoze masnih kiselina, estri polietilen glikola i masne kiseline (npr.
Cremophor™), polioksietilen etri, (npr. polioksietilen lauril etar (Brij 30)), poli(vinilpirolidon), dietilen glikol monolaurat, trietanolamin oleat, natrijum oleat, kalijum oleat, etil oleat, oleinska kiselina, etil laurat, natrijum lauril sulfat, Pluronic F 68, Poloxamer 188, cetrimonijum bromid, cetilpiridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid, dokusat natrijum, i/ili njihove smeše.
[0084] Primeri vezujućih agenasa uključuju skrob (npr. kukuruzni skrob i skrobna pasta), želatin, šećere (npr. saharoza, glukoza, dekstroza, dekstrin, melasa, laktoza, laktitol, manitol, itd.), prirodne i sintetičke gume (npr. akacija, natrijum alginat, ekstrakt irske mahovine, panvarska guma, gati guma, sluz izapolske ljuske, karboksimetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, magnezijum aluminijum, celuloza acetat, poli(vinil-pirolidon), silikat (Veegum) i arabogalaktan ariša, alginati, polietilen oksid, polietilen glikol, neorganske kalcijumove soli, silicijumska kiselina, polimetakrilati, voskovi, voda, alkohol i/ili njihove smeše.
[0085] Primeri konzervansa su antioksidanti, helatni agensi, antimikrobni konzervansi, antifungalni konzervansi, konzervansi alkohola, kiseli konzervansi i drugi konzervansi.
[0086] Primeri antioksidanata uključuju alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, akorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, monotioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i natrijum sulfit.
[0087] Primeri helatnih agenasa uključuju etilendiamintetraacetatnu kiselinu (EDTA) i njene soli i hidrate (npr., natrijum edetat, dinatrijum edetat, trinatrijum edetat, kalcijum-natrijum edetat, dikalijum edetat i slično), limunska kiselina i njene soli i hidrati (npr., monohidrat limunske kiseline), fumarna kiselina i njene soli i hidrati, jabučna kiselina i njene soli i hidrati, fosforna kiselina i njene soli i hidrati, i vinska kiselina i njene soli i hidrati. Primeri antimikrobnih konzervansa uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, hloroksilenol, krezol, etil alkohol, glicerin, heksetidin, imidurea, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenol, fenoksietanol glikol i timerosal.
[0088] Primeri antifungalnih konzervansa su butil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzojeva kiselina, hidroksibenzoeva kiselina, kalijum benzoat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat i sorbinska kiselina.
[0089] Primeri konzervansa alkohola uključuju etanol, polietilen glikol, fenol, fenolna jedinjenja, bisfenol, hlorobutanol, hidroksibenzoat i feniletil alkohol.
[0090] Primeri kiselih konzervansa uključuju vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-karoten, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, dehidroacetatnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu i fitinsku kiselinu.
[0091] Ostali konzervansi uključuju tokoferol, tokoferol acetat, deteroksim mezilat, cetrimid, butilovani hidroksianisol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), etilendiamin, natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum lauril eter sulfat (SLES), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, kalijum sulfit, kalijum metabisulfit, Glydant Plus, Phenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon i Euxyl. U nekim otelotvorenjima, konzervans je antioksidant. U drugim otelotvorenjima, konzervans je helatni agens.
[0092] Primeri puferskih agenasa uključuju rastvore citratnog pufera, rastvore acetatnog pufera, rastvore fosfatnog pufera, amonijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum hlorid, kalcijum citrat, kalcijum glubionat, kalcijum gluceptat, kalcijum glukonat, D-glukonsku kiselinu, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, propanoičnu kiselinu kalcijum levulinat, pentanonsku kiselinu, dvobazni kalcijum fosfat, fosfornu kiselinu, tribazični kalcijum fosfat, kalcijum hidroksid fosfat, kalijum acetat, kalijum hlorid, kalijum glukonat, smešu kalijuma, dvobazni kalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, mešavine kalijum fosfata, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum hlorid, natrijum citrat, natrijum laktat, dvobazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, smeše natrijum fosfata, trometamin, magnezijum hidroksid, aluminijum hidroksid, alginska kiselina, vodu bez pirogena, izotonični rastvor, Ringer-ov rastvor, etil alkohol i njihove smeše.
[0093] Primeri agensa za podmazivanje obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, silicijum dioksid, talk, slad, gliceril behanat, hidrogenisana biljna ulja, polietilen glikol, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat i njihove smeše.
[0094] Primeri prirodnih ulja obuhvataju badem, košticu kajsije, avokado, babasu, bergamot, crnu semenku, boražinu, cade, kamilicu, kanolu, kim, karnauba, ricinus, cimet, kokosov maslac, kokos, jetru bakalara, kafu, kukuruz, spermu bakalara, emu, eukaliptus, žuti noćurak, ribu, laneno seme, geraniol, tikvu, seme grožđa, lešnik, isop, izopropil miristat, jojobu, kukui orah, lavandin, lavanda, limun, litsea cubeba, makademiju, slez, seme manga, seme lavande, mink, muškatni oraščić, maslina, pomorandža, narandža, palmi, kernel, breskva, kikiriki, mak, seme bundeve, uljana repa, pirinčane mekinje, ruzmarin, šafran, sandalovina, soskan, ukusan, silikon, soja, suncokret, čajno drvo, čičak, tsubaki, vetiver, orah i pšenična klice. Primeri sintetičkih ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, butil stearat, kaprilni triglicerid, kaprični triglicerid, ciklometikon, dietil sebacat, dimetikon 360, izopropil miristat, mineralno ulje, oktildodekanol, oleil alkohol, silikonsko ulje i njihove smeše.
[0095] Tečni dozni oblici za oralnu i parenteralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih sastojaka, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u struci, kao što su, npr., voda ili drugi rastvarači, agensi za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (npr. pamučno, kukuruznp, germ, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitan, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralni sastavi mogu uključivati adjuvanse kao što su agensi za vlaženje, emulgatori i agensi za suspendovanje, agensi za zaslađivanje, arome i mirisi. U određenim otelotvorenjima za parenteralno primenu, konjugati pronalaska su pomešani sa sredstvima za solubilizaciju kao što su Cremophor™, alkoholi, ulja, modifikovana ulja, glikoli, polisorbati, ciklodekstrini, polimeri i njihove smeše.
[0096] Preparati za injekcije, na primer, sterilne vodene ili uljane suspenzije za injekcije, mogu se formulisati u skladu sa poznatom tehnikom primenom pogodnih agenasa za raspršivanje ili vlaženje, i agenasa za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, npr., kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu se može koristiti bilo koje blago fiksirano ulje uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste u pripremi injekcija.
[0097] Formulacije koje se mogu injektirati mogu se sterilisati, npr., filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija, ili ugradnjom sterilizacionih agenasa u obliku sterilnih čvrstih sastava koji se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za injekcije pre upotrebe.
[0098] Kako bi se produžio efekat leka, često je poželjno usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine rastvaranja, koja može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0099] Sastavi za rektalnu ili vaginalnu primenu su tipično supozitorijumi koji se mogu pripremiti mešanjem konjugata predmetnog pronalaska sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što su kakao maslac, polietilen glikol ili vosak za supozitorijumi koji su čvrsti na temperaturi okoline, ali tečni pri telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivni sastojak.
[0100] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praške i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivni sastojak je pomešan sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili puniocima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumska kiselina, b) veziva kao što su, npr., karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) agensi za dezintegraciju kao što su agar, kalcijum karbonat, krompir ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvora kao što su parafin, f) ubrzavači apsorpcije kao što su kvarterna jedinjenja amonijaka, g) agensi za vlaženje kao što su, npr., cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensi kao što su kaolin i bentonitna glina, i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može sadržati puferske agense.
[0101] Čvrsti sastavi sličnog tipa mogu se koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim
4
kapsulama upotrebom ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa oblogama i ljuskama kao što su enteričke obloge i druge obloge koje su dobro poznate u struci za farmaceutsku formulaciju. Oni mogu opciono sadržati agense za zamućivanje i mogu imati sastav tako da oslobađaju samo aktivni sastojak (ili više njih), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri ugrađenih sastava koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrsti sastavi sličnog tipa mogu se koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama upotrebom ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietil glikoli visoke molekulske mase i slično.
[0102] Aktivni sastojak može biti u mikrokapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata, kao što je gore navedeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblogama i ljuskama kao što su enteričke obloge, obloge koje kontrolišu otpuštanje i druge obloge dobro poznate u struci za farmaceutsku formulaciju. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivni sastojak može biti pomešan sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu sadržati, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr. lubrikante za tabletiranje i druga pomagala za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu sadržati puferske agense. Oni mogu opciono sadržati agense za zamućivanje i mogu imati sastav tako da oslobađaju samo aktivni sastojak (ili više njih), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri ugrađenih sastav koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0103] Dozni oblici za lokalnu i/ili transdermalnu primenu jedinjenja predmetnog pronalaska mogu uključivati masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante i/ili flastere. Generalno, aktivni sastojak je pomešan u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili bilo kojim potrebnim konzervansom i/ili puferom, kao što može biti potrebno. Dodatno, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji često imaju dodatnu prednost u pružanju kontrolisane isporuke aktivnog sastojka telu. Takvi dozni oblici se mogu pripremiti, npr., rastvaranjem i/ili raspodelom aktivnog sastojka u odgovarajućem medijumu. Alternativno ili dodatno, brzina se može kontrolisati bilo pružanjem membrane koja kontroliše brzinu i/ili raspršivanjem aktivnog sastojka u polimernoj matrici i/ili gelu.
[0104] Pogodni uređaji za upotrebu u isporuci intradermalnih farmaceutskih sastava koji su ovde opisani obuhvataju uređaje sa kratkom iglom kao što su oni opisani u SAD patenti 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; i 5,417,662. Intradermalni sastavi mogu biti primenjeni pomoću uređaja koji ograničavaju efektivnu dužinu prodiranja igle u kožu, kao što su oni opisane u PCT objave WO 99/34850 i njihove funkcionalne ekvivalente. Pogodni su uređaji za mlazne injekcije koji isporučuju tečne vakcine u dermis preko injektora sa tečnim mlazom i/ili preko igle koja probija stratum corneum i proizvodi mlaz koji dostiže dermis. Uređaji za mlazne injekcije su opisani, npr., u SAD patenti 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; i PCT objave WO 97/37705 i WO 97/13537. Pogodni su uređaji za isporuku balističkog prašaka/čestica koji koriste komprimovani gas za ubrzavanje vakcine u obliku prašaka kroz spoljašnje slojeve kože do dermisa. Alternativno ili dodatno, uobičajeni špricevi se mogu koristiti u klasičnom mantoux postupku intradermalne primene.
[0105] Formulacije pogodne za lokalnu primenu uključuju, ali nisu ograničene na, tečne i/ili polu-tečne preparate kao što su linimenti, losioni, ulje u vodi i/ili emulzije vode u ulju kao što su kreme, masti i/ili paste, i/ili rastvori, i/ili suspenzije. Formulacije za topikalnu primenu mogu, npr., da sadrže od oko 1% do oko 10% (w/w) aktivnog sastojka, mada koncentracija aktivnog sastojka može biti visoka kao granica rastvorljivosti aktivnog sastojka u rastvaraču. Formulacije za topikalnu primenu mogu dalje da sadrže jedan ili više ovde opisanih dodatnih sastojaka.
[0106] Farmaceutski sastav pronalaska može biti pripremljen, upakovan i/ili prodat u formulaciji pogodnoj za pulmonarnu primenu preko bukalne šupljine. Takva formulacija može da sadrži suve čestice koje sadrže aktivni sastojak, i koje imaju prečnik u opsegu od oko 0,5 do oko 7 nanometara ili od oko 1 do oko 6 nanometara. Takvi sastavi su pogodno u obliku suvih praškova za primenu upotrebom uređaja koji sadrži rezervoar za suvi prašak na koji se može usmeriti tok potiskivača kako bi raspršio prašak, i/ili upotrebom samopokretnog rastvarača/kontejnera za raspršivanje praška, kao uređaj koji obuhvata aktivni sastojak rastvoren i/ili suspendovan u potiskivaču sa niskim ključanjem u zatvorenoj posudi. Takvi praškovi sadrže čestice kod kojih najmanje 98% čestica po težini ima prečnik veći od 0,5 nanometara i najmanje 95% čestica po broju ima prečnik manji od 7 nanometara.
Alternativno, najmanje 95% čestica po težini ima prečnik veći od 1 nanometra i najmanje 90% čestica po broju ima prečnik manji od 6 nanometara. Sastavi suvog prašaka mogu uključivati čvrsti fini praškasti razblaživač kao što je šećer, i obično se dobijaju u obliku jedinične doze.
[0107] Potiskivači sa niskim ključanjem obično uključuju tečne potiskivače koji imaju tačku ključanja ispod 65°F pri atmosferskom pritisku. Generalno, potiskivač može činiti 50 do 99,9% (w/w) sastave, i aktivni sastojak može činiti 0,1 do 20% (w/w) sastave. Potiskivač može dalje da sadrži dodatne sastojke kao što je tečni nejonski i/ili čvrsti anjonski surfaktant i/ili čvrsti razblaživač (koji može imati veličinu čestica istog reda kao i čestice koje sadrže aktivni sastojak).
[0108] Farmaceutski sastavi pronalaska formulisani za pulmonarnu isporuku mogu pružiti aktivni sastojak u obliku kapljica rastvora i/ili suspenzije. Takve formulacije mogu biti pripremljene, upakovane i/ili prodate kao vodeni i/ili razblaženi alkoholni rastvori i/ili suspenzije, opciono sterilni, koji sadrže aktivni sastojak, i mogu se pogodno primenjivati korišćenjem bilo kog uređaja za atomizaciju i/ili atomizaciju. Takve formulacije mogu dalje sadržati jedan ili više dodatnih sastojaka uključujući, ali ne ograničavajući se na, agens za poboljšanje ukusa kao što je natrijum saharin, isparljivo ulje, puferski agens, površinski aktivan agens i/ili konzervans kao što je metilhidroksibenzoat. Kapljice pružene ovim putem primene mogu imati prosečni prečnik u opsegu od oko 0,1 do oko 200 nanometara.
[0109] Formulacije koje su ovde opisane kao korisne za pulmonarnu primenu su korisne za intranazalnu primenu farmaceutske sastave pronalaska. Druga formulacija pogodna za intranazalnu primenu je grubi prašak koji sadrži aktivni sastojak i koji ima prosečnu česticu od oko 0,2 do 500 mikrometara. Takva formulacija se primenjuje brzom inhalacijom kroz nazalni prolaz iz kontejnera praška koji se drži blizu nozdrva.
[0110] Formulacije za nazalnu primenu mogu, npr., da sadrže od oko 0,1% (w/w) i do 100% (w/w) aktivnog sastojka, i mogu da sadrže jedan ili više dodatnih sastojaka koji su ovde opisani. Farmaceutski sastav prema pronalasku može biti pripremljen, pakovana i/ili prodat u
4
formulaciji za bukalnu primenu. Takve formulacije mogu, npr., biti u obliku tableta i/ili pastila napravljenih korišćenjem konvencionalnih postupaka, i mogu da sadrže, npr., 0,1 do 20% (w/w) aktivnog sastojka, i ravnoteža sadrži oralno rastvorljiv i/ili razgradivi sastav i, opciono, jedan ili više dodatnih sastojaka koji su ovde opisani. Alternativno, formulacije za bukalnu primenu mogu da sadrže prašak i/ili aerosolizovani i/ili atomizovani rastvor i/ili suspenziju koja sadrži aktivni sastojak. Takve formulacije u obliku prašaka, aerosola i/ili aerosola, kada su dispergovane, mogu imati prosečnu veličinu čestica i/ili kapljica u opsegu od oko 0,1 do oko 200 nanometara, i mogu dalje da sadrže jedan ili više ovde opisanih dodatnih sastojaka.
[0111] Farmaceutski sastav prema pronalasku može biti pripremljen, pakovan i/ili prodat u formulaciji za oftalmičku primenu. Takve formulacije mogu, npr., biti u obliku kapi za oči uključujući, npr., 0,1/1,0% (w/w) rastvor i/ili suspenziju aktivnog sastojka u vodenom ili uljanom tečnom nosaču. Takve kapi mogu dalje sadržati puferske agense, soli i/ili jedan ili više drugih ovde opisanih dodatnih sastojaka. Druge formulacije za oftalmičku primenu koje su korisne uključuju one koje sadrže aktivni sastojak u mikrokristalnom obliku i/ili u liposomalnom preparatu. Smatra se da su kapi za uši i/ili kapi za oči unutar obima predmetnog pronalaska.
[0112] Mada su opisi farmaceutskih sastava koji su ovde dati uglavnom usmereni na farmaceutske sastave koji su pogodni za primenu ljudima, stručnjak će razumeti da su takvi sastavi generalno pogodni za primenu životinjama svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih sastava pogodnih za primenu ljudima kako bi se napravili sastavi pogodni za primenu različitim životinjama je dobro poznata, i obično veterinarski farmakolog može dizajnirati i/ili izvesti takvu modifikaciju sa uobičajenim eksperimentisanjem.
[0113] Ovde dobijena jedinjenja su tipično formulisana u jediničnom doznom obliku za jednostavnu primenu i uniformnost doziranja. Podrazumeva se, međutim, da će ukupna dnevna upotreba sastava predmetnog pronalaska biti određena od strane lekara u okviru razumnog medicinskog rasuđivanja. Specifični terapeutski efektivni nivo doze za bilo kog određenog pacijenta ili organizam će zavisiti od različitih faktora uključujući bolest, poremećaj ili stanje koje se tretira i ozbiljnost poremećaja; aktivnost korišćenog specifičnog aktivnog sastojka; specifičnog sastava koji se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, puta primene i brzina lučenja specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; trajanje tretmana; lekova koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa upotrebljenim aktivnim sastojkom; i slične faktore koji su dobro poznati u medicini.
[0114] Jedinjenja i sastavi koji su ovde pruženi mogu da se primene bilo kojim putem, uključujući enteralno (npr., oralno), parenteralno, intravenozno, intramuskularno, intraarterijski, intramedularno, intratekalno, subkutano, intraventrikularno, transdermalno, interdermalno, rektalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kao praškovi, masti, kreme i/ili kapi), mukozno, nazalno, bukalno, sublingvalno; intratrahealnom instilacijom, bronhijalnom instilacijom i/ili inhalacijom; i/ili kao oralni sprej, nazalni sprej i/ili aerosol. Specifično razmatrani putevi su oralna primena, intravenska primena (npr., sistemska intravenska injekcija), regionalna primena putem snabdevanja krvlju i/ili limfom i/ili direktna primena na zahvaćeno mesto. Uopšteno, najprikladniji način primene će zavisiti od različitih faktora, uključujući prirodu sredstva (npr., njegova stabilnost u okruženju gastrointestinalnog trakta), i/ili stanje pacijenta (npr., da li je pacijent sposoban da toleriše oralnu primenu).
[0115] Tačna količina jedinjenja koja je potrebna da se postigne efikasna količina će varirati od pacijenta do pacijenta, u zavisnosti, npr., od vrste, starosti i opšteg stanja pacijenta, ozbiljnosti sporednih efekata ili poremećaja, identiteta određenog jedinjenja, načina primene, i slično. Željena doza se može isporučivati tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, svaki drugi dan, svaki treći dan, svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje, ili svake četiri nedelje. U određenim otelotvorenjima, željena doza se može isporučiti koristeći višestruke primene (npr., dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, ili više primena).
[0116] U određenim otelotvorenjima, efikasna količina jedinjenja za primenu jednog ili više puta dnevno odraslom čoveku od 70 kg može sadržati oko 0,0001 mg do oko 3000 mg, oko 0,0001 mg do oko 2000 mg, oko 0,0001 mg do oko 1000 mg, oko 0,001 mg do oko 1000 mg, oko 0,01 mg do oko 1000 mg, oko 0,1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 1000 mg, ili oko 100 mg do oko 1000 mg jedinjenja po jediničnom doznom obliku.
[0117] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti u nivoima doze dovoljnim da dostave od oko 0,001 mg/kg do oko 100 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg, poželjno od oko 0,1 mg/kg do oko 40 mg/kg, poželjno od oko 0,5 mg/kg do oko 30
4
mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg, od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg, i poželjnije od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine pacijenta dnevno, jedan ili više puta dnevno, kako bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0118] Podrazumeva se da opsezi doza, kako je ovde opisano, daju smernice za primenu farmaceutskih sastava odraslima. Količina koja se daje, npr., detetu ili adolescentu može biti određena od strane lekara ili stručnjaka u ovoj oblasti, i može biti niža ili ista kao ona koja se daje odrasloj osobi.
[0119] Takođe će biti jasno da jedinjenje ili sastav, kako je ovde opisano, može da se primeni u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa. Jedinjenja ili sastavi mogu se primenjivati u kombinaciji sa dodatnim terapeutski aktivnim agensima koji poboljšavaju njihovu bioraspoloživost, smanjuju i/ili modifikuju njihov metabolizam, inhibiraju njihovo izlučivanje i/ili modifikuju njihovu distribuciju unutar organizma. Takođe će biti razumljivo da upotrebljena terapija može postići željeni efekat za isti poremećaj, i/ili može postići različite efekte.
[0120] Jedinjenje ili sastav se može primenjivati istovremeno sa, pre ili posle, jednog ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa. Uopšteno, svaki agens će biti primenjen u dozi i/ili na vremenskom rasporedu određenom za taj agens. Dalje će se shvatiti da se dodatni terapeutski aktivni agens koji se koristi u ovoj kombinaciji može primenjivati zajedno u jednom sastavu ili primenjivati odvojeno u različitim sastavima. Posebna kombinacija koja se koristi u režimu će uzeti u obzir kompatibilnost jedinjenja pronalaska sa dodatnim terapeutski aktivnim agensom i/ili željenim terapeutskim efektom koji se želi postići. Uopšteno, očekuje se da se dodatni terapeutski aktivni agensi koji se koriste u kombinaciji koriste na nivoima koji ne prelaze nivoe na kojima se koriste pojedinačno. U nekim otelotvorenjima, nivoi korišćeni u kombinaciji će biti niži od onih koji se koriste pojedinačno.
[0121] Primeri dodatnih terapeutski aktivnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, agense protiv kancera, anti-dijabetičke agense, anti-upalne agense, imunosupresivne agense i agense za ublažavanje bola. Terapeutski aktivni agensi uključuju male organske molekule kao što su jedinjenja leka (npr., jedinjenja koje je odobrila U.S. Food and Drug Administration, kao što je dato u Code of Federal Regulations (CFR)), peptidi, proteini, ugljikohidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, mukoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi
4
ili proteini, mali molekuli povezani na proteine, glikoproteine, steroide, nukleinske kiseline, DNK, RNK, nukleotide, nukleozide, oligonukleotide, antisens oligonukleotide, lipide, hormone, vitamine i ćelije.
[0122] Takođe su pronalaskom obuhvaćeni kompleti (npr., farmaceutska pakovanja).
Dostavljeni kompleti mogu da sadrže farmaceutski sastav ili jedinjenje iz pronalaska i kontejner (npr., bočicu, ampule, epruvetu, špric i/ili pakovanje za doziranje, ili drugu pogodnu posudu). U nekim otelotvorenjima, pruženi kompleti mogu opciono dalje uključivati drugi kontejner koji sadrži farmaceutski ekscipijent za razblaživanje ili suspenziju farmaceutskog sastava ili jedinjenja pronalaska. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav ili jedinjenje pronalaska pruženi su u kontejneru i drugom kontejneru, koji su kombinovani da formiraju jedan jedinični dozni oblik.
[0123] Prema tome, u jednom aspektu, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (C-VII) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, polimorfe, kokristale, tautomere, stereoizomere i izotopski obeležene derivate, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. U nekim otelotvorenjima, pružen je sastav koja je ovde opisan, gde su jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pružena u efikasnoj količini.
[0124] U drugom aspektu, pružen je komplet za tretman ili prevenciju neurološkog poremećaja koji sadrži:
prvi kontejner koji sadrži aktivator HDAC (histonska deacetilaza); i
uputstva za primenu aktivatora HDAC pacijentu za tretman neurološkog poremećaja. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je aktivator HDAC klase I. U određenim aspektima, aktivator HDAC klase I je aktivator HDAC1 (histonska deacetilaza 1).
[0125] Pružen je komplet za tretman neurološkog poremećaja koji sadrži:
prvi kontejner koji sadrži jedinjenje formule (DAC-003):
ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so; i
4
uputstva za primenu jedinjenja formule (DAC-003) pacijentu kom se tretira neurološki poremećaj.
[0126] U nekim otelotvorenjima, pružen je komplet za tretman neurološkog poremećaja koji sadrži:
prvi kontejner koji sadrži jedinjenje izabrano iz grupe jedinjenja koja se sastoje od jedinjenja Formule (C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i
uputstva za primenu jedinjenja izabranog u prethodnom koraku pacijentu za tretman neurološkog poremećaja.
Postupci tretmana
[0127] U jednom aspektu, pronalazak pruža jedinjenje ili sastav pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških poremećaja. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju smanjenjem količine DNK oštećenja unutar neuronske ćelije. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti HDAC unutar neuronske ćelije. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju smanjenjem aktivnosti histonske acetil transferaze unutar neuronske ćelije. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti histonskih deacetilaza klase I. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti HDAC klase I. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti HDAC1. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti HDAC2. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti HDAC3. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju povećanjem aktivnosti HDAC8.
[0128] Regulisanje acetilacije histona je integralni aspekt modulacije hromatina i regulacije gena koji igra ključnu ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući proliferaciju i diferencijaciju ćelija (Roth i dr., Annu. Rev. Biochem. (2001) 70:81-120). Nedavni izveštaji su detaljno opisali važnost acetilacije histona u funkcijama CNS-a, kao što su diferencijacija neurona, formiranje pamćenja, zavisnost od droge i depresija (Citrome, Psychopharmacol. Bull. (2003) 37 Suppl.2:74-88; Johannessen i dr., CNS Drug Rev. (2003) 9:199-216;
Tsankova i dr., Nature Neuroscience (2006) 9:519-525). Histonske deacetilaze uklanjaju acetil grupe iz histona, što dovodi do povećanog zbijanja hromatina i smanjene dostupnosti
4
DNK za interakcije molekula kao što su faktori transkripcije (Cerna i dr., Curr. Top. Dev. Biol. (2006) 73:173-204).
[0129] Od HDAC-a, HDAC1 je bio prvi protein koji je identifikovan kao histonom usmerena aktivnost deacetilaze (Taunton i dr., Science (1996) 272:408-411; Vidal i dr., Mol. Cell Biol. (1991) 11:6317-6327). HDAC1 igra važnu ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa i potreban je za transkripcionu represiju gena ćelijskog ciklusa kao što su p21/WAF, E2F-1 i ciklini A i E (Brehm i dr., Nature (1998) 391:597-601; Iavarone i dr., Mol. Cell Biol. (1999) 19:916-922; Lagger i dr., Embo. J. (2002) 21:2672-2681; Rayman i dr., Genes Dev. (2002) 16:933-947; Stadler i dr., Dev. Dyn. (2005) 233:883-889; Stiegler i dr., Cancer Res. (1998) 58:5049-5052). Povezanost HDAC1 sa promotorskim regionima specifičnih gena je povezana sa njihovom transkripcionom represijom (Brehm i dr., Nature (1998) 391:597-601; Gui i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004) 101:1241-1246; Iavarone i dr., Mol. Cell Biol. (1999) 19:916-922; Rayman i dr., Genes Dev. (2002) 16:933-947).
[0130] Utvrđeno je da su agensi koji povećavaju aktivnost HDAC1 neuroprotektivni (PCT Patent Application Publication No. WO 2010/011318). Ti agensi mogu da služe za tretman neuroloških poremećaja, uključujući Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), ishemijsko oštećenje mozga, traumatsku povredu mozga, moždani udar, frontalnu temporalnu demenciju, Pick-ovu bolest, kortikobazalnu degeneraciju, supra cerebralnu paralizu, prionske bolesti (npr., Creutzfeldt-Jakob-ova bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ov sindrom, fatalna porodična nesanica i Kuru), Nieman Pick tip C, spinalna cerebelarna ataksija, spinalna mišićna distrofija, ataksija telangiektazija, hipokampalna skleroza, Cockayne-ov sindrom, Werner-ov sindrom, kseroderma pigmentosaum, i Bloom-ov sindrom.
[0131] Nukleozomi, primarna skela skraćivanja hromatina, su dinamičke makromolekulske strukture koje utiču na konformaciju rastvora hromatina. Jezgro nukleozoma se sastoji od proteina histona, H2A, H2B, H3 i H4. Acetilacija histona uzrokuje da se nukleozomi i nukleozomski aranžmani ponašaju sa izmenjenim biofizičkim svojstvima. Ravnoteža između aktivnosti histonska acetil transferaza (HAT) i histonskih deacetilaza određuje nivo acetilacije histona. Acetilovani histoni uzrokuju relaksaciju hromatina i aktivaciju transkripcije gena, dok je deacetilovani hromatin uglavnom transkripciono neaktivan.
U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju smanjenjem acetilacije histona
4
primenom aktivatora histonske acetilaze. U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju smanjenjem acetilacije histona postupcima drugačijim od povećanja HDAC aktivnosti. Postupci za smanjenje acetilacije histona, postupkom koji nije klasičan HDAC aktivator uključuju, ali nisu ograničeni na, primenu inhibitora molekula nukleinske kiseline kao što su antisens i RNKi molekuli koje smanjuju eksprimiranje histonske acetil transferaza i primenu inhibitori histonske acetil transferaze. Inhibitori histonske acetil transferaze su poznati u struci (Eliseeva i dr., Mol. Cancer Ther. (2007) 6:2391-98). Pronalazak obuhvata postupke koji regulišu funkciju bilo kog proteina uključenog u modifikaciju, funkciju i regulaciju histona.
[0132] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaji se tretiraju zaštitom ćelija od DNK oštećenja povećanjem aktivnosti deacetilacije histona unutar ćelije. Zaštita od DNK oštećenja uključuje i smanjenje trenutnog nivoa DNK oštećenja nagomilanih u ćeliji, ili smanjenje stope DNK oštećenja koje je ćelija dobila, uključujući DNK oštećenje stečeno tokom izlaganja ćelije događajima koji oštećuju DNK, kao što je izlaganje agensima koji oštećuju DNK, uključujući zračenje i događaje koji dovode do povećanog oksidativnog stresa.
Povećana aktivnost deacetilaze može da zaštiti od bilo kog oblika DNK oštećenja, uključujući modifikacije baze, prekide jednostrukog lanca DNK i prekide dvostrukog lanca DNK. Prekidi dvostrukog lanca DNK su potencijalno najštetniji za ćeliju, i drugi oblici DNK oštećenja mogu se pretvoriti u prekide dvostrukog lanca DNK delovanjem enzima za popravak DNA i drugih ćelijskih procesa. DNK oštećenja, uključujući i prekide dvostrukog lanca DNK, mogu se akumulirati u obe ćelije koje se aktivno dele, i koje se ne dele. U ćelijama koje se aktivno dele, dvostruki prekidi DNK mogu da inhibiraju mašinu za replikaciju, dok u kod ćelija koje se aktivno dele i koje se aktivno ne dele, mehanizam transkripcije može biti inhibiran prekidima dvostrukog lanca DNK. Pored toga, prekidi dvostrukog lanca DNK mogu inicirati potencijalno štetne rekombinacione događaje. Prema tome, povećana aktivnost deacetilaze može biti zaštitna u bilo kom ćelijskom tipu, uključujući ćelije koje se dele i koje se ne dele. U nekim otelotvorenjima, povećana aktivnost deacetilaze je zaštitna u neuronskim ćelijama. U nekim otelotvorenjima, povećana aktivnost deacetilaze je indukovana u ćelijama koje su osetljive na sticanje DNK oštećenja, ili ćelije koje će biti podvrgnute događaju koji izaziva DNK oštećenje. npr., aktivnost histonskih deacetilaza može biti povećana u ćelijama ili tkivu pacijenta koji treba da bude zaštićen kada se agens koji oštećuje DNK primenjuje u celom telu (npr., tokom hemoterapije). U nekim otelotvorenjima, neuroprotekcija je pružena povećanjem aktivnosti deacetilacije histona unutar neuronske ćelije. U nekim otelotvorenjima, neuroprotekcija se pruža smanjenjem aktivnosti histonske acetil transferaze unutar neuronske ćelije.
[0133] Pronalazak obuhvata jedinjenja ili sastave pronalaska za upotrebu u bilo kom postupku povećanja aktivnosti deacetilaze. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze se povećava povećanjem aktivnosti HDAC klase I. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze se povećava povećanjem aktivnosti HDAC1. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze se povećava povećanjem aktivnosti HDAC2. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze se povećava povećanjem aktivnosti HDAC3. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze se povećava povećanjem aktivnosti HDAC8. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze se povećava dodavanjem aktivatora HDAC u ćeliju. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je aktivator HDAC klase I. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je HDAC1 aktivator. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je HDAC2 aktivator. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je HDAC3 aktivator. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je HDAC8 aktivator. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivnost se povećava povećanjem nivoa eksprimiranja jednog ili više HDAC-a. U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivnost se povećava selektivnim povećanjem nivoa eksprimiranja jednog ili više HDAC-a u odnosu na jedan ili više HDAC-a. U nekim otelotvorenjima, aktivnost HDAC se povećava selektivnim povećanjem nivoa eksprimiranja jednog ili više HDAC-a za 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% to 60%, 60% do 70%, 70% do 80%, 80% do 90%, ili 90% do 100% u odnosu na jedan ili više HDAC-a. U nekim otelotvorenjima, aktivnost HDAC se povećava za
selektivno povećanje nivoa eksprimiranja jednog ili više HDAC za 100% do 200%, 200% do 300%, 300% do 500%, 500% do 1000%, 1000% do 10000%, ili 10000% do 100000% u odnosu na jedan ili više drugih HDAC-a. U nekim otelotvorenjima, nivo eksprimiranja se povećava povećanjem nivoa i/ili aktivnosti transkripcionih faktora koji deluju na specifični gen koji kodira histonsku deacetilazu. U nekim otelotvorenjima, aktivnost se povećava smanjenjem aktivnosti elemenata represora. U nekim otelotvorenjima, aktivnost deacetilaze unutar ćelije ili pacijenta je povećana primenom proteina histonskih deacetilaza u ćeliju ili pacijenta. U nekim otelotvorenjima, aktivnost se povećava inaktivacijom ili sekvestriranjem agensa koji deluje kao inhibitor na HDAC supresorskom putu.
1
[0134] „HDAC aktivator“, kako je ovde definisan, je bilo koje jedinjenje koje ima za rezultat povećanje nivoa aktivnosti HDAC. Bilo koje povećanje enzimske funkcije HDAC je obuhvaćeno pronalaskom. U nekim otelotvorenjima, povećanje aktivnosti HDAC je povećanje aktivnosti HDAC deacetilaze. U nekim otelotvorenjima, povećanje aktivnosti HDAC je povećanje aktivnosti HDAC esteraze. Aktivnost HDAC odgovara nivou aktivnosti histonskih deacetilaza HDAC. Stručnjak može izabrati pogodna jedinjenja na osnovu poznatih struktura histonska deacetilaza. Primeri takvih jedinjenja su peptidi, nukleinske kiseline koje eksprimiraju takve peptide, male molekule, itd, od kojih svaki može biti prirodni molekul, sintetički molekul i/ili FDA odobreni molekuli, koji specifično reaguju sa histonskom deacetilazom i povećavaju njegovu aktivnost.
[0135] U nekim otelotvorenjima, HDAC aktivator je jedinjenje koje se prirodno javlja, ili jedinjenje koje je sintetizovano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je jedinjenje sa Formulom (DAC-003), njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0136] U određenim aspektima, HDAC aktivator je jedinjenje Formule (CVII), njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0137] U nekim otelotvorenjima, pružena je terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (DAC-003), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku za tretman ili prevenciju neurološkog poremećaja kod pacijenta.
[0138] U nekim otelotvorenjima, pružena je terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (C-VII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za tretman ili prevenciju neurološkog poremećaja kod pacijenta.
[0139] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Alchajmerova bolest.
[0140] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Parkinsonova bolest.
2
[0141] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Hantingtonova bolest.
[0142] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je ALS (amiotrofna lateralna skleroza).
[0143] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je traumatska povreda mozga.
[0144] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je ishemijska povreda mozga.
[0145] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je moždani udar.
[0146] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je frontalna temporalna demencija.
[0147] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Pickova bolest.
[0148] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je kortikobazalna degeneracija.
[0149] U određenim aspektima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je supra cerebralna paraliza.
[0150] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je prionska bolest (npr., Creutzfeldt-Jakob-ova bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ov sindrom, fatalna porodična nesanica i Kuru).
[0151] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Nieman Pick tipa C.
[0152] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je spinalna cerebelarna ataksija.
[0153] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je spinalna mišićna distrofija.
[0154] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je ataksija telangiektazija.
[0155] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je hipokampalna skleroza.
[0156] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Cockaynov sindrom.
[0157] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Wernerov sindrom.
[0158] U određenim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je kseroderma pigmentosaum.
[0159] U nekim otelotvorenjima, neurološki poremećaj koji se tretira ili sprečava je Bloomov sindrom.
Primeri
[0160] Da bi se ovde opisani pronalazak mogao potpunije razumeti, navedeni su sledeći primeri. Treba razumeti da su ovi primeri dati samo za ilustrativne svrhe, i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje predmetnog pronalaska na bilo koji način.
Primer 1. Eksprimiranje rekombinantnog HDAC1, prečišćavanje i proteomska analiza [0161] Rekombinantni ljudski HDAC1 (GenBank Accession No. NM_004964) pune dužine sa C-terminalnom FLAG oznakom je proizveden od strane BPS Biosciences (San Diego, CA)
4
korišćenjem eksprimiranja i prečišćavanja velikog broja ćelija insekata u cilju podržavanja visokopropusnog skrininga (HTS) u velikoj razmeri.
[0162] Kako bi se odredio kvalitet preparata proteina, i kako bi se potvrdilo postojanje samo HDAC1 kao jedine deacetilaze u preparatu, tehnologiju sekvenciranja peptida NanoLC-MS/MS sprovela je ProtTech, Inc (Norristovn, PA). Ukratko, svaka proteinska traka gela je destilovana, očišćena i digestirana u gelu sa sekvencioniranim modifikovanim tripsinom dobijenim od Promega (Madison, WI). Sve druge hemikalije koje se koriste u proteolitičkoj digestiji i HPLC su dobijene od Sigma (St. Louis, MO). Dobijena smeša peptida je analizirana korišćenjem LC-MS/MS sistema Thermo (Palo Alto, CA), u kome je tečna hromatografija visokog pritiska (HPLC) sa reverznom fazom C18kolone unutrašnjeg prečnika 75 mikrometara spojena na liniji sa Quadrupole masenim spektrometrom za hvatanje jona. Prikupljeni maseni spektrometrijski podaci korišćeni su za pretragu najnovije ne-redundantne baze podataka o proteinima (preuzete od NCBI) sa ProtTech-ovim vlasničkim softverskim paketom.
[0163] Za dva osnovna opsega u preparatu koji je izolovan nakon SDS-PAGE, prvi je identifikovan kao histonska deacetilaza 1 (HDAC1) sa višestrukim peptidima sa manjom fragmentom peptida iz haperonina TCP-1 β4 koji sadrži t-kompleks polipeptid 1 (TCP- 1) beta podjedinice 4 (β4) iz Sf9 ćelija. Druga predominantna traka je identifikovana kao srodni protein toplotnog šoka 70 (HSC70) iz ćelija Sf9 sa malim fragmentom HDAC1. Zanimljivo je da HSC70 ima funkciju ATPaze, koja je zajednička mnogim kompleksima remodeliranja kromatina, i za HSC70 je pokazano da interaguje sa Tau proteinom, proteinom koji je uključen u patologiju Alchajmerove bolesti i drugih neurodegenerativnih poremećaja.
„ATPaza“ je enzim koji koristi ATP, tj., adenozin trifosfat, kao izvor energije. U slučaju TCP-1β4, ovi nalazi su potencijalno interesantni jer, za HDAC3, slične HDAC klase I, montaža SMRT-HDAC3 ko-represorskog kompleksa zahtevaTCP-1 kompleks prstena (Guenther i dr., Genes Dev. (2002) 16:3130-35). Stoga je moguće da je regulacija konformacije HDAC1 pomoću kompleksa prstena TCP-1 važna za njegovu aktivnost deacetilaze, koja će se uzeti u obzir kada se analiziraju mehanizmi delovanja pogodaka identifikovanih u HTS-u.
Primer 2. Primarni HDAC1 visokopropusni skrining
[0164] Upotrebom HDAC1 testa baziranog na mikrofluidima razvijenog od strane Nanosyn (Durham, NC) na ukupno 47,144 jedinjenja iz raznovrsne biblioteke slične leku, testirana je njihova sposobnost da poboljšaju aktivnost deacetilaze rekombinantnog HDAC1. Jedinjenja su testirana sa reakcionim vremenom od 6 sati sa jedinjenjima testiranim u jednoj koncentraciji (10 uM) u duplikatu. Kao pozitivna kontrola izabran je biflavonidni gingketin.
Informacije o visokopropusnom skriningu
[0165] 47,144 Jedinjenja su testirana na svoj uticaj na enzimsku aktivnost HDAC1.
Jedinjenja su testirana u duplikatu na 10 uM nominalne konačne koncentracije u formatu ploče sa 384-komorica. Referentno jedinjenje aktivatora, ginkgetin (50 uM), je uključeno u duplikate u svakoj HTS ploči kao stanje pozitivne kontrole. U svaku ploču uključeno je 24 negativnih kontrolnih uzoraka (samo DMSO) kako bi se osigurala 0% aktivaciona osnova.
Rezultati skrininga
[0166] Unutar svake HTS ploče, efekat pojedinačnih jedinjenja na enzimatsku aktivnost HDAC1 je izračunat kao % promene u konverziji peptidnog supstrata u odnosu na prosečnu vrednost konverzije supstrata izračunatu preko 24 negativnih kontrolnih uzoraka.
[0167] Jedinjenja su smatrana aktivnim ako je njihov efekat (izračunat kao prosek dva duplikata) na enzimatsku aktivnost HDAC1 iznad 6σ vrednosti standardnog odstupanja od testa, što je uobičajeno prihvaćeni prag statističke značajnosti za aktivna jedinjenja u HTS.
[0168] Podaci o kontroli HDAC1 testa mikrofluida 7,080 negativnih kontrolnih uzoraka (DMSO) i 580 uzoraka pozitivne kontrole ginkgetina (50 µM) prikazani su na Slici 2A i Slici 2B, respektivno.
[0169] Slika 3 uključuje HDAC1 HTS podatke. Slika 3A prikazuje primarni mikrofluidni fluorescentni čitač za ginkgetin (pozitivna kontrola) koji pokazuje povećanu konverziju peptidnog supstrata FAM-TSRHKacKL u deacetilovani proizvod FAM-TSRHKKL (ilustrovano strelicama). Slika 3B prikazuje primarni trag čitača mikrofluidne fluorescencije DAC-001koji pokazuje povećanu konverziju peptidnog supstrata FAM-TSRHKacKL u deacetilovani proizvod FAM-TSRHKKL (ilustrovano strelicama).
[0170] HTS rezultati su sumirani u Tabeli 1. Ukupno 21 pogodak, uključujući DAC-001, DAC-002, DAC-003, DAC-009, i DAC-012 su identifikovani od strane HTS-a, čije strukture su određene pomoću HPLC/UV/MS/ELSD analize. Analizom struktura pogođenih jedinjenja otkriveno je više zajedničkih strukturalnih okvira koji ukazuju na postojanje definisane strukture-aktivnosti-odnosa za HDAC1 aktivaciju. Svi potvrđeni rezultati su ponovo naručeni od komercijalnih izvora za dalje testiranje. Procenat aktivacijskih podataka je uključen u Tabelu 2 za ginkgetin, DAC-001, DAC-002, DAC-003, DAC-009, i DAC-012.
Tabela 1. Sažetak podataka dobijenih iz visokopropusnog skrininga
Tabela 2. Aktivacija HDAC1 od strane određenih jedinjenja u visokopropusnom skriningu
Primer 3. Sekundarni HDAC1 visokopropusni skrining
[0171] Na osnovu rezultata skrininga aktivatora HDAC1, ukupno 21 jedinjenja (za strukture, pogledati Sliku 6) su inicijalno odabrana kao pogodci zbog svoje sposobnosti da pojačaju aktivnost deacetilaze rekombinantnog HDAC1. Ovi pogodci, označeni kao
„DAC“ (jedinjenja koja aktiviraju deacetilazu), mereni su korišćenjem testa baziranog na mikrofluidima sa acetilovanim peptidnim supstratom (FAM-TSRHKacKL) tokom reakcionog vremena od 6 sati.21 HTS pogađa plus dve kontrole: ginkgetin (aktivator) i TSA (trihostatin A, inhibitor; za njegovu strukturu pogledati Sliku 6A) su retestirani u dozi od 8 tačaka u rasponu od 50 uM do 0,02 uM. Pozitivna kontrola (ginkgetin) je ponovo pokazala aktivaciju HDAC1 (maksimalni efekat 20% i plato na 10 µM), HDAC2 (AC50 = 28 µM, maksimalni efekat 165%) i HDAC3 (maksimalni efekat 20% na 100 uM) zavisnu od doze. TSA je pokazala inhibiciju, zavisnu od doze, svih HDAC izoformi, kao što se očekivalo. Jedinjenja su smatrana potvrđenim pogodcima ako je njihova AC50kriva je pokazala aktivaciju HDAC1 aktivnosti zavisnu od doze u testu baziranom na mikrofluidima. Dva najaktivnija HTS pogotka, jedinjenja DAC-001 i DAC-002, pokazala su aktivaciju do 287% i 221% sa AC50vrednosti od 4,05 uM i 8,31 uM, respektivno. Ovi podaci su uključeni u Tabelu 3, pokazuju uspešno otkriće jedinjenja koja aktiviraju aktivnost deacetilaze HDAC1 in vitro.
Tabela 3. Aktivacija HDAC1 od strane određenih kombinacija u testu mikrofluida sa acetilovanim peptidnim supstratom (FAM-TSRHKacKL)
[0172] Testovi deacetilaze bazirani na mikrofluidima su takođe izvedeni korišćenjem rekombinantnog HDAC2, HDAC3 i HDAC8 kako bi se odredila selektivnost jedinjenja. Mnoga od potvrđenih jedinjenja takođe aktiviraju HDAC2 izoform u sličnoj ili čak većoj meri. Neka jedinjenja su aktivirala HDAC3 i inhibirala HDAC8 izoform.
Primer 4. Karakterizacija aktivatora HDAC1 u ćelijskim modelima neurodegeneracije [0173] Dalje, testirano je da li tretman aktivatora HDAC1 može povećati HDAC1 enzimsku aktivnost u kultivisanim ćelijama. ljudske HEK293T ćelije su tretirane jedinjenjima u različitim koncentracijama (10 uM ili 50 uM) tokom 20 sati. Proteini histona su ekstrakovani, i Western blot je korišćen za analizu acetilacije određenih histonskih lizinskih ostataka za koje se zna da su HDAC1 mete. Tretman nekim jedinjenjima, kao što su DAC-001, DAC-002, DAC-003, i DAC-009, smanjio je nivoe Ac-H3K56, Ac-H3K14, Ac-H4K12 i Ac-H2B, ukazujući na sposobnost tih jedinjenja da aktiviraju HDAC1 u kultivisanim ćelijama (Slika 4).
[0174] HT-22 ćelije, ćelijska linija izvedena iz hipokampalnog neurona, korišćene su za modeliranje neurodegeneracije. Korišćene su dve vrste stresova. Tretman glutamatom izazvao je oksidativni stres smanjenjem glutationa. Etopozid, inhibitor topoizomeraze II, potencirao je ćelije kroz DNK oštećenje. Ova dva tipa stresova su dokumentovana u neurodegenerativnim bolestima.
[0175] HT-22 ćelije su tretirane jedinjenjima 3 sata pre dodavanja 2,5 mM glutamata.
Vitalnost ćelija je merena pomoću CellTiter-Glo testova (Promega) (Slika 5A). DAC-003 može značajno zaštititi ćelije od oksidativnog stresa (p <0,05, studentski t-test). DAC-012 pokazao je i trend zaštite.
[0176] Slično tome, HT-22 ćelije su prethodno inkubirane sa jedinjenjima (5 uM za DAC-001 i DAC-003; 10 µM za druge) 3 sata. Zatim je u medijum kulture dodato 2 uM etopozida. Vijabilnost ćelija je izmerena 72 sata kasnije (Slika 5B). Od testiranih DAC jedinjenja, DAC-001, DAC-002, DAC-003, DAC-009, i DAC-012 pokazali su značajnu zaštitu (p<0,001, studentov t-test) od stresa DNK oštećenja. Ovaj rezultat je u skladu sa prethodnim nalazima da je HDAC1 direktno uključen u popravku DNK oštećenja, i da je prekomerno eksprimiranje HDAC1 sposobno da zaštiti neurone od DNK oštećenja.
[0177] Pored toga, bezbednost ovih jedinjenja je testirana u HT-22 ćelijama (Slika 5C). Preživljavanje ćelija je mereno 72 sata posle tretmana jedinjenjem. Većina jedinjenja je pokazala minimalne efekte (manje od 10%) na preživljavanje ćelija. Ovi podaci takođe ukazuju da je manje verovatno da će DAC jedinjenja uticati na ćelijsku proliferaciju.
[0178] Potencijal neuroprotekcije kandidat jedinjenja je takođe testiran korišćenjem modela neuronske ekzitoksičnosti. DIV14 kortikalni neuroni su tretirani sa jedinjenjima tokom 20 sati. 50 uM glutamata se dodaje u kulturu 1 sat pre obrade uzoraka za imunocitokemiju. Bojenje MAP2 za neuronske dendrite pokazalo je da je tretman sa nekim od jedinjenja bio u stanju da zaštiti neurone od ekscitotoksičnosti, što je dokazano njihovim zadržavanjem dendrita. Ginkgetin je korišćen kao pozitivna kontrola. Od testiranih DAC jedinjenja, DAC-002 i DAC-003 je pokazao trend zaštite, dok je DAC-001 pokazao značajnu zaštitu (p<0,01, studentov t-test).

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (C-VII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, gde: svako javljanje R<C1>i R<C2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halogen, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, -OR<C2a>, -N(R<C2b>)2, -SR<C2a>, -C(=O)R<C2a>, -C(=O)OR<C2a>,-C(=O)SR<C2a>, -C(=O)N(R<C2b>)2, -OC(=O)R<C2a>, -OC(=O)OR<C2a>, -OC(=O)SR<C2a>,-OC(=O)N(R<C2b>)2, -NR<C2b>C(=O)R<C2b>, -NR<C2b>C(=O)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=O)SR<C2a>,-NR<C2b>C(=O)N(R<C2b>)2, -SC(=O)R<C2a>, -SC(=O)OR<C2a>, -SC(=O)SR<C2a>, -SC(=O)N(R<C2b>)2,-C(=NR<C2b>)R<C2a>, -C(=NR<C2b>)OR<C2a>, -C(=NR<C2b>)SR<C2a>, -C(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2,-OC(=NR<C2b>)R<C2a>, -OC(=NR<C2b>)OR<C2a>, -OC(=NR<C2b>)SR<C2a>, -OC(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2,-NR<C2b>C(=NR<C2b>)R<C2b>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=NR<C2b>)SR<C2a>,-NR<C2b>C(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -SC(=NR<C2b>)R<C2a>, -SC(=NR<C2b>)OR<C2a>, -SC(=NR<C2b>)SR<C2a>,-SC(=NR<C2b>)N(R<C2b>)2, -C(=S)R<C2a>, -C(=S)OR<C2a>, -C(=S)SR<C2a>, -C(=S)N(R<C2b>)2,-OC(=S)R<C2a>, -OC(=S)OR<C2a>, -OC(=S)SR<C2a>, -OC(=S)N(R<C2b>)2, -NR<C2b>C(=S)R<C2b>,-NR<C2b>C(=S)OR<C2a>, -NR<C2b>C(=S)SR<C2a>, -NR<C2b>C(=S)N(R<C2b>)2, -SC(=S)R<C2a>,-SC(=S)OR<C2a>, -SC(=S)SR<C2a>, -SC(=S)N(R<C2b>)2, -S(=O)R<C2a>, -SO2R<C2a>, -NR<C2b>SO2R<C2a>,-SO2N(R<C2b>)2, -CN, -SCN, i -NO2, gde je svako javljanje R<C2a>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i svako javljanje R<C2b>je nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili azotna zaštitna grupa, ili su dve R<C2b>grupe spojene kako bi formirale supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten; q je 0, 1, 2, 3, ili 4; i v je 0, 1, 2, ili 3; gde: svako javljanje heterociklila nezavisno obuhvata 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor; svako javljanje supstituenta na atomu ugljenika je nezavisno halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2,-N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO,-C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>,-C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2,-OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, -NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>,-SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>,-OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2,-OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2,-NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2,-B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-člani heterociklil, C6-14aril, ili 5 do 14-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>, ili =NOR<cc>; svako javljanje R<aa>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-člani heterociklil, C6- 14aril, i 5 do 14-člani heteroaril, ili su dve R<aa>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-člani heterociklil ili 5 do 14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; svako javljanje R<bb>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, -OH, - OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>,-C(=NR<cc>)OR<aa>, C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>,-C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2,-P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1- 10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5 do 14-člani heteroaril, ili su dve R<bb>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-člani heterociklil ili 5 do 14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; svako javljanje R<cc>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, C1-10alkil, C1- 10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5 do 14-člani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-člani heterociklil ili 5 do 14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; svako javljanje R<dd>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-,-N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>,-OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>,-NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, -OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>,-C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>SO2R<ee>,-SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3,-C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 10-člani heterociklil, C6-10aril, i 5 do 10-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta spojena kako bi formirali =O ili =S; svako javljanje R<ee>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3 do 10-člani heterociklil, i 3 do 10-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; svako javljanje R<ff>je, nezavisno, izabrano iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 10-člani heterociklil, C6-10aril, i 5 do 10-člani heteroaril, ili su dve R<ff>grupe spojene kako bi formirale 3 do 14-člani heterociklil ili 5 do 14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; svako javljanje R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X<->, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil),-C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)( C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil),-NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2,-C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil,-C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2,-NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2,-SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil,-Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, - P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3 do 10-člani heterociklil, ili 5 do 10-člani heteroaril; ili su dva geminalna R<gg>supstituenta spojena kako bi formirali =O ili =S; gde X<->je kontrajon; svako javljanje kontrajona je nezavisno halid jon, NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonat jon, ili karboksilat jon; i svako javljanje supstituenta na atomu azota je nezavisno vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, - SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, - SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, - P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3 do 14-člani heterociklil, C6-14aril, ili 5 do 14-člani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe vezane za atom azota spojene kako bi formirale 3 do 14-člani heterociklil ili 5 do 14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; uz uslov da jedinjenje nema formulu:
    ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat.
  3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat.
  4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili njegov izotopski označen derivat, gde najmanje jedno javljanje R<C1>jeste C1-6alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili njegov izotopski označen derivat, gde najmanje jedno javljanje R<C1>jeste metil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 3, 5 i 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, gde q iznosi 1.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, gde q iznosi 0.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 i 5-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer, ili njegov izotopski označen derivat, gde najmanje jedno javljanje R<C2>jeste halogen.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 i 5-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer, ili njegov izotopski označen derivat, gde najmanje jedno javljanje R<C2>jeste -OR<C2a>.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili njegov izotopski označen derivat, gde je R<C2a>jeste vodonik.
  12. 12.. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 i 5-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, gde v iznosi 1.
  13. 13. Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, opciono gde su jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili njegov izotopski označen derivat, pruženi u efikasnoj količini.
  14. 14. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 13, naznačen time što sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu u tretmanu neurološkog poremećaja kod pacijenta, gde je jedinjenje za upotrebu izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule:
    jedinjenja prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 12, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, polimorfa, tautomera, stereoizomera i izotopski obeleženog derivata.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu u prevenciji neurološkog poremećaja kod pacijenta, gde je jedinjenje za upotrebu izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule:
    jedinjenja prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 12, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, polimorfa, tautomera, stereoizomera i izotopski obeleženog derivata.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15 ili 16, gde je neurološki poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, ALS (amiotrofna lateralna skleroza), traumatske povrede mozga, ishemijske povrede mozga, moždanog udara, frontalne temporalne demencija, Pick-ove bolesti, kortikobazalne degeneracije, supra cerebralne paralize, prionske bolesti poželjno Creutzfeldt-Jakob-ova bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ovog sindroma, fatalne porodične nesanice i Kuru, Nieman Pick tipa C, spinalne cerebelarne ataksije, spinalne mišićne distrofije, ataksija telengiektazije, hipokampalne skleroze, Cockayne-ovog sindroma, Werner-ovog sindrom, kseroderma pigmentosaum i Bloom-ovog sindroma.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, gde je neurološki poremećaj Alchajmerova bolest ili frontalna temporalna demencija.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15-18, gde je jedinjenje za upotrebu jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15-18, gde je jedinjenje za upotrebu jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, polimorf, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat.
RS20190177A 2011-07-22 2012-07-20 Aktivatori klase i histonskih deacetilaza (hdacs) i njihova primena RS58438B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161510885P 2011-07-22 2011-07-22
PCT/US2012/047609 WO2013016193A2 (en) 2011-07-22 2012-07-20 Activators of class i histone deacetlyases (hdacs) and uses thereof
EP12766735.0A EP2734510B8 (en) 2011-07-22 2012-07-20 Activators of class i histone deacetylases (hdacs) and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58438B1 true RS58438B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=46964005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190177A RS58438B1 (sr) 2011-07-22 2012-07-20 Aktivatori klase i histonskih deacetilaza (hdacs) i njihova primena

Country Status (14)

Country Link
US (4) US9115053B2 (sr)
EP (2) EP2734510B8 (sr)
JP (1) JP2014529345A (sr)
CA (1) CA2842524C (sr)
DK (1) DK2734510T3 (sr)
ES (1) ES2719266T3 (sr)
HR (1) HRP20190249T1 (sr)
HU (1) HUE042006T2 (sr)
PL (1) PL2734510T3 (sr)
PT (1) PT2734510T (sr)
RS (1) RS58438B1 (sr)
SI (1) SI2734510T1 (sr)
TR (1) TR201901856T4 (sr)
WO (1) WO2013016193A2 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013509441A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 記憶／認知および不安障害の処置のためのｃｉ−９９４およびジナリンの使用
SI2734510T1 (sl) 2011-07-22 2019-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Aktivatorji histon deacetilaz (HDACS) razreda I in njihove uporabe
WO2016028940A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Northwestern University Protein/oligonucleotide core-shell nanoparticle therapeutics
KR20180101404A (ko) 2015-12-17 2018-09-12 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 폴리히드록실화된 벤조페논의 조성물 및 신경변성 장애의 치료 방법
KR20220116453A (ko) * 2019-12-18 2022-08-23 필립모리스 프로덕츠 에스.에이. 알칼로이드 함유 재료 시트를 제조하기 위한 방법

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US120031A (en) * 1871-10-17 Improvement in chimneys
US3939253A (en) 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US3998799A (en) 1973-11-02 1976-12-21 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa
US4035507A (en) 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
US4125519A (en) 1976-10-13 1978-11-14 Murray Goodman Polypeptides containing 3,4-dihydroxyphenylalanine
US4086265A (en) 1976-12-01 1978-04-25 The Regents Of The University Of Minnesota Preparation of catechol derivatives
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US5525727A (en) 1982-05-18 1996-06-11 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US5047421A (en) 1984-01-26 1991-09-10 Oral-D Orally effective ion chelators
US4617316A (en) 1984-03-14 1986-10-14 Fmc Corporation Insecticidal heteroaryl substituted phenyl benzoylureas
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
GB8523776D0 (en) 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
FI874163A7 (fi) 1986-09-26 1988-03-27 Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated Katekolijohdannaiset sekä niitä sisältävät keskushermoston taantumasairauksia ehkäisevät ja parantavat valmisteet.
JPH0819081B2 (ja) * 1986-10-03 1996-02-28 石原産業株式会社 ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する有害動物防除剤及びそれらの製造方法
NZ221964A (en) 1986-10-03 1990-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea compounds and insecticidal compositions
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5025036A (en) 1987-10-01 1991-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
US5489614A (en) 1987-11-27 1996-02-06 Orion-Yhtyma Oy Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use
US5994392A (en) 1988-02-26 1999-11-30 Neuromedica, Inc. Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
PT97507B (pt) 1990-04-27 1998-08-31 Orion Yhtymae Oy Processo para apreparacao de novos derivados de catecol farmacologicamente activos
US5011976A (en) 1990-07-06 1991-04-30 The Upjohn Company Intermediate for the preparation of deferoxamine
US5430176A (en) 1990-07-06 1995-07-04 The Upjohn Company Intermediate used for the preparation of deferoxamine
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5229517A (en) 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
JP3507486B2 (ja) 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
GB9317071D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
DE4403678A1 (de) 1994-02-07 1995-08-10 Basf Ag Metalloxid- und metallbeschichtete Carrier für die Elektrophotographie
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5451569A (en) 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
GB9510481D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
JP2000229972A (ja) * 1999-02-04 2000-08-22 Tokuyama Corp クロメン化合物
US6462041B1 (en) 1999-05-21 2002-10-08 Cytovia, Inc. Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
WO2002102981A2 (en) 2001-06-15 2002-12-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York SIR2α-BASED THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC METHODS
AU2002340253C1 (en) 2001-10-16 2011-03-31 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
WO2003053336A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
AU2003226014A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Brigham And Women's Hospital, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease
US20060025337A1 (en) 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
US20050037992A1 (en) 2003-07-22 2005-02-17 John Lyons Composition and method for treating neurological disorders
WO2005102358A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Rnd Pharmaceuticals Silicone-substituted cox-2 selective inhibitors
KR100610562B1 (ko) 2004-06-28 2006-08-08 재단법인서울대학교산학협력재단 플라보노이드 유도체를 포함하는 급성 또는 만성 퇴행성뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20060008517A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Lynch Marina A Treatment of age-related memory impairment
US20060018921A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Baylor College Of Medicine Histone deacetylase inhibitors and cognitive applications
KR100623164B1 (ko) 2004-07-22 2006-09-19 재단법인서울대학교산학협력재단 뇌신경 보호효과를 갖는 신규한 은행잎 엑스를 정제하는방법 및 이를 함유하는 조성물
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070015183A1 (en) 2005-06-03 2007-01-18 The General Hospital Corporation Biomarkers for huntington's disease
EP1937236A2 (en) 2005-09-07 2008-07-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by hdac inhibition
WO2007049262A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Berand Limited Methods and compositions for the promotion of neuronal growth and the treatment of asociality and affective disorders
WO2007055942A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Substituted nicotinamide compounds
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
WO2007100657A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2649861A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
EP2023924B1 (en) 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
US20100112600A1 (en) 2006-07-13 2010-05-06 Azard Bonni Methods and compositions for modulating synapse formation
WO2008011083A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Cornell Research Foundation, Inc. Compounds for enhancing arginase activity and methods of use thereof
US8088951B2 (en) 2006-11-30 2012-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Epigenetic mechanisms re-establish access to long-term memory after neuronal loss
US20080188457A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Braincells, Inc. Modulation of Neurogenesis with Biguanides and GSK3-beta Agents
US20110009475A1 (en) 2007-07-13 2011-01-13 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating stress induced emotional disorders
WO2009154697A2 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Disc-1 pathway activators in the control of neurogenesis
KR20110033304A (ko) 2008-07-23 2011-03-30 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 Ｄｎａ 손상에 대해 보호하고 신경세포 생존을 증가시키는 히스톤 디아세틸라제 1 (ｈｄａｃ1)의 활성화
EP3401684B1 (en) 2008-10-10 2022-03-16 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides
JPWO2010044342A1 (ja) * 2008-10-15 2012-03-15 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子の製造方法、白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
NZ593447A (en) 2008-12-03 2012-12-21 Harvard College Inhibition of hdac2 to promote memory
JP5509634B2 (ja) * 2009-03-16 2014-06-04 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5494651B2 (ja) * 2009-04-03 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機光電変換素子、それを用いた太陽電池および光センサアレイ
JP5600891B2 (ja) * 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP2013509441A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 記憶／認知および不安障害の処置のためのｃｉ−９９４およびジナリンの使用
SI2734510T1 (sl) 2011-07-22 2019-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Aktivatorji histon deacetilaz (HDACS) razreda I in njihove uporabe

Also Published As

Publication number Publication date
US10167277B2 (en) 2019-01-01
WO2013016193A3 (en) 2013-03-28
US20220064151A1 (en) 2022-03-03
ES2719266T3 (es) 2019-07-09
US20130096129A1 (en) 2013-04-18
SI2734510T1 (sl) 2019-05-31
CA2842524A1 (en) 2013-01-31
HUE042006T2 (hu) 2019-06-28
DK2734510T3 (en) 2019-03-04
EP2734510A2 (en) 2014-05-28
EP2734510B8 (en) 2019-05-29
JP2014529345A (ja) 2014-11-06
US11084803B2 (en) 2021-08-10
TR201901856T4 (tr) 2019-03-21
US9115053B2 (en) 2015-08-25
US20190211000A1 (en) 2019-07-11
PL2734510T4 (pl) 2019-05-31
EP3483150A1 (en) 2019-05-15
PL2734510T3 (pl) 2019-05-31
PT2734510T (pt) 2019-02-13
HRP20190249T1 (hr) 2019-04-05
WO2013016193A2 (en) 2013-01-31
US20160280693A1 (en) 2016-09-29
CA2842524C (en) 2020-07-14
EP2734510B1 (en) 2018-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11878019B2 (en) Uses of pyrimidopyrimidinones as SIK inhibitors
US10633371B2 (en) EZH2 inhibitors and uses thereof
US20220064151A1 (en) Activators of class i histone deacetylases (hdacs) and uses thereof
US20250255839A1 (en) Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
US10711036B2 (en) MALT1 inhibitors and uses thereof
JP7350337B2 (ja) 神経障害の処置においてｒａｎタンパク質レベルを低下させるためのメトホルミンおよびそのアナログの使用
US20200360381A1 (en) Compounds for treating dengue virus infection and other viral infections
WO2023133089A1 (en) Ionizable lipids for multiple organ targeting
US20220372017A1 (en) Hck degraders and uses thereof
US20210230101A1 (en) Compounds for treating dengue virus infections and other infections
US20240417372A1 (en) Esters of a retinoid and bakuchiol and preparations thereof
US12521410B2 (en) Compounds and pharmaceutical uses thereof
EP3908583B1 (en) Dot1l degraders and uses thereof
HK40008994A (en) Activators of class 1 histone deacetylases (hdacs) and uses thereof
US20180362574A1 (en) Methods for treating polycystic kidney disease and polycystic liver disease
US12246021B2 (en) Compounds for uses in pharmacological induction of HBF for treatment of sickle cell disease and ß-thalassemia
US20230095276A1 (en) Esters of a retinoid and a tocopherol or tert-butylhydroquinone and preparations thereof
KR20250129803A (ko) Pparg 조정제