RS58592B1 - Novi derivat hromon oksima i njegova upotreba kao alosterni modulator metabotropnih glutamatnih receptora - Google Patents

Novi derivat hromon oksima i njegova upotreba kao alosterni modulator metabotropnih glutamatnih receptora

Info

Publication number
RS58592B1
RS58592B1 RS20190289A RSP20190289A RS58592B1 RS 58592 B1 RS58592 B1 RS 58592B1 RS 20190289 A RS20190289 A RS 20190289A RS P20190289 A RSP20190289 A RS P20190289A RS 58592 B1 RS58592 B1 RS 58592B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
disorders
disease
pharmaceutical combination
formula
Prior art date
Application number
RS20190289A
Other languages
English (en)
Inventor
Delphine Charvin
Baptiste Manteau
Vincent Pomel
François Conquet
Original Assignee
Prexton Therapeutics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prexton Therapeutics Sa filed Critical Prexton Therapeutics Sa
Publication of RS58592B1 publication Critical patent/RS58592B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje novi derivat hromon oksima koji je modulator receptora nervnog sistema osetljivih na neuroekacitatornu aminokiselinu glutamat i, dalje, predstavlja povoljno visoko izlaganje mozga usled oralnog davanja. Ova svojstva čine derivat hromon oksima prema ovom pronalasku posebno pogodnim kao lek, npr., u lečenju ili prevenciji akutnih i hroničnih neuroloških i/ili psihijatrijskih poremećaja.
[0002] Poznato je da je glutamat uključen u brojne nervne funkcije. Prema tome, važne uloge se pripisuju to glutamatergičnim receptorima, posebno u pogledu sprovođenja nervnog impulsa, sinaptičke plastičnosti, razvoja nervnog sistema, učenja i pamćenja.
[0003] Glutamat je takođe glavni endogeni neurotoksin, koji je odgovoran za smrt neurona koja se javlja nakon ishemije, hipoksije, epileptičkog napada ili traumatizama mozga. Zbog toga, jasno se smatra da su glutamatni receptori uključeni u razne poremećaje nervnog sistema i neurodegenerativne bolesti.
[0004] Glutamatergični sistem uključuje glutamatne receptore i transportere kao i enzime metabolizma glutamata. Dve glavne vrste glutamatergičnih receptora su okarakterisane: jonotropski (iGluR) i metabotropni (mGluR) receptori. Jonotropski glutamatni receptori identifikovani su na osnovu njihove farmakologije i kasnije putem molekularne biologije. iGluR familija uključuje NMDA (N-metil-D-aspartat), AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propionska kiselina) i podfamilije kainatnih receptora, tako nazvane po hemijskom agonistu koji se selektivno vezuje za članove podfamilije. iGluR su naponski jonski kanali koji omogućavaju priliv katjona usled glutamatnog vezivanja. Oni su direktno odgovorni za generisanje akcionih potencijala, oni iniciraju neuroplastične promene u CNS i odgovorni su za mnoge bolesti, uključujući hronični bol. Metabotropni glutamatni receptori su familija od sedam transmembranskih domen G-protein spregnutih receptora (GPCR). Dosad, osam mGluR podvrsta je identifikovano (mGluR1-mGluR8) i klasifikovano u tri grupe (I-III) na osnovu homologije sekvence, mehanizma transdukcije i farmakološkog profila. mGluR pripadaju familiji 3 GPCR superfamilije, i kao takvi, karakterišu se velikim ekstracelularnim amino-terminalnim domenom (ATD) gde je mesto glutamatnog vezivanja lokalizovano. mGluR su lokalizovani u celom nervnom sistemu (centralnom i perifernom) i pokazalo se da imaju ulogu u homeostazi u mnogim sistemima organa. Otkriveno je da imaju značajnu ulogu naročito u indukciji dugotrajne potencijacije (LTP) i dugotrajne depresije (LTD) sinaptičke transmisije, u regulaciji baroceptivnih refleksa, spacijalnog učenja, motornog učenja, posturalne i kinetičke integracije, i smatra se da su uključeni u akutne ili hronične degenerative bolesti kao što su Parkinsonova bolest, diskinezija izazvana levodopom, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, spinocerebelarna ataksija, epilepsija ili Hantingtonova bolest, kao i neuropsihijatrijske poremećaje kao što su anksioznost, depresija, spektar autističnih poremećaja, post-traumatski stresni poremećaj i šizofrenija.
[0005] Tako, jasno je demonstrirano da su glutamatergični putevi uključeni u fiziopatologiju brojnih oštećenja i povreda neurona. Mnogi poremećaji nervnog sistema uključujući epilepsiju i hronične ili akutne degenerativne procese kao što su, na primer, Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest i amiotrofična lateralna skleroza (Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003), ali i SIDA-indukovana demencija, multipla skleroza, spinalna mišićna atrofija, retinopatija, šlog, ishemija, hipoksija, hipoglikemija i razne traumatske povrede mozga, uključuju smrt nervnih ćelija izazvanih neuravnoteženim nivoima glutamata. Takođe se pokazalo da droga-indukovana neurotoksičnost, na primer, neurotoksični efekti metamfetamina (METH) na strijatne dopaminergičke neurone, može u stvari da bude posredovana prekomernom stimulacijom glutamatnih receptora (Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994). Efekti jedinjenja poput antidepresiva i anksiolitika koji deluju na glutamat posmatrani su takođe na miševima, što je ukazalo da je glutamatergična transmisija umešana u patofiziologiju afektivnih poremećaja kao što su značajna depresija, šizofrenija i anksioznost (Palucha A et al., Pharmacol.Ther.115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc.17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci.30(1), 25-31, 2009). Posledično, bilo koje jedinjenje koje može da moduliše glutamatergičnu signalizaciju ili funkciju predstavljaće obećavajuće terapeutsko jedinjenje za mnoge poremećaje nervnog sistema.
[0006] Štaviše, jedinjenja koja modulišu nivo ili signalizaciju glutamata mogu biti od velike terapeutske vrednosti za bolesti i/ili poremećaje koji nisu direktno posredovani nivoima glutamata i/ili neispravnim funkcionisanjem glutamatnih receptora, ali koji mogu biti pogođeni promenom nivoa ili signalizacije glutamata.
[0007] Aminokiselina L-glutamat (ovde se jednostavno naziva glutamat) je glavni ekscitatorni neurotransmiter u centralnom i perifernom nervnom sistemu sisara (CNS i PNS, respektivno). On učestvuje u svim funkcijama nervnog sistema i pogađa razvoj nervnog sistema u svim fazama, od migracije diferencijacije i smrti neurona do formiranja i eliminacije sinapsi. Glutamat se sveprisutno distribuira u visokim koncentracijama u nervnom sistemu i uključen je praktično u sve fiziološke funkcije, kao što su učenje i pamćenje, motorna kontrola, razvoj sinaptičke plastičnosti, senzorna percepcija, vid, disanje i regulacija kardiovaskularne funkcije (Meldrum, 2000). Abnormalnosti u glutamatergičnom sistemu poznato je da izazivaju neurotoksičnost i ostale štetne efekte na neurotransmisiju, neuroenergetike, i ćelijsku vijabilnost. Prema tome, značajan broj studija je sproveden radi ispitivanja moguće veze između glutamatergičnog sistema i neuroloških ili psihijatrijskih poremećaja.
[0008] Glutamat funkcioniše preko dv eklase receptora (Bräuner-Osborne H et al., J. Med. Chem.43(14), 2609-45, 2000). Prva klasa glutamatnih receptora direktno je spregnuta sa otvorom katjonskih kanala u ćelijskoj membrani neurona. Zbog toga, nazivaju se jonotropski glutamatni receptori (iGluR). iGluR podeljeni su u tri podvrste, koje se nazivaju prema njihovim selektivnim agonistima: N-metil-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina (AMPA), i kainat (KA). Druga klasa glutamatnih receptora sastoji se od G-protein spregnutih receptora (GPCR) koji se nazivaju metabotropni glutamatni receptori (mGluR). Ovi mGluR lokalizovani su i pre- i post-sinaptički. Spregnuti su sa višestrukim sistemima sekundarnih glasnika i njihova uloga je da regulišu aktivnost jonskih kanala ili enzima koji proizvode sekundarne glasnike preko G-proteina koji vezuju GTP (Conn PJ and Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997). Iako, generalno nisu direktno uključeni u brzu sinaptičku transmisiju, mGluR moduliraju efikasnost sinapsi regulisanjem ili post-sinaptičkih kanala i njihovih receptora, ili pre-sinaptičkog oslobađanja ili ponovnog hvatanja glutamata. Zbog toga, mGluR imaju značajnu ulogu u raznim fiziološkim procesima kao što su dugotrajna potencijacija (LTP) i dugotrajna depresija (LTD) sinaptičke transmisije, regulacija baroreceptivnih refleksa, spacijalno učenje, motorno učenje, i posturalna i kinetička integracija.
[0009] Do danas, osam mGluR je klonirano i klasifikovano u tri grupe prema njihovim homologijama sekvenci, farmakološkim svojstvima i mehanizmima signalne transdukcije. Grupa I uključuje mGluR1 i mGluR5, geupa II mGluR2 i mGluR3 i grupa III mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 (Pin JP and Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1(3), 297-317, 2002; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999).
[0010] mGluR ligandi/modulatori mogu da se klasifikuju u dve familije zavisno od mesta njihove interakcije sa receptorom (videti Bräuner-Osborne H et al., J. Med. Chem.43(14), 2609-45, 2000 za pregled). Prvu familiju čine ortosterni ligandi (ili kompetitivni ligandi) koji mogu uzajamno da deluju sa mestom glutamatnog vezivanja mGluR, koje se nalazi u velikom ekstracelularnom N-terminalom delu receptora (oko 560 aminokiselina). Primeri ortosternih liganada su S-DHPG ili LY-367385 za grupu I mGluR, LY-354740 ili (2R-4R)-APDC za grupu II mGluR i ACPT-I ili L-AP4 za grupu III mGluR. Drugu familiju mGluR liganada čine alosterni ligandi/modulatori koji uzajamno deluju sa različitim mestom od ekstracelularnog aktivnog mesta receptora (videti Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008 za pregled). Njihovo delovanje rezultuje modulacijom efekata indukovanih endogenim ligandom glutamatom. Primeri tih alosternih modulatora su Ro-674853, MPEP ili JNJ16259685 za grupu I mGluR i CBiPES, LY181837 ili LY487379 za grupu II mGluR.
[0011] Primeri alosternih modulatora opisani su za mGluR podvrstu 4 (mGluR4). PHCCC, MPEP i SIB1893 (Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J. Pharmacol.138(6), 1026-30, 2003) su prvi koji su opisani 2003. god. Nedavno, snažniji pozitivni alosterni modulatori objavljeni su u literaturi (Niswender CM et al., Mol. Pharmacol.74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.19(3), 962-6, 2009; Engers DW et al., J. Med. Chem. May 272009) i u dve prijave patenta koje opisuju familije amido i heteroaromatičnih jedinjenja (WO 2009/010454 i WO 2009/010455).
[0012] Brojne studije već opisuju moguće primene mGluR modulatora u neuroprotekciji (videti Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001 za pregled). Na primer, antagonistička jedinjenja grupe I mGluR pokazala su interesantne rezultate u životinjskim modelima za anksioznost i post-ishemijsku povredu neurona (Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002), agonisti grupe II mGluR pokazali su dobre rezultate u životinjskim modelima za parkinsonizam i anksioznost (Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998).
[0013] Modulatori grupe III mGluR pokazala su pozitivne rezultate u nekoliko životinjskih modela šizofrenije (Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008) i hroničnog bola (Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009).
[0014] Grupa III mGluR takođe je pokazala da ispoljava ekscitotoksične akcije homocisteina i homocisteinske kiseline koje doprinose patologiji neurona i imunosenescenciji koji se javljaju kod Alchajmerove bolesti (Boldyrev AA i Johnson P, J. Alzheimers Dis.11(2), 219-28, 2007). Štaviše, modulatori grupe III mGluR pokazali su obećavajuće rezultate u životinjskim modelima Parkinsonove bolesti i neurodegeneraciji (Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005 za
pregled; Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008; Williams CJ et al., J. Neurochem., 129(1), 4-20, 2014 za pregled). Dalje je demonstrirano sa selektivnim ligandima da je mGluR podvrsta uključena u ove efekte protiv parkinsonizma i neuroprotektivne efekte bila mGluR4 (Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol.74(5), 1345-58, 2008).
[0015] Takođe se pokazalo da mGluR4 modulatori ispoljavaju anksiolitičnu aktivnost (Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004) i anti-depresivne akcije (Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006).
[0016] Dodatno, takođe se pokazalo da su mGluR4 uključeni u inhibiciju izlučivanja glukagona (Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004). Zbog toga, ortosterni ili pozitivni alosterni modulatori mGluR4 imaju potrencijal za lečenje dijabetesa tipa 2 preko njegovog hipoglikemijskog efekta.
[0017] Štaviše, pokazalo se da će se mGluR4 eksprimirati u ćelijskoj liniji kancera prostate (Pessimissis N et al., Anticancer Res.29(1), 371-7, 2009) ili kolorektalnom karcinomu (Chang HJ et al., Cli. Cancer Res.
11(9), 3288-95, 2005) i pokayalo se da njegova aktivacija sa PHCCC inhibira rast meduloblastoma (lacovelii L et al., J. Neurosci.26(32) 8388-97, 2006). mGluR4 modulatori mogu, zbog toga, da imaju takođe moguću ulogu u lečenju kancera.
[0018] Konačno, receptori umami ukusa eksprimirani u tkivima ukusa pokazalo se da su varijante mGluR4 receptora (Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008). Kao posledica, mGluR4 modulatori mogu takođe da budu korisni kao agensi za ukus, agensi za aromu, agensi za poboljšanje arome ili dodaci hrani.
[0019] Hromon-izvedene jezgraste strukture za farmaceutski aktivna jedinjenja opisane su u prijavi patenta WO 2004/092154. U kasnijoj prijavi, opisani su kao inhibitori proteinskih kinaza.
[0020] EP-A-0787723 se odnosi na specifične derivate ciklopropahromenkarboksilne kiseline za koje je rečeno da imaju mGluR antagonističku aktivnost.
[0021] Nova klasa liganada metabotropnih glutamatnih receptora opsana je u WO 2011/051478.
[0022] Derivati hromon oksima obezbeđeni u ovom dokumentu su veoma potentni modulatori mGluR, posebno pozitivni alosterni modulatori mGluR4, i mogu povoljno da se koriste kao farmaceutici, naročito u lečenju ili prevenciji akutnih i hroničnih neuroloških i/ili psihijatrijskih poremećaja.
[0023] U kontekstu ovog pronalaska, iznenađujuće j otkriveno da novi derivat hromon oksima iz klase jedinjenja opisanih u WO 2011/051478 ne samo da pokazuje potentnu aktivnost kao pozitivni alosterni modulator mGluR već, takođe, ima veoma povoljna farmakokinetička svojstva. Posebno, ovo novo jedinjenje formule (I) kao što je dole prikazano otkriveno je da ima poboljšno izlaganje mozga nakon oralnog davanja u poređenju sa jedinjenjima poznatim u WO 2011/051478. Ovaj pronalazak tako rešava problem obezbeđivanja novog potentnog modulatora mGluR, posebno pozitivni alosterni modulator mGluR4, koji ima poboljšana farmakokinetička svojstva a, posebno, poboljšanu prodiranje u mozak.
[0024] Ovaj pronalazak tako se odnosi na jedinjenje sledeće formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Jedinjenje formule (I) takođe se naziva "PXT002331" u ovoj specifikaciji.
[0025] Prema tome, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje 6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on oksim ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0026] Otkriveno je da jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku suštinski zadržava potentnu terapeutsku aktivnost strukturno srodnog jedinjenja prema primeru 127 iz WO 2011/051478 dok, neočekivano, pokazuje značajno poboljšana farmakokinetička svojstva i, posebno, veoma poboljšano izlaganje mozga, kao što je takođe demonstrirano u primeru 2.
[0027] Ova poboljšana farmakokinetička svojstva čine jedinjenje formule (I) veoma povoljnim kao farmaceutik, posebno kao farmaceutik koji prodire u mozak, npr., za medicinsku intervenciju u neurološkim i/ili psihijatrijskim poremećajima. U skladu sa ovim povoljnim farmakokinetičkim profilom, dalje je demonstrirano da jedinjenje formule (I) pokazuje potentnu efikasnost protiv parkinsonizma u MPTP-makaki modelu Parkinsonove bolesti, posebno u dozama manjim od ili jednakim 25 mg/kg oralnim davanjem, kao što je detaljno opisano u Primeru 3.
[0028] U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenje formule (I) korisno je kao u mozak prodirući modulator mGluR nervnog sistema. Naročito, jedinjenje formule (I) je korisno kao u mozak prodirući alosterni modulator mGluR i može najpovoljnije da se koristi kao u mozak prodirući pozitivni alosterni modulator mGluR4.
[0029] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u kombinaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Prema tome, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu kao lek.
[0030] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili prevenciji nekog stanja povezanog sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za pripremu leka za lečenje ili prevenciju nekog stanja povezanog sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije je takođe unutar obima ovog pronalaska.
[0031] Štaviše, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za lečenje ili prevenciju nekog stanja povezanog sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije kod sisara. Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju nekog stanja povezanom sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije, pri čemu taj postupak obuhvata davanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, subjektu kom je to potrebno (poželjno sisar, a poželjnije čovek).
[0032] Stanja povezana sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije, koja mogu da se leče i/ili spreče jedinjenjem ili farmaceutskom kombinacijom prema ovom pronalasku, uključuju na primer: epilepsiju, uključujući sindrome kod novorođenčadi, beba, dece i odraslih, parcijalne (mesto-povezane) i opšte epilepsije, sa parcijalnim i opštim, konvulzivnim i ne-konvulzivnim napadima, sa i bez pogoršanja svesnosti, i status epileptikus; demencije i povezane bolesti, uključujući demencije Alchajmerovog tipa (DAT), Alchajmerovu bolest, Pickovu bolest, vaskularne demencije, bolest Levijevih tela, demencije usled metaboličkih, toksičnih i bolesti deficijencije (uključujući alkoholizam, hipotiroidizam i deficijenciju vitamina B12), SIDA-demenciju kompleks, Krojcfeld-Jakobovu bolest i atipičnu subakutnu spongiformnu encefalopatiju; parkinsonizam i poremećaje kretanja, uključujući Parkinsonovu bolest, multipla sistemsku atrofiju, progresivnu supranuklearnu paralizu, kortikobazalnu degeneraciju, hepatolentikularnu degeneraciju, horeju (uključujući Hantingtonovu bolest i hemibalizam), atetozu, distonije (uključujući spastični tortikolis, poremećaj pokreta pri radu, Gilles de la Tourette-ov sindrom), tardivnu diskinezijau ili diskineziju izazvanu drogom (uključujući diskineziju izazvanu levodopom), tremor i mioklonus; bolest motornog neurona ili amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); ostale neurodegenerativne i/ili nasledne poremećaje nervnog sistema, uključujući spinocerebelarne degeneracije kao što su Fridrajhova ataksija i ostale nasledne cerebelarne ataksije, predominantne spinalne mišićne atrofije, nasledne neuropatije, i fakomatoze; poremećaje perifernpg nervnog sistema, uključujući trigeminalnu neuralgiju, poremećaje facijalnih nerava, poremećaje ostalih kranijalnih nerava, poremećaje korena nerava i pleksusa, mononeuritis kao što su sindrom karpalnog kanala i išijas, nasledne i idiopatske periferne neuropatije, zapaljenske i toksične neuropatije; multiplu sklerozu i ostale demijelinizirajuće bolesti nervnog sistema; infantilnu cerebralnu paralizu (spastična), monoplegiju, paraplegiju ili tetraplegiju; hemiplegiju i hemiparezu, flacidna ili spastična, i ostale paralitičke sindrome; cerebrovaskularne poremećaje, uključujući subarahnoidnu hemoragiju, intracerebralnu hemoragiju, okluziju i stenozu precerebralnih arterija, okluziju cerebralnih arterija uključujući trombozu i embolizam, moždanu ishemiju, šlog, prolazne ishemijske napade, aterosklerozu, cerebrovaskularne demencije, aneurizam, cerebralne deficite zbog operacije bajpasa srca i kalemljenja; spektar autističnih poremećaja, uključujući autizam, Asperger sindrom, dezintegrativni poremećaj kod dece, i Retov sindrom; migrenu, uključujući klasičnu migrenu i varijante kao što su klaster glavobolja; glavobolja; mioneuralne poremećaje uključujući miasteniju gravis, akutni mišićni spazam, miopatije uključujući mišićne distrofije, miotoniju i familijarnu periodičnu paralizu; poremećaje očnih i vizuelnih puteva, uključujući retinalne poremećaje, i poremećaje vida; intrakranijalnu traumu/povredu i njihove nastavke; traumu/povredu nerava i kičmene moždine i njihovih nastavaka; trovanje i toksične efekte nemedicinskih supstanci; slučajno trovanje drogama, medicinskim supstancama i bioločkim supstancama koje deluju na centralni, periferni i autonomni sistem; neurološke i psihijatrijske neželjene efekte droga, medicinskih i bioloških supstanci; poremećaj kontrole sfinktera i seksualne funkcije; mentalne poremećaje obično dijagnostifikovane kod beba, dece ili adolescenata, uključujući: mentalnu retardaciju, poremećaje učenja, poremećaje motornih veština, poremećaje komunikacije, pervazivne razvojne poremećaje, nedostatak pažnje i poremećaje ometenog ponašanja, poremećaje ishrane i jedenja, TIC poremećaje, eliminacione poremećaje; delirijum i ostale kognitivne poremećaje; poremećaje povezane sa supstancama uključujući: alkohol-povezane poremećaje, nikotin-povezane poremećaje, poremećaje povezane sa kokainom, opioidima, kanabisom, halucinogenima i ostalim drogama; šizofreniju i ostale psihotične poremećaje; poremećaje raspoloženja, uključujući depresivne poremećaje i bipolarne poremećaje; poremećaje anksioznosti, uključujući panične poremećaje, fobije, opsesivno-kompulzivne poremećaje, stresne poremećaje (npr., post-traumatski stresni poremećaj), uopštene poremećaje anksioznosti; poremećaje jedenja, uključujući anoreksiju i bulimiju; poremećaje sna, uključujući disomniju (insomnija, hipersomnija, narkolepsija, poremećaj sna povezan sa disanjem) i parasomnije; poremećaje kretanje indukovane lekovima (uključujući neuroleptik-indukovani parkinsonizam i tardivnu diskineziju); endokrine i metaboličke bolesti uključujući dijabetes, poremećaje endokrinih žlezda, hipoglikemiju; akutni i hronični bol; mučninu i povraćanje; sindrom iritabilnih creva; ili kancere.
[0033] Posebno, stanja povezana sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije, koja ćese lečiti i/ili sprečiti jedinjenjem ili farmaceutskom kombinacijom prema ovom pronalasku, uključuju: demencije i povezane bolesti, uključujući demencije Alchajmerovog tipa (DAT), Alchajmerovu bolest, Pickovu bolest, vaskularne demencije, bolest Levijevih tela, demencije usled metaboličkih, toksičnih i bolesti deficijencije (uključujući alkoholizam, hipotiroidizam, i deficijenciju vitamina B12), SIDA-demenciju kompleks, Krojcfeld-Jakobovu bolest i atipičnu subakutnu spongiformnu encefalopatiju; parkinsonizam i poremećaje kretanja, uključujući Parkinsonovu bolest, multipla sistemsku atrofiju, progresivnu supranuklearnu paralizu, kortikobazalnu degeneraciju, hepatolentikularnu degeneraciju, horeju (uključujući Hantingtonovu bolest i hemibalizam), atetozu, distonije (uključujući spastični tortikolis, poremećaj pokreta pri radu, Gilles de la Tourette-ov sindrom), tardivnu diskineziju ili diskineziju izazvanu drogom (uključujući diskineziju izazvanu levodopom), tremor i mioklonus; akutni i hronični bol; poremećaje anksioznosti, uključujući panične poremećaje, fobije, opsesivno-kompulzivne poremećaje, stresne poremećaje (uključujući post-traumatski stresni poremećaj) i uopštene poremećaje anksioznosti; šizofreniju i ostale psihotične poremećaje; poremećaje raspoloženja, uključujući depresivne poremećaje i bipolarne poremećaje; endokrine i metaboličke bolesti uključujući dijabetes, poremećaje endokrinih žlezda i hipoglikemiju; ili kancere.
[0034] Ovaj pronalazak se, prema tome, odnosi na jedinjenje formule (I) ili neku farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neke bolesti/poremećaja/stanja odabranog od: demencije i povezanih bolesti, uključujući demencije Alchajmerovog tipa (DAT), Alchajmerovu bolest, Pickovu bolest, vaskularne demencije, bolest Levijevih tela, demencije usled metaboličkih, toksičnih i bolesti deficijencije (uključujući alkoholizam, hipotiroidizam i deficijenciju vitamina B12), SIDA-demenciju kompleks, Krojcfeld-Jakobovu bolest i atipičnu subakutnu spongiformnu encefalopatiju; parkinsonizam i poremećaje kretanja, uključujući Parkinsonovu bolest, multipla sistemsku atrofiju, progresivnu supranuklearnu paralizu, kortikobazalnu degeneraciju, hepatolentikularnu degeneraciju, horeju (uključujući Hantingtonovu bolest i hemibalizam), atetozu, distonije (uključujući spastični tortikolis, poremećaj pokreta pri radu, Gilles de la Tourette-ov sindrom), tardivnu diskineziju ili diskineziju izazvanu drogom (uključujući diskineziju izazvanu levodopom), tremor i mioklonus; akutni i hronični bol; poremećaje anksioznosti, uključujući panične poremećaje, fobije, opsesivno-kompulzivne poremećaje, stresne poremećaje (uključujući posttraumatski stresni poremećaj) i uopštene poremećaje anksioznosti; šizofreniju i ostale psihotične poremećaje; poremećaje raspoloženja, uključujući depresivne poremećaje i bipolarne poremećaje; endokrine i metaboličke bolesti uključujući dijabetes, poremećaje endokrinih žlezda i hipoglikemiju; ili kancere. Ovaj pronalazak posebno se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
[0035] Obim ovog pronalaska obuhvata sve farmaceutski prihvatljive oblike soli jedinjenja formule (I) koje može da se formira, npr., protonovanjem nekog atoma koji nosi elektronski sam par koji može da se protonuje, kao što je amino grupa, sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom, ili kao so hidroksilne grupe sa fiziološki prihvatljivim katjonom kao što su dobro poznati u tehnici. Primeri adicionih soli sa bazom obuhvataju, na primer, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma ili magnezijuma; amonijum soli; soli alifatičnih amina
1
kao što su trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, soli prokaina, soli meglumina, soli dietanol amina ili soli etilendiamina; soli aralkil amina kao što su soli N,N-dibenziletilendiamina, soli benetamina; soli heterocikličnih aromatičnih amina kao što su soli piridina, soli pikolina, soli kvinolina ili soli izokvinolina; kvaternarne amonijum soli kao što su tetrametilamonijum soli, tetraetilamonijum soli, benziltrimetilamonijum soli, benziltrietilamonijum soli, benziltributilamonijum soli, metiltrioktilamonijum soli ili tetrabutilamonijum soli; i soli osnovnih aminokiselina kao što su soli arginina ili soli lizina. Primeri adicionih soli sa kiselinama obuhvataju, na primer, soli mineralnih kiselina kao što su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, sulfatne soli, nitratne soli, fosfatne soli (kao što su, npr., fosfatne, hidrogenfosfatne, ili dihidrogenfosfatne soli), karbonatne soli, hidrogenkarbonatne soli ili perhloratne soli; soli organskih kiselina kao što su acetatne, propionatne, butiratne, pentanoatne, heksanoatne, heptanoatne, oktanoatne, ciklopentanpropionatne, undekanoatne, laktatne, maleatne, oksalatne, fumaratne, tartratne, malatne, citratne, nikotinatne, benzoatne, salicilatne ili askorbatne soli; sulfonatne soli kao što su metansulfonatne, etansulfonatne, 2-hidroksietansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne (tozilat), 2-naftalensulfonatne, 3-fenilsulfonatne, ili kamforsulfonatne soli; i kisele soli aminokiselina kao što su aspartatne ili glutamatne soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju hidrohloridnu so, hidrobromidnu so, mezilatnu so, sulfatnu so, tartratnu so, fumaratnu so, acetatnu so, citratnu so, i fosfatnu so. Posebno poželjna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) je hidrohloridna so. Prema tome, poželjno je da je jedinjenje formule (I) u obliku hidrohloridne soli, hidrobromidne soli, mezilatne soli, sulfatne soli, tartratne soli, fumaratne soli, acetatne soli, citratne soli, ili fosfatne soli. Poželjnije, jedinjenje formule (I) je u obliku hidrohloridne soli. Čak poželjnije, jedinjenje formule (I) je u obliku bishidrohlorid monohidratne soli (tj., • 2 HCl • H2O).
[0036] Štaviše, obim ovog pronalaska obuhvata čvrste oblike jedinjenja formule (I) u bilo kom solvatnom obliku, uključujući npr. solvate sa vodom, na primer hidrate, ili sa organskim rastvarače kao što su, npr., metanol, etanol ili acetonitril, tj. kao metanolat, etanolat ili acetonitrilat, respektivno; ili u obliku bilo kog polimorfa. Podrazumeva se da takvi solvati jedinjenja formule (I) takođe uključuju solvate farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
[0037] Dalje, ovaj pronalazak obuhvata sve moguće izomere, uključujući konfiguracijske ili konformacione izomere, jedinjenja formule (I), ili u mešavini ili u čistom ili suštinski čistom obliku. Naročito, jedinjenje formule (I) može da ima (E)-konfiguraciju ili (Z)-konfiguraciju na oksimskoj grupi (=N-OH) kao što je dole prikazano, i ovaj pronalazak obuhvata (E)-izomer jedinjenja formule (I), (Z)izomer jedinjenja formule (I), i mešavine (E)-izomera i (Z)-izomera jedinjenja formule (I).
[0038] Poželjno je da je jedinjenje formule (I) (E)-izomer, koji je posebno povoljan u pogledu svoje aktivnosti. Prema tome, poželjno je da je najmanje 70 mol%, poželjnije najmanje 80 mol%, još poželjnije najmanje 90 mol%, još poželjnije najmanje 95 mol%, još poželjnije najmanje 98 mol%, i čak još poželjnije najmanje 99 mol% jedinjenja formule (I) prisutno u obliku (E)-izomera. Slično, poželjno je da je najmanje 70 mol%, poželjnije najmanje 80 mol%, još poželjnije najmanje 90 mol%, još poželjnije najmanje 95 mol%, još poželjnije najmanje 98 mol%, i čak još poželjnije najmanje 99 mol% jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koji je sadržan u farmaceutskoj kombinaciji ovog pronalaska u obliku (E)-izomera, tj., ima (E)-konfiguraciju na oksimskoj grupi obuhvaćenoj u jedinjenju formule (I). Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja formule (I) koji nisu unutar derivata ovog obima koji imaju hemijski ili metabolički cepljive grupe i postaju, solvolizom ili u fiziološkim uslovima, jedinjenje formule (I) koje je farmaceutski aktivno in vivo. Prolekovi jedinjenja formule (I) mogu da se formiraju na uobičajeni način sa funkcionalnom grupom jedinjenja, kao što je hidroksilna grupa. Oblik derivata proleka često ima prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkivu ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Takvi prolekovi uključuju, npr., aciloksi derivat pripremljen reagovanjem hidroksilne grupe jedinjenja formule (I) sa pogodnim acilhalidom ili pogodnim anhidridom kiseline. Naročito poželjan aciloksi derivat kao prolek je -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-C3H7, -OC(=O)-(tert-butil), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3ili -OC(=O)-CH2-N(CH3)2. Prema tome, farmaceutski prihvatljivi prolek može da bude jedinjenje formule (I), pri čemu je oksim -OH grupa u obliku O-acil-oksima (ili aciloksi derivat) kao što su, npr., -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-C3H7, -OC(=O)-(tert-butil), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3ili -OC(=O)-CH2-N(CH3)2. Oksim -OH grupa jedinjenja formule (I) može takođe da bude u obliku O-alkil-oksima kao što su, npr., -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7ili -O-(tert-butil). Oksim -OH grupa jedinjenja formule (I) može takođe da bude u obliku O-dialkilfosfiniloksi kao što su -O-P(=O)-[O-(CH3)2], -O-P(=O)-[O-(C2-C5)2], -O-P(=O)-[O-(C3-C7)2] ili -O-P(=O)-[O-(tert-butil)2] ili u obliku O-fosforne kiseline -O-P(=O)-(OH)2ili u obliku O-sumporne kiseline -O-SO2-OH. Tako, farmaceutski prihvatljiv prolek prema ovom pronalasku je poželjno neko jedinjenje formule (I), pri čemu je oksim -OH grupa u obliku O-acil-oksimske grupe, O-alkil-oksimske grupe, O-dialkilfosfiniloksi grupe, grupe O-fosforne kiseline, ili grupe O-sumporne kiseline.
[0039] Jedinjenje formule (I) može da se daje per se ili može da se formuliše kao lek. Unutar obima ovog pronalaska su farmaceutske kombinacije koje obuhvataju kao aktivni sastojak jedinjenje formule (I) kao što je prethodno definisano ovde. Farmaceutske kombinacije mogu opciono da obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su nosači, razblaživači, punioci, dezintegranti, agensi za podmazivanje, veziva, boje, pigmente, stabilizatore, konzervanse ili antioksidanse.
[0040] Farmaceutske kombinacije mogu da se formulišu tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku u tehnici, kao što su tehnike objavljene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition.
Farmaceutske kombinacije mogu da se formulišu kao dozni oblici za oralno, parenteralno, kao što su intramuskularno, intravenozno, subkutano, intradermalno, intraarterijalno, rektalno, nazalno, topikalno, aerosol ili vaginalno davanje. Doznni oblici za oralno davanje uključuju obložene i neobložene tablete, meke želatinozne kapsule, tvrde želatinozne kapsule, lozenge, pastile, rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe, eliksire, praškove i granule za rekonstituciju, raspršive praškove i granule, lekovite gume, žvakaće tablete i šumeće tablete. Dozni oblici za parenteralno davanje uključuju rastvore, emulzije, suspenzije, disperzije i praškove i granule za rekonstituciju. Emulzije su poželjno dozni oblik za parenteralno davanje. Dozni oblici za rektalno i vaginalno davanje uključuju supozitorije i ovule. Dozni oblici za nazalno davanje mogu da se daju inhalacijom i insuflacijom, na primer pomoću mernog inhalatora. Dozni oblici za topikalno davanje uključuju kreme, gelove, masti, meleme, flastere i transdermalne sisteme za dostavu.
[0041] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku ili gore opisane farmaceutske kombinacije koje obuhvataju jedinjenje formule (I) mogu da se daju subjektu bilo kojim pogodnim putem davanja, bilo sistemski/periferno ili u mesto željenog dejstva, uključujući, ali bez ograničenja na, jedan ili više: oralnim (npr. kao tableta, kapsula, ili kao rastvor koji se guta), topikalnim (npr., transdermalno, intranazalno, okularno, bukalno, i sublingvalno), parenteralnim (npr., upotreba injekcionih tehnika ili infuzionih tehnika, a uključujući, na primer, injekcijom, npr. subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenzno, intraarterijalno, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahealno, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidno, ili intrasternalno, npr., implantom depoa, na primer, subkutano ili intramuskularno), pulmonarnim (npr., inhalacionom ili insuflacionom terapijom upotrebom, npr., aerosola, npr. kroz usta ili nos), gastrointestinalnim, intrauterinim, intraokularnim, subkutanim, oftalmološkim (uključujući intravitrealno ili intrakameralno), rektalnim, i vaginalnim. Posebno je poželjno da se jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku ili farmaceutske kombinacije ovog pronalaska daju oralno.
[0042] Ako se pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kombinacije daju parenteralno, onda primeri takvog davanja uključuju jedan ili više od: intravenoznog, intraarterijalnog, intraperitonealnog, intratekalnog,
1
intraventrikularnog, intrauretralnog, intrasternalnog, intrakranijalnog, intramuskularnog ili subkutanog davanja jedinjenja ili farmaceutskih kombinacija, i/ili upotrebom infuzionih tehnika. Za parenteralno davanje, jedinjenje se najbolje koristi u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži ostale supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze kako bi se pripremio rastvor izotonočan sa krvi. Vodeni rastvori treba da budu pogodno puferisani (poželjno na pH od 3 do 9), po potrebi. Priprema pogodnih parenteralnih formulacija u sterilnim uslovima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim prosečnim stručnjacima u tehnici.
[0043] Pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kombinacije takođe mogu da se daju oralno u obliku tableta, kapsula, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže agense za ukus ili boju, za primene sa neposrednim, odloženim, modifikovanim, produženim, pulsirajućim ili kontrolisanim oslobađanjem. Peroralno davanje jedinjenja ili farmaceutske kombinacije prema ovom pronalasku je posebno poželjno.
[0044] Tablete mogu da sadrže ekscipijense kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat i glicin, dezintegrante kao što su skrob (poželjno kukuruzni, krompirov ili tapiokin skrob), natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza i određene kompleksne silikate, i granulaciona veziva kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatin i akacija. Dodatno, mogu da budu uključeni agensi za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk. Čvrste kombinacije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinoznim kapsulama. Poželjni ekscipijensi u vezi sa ovim uključuju laktozu, skrob, celulozu, mlečni šećer ili polietilen glikole velike molekulske mase. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, agens može da se kombinuje sa raznim zaslađivačima ili agensima za ukus, sredstvima za obojenje ili bojama, sa emulgatorima i/ili suspendujućim agensima i sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol i glicerin, i njihove kombinacije.
[0045] Alternativno, pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kombinacije mogu da se daju u obliku supozitorije ili pesara, ili može da se primeni topikalno u obliku gela, hidrogela, losiona, rastvora, kreme, masti ili praška za posipanje. Jedinjenje ovog pronalaska može takođe da se dermalno ili transdermalno daje, na primer, upotrebom flastera za kožu.
[0046] Pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kombinacije mogu takođe da se daju pulmonarnim putem, rektalnim putevima, ili okularnim putem. Za oftamološku upotrebu, mogu da se formulišu kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, pH podešenom, sterilnom slanom rastvoru, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, pH podešenom, sterilnom slanom rastvoru, opciono u kombinaciji sa konzervansom kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, mogu da se formulišu u masti kao što je vazelin.
[0047] Za topikalnu primenu na kožu, pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kombinacije mogu da se formulišu kao pogodna mast koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u, na primer, mešavini sa jednim ili više od sledećih: mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, emulgirajući vosak i voda. Alternativno, mogu da se formulišu kao pogodni losion ili krema, suspendovani ili rastvoreni u, na primer, mešavini jednog ili više od sledećih: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tečni parafin, polisorbat 60, vosak cetil estara, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda.
[0048] Obično, lekar će da odredi stvarnu dozu koja će biti najpogodnija za pojedinačnog subjekta. Specifični dozni nivo i učestalost doziranja za bilo kog određenog pojedinačnog subjekta može da se varuara i zavisiće od raznih faktora koji uključuju aktivnost korišćenog specifičnog jedinjenja, metboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, ishranu, režim i vreme davanja, brzinu ekskrecije, kombinaciju lekova, ozbiljnost određenog stanja, i pojedinačnog subjekta koji je podvrgnut terapiji.
[0049] Predložena, ipak neograničavajuća doza jedinjenja formule (I) za davanje nekom čoveku (od približno 70 kg telesne mase) može biti 0,05 do 2000 mg, poželjno 0,1 mg do 1000 mg, aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Jedinična doza može da se daje, na primer, 1 do 4 puta dnevno. Doza će da zavisi od puta davanja. Dalje, posebno poželjna doza jedinjenja formule (I) za peroralno davanje nekom sisaru (kao što je čovek) je oko 1 do oko 25 mg/kg telesne mase (npr., 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, ili 25 mg/kg), koja doza može da se daje, npr., 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno (poželjno dvaput dnevno). Još poželjnije, jedinjenje formule (i) će se dati subjektu (npr., sisar, poželjno čovek) dvaput dnevno u dozi, po svakom davanju, od 2 do 25 mg/kg telesne mase. Smatra se da može da bude potrebno da se naprave rutinske varijacije doze zavisno od starosti i mase pacijenta/subjekta kao i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Precizna doza i put davanja biće ultimativno prema odluci vodećeg lekara ili veterinara.
[0050] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku može da se daje u monoterapiji (npr., bez istovremenog davanja bilo kojih dodatnih terapeutskih agenasa, ili bez istovremenog davanja bilo kojih dodatnih terapeutskih agenasa protiv iste bolesti koja se leči ili sprečava pomoću jedinjenja formule (I), kao što je Parkinsonova bolest). Međutim, jedinjenje formule (I) može takođe da se daje u kombinaciji sa jednim ili više ostalih terapeutskih agenasa. Kada se jedinjenje formule (I) koristi u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom aktivnim protiv iste bolesti ili stanja, doza svakog jedinjenja mora da se razlikuje od one kada se odgovarajuće jedinjenje koristi samo. Kombinacija jedinjenja formule (I) sa jednim ili više ostalih terapeutskih agenasa može da obuhvata simultano/istovremeno davanje jedinjenja formule (I) i ostalog(ih) terapeutskog(ih) agensa(asa) (ili u jednoj farmaceutskoj formulaciji ili u zasebnim farmaceutskim formulacijama), ili sekvencijalno/odvojeno davanje jedinjenja formule (I) i ostalog(ih) terapeutskog(ih) agensa(asa). Na primer, ako se jedinjenje formule (I) koristi za lečenje ili
1
prevenciju parkinsonizma ili poremećaja kretanja, posebno za lečenje ili prevenciju Parkinsonove bolesti, lek protiv parkinsonizma (kao što je, npr., levodopa) može da se daje u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I).
[0051] Dalje, jedinjenje formule (I) takođe može da bude radio-obeleženo izvođenjem njegove sinteze (npr., kao što je opisano u Primeru 1) upotrebom prekursora koji obuhvata najmanje jedan atom koji je radioizotop. Poželjno se koriste radioizotopi atoma ugljenika, atoma vodonika, atoma sumpora, atoma joda, kao što su, npr.,<14>C,<3>H,<35>S, ili<125>I. Jedinjenja obeležena sa<3>H (tricijum) takođe mogu da se pripreme podvrgavanjem jedinjenja formule (I) reakciji izmene vodonika kao što je, npr., reakcija izmene katalizovana platinom u sirćetnoj kiselini koja sadrži tricijum (tj., sirćetna kiselina koja obuhvata<3>H umesto<1>H), reakcija izmene katalizovana kiselinom u trifluorosirćetnoj kiselini koja sadrži tricijum, ili heterogeno-katalizovana reakcija izmene sa gasom tricijuma. Za prosečnog stručnjaka u tehnici sintetičke hemije, različiti dalji načini za radio-obeležavanje jedinjenja formule (I) ili pripremu radioobeleženih derivata ovog jedinjenja su očigledni. Fluorescentni obeleživači mogu takođe da budu vezani za jedinjenje formule (I) prema postupcima poznatim u tehnici.
[0052] Subjekt ili pacijent, kao što je subjekt kom je potrebno lečenje ili prevencija/profilaksa, može da bude neka životinja (npr., ne-humana životinja), neki kičmenjak, neki sisar, neki glodar (npr., zamorče, hrčak, pacov, miš), tipa miša (npr., miš), tipa psa (npr., pas), tipa mačke (npr., mačka), tipa konja (npr., konj), neki primat, tipa majmuna (npr., majmun ili čovekoliki majmun), tipa majmuna (npr., marmoset, babun), neki čovekoliki majmun (npr., gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek. U kontekstu ovog pronalaska, posebno je predočeno da će se lečiti životinje koje su od ekonomskog, agronomskog ili naučnog značaja. Organizmi od naučnog značaja uključuju, ali nisu ograničeni na, miševe, pacove, i zečeve. Niži organizmi kao što su, npr., voćne mušice poput Drosophila melagonaster i valjkasti crvi poput Caenorhabditis elegans mogu takođe da se koriste u naučnim pristupima. Neograničavajući primeri životinja od agronomskog značaja su ovce, stoka i svinje, dok, na primer, mačke i psi mogu da se smatraju za životinje od ekonomskog značaja. Poželjno, subjekt/pacijent je sisar; poželjnije, subjekt/pacijent je čovek.
[0053] Pojam "lečenje" poremećaja ili bolesti kao što se ovde koristi dobro je poznat u tehnici. "Lečenje" poremećaja ili bolesti podrazumeva da se sumnja na ili je dijagnostifikovan neki poremećaj ili bolest kod pacijenta/subjekta. Pacijent/subjekt kod kog se sumnja na ili boluje od nekog poremećaja ili bolesti obično pokazuje specifične kliničke i/ili patološke simptome koje prosečan stručnjak može lako da pripiše specifičnom patološkom stanju (tj., dijagnoza nekog poremećaja ili bolesti).
[0054] "Lečenje" poremećaja ili bolesti može, na primer, da dovede do zastoja u napredovanju poremećaja ili bolesti (npr., nema pogoršanja simptoma) ili odlaganja napredovanja poremećaja ili bolesti (u tom slučaju, zastoj u napredovanju je samo prolazne prirode). "Lečenje" poremećaja ili bolesti može takođe da dovede do delimičnog odgovora (npr., poboljšanja simptoma) ili potpunog odgovora
1
(npr., nestanka simptoma) subjekta/pacijenta koji boluje od poremećaja ili bolesti. Prema tome, "lečenje" poremećaja ili bolesti može takođe da se odnosi na poboljšanje poremećaja ili bolesti, koje može, na primer, da dovede do zastoja u napredovanju poremećaja ili bolesti ili odlaganja napredovanja poremećaja ili bolesti. Takav delimičan ili potpuni odgovor može da bude praćen recidivom. Smatra se da subjekt/pacijent može da doživi širok opseg osgovora na lečenje (npr., primeri odgovora kao što su ovde gore opisani).
[0055] Lečenje poremećaja ili bolesti može, inter alia, da obuhvata lekoviti tretman (poželjno koji dovodi do potpunog odgovora i eventualno do izlečenja poremećaja ili bolesti) i palijativni tretman (uključujući olakšanje simptoma).
[0056] Takođe pojam "prevencija" ili "profilaksa" poremećaja ili bolesti kao što se ovde koristi je dobro poznata u tehnici. Na primer, pacijent/subjekt za kog se sumnja da je podložan da oboli od poremećaja ili bolesti kao što je ovde definisano može, posebno, da ima koristi od prevencije/profilakse poremećaja ili bolesti. Pomenuti subjekt/pacijent može da ima osetljivost ili predispoziciju za poremećaj ili bolest, uključujući, ali bez ograničenja na, naslednu predispoziciju. Takva predispozicija može da se odredi standardnim testovima, upotrebom, na primer, genetičkih markera ili fenotipskih indikatora. Smatra se da poremećaj ili bolest koja se sprečava u skladu sa ovim pronalaskom neće da se dijagnostikuje ili ne može da se dijagnostikuje kod pomenutog pacijenta/subjekta (na primer, pomenuti pacijent/subjekt ne pokazuje bilo kakve kliničke ili patološke simptome). Tako, pojam "prevencija" ili "profilaksa" obuhvata upotrebu jedinjenja ovog pronalaska pre nego što se bilo kakvi klinički i/ili patološki simptomi dijagnostikuju ili odrede ili mogu da se dijagnostikuju ili odrede od strane određenog lekara. Pojmovi "profilaksa" i "prevencija" koriste se ovde naizmenično.
[0057] U ovoj specifikaciji, brojni dokumenti uključujući prijave patenta i naučnu literaturu su navedeni.
[0058] Ovaj pronalazak je takođe opisan pomoću sledećih ilustrativnih slika. Priložene slike prikazuju:
Fig.1: PXT002331 i PXT001858 izlaganje mozga nakon oralnog davanja kod pacova (10 mg/kg).
Fig.2: PXT002331 i PXT001858 plazmatična koncentracija nakon oralnog davanja kod pacova (10 mg/kg).
Fig.3: PXT002331 i PXT001858 moždani nivo nakon oralnog davanja kod pacova (10 mg/kg). Fig.4: PXT002331 i PXT001858 odnos mozak/plazma nakon oralnog davanja kod pacova (10 mg/kg).
Fig.5: Evaluacija efikasnosti PXT002331 protiv parkinsonizma u 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) makaki modelu Parkinsonove bolesti (videti Primer 3). (A) PXT002331 kao samostalni tretman; oralno davanje dvaput dnevno tokom 4 dana, dodeljivanje ocena parkinsonizma dana 4; podaci su srednja vrednost s.e.m. tokom 2-časovnog posmatranja (n = 7 po grupi; 1 od 8 inicijalno korišćenih majmuna bio je isključen); "Nosač" = nosač; "LD opt" = optimalna doza L-dopa "; * = P < 0,05 vs Nosač; *** = P < 0,001 vs Nosač; statistička analiza:
1
Friedman praćen Dunn-om. (B) Kombinovani tretman upotrebom PXT002331 (25 mg/kg) niska doza L-dopa (4-9 mg/kg) – vremenski tok parkinsonizma; oralno davanje dvaput dnevno tokom 4 dana, ocenjivanje dana #4; optimalna doza L-dopa ("LDopt"): >20 mg/kg; suboptimalna doza L-dopa ("LDso"): 4-9 mg/kg; kombinovano davanje L-dopa (suboptimalna doza) i PXT002331: dvaput dnevno/4 dana. (C) Kombinovani tretman upotrebom PXT002331 niska doza L-dopa – razlika u oceni parkinsonizma za majmune tretirane malom dozom L-dopa i PXT002331 u poređenju sa malom dozom L-dopa samog, i u poređenju sa optimalnom dozom L-dopa; ocenjivanje dana 4, između 1 i 2 h nakon L-dopa davanja (tj., 2 i 3 h nakon PXT002331 davanja); svi majmuni tretirani sa PXT002331 L-dopa pokazali su značajno poboljšanje u oceni parkinsonizma. (D) Kombinovani tretman upotrebom PXT002331 niska doza L-dopa – evaluacija odgovora na dozu za različite doze PXT002331; dodeljivanje ocena parkinsonizma dana 4; "Nosač" = nosač; "nizak LD" = niska doza L-dopa; "LD opt" = optimalna doza L-dopa; * = P < 0,05 vs nizak LD; statistička analiza: merenja ne-parametrijskom jednosmernom ponovljenom ANOVA (Friedman-ov test), praćeno Dunn-ovim višestrukim poređenjem; N = 7. (E) Kompjuterizovana lokomotorna aktivnost u PD majmunskom modelu rane faze za PXT002331 u kombinaciji sa L-dopa (niska doza ili optimalna doza) po oralnom davanju; * = P < 0,05 vs nosač; ** = P < 0,01 vs nosač; *** = P < 0,001 vs nosač; statistička analiza: Friedman praćen Dunnett-ovim; N = 5 (6 majmuna/1 isključen). (F) Kombinovani tretman upotrebom PXT002331 optimalna doza L-dopa – ocena invalidnosti i ocena diskinezije.
[0059] Ovaj pronalazak posebno se odnosi na sledeće stavke:
1. Jedinjenje sledeće formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje prema stavki 1, pri čemu pomenuto jedinjenje ima (E)-konfiguraciju na oksimskoj grupi sadržanoj u formuli (I).
1
3. Jedinjenje prema stavki 1 ili 2, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so predstavlja neku hidrohloridnu so.
4. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 za upotrebu kao lek.
5. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
6. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 ili farmaceutska kombinacija prema stavki 5 za upotrebu u lečenju ili prevenciji nekog stanja povezanog sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije.
7. Upotreba jedinjenja prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 za pripremu leka za lečenje ili prevenciju nekog stanja povezanog sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije.
8. Postupak za lečenje ili prevenciju nekog stanja povezanog sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili nekog stanja na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije, pri čemu taj postupak obuhvata davanje jedinjenja prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 ili farmaceutske kombinacije prema stavki 5 subjektu kom je to potrebno.
9. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema stavki 6 ili upotreba prema stavki 7 ili postupak prema stavki 8, pri čemu je pomenuto stanje povezano sa izmenjenom glutamatergičnom signalizacijom i/ili funkcijama, ili pomenuto stanje na koje može da utiče promena nivoa glutamata ili signalizacije odabrano od: demencija, parkinsonizma i poremećaja kretanja, akutnog ili hroničnog bola, poremećaja anksioznosti, šizofrenije, poremećaja raspoloženja, endokrinih i metaboličkih bolesti, dijabetesa, poremećaja endokrinih žlezda, hipoglikemije ili kancera.
10. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema stavki 9 ili upotreba prema stavki 9 ili postupak prema stavki 9, pri čemu su pomenute demencije odabrane od: demencija Alchajmerovog tipa (DAT); Alchajmerove bolesti; Pickove bolesti; vaskularnih demencija; bolesti Levijevih tela; demencija usled metaboličkih, toksičnih i bolesti deficijencije, uključujući alkoholizam, hipotiroidizam i deficijenciju vitamina B12; SIDA-demencije kompleks; Krojcfeld-Jakobove bolesti; ili atipične subakutne spongiformne encefalopatije.
1
11. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema stavki 9 ili upotreba prema stavki 9 ili postupak prema stavki 9, pri čemu su pomenuti parkinsonizam i poremećaji kretanja odabrani od: Parkinsonove bolesti; multipla sistemske atrofije; progresivne supranuklearne paralize; kortikobazalne degeneracije; hepatolentikularne degeneracije; horeje, uključujući Hantingtonovu bolest i hemibalizam; atetoze; distonije, uključujući spastični tortikolis, poremećaj pokreta pri radu, i Gilles de la Tourette-ov sindrom; tardivne diskinezije ili diskinezije izazvana drogom, uključujući diskinezije izazvane levodopom; tremora; ili mioklonusa.
12. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema stavki 9 ili upotreba prema stavki 9 ili postupak prema stavki 9, pri čemu su pomenuti poremećaji anksioznosti odabrani od: paničnih poremećaja; fobija; opsesivno-kompulzivnih poremećaja; stresnih poremećaja, uključujući post-traumatski stresni poremećaj; ili uopštenih poremećaja anksioznosti.
13. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema stavki 9 ili upotreba prema stavki 9 ili postupak prema stavki 9, pi čemu su pomenuti poremećaji raspoloženja odabrani od depresivnih poremećaja ili bipolarnih poremećaja.
14. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 ili farmaceutska kombinacija prema stavki 5 za upotrebu u lečenju ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
15. Upotreba jedinjenja prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 za pripremu leka za lečenje ili prevenciju Parkinsonove bolesti.
16. Postupak za lečenje ili prevenciju Parkinsonove bolesti, pri čemu taj postupak obuhvata davanje jedinjenja prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 ili farmaceutske kombinacije prema stavki 5 subjektu kom je to potrebno.
17. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema bilo kojoj od stavki 6 ili 9 do 14 ili upotreba prema bilo kojoj od stavki 7, 9 do 13 ili 15 ili postupak prema bilo kojoj od stavki 8 do 13 ili 16, pri čemu će se pomenuto jedinjenje, pomenuta farmaceutska kombinacija ili pomenuti lek dati oralno.
18. Postupak prema bilo kojoj od stavki 8 do 14, 16 ili 17, pri čemu pomenuti subjekt predstavlja čoveka.
[0060] Ovaj pronalazak u nastavku će biti opisan upućivanjem na sledeće primere koji su samo ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničenje obima ovog pronalaska.
2
PRIMERI
Primer 1: Priprema jedinjenja formule (I)
1) Opšti put sinteze
[0061] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku (tj., PXT002331) može da se pripremi od lako dostupnih polaznih materijala pomoću nekoliko sintetičkih pristupa, upotrebom hemijskih protokola u fazi rastvora ili na čvrstoj fazi, ili protokola u mešanom rastvoru i na čvrstoj fazi. Na primer, jedinjenje formule (I) može da se pripremi upotrebom šema sinteze prikazanih dole.
Komercijalno dostupan bromo acetofenon I reagovao je sa komercijalnim tieno[3,2-c]piridin metil estrom II u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF) i u prisustvu slabe baze kao što je kalijum tertbutoksid (tBuOK) kako bi se dobio intermedijarni diketon III. Ova procedura poznata je kao Baker Venkataraman preuređivanje (Baker, W., J.Chem.Soc, 1933, 1381).
[0062] Intermedijarni diketon III zatim je cikliran u kiselim uslovima u prisustvu snažnog dehidrirajućeg agensa kao što je sumporna kiselina (H2SO4) u refluksu sirćetne kiseline (AcOH) kako bi se dobio hromon IV.
[0063] Uvođenje oksima može da se dobije reagovanjem derivata IV sa hidroksil amin hlorovodonikom (HONH2, HCl) u piridinu ili etanolu pod uslovima mikrotalasa kako bi se direktno dobio napredan intermedijar hromon oksima koji dovodi do PXT002331 u nekoliko reakcionih faza. Ovaj napredan intermedijar koji dovodi do PXT002331 može takođe da se dobije upotrebom dvostepene procedure kako je gore prikazano upotrebom tert-butil hidroksilamin hlorovodonika (tBuONH2, HCl) u etanolu praćeno u narednoj fazi deprotekcijom tert-butil grupe u kiselim uslovima kao što je hlorovodonična kiselina (HCl) u mešavini polarnog rastvarača kao što je THF i sirćetne kiseline.
[0064] Uvođenje alkilenskog bočnog lanca dobija se reakcijom ukrštenog kuplovanja katalizovane paladijumom kao što je Negishi ukršteno kuplovanje upotrebom komercijalno dostupnog reagensa cinka i odgovarajućeg ligand/paladijum katalitičkog sistema. Naknadna funkcionalizacija praćena standardnom reduktivnom aminacijom upotrebom slabih redukujućih sredstava kao što su triacetoksi borohidrid daju napredan intermedijar VII sa dobrim prinosima. Konačna deprotekcija zaštitne grupe oksima u kiselim uslovima daje jedinjenje formule (I), tj. PXT002331.
2) Sinteza jedinjenja formule (I)
[0065] Komercijalno dostupni polazni materijali korišćeni u sledećem opisu eksperimenanta nabavljeni su od Aldrich, Sigma, ACROS ili ABCR osim ukoliko nije drugačije navedeno.
[0066] Jedinjenja opisano u nastavku nazvano je prema standardima korišćenim u programu AutoNom v1.0.1.1 (MDL Information Systems, Inc.).
[0067]<1>H NMR analize izvedene su upotrebom BRUKER NMR, model DPX-400 MHz FT-NMR. Rezidualni signal deuterisanog rastvarača korišćen je kao interna referenca. Hemijska pomeranja (δ) data su u ppm u odnosu na rezidualni signal rastvarača (δ = 2,50 za<1>H NMR u DMSO-d6, i 7,26 u CDCl3). s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvadruplet), br (širok). Neka jedinjenja u eksperimentalnom delu postoje kao mešavina E/Z izomera u različitim odnosima. Odnos E/Z izomera dobro je određena za krajnje jedinjenje PXT002331.
[0068] MS podaci ovde obezbeđeni u nastavku dobijeni su kao što sledi: Maseni spektar: LC/MS Waters ZMD (ESI).
[0069] HPLC analize dobijene su kao što sledi upotrebom Waters X-bridgeTM C850 mm x 4.6 mm kolone sa protokom od 2 mL/min; 8 min gradijent H2O:CH3CN:TFA od 100:0:0,1 % do 0:100:0,05 % sa UV detekcijom (254 nm).
[0070] Masa-usmerena preparativna HPLC prečišćavanja izvedena su sa masa-usmerenim autoprečišćavanjem Fraction lynx od Waters opremljen sa Sunfire Prep C18 OBD kolonom 19x100 mm 5 µm, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Sva prečišćavanja su izvedena sa gradijentom od ACN/H2O ili ACN/H2O/HCOOH (0,1%).
[0071] Jedinjenje formule (I) pripremljeno je kao što je prikazano u sledećoj reakcionoj šemi:
Faze 1 i 2: 6-Bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on (3)
[0072]
[0073] Suspenziji kalijum tert-butoksida (156,0 g, 1,39 mol, 3,0 eq) u THF (500 mL) na 0°C dodat je rastvor 5-bromo-2-hidroksiacetofenona (100,0 g, 0,47 mol, 1 eq) u THF (500 mL). Reakciona mešavina je mešana snažno tokom 10 minuta. Rastvor tienopiridin estra (98 g, 0,51 mol, 1,1 eq) u THF (1,0 L) je dodat reakcionoj mešavini. Dobijena crvenkasta suspenzija je refluksovana tokom 1 h, za koje vreme je LC/MS analiza pokazala završetak reakcije. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature (ST) kako bi se dobila gusta narandžasta suspenzija i sipana u ledenu vodu (5,0 L). Vodeni sloj je neutralizovan dodavanjem vodenog HCl rastvora (1,5 N) uz snažno mešanje. Dobijena žuta čvrsta
2
supstanca prikupljena je filtracijom, isprana vodom i osušena sukcijom. Sirova masa je ponovo dalje osušena preko noći pod pritiskom na 45°C tokom 16 h, pri čemu je dobijeno 156 g žute čvrste supstance.
[0074] Žuta čvrsta supstanca (156 g) je potom suspendovana na ST u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1,0 L) i koncentrovanoj H2SO4(10 mL). Ova mešavina je zagrevana na 110°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina pretvorena u smeđu suspenziju. Nakon potvrđivanja završetka reakcije (pomoću LC/MS), sirova masa je suspendovana u ledenoj vodi (2,0 L) i neutralizovana dodavanjem vodenog NaOH rastvora (1 N).
Dobijena istaložena bež čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, isprana vodom i osušena sukcijom. Materijal je dalje osušen jedne noći na 50°C pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 140,0 g naslovnog jedinjenja kao bež čvrsta supstanca.
[0075] Prinos: 83%.
[0076] LC/MS: Otkrivena masa (m/z, M+1, 358,0), Oblast 94,78%.
[0077]<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,32 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,84 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H).
Faza 3: 6-Bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil-oksim (4)
[0078]
[0079] U zaptivenoj epruveti, suspenzija 6-bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on (20,0 g, 56 mmol, 1 eq) i O-tert-butil hidroksilamin hlorovodonika (14,0 g, 112 mmol, 2 eq) u anhidrovanom EtOH (300 mL) zagrejan je na 115°C tokom 20 sata. Nakon potvrde da je reakcija završena pomoću TLC, reakciona mešavina je filtrirana i žuta čvrsta supstanca isprana dvaput sa hladnim EtOH (50 mL) i osušena pod vakuumom kako bi se dobilo 20 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
[0080] Prinos: 83%.
[0081] LC/MS: Otkrivena masa (m/z, M+1, 429,0), Oblast 97,83%.
[0082]<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48(s, 1H), 1,40 (s, 9H).
Faza 4: 6-(2-[1,3]Dioksolan-2-il-etil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil-oksim (5)
[0084] Degaziranom rastvoru 6-bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil-oksima (100,0 g, 233 mmol, 1 eq) i 2-di-tert-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (4,9 g, 11,6 mmol, 0,05 eq) u anhidrovanom THF (500 mL) dodat je paladijum (II) acetat (2,6 g, 11,6 mmol, 0,05 eq) a zatim rastvor 2-(1,3-dioksolan-2-il)etilcink bromida (0,5 M u THF, 652 mL, 362 mmol, 1,5 eq). Reakciona mešavina je zagrejana na 100°C tokom 14 sati. Nakon potvrde završetka reakcije pomoću LC/MS, reakciona mešavina je ugašena vodom (20 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno sirovo žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu upotrebom cikloheksana/etil acetata (80/20) kao eluenta da bi se dobilo 85 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
[0085] Prinos: 82%
[0086] HPLC: 93,00% (254 nm), ST: 2,50 min.
[0087] LC/MS: Otkrivena masa (m/z, M+1, 451,0), Oblast 93,96%.
[0088]<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,05 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,90(s, 2H), 1,39(s, 9H).
Faza 5: 3-(4-tert-Butoksiimino-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-6-il)-propionaldehid (6)
[0089]
[0090] Rastvoru 6-(2-[1,3]dioksolan-2-il-etil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butiloksima (100,0 g, 222 mmol, 1 eq) u THF (1,0 L) lagano je dodat vodeni rastvor HCI (3 N, 1,0 L). Dobijena žuta mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila gusta žuta emulzija. Nakon završetka reakcije (LC/MS), reakciona mešavina je neutralizovana dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 5,0 L). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (2,0 L), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod
2
vakuumom kako bi se dobilo 89 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. Dobijena žuta čvrsta supstanca uzeta je sirova za sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
[0091] Prinos: 92%
[0092] LC/MS: Otkrivena masa (m/z, M+1, 407,3), Oblast 91%.
[0093]<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9,79 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
Faza 6: 6-(3-Morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil oksim (7)
[0094]
[0095] Mešavini 3-(4-tert-butoksiimino-(2-tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-6-il)-propionaldehida (100,0 g, 246 mmol, 1 eq), morfolina (50 mL, 492 mmol, 2 eq) u CH2Cl2(1,0 L) i metanola (500 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (104 g, 492 mmol, 2eq) pod N2atmosferom. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije pomoću LC/MS, mešavina je neutralizovana dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 5,0 L). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (2,0 L), osušeni preko natrijum sulfata, filterirani i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobila gusta smeđa čvrsta supstanca. Dobijena sirova smeđa čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 73,0 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
[0096] Prinos: 63%.
[0097] HPLC: 95,97% (254 nm).
[0098] LC/MS: Otkrivena masa (m/z, M+1, 478,3), Oblast 96,62%.
[0099]<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,24 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,28 (m, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Faza 7: 6-(3-Morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on oksim
2
[0101] Izmešanom rastvoru 6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tertbutil oksima (10,0 g, 21 mmol, 1 eq) u sirćetnoj kiselini (100 mL) dodat je rastvor dioksan-HCl (4 M, 150 mL, 3 eq) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Reakciona mešavina je zagrejana na 80°C tokom 14 sati (LC/MS praćenje ukazalo je na 100% konverziju). Organski rastvarači su koncentrovani pod vakuumom gde je čvrsta masa počela da se taloži. Žuta čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana dioksanom (200 mL), Et2O (2 x 50 mL) kako bi se dobilo 8 g žute čvrste supstance kao HCl so.
[0102] Prinos: 90%
[0103] HPLC čistoća: 98,44% (254 nm). E/Z odnos = 97,54 % /1,75%.
[0104] LC/MS: Otkrivena masa (m/z, M+, 422,3), Oblast 97,3%.
[0105]<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 11,06 (brs, 1H), 10,72 (brs, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,07 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,42, (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Primer 2: Biološka evaluacija jedinjenja formule (I)
[0106] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku (tj., PXT002331) je testirano za njegovu agonističku aktivnost i/ili aktivnost pozitivnog alosternog modulatora na humani mGluR4 upotrebom testa sa kalcijumom opisanog u Primeru 171 u WO 2011/051478. Otkriveno je da PXT002331 ima potentnost pEC50= 7,12 (što odgovara EC50od oko 0,076 µM), koja je uporediva sa onom jedinjenja iz Primera 127 u WO 2011/051478 (tj., "PXT001858") koje ima pEC50od 7,44 (što odgovara EC50od oko 0,036 µM).
2
[0107] In vitro ADME profil PXT002331 bio je takođe veoma sličan u odnosu na metaboličku stabilnost faze I: CL (h/r): 55/101 µl/min/mg protein i intestinalna apsorpcija: CaCo-2 (A-B, pgp): 4.11.10-6 cm/s, bez efluksa.
[0108] U oba slučaja, tj. PXT002331 i PXT001858, vezivanje proteina u plazmi bilo je veliko sa manje od 1% slobodne frakcije i jedinjenja nisu pokazala nedostatak rastvorljivosti (s > 10 mg/ml u vodi) kao hidrohloridna so.
[0109] Međutim, uprkos veoma sličnim fiziko-hemijskim svojstvima i ADME profilima, otkriveno je da PXT002331 pokazuje neočekivani, veoma povoljan oralni in vivo PK profil u odnosu na PXT001858, kao što je opisano u nastavku.
In vivo farmakokinetička evaluacija:
[0110] PXT002331 i PXT001858 dati su per os (p.o.) sa 10 mg/kg mužjacima Sprague-Dawley pacova. Zapremina davanja bila je 10 ml/kg. Paralelno, PXT002331 je takođe dat intravenozno (i.v.) sa 1 mg/kg, sa zapreminom davanja od 2 ml/kg. Uzorci krvi (200 µl) su prikupljeni u vremenskom opsegu od 15 minuta do 24 sata za p.o. davanje i od 5 minuta do 24 sata za i.v. davanje u ledenim epruvetama koje sadrže 0,2% K2EDTA. Epruvete su centrifugirane pri 10.000 o/min tokom 5 minuta na 4°C. Plazma (supernatant) je odvojen u drugoj epruveti i čuvan na -80°C do analize. Dve grupe 3 životinja su korišćene za svaki put davanja: u jednoj grupi, uzorci krvi su prikupljeni kako bi se odredila kinetika izlaganja plazme tokom 24-časovnog perioda, a u drugoj grupi, prikupljeni su krv i mozak u jednoj krajnjoj vremenskoj tački (0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0 sata) kako bi se odredila kinetika izlaganja mozga i odnos mozak/plazma.
Analiza jedinjenja:
[0111] Odgovarajuće matično jedinjenje (slobodna baza) je analizirano u uzorcima plazme i u homogenatu mozga upotrebom LC-MS/MS postupka. Koncentracije su izražene u ng/ml plazme ili u ng/g moždanog tkiva.
Rezultati:
[0112] Pri 10 mg/kg, upotrebom istog nosača (Tween-80 / Etanol / 30% HPBCD (2/10/88)), PXT002331 je pokazao uporedivo izlaganje plazme u odnosu na PXT001858 kao što se odražava sa AUC (1,1-puta) i Cmax (0,7-puta). Oralna bioraspoloživost PXT002331 u ovom eksperimentu bila je 39%.
[0113] Uprkos njihovoj sličnoj oralnoj apsorpciji, PXT002331 ima veći odnos mozak/plazma (6,5 versus 2,0 u T=1,5 h; videti Fig.4) što dovodi do poboljšanja moždane AUC od 3-puta u odnosu na
2
PXT001858. A posteriori, jedna moguća hipoteza može da se osloni na razliku konjugacije faze II u crevima i jetri tokom oralne apsorpcije. Kada se oba jedinjenja ispituju in vitro u prisustvu UGT (UDP-Glukuronozil transferaza), PXT002331 je pokazao mnogo niži nivo glukuronidacije u odnosu na PXT001858 (videti tabelu dole). Pored toga, ova razlika primećena in vitro ne može sama po sebi da objasni neočekivane povoljne PK rezultate dobijene sa PXT002331. Rezultati dobijeni u ovim eksperimentima dalje su sumirani u Tabelama 1 do 3 dole i na Fig.1 do 4.
Tabela 1: PK parametri PXT002331 i PXT001858 nakon oralnog davanja kod pacova sa 10 mg/kg.
Tabela 2: PXT002331 i PXT001858 in vitro glukuronidacija (oblast pika) u mikrozomima jetre pacova.
Tabela 3: PXT002331 i PXT001858 in vitro glukuronidacija (oblast pika) u mikrozomima creva pacova.
[0114] Ovi rezultati demonstriraju da jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku, tj. PXT002331, ima veoma povoljna farmakokinetička svojstva i pokazuje znatno poboljšano izlaganje mozga u odnosu na jedinjenje Primera 127 u WO 2011/051478 ("PXT001858"). Ova svojstva čine jedinjenje formule (I) posebno pogodnim kao terapeutski agens, npr., za lečenje ili prevenciju neuroloških i/ili psihijatrijskih poremećaja.
Primer 3: In vivo evaluacija jedinjenja formule (I) u MPTP majmunskom modelu Parkinsonove bolesti
[0115] Efikasnost jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku (tj., PXT002331) protiv parkinsonizma ocenjena je u 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) makaki modelu Parkinsonove bolesti (upotrebom makakija vrsta Macaca fascicularis), koji reprodukuje najviše kliničkih i patoloških obeležja
2
Parkinsonove bolesti i smatra se "zlatnim standardom" (videti Porras G et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2(3):a009308, 2012 i reference navedene u njemu za opšti opis MPTP modela).
[0116] Rezultati ovih ispitivanja sumirani su na Fig.5A do 5F. Posebno, otkriveno je da PXT002331 kao samostalan tretman pokazuje potentnu aktivnost protiv parkinsonizma kod MPTP-tretiranih makakija, sa optimalnim poboljšanjem ocene parkinsonizma sa davanim dozama od 2 do 25 mg/kg peroralno (p.o.) dvaput dnevno (videti Fig.5A). U ovom eksperimentu, PXT002331 je oralno davan dvaput dnevno tokom perioda od 4 dana, i ocena parkinsonizma je dodeljena dana 4 tokom 2-časovnog posmatranja (podaci su srednje vrednosti standardna greška srednje vrednosti (s.e.m.); n = 7 majmuna po grupi).
[0117] Efikasnost PXT002331 (25 mg/kg) protiv parkinsonizma dalje je ocenjena u kombinaciji sa niskim (suboptimalnim) dozama L-dopa (levodopa; 4-9 mg/kg) (videti Fig.5B i 5C). Doze su oralno davane dvaput dnevno tokom 4 dana, i dodeljivanje ocena parkinsonizma izvedeno je dana 4 (između 1 i 2 h nakon L-dopa davanja, tj., između 2 i 3 h nakon PXT002331 davanja). Kao što je takođe prikazano na Fig. 5B, otkriveno je da su kombinovano davanje PXT002331 i suboptimalna doza L-dopa dali značajno poboljšanje u oceni parkinsonizma u odnosu na davanje L-dopa (suboptimalna doza) samog. Ovi podaci dalje ukazuju na povećanje "na"-vreme postignuto sa PXT002331 u kombinaciji sa L-dopa, koje je klinički više relevantna prednost, što se takođe odražava činjenicom da "na"-vreme je krajnja tačka za ocenjivanje kliničke efikasnosti u fazi 3 kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti. Značajno, svi lečeni majmuni pokazali su značajno poboljšanje u oceni parkinsonizma, što ukazuje na visoku robusnost efekta PXT002331 protiv parkinsonizma (videti Fig.5C). Ovi rezultati potvrđuju da PXT002331 može povoljno da se koristi kao dodatna terapija zajedno sa L-dopa (levodopa).
[0118] Rezultati evaluacije odgovora na dozu kombinacije PXT002331 (u dozama od 2 mg/kg do 100 mg/kg) sa L-dopa (niska doza) prikazani su na Fig.5D (dodeljivanje ocena parkinsonizma izvedeno je dana 4). Otkirveno je da PXT002331 u kombinaciji sa L-dopa obezbeđuje visoko potentni efekat protiv parkinsonizma po oralnom davanju u opsegu različitih doza. Optimalna efikasnost protiv parkinsonizma postignuta je davanjem doza PXT002331 od 2 mg/kg do 25 mg/kg.
[0119] Značajno poboljšanje lokomotorne aktivnosti može dalje da se demonstrira za PXT002331 (25 mg/kg) oralno davanje u kombinaciji sa ili niskom dozom L-dopa ili optimalnom dozom L-dopa, kao što je takođe prikazano na Fig.5E (PD majmunski model rane faze; N = 5). U ovom eksperimentu, svaki majmun je snabdeven detektorom pokreta i signali su prikupljeni sa 24 svetlosna zraka i video rekorderom kako bi se razlikovale sve vrste kretanja. Lokomotorna aktivnost merena je tokom 1 sata.
[0120] Kao što je prikazano na Fig.5F, dalje je otkriveno da su rastuće doze PXT002331 u kombinaciji sa L-dopa (optimalna doza) obezbedile poboljšanje ocene invalidnosti, bez indukcije diskinezije. Posebno povoljno poboljšanje ocene invalidnosti moglo je da se postigne upotrebom 25 mg/kg PXT002331 u kombinaciji sa L-dopa (optimalna doza). Štaviše, nijedna od testiranih kombinacija PXT002331 (u dozama od 25 mg/kg do 100 mg/kg) sa optimalnom (visokom) dozom L-dopa nije rezultovala bilo kakvom indukcijom diskinezije, što je nepoželjan štetan efekat koji se obično javlja tokom tretiranja sa L-dopa.
[0121] Ova otkrića potvrđuju da je PXT002331 veoma povoljan za upotrebu u lečenju ili prevenciji Parkinsonove bolesti, i u monoterapiji (bez istovremene upotrebe dodatnih lekova protiv parkinsonizma) i u koterapji upotrebom dodatnih lekova protiv parkinsonizma kao što je L-dopa (levodopa). U ovim eksperimentima, otkriveno je da su doze od 2 mg/kg do 25 mg/kg PXT002331, koje se oralno daju dvaput dnevno, posebno efikasne.
1

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sledeće formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu pomenuto jedinjenje ima (E)-konfiguraciju na oksimskoj grupi sadržanoj u formuli (I).
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so predstavlja neku hidrohloridnu so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu kao lek.
  5. 5. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 5, za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja odabranog od demencija, parkinsonizma i poremećaja kretanja, akutnog ili hroničnog bola, poremećaja anksioznosti, šizofrenije, poremećaja raspoloženja, endokrinih i metaboličkih bolesti, dijabetesa, poremećaja endokrinih žlezda, hipoglikemije ili kancera.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu je odabrano stanje odabrano od demencija, a, dalje, gde su pomenute demencije odabrane od: demencija Alchajmerovog tipa (DAT); Alchajmerove bolesti; Pickove bolesti; vaskularnih demencija; bolesti Levijevih tela; demencija usled metaboličkih, toksičnih i bolesti deficijencije, uključujući alkoholizam, hipotiroidizam i deficijenciju vitamina B12; SIDA-demencija kompleksa; Krojcfeld-Jakobove bolesti; ili atipične subakutne spongiformne encefalopatije. 2
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu je pomenuto stanje odabrano od parkinsonizma i poremećaja kretanja, a, dalje, gde su pomenuti parkinsonizam i poremećaji kretanja odabrani od: Parkinsonove bolesti; multipla sistemske atrofije; progresivne supranuklearne paralize; kortikobazalne degeneracije; hepatolentikularne degeneracije; horeje, uključujući Hantingtonovu bolest i hemibalizam; atetoze; distonija, uključujući spastični tortikolis, poremećaj pokreta pri radu i Gilles de la Tourette-ov sindrom; tardivne diskinezije ili diskinezija izazvanih drogama, uključujući diskineziju izazvanu levodopom; tremora; ili mioklonusa.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu je pomenuto stanje odabrano od poremećaja anksioznosti, a, dalje, gde su pomenuti poremećaji anksioznosti odabrani od: paničnih poremećaja; fobija; opsesivno-kompulzivnih poremećaja; stresnih poremećaja, uključujući post-traumatski stresni poremećaj; ili uopštenih poremećaja anksioznosti.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu je pomenuto stanje odabrano od poremećaja raspoloženja, a, dalje, gde su pomenuti poremećaji raspoloženja odabrani od depresivnih poremećaja ili bipolarnih poremećaja.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 5 za upotrebu u lečenju ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6 do 11, gde će se pomenuto jedinjenje ili pomenuta farmaceutska kombinacija dati oralno.
RS20190289A 2014-08-27 2015-08-27 Novi derivat hromon oksima i njegova upotreba kao alosterni modulator metabotropnih glutamatnih receptora RS58592B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14182468 2014-08-27
EP15770814.0A EP3186257B1 (en) 2014-08-27 2015-08-27 Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
PCT/EP2015/069601 WO2016030444A1 (en) 2014-08-27 2015-08-27 Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58592B1 true RS58592B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=51421865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190289A RS58592B1 (sr) 2014-08-27 2015-08-27 Novi derivat hromon oksima i njegova upotreba kao alosterni modulator metabotropnih glutamatnih receptora

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10017521B2 (sr)
EP (3) EP3186257B1 (sr)
JP (1) JP6430015B2 (sr)
KR (1) KR101870589B1 (sr)
CN (2) CN110343118A (sr)
AU (1) AU2015308438B2 (sr)
CA (1) CA2956191C (sr)
CY (1) CY1121352T1 (sr)
DK (1) DK3186257T3 (sr)
ES (1) ES2714073T3 (sr)
HR (1) HRP20190343T1 (sr)
HU (1) HUE041941T2 (sr)
IL (1) IL250287B (sr)
LT (1) LT3186257T (sr)
MA (3) MA40530A (sr)
ME (1) ME03339B (sr)
MX (1) MX369643B (sr)
NZ (1) NZ728853A (sr)
PL (1) PL3186257T3 (sr)
PT (1) PT3186257T (sr)
RS (1) RS58592B1 (sr)
RU (1) RU2672569C2 (sr)
SI (1) SI3186257T1 (sr)
SM (1) SMT201900152T1 (sr)
TR (1) TR201903332T4 (sr)
WO (1) WO2016030444A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3186257B1 (en) * 2014-08-27 2019-02-06 Prexton Therapeutics SA Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
PT3341380T (pt) * 2015-08-27 2019-12-19 Prexton Therapeutics Sa Derivado de oxima de cromona penetrante no cérebro para a terapêutica da discinesia induzida por levodopa
KR20210039368A (ko) 2018-07-26 2021-04-09 도메인 테라퓨틱스 치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065467A (en) 1973-12-27 1977-12-27 Carlo Erba, S. P. A. 5:6-Benzo δ-pyrone derivatives and process for their preparation
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
JP3993651B2 (ja) * 1994-10-21 2007-10-17 アスビオファーマ株式会社 シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
EP1298129A3 (en) 2001-09-28 2003-06-04 Central Glass Company, Limited Process for producing 4-sustituted benzopyran derivatives
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20070027216A1 (en) 2005-07-15 2007-02-01 Bridget Larson Novel hydrochloride salts of levodopa
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP2010533147A (ja) 2007-07-13 2010-10-21 アデックス ファルマ エス．エイ． 代謝調節型グルタミン酸レセプターのモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
EP2493871B1 (en) 2009-10-30 2014-09-03 Domain Therapeutics Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
SG10201510665WA (en) 2009-12-04 2016-01-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders
EP2804870B1 (en) * 2012-01-18 2016-11-30 ADDEX Pharma S.A. 2-AMINO-4,5,6,8-TETRAHYDROPYRAZOLO[3,4-b]THIAZOLO [4,5-d]AZEPINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
EP3186257B1 (en) * 2014-08-27 2019-02-06 Prexton Therapeutics SA Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
PT3341380T (pt) 2015-08-27 2019-12-19 Prexton Therapeutics Sa Derivado de oxima de cromona penetrante no cérebro para a terapêutica da discinesia induzida por levodopa

Also Published As

Publication number Publication date
MA48048A (fr) 2020-02-12
CA2956191C (en) 2020-01-28
JP2017525776A (ja) 2017-09-07
MA40530A (fr) 2017-07-05
NZ728853A (en) 2018-04-27
SI3186257T1 (sl) 2019-07-31
EP3186257B1 (en) 2019-02-06
AU2015308438A1 (en) 2017-03-02
RU2017109818A3 (sr) 2018-10-01
MA52702A (fr) 2021-03-31
US20180291034A1 (en) 2018-10-11
LT3186257T (lt) 2019-04-25
CY1121352T1 (el) 2020-05-29
US10442818B2 (en) 2019-10-15
CA2956191A1 (en) 2016-03-03
IL250287B (en) 2020-02-27
US20200024285A1 (en) 2020-01-23
KR20170042624A (ko) 2017-04-19
US20170253613A1 (en) 2017-09-07
CN106715444A (zh) 2017-05-24
MX2017002429A (es) 2017-08-02
ES2714073T3 (es) 2019-05-27
PL3186257T3 (pl) 2019-07-31
EP3186257A1 (en) 2017-07-05
DK3186257T3 (en) 2019-04-01
IL250287A0 (en) 2017-03-30
HUE041941T2 (hu) 2019-06-28
RU2672569C2 (ru) 2018-11-16
ME03339B (me) 2019-10-20
CN110343118A (zh) 2019-10-18
MX369643B (es) 2019-11-15
US10017521B2 (en) 2018-07-10
SMT201900152T1 (it) 2019-05-10
RU2017109818A (ru) 2018-10-01
EP3502115A1 (en) 2019-06-26
JP6430015B2 (ja) 2018-11-28
EP3696183A1 (en) 2020-08-19
PT3186257T (pt) 2019-03-27
CN106715444B (zh) 2019-07-12
HRP20190343T1 (hr) 2019-05-31
AU2015308438B2 (en) 2018-12-13
WO2016030444A1 (en) 2016-03-03
TR201903332T4 (tr) 2019-03-21
KR101870589B1 (ko) 2018-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11008323B2 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
US20200171042A1 (en) Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia
US20200024285A1 (en) Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
US11472806B2 (en) Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
HK40010218A (en) Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
HK1233257A1 (en) Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
HK1233257B (en) Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
HK1249904B (en) Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia
HK1249904A1 (en) Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia
OA18597A (en) Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia.