RS58617B1 - Derivati 5-[(piperazin-1-il)-3-okso-propil]-imidazolidin-2,4-diona kao inhibitori adamts za lečenje osteoartritisa - Google Patents

Derivati 5-[(piperazin-1-il)-3-okso-propil]-imidazolidin-2,4-diona kao inhibitori adamts za lečenje osteoartritisa

Info

Publication number
RS58617B1
RS58617B1 RS20190497A RSP20190497A RS58617B1 RS 58617 B1 RS58617 B1 RS 58617B1 RS 20190497 A RS20190497 A RS 20190497A RS P20190497 A RSP20190497 A RS P20190497A RS 58617 B1 RS58617 B1 RS 58617B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
dione
piperazin
compound
oxo
Prior art date
Application number
RS20190497A
Other languages
English (en)
Inventor
Franck Laurent Brebion
Luke Jonathan Alvey
David Amantini
Pierre Marc Marie Joseph Deprez
Romain Luc Marie Gosmini
Helène Marie Jary
Christophe Peixoto
Marie Laurence Claire Varin
Ceuninck Frédéric André De
Iuliana Ecaterina Pop-Botez
Original Assignee
Galapagos Nv
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52345014&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58617(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Galapagos Nv, Servier Lab filed Critical Galapagos Nv
Publication of RS58617B1 publication Critical patent/RS58617B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja hidantoina i njihovu primenu u profilaksi i/ili tretmanu inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. U posebnom aspektu, ova jedinjenja su ADAMTS inhibitori, a preciznije inhibitori ADAMTS-5. Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje postupke za proizvodnju jedinjenja pronalaska, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i jedinjenje pronalaska za primenu u profilaksi i/ili tretmanu inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
STANJE TEHNIKE
Hrskavica je avaskularno tkivo u kojoj su hondrociti glavna ćelijska komponenta. Jedna od funkcionalnih uloga hrskavice u zglobovima je da omogućava kostima da glatko naležu jedna na drugu. Gubitak zglobne hrskavice, prema tome, dovodi do trljanja kosti jedne o drugu, što proizvodi bol i gubitak pokretljivosti i, karakteristika je raznih bolesti, od kojih su reumatoidni artritis i osteoartritis najistaknutije.
Hondrociti u normalnoj zglobnoj hrskavici zauzimaju otprilike 5% zapremine tkiva, dok ekstracelularni matriks čini preostalih 95% tkiva. Hondrociti sekretuju komponente matriksa, pre svega proteoglikane (uključujući agrekan) i kolagene, koji uzvratno obezbeđuju hondrocitima okoliš, pogodan za njihovo preživljavanje u uslovima mehaničkog stresa. Kolagen tip II, zajedno sa kolagenom tip IX, organizovan je u čvrste strukture nalik vlaknima i, daje hrskavici svojstvo visoke mehaničke otpornosti, dok agrekan i drugi proteoglikani, mogu apsorbovati vodu i obezbediti hrskavici elastičnost i svojstvo upijanja udara.
U fiziološkim uslovima, homeostaza hrskavice se održava ravnotežom između stvaranja (anabolizam) i razgradnje (katabolizam) agrekana i kolagena.
Međutim, u OA i drugim poremećajima u zglobovima, ova ravnoteža se pomera prema katabolizmu. Gubitak agrekana se javlja rano u početku razgradnje hrskavice, početno na površini zgloba zatim, š irenjem sve dublje u uznapredovalim stadijumima (Pond and Nuki, 1973).
Osteoartritis (takođe označen sa OA, ili artritis habanja-i-cepanja) je najčešći oblik artritisa i, odlikuje se gubitkom hrskavice zgloba, često udružene sa subhondroidalnim remodelovanjem kosti i bolom. Bolest se uglavnom javlja na rukama, kičmi i zglobovima koji trpe opterećenje, kao š to su kolena i kukovi. Tokom procesa bolesti, stanje hrskavice se progresivno pogoršava, što može da se stepenuje. U stadijumima koji su više uznapredovali, oštećeni su dublji slojevi hrskavice, što dovodi do kalcifikacije i ekspozicije subhondrialne kosti (Wieland et al., 2005).
Kliničke manifestacije razvoja stanja osteoartritisa obuhvataju: povećanje zapremine zgloba, bol, krepitaciju i funkcionalnu invalidnost koja vodi u bol i smanjenu pokretljivost zgloba. Kada se bolest dalje razvija, javlja se bol i u stanju odmora. Ukoliko stanje opstaje bez korekcija i/ili terapije, zglob se uništava i dovodi do invalidnosti.
Osteoartritis je teško lečiti. Danas, nije moguće izlečenje i tretmani se fokusiraju na olakšavanje bola i prevenciju deformisanja napadnutog zgloba. Uobičajeni tretmani su trenutno ograničeni na steroidne i nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDS), koji omogućavaju simptomatsko oslobađanje od bolova i inflamacije, ali ne zaustavljaju niti usporavaju progresiju bolesti (Mobasheri, 2013).
Razvijeni su terapeutski postupci za korekciju lezija hrskavice zglobova, koje se javljaju u osteoartritisnoj bolesti, ali do sada ni jedan od njih nije mogao usporiti progresiju bolesti ili pospešiti regeneraciju hrskavice zgloba in situ i in vivo.
Iako se neki dodaci ishrani, kao što su hondroitin i glukozamin sulfat, savetuju kao bezbedne i delotvorne opcije za lečenje osteoartritisa, kliničko ispitivanje otkriva da oba tretmana ne umanjuju bol koji potiče od osteoartritisa (Clegg et al., 2006).
U težim slučajevima, možda bude neophodna zamena zglobova. Ovo posebno važi za kuk i kolena. Ukoliko je zglob izuzetno bolan i ne može da se zameni, on se može spojiti. Ova procedura zaustavlja bol, ali dovodi do trajnog gubitka funkcije zgloba, čineći hodanje i savijanje teškim.
Drugi mogući tretman je transplantacija uzgajanih autolognih hondrocita. Ovde se od pacijenta uzima hondroidni ćelijski materijal, šalje se u laboratoriju gde se vrši umnožavanje. Materijal se zatim implantira u oštećena tkiva kako bi prekrio defekte tkiva.
Drugi tretman opet obuhvata intra-artikularno ugrađivanje Hylan G-F 20 (Synvisc, Hyalgan, Artz etc.), supstance koja privremeno poboljšava reologiju sinovijalne tečnosti, proizvodeći skoro momentalan osećaj slobodnog pokreta i značajno smanjenje bola.
Drugi postupci obuhvataju primenu tetivnih, periostealnih, facialnih, muskularnih ili perihondrialnih kalema; implantaciju fibrina ili uzgojenih hondrocita; implantaciju sintetskih matrica, kao š to je kolagen, ugljena vlakna; i primenu elektromagnetnih polja. Svi oni imaju zabeležene minimalne i nepotpune efekte, a kao posledicu imaju tkivo slabog kvaliteta koje niti može podržati opterećenje niti omogućiti obnavljanje funkcije zgloba sa normalnim pokretom.
ADAMTS familija sekretovanih cink metaloproteinaza obuhvata devetnaest članova, za koje je poznato da se vezuju i razgrađuju komponente ekstra hrskavicinog matriksa (ECM) (Shiomi et al., 2010). Nađeno je da nekoliko članova ADAMTS familije cepa agrekan, glavni proteoglikan, sastavljen od hrskavice: ADAMTS-1, -4, -5, -8, -9, -15, -16 i -18. Kako je ekspresija i/ili agrekanazna degradaciona aktivnost ADAMTS-1, -8, -9, -15, -16 i -18 dosta niska, veruje se da su ADAMTS-4 (agrekanaza-1) i ADAMTS-5 (agrekanaza-2) dve glavne funkcionalne agrekanaze (Tortorella and Malfait, 2008).
ADAMTS-5 je otkrivena 1999 (Abbaszade et al., 1999).2005., dve nezavisne grupe su identifikovale ADAMTS-5 kao glavnu agrekanazu u hrskavici miša (Glasson et al., 2005; Stanton et al., 2005). Proteoliza agrekana pomoću ADAMTS-5 se javlja na različitim položajima: ipak, čini se da je otcepljivanje na Glu373-Ala374 vezi (agrekan IGD) važnije u patogenezi osteoartritisa i inflamatornog artritisa s obzirom na to da gubitak integriteta na ovoj vezi dovodi do gubitka kompletnog molekula agrekana, što je veoma pogubno za integritet i funkciju hrskavice (Little et al., 2007).
Ispitivanja na genetski konstruisanim modelima miševa (GeMMs) su pokazala da ADAMTS-5 ablacija štiti od oštećenja hrskavice i gubitka agrekana nakon hirurške indukcije osteoartritisa, nestabilnošću medialnog meniskusa (DMM) (Glasson et al., 2005). Sem toga, u modelu DMM miševa sa izbačenim ADAMTS-5, ispoljile su se smanjene subhondralne promene kosti (Botter et al., 2009) i, nije se razvila osteoartritisposredovana mehanička alodinija (Malfait et al., 2010). Pored prekliničkih dokaza, klinički dokazi, isto tako, ukazuju na važnost koristi od ADAMTS-5 kao targeta za osteoartritis. Nedavno, objavljena su ispitivanja sa ciljanjem antitela na ADAMTS-5 (Chiusaroli et al., 2013). Razvijena je ELISA, kojom je omogućeno merenje nivoa novog epitopa hrskavice nastale agrekanazom kako u sinovijalnoj tečnosti, tako i u krvi glodara do ljudi. Ovaj postupak je otkrio povišene nivoe novog epitopa ADAMTS-5 kako u zglobovima pacova, kod kojih je indukovana razgradnja hrskavice razdvajanjem meniskusa, tako i u zglobovima pacijenata koji pate od osteoartritisa, čime je obezbeđeno još potkrepljujućih dokaza o važnosti ove proteaze u razvoju osteoartritisa (Chockalingam et al., 2011; Larsson et al., 2014).
Ovi nalazi potvrđuju brojne dokaze o centralnoj ulozi ADAMTS-5 u patologiji osteoartritisa kao ključnog targeta i ADAMTS-5 inhibitora, koji može da dospe u hrskavicu zglobova u dovoljnom nivou za koji se očekuje da ispolji zaštitno dejstvo na hrskavicu kod pacijenata sa osteoartritisom.
Matriksne metaloproteinaze (MMPs) čine drugu familiju od 23 cink metaloproteinaza sa mnogo strukturnih elemenata, zajedničkih sa članovima ADAMTS familije (Georgiadis and Yiotakis, 2008). Klinička ispitivanja, na širokom spektru MMP inhibitora u oblasti onkologije, otkrivaju da je inhibicija posebnih MMPs povezana sa lošijim prognozama i neželjenim sporednim efektima. Naročito, MMP8 i MMP12 su kategorizovani kao antitargeti, na osnovu in vivo ispitivanja na ž ivotinjama (Dufour and Overall, 2013). Zbog toga, postoji potreba za selektivnim ADAMTS, a posebno ADAMTS-5 inhibitorima, koji nemaju uticaj na aktivnost strukturno povezanih MMPs i, preciznije, MMP-8 i -12.
Zbog toga, identifikacija novih inhibitora ADAMTS, naročto ADAMTS-5, mogla bi da obezbedi poželjan način za sprečavanje i/ili lečenje bolesti koje podrazumevaju razgradnju hrskavice, posebno osteoartritis i/ili reumatoidni artritis.
Zato je predmet ovog pronalaska obezbeđivanje jedinjenja za primenu u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih stanja i/ili bolesti, koje podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori ADAMTS i, naročito ADAMTS-5.
Međunarodna patentna prijava WO2014/066151 izlaže derivate N-(4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-ilmetil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida kao inhibitore ADAMTS-4/5 u lečenju osteoartritisa i erozije hrskavice.
SUŠTINA PRONALASKA
Ovaj pronalazak se bazira na identifikaciji novih jedinjenja hidantoina, koja mogu biti korisna za sprečavanje i/ili lečenje inflamatornih stanja i/ili bolesti koja/e podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. U posebnom aspektu, jedinjenja pronalaska su inhibitori ADAMTS-5. Ovaj pronalazak, isto tako, obezbeđuje postupke za proizvodnju ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i jedinjenja pronalaska za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih stanja i/ili bolesti, koje podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
Prema tome, u prvom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska koje ima formulu (I):
u kojoj
R<1>je:
- H,
- C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa,
- C3-7monociklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa,
- 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih: C1-4alkil, -C(=O)C1-4alkil, ili -C(=O)OC1-4alkil, - fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa, - fenil, spojen sa 5-6-članim monocikličnim heterocikloalkilom, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više =O,
- 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa;
R<2>je nezavisno odabran od:
- H,
- OH,
- C1-4alkoksi i
- C1-4alkila, opciono supstituisanog sa jednim od:
◦ OH,
◦ -CN,
◦ C1-4alkoksi, koji je opciono supstituisan sa jednim fenilom i
◦ 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila;
svaki R<3a>i R<3b>su nezavisno odabrani od:
- H i
- C1-4alkila;
Cy je
- 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa,
- 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa;
R<4>je
- halo,
- OH,
- -CN,
- C1-4alkil,
- C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa C1-4alkoksi, ili fenilom,
- C1-4tioalkoksi,
- 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo, ili -C(=O)OC1-4alkila,
- fenil,
- -S(=O)2C1-4alkil
- -C(=O)OR<7a>
- -C(=O)NR<7b>R<7c>
- -NHC(=O)OR<7d>
- -NHC(=O)R<7e>ili
- -NR<8a>R<8b>;
svaki R<5>je
- halo,
- OH,
- -CN,
- C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih halo, -NR<9a>R<9b>, ili -C(=O)NR<9c>R<9d>,
- C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa -NR<9e>R<9f>, ili
- -S(=O)2C1-4alkil;
svaki R<6>je
- halo,
- -CN,
- -NO2,
- -CH3,
- 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više, nezavisno odabranih: halo, C1-4alkil, ili C1-4alkoksi, ili
- -NR<9g>R<9h>;
svaki R<7a>, R<7b>, R<7c>, R<7d>, ili R<7e>, je
- H, ili
- C1-4alkil, opciono supstituisan sa OH, ili C1-4alkoksi;
svaki R<8a>, ili R<8b>je nezavisno odabran od
- H i
- C1-4alkila, opciono supstituisanog sa OH, C1-4alkoksi, ili fenilom;
svaki R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, R<9g>i R<9h>je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, ili farmaceutski prihvatljiva so solvata;
uz uslov da:
- R<1>i R<2>nisu istovremeno H, i
- kada je R<1>Me, onda Cy nije
U posebnom aspektu, jedinjenja pronalaska mogu ispoljiti selektivnost prema familiji ADAMTS proteaza, posebno prema ADAMTS-5. U sledećem naročitom aspektu, jedinjenja pronalaska mogu pokazati nisku aktivnost na članovima MMP familije, naročito MMP8 i/ili MMP12. Ovakva selektivnost može rezultirati poboljšanjem bezbednosti leka i/ili smanjivanjem rizika povezanih sa izvan-targetima. U još jednom poželjnijem ostvarenju, jedinjenja pronalaska iznenađujuće ispoljavaju aktivnost prema ADAMTS-5 u poređenju sa strukturno blisko srodnim analognim jedinjenjima.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i farmaceutski nosač, podlogu ili diluent. U naročitom aspektu, farmaceutska kompozicija može dodatno sadržavati još neki terapeutski aktivan sastojak, koji je pogodan za primenu u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska. U još specifičnijem aspektu, drugi terapeutski aktivan sastojak je sredstvo za profilaksu i/ili tretman inflamatornih stanja i/ili bolesti koje podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
Sem toga, jedinjenja pronalaska, koja se koriste u farmaceutskim kompozicijama i postupcima lečenja koji su ovde izloženi, su, kako su pripremljena i kako se koriste, farmaceutski prihvatljiva.
Ovaj pronalazak, isto tako, obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i prikladan farmaceutski nosač, podlogu ili diluent, za primenu u medicini. U naročitom aspektu, farmaceutska kompozicija je za primenu u profilaksi i/ili tretmanu inflamatornih stanja i/ili bolesti koje podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
U naročitom aspektu, obezbeđena su jedinjenja pronalaska za primenu u profilaksi i/ili tretmanu osteoartritisa.
U još nekim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za sintetisanje jedinjenja pronalaska, sa reprezentativnim protokolima sinteze i puteva, koji su ovde kasnije izloženi.
Drugi predmeti i prednosti će stručnim licima u ovoj oblasti postati jasni razmatranjem sledećeg detaljnog Opisa.
Jasno je da jedinjenja pronalaska mogu biti metabolisana kako bi proizvela biološki aktivne metabolite.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
Sledeći izrazi treba da imaju značenja koja su ovde u nastavku predstavljena i korisni su za razumevanje Opisa i okvira koji ovaj pronalazak treba da ima.
U opisivanju pronalaska, koji može obuhvatiti jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, sledeći izrazi, ukoliko su prisutni, imaju sledeća značenja sem, ukoliko nije drugačije naglašeno. Isto tako, treba shvatiti da, kada se ovde opisuje ma koji od delova, definisanih u nastavku, on može biti supstituisan sa različitim supstituentima i, da ove definicije obuhvataju ovakve supstituisane delove svojim okvirom, kako je razjašnjeno u nastavku. Ukoliko se ne tvrdi drugačije, izraz "supstituisan" je kako što je definisan u nastavku. Dalje treba shvatiti da izrazi "grupe" i "radikali" , kada se ovde koriste, mogu da se koriste jedan umesto drugog.
Članovi "a" i "an" (neodređeni članovi u engleskom jeziku, prim. prev.) se ovde mogu upotrebiti tako da se odnose na jedan ili na više od jedan (tj. najmanje jedan) od gramatičkih objekata člana. Primera radi "an analogue" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
’Alkil’ označava ravnolančani ili razgranati alifatičan ugljovodonik sa preciziranim brojem atoma ugljenika. Posebne alkil grupe imaju 1 do 8 atoma ugljenika. Poželjniji je niži alkil, koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Sledeća poželjna grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri ravnolančanih grupa uključuju: metil, etil n-propil i n-butil. Razgranat znači da je jedna ili više nižih alkil grupa, kao što su metil, etil, propil or butil, vezana za ravnolančani alkilni lanac, primeri grupa razgranatog lanca uključuju: izopropil, izo-butil, t-butil i izoamil.
’Alkoksi’ se odnosi na grupu -OR<20>u kojoj je R<20>alkil sa preciziranim brojem atoma ugljenika. Poželjne alkoksi grupe su: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, terc-butoksi, sec-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Poželjne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Sledeče poželjne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
’Alkilen’ se odnosi na grupe dvovalentnog alkenskog radikala, koje imaju precizirani broj atoma ugljenika, naročito koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika i poželjnije, 1 do 4 atoma ugljenika, a koje mogu biti ravnolančane ili razgranate. Ovaj izraz je predstavljen primerima grupa, kao što su: metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), ili -CH(CH3)- i sličnim.
’Alkenil’ se odnosi na monovalentne olefinske (nezasićene) ugljovodonične grupe sa preciziranim brojem atoma ugljenika. Poželjni alkenil ima 2 do 8 atoma ugljenika i, poželjnije, od 2 do 6 atoma ugljenika, koji može biti ravnolančani ili razgranati i imati najmanje 1, a poželjnije 1 do 2 položaja olefinske nezasićenosti. Poželjne alkenil grupe obuhvataju: etenil (-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), izopropenil (-C(CH3)=CH2) i slične.
’Amino’ se odnosi na radikal -NH2.
’Aril’ se odnosi na monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu izvedenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog sistema aromatičnog prstena. Naročito, aril se odnosi na aromatičnu prstenastu strukturu, monocikličnu ili policikličnu, sa preciziranim brojem atoma u prstenu. Specifično, izraz obuhvata grupe koje uključuju 6 do 10 članova prstena. Kada je aril grupa monocikličan prstenasti sistem, poželjno sadrži 6 atoma ugljenika. Poželjno, aril grupe obuhvataju fenil i naftil.
’Cikloalkil’ se odnosi na ne-aromatičnu ugljovodoničnu prstenastu strukturu, monocikličnu ili policikličnu, sa preciziranim brojem atoma u prstenu. Cikloalkil može imati od 3 do 10 atoma ugljenika, a poželjno od 3 do 7 atoma ugljenika. Ove cikloalkil grupe obuhvataju, primera radi, jednoprstenaste strukture, kao: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
’Cijano’ se odnosi na radikal -CN.
’Halo’ ili ’halogen’ se odnosi na fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo (I). Poželjno, halo grupe su ili fluoro ili hloro.
’Hetero’, kada se koristi za opisivanje jedinjenja ili grupe, prisutne na jedinjenju, označava da je jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjen azotnim, kiseoničnim ili sumpornim heteroatomom. Hetero se može primeniti na bilo koju gore opisanu ugljovodoničnu grupu, kao što su: alkil, npr. heteroalkil, cikloalkil, npr. heterocikloalkil, aril, npr. heteroaril, i slično, koje imaju od 1 do 4, a naročito 1, 2 ili 3 heteroatoma, češće 1 ili 2 heteroatoma, na primer, jedan heteroatom.
’Heteroaril’ označava aromatičnu prstenastu strukturu monociklika ili spojenog policiklika, koji uključuje jedan ili više heteroatoma, nezavisno odabranih od: O, N i S, pri čemu je specifikovan broj atoma u prstenu. Određenije, aromatična prstenasta struktura može imati od 5 do 9 atoma u prstenu. Heteroaril grupa može, primera radi, biti monociklični prsten od pet članova ili šest članova ili spojena biciklična struktura, obrazovana od spojenih pet i šest članova prstenova ili od dva spojena š estočlana prstena ili, primera radi, od dva spojena prstena od pet članova. Svaki prsten može da sadrži do č etiri heteroatoma, koji su obično odabrani od azota, sumpora i kiseonika. Heteroarilni prsten će obično sadržavati do 4 heteroatoma, češće do 3 heteroatoma, još češće do 2 heteroatoma, na primer može sadržavati jedan heteroatom. U jednom ostvarenju, heteroarilni prsten sadrži najmanje jedan atom azota prstena. Atomi azota u heteroarilnim prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju azota imidazola ili piridina, ili mogu biti suštinski ne-bazni, kao u slučaju azota indola ili pirola. Uopšteno, broj baznih atoma azota, prisutnih u heteroarilnoj grupi, uključujući bilo koje amino grupe kao supstituente prstena, biće manji od pet.
Primeri monocikličnih heteroarilnih grupa sa pet članova obuhvataju, ali nisu ovima ograničene: pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, furazanil, oksazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil grupe.
Primeri monocikličnih heteroarilnih grupa sa šest članova obuhvataju, ali nisu ovima ograničene: piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil i triazinil. Poželjni primeri bicikličnih heteroarilnih grupa sa prstenom od pet članova koji je spojen sa drugim petočlanim prstenom obuhvataju, ali nisu ovima ograničene imidazotiazolil i imidazoimidazolil. Poželjni primeri bicikličnih heteroarilnih grupa sa prstenom od šest članova koji je spojen sa petočlanim prstenom obuhvataju, ali nisu ovima ograničene: benzfuranil, benztiofenil, benzimidazolil, benzoksazolil, izobenzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, purinil (npr. adenin, guanin), indazolil, pirazolopirimidinil, triazolopirimidinil i pirazolopiridinil grupe. Poželjni primeri bicikličnih heteroarilnih grupa koje sadrže dva spojena šestočlana prstena obuhvataju, ali nisu ovima ograničene: hinolinil, izohinolinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil grupe.
Poželjne heteroarilne grupe su one, koje su izvedene od: tiofenila, pirolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, hinolinila, imidazolila, oksazolila i pirazinila.
Primeri reprezentativnih heteroarila uključuju sledeće:
u kojima svaki Y je odabran od: >C(=O), NH, O i S.
Kako je ovde korišćen, izraz ’heterocikloalkil’ označava stabilnu nearomatičnu strukturu prstena, mono-cikličnu ili poli-cikličnu, koja uključuje jedan ili više heteroatoma, nezavisno odabranih od: O, N i S, pri čemu je specifikovan broj atoma u prstenu. Ne-aromatična prstenasta struktura može imati od 4 do 10 članova prstena, a posebno od 4 do 7 članova prstena. Spojeni heterociklični sistem prstena može uključiti karbociklične prstenove, a neophodno je samo da uključi jedan heterociklični prsten. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju, ali bez ograničavanja na njih, morfolin, piperidin (npr., 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr., 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, piran, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dioksan, tetrahidropiran (npr., 4-tetrahidro piranil), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazine, kao što je N-metil piperazin. Dalji primeri uključuju tiomorfolin i njegov S-oksid i S,S-dioksid (posebno tiomorfolin). Dalji primeri uključuju: azetidin, piperidon, piperazon i N-alkil piperidine, kao što je N-metil piperidin. Posebni primeri heterocikloalkil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
pri čemu je svaki W odabran od: CH2, NH, O i S; a svaki Y je odabran od: NH, O, C(=O), SO2i S.
Kako je ovde korišćen, izraz ’heterocikloalkenil’ označava heterocikloalkil u kome je jedna veza u prstenu redukovana, tako da prsten sadrži dvostruku vezu. Naročiti primeri heterocikloalkenil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
pri čemu: svaki Z = CH- ili =N-; W je odabran od: -CH2-, -NH-, -O- i -S-; a svaki Y je odabran od: -NH-, -O-, -C(=O)-, -SO2- i -S-.
’Hidroksil’ se odnosi na radikal -OH.
’Okso’ se odnosi na radikal =O.
Izraz ’supstituisan’ se odnosi na grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika nezavisno zamenjen istim ili različitim supstituentima.
’Sulfo’ ili ’sulfonska kiselina’ se odnosi na radikal, kao što je -SO3H. ’Tiol’ se odnosi na grupu -SH.
Kako je ovde korišćen, izraz ’supstituisan sa jednim ili više’ odnosi se na jedan do četiri supstituenta. U jednom ostvarenju, odnosi se na jedan do tri supstituenta. U daljim ostvarenjima, odnosi se na jedan ili dva sustituenta. U jednom drugom daljem ostvarenju, odnosi se na jedan supstituent.
’Tioalkoksi’ se odnosi na grupu -SR<20>u kojoj R<20>ima specifikovan broj atoma ugljenika, posebno C1-C8alkil. Naročite tioalkoksi grupe su: tiometoksi, tioetoksi, ntiopropoksi, izotiopropoksi, n-tiobutoksi, terc-tiobutoksi, sek-tiobutoksi, n-tiopentoksi, ntioheksoksi i 1,2-dimetiltiobutoksi. Naročite tioalkoksi grupe su niži tioalkoksi, t.j., sa brojem atoma ugljenika između 1 i 6. Dalje naročite alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
Lice, uobičajene stručnosti u oblasti organske sinteze prepoznaće da se maksimalni broj heteroatoma u stabilnom, hemijski ostvarljivom heterocikličnom prstenu, bez obzira da li je aromatični ili ne-aromatični prsten, utvrđuje prema veličini prstena, stepenu nezasićenosti i valenciji heteroatoma. Uopšteno, heterociklični prsten može imati od jednog do četiri heteroatoma, sve dotle dok je heteroaromatični prsten hemijski izvodljiv i stabilan.
Izraz ’farmaceutski prihvatljiv’ označava one koji su dopušteni ili dozvoljeni od strane regulatorne agencije Federalne ili državne uprave ili odgovarajuće agencije u zemljama van Sjedinjenih Država, ili koji su navedeni u U.S. Farmakopeji ili drugim opšte-poznatim farmakopejama, za korišćenje na životinjama, a naročito na ljudima.
Izraz ’farmaceutski prihvatljiva so’ se odnosi na so jedinjenja pronalaska, koja je farmaceutski prihvatljiva i poseduje željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Određenije, takve soli su ne-toksične, a mogu biti adicione soli neorganskih ili organskih kiselina i bazne adicione soli. Specifično, takve soli uključuju: (1) adicione soli kiselina, koje se obrazuju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slične kiseline; ili se obrazuju sa organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slične kiseline; ili (2) soli koje se obrazuju kada se kiselinski proton, koji je prisutan u matičnom jedinjenju zameni metalnim jonom, npr., alkalnim metalnim jonom, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili se koordinira sa organskom bazom, kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukami i slične baze. Soli dalje uključuju, samo primera radi, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično; a kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli ne-toksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su, hidrohlorid, hidrobromid, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slične soli. Izraz ’farmaceutski prihvatljiv katjon’ se odnosi na prihvatljivi jon suprotnog naelektrisanja funkcionalne grupe kiseline. Takvi katjoni su, primera radi, joni natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slični joni.
’Farmaceutski prihvatljiv vehikulum’ se odnosi na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili nosač, sa kojima se jedinjenje pronalaska primenjuje.
’Prolekovi’ se odnose na jedinjenja, uključujući derivate jedinjenja pronalaska, koja poseduju grupe koje se mogu otcepiti, i posredstvom solvolize ili pod fiziološkim uslovima, prelaze u jedinjenja pronalaska, koja su farmaceutski aktivna in vivo. Takvi primeri uključuju, ali bez ograničavanja na njih, holinske estarske derivate i slična jedinjenja, N-alkilmorfolinske estre i slične.
’Solvati’ se odnose na oblike jedinjenja, koji su udruženi sa rastvaračem, uglavnom putem reakcije solvolize. Ovo fizičko udruživanje uključuje vodonično povezivanje. Uobičajeni rastvarači uključuju: vodu, etanol, sirćetnu kiselinu i slične rastvarače. Jedinjenja pronalaska se mogu izraditi npr.. u kristalnoj formi i mogu biti solvatizovani ili hidratizovani. Pogodni solvati uključuju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dalje uključuju i stehiometrijske solvate i ne-stehiometrijske solvate. U određenim slučajevima, postoji mogućnost izolovanja solvata, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađen u kristalnu rešetku kristalne čvrste mase. ’Solvat’ uključuje i solvate u fazi rastvora i solvate koji se mogu izlovati. Reprezentativni solvati uključuju: hidrate, etanolate i metanolate.
’Ispitanik’ uključuje ljude. Izraz ’čovekʹ, ’pacijent’ i ’ispitanik’ ovde su korišćeni kao zamena jedan drugom.
’Efektivna količina’ označava količinu jedinjenja pronalaska koja je, kada se primenjuje ispitaniku u svrhu lečenja bolesti, dovoljna za postizavanje takvog tretmana bolesti. "Efektivna količina" može varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene ozbiljnosti i starosti, težine, itd.., ispitanika koji se podvrgava tretmanu.
’Sprečavanje’ ili ’prevencija’ se odnose na smanjenje rizika od dobijanja ili razvijanja bolesti ili poremećaja (t.j.,. tako da dovodi do toga da se klinički simptomi bolesti ne razvijaju kod ispitanika koji može biti izložen agensu koji izaziva bolest ili je unapred predisponiran za započinjanje bolesti.
Izraz ’profilaksa’ se odnosi na ’prevenciju’ i, odnosi se na meru ili proceduru čija je svrha da spreči, pre nego da tretira ili leči bolest. Ne-ograničavajući primeri profilaktičkih mera mogu uključiti primenjivanje vakcina; primenjivanje nisko molekularnog heparina bolničkim pacijentima u riziku od tromboze, kao posledice na primer, imobilizacije; i primenjivanje anti-malarijskog sredstva, kao što je hlorohin, pre posete geografskom regionu u kom je malarija endemska ili gde je rizik od kontakta sa malarijom visok.
’Lečenje’ ili ’tretman’ ma koje bolesti ili poremećaja se odnosi, u jednom ostvarenju, na poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj. zaustavljanje bolesti ili smanjenje manifestacije, stepena ili težine najmanje jednog od njenih kliničkih simptoma). U drugom ostvarenju, ’lečenje’ ili ’tretman’ se odnosi na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji možda subjektu nije prepoznatljiv. U opet drugom ostvarenju, ’lečenje’ ili ’tretman’ se odnosi na modulaciju bolesti ili poremećaja, bilo fizičku, (npr. stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološku, (npr. stabilizacija fizičkog parametra), ili obe. U sledećem ostvarenju, ’lečenje’ ili ’tretman’ se odnosi na usporavanje progresije bolesti.
Kako je ovde korišćen izraz ’inflamatorna bolest’, odnosi se na grupu stanja koja uključuju: reumatoidni artritis, osteoartritis, juvenilni idiopatski artritis, psorijazu, psorijazni artritis, alergije disajnih puteva (npr. astma, rinitis), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), inflamatorne bolesti creva (npr. Crohnova bolest, ulcerativni kolitis), bolesna stanja upravljana endotoksinom (npr. komplikacije nakon hirurške intervencije bajpasa ili hronična endotoksinska stanja koja doprinose npr. hroničnoj srčanoj slabosti) i srodne bolesti koje zahvataju hrskavicu, kao onu u zglobovima. Naročito se izraz odnosi na reumatoidni artritis, osteoartritis, alergijsku bolest disajnih puteva (npr. astma), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) i inflamatorne bolesti creva. Preciznije, izraz se odnosi na reumatoidni artritis i osteoartritis (OA). Najpreciznije, izraz se odnosi na osteoartritis (OA).
Kako je ovde korišćen izraz ’bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice’ uključuje stanja, kao što su: osteoartritis, psorijazni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, gihtni artritis, septični ili infektivni artritis, reaktivni artritis, refleksna simpatička distrofija, algodistrofija, ahondroplazija, Pagetova bolest, Tietzov sindrom ili kostalni hondritis, fibromialgija, osteohondritis, neurogeni ili neuropatski artritis, artropatija, sarkoidoza, amiloza, hidartroza, periodična bolest, reumatoidni spondilitis, endemski oblici artritisa, kao osteoartritis deformans endemica, bolest Mseleni i Handigodu bolest; degeneracija kao posledica fibromialgije, sistemski lupus eritematozus, skleroderma i ankilozni spondilitis. Preciznije, izraz se odnosi na osteoartritis (OA).
’Jedinjenje(a) pronalaska’ i ekvivalentni izrazi namenjeni su da obuhvate jedinjenja formule(a) kako su ovde opisana, čiji izraz uključuje farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate i solvate farmaceutski prihvatljivih soli gde kontekst tako dozvoljava. Slično, u odnosu na intermedijere, bez obzira da li su oni sami u zahtevima ili ne, namera je da se obuhvate njihove soli i solvati, gde kontekst to dozvoljava.
Kada se ovde navode opsezi, na primer ali bez ograničavanja, C1-8alkil, navedeni opseg treba smatrati predstavljanjem svakog člana navedenog opsega.
Drugi derivati jedinjenja ovog pronalaska poseduju aktivnost i kao kiseline i kao derivati kiselina, ali je kiselina osetljiv oblik, koji često nudi prednosti u rastvorljivosti, kompatibilnosti sa tkivom, ili odloženom oslobađanju u organizmu sisara (Bundgaard, 1985). Prolekovi obuhvataju derivate kiseline, dobro poznate stručnim licima, kao što su na primer, estri proizvedeni reakcijom matične kiseline sa pogodnim alkoholom, ili amidi proizvedeni reakcijom matične kiseline sa supstituisanim ili nesupstituisanim aminom, ili anhidridi kiseline, ili mešani anhidridi. Posebno poželjni prolekovi su jednostavni alifatični ili aromatični estri, amidi i anhidridi, koji se izvode na kiselim grupama koje se nalaze na jedinjenjima ovog pronalaska. U nekim slučajevima je poželjno da se proizvede tip proleka u vidu dvostrukog estra, kao š to su (aciloksi)alkil estri ili ((alkoksikarbonil)oksi)alkilestri. Posebni takvi prolekovi su C1-8<alkil, C>2-8<alkenil, C>6-10opciono supstituisan aril i (C6-10aril)-(C1-4alkil) estri jedinjenja pronalaska.
Kako je ovde korišćen izraz ’izotopska varijanta’ se odnosi na jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili na više atoma koji sačinjavaju takvo jedinjenje. Na primer, ’izotopska varijanta’ jedinjenja može sadržavati jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što su, na primer, deuterium (<2>H ili D), ugljenik-13 (<13>C), azot-15 (<15>N), ili slične. Shvatiće se da, u jedinjenju gde je izvršena takva izotopska supstitucija, sledeči atomi, ako su prisutni, mogu varirati, tako da na primer, svaki vodonik može biti<2>H/D, svaki ugljenik može biti<13>C, ili svaki azot može biti<15>N, a da prisustvo i razmeštanje takvih atoma može da se odredi tehnikama u ovoj stručnoj oblasti. Slično, pronalazak može obuhvatiti proizvodnju izotopskih varijanti sa radioizotopima, u slučajevima na primer, gde dobijena jedinjenja mogu da se primene za ispitivanja raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, kao i ugljenik-14, tj.<14>C, koriste se u praksi za ove svrhe zbog njihovog jednostavnog postupka ugrađivanja i jednostavnog načina detekcije. Dalje, jedinjenja mogu biti proizvedena tako da su supstituisana sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, a primenjivala bi se u istraživanjima pozitron emisionom topografijom (PET) za ispitivanje okupiranosti receptora supstratom.
Sve ovde obezbeđene izotopske varijante jedinjenja, bilo da su radioaktivne ili ne, smatrati obuhvaćenim okvirom pronalaska.
Takođe, treba shvatiti da se jedinjenja, koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja atoma ili organizaciji svojih atoma u prostoru, nazivaju ’izomeri’. Izomeri koji se razlikuju po organizaciji svojih atoma u prostoru su nazvani ’stereoizomeri’.
Stereoizomeri, koji nisu međusobno slike u ogledalu jedan drugome, nazvani su ’dijastereomeri’, a oni koji nisu supernemoguće slike u ogledalu jedan drugome su nazvani ’enantiomeri’. Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezan za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može opisati apsolutnom konfiguracijom svog asimetričnog centra i, opisuje se pravilima R- i S- koje su dali Cahn i Prelog, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i, označavaju se kao desnorotirajući ili levorotirajući (tj. kao (+) ili (-)-izomeri). Hiralno jedinjenje može postojati bilo kao pojedinačni enantiomer bilo kao njihova mešavina. Smeša koja sadrži jednake količine enantiomera se naziva ’racemska smeša’.
’Tautomeri’ se odnosi na jedinjenja koja su međusobno izmenjivi oblici specifične strukture jedinjenja i, i koja se menjaju izmeštanjem atoma vodonika i elektrona. Tako, dve strukture mogu biti u ravnoteži kretanjem π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri zato š to se brzo međusobno prevode dejstvom bilo kiseline bilo baze. Drugi primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana, koji se slično prethodnom formiraju tretmanom sa kiselinom ili bazom.
Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja koje je u pitanju.
Jedinjenja pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara; ta jedinjenja mogu, zbog toga, da se proizvedu u vidu individualnih (R)- ili (S)-stereoizomera ili njihovih smeša.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, opis ili davanje naziva naročitom jedinjenju u Opisu i Patentnim zahtevima treba da obuhvate i njihove pojedinačne enantiomere i smeše, racemske ili drugačije. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznati u ovoj stručnoj oblasti.
Jasno je da jedinjenja pronalaska mogu biti metabolisana kako daju biološki aktivne metabolite.
PRONALAZAK
Ovaj pronalazak se bazira na identifikovanju novih hidantoinskih jedinjenja, koja mogu biti od koristi za profilaksu i/ili lečenje inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. U posebnom aspektu, jedinjenja pronalaska su inhibitori ADAMTS-5.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje postupke za proizvodnju ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i jedinjenja pronalaska za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
Prema tome, u prvom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska koje ima formulu (I):
u kojoj
R<1>je:
- H,
- C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa,
- C3-7monociklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa,
- 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih: C1-4alkil, -C(=O)C1-4alkil, ili -C(=O)OC1-4alkil, - fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa, - fenil, spojen sa 5-6-članim monocikličnim heterocikloalkilom, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više =O,
- 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa;
R<2>je nezavisno odabran od:
- H,
- OH,
- C1-4alkoksi i
- C1-4alkila, opciono supstituisanog sa jednim od:
◦ OH,
◦ -CN,
◦ C1-4alkoksi, koji je opciono supstituisan sa jednim fenilom i
◦ 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila;
svaki R<3a>i R<3b>su nezavisno odabrani od:
- H i
- C1-4alkila;
Cy je
- 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa,
- 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa;
R<4>je
- halo,
- OH,
- -CN,
- C1-4alkil,
- C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa C1-4alkoksi, ili fenilom,
- C1-4tioalkoksi,
- 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo, ili -C(=O)OC1-4alkila,
- fenil,
- -S(=O)2C1-4alkil
- -C(=O)OR<7a>
- -C(=O)NR<7b>R<7c>
- -NHC(=O)OR<7d>
- -NHC(=O)R<7e>ili
- -NR<8a>R<8b>;
svaki R<5>je
- halo,
- OH,
- -CN,
- C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih halo, -NR<9a>R<9b>, ili -C(=O)NR<9c>R<9d>,
- C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa -NR<9e>R<9f>, ili
- -S(=O)2C1-4alkil;
svaki R<6>je
- halo,
- -CN,
- -NO2,
- -CH3,
- 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više, nezavisno odabranih: halo, C1-4alkil, ili C1-4alkoksi, ili
- -NR<9g>R<9h>;
svaki R<7a>, R<7b>, R<7c>, R<7d>, ili R<7e>, je
- H, ili
- C1-4alkil, opciono supstituisan sa OH, ili C1-4alkoksi;
svaki R<8a>, ili R<8b>je nezavisno odabran od
- H i
- C1-4alkila, opciono supstituisanog sa OH, C1-4alkoksi, ili fenilom;
svaki R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, R<9g>i R<9h>je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, ili farmaceutski prihvatljiva so solvata;
uz uslov da:
- R<1>i R<2>nisu istovremeno H, i
- kada je R<1>Me, onda Cy nije
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa formulom II:
u kojoj su R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>i Cy, kao što su prethodno definisani.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>H.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>C1-4alkil. U posebnom ostvarenju, R<1>je: Me, Et, Pr, iPr ili tBu. U još specifičnijem ostvarenju, R<1>je Me ili Et.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa. U drugom ostvarenju, R<1>je Me ili Et, od kojih je svaki od njih supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa. U naročitom ostvarenju, R<1>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<4>grupe. U drugom posebnom ostvarenju, R<1>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<4>grupe. U još određenijem ostvarenju, R<1>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednom R<4>grupom. U drugom specifičnijem ostvarenju, R<1>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<4>grupom.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>C3-7monociklični cikloalkil. U naročitom ostvarenju, R<1>je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U poželjnijem ostvarenju, R<1>je ciklopropil.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>C3-7monociklični cikloalkil, supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa. U drugom ostvarenju, R<1>je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa. U posebnom ostvarenju, R<1>je C3-7monociklični cikloalkil, supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<4>grupe. U drugom naročitom ostvarenju, R<1>je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<4>grupe. U još određenijm ostvarenju, R<1>je C3-7monociklični cikloalkil, koji je supstituisan sa jednom R<4>grupom. U drugom specifičnijem ostvarenju, R<1>je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<4>grupom.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu R<4>je: halo, OH i CN. U poželjnijem ostvarenju, svaki R<4>je nezavisno odabran od: F, Cl, OH ili CN.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu R<4>je C1-4alkil. U naročitom ostvarenju, R<4>je: -CH3, -CH2CH3ili -CH(CH3)2. U poželjnijem ostvarenju, R<4>je -CH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu R<4>je C1-4alkoksi. U naročitom ostvarenju, R<4>je: OMe, OEt ili OiPr. U još poželjnijem ostvarenju, R<4>je OMe.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>C1-4alkoksi, supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili fenilom. U naročitom ostvarenju, R<4>je: OMe, OEt ili OiPr, od kojih je svaki supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili fenilom. U određenijem ostvarenju, R<4>je C1-4alkoksi, koji je supstituisan sa jednim OMe, OEt ili fenilom. U drugom poželjnijem ostvarenju, R<4>je: OMe, OEt ili OiPr, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OMe, OEt ili fenilom. U najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je -OCH2-CH2-OCH3, -OCH2-Ph.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>C1-4tioalkoksi. U naročitom ostvarenju, R<4>je -SCH3ili -SCH2CH3. U još poželjnijem ostvarenju, R<4>je -SCH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, S i O. U naročitom ostvarenju, R<4>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil. U još poželjnijem ostvarenju, R<4>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, S i O, a supstituisan je sa jednim ili više halo, -C(=O)OC1-4alkila. U naročitom ostvarenju, R<4>je 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, S i O, a supstituisan je sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana: F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3ili -C(=O)OC(CH3)3. U drugom naročitom ostvarenju, R<4>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana: F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3ili -C(=O)OC(CH3)3. U određenijem ostvarenju, R<4>je 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, S i O, a supstituisan je sa jednim: F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3ili -C(=O)OC(CH3)3. U drugom naročitom ostvarenju, R<4>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim: F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3ili -C(=O)OC(CH3)3. U najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana F, Cl. U drugom najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3ili -C(=O)OC(CH3)3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>fenil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>-S(=O)2C1-4alkil. U posebnom ostvarenju, R<4>je -S(=O)2CH3ili -S(=O)2CH2CH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>-C(=O)OR<7a>, a R<7a>je kao što je ranije opisan. U naročitom ostvarenju, R<7a>je H. U drugom naročitom ostvarenju, R<7a>je C1-4alkil. U jednom drugom naročitom ostvarenju, R<7a>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U poželjnijem ostvarenju, R<7a>je: Me, Et, iPr ili tBu. U drugom određenijem ostvarenju, R<7a>je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U jednom drugom poželjnijem ostvarenju, R<7a>je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, -OCH3. U najopoželjnijem ostvarenju, R<4>je: -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3ili -C(=O)OC(CH3)3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>-C(=O)NR<7b>R<7c>, a svaki R<7b>ili R<7c>je kao što je ranije opisan. U posebnom ostvarenju, R<7b>i R<7c>su H. U drugom posebnom ostvarenju, jedan od R<7b>ili R<7c>je H, a drugi je C1-4alkil. U jednom drugom naročitom ostvarenju, jedan od R<7b>ili R<7c>je H, a drugi je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U daljem posebnom ostvarenju, R<7b>i R<7c>su C1-4alkil. U još određenijem ostvarenju, jedan od R<7b>ili R<7c>je H, a drugi je: Me, Et, iPr ili tBu. U drugom još poželjnijem ostvarenju, jedan od R<7b>ili R<7c>je H, a drugi je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U jednom drugom poželjnijem ostvarenju, jedan od R<7b>ili R<7c>je H, a drugi je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, -OCH3. U najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je: -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2-OH ili -C(=O)NHCH2CH2-OCH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>-NHC(=O)OR<7d>, a R<7d>je kao što je ranije opisan. U posebnom ostvarenju, R<7d>je H. U drugom naročitom ostvarenju, R<7d>je C1-4alkil. U jednom drugom naročitom ostvarenju, R<7d>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U još određenijem ostvarenju, R<7d>je Me, Et, iPr ili tBu. U drugom još poželjnijem ostvarenju, R<7d>je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U jednom drugom poželjnijem ostvarenju, R<7d>je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, -OCH3. U najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je: -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OCH2CH3ili -NHC(=O)OC(CH3)3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>je -NHC(=O)R<7e>, a R<7e>je kao što je ranije opisan. U posebnom ostvarenju, R<7e>je H. U drugom posebnom ostvarenju, R<7e>je C1-4alkil. U jednom drugom posebnom ostvarenju, R<7e>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U još određenijem ostvarenju, R<7e>je: Me, Et, iPr ili tBu. U drugom još poželjnijem ostvarenju, R<7e>je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi. U jednom drugom poželjnijem ostvarenju, R<7e>je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, -OCH3. U najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je: -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3ili -NHC(=O)C(CH3)3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<4>-NR<8a>R<8b>, a svaki R<8a>ili R<8b>je kao što je prethodno opisan. U posebnom ostvarenju, R<8a>i R<8b>su H. U drugom naročitom ostvarenju, jedan od R<8a>ili R<8b>je H, a drugi je C1-4alkil. U jednom drugom posebnom ostvarenju, jedan od R<8a>ili R<8b>je H, a drugi je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi ili fenilom. U daljem poželjnom ostvarenju, R<8a>i R<8b>su C1-4alkil. U još poželjnijem ostvarenju, jedan od R<8a>ili R<8b>je H, a drugi je Me, Et, iPr ili tBu. U drugom poželjnijem ostvarenju, jedan od R<8a>ili R<8b>je H, a drugi je Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, C1-4alkoksi ili fenilom. U jednom drugom poželjnijem ostvarenju, jedan od R<8a>ili R<8b>je H, a drugi je: Me, Et, iPr ili tBu, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH, -OCH3ili fenilom. U najpoželjnijem ostvarenju, R<4>je: -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2fenil ili -NHCH2CH2-OCH3.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S. U posebnom ostvarenju, R<1>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil. U još poželjnijem ostvarenju, R<1>je azetidinil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S, a supstituisan je sa jednim ili više nezavisno odabranih: C1-4alkila, -C(=O)C1-4alkila ili -C(=O)OC1-4alkila. U drugom ostvarenju, R<1>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih: C1-4alkila, -C(=O)C1-4alkila ili -C(=O)OC1-4alkila. U naročitom ostvarenju, R<1>je 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S, a supstituisan je sa jednim C1-4alkilom, -C(=O)C1-4alkilom ili -C(=O)OC1-4alkilom. U drugom posebnom ostvarenju, R<1>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim C1-4alkilom, -C(=O)C1-4alkilom ili -C(=O)OC1-4alkilom. U još poželjnijem ostvarenju, R<1>je 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S, a supstituisan je sa jednim ili više nezavisno odabranih: -CH3, -C(=O)CH3ili -C(=O)OC(CH3)3. U drugom, još poželjnijem ostvarenju, R<1>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3ili -C(=O)OC(CH3)3. U jednom drugom poželjnijem ostvarenju, R<1>je: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3ili -C(=O)OC(CH3)3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>fenil.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>fenil, koji je supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa. U posebnom ostvarenju, R<1>je fenil, supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<5>grupe. U drugom naročitom ostvarenju, R<1>je fenil, koji je supstituisan sa jednom R<5>grupom.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>5-6-člani monociklični heteroaril, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S. U naročitom ostvarenju, R<1>je: imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<1>5-6-člani monociklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S, a supstituisan je sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa. U drugom ostvarenju, R<1>je: imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa. U posebnom ostvarenju, R<1>je 5-6-člani monociklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a supstituisan je sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<5>grupe. U drugom posebnom ostvarenju, R<1>je: imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<5>grupe. U još poželjnijem ostvarenju, R<1>je 5-6-člani monociklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a supstituisan je sa jednom R<5>grupom. U drugom poželjnijem ostvarenju, R<1>je: imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<5>grupom.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<5>halo, OH ili CN. U posebnom ostvarenju, R<5>je: F, Cl, OH ili CN.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<5>C1-4alkil. U naročitom ostvarenju, R<5>je: Me, Et ili iPr.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<5>C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više od nezavisno odabranih: halo, -NR<9a>R<9b>, -C(=O)NR<9c>R<9d>, pri čemu su R<9a>, R<9b>, R<9c>ili R<9d>kao što su ranije opisani. U drugom ostvarenju, R<5>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više od nezavisno odabranih: halo, -NR<9a>R<9b>, -C(=O)NR<9c>R<9d>. U posebnom ostvarenju, R<5>je: C1-
4alkil, koji je supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana: halo, -NR<9a>R<9b>ili -C(=O)NR<9c>R<9d>. U drugom naročitom ostvarenju, R<5>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana: halo, -NR<9a>R<9b>ili -C(=O)NR<9c>R<9d>. U još poželjnijem ostvarenju, R<5>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim halo, -NR<9a>R<9b>ili -C(=O)NR<9c>R<9d>. U drugom naročitom ostvarenju, R<5>je: Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim halo, -NR<9a>R<9b>ili -C(=O)NR<9c>R<9d>. U jednom ostvarenju, svaki R<9a>, R<9b>, R<9c>ili R<9d>je nezavisno odabran od: H, Me i Et. U najpoželjnijem ostvarenju, R<5>je: -CF3, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHMe ili -CH2C(=O)NMe2.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<5>C1-4alkoksi. U naročitom ostvarenju, R<5>je: -OMe, -OEt ili -OiPr.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<5>C1-4alkoksi, koji je supstituisan sa jednim -NR<9e>R<9f>, pri čemu su R<9e>i R<9f>kao š to su prethodno opisani. U drugom ostvarenju, R<5>je -OEt, koji je supstituisan sa jednim -NR<9e>R<9f>. U jednom ostvarenju, svaki R<9e>i R<9f>je nezavisno odabran od: H, Me i Et. U najpoželjnijem ostvarenju, R<5>je: -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe ili -OCH2CH2NMe2.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, pri čemu je R<5>-S(=O)2C1-4alkil. U naročitom ostvarenju, R<5>je -S(=O)2CH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom IIIa ili IIIb:
IIIa ili IIIb
pri čemu su R<2>, R<3a>, R<3b>i Cy kao što su prethodno opisani.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>H.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>-OH.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>C1-4alkoksi. U određenom ostvarenju, R<2>je: -OMe, -OEt ili -OiPr. U još poželjnijem ostvarenju, R<2>je -OMe.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>C1-4alkil. U posebnom ostvarenju, R<2>je: Me, Et ili iPr. U još poželjnijem ostvarenju, R<2>je Me ili Et.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>C1-4alkil, supstituisan sa jednim OH ili CN. U posebnom ostvarenju, R<2>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim OH ili CN. U još poželjnijem ostvarenju, R<2>je -CH2-OH ili -CH2-CN.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>C1-4alkil, supstituisan sa jednim C1-4alkoksi, koji je opciono supstituisan sa jednim fenilom. U drugom ostvarenju, R<2>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim C1-4alkoksi, opciono supstituisanim sa jednim fenilom. U posebnom ostvarenju, R<2>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim –OMe i -OEt, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim fenilom. U drugom posebnom ostvarenju, R<2>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim -OMe, -OEt, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim fenilom. U još poželjnijem ostvarenju, R<2>je: -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OCH3ili -CH2OCH2fenil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIIb, pri čemu je R<2>C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim 5-6-članim monocikličnim heteroarilom, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a opciono je supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila. U drugom ostvarenju, R<2>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim 5-6-članim monocikličnim heteroarilom, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a opciono je supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila. U posebnom ostvarenju, R<2>je C1-4alkil, koji je supstituisan sa jednim imidazolilom, pirazolilom, oksazolilom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila. U drugom posebnom ostvarenju, R<2>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim imidazolilom, pirazolilom, oksazolilom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila. U još poželjnijem ostvarenju, R<2>is C1-4alkil, supstituisan sa jednim imidazolilom, pirazolilom, oksazolilom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih Me ili Et. U drugom posebnom ostvarenju, R<2>je Me ili Et, od kojih je svaki supstituisan sa jednim imidazolilom, pirazolilom, oksazolilom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih Me ili Et.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom IVa ili IVb:
IVa ili IVb
pri čemu su R<3a>, R<3b>, X i Cy kao što su prethodno opisani.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IVb, pri čemu su oba od R<3a>i R<3b>H. U drugom ostvarenju, jedan od R<3a>i R<3b>je H, a drugi je C1-4alkil. U posebnom ostvarenju, jedan od R<3a>i R<3b>je H, a drugi je Me ili Et. U još poželjnijem ostvarenju, jedan od R<3a>i R<3b>je H, a drugi je Me ili Et. U najpoželjnijem ostvarenju, jedan od R<3a>i R<3b>je H, a drugi je Me. U drugom najpoželjnijem ostvarenju, i R<3a>i R<3b>su Me.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom Va ili Vb:
Va ili Vb
pri čemu je Cy kao što je prethodno opisan.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je Cy 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril. U posebnom ostvarenju, Cy je fenil ili naftil. U još poželjnijem ostvarenju, Cy je fenil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je Cy 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril, koji je supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa. U drugom ostvarenju, Cy je fenil ili naftil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa. U posebnom ostvarenju, Cy je 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril, koji je supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<6>grupe. U drugom ostvarenju, Cy je fenil ili naftil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<6>grupe. U još poželjnijem ostvarenju, Cy je 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril, koji je supstituisan sa jednom R<6>grupom. U drugom ostvarenju, Cy je fenil ili naftil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<6>grupom.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je Cy 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S. U posebnom ostvarenju, Cy je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, indolil, indazolil, pirolopiridinil ili benzofuranil. U poželjnijem ostvarenju, Cy je piridinil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je Cy 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a supstituisan je sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa. U drugom ostvarenju, Cy je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, indolil, indazolil, pirolopiridinil ili benzofuranil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa. U posebnom ostvarenju, Cy je 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a supstituisan je sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<6>grupe. U drugom ostvarenju, Cy je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, indolil, indazolil, pirolopiridinil ili benzofuranil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno odabrane R<6>grupe. U još poželjnijem ostvarenju, Cy je 5-10-člani monociklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a supstituisan je sa jednom R<6>grupom. U drugom ostvarenju, Cy je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, indolil, indazolil, pirolopiridinil ili benzofuranil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<6>grupom.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je R<6>halo, -CN ili -NO2. U posebnom ostvarenju, R<6>je: F, Cl, -CN ili -NO2.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je R<6>-CH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-Vb, pri čemu je R<6>5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a opciono je supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih: halo, C1-4alkila, C1-4alkoksi. U drugom ostvarenju, R<6>je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil ili pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih: halo, C1-4alkila, C1-4alkoksi. U posebnom ostvarenju, R<6>je 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a opciono je supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana: halo, C1-4alkila ili C1-4alkoksi. U drugom posebnom ostvarenju, R<6>je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil ili pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana: halo, C1-4alkila ili C1-4alkoksi. U još poželjnijem ostvarenju, R<6>je 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a opciono je supstituisan sa jednim halo, C1-4alkilom, C1-4alkoksi. U drugom još poželjnijem ostvarenju, R<6>je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil ili pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim: halo, C1-4alkilom ili C1-4alkoksi. U najpoželjnijem ostvarenju, R<6>je 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, a opciono je supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana F, Cl, Me, Et, -OMe ili -OEt. U drugom još poželjnijem ostvarenju, R<6>je: pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil ili pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno odabrana F, Cl, Me, Et, -OMe ili -OEt.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa ma kojom od formula I-Vb, u kojima je R<6>-NR<9g>R<9h>, pri čemu su R<9g>i R<9h>, kao što su prethodno opisani. U posebnom ostvarenju, R<9g>i R<9h>su oba H. U drugom posebnom ostvarenju, R<9g>i R<9h>su oba C1-4alkil. U opet drugom posebnom ostvarenju, jedan od R<9g>i R<9h>je H, dok je drugi C1-4alkil. U poželjnijem ostvarenju, R<6>je -NH2, -NHMe, ili -NMe2.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa formulom VIa ili VIb:
VIa ili VIb
pri čemu je jedan od R<6a>, R<6b>i R<6c>nezavisno odabran od: H, halo, -CN i -CH3.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa formulom VIa ili VIb, pri čemu je svaki od R<6a>, R<6b>i R<6c>nezavisno odabran od: H, halo i -CH3. U poželjnijem ostvarenju, svaki od R<6a>, R<6b>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, F, Cl i -CH3.
U drugom posebnom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa formulom VIa ili VIb, gde R<6b>je H, a svaki od R<6a>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, halo i -CH3. U posebnom ostvarenju, R<6b>je H, a svaki od R<6a>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, F, Cl i -CH3. U poželjnijem ostvarenju, R<6b>je H, a svaki od R<6a>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, F i Cl.
U drugom posebnom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je u skladu sa formulom VIa ili VIb, gde R<6a>je H, a svaki od R<6b>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, halo i -CH3. U posebnom ostvarenju, R<6a>je H, a svaki od R<6b>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, F, Cl i -CH3. U poželjnijem ostvarenju, R<6a>je H, a svaki od R<6b>i R<6c>je nezavisno odabran od: H, F i Cl.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je odabrano od sledećih:
Jed 15-metil-5-[3-okso-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 25-[3-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 35-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 45-[3-okso-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 55-[3-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 65-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 75-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 85-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 95-[3-[4-(2-naphthil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 105-[3-[4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 115-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 125-metil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 135-[3-[4-(4-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 145-[3-[4-(6-izohinolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 155-[3-okso-3-[4-(2-hinolil)piperazin-1-il]propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 165-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 175-[3-[4-(4-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 185-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 195-[3-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 205-[3-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 215-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 225-[3-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 235-[3-[4-(3-metil-4-nitro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 245-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 255-[3-[4-(benzofuran-5-il)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 265-[3-[4-(1,3-benzothiazol-5-il)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 27 (5S)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 285-[3-[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 292-[4-[3-(4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propanoil]piperazin-1-il]benzonitril, Jed 305-[3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 315-[3-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 325-izopropil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 335-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-izopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 345-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 355-ciklopropil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 365-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 375-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 385-[3-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 395-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 405-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 415-[3-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 425-metil-5-[3-okso-3-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 435-metil-5-[3-okso-3-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 445-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-dimetilaminoetil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 455-[3-okso-3-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 465-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 475-[3-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 485-[3-[4-(3-bromofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 495-[3-[4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 505-[3-[4-[2-(dimetilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 515-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 525-[3-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 535-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-izopropil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 545-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-izopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 555-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 565-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion, Jed 575-ciklopropil-5-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 585-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-dimetilaminoetil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 595-metil-5-[3-okso-3-(4-thiazol-2-ilpiperazin-1-il)propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 605-[3-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 615-[3-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 625-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 635-metil-5-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 645-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion, Jed 655-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 665-[3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 675-[3-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 685-[3-okso-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion, Jed 695-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 705-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklobutil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 715-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklobutil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 725-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-cikloheksil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 735-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-cikloheksilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 745-(4-hlorofenil)-5-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 755-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(4-hlorofenil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 765-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(p-tolil)imidazolidin-2,4-dion, Jed 775-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(p-tolil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 785-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(4-metoksifenil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 795-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(4-metoksifenil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 805-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-[4-(2-dimetilaminoetiloksi)fenil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 815-[4-(2-dimetilaminoetiloksi)fenil]-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 825-[4-(dimetilaminometil)fenil]-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 835-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-[4-(dimetilaminometil)fenil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 845-[3-[4-(5-fluoro-3-piridil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 855-[3-[4-(5-hloro-3-piridil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 865-[3-[4-(5-bromo-3-piridil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 875-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 885-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 895-ciklopropil-5-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 905-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 915- [3 - [4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 925-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 935-[3-[4-(4-hloro-5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 945-[3-[4-(4,5-difluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 955-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 965-[3-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 975-[3-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 985-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 995-ciklopropil-5-[3-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1005-[3-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1015-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1025-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1035-[3-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1045-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1055-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1065-ciklopropil-5-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1075-terc-butil-5-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1085-terc-butil-5-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1095-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopentil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1105-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopentilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1115-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1125-[3-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1135-ciklopropil-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1145-[3-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1155-ciklopropil-5-[3-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1165-ciklopropil-5-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1175-[3-[4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1185-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(dimetilaminometil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1195-(dimetilaminometil)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1205-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(dimetilaminometil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1215-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1225-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-etil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 1235-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-metoksifenil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1245-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(4-metilsulfonilfenil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1254-[4-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il] benzonitril,
Jed 1265-[3-[4-(4-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1275-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1285-ciklopropil-5-[3-[(3R)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1295-ciklopropil-5-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1305-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1315-[3-[(3R)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1325-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-5-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1335-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-5-[3-[4-(5-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1345-[3-[(3R)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1355-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1365-[3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1375-[3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1385-ciklopropil-5-[3-okso-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 1395-[3-[4-(3,5-dihloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1405-[3-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1415-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(m-tolil)imidazolidin-2,4-dion, Jed 1425-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1435-[3-[(3S)-4-(4-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1445-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1455-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1465-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-metoksifenil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1475-[3-[(3S)-4-(4-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1485-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1495-ciklopropil-5-[3-[4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1505-[3-[4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1515-ciklopropil-5- [3 - [(3 S)-4-(3 -fluorofenil)-3 -metil-piperazin-1 -il] -3 -oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1525-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1535-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-oksoindolin-5-il) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1545-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-[[2-metoksietil(metil)amino] metil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1555-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(morfolinometil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1565-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1575-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1585-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 159 (5R)-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1605-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1615-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1625-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1635-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1645-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1655-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1665-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1675-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1685-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1695-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1705-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1715-(aminometil)-5-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1725-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 173 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1745-ciklopropil-5-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1755-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1765-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1775-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dihloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1785-[3-[(3S)-4-(3,5-dihloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1795-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 1805-(aminometil)-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1815-[(benzilamino)metil]-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 182 metil 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]acetat,
Jed 1832-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]sirćetna kiselina,
Jed 1845-[(benzilamino)metil]-5-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1855-ciklopropil-5-[3-[4-[2-(metilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1865-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1872-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-N-(2-metoksietil)acetamid,
Jed 188 terc-butil 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il] acetat,
Jed 1892-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroksietil)acetamid,
Jed 1905-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1915-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1925-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1935-[3-[(3S)-4-(4-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1945-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1953-[4-[3-(4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propanoil]piperazin-1-il]benzonitril,
Jed 1965-(azetidin-3-il)-53-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 1975-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-metilsulfaniletil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 198 terc-butil 4-[[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]metil]piperidine-1-karboksilat,
Jed 1995-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-tetrahidropiran-4-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2005-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2015-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-hidroksi-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2025-[3-[(3S)-4-(4-hloro-5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 203 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 204 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 205 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2065-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metoksi-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 207 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2085-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(4-piperidilmetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2095-ciklopropil-5-[3-[4-[3-(dimetilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2105-(2-aminoetil)-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2115-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 212 (5S)-5-ciklopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2135-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2145-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2155-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2165-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2175-metil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2185-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-metilsulfoniletil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2195-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2205-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-(hidroksimetil)-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2215-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-metoksiethoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2225-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 223 N-[[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]metil] acetamid,
Jed 2245-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2255-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2265-[3-[(S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2275-[3-[(3S)-4-(3,5-dihloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2285-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2295-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2305-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2315-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2325-[3-[(3S)-4-(3-hloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2335-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 234 terc-butil 3-[4-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]azetidine-1 -karboksilat,
Jed 235 terc-butil N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]etil]carbamate,
Jed 2365-[2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazine-1-karbonil]butil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, Jed 2375-[3-[(3S)-4-(3-hloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2385-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 239 terc-butil 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]azetidine-1-karboksilat,
Jed 2405-(azetidin-3-il)-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2415-(2-aminoetil)-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2425-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(morfolinometil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2435-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2445-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2455-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2465-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(morfolinometil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2475-(azetidin-3-il)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2485-(1-acetilazetidin-3-il)-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2495-(1-acetilazetidin-3-il)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2505-[3-[4-(4,5-dihloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2515-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2525-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-il)metil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2535-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-il)metil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2544-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-[(4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)metil]-4-okso-butanenitril,
Jed 255 (5S)-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2565-[3-[(3S)-4-(6-hloropirimidin-4-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2575-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(4,6-dihloro-2-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2585-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(2,6-dihloro-4-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2595-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2605-[3-[(3S)-4-(5-hloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2615-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2625-[3-[(3S)-4-(4,5-dihloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2635-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2645-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 265 (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2665-etil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2675-[3-[4-(4-hloro-2-fluoro-5-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2685-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-(hidroksimetil)-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2695-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2705-[3-[(3S)-4-(3-bromofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2715-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2725-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2735-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(3-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2745-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(1H-indol-5-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2755-metil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2765-[3-[(3S)-4-(5-hloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2775-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2785-ciklopropil-5-[3-okso-3-[4-(4-piridil)piperazin-1-il]propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 2795-[3-[4-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2805-[3-[(3S)-4-(benzofuran-7-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2815-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(4-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2825-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2835-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2845-[3-[(3S)-4-(4-hloropirimidin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2855-[3-[(3S)-4-(6-hloropiridazin-3-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2865-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-pirazin-2-il-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2875-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2885-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(4-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2895-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-hinolil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2905-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-5-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2915-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-6-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2925-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-(metoksimetil)-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2935-[3-[4-(3-hloro-5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2945-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metoksi-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 2955-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metoksi-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2965-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(1H-indazol-5-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2975-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-5-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2985-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 2995-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3005-ciklopropil-5- [3 - [(3 S)-4-(4-fluorofenil)-3 -metil-piperazin-1 -il] -3 -oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3015-[3-[(3S)-4-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3025-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3035-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3045-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3055-[3-[(3S)-4-(1,3-benzothiazol-6-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3065-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3075-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3085-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3095-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3105-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3115-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3125-[3-[(3S)-4-(4-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3135-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3145-[3-[(3S)-4-(5-hloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3155-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3165-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3175-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3185-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3195-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3205-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3215-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-metoksi-4-piridil)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3225-[3-[(3S)-4-[3-(5-hloro-3-piridil)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3235-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metil-3-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3245-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(6-metil-3-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3255-[3-[(3S)-4-(4-hloro-2-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3265-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3275-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirazin-2-ilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3285-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-4-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3295-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metil-4-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3305-[(2S)-4-[3-(4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propanoil]-2-metilpiperazin-1-il]piridin-3-karbonitril,
Jed 331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3325-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirimidin-5-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3335-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-4-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil] imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3343-[(2S)-4-[3-(4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propanoil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-fluoro-benzonitril,
Jed 3355-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3365-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metoksi-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3375-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilpyrrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3385-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazm-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3395-ciklopropil-5-[(2S)-2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3405-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[4-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3415-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-6-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3425-ciklopropil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3435-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3445-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3455-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3465-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3475-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3485-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3495-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3505-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirazin-2-ilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3515-ciklopropil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3525-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3535-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3545-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3555-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3565-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metoksi-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 357 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3585-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3595-[(2S)-3-[4-(5-hloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-etilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3605-etil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3615-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3625-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-oksazol-4-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3635-[3-[(3S)-4-(5-hloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3645-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3655-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3665-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3675-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-metil-4-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3685-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metilpirazol-3-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3695-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3705-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-izopropilpirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3715-metil-5-[(2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3725-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-pirazin-2-ilfenil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3735-[3-[(3S)-4-(6-hloropiridazin-4-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3745-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilpirazol-3-il)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3755-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3765-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3775-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3785-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[4-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3795-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3805-(metoksimetil)-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3815-[3-[(3S)-4-[3-(6-hloropiridazin-3-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3825-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3835-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3845-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3855-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3865-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3875-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(5-metilizoksazol-3-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3885-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-oksazol-4-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3895-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 390 (5R)-5-[3-[4-(4-hloro-3-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-hloro-3-(dimetilamino)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-hloro-3-(metilamino)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 393 (5R)-5-metil-5-[3-[4-(m-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, Jed 3945-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(1-metilpirazol-3-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3955-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-metiloksazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3965-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2,5-dimetiloksazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 3975-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(1-metilpirazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-dimetilfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 3995-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(1-metilazetidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 401 (5R)-5-[3-[4-(4-hloro-3,5-dimetil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4022-[4-[3-[4-(4-hloro-3-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]-N-(2-hidroksietil)acetamid,
Jed 403 (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3R)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4045-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4055-{3-[(S)-4-(3-Hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil}-5-metil-imidazolidin-2,4-dion i
Jed 4065-{3-[(S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil}-5-metoksimetilimidazolidin-2,4-dion.
U drugom ostvarenju, jedinjenje pronalaska je odabrano od sledećih:
Jed 4075-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-3-oksopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4085-ciklopropil-5-(3-((S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3-oksopropil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4095-ciklopropil-5-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4105-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4115-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4125-(3-((S)-4-(4-hlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4135-(3-((S)-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4155-(benziloksimetil)-5-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4165-ciklopropil-5-(3-((S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3-oksopropil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4175-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(hidroksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4185-(3-((S)-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4205-(3-((S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4215-(3-((S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4225-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4235-(3-((S)-4-(3,5-dihloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4245-(2-(benziloksimetil)-3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4255-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-(hidroksimetil)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4265-(3-((S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-((2-metoksiethoksi)metil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4275-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4285-(3-(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4295-(3-((S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4305-(3-((S)-4-(3,5-dihloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed4315-(3-((S)-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4325-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4335-(3-(4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4345-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4355-(2-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazine-1-karbonil)butil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion, Jed 4365-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-(metoksimetil)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4375-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4385-(2-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazine-1-karbonil)-3-metilbutil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4395-(3-(4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il)-2-metoksi-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4405-(3-(4-(4,5-dihloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed4415-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil) imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4425-(3-((S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4435-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(hidroksimetil)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4445-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-etilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4455-(3-((S)-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-etilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4465-(3-((S)-4-(3-hlorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4475-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4485-(3-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4495-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(metoksimetil)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4505-(3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metoksi-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4515-(3-((S)-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(metoksimetil)-3-oksopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4525-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4535-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4545-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-Hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil}-5-metoksimetil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4565-ciklopropil-5-(3-((S)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4575-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4585-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4595-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4605-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirazin-2-ilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4615-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirazin-2-ilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4625-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4635-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4645-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4655-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-oksazol-4-ilimidazolidin-2,4-dion,
Jed 4665-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4675-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-izopropil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4712-[4-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-etil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]sirćetna kiselina,
Jed 472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4735-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-etil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-dion,
Jed 474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-hloro-3-(difluorometil)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 475 terc-butil 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-etil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]propanoat,
Jed 476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-hloro-3-(fluorometil)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4773-[4-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-etil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]propanska kiselina,
Jed 4785-{3-[(S)-4-(4-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil}-5-metoksimetil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4795-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion,
Jed 4805-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion i
Jed 4815-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3-etil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska nije izotopska varijanta. U jednom aspektu, jedinjenje pronalaska koje je prema ma kom od ovde opisanih ostvarenja, prisutno je kao slobodna baza.
U jednom aspektu, jedinjenje pronalaska koje je prema ma kom od ovde opisanih ostvarenja, je farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom aspektu, jedinjenje pronalaska koje je prema ma kom od ovde opisanih ostvarenja, je solvat jedinjenja.
U jednom aspektu, jedinjenje pronalaska koje je prema ma kom od ovde opisanih ostvarenja, je solvat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja.
Dok su precizirane grupe u svakom ostvarenju prethodno bile generalno zasebno pobrojane, jedinjenje pronalaska uključuje onu u kojoj je nekoliko ili svako ostvarenje za gornju formulu, kao i za druge ovde predstavljene formule, odabrano je od jednog ili više posebnih označenih članova odnsono grupa, za svaku promenljivu. Zbog toga, ovaj pronalazak treba da obuhvati sve kombinacije takvih ostvarenja unutar svog okvira.
Dok su precizirane grupe u svakom ostvarenju prethodno bile generalno zasebno pobrojane, jedinjenje pronalaska može biti ono za koje se jedna ili više promenljivih (na primer, R grupe) biraju iz jednog ili više ostvarenja, prema bilo kojoj od formule(a), koje su prethodno navedene. Zbog toga, ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije promenljivih iz ma kog od izloženih ostvarenja, a da su unutar okvira pronalaska.
Alternativno, isključivanje jedne ili više specifičnih promenljivih iz grupe ili ostvarenja, ili njihovih kombinacija, takođe je razmatrano ovim pronalaskom.
Drugi derivati jedinjenja ovog pronalaska poseduju aktivnost u oba svoja oblika, kiseline i derivata kiseline, ali je kiselina osetljiv oblik, koji često nudi prednosti u rastvorljivosti, kompatibilnosti sa tkivom, ili odloženom oslobađanju u organizmu sisara (Bundgaard, 1985). Prolekovi obuhvataju derivate kiseline, dobro poznate stručnim licima, kao š to su na primer, estri proizvedeni reakcijom matične kiseline sa pogodnim alkoholom, ili amidi proizvedeni reakcijom matične kiseline sa supstituisanim ili nesupstituisanim aminom, ili anhidridi kiseline, ili mešani anhidridi. Poželjni prolekovi su jednostavni alifatični ili aromatični estri, amidi i anhidridi, koji su izvedeni iz kiselih grupa, pandan jedinjenjima ovog pronalaska. U nekim slučajevima, poželjno je napraviti prolekove tipa dvostrukog estra, kao š to su (aciloksi)alkil estri ili ((alkoksikarbonil)oksi)alkilestri. Posebno su korisni C1<do C>8<alkil, C>2<-C>8<alkenil, aril, C>7<-C>12<supstituisani aril,>kao i C7-C12arilalkil estri jedinjenja pronalaska.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Kada se primenjuje kao farmaceutsko sredstvo, jedinjenje pronalaska se obično primenjuje u vidu farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije se mogu proizvesti na način, dobro poznat u farmaceutskoj oblasti i, sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje pronalaska koje je u skladu sa formulom I. Generalno, jedinjenje pronalaska se primenjuje u farmaceutski delotvornoj količini. Količinu jedinjenja pronalaska koju treba primeniti će obično odrediti lekar, prema relevantnim okolnostima, koje uključuju stanje koje treba lečiti, izabran način primene, aktuelno jedinjenje pronalaska koje ć e se primenjivati, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, složenost simptoma koje pacijent ispoljava i slično.
Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene različitim putevima, uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intra-artikularni, intravenski, intramuskularni i intranazalni. U zavisnosti od nameravanog načina oslobađanja, jedinjenje pronalaska se poželjno formuliše bilo kao injektabilna bilo kao oralna kompozicija ili kao melemi, kao losioni, ili kao flasteri, svi za transdermalnu primenu.
Kompozicije za oralno primenjivanje mogu uglavnom biti u vidu tečnih rastvora ili suspenzija, ili u masi praška. Češće, međutim, kompozicije se izrađuju u jediničnim doznim oblicima kako se olakšava pouzdano doziranje. Izraz ’jedinični dozni oblik’ se odnosi na fizički zasebne jedinice, koje su prikladne za pojedinačne dozaže za ljude i ostale sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala, koja je izračunata da proizvodi željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnom farmaceutskom podlogom, vehikulumom ili nosačem. Uobičajeni oblici jediničnih doza obuhvataju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve sa tečnim kompozicijama ili pilule, tablete, kapsule ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje pronalaska koje je u skladu sa formulom I, je obično minorna komponenta (od otprilike 0.1 do otprilike 50% težine ili poželjno, od otprilike 1 do otprilike 40% težine) uz ostatak koji pripada različitim vehikulumima ili nosačima i pomoćnim materijalima za izradu, koji pomažu u formiranju željenog doznog oblika.
Tečni oblici, pogodni za oralno primenjivanje, mogu obuhvatiti pogodne vodene ili ne-vodene vehikulume sa puferima, sredstvima za suspendovanje i raspodeljivanje, bojama, aromama i sličnim. Čvrsti oblici mogu obuhvatiti, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenje pronalaska slične prirode: sredstvo za vezivanje, kao što su mikrocristalna celuloza, guma tragakanta ili želatin; podlogu, kao što su skrob ili laktoza, sredstvo za raspadljivost, kao što su alginska kiselina, primogel, ili kukuruzni skrob; lubrikans, kao što je magnezijum stearat; sredstvo za klizanje, kao što je koloidni silikon dioksid; zaslađivač, kao što je saharoza ili saharin; ili aromu, kao što je pepermint aroma narandže.
Injektabilne kompozicije su obično zasnovane na injektabilnim sterilnim slanim rastvorima ili fosfatno puferovanim slanim rastvorima ili drugim injektabilnim nosačima, poznatim u ovoj oblasti. Kao i prethodno, aktivno jedinjenje pronalaska u skladu sa formulom I, u ovakvim kompozicijama je obično minorna komponenta, često prisutna od otprilike 0.05 do 10% težine uz ostatak koji je injektabilan nosač i slično.
Transdermalne kompozicije se obično formulišu u vidu površinske masti ili krema, koji sadrži aktivan sastojak(e), generalno u količini opsega od otprilike 0.01 do otprilike 20% težine, poželjno od otprilike 0.1 do otprilike 20% težine, poželjno od otprilike 0.1 do otprilike 10% težine, a poželjnije od otprilike 0.5 do otprilike 15% težine. Kada se formulišu kao masti, aktivni sastojci se uobičajeno kombinuju ili sa parafinskim ili sa masnom osnovom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u vidu krema sa, na primer, osnovom za krem koja je ulje-u-vodi. Ovakve transdermalne formulacije su su dobro poznate u ovoj stručnoj oblasti i, generalno uključuju dodatne sastojke, koji uvećavaju prodiranje kroz kožu ili stabilnost aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve ovakve poznate transdermalne formulacije i sastojci su obuhvaćene(i) okvirom ovog pronalaska.
Jedinjenje pronalaska, isto tako, može da se primeni transdermalnim uređajem. Prema tome, transdermalna primena može da se ostvari korišćenjem flastera bilo rezervoarnog bilo tipa porozne membrane, ili raznovrsnih čvrstih matriksa.
Prethodno-opisane komponente za kompozicije koji bi se primenjivale oralno, injekciono ili topikalno, su samo reprezentativne komponente. Ostali materijali, kao i postupci izrade i tome slično, navedeni su u Poglavlju 8 Remingtonovog Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvanija.
Jedinjenje pronalaska, takođe, može biti primenjeno u formama produženog oslobađanja ili u sistemima produženog oslobađanja leka. Opis reprezentativnih materijala za produženo oslobađanje može se naći u Remingtonovom Pharmaceutical Sciences.
Sledeći primeri formulacija ilustrativno prikazuju reprezentativne farmaceutske kompozicije, koje mogu biti izrađene u skladu sa ovim pronalaskom. Ovaj pronalazak, međutim, nije ograničen na farmaceutske kompozicije koje slede.
Formulacija 1 – Tablete
Jedinjenje pronalaska u skladu sa Formulom I može biti pomešano u vidu suvog praška sa suvom želatinskom vezujućom komponentom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Može biti dodata manja količina magnezijum stearata u vidu lubrikansa. Mešavina se može oblikovati u tablete od 240-270 mg (80-90 mg aktivnog jedinjenja pronalaska u skladu sa Formulom I po tableti) u presi za tablete.
Formulacija 2 – Kapsule
Jedinjenje pronalaska u skladu sa Formulom I može biti pomešano u vidu suvog praška sa skrobom kao razblaživačem u približnom težinskom odnosu od 1:1. Mešavina se može puniti u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja pronalaska u skladu sa Formulom I po kapsuli).
Formulacija 3 – Tečnost
Jedinjenje pronalaska u skladu sa Formulom I (125 mg), može biti pomešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan lepkom (4 mg), a dobijena mešavina može biti sjedinjena, propuštena kroz sito sa veličinom mrežice označenom sa No. 10 U.S., a, nakon toga, se može pomešati sa prethodno-izrađenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstva za ukus i boje mogu biti razblaženi sa vodom i dodati uz mešanje. Nakon toga može biti dodata dovoljna količina vode uz mešanje. Nakon toga se može dodati dodatna količina vode da bi se dobila ukupna zapremina od 5 mL.
Formulacija 4 – Tablete
Jedinjenje pronalaska u skladu sa Formulom I može biti pomešano u vidu suvog praška sa suvom želatinskom vezujućom komponentom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Može biti dodata manja količina magnezijum stearata u vidu lubrikansa. Mešavina se može oblikovati u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog jedinjenja pronalaska u skladu sa Formulom I) u presi za tablete.
Formulacija 5 – Injekcija
Jedinjenje pronalaska u skladu sa Formulom I može biti rastvoreno ili suspendovano u vodenom medijumu za injekcione preparate, puferisanom sterilnim slanim rastvorom, do koncentracije od približno 5 mg/mL.
Formulacija 6 – Formulacija za površinsku primenu
Stearil alkohol (250 g) i beli petrolatum (250 g) mogu biti rastopljeni na temperaturi od približno 75°C, nakon čega može biti dodata mešavina jedinjenja pronalaska u skladu sa Formulom I (50 g), metilparabena (0.25 g), propilparbena (0.15 g), natrijum lauril sulfata (10 g) i propilen glikola (120 g), rastvorena u vodi (približno 370 g), a dobijena smeša može biti mešana dok se ne zgusne.
POSTUPCI LEČENJA
U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za korišćenje u medicini. U posebnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, i drugo terapeutsko sredstvo. U posebnom ostvarenju, drugo terapeutsko sredstvo je sredstvo za profilaksu i/ili lečenje inflamatornih stanja i/ili bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih bolesti. U naročitom ostvarenju, inflamatorna bolest je odabrana od reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Određenije, inflamatorna bolest je osteoartritis.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih bolesti. U naročitom stvarenju, inflamatorna bolest je odabrana od reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Određenije, inflamatorna bolest je osteoartritis.
U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. U naročitom ostvarenju, bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice, odabrane su od: osteoartritisa, psorijaznog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, gihtnog artritisa, septičnog ili infektivnog artritisa, reaktivnog artritisa, refleksne simpatičke distrofije, algodistrofije, ahondroplazije, Pagetove bolesti, Tietzeovog sindroma ili kostohondritisa, fibromijalgije, osteohondritisa, neurogenog ili neuropatskog artritisa, artropatije, sarkoidoze, amiloidoze, hidartroze, periodontalne bolesti, reumatoidnog spondilitisa, endemskih formi artritisa, kao što su: osteoartritis deformans endemica, Mseleni bolest i Handigodu bolest; degeneracije, koja proističe iz fibromijalgije, sistemskog lupusa eritematozusa, sklerodermije i ankilozirajućeg spondilitisa. Još određenije, bolest koja uključuje ragradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice je osteoartritis (OA).
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska za korišćenje u izradi leka namenjenog za korišćenje u profilaksi i/ili lečenju bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. U naročitom ostvarenju, bolesti koje uključuju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice odabrane su od: osteoartritisa, psorijaznog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, gihtnog artritisa, septičnog ili infektivnog artritisa, reaktivnog artritisa, refleksne simpatičke distrofije, algodistrofije, ahondroplazije, Pagetove bolesti, Tietzeovog sindroma ili kostohondritisa, fibromijalgije, osteohondritisa, neurogenog ili neuropatskog artritisa, artropatije, sarkoidoze, amiloidoze, hidartroze, periodontalne bolesti, reumatoidnog spondilitisa, endemskih formi artritisa, kao što su: osteoartritis deformans endemica, Mseleni bolest i Handigodu bolest; degeneracije, koja proističe iz fibromijalgije, sistemskog lupusa eritematozusa, sklerodermije i ankilozirajućeg spondilitisa. Još određenije, bolest koja uključuje razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice je osteoartritis (OA).
Raspon nivoa injekcionih doza kreće se od oko 0.1 mg/kg/h do najmanje 10 mg/kg/h, sve u trajanju od oko 1 do oko 120 h, a posebno 24 h do 96 h. Prethodno napunjeni bolus od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više može, takođe, biti primenjen, da bi se postigli odgovarajući nivoi stabilnog stanja. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza prelazi približno 1 g/dan za humanog pacijenta sa težinom od 40 do 80 kg.
Za potrebe profilakse i/ili lečenja dugotrajnih stanja, kao što su degenerativna stanja, režim lečenja se uglavnom proteže tokom više meseci ili godina, tako da je iz razlog praktičnosti i tolerancije za pacijenta, poželjno oralno doziranje. U slučaju oralnog doziranja, reprezentativne režime doziranje čine jedna do četiri (1-4) regularne doze na dan, posebno jedna do tri (1-3) regularne doze na dan, obično jedna do dve (1-2) regularne doze na dan, a, najčešće jedna (1) regularna doza na dan. Alternativno, za efekte lekova koji dugo traju, u slučaju oralnog doziranja, reprezentativni režimi su jednom svake druge nedelje, jednom nedeljno i jednom na dan. Određenije, režim doziranja može biti svakih 1-14 dana, određenije svakih 1-10 dana, još određenije svakih 1-7 dana, a najodređenije svakih 1-3 dana.
Korišćenjem ovih obrazaca doziranja, svakom dozom se obezbeđuje od oko 1 do oko 1000 mg jedinjenja pronalaska, pri čemu svaka od posebnih doza obezbeđuje od oko 10 do oko 500 mg, a posebno oko 30 do oko 250 mg.
Transdermalne doze se obično biraju tako da obezbeđuju doze u krvi koje su slične ili niže od onih koje se postižu korišćenjem injekcionih doza.
Kada se koristi za sprečavanje započinjanja stanja, jedinjenje pronalaska će se primenjivati pacijentu koji je pod rizikom da razvije stanje, obično po savetu lekara ili pod nadzorom lekara, u doznim nivoima koji su prethodno opisani. Pacijenti koji su pod rizikom od razvijanja određenog stanja, uopšteno uključuju pacijente koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili one pacijente koji su posredstvom genetskog testiranja ili skrininga identifikovani kao lica sa posebnom sklonošću ka razvijanju stanja.
Jedinjenje pronalaska se može primenjivati kao jedino aktivno sredstvo ili se može primenjivati u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, koja uključuju drugo jedinjenje pronalazaka, koje ispoljava istovetnu ili sličnu terapeutsku aktivnost i za koje je utvrđeno da je bezbedno i efikasno za takvu kombinovanu primenu. U specifičnom ostvarenju, zajednička primena dva (ili više) sredstava omogućuje korišćenje značajno nižih doza svakog od njih, čime se smanjuje ispoljavanje sporednih efekata.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska, primenjuju se kao lek. U specifičnom ostvarenju, navedena farmaceutska kompozicija dodatno sadrži dodatni aktivni sastojak.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu bolesti, koja uključuje zapaljenje, posebno sa sredstvima koja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, imunoregulatorna sredstva npr., azatioprin, kortikosteroide (npr., prednizolon ili deksametazon), ciklofosfamid, ciklosporin A, takrolimus, mikofenolat, mofetil, muromonab-CD3 (OKT3, npr., Orthocolone®), ATG, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen i piroksikam.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu artritisa (npr., reumatoidnog artritisa), pri čemu posebna sredstva uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, analgetike, nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIL-e), steroide, sintetske DMARD-e (kao što su, primera radi, ali bez ograničavanja, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, auranofin, natrijum aurotiomalat, penicilamin, hlorohin, hidroksihlorohin, azatioprin, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib i ciklosporin), i biološke DMARD-e (kao š to su, primera radi, ali bez ograničavanja, infliksimab, etanercept, adalimumab, rituksimab i abatacept).
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu SLE, posebno sa sredstvima, koja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, humana monoklonska antitela (belimumab (Benlysta)), antireumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARD-i), kao što su antimalarici (npr., plaquenil, hidroksihlorohin), imunosupresivna sredstva (npr., metotreksat i azatioprin), ciklofosfamid i mikofenolnu kiselinu, imunosupresivna sredstva i analgetike, kao š to su ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi, opijati (npr., dekstropropoksifen i ko-kodamol), opioide (npr., hidrokodon, oksikodon, MS kontin ili metadon) i fentanil duragezik transdermalni flaster.
U jednom ostvarenju, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu psorijaze, posebno sa sredstvima, koja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, sredstva za površinski tretman, kao što su rastvori za kupanje, sredstva za vlaženje, medicinske kreme i masti, koje sadrže katran uglja, ditranol (antralin), kortikosteroidi, kao š to je dezoksimetazon (Topicort™), fluocinonid, analozi vitamina D3 (na primer, kalcipotriol), arganovo ulje i retinoidi (etretinat, acitretin, tazaroten), sredstva za sistemsko lečenje, kao š to je metotreksat, ciklosporin, retinoidi, tiogvanin, hidroksiurea, sulfasalazin, mikofenolat mofetil, azatioprin, takrolimus, estri fumarne kiseline ili biološki lekovi, kao š to su: Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ i ustekinumab (blokatori IL-12 i IL-23). Pored toga, jedinjenje pronalaska se može primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijama, koje uključuju, ali bez ograničavanja na njih, fototerapiju ili fotohemoterapiju (npr.,. psoralen sa fototerapijom ultravioletnim A zracima (PUVA)).
Pod pojmom zajedničke primene uključeni su bilo koji načini oslobađanja dva ili više terapeutskih sredstava pacijentu, kao deo istog režima lečenja, što će licu stručnom u ovoj oblasti biti očigledno. I dok dva ili više sredstava može biti primenjeno simultano u jednoj formulaciji, t.j., u vidu jedne farmaceutske kompozicije, to nije od suštinskog značaja. Sredstva se mogu primenjivati u različitim formulacijama i u različita vremena.
POSTUPCI HEMIJSKE SINTEZE
Uopšteno
Jedinjenje pronalaska se može izraditi iz lako dostupnih polaznih materijala, uz korišćenje sledećih opštih postupaka i procedura. Biće procenjeno da tamo gde su navedeni uobičajeni ili poželjni uslovi postupka (t.j., temperature reakcije, reakciona vremena, odnosi molova reaktanata, rastvarača, pritisaka, itd..), takođe mogu biti korišćeni i drugi uslovi postupaka, ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati prema određenim korišćenim reaktantima ili rastvaračima, a takvi uslovi mogu biti utvrđeni od strane stručnjaka u ovoj oblasti uz pomoć rutinskih procedura optimizacije.
Pored toga, kao š to ć e licima, stručnim u ovoj oblasti biti očigledno, može postojati potreba za uobičajenim zaštitnim grupama, da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe budu izložene neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodnih uslova za zaštitu i deprotekciju, dobro su poznati u ovoj oblasti (Wuts i Greene, 2012).
Postupci koji slede prikazani su sa detaljima, kao u slučaju izrade jedinjenja pronalaska kao što su ovde ranije definisana, i za komparativne primere. Jedinjenje pronalaska može biti izrađeno iz poznatih ili komercijalno dostupnih polaznih materijala i reagenasa, kao što je poznato stručnjaku u oblasti organske sinteze.
Svi reagensi su komercijalnog stepena, a korišćeni su u dobijenom stanju, bez daljeg prečišćavanja, ukoliko nije navedeno drugačije. Komercijalno raspoloživi anhidrovani rastvarači su korišćeni za reakcije koje se provode u inertnoj atmosferi. Rastvarači stepena reagenasa su korišćeni u svim ostalim slučajevima, ukoliko nije specifično navedeno drugačije. Hromatografija na koloni se izvodi na silika gelu 60 (35-70 µm). Tanko-slojna hromatografija se izvodi korišćenjem ploča prethodno obloženih silika gelom, 60F-254 (debljina 0.25 mm). Spektri<1>H NMR su zabeleženi na 400 MHz spektrometru Avance Bruker ili na 300 MHz DPX Bruker spektrometru. Hemijski pomaci (δ) za<1>H NMR spektre izraženi su u delovima na milion (ppm), u odnosu na tetrametilsilan (δ 0.00) ili odgovarajući pik rezidualnog rastvarača, t.j., CHCl3(δ 7.27), kao internu referencu. Multipliciteti su dati kao singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q), kvintiplet (quin), multiplet (m) i široki (br). Elektrosprej MS spektri su dobijeni na Waters platformi LC/MS spektrometra ili sa Waters Acquity UPLC sa Waters Acquity PDA detektorom i SQD masenim spektrometrom. Korišćene kolone: UPLC BEH C181.7 µm 2.1x5mm VanGuard Pre-kolona sa Acquity UPLC BEH C181.7 µm 2.1x30mm kolonom ili Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm 2.1x50mm kolonom. Svi postupci su koristili MeCN/H2O gradijente. MeCN i H2O sadrže ili 0.1% mravlju kiselinu ili 0.05% NH3. Preparativna LCMS: korišćena kolona, Waters XBridge Prep C185 µm ODB 30mm ID x 100mm L (preparativna kolona) i Waters XBridge C18 5 µm 4.6mm ID x 100mm L (analitička kolona). Svi postupci su koristili MeCN/H2O gradijente. MeCN i H2O sadrži ili 0.1% mravlju kiselinu ili 0.1% dietilamin. Hiralna HPLC analiza je izvedena iz Waters 2690 Alliance HPLC sistema. Mikrotalasno zagrevanje je izvršeno sa inicijatorom Biotage. Optička rotacija je utvrđena na digitalnom automatskom polarimetru Dr. Kernchen Propol.
Tabela I. Spisak skraćenica koje su korišćene u eksperimentalnom poglavlju:
SINTETSKA IZRADA JEDINJENJA PRONALASKA
Primer 1. Opšti sintetski postupci
1.1. Prikaz sintetskih postupaka
A : Izrada aril piperazina C:Izrada ketoestra
Opšti postupci A: Izrada arilpiperazina
Postupak A1 : NBoc zaštita
Postupak A2 : Buchwald reakcija sa NBoc-piperazinom
Postupak A3 : Suzuki reakcija
Postupak A4 : SNAr sa NBoc-piperazinom
Postupak A5 : Uklanjanje NBoc zaštite
Postupak A6 : sa TIPS zaštitnom grupom
Postupak A7 : Buchwald reakcija sa NH-piperazinom
Postupak A8 : SNAr sa NH-piperazinom
Opšti postupci C: Izrada ketoestra
Postupak C1 : iz Meldrumove kiseline
Postupak C2 : sa terc-butil bromoacetatom
Postupak C3: esterifikacija
Postupak C4 : Stetter reakcija
Postupak C5 : putem otvaranja epoksida
Opšti postupak D: izrada ketoamida
Postupak D1: izrada akrilamida
Postupak D2: Stetter reakcija
Postupak D4 : oksidativno cepanje
Postupak D5 : putem oksidacije furana
Postupak D6 : preko α-bromo ketona
Postupak D7 : funkcionalizacija ketoamida putem Suzuki kuplovanja
Opšti postupak E: Funkcionalizacija g-ketoamida
Opšti postupak F: Bucherer Bergs reakcija
Opšti postupak G : Postupak za izradu hidantoin propionskih kiselina
Opšti postupak H : Obrazovanje amidne veze
Postupak H1 : EDC/HOBt
Postupak H2 : HATU
Postupak H3 : BOP
Postupak H4 : CDI
Postupak H5 : Mukaiyama reagens
Opšti postupak I : Funkcionalizacija finalnog jedinjenja
Postupak I1: acetilacija
Postupak 12 : Uklanjanje N-Boc zaštite
Postupak 13 : alkilacija
Postupak 14 : O-debenzilacija
Postupak 15 : Funkcionalizacija u dva koraka putem Suzuki reakcije Postupak 16 : Suzuki reakcija
1.2. Opšti postupci
1.2.1. Opšti postupci A: Izrada arilpiperazina
1.2.1.1. Postupak A1 : NBoc zaštita
1.2.1.2. Ilustrativna sinteza terc-butil estra cis-3,5-dimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
U rastvor cis-2,6-dimetil-piperazina (2 g, 17.515 mmol, 1 ekv.) u DCM (200 mL) na 0°C je dodavan, kap po kap, rastvor di-terc-butil dikarbonata u DCM (20 mL). Nakon 3.5 h, reakciona mešavina je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora Na2CO3, organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi se ispiru slanim rastvorom, suše se preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju se i ukoncentrišu in vacuo. Prečišćavanjem posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) proizvodi se željeni proizvod.
1.2.2. Postupak A2 : Buchwald reakcija sa NBoc-piperazinom
1.2.2.1. Postupak A2a (Pd2(dba)3/BINAP)
Balon je napunjen N-Boc zaštićenim piperazinom (1 ekv.), bromo-derivatom (0.5-2 ekv.), BINAP-om (0.042-0.12 ekv.), NaOtBu (0.7-1.4 ekv.) i toluenom. Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je Pd2(dba)3(0.021-0.06 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 90-110°C tokom 2h-20h. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vode ili zasićenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana je sa DCM ili EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4), filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani arilpiperazin (korišćen kao takav ili prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu).
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-3-metil-4-(5-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon se stave: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (291 mg, 1.453 mmol, 1 ekv.), 3-bromo-5-metil-piridin (300 mg, 1.744 mmol, 1.2 ekv.), BINAP (45 mg, 0.073 mmol, 0.05 ekv.), NaOtBu (196 mg, 2.034 mmol, 1.4 ekv.) i toluen (2 mL). Reakciona mešavina je oslobođena gasa sa N2i dodat Pd2(dba)3(33 mg, 0.036 mmol, 0.025 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 110°C, preko noći, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Prečišćavanjem posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH od 100/0 do 98/2) proizvodi se očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 291; m/z MT (dobijeno): 292 (M+H).
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-4-(3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon se dodaje terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (75 g, 0.374 mol, 1ekv.) i suvi toluen (375 mL). Reakciona mešavina je oslobođena gasa sa N2, Dodati su: 1-bromo-3,5-difluorobenzen (47.3 mL, 0.412 mol, 1.1 ekv.), NaOtBu (50.4 g, 0.524 mol, 1.4 ekv.) i BINAP (11.66 g, 0.019 g, 0.05 ekv.). Reakciona mešavina je oslobođena gasa sa N2i dodat je Pd2(dba)3(5.14 g, 0.006 mol, 0.015 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 110°C, tokom 2.5 h, ugašena je dodavanjem vode i EtOAc i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani N-Boc-arilpiperazin. LCMS: MT (izračunato): 312; m/z MT (dobijeno): 313 (M+H).
1.2.2.1.1 Postupak A2b (Pd(OAc)2/JohnPhos)
U balon su dodati: N-Boc zaštićeni piperazin (1 ekv.), derivat halida (1.1-1.2 ekv.), JohnPhos (0.1-0.12 ekv.), NaOtBu (1.2-1.4 ekv.) i toluen. Reakciona mešavina je oslobođena gasa sa N2i dodat je Pd(OAc)2(0.06-0.1 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2h-20h, ugašena je dodavanjem vode ili zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa DCM ili EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4), filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani arilpiperazin nakon prečišćavanja uz pomoć flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-4-(4-hloro-piridin-2-il)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon su dodati: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (1 g, 4.993 mmol, 1 ekv.), 2,4-dihloro-piridin (887 mg, 5.992 mmol, 1.2 ekv.), JohnPhos (149 mg, 0.499 mmol, 0.1 ekv.), NaOtBu (672 mg, 6.990 mmol, 1.4 ekv.) i toluen (5 mL). Reakcionoj mešavini je sa N2odstranjen gas i dodat je Pd(OAc)2(112 mg, 0.499 mmol, 0.1 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C preko noći, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom flash hromatografije na silika gelu dobijen je očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 312; m/z MT (dobijeno): 312-314 (M+H).
1.2.2.1.2 Postupak A2c (PEPPSI)
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-2-metil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-karboksilne kiseline
U balon su dodati: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (3 g, 14.979 mmol, 1 ekv.), 2-hloropirazin (1.71g, 14.979 mmol, 1 ekv.), Cs2CO3(6.83 g, 20.97 mmol, 1.4 ekv.) i DME (60 mL). Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je PEPPSI™-IPr (0.2 g, 0.3 mmol, 0.02 ekv.) Reakciona mešavina je zagrevana na 110°C, preko noći, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana sa Et2O. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc od 80/20 do 30/70) dobijen je očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunat): 278; m/z MT (dobijeno): 279 (M+H).
1.2.2.1.3 Postupak A2d (Pd(OAc)2/P(tBu)3)
U balon su dodati: N-Boc zaštićeni piperazin (1 ekv.), bromo-derivat (1.1 ekv.), Pd(OAc)2(0.06 ekv.), NaOtBu (1.5 ekv.) i toluen. Reakcionoj mešavini je odstranjen gas pomoću N2i dodat je P(tBu)3(1M rastvor u toluenu, 0.12 ekv.).
Reakciona mešavina je zagrevana na 105°C, tokom 4h-20h, filtriran je na celpure P65 i isprana je sa EtOAc i DCM. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio očekivani arilpiperazin, nakon prečišćavanja uz pomoć flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-3-metil-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon su dodati: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (50 mg, 0.25 mmol, 1 ekv.), 5-bromometilindazol (58 mg, 0.27 mmol, 1.1 ekv.), Pd(OAc)2(3 mg, 0.015 mmol, 0.06 ekv.), NaOtBu (36 mg, 0.38 mmol, 1.5 ekv.) i toluen. Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je P(tBu)3(1M rastvor u toluenu, 30 µL, 0.03 mmol, 0.12 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 105°C preko noći, filtrirana je na celpure P65 i isprana je sa EtOAc i DCM. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 70/30), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 330; m/z MT (dobijeno): 331 (M+H).
1.2.2.1.4 Postupak A2e (Pd2(dba)3/Xantphos)
U balon su stavljeni: N-Boc zaštićeni piperazin (1 ekv.), bromo-derivat (0.67 ekv do 1.1 ekv.), baza (Cs2CO3, 2 ekv. ili NaOtBu, 1.4 ekv.), Xantphos (0.12 ekv.) i rastvarač (toluen ili dioksan). Reakcionoj mešavini je odstranjen gas pomoću N2i dodat je Pd2(dba)3(0.06 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 115°C tokom 4.5 h i filtrirana je na celpure P65 ili je podvrgnuta izradi sa vodom/EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio očekivani arilpiperazin, nakon prečišćavanja putem flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon su dodati: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0.50 mmol, 1 ekv.), 3-bromo-5-fluoro-benzonitril (110 mg, 0.55 mmol, 1.1 ekv.), NaOtBu (67 mg, 0.7 mmol, 1.4 ekv.), Xantphos (35 mg, 0.06 mmol, 0.12 ekv.) i toluen (2 mL). Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je Pd2(dba)3(27 mg, 0.03 mmol, 0.06 ekv.). Reakciona mešavina se zagreva na 115°C tokom 4.5 h i filtrira se na celpure P65. Filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 80/20), da bi se proizveo očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 319; m/z MT (dobijeno): 320 (M+H).
1.2.2.1.5 Postupak A2f (Pd2(dba)3/DavePhos)
U balon se dodaju: N-Boc zaštićeni piperazin (1 ekv.), bromo-derivat (1.1 ekv.), DavePhos (0.12 ekv.), NaOtBu (1.2 ekv.) i toluen. Reakcionoj mešavini je odstranjen gas pomoću N2i dodat je Pd2(dba)3(0.06 ekv.). Reakciona mešavina se zagreva na 90-110°C tokom 2h-20h i filtrira se na celpure P65. Filtrat se ukoncentriše in vacuo da bi se dobio očekivani arilpiperazin nakon prečišćavanja uz pomoć flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-3-metil-4-hinolin-3-il-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon su stavljeni: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0.50 mmol, 1 ekv.), 3-bromohinolein (114 mg, 0.55 mmol, 1.1 ekv.), DavePhos (24 mg, 0.06 mmol, 0.12 ekv.), NaOtBu (58 mg, 0.60 mmol, 1.2 ekv.) i toluen (2 mL). Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je Pd2(dba)3(27 mg, 0.03 mmol, 0.06 ekv.). Reakciona mešavina se zagreva na 95°C preko noći i filtrira se na celpure P65. Filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 70/30), da bi se proizveo očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 327; m/z MT (dobijeno): 328 (M+H).
1.2.2.1.6 Postupak A2g (Pd2(dba)3/Xphos)
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon se dodaju: terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (500 mg, 2.5 mmol, 1 ekv.), 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (442 mg, 2.75 mmol, 1.1 ekv.), NaOtBu (288 mg, 3 mmol, 1.2 ekv.), XPhos (143 mg, 0.3 mmol, 0.12 ekv.) i toluen (15 mL). Reakcionoj mešavini se odstrani gas sa N2i dodaje se Pd2(dba)3(137 mg, 0.15 mmol, 0.06 ekv.). Reakciona mešavina se zagreva na 105°C preko noći, ugasi se sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se isperu slanim rastvorom, osuše se preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 50/50), da bi se proizveo očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 280; m/z MT (dobijeno): 281 (M+H).
1.2.2.2. Postupak A3 : Suzuki reakcija
G1=H, C ili F
Rastvor Na2CO3(3 ekv.) u vodi je dodat u mešavinu derivata halogena (1 ekv., dobijen bilo kojim postupkom A2), bornog estra (2 ekv.) i dioksana, oslobođenog gasa sa argonom. Dodat je PdCl2(dppf) (0.2 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na 140°C u mikrotalasnom reaktoru, tokom 30 minuta do 45 minuta. Reakciona smeša je ulivena u vodu i DCM. Organski sloj je ispran vodom i ukoncentrisan je in vacuo da bi se proizveo očekivani arilpiperazin (koji je korišćen kao takav ili je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu).
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-l)-fenil]-3-metilpiperazin-1-karboksilne kiseline
Rastvor Na2CO3(771 mg, 4.02 mmol, 3 ekv.) u vodi (4 mL) je dodat u mešavinu terc-butil estra ((S)-4-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (500 mg, 1.34 mmol, 1 ekv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (520 mg, 2.68 mmol, 2 ekv.) i dioksana (8 mL), oslobođenog gasa sa argonom. Dodat je PdCl2(dppf) (219 mg, 0.27 mmol, 0.2 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na 140°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40 minuta. Reakciona mešavina je ulivena u 50 mL vode i 50 mL DCM i izvršena je ekstrakcija. Organski sloj je ispran vodom i ukoncentrisan je in vacuo kako bi se proizveo očekivani proizvod, koji se u narednom reakcionom koraku koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS: MT (izračunato): 360; m/z MT (dobijeno): 361 (M+H).
1.2.2.3. Postupak A4 : SNAr sa NBoc-piperazinom
U bočicu su dodati: derivat arilhlorida (1 ekv.), terc-butil estar (S)-3-metilpiperazin-1-karboksilne kiseline (1 do 1.6 ekv.), baza (Et3N ili DIPEA, 1 do 3 ekv.) i rastvarač (DCM, DMF, THF ili MeCN). Reakciona mešavina je zagrevana (60°C-120°C) tokom 1.5 h do 5 dana. Odgovarajućom izradom (koncentrisanje in vacuo ili vodena izrada uz ekstrakciju sa EtOAc), koju je sledilo prečišćavanje posredstvom flash hromatografije na silika gelu, proizveden je očekivani arilpiperazin.
Ilustrativna sinteza terc-butil estra (S)-4-(6-hloro-pirimidin-4-il)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
U bočicu se dodaju: 4,6-dihloropirimidin (3.55 g, 23.83 mmol, 1 ekv.), tercbutil estar (S)-3-metilpiperazin-1-karboksilne kiseline (5 g, 25.02 mmol, 1.05 ekv.), Et3N (3.35 mL, 23.83 mmol, 1 ekv.) i CH3CN (70 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 120°C tokom 1.5 h i ukoncentrisana je in vacuo a ostatak je pokupljen u EtOAC, ispran je zasićenim rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 90/10 do 80/20), da b se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 323; m/z MT (dobijeno): 313-315 (M+H).
1.2.2.4. Postupak A5 : Uklanjanje NBoc zaštite
1.2.2.4.1 Postupak A5a (HCl)
Balon je napunjen derivatom N-terc-butoksikarbonila (1 ekv.), i dodata je 4N HCl u dioksanu (10 do 40 ekv.). Reakciona mešavina se meša na r.t. tokom 1h do 2 dana. Ako se obrazuje precipitat, odvoji se filtriranjem i ispere sa Et2O ili, u drugom slučaju, sa CH3CN, a reakciona mešavina se ukoncentriše in vacuo. Posredstvom obe izrade proizvodi se očekivani arilpiperazin u vidu hidrohloridne soli.
Ilustrativna sinteza Int 198
U balon je dodat derivat N-terc-butoksikarbonila (4.06 g, 12.35 mmol, 1 ekv.) i dodata je 4N HCl u dioksanu (100 mL, 400 mmol, 32 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je trituriran u Et2O, filtriran je i osušen in vacuo da bi se proizveo očekivani proizvod u vidu hidrohloridne soli. LCMS: MT (izračunato): 229; m/z MT (dobijeno): 229-231 (M+H).
Ilustrativna sinteza (2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metil-piperazina (Int 207)
U balon se dodaju terc-butil estar (S)-4-(3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (64 g, 0.204 mol, 1 ekv.) i acetonitril (191 mL). Dodata je 4N HCl u dioksanu (255 mL, 1.018 mol, 5 ekv.) na 0°C, a reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1.5 h, a zatim na r.t. tokom 3.5 h. Precipitat je otfiltriran, ispran je sa acetonitrilom i Et2O, suspendovan je u mešavini acetonitril/Et2O (300 mL/100mL), a mešanje je vršeno na r.t., preko noći. Suspenzija je otfilltrirana, precipitat je ponovo ispran sa acetonitrilom i Et2O i osušen je in vacuo da bi se dobila očekivana hidrohloridna so arilpiperazina. LCMS: MT (izračunato): 212; m/z MT (dobijeno): 213 (M+H).
1.2.2.4.2 Postupak A5b (HCl bazna izrada)
U rastvor derivata N-terc-butoksikarbonila (1 ekv.) u acetonitrilu ili DCM dodata je 4N HCl u dioksanu (10 do 40 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 1h do 2 dana, ukoncentrisana je in vacuo a ostatak je pokupljen u vodi i EtOAc ili DCM. Vodeni sloj je izdvojen i alkalizovan (ili sa 1N rastvorom NaOH ili sa zasićenim rastvorom Na2CO3ili NaHCO3) i ekstrahovan je sa EtOAc ili DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(ili MgSO4), filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani arilpiperazin.
Ilustrativna sinteza Int 278
Derivat N-terc-butoksikarbonila (632 mg, 2.88 mmol, 1 ekv.) je mešan u 4N HCl u dioksanu (6 mL) na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, dodat je rastvor zasićenog NaHCO3a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM nekoliko puta. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 224; m/z MT (dobijeno): 225-227 (M+H).
1.2.2.4.3 Postupak A5c (TFA bazna izrada)
U balon su dodati derivat N-terc-butoksikarbonila (1 ekv.) i mešavina DCM/TFA (5/1). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2h do 3h i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen u zasićenom rastvoru Na2<CO>3<i>ekstrahovan je sa EtOAc i/ili EtOAc/n-BuOH. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani arilpiperazin.
Ilustrativna sinteza Int 259
U balon su dodati: derivat N-terc-butoksikarbonila (320 mg, 0.97 mmol, 1 ekv.), DCM (5 mL) i TFA (1 mL). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2h i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen u zasićenom rastvoru Na2CO3i ekstrahovan je sa EtOAc i EtOAc/n-BuOH. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 230; m/z MT (dobijeno): 231 (M+H).
1.2.2.4.4 Postupak A5e (H2SO4) : Uklanjanje Boc i acetamidne zaštite
Ilustrativna sinteza Int 193
U balon su dodati derivat N-terc-butoksikarbonila (60 mg, 0.16 mmol, 1.0 ekv.) i voda (1 mL), i dodata je koncentrovana sumporna kiselina (0.2 mL). Reakciona mešavina je mešana na 80°C, tokom 16h. Vodeni 2N rastvor NaOH je dodavan dok se ne postigne pH od 13, a vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko anhidrovanog MgSO4, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 239; m/z MT (dobijeno): 240 (M+H).
1.2.2.5. Postupak A6: sa TIPS zaštitnom grupom
pri čemu G2= C ili N
Korak i)
U rastvor bromo-heteroarilnog derivata (1 ekv.) u THF, na 0°C je dodavan, deo po deo, NaH (50% u ulju, 2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 1h i ohlađena je do 0°C, a rastvor triizopropilsilil hlorida (1.2 ekv.) u THF je dodavan u vidu kapi. Reakciona mešavina je mešana na r.t. i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je raspodeljen između vode i EtOAc, a organski sloj je osušen preko anhidrovanogNa2SO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom flash hromatografije na silika gelu, dobijen je očekivani triizopropilsilil derivat.
Korak ii)
U balon su dodati: bromoderivat (1 ekv.), terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.15 ekv.), NaOtBu (1.7 ekv.) i toluen. Reakciona mešavina je oslobođena od gasa sa N2i dodat je PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.05 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 110°C preko noći, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gela, da bi se dobio očekivani NBocarilpiperazin.
Korak iii)
U rastvor NBoc-arilpiperazina (1 ekv.) u DCM dodata je TFA (50 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći, i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen u EtOAc i zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovan je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani NH-arilpiperazin.
Ilustrativna sinteza Int 257
Korak i) 5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-indol
U rastvor 5-bromo-1H-indola (1.96 g, 10 mmol, 1 ekv.) u THF (80 mL) na 0°C je dodat, u porcijama, NaH (50% u ulju, 1g, 20 mmol, 2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 1h i ohlađena je do 0°C, a rastvor triizopropilsilil hlorida (2.3 g, 12 mmol, 1.2 ekv.) u THF (10 mL) je dodavan kap po kap. Reakciona mešavina je mešana na r.t. i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je raspodeljen između vode i EtOAc, a organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Prečišćavanjem posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 50/50) dobije se očekivani triizopropilsilil derivat. LCMS: MT (izračunato): 352; m/z MT (dobijeno): 352-354 (M+H).
Korak ii) Terc-butil estar (S)-3-metil-4-(1-(triizopropilsilil)--1H-indol-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
U balon su dodati: bromo-triizopropilsilil derivat (1.4 g, 3.5 mmol, 1 ekv.), tercbutil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (800 mg, 4 mmol, 1.15 ekv.), NaOtBu (576 mg, 6 mmol, 1.7 ekv.) i toluen (25 mL). Reakciona mešavina je sa N2oslobođena od prisustva gasa i dodat je PdCl2[P(o-Tol)3]2(160 mg, 0.2 mmol, 0.05 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 110°C preko noći, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 50/50), da bi se proizveo očekivani NBoc-arilpiperazin. LCMS: MT (izračunato): 472; m/z MT (dobijeno): 473 (M+H).
Korak iii) 5-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
U rastvor NBoc-arilpiperazina (370 mg, 0.79 mmol, 1 ekv.) u DCM (30 mL) dodata je TFA (3 mL). Reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći iukoncentrisanaje in vacuo. Ostatak je pokupljen u EtOAc i zasićenom rastvoru NaHCO3i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 215; m/z MW (dobijeno): 216 (M+H).
1.2.2.6. Postupak A7: Buchwald reakcija sa NH-piperazinom
U balon su dodati: bromoaril derivat (1 ekv.), piperazin (4-6 ekv.), BINAP (0.06-0.22 ekv.), NaOtBu (1.4-2.5 ekv.) i toluen. Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je Pd2(dba)3(0.03-0.11 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 100-110°C tokom 2h-20h. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa 1N rastvorom HCl. Vodeni sloj je alkalizovan sa 2N rastvorom NaOH i ekstrahovan je sa EtOAc ili DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani arilpiperazin, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Ilustrativna sinteza Int 266
U balon su dodati: 1-bromo-3-fluoro-2-metil-benzen (189 mg, 1 mmol, 1 ekv.), piperazin (517 mg, 6 mmol, 6 ekv.), BINAP (37 mg, 0.06 mmol, 0.06 ekv.), NaOtBu (135 mg, 1.4 mmol, 1.4 ekv.) i toluen (2 mL). Reakcionoj mešavini je odstranjen gas sa N2i dodat je Pd2(dba)3(27 mg, 0.03 mmol, 0.03 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 110°C preko noći. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa 1N rastvorom HCl. Vodeni sloj je alkalizovan sa 2N rastvorom NaOH i ekstrahovan je sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod.. LCMS: MT (izračunato): 194; m/z MT (dobijeno): 195 (M+H).
1.2.2.7. Postupak A8 : SNAr sa NH-piperazinom
U bočicu su dodati: derivat arilfluorida (1 ekv.), piperazin (2-8 ekv.), K2CO3(1.5-2.6 ekv.) i rastvarač (dioksan, DMSO). Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C, tokom 1-3 dana, razblažena je sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc ili DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4), filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani arilpiperazin, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Ilustrativna sinteza Int 269
U bočicu su dodati: 3-hloro-5-fluoro-piridin (195 mg, 1.5 mmol, 1 ekv.), piperazin (1.03 g, 12.0 mmol, 8 ekv.), K2CO3(553 mg, 4.0 mmol, 2.6 ekv.) i rastvarač, suvi dioksan (5 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C, tokom 3 dana, razblažena je sa vodom i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 198; m/z MT (dobijeno): 198-200 (M+H).
1.2.3. Opšti postupci C: Izrada ketoestra
1.2.3.1. Postupak C1 : iz Meldrumove kiseline
Korak i)
U rastvor karboksilne kiseline (1 ekv.) u DCM na 0°C, pod atmosferom N2je dodavan, u porcijama, DMAP (1.5 ekv.), zatim 2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion (1.1 ekv.), a nakon toga EDC.HCl (1.2 ekv.). Nakon 10 minuta na 0°C, reakciona mešavina je zagrevana do r.t. i mešana je tokom 4 h. Reakciona mešavina je ugašena sa 5% rastvorom KHSO4. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 5% rastvorom KHSO4, vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ovaj ostatak je pokupljen u anhidrovanom toluenu i dodat je benzil alkohol (1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 120°C tokom 16h do 20h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena flash hromatografijom na silika gelu, da bi se proizveo očekivani β-ketoestar.
Korak ii)
U rastvor β-ketoestra (1 ekv.) u MEK dodati su: K2CO3(2 ekv.), NaI (0.1 ekv.) i bromo-derivat (1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 90°C tokom 6h do 16h i ohlađena je do r.t. Dodata je voda, a reakciona mešavina je zakiseljena do pH 8 i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani γ-ketoestar.
Korak iii)
U rastvor γ-ketoestra (1 ekv.) u MeOH (ili EtOH) dodati su Pd(OH)2/C (0.01 ekv.) i cikloheksen (10-50 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 70-80°C tokom 19h. Reakciona mešavina je filtrirana na celpure P65, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je korišćen kao takav ili je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani γ-ketoestar.
Ilustrativna sinteza Int 158
Korak i) Benzil estar 4-metoksi-3-okso-buterne kiseline
U rastvor metoksi-sirćetne kiseline (5.11 mL, 0.067 mol, 1 ekv.) u DCM (160 mL) na 0°C pod atmosferom N2se dodaje, u porcijama DMAP (12.21 g, 0.100 mol, 1.5 ekv.), zatim 2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion (10.56 g, 0.073 mol, 1.1 ekv.), a nakon toga EDC.HCl (15.32 g, 0.080 mol, 1.2 ekv.). Nakon 10 minuta na 0°C, reakciona mešavina se zagreva do r.t. i meša se tokom 4h. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem 5% rastvora KHSO4. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 5% rastvorom KHSO4, vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ovaj ostatak je pokupljen u anhidrovanom toluenu (220 mL) i dodat je benzil alkohol (7.59 mL, 0.073 mol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 120°C, tokom 16h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena je uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa 100% DCM), da bi se proizveo očekivani β-ketoestar. LCMS: MT (izračunato): 222; m/z MT (dobijeno): 245.3 (M+Na)
Korak ii) 1-metil estar 4-terc-butil estar 2-(2-metoksi-acetil)-3-benzil-sukcinske kiseline
U rastvor β-ketoestra (8.96 g, 0.040 mol, 1 ekv.) u MEK (120 mL) dodati su: K2CO3(11.14 g, 0.081 mol, 2 ekv.), NaI (0.6 g, 0.004 mol, 0.1 ekv.) i terc-butil estar 2-bromo-propionske kiseline (6.69 mL, 0.040 mol, 1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 90°C tokom 6h i ohlađena je do r.t.. Dodata je voda, a reakciona mešavina je zakiseljena do pH 8 i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 50/50), da bi se proizveo očekivani γketoestar. LCMS: MT (izračunato): 350; m/z MT (dobijeno): 373.4 (M+Na)
Korak iii) Terc-butil estar 5-metoksi-2-metil-4-okso-pentanske kiseline
U rastvor γ-ketoestra (6.42 g, 0.018 mol, 1 ekv.) u MeOH dodati su Pd(OH)2/C (0.642 g, 0.002 mol, 0.01 ekv.) i cikloheksen (93 mL, 0.916 mol, 50 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 70°C tokom 19h. Reakciona mešavina je filtrirana na celpure P65 i isprana je sa MeOH, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 70/30), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 216; m/z MT (dobijeno): 239.3 (M+Na).
1.2.3.2. Postupak C2 : sa terc-butil bromoacetatom
G3=C ili N
U rastvor acetil derivata (1 ekv.) u THF i DMPU na 0°C pod atmosferom N2je dodat, u vidu kapi, LiHMDS (1M rastvor u THF, 1.2 ekv.). Nakon 15 minuta na 0°C, dodavan je, kap po kap, terc-butil bromoacetat (1.5 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 3h. Reakciona mešavina je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, izdvojen je organski sloj, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja putem flash hromatografije na silika gelu, dobijen je očekivani γ-ketoestar.
Ilustrativna sinteza Int 141
U rastvor 2-acetil pirimidina (2 g, 16.38 mmol, 1 ekv.) u THF i DMPU na 0°C, pod atmosferom N2dodat je, u vidu kapi, LiHMDS (1M rastvor u THF, 19.6 mL, 19.65 mmol, 1.2 ekv.). Nakon 15 minuta na 0°C, dodat je, kap po kap, terc-butil bromoacetat (3.96 mL, 24.56 mmol, 1.5 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 3h. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl, izdvojen je organski sloj, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 80/20 do 50/50) dobijen je očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 236; m/z MT (dobijeno): 237 (M+H).
1.2.3.3. Postupak C3: esterifikacija
U stakleni balon pod pritiskom su dodati karboksilna kiselina (1 ekv.), DCM i koncentrovana H2SO4(0.1 ekv.). Balon je zatvoren i izvagan je kao takav. Nakon toga je ohlađen do -45°C, balon je otvoren, a izobuten je propušten kroz hladnu reakcionu mešavinu tokom približno 5 minuta. Balon je zatvoren i izmeren. Postupak je ponavljan dok se ne postigne očekivana težina izobutena (5 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 4 dana, nakon čega je balon ohlađen do -45°C, pre otvaranja. U porcijama je dodavan zasićeni rastvor NaHCO3, a snažno mešanje je vršeno tokom 30 minuta. Izdvojen je organski sloj, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisani su in vacuo (sa minimalnim vakuumom od 50 mbara), da bi se proizveo očekivani γ-ketoestar.
Ilustrativna sinteza Int 171
U stakleni balon pod pritiskom stavljeni su 2-metil-4-okso-heksanska kiselina (Kato et al., 2003) (7.3 g, 50.6 mmol, 1 ekv.), DCM (40 mL) i koncentrovana H2SO4(270 µL, 5.06 mmol, 0.1 ekv.). Balon je zatvoren i izvagan je kao takav. Nakon toga je ohlađen do -45°C, balon je otvoren, a izobuten je propušten kroz hladnu reakcionu mešavinu tokom približno 5 minuta. Balon je zatvoren i izmeren. (kondenzovano je 11 g izobutena). Postupak je ponavljan dok se ne postigne očekivana težina izobutena (14.2 g, 253.2 mmol, 5 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 4 dana, nakon čega je balon ohlađen do -45°C, pre otvaranja. Zasićeni rastvor NaHCO3je dodavan u porcijama, a snažno mešanje je vršeno tokom 30 minuta. Izdvojen je organski sloj, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisani su in vacuo (sa minimalnim vakuumom od 50 mbara), da bi se dobio očekivani proizvod.
1.2.3.4. Postupak C4 : Stetter reakcija
U bočicu su stavljeni: aldehid (1 ekv.), terc-butil estar akrilat (1 ekv.), P(Bu)3(1 ekv.) i suvi THF. Bočica je zatvorena i zagrejana na 70°C, tokom 2h do 16h. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani γ-ketoestar, nakon prečišćavanja putem flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza Int 181
U rastvor 1-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida (1 g, 9.1 mmol, 1.1 ekv.) u THF (12 mL) dodat je P(Bu)3(2.16 mL, 8.7 mmol, 1.05 ekv.), a reakciona mešavina je zagrevana na 50°C, tokom 5 minuta. Dodat je terc-butil estar akrilat (1.2 mL, 8.3 mmol, 1 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na 80°C, tokom 3h. Dodat je terc-butil estar akrilat (0.3 mL, 0.25 ekv.), a ovaj postupak (zagrevanje od 3h i dodavanje terc-butil estar akrilata) je ponavljan sve dok se razvijanje više ne zapaža posredstvom TLC (EtOAc) i UPLC/MS. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo a ostatak je je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 0/100), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 238; m/z MT (dobijeno): 239 (M+H).
1.2.3.5. Postupak C5 : preko otvaranja epoksida
Korak i)
U rastvor alkena (1 ekv.) u DCM na 0°C je dodata m-CPBA (1.5 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći. Beli precipitat je otfiltriran i ispran sa DCM. Filtrat je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisan je in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani epoksid.
Korak ii)
U zapečaćenu epruvetu su dodati epoksid (1 ekv.), EtOH i sekundarni amin (1.5 ekv.). Nakon zagrevanja na refluksu tokom 3h30, reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je pokupljen u DCM, ispran je zasićenim rastvoromNH4Cl, osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se proizveo očekivani aminoalkohol, koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak iii)
U balon sa dva grla, pod atmosferom N2, stavljeni su suvi DCM i (COCl)2(1.1 ekv.). Reakciona mešavina je ohlađena do -70°C, rastvor DMSO (2.4 ekv.) u suvom DCM je dodavan u vidu kapi, a reakciona mešavina je mešana na -70°C/-60°C, tokom 45 minuta. Rastvor aminoalkohola (1 ekv.) u suvom DCM je dodat, u vidu kapi, a reakciona mešavina je mešana tokom 1h na -60°C. Et3N (5 ekv.) je dodavan kap po kap. Reakciona mešavina je mešana na -40°C, tokom 30 minuta, nakon čega je zagrejana do r.t. i mešana preko noći. Dodata je voda, organski sloj je izdvojen i ispran slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani γketoestar.
Ilustrativna sinteza Int 188
Korak i) Terc-butil estar 2-metil-3-oksiranil-propionske kiseline
U rastvor Int 148 (2 g, 11.8 mmol, 1 ekv.) u DCM (20 mL) na 0°C je dodata m-CPBA (3.05 g, 17.7 mmol, 1.5 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći. Beli precipitat je otfiltriran i ispran sa DCM. Filtrat je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 80/20), da bi se proizveo očekivani epoksid.
Korak ii) Terc-butil estar 4-hidroksi-2-metil-5-morfolin-4-il-pentanske kiseline
U zapečaćenu epruvetu su dodati: epoksid, koji je dobijen u prethodnom koraku (0.19 g, 1.02 mmol, 1 ekv.), EtOH (3 mL) i morfolin (0.134 mL, 1.53 mmol, 1.5 ekv.). Nakon zagrevanja na refluksu tokom 3h30, reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je pokupljen u DCM, ispran je zasićenim rastvorom NH4<Cl, osušen je>preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio očekivani aminoalkohol, koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak iii) Terc-butil estar 2-metil-5-morfolin-4-il-4-okso-pentanske kiseline
U balon sa dva grla, pod atmosferom N2, stavljeni su suvi DCM (5 mL) i (COCl)2(0.153 mL, 1.81 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je ohlađena do -70°C, rastvor DMSO (0.281 mL, 3.96 mmol, 2.4 ekv.) u suvom DCM (0.5 mL) je dodavan kap po kap, a reakciona mešavina je mešana na -70°C/-60°C, tokom 45 minuta. Rastvor aminoalkohola, koji je dobijen u prethodnom koraku (0.450 g, 1.65 mmol, 1 ekv.) u suvom DCM (2 mL) je dodat u vidu kapi, a reakciona mešavina je mešana tokom 1h na -60°C. Et3N (1.19 mL, 8.24 mmol, 5 ekv.) je dodavan kap po kap. Reakciona mešavina je mešana na -40°C tokom 30 minuta, nakon čega je zagrejana do r.t. i mešana preko noći. Dodata je voda, a organski sloj je izdvojen i ispran slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/acteon 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod.
1.2.4. Opšti postupak D: izrada ketoamida
1.2.4.1. Postupak D1: izrada akrilamida
1.2.4.1.1 Postupak D1a:
U rastvor piperazina (1 ekv.) u EtOAc/zasićeni vodeni NaHCO3(2/1 v/v) na 0°C je dodat, u vidu kapi, derivat akriloil hlorida (1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 30 minuta, a zatim na r.t. tokom 1h. Izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani akrilamid (koji je korišćen kao takav ili je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu).
Ilustrativna sinteza Int 006
U rastvor dihidrohlorida (S)-1-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazina (2 g, 6.63 mmol, 1 ekv.) u EtOAc/zasićeni vodeni NaHCO3(60 mL/30 mL) na 0°C je dodat, u vidu kapi, akriloil hlorid (0.595 mL, 7.29 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 30 minuta, a zatim na r.t., tokom 1h. Izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 283; m/z MT (dobijeno): 283-285 (M+H).
1.2.4.1.2 Postupak D1b
U rastvor piperazina (1 ekv.) i Et3N (1.5 ekv.) u DCM na 0°C je dodat, u vidu kapi, derivat akriloil hlorida (1.5 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 1h i ostavljena je da postigne r.t.. Dodati su voda i DCM i izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisan in vacuo, da bi se proizveo očekivani akrilamid, nakon prečišćavanja posredstvom flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza Int 009
U rastvor 1-(3-hloro-2-metil-fenil)-piperazina (2.06 g, 9.8 mmol, 1 ekv.) i Et3N (1.5 mL, 14.7 mmol, 1.5 ekv.) u DCM na 0°C je dodat, u vidu kapi, 2-metil-akriloil hlorid (2.05 mL, 14.7 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 1h i ostavljena je da postigne r.t.. Dodati su voda i DCM, a organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluuaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 279; m/z MT (dobijeno): 279-281 (M+H).
1.2.4.2. Postupak D2: Stetter reakcija
1.2.4.2.1 Postupak D2a (P(Bu)3)
U bočicu su stavljeni aldehid (1 ekv.), akrilamid (0.95 ekv.), P(Bu)3(1 ekv.) i suvi THF. Bočica je zatvorena i grejana je na 70°C tokom 2h do 3h. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo da bi se proizveo očekivani γ-ketoamid nakon prečišćavanja putem flash hromatografije na silika gelu.
Ilustrativna sinteza Int 095
U bočicu su stavljeni: 3-metil-benzaldehid (0.141 mL, .1.2 mmol, 1 ekv.), Int 005 (0.300 g, 1.2 mmol, 1 ekv.), P(Bu)3(0.242 mL, 1.2 mmol, 1 ekv.) i suvi THF (2 mL). Bočica je zatvorena i grejana je na 70°C tokom 2h. Dodati su dodatni P(Bu)3(15 µL, 0.05 ekv.) i 3-metil-benzaldehid (10 µL, 0.1 ekv.), a bočica je zatvorena i grejana je na 80°C tokom 2h. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc, od 100/0 do 0/100), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 370; m/z MT (dobijeno): 371-373 (M+H).
1.2.4.2.2 Postupak D2b (Rh katalizator)
U bočicu su stavljeni: bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluoroborat (0.10 ekv.), 1,4-bis(difenilfosfino)butan (0.10 ekv.) i suvi DCM i zatvorena je septumom. Balon je ispražnjen i ponovljeno je punjen sa H2(3 puta), a reakciona mešavina je mešana pod atmosferom H2. Nakon 3h, isparljivi delovi su odstranjeni pod strujom azota. Ostatak je sjedinjen sa akrilamidom (1 ekv.), aldehidom (1.5 ekv.) i 1,2-dihloroetanom u bočici pod atmosferom N2. Bočica je zatvorena čepom i zagrevana je na 100°C. Nakon 16h, mešavina je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena je uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani γ-ketoamid.
Ilustrativna sinteza Int 021
U bočicu su stavljeni: bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluoroborat (0.054 g, 0.132 mmol, 0.10 ekv.), 1,4-bis(difenilfosfino)butan (0.056 g, 0.132 mmol, 0.10 ekv.) i suvi DCM (2 mL) i zatvorena je septumom. Balon je ispražnjen i ponovljeno je punjen sa H2(3 puta), a reakciona mešavina je mešana pod atmosferom H2. Nakon 3h, isparljivi delovi su odstranjeni pod strujom azota. Ostatak je sjedinjen sa Int 001 (0.397 g, 1.328 mmol, 1 ekv.), 3-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-il)-propionaldehidom (0.406 g, 2.00 mmol, 1.5 ekv.) i 1,2-dihloroetanom (2 mL) u bočici pod atmosferom N2. Bočica je zatvorena zatvaračem i zagrevana je na 100°C. Nakon 2 dana, mešavina je ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 0/100, a zatim sa DCM/MeOH 90/10), da bi se proizveo Int 021. LCMS: MT (izračunato): 502; m/z MT (dobijeno): 502-504 (M+H).
1.2.4.2.3 Postupak D2c (NaCN)
U bočicu su dodati aldehid (3 ekv.) i suvi DMF. Dodat je NaCN (1.5 ekv), a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 5 minuta. Dodat je rastvor akrilamida (1 ekv.) u suvom DMF, bočica je zapečaćena i grejana je na 120°C tokom 3h30 i ohlađena je do r.t.. Reakcionoj mešavini su dodati zasićeni rastvor NaHCO3<i voda, nakon čega je>sledila ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani γ-ketoamid.
Ilustrativna sinteza Int 060
U bočicu sa stavljeni piridin-4-karbaldehid (0.227 g, 2.12 mmol, 3 ekv.) i suvi DMF (4 mL). Dodat je NaCN (0.052 g, 1.06 mmol, 1.5 ekv), a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 5 minuta. Dodat je rastvor Int 006 (0.200 g, 0.71 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF (2 mL), bočica je zatvorena, grejana je na 120°C tokom 3h30 i ohlađena je do r.t.. U reakcionu mešavinu su dodati zasićeni rastvor NaHCO3i voda, a nakon toga je sledila ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 98/2), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 390; m/z MT (dobijeno): 390-392 (M+H).
1.2.4.3. Postupak D4 : Oksidativno cepanje
U bočicu su stavljeni alken (1 ekv.), mešavina dioksan/voda ili THF/voda i OsO4(0.01-0.06 ekv.). Nakon 15 minuta, dodat je NaIO4(2-4 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2h do 20h, sjedinjena je sa vodom ili rastvorom NaHSO3i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani γketoamid.
Ilustrativna sinteza Int 055
U bočicu su stavljeni alken Int 124 (4.95 g, 15.1 mmol, 1 ekv.), mešavina dioksana (100 mL) i vode (20 mL) i OsO4(2.5 tež% u t-BuOH, 2.8 mL, 223 mmol, 0.015 eq.). Nakon 15 minuta, dodavan je, u vidu kapi, tokom 10 minuta, rastvor NaIO4(6.61 g, 30.9 mmol, 2 ekv.) u vodi (150 mL), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći, sjedinjena je sa vodom (600 mL) i ekstrahovana sa CHCl3(250 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je, ukoncentrisan in vacuo i prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluuaciju sa EtOAc/DCM 20/80), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 329; m/z MT (dobijeno): 329-331 (M+H).
1.2.4.4. Postupak D5 : putem oksidacije furana
Korak i)
U rastvor fosfonata (1.1 ekv.) u EtOH dodat je K2CO3(1.2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2h, pre dodavanja aldehida (1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. (1h do 3h), razblažena je sa EtOAc i filtrirana na celpure P65. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je pokupljen u EtOAc i ispran je zasićenim rastvorom NH4Cl, zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom i osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je, ukoncentrisan in vacuo i prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani α,β-nezasićeni keton.
Korak ii)
U rastvor α,β-nezasićenog ketona, koji je dobijen u prethodnom koraku (1 ekv.) u suvom MeOH, dodati su: PdCl2(0.1 ekv.) i 2-metilfuran (2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3h do 24h, razblažena je sa EtOAc i filtrirana je na celpure P65. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani keton.
Korak iii)
U rastvor ketona, dobijenog u prethodnom koraku (1 ekv.) u mešavini heptan/EtOAc/voda (1/3/4) dodat je NaIO4(7 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je dodat RuCl3·3H2O (0.02 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta do 1h30, filtrirana je na celpure P65 i isprana je sa MeCN, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivana γ-keto-kiselina.
Ilustrativna sinteza Int 138
Korak i)
U rastvor fosfonata (14.22 g, 73.24 mmol, 1.1 ekv.) u EtOH (150 mL) dodat je K2CO3(11 g, 79.90 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2h, pre dodavanja benziloksi-acetaldehida (10 g, 66.59 mmol, 1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3h, razblažena je sa EtOAc i filtrirana na celpure P65. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je pokupljen u EtOAc i ispran je zasićenim rastvorom NH4Cl, zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom i osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je, ukoncentrisan in vacuo i prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 80/20), da bi se dobio očekivani α,β-nezasićeni keton.
Korak ii)
U rastvor α,β-nezasićenog ketona, koji je dobijen u prethodnom koraku (8.7 g, 45.73 mmol, 1 ekv.) u suvom MeOH (183 mL) dodati su PdCl2(0.811 g, 0.457 mmol, 0.1 ekv.) i 2-metilfuran (8.25 mL, 91.46 mmol, 2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3h, razblažena je sa EtOAc i filtrirana na celpure P65. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 85/15), da bi se proizveo očekivani keton.
Korak iii)
U rastvor ketona, koji je dobijen u prethodnom koraku (1g, 3.67 mmol, 1 ekv.) u mešavini heptan/EtOAc/vodi (6 mL/18 mL/24 mL), dodat je NaIO4(5.48 g, 25.69 mmol, 7 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je dodat RuCl3·3H2O (0.019 g, 0.073 mmol, 0.02 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 1h15, filtrirana je na celpure P65 i isprana sa MeCN, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 98/2 do 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod (koji se čuva na 4°C).
1.2.4.5. Postupak D6: preko α-bromo-ketona
Korak i)
U rastvor levulinske kiseline (1 ekv.) u MeOH, dodat je, u vidu kapi, brom (1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je raspodeljen između vode i Et2O, pH je podešen do 8, uz korišćenje zasićenog rastvora NaHCO3. Nakon ekstrakcije sa Et2O, sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani bromoderivat, u vidu metilestra.
Korak ii)
U rastvor bromo-derivata, koji je dobijen u prethodnom koraku (1 ekv.), u MeOH, dodat je Et3N (0 ili 1 ekv.) i sekundarni amin (1 do 2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 30 do 120 minuta i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je korišćen kao takav ili je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani amino-estarski derivat.
Korak iii)
Amino-estar, koji je dobijen u prethodnom koraku (1 ekv.), zagrevan je na 80°C sa viškom 1M rastvora NaOH, tokom 2 do 3h. Nakon kompletne hidrolize (koju je sledilo podvrgavanje HPLC/MS), reakciona mešavina je zakiseljena i uparena do suva, a sirova aminokiselina je korišćena kao takva u narednom koraku ili je triturirana u DMF, da bi se odstranile soli.
Ilustrativna sinteza Int 130
Korak i) Metil estar 5-bromo-4-okso-pentanske kiseline
U rastvor levulinske kiseline (5 g, 43.1 mmol, 1 ekv.) u MeOH (103 mL), pod atmosferom N2, dodavan je, u vidu kapi, brom (2.2 mL, 43.1 mmol, 1 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan na r.t., preko noći i ukoncentrisan je in vacuo. Ostatak je raspodeljen između vode i Et2O, a pH je podešen do 8, uz korišćenje zasićenog rastvora NaHCO3. Nakon ekstrakcije sa Et2O, sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa izo-heksan/EtOAc 100/0 do 50/50), da bi se proizveo očekivani bromo-derivat u vidu metilestra.
Korak ii) Metil estar 5-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-4-okso-pentanske kiseline
U rastvor bromo-derivata, koji je dobijen u prethodnom koraku (1 g, 4.78 mmol, 1 ekv.), u MeOH (12.5 mL) dodat je Et3N (0.670 mL, 4.82 mmol, 1 ekv.) i (2-metoksi-etil)-metil-amin (0.420 mL, 4.83 mmol, 1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2h i ukoncentrisana je in vacuo. Očekivani amino-estarski derivat je korišćen kao takav u narednom koraku.
Korak iii) 5-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-4-okso-pentanska kiselina
Amino-estar, koji je dobijen u prethodnom koraku (1.75 g sirovog proizvoda, koji se uzima kao 4.78 mmol, 1 ekv.) zagrevan je na 80°C sa viškom 1M rastvora NaOH (15 mL, 15 mmol, 3 ekv.), tokom 2h. Nakon kompletne hidrolize (koju je sledilo podvrgavanje HPLC/MS), reakciona mešavina je zakiseljena i uparena do suva, a sirova aminokiselina je korišćena kao takva.
1.2.4.6. Postupak D7: ketoamidna funkcionalizacija putem Suzuki kuplovanja
U bočicu su dodati: derivat bromida (1 ekv.), Xphos (0.06-0.018 ekv.), Pd(OAc)2(0.03-0.09 ekv.), Cs2CO3(4-5 ekv.), interna so [(dimetilamonijum)metil]trifluoroborata (3 ekv.), THF i voda. Reakciona mešavina je zagrevana na 80°C, sve dok se završetak reakcije ne utvrdi posredstvom UPLC/MS (6-8 danas). Dodavanja Xphos-a, Pd(OAc)2, Cs2CO3i interne soli [(dimetilamonijum) metil]trifluoroborata se vrše na svaka 24h, da bi se postigao dobar nivo konverzije. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni rastvor NaHCO3nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani funkcionalizovani γketoamid.
Ilustrativna sinteza Int 090
U bočicu su dodati: Int 118 (300 mg, 0.69 mmol, 1 ekv.), Xphos (59 mg, 0.0124 mmol, 0.018 ekv.), Pd(OAc)2(14 mg, 0.062 mmol, 0.09 ekv.), Cs2CO3(1.12 g, 3.44 mmol, 5 ekv.), interna so [(dimetilamonijum)metil]trifluoroborata (262 mg, 2.07 mmol, 3 ekv.), THF (2.3 mL) i voda (0.6 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 80°C tokom 2 dana. Dodati su: Xphos (30 mg, 0.0062 mmol, 0.009 ekv.), Pd(OAc)2(7 mg, 0.031 mmol, 0.045 eq.) i interna so [(dimetilamonijum)metil]trifluoroborata (66 mg, 0.52 mmol, 0.75 ekv.), a reakciona mešavina je zagrevana na 80°C, tokom 24h. Dodati su Cs2CO3(440 mg, 1.35 mmol, 2 ekv.) i interna so [(dimetilamonijum)metil]trifluoroborata (80 mg, 0.63 mmol, 1 ekv.), a reakciona mešavina je zagrevana na 80°C, tokom 2 dana. Dodati su Xphos (30 mg, 0.0062 mmol, 0.009 ekv.) i Pd(OAc)2(7 mg, 0.031 mmol, 0.045 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3 dana. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni rastvor NaHCO3nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/DCM 1/0 do 0/1, a zatim DCM/MeOH 100/0 do 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 414; m/z MT (dobijeno): 414-416 (M+H).
1.2.5. Opšti postupak E: Funkcionalizacija γ-ketoamida
Korak i)
U Dean-Starck aparat su dodati: γ-ketoamid (1 ekv.) u toluenu, etilen glikol (1.2 to 1.4 ekv.) i p-toluensulfonska kiselina (0.06 do 0.2 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu, tokom 2h do 4h. Dodati su 0.1N rastvor NaOH i EtOAc, organski sloj je izdvojen, osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio očekivani dioksolan. Ovaj ostatak je ili prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu ili je kao takav korišćen u narednom koraku.
Korak ii)
U rastvor dioksolana, dobijenog u prethodnom koraku (1 ekv.) u suvom THF, na -78°C je dodavan, kap po kap, LDA ili LiHMDS (2M rastvor u THF, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na -78°C, tokom 30 minuta, zatim na 0°C tokom 10 minuta, a zatim je ohlađena do -78°C, uz dodavanje, u vidu kapi, rastvora alkil halida (1.4 ekv.) u suvom THF. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do r.t. i ugašena je sa zasićenim rastvorom NH4Cl. Nakon uparavanja THF, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani funkcionalizovani dioksolan.
Korak iii)
U rastvor funkcionalizovanog dioksolana, koji je dobijen u prethodnom koraku (1 ekv.) u MeOH, dodat je vodeni 6N rastvor HCl (6 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3h, reakcionoj mešavini je dodat zasićeni rastvor NaHCO3<a>nakon toga je sledila ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani funkcionalizovani γ-ketoamid.
Ilustrativna sinteza Int 066
Korak i) 1-[(S)-4-(3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(2-metil-[1,3]dioksolan-2-il)-propan-1-on
U Dean-Starck aparat su dodati: Int 122 (1 g, 3.4 mmol, 1 ekv.), toluen (50 mL), etilen glikol (220 µL, 3.9 mmol, 1.2 ekv.) i p-toluensulfonska kiselina (100 mg, 0.58 mmol, 0.17 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu, tokom 2h. Dodati su 0.1N rastvor NaOH i EtOAc, a organski sloj je izdvojen, osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i ukoncentrisan in vacuo da bi se proizveo očekivani dioksolan, koji je u narednom koraku korišćen kao takav. LCMS: MT (izračunato): 336; m/z MT (dobijeno): 337 (M+H).
Korak ii) 1-[(S)-4-(3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metoksimetil-3-(2-metil-[1,3] dioksolan-2-il)-propan-1-on
U rastvor dioksolana, koji je dobijen u prethodnom koraku (380 mg, 1.13 mmol, 1 ekv.) u suvom THF (30 mL), na -78°C je dodavan, kap po kap, LDA (2M rastvor u THF, 0.6 mL, 1.2 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na -78°C, tokom 30 minuta, zatim na 0°C tokom 10 minuta, a nakon toga je ohlađena do -78°C, uz dodavanje, u vidu kapi, rastvora bromometiletra (137 µL, 1.5 mmol, 1.4 ekv.) u suvom THF (5 mL). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do r.t. i ugašena jezasićenim rastvorom NH4Cl. Nakon uparavanja THF, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluuaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 50/50), da bi se proizveo očekivani funkcionalizovani dioksolan. LCMS: MT (izračunato): 380; m/z MT (dobijeno): 381 (M+H).
Korak iii) 1-[(S)-4-(3-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metoksimetil-pentan-1,4-dion
U rastvor funkcionalizovanog dioksolana, koji je dobijen u prethodnom koraku (190 mg, 0.5 mmol, 1 ekv.) u MeOH (5 mL), dodat je vodeni 6N rastvor HCl (0.5 mL, 3 mmol, 6 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3h, reakcionoj smeši je dodat zasićeni rastvor NaHCO3a nakon toga je sledila ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/aceton 100/0 do 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 336; m/z MT (dobijeno): 337 (M+H).
1.2.6. Opšti postupak F: Bucherer-Bergs reakcija
G7=O-Alk1, Alk2-N-Alk3
U reaktor pod pritiskom ili otvoreni balon okruglog dna, koji je opremljen kondenzatorom, dodat je rastvor (NH4)2CO3ili (NH4)HCO3(8-12 ekv.) u vodi. U porcijama je dodavan KCN (2 do 4 ekv.), a nakon toga je dodat rastvor γ-ketoestra ili γketoamida (1 ekv.) u EtOH. Sud je zapečaćen i zagrevan je na 60-90°C, tokom 1h do 2 dana. Reakciona mešavina je ohlađena do r.t., sjedinjena je sa vodom i ekstrahovana sa AcOEt ili CHCl3/10% nBuOH. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je ili rekristalisan ili prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani derivat hidantoina.
Ilustrativna sinteza (R)-5-metil-5-((S)-2-metil-3-okso-butil)-imidazolidin-2,4-diona (S)-5-metil-5-((R)-2-metil-3-okso-butil)-imidazolidin-2,4-diona
U reaktor pod pritiskom je dodat rastvor (NH4)2CO3(79.4 g, 0.826 mol, 8 ekv.) u vodi (400 mL). U porcijama je dodat KCN (20 g, 0.307 mol, 3 ekv.), a nakon toga je sledilo dodavanje rastvora γ-ketoestra (19.15 g, 0.103 mol, 1 ekv.) u EtOH (400 mL). Sud je zapečaćen i zagrevan na 90°C preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do r.t., sjedinjena je sa vodom i ekstrahovana sa CHCl3/10% nBuOH. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo.
Prethodna reakcija je izvedena dva puta, a dva sirova ostatka su sakupljena za rekristalizaciju. U balon su stavljena dva sirova ostatka, dodat je EtOH (250 mL), a reakciona mešavina je zagrevana na refluksu. Po završetku rastvaranja, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do r.t., tokom 2 dana, otfiltrirana je, a kristalna čvrsta masa je sjedinjena sa EtOH (200 mL), zagrevana je do refluksa, ohlađena do r.t. preko noći i filtrirana je da bi se dobio očekivani hidantoin, u vidu trans-Me racemske mešavine (LCMS: > 99% de, MT (izračunato): 256; m/z MT (dobijeno): 257 (M+H)).
Ilustrativna sinteza Jed 172
U reaktor pod pritiskom su dodati: (NH4)2CO3(0.645 g, 6.71 mmol, 10 ekv.), KCN (0.175 g, 2.69 mmol, 4 ekv.), Int 046 (0.248g, 0.671 mmol, 1 ekv.), EtOH (4 mL) i voda (4 mL). Sud je zapečaćen i zagrevan je na 60°C tokom 40h. Reakciona mešavina je ohlađena do r.t., sjedinjena je sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Prečišćavanjem posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/iPrOH 20/1), proizvedena su dva dijastereoizomera, od kojih je jedinjenje koje se brže eluira očekivani proizvod. (LCMS: MT (izračunato): 439-441; m/z MT (dobijeno): 439-441 (M+H)).
1.2.7. Opšti postupak G : Postupak za izradu hidantoin-propionskih kiselina
U balon je dodat terc-butil estar (1 ekv.) i 4N HCl u dioksanu (5 do 40 ekv.). U nekim slučajevima, dodaje se dodatni rastvarač. kao što je DCM, dioksan ili voda, da bi se pojačala solubilnost. Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 1h do 4 dana, dok se ne postigne potpuna konverzija. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo ili je filtrirana i isprana sa Et2O, da bi se proizvela očekivana karboksilna kiselina.
Ilustrativna sinteza Int 169
U balon su dodati Int 170 (3.6 g, 13.32 mmol, 1 ekv.) i 4N HCl u dioksanu (33.3 mL, 133 mmol, 10 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2 dana i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod.
1.2.8. Opšti postupak H : Formiranje amidne veze
1.2.8.1. Postupak H1 : EDC/HOBt
Rastvor kiseline (1 ekv.), Et3N (3 do 4 ekv.) i HOBt (0.1 do 1.1 ekv.) u DMF (ili DCM) je mešan na r.t.. Dodat je EDC.HCl (1 do 1.2 ekv.), zatim se dodaje amin (0.95 do 2 ekv.), a reakciona mešavina se meša na r.t. tokom 5h do 2 dana. Reakciona mešavina se raspodeli između DCM (ili EtOAC) i vode i izvrši se ekstrakcija sa DCM (ili EtOAc). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(ili MgSO4), filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu ili preparativne LCMS, da bi se proizveo očekivani amid.
Ilustrativna sinteza Jed 052
Rastvor 3-(4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propionske kiseline (64 mg, 0.34 mmol, 1 ekv.), Et3N (142 µL, 1.02 mmol, 3 ekv.), HOBt (46 mg, 0.34 mmol, 1 ekv.) u DMF (2 mL) je mešan na r.t.. Dodat je EDC.HCl (78 mg, 0.41 mmol, 1.2 ekv.), a nakon toga 1-(3-hloro-4-fluorofenil)piperazin dihidrohlorid (150 mg, 0.52 mmol, 1.5 2 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između DCM i vode i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć preparativne LCMS, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 383; m/z MT (dobijeno): 383-385 (M+H).
1.2.8.2. Postupak H2 : HATU
U balon su dodati: kiselina (1 ekv.), amin (0.85 do 1.1 ekv.), HATU (0.85 do 1.1 ekv.) i DMF (ili THF). Dodat je DIPEA (2 do 6 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 5h do 2 dana. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4, MgSO4, ili hidrofobne kolone), filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni putem flash hromatografije na silika gelu ili posredstvom preparativne LCMS, da bi se proizveo očekivani amid.
Ilustrativna sinteza Jed 237 (mešavina trans izomera)
U balon je stavljen Int 165 (70 mg, 0.35 mmol, 1.1 ekv.), Int 216 (95 mg, 0.32 mmol, 1 ekv.), HATU (127 mg, 0.34 mmol, 1.05 ekv) i DMF (3 mL). Dodat je DIPEA (167 µL, 0.96 mmol, 3 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko hidrofobne kolone, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni putem flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 96/4), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 407; m/z MT (dobijeno): 407-409 (M+H).
1.2.8.3. Postupak H3 : BOP
U balon su dodati: kiselina (1 ekv.), DMF (ili DCM), DIPEA ili Et3<N (2 do 6>ekv.) i BOP (0.77 do 1.1 ekv.). Nakon 5-15 minuta, dodat je amin (0.77 do 1.5 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 5h do 2 dana. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc (ili DCM) i vode i ekstrahovana je sa EtOAc (ili DCM). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (preko anhidrovanog Na2SO4, MgSO4ili hidrofobne kolone), filtrirani, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije na silika gelu ili preparativne LCMS, da bi se proizveo očekivani amid.
Ilustrativna sinteza Int 034
U balon su stavljeni 4-ciklobutil-4-okso-buterna kiselina (104 mg, 0.67 mmol, 1 ekv.), DMF (2 mL), Et3N (0.4 mL, 2.88 mmol, 4.3 ekv.) i BOP (320 mg, 0.72 mmol, 1.1 ekv.). Nakon 5-15 minuta, dodat je 1-(3-hlorofenil)piperazin (157 mg, 0.67 mmol, 1 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između DCM i vode i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, ukoncentrisani su in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/EtOAc 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 335; m/z MT (dobijeno): 335-337 (M+H).
1.2.8.4. Postupak H4: CDI
U balon su dodati: kiselina (1 ekv.), amin (1 ekv.) i DMF. Dodati su: HOBt (0.8 ekv.), DIPEA (1.5 ekv.) i PS-CDI (podloga 1.25 mmol/g, 1.3 ekv.), a reakciona mešavina je mešana u mikrotalasnom reaktoru na 60°C, tokom 30-60 minuta. Reakciona mešavina je filtrirana, da bi se odstranio PS-CDI i isprana je sa EtOAc, a filtrat je ekstrahovan sa EtOAc i slanim rastvorom. Sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni su uz pomoć flash hromatografije na silika gelu ili preparativne LCMS, da bi se proizveo očekivani amid.
Ilustrativna sinteza Jed 379
U balon su dodati: Int 164 (41 mg, 0.23 mmol, 1 ekv.), Int 232 (60 mg, 0.23 mmol, 1 ekv.) i DMF (5 mL). Dodati su: HOBt (28 mg, 0.18 mmol, 0.8 ekv.), DIPEA (60 µL, 0.34 mmol, 1.5 ekv.) i PS-CDI (podloga 1.25 mmol/g, 237 mg, 0.29 mmol, 1.3 ekv.), a reakciona mešavina je mešana u mikrotalasnom reaktoru na 60°C tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je filtrirana da bi se odstranio PS-CDI i isprana je sa EtOAc, a filtrat je ekstrahovan sa EtOAc i slanim rastvorom. Sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni su pomoću flash hromatografije (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 468; m/z MT (dobijeno): 469 (M+H).
1.2.8.5. Postupak H5 : Mukaiyama reagens
U balon su dodati: kiselina (1 ekv.), amin (1.5 ekv.) i DMF/DCM. Dodati suEt3N (4 ekv.) i PS-Mukaiyama reagens (podloga 1.17 mmol/g, 2 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 24h. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana je sa DCM, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je uz pomoć preparativne LCMS, da bi se proizveo očekivani amid.
Ilustrativna sinteza Jed 005
U balon su dodati: 3-(2,5-diokso-4-fenil-imidazolidin-4-il)propionska kiselina (77 mg, 0.31 mmol, 1 ekv.), 1-(4-hloro-fenil)-piperazin dihidrohlorid (126 mg, 0.47 mmol, 1.5 ekv.) i DMF/DCM (1mL/4mL). Dodati su Et3N (169 µL, 1.25 mmol, 4 ekv.) i PS-Mukaiyama reagens (podloga 1.17 mmol/g, 540 mmg, 0.63 mmol, 2 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 24h. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana sa DCM, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen posredstvom preparativne LCMS, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 427; m/z MT (dobijeno): 427-429 (M+H).
1.2.9. Opšti postupak I: Funkcionalizacija finalnog jedinjenja
1.2.9.1. Postupak I1: acetilacija
U rastvor amino derivata (1 ekv.) u piridinu dodat je sirćetni anhidrid (1.02 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 4h do 16h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena je posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani acetamid.
Ilustrativna sinteza Jed 223
U rastvor Jed 180 (150 mg, 0.33 mmol, 1 ekv.) u piridinu (2 mL) dodat je sirćetni anhidrid (32 µL, 0.34 mmol, 1.02 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 4h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena putem flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 456; m/z MT (dobijeno): 456-458 (M+H).
1.2.9.2. Postupak I2 : Uklanjanje NBoc zaštite
U rastvor N-terc-butoksikarbonil derivata (1 ekv.) u mešavini DCM/MeOH dodata je 4N HCl u dioksanu (10 do 20 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 4h do 2 dana i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC ili rastvoren u DCM/MeOH, neutralisan je dodavanjem baze (NH3u MeOH (7N) ili NaHCO3) i prečišćen pomoću SCX kolone ili flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani amin.
Ilustrativna sinteza Jed 241
U rastvor Jed 235 (39 mg, 0.076 mmol, 1 ekv.) u mešavini DCM/MeOH (1.5 mL/1 mL) je dodata 4N HCl u dioksanu (0.37 mL, 1.51 mmol, 20 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 16h i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM/MeOH, neutralisan je dodavanjem NH3u MeOH (7N, 110 µL, 0.75 mmol, 10 ekv.) i prečišćen preko SCX-2 kolone (uz sukcesivnu eluaciju sa DCM/MeOH/NH3: 8/1/1, 6/3/1 i 0/9/1), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 409; m/z MT (dobijeno): 410 (M+H).
1.2.9.3. Postupak I3 : alkilacija
U rastvor amino derivata (1 ekv.) u DMF dodat je K2CO3(3 ekv.), a zatim benzil bromid (1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 16h do 4 dana, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski slojevi su sjedinjeni, isprani su slanim rastvorom, osušeni filtriranjem preko hidrofobne kolone, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani benzilamin.
Ilustrativna sinteza Jed 181
U rastvor Jed 180 (200 mg, 0.444 mmol, 1 ekv.) u DMF (2 mL) dodat je K2CO3(184 mg, 1.331 mmol, 3 ekv.), a zatim benzil bromid (76 mg, 0. 444 mmol, 1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći, ugašena je dodavanjem vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski slojevi su sjedinjeni, isprani su slanim rastvorom, osušeni putem filtracije preko hidrofobne kolone, ukoncentrisani su in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/izopropil alkohol 100/0 do 90/10), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 504; m/z MT (dobijeno): 504-506 (M+H).
1.2.9.4. Postupak I4 : O-debenzilacija
U rastvor benziloksi derivata (1 ekv.) u suvom THF ili MeOH, u atmosferi argona je dodat Pd(OH)2/C. Reakciona mešavina je mešana pod atmosferom H2na r.t. tokom 5h do 2 dana, nakon čega je filtrirana na celpure P65. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani alkohol.
Ilustrativna sinteza Jed 268 (mešavina trans izomera)
U rastvor Int 062 (70 mg, 0.15 mmol, 1 ekv.) u suvom THF (75 mL), pod atmosferom argona je dodat Pd(OH)2/C (35 mg, 50% tež/tež). Reakcionoj mešavini je odstranjen gas putem 3 ciklusa vakuuma/punjenja vodonika, i mešavina je mešana pod atmosferom H2na r.t. tokom 2 dana, nakon čega je filtrirana na celpure P65. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 392; m/z MT (dobijeno): 429-431 (M+H).
1.2.9.5. Postupak I5 : Funkcionalizacija u dva-koraka putem Suzuki reakcije
G8=Ar, HetAr
Korak i)
U bočicu je stavljen bromo derivat (1 ekv.), bis(pinakolato)dibor (1.2 ekv.), KOAc (3 ekv.) i dioksan, pri čemu je sa N2odstranjen gas. Dodat je PdCl2(dppf) (0.05 ekv.), a bočica je zatvorena i sadržaj je mešan na 90°C preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana na celpure P65 i isprana je sa EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se proizveo očekivani borni estar.
Korak ii)
U bočicu je dodat borni estar, koji je dobijen u prethodnom koraku (1 ekv.), aril halid (1.1 do 1.2 ekv.), Na2CO3(3 ekv.) i mešavina dioksan/voda (9/1), kojoj je sa N2odstranjen gas. Dodat je PdCl2(dppf) (0.05 do 0.2 ekv.), bočica je zapečaćena, a mešanje je vršeno na 90°C preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana na celpure P65 i isprana je sa EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu ili preparativne HPLC, da bi se proizvelo očekivano jedinjenje.
Ilustrativna sinteza Jed 372
Korak i) 5-ciklopropil-5-(3-{(S)-3-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-piperazin-1-il}-3-okso-propil)-imidazolidin-2,4-dion
U bočicu su dodati: Jed 270 (90 mg, 0.200 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato) dibor (61 mg, 0.240 mmol, 1.2 ekv.), KOAc (59 mg, 0.601 mmol, 3 ekv.) i dioksan (2 mL), koji je sa N2oslobođen gasa. Dodat je PdCl2(dppf) (7 mg, 0.010 mmol, 0.05 ekv.), bočica je zapečaćena, a mešanje je vršeno na 90°C preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana na celpure P65 i isprana je sa EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 97/3), da bi se proizveo očekivani borni estar. LCMS: MT (izračunato): 496; m/z MT (dobijeno): 497 (M+H).
Korak ii) 5-ciklopropil-5-{3-[(S)-3-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-3-oksopropil}-imidazolidin-2,4-dion
U bočicu su stavljeni: borni estar, koji je dobijen u prethodnom koraku (86 mg, 0.173 mmol, 1 ekv.), jodopirazin (39 mg, 0.191 mmol, 1.1 ekv.), Na2CO3(100 mg, 0.520 mmol, 3 ekv.) i mešavina dioksan/voda (2.5 mL, 9/1), kojoj je sa N2odstranjen gas. Dodat je PdCl2(dppf) (7 mg, 0.009 mmol, 0.05 ekv.), bočica je zapečaćena, a mešanje je vršeno na 90°C preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana na celpure P65 i isprana je sa EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 449; m/z MT (dobijeno): 450 (M+H).
1.2.9.6. Postupak I6 : Suzuki reakcija
G8=Ar, HetAr
U bočicu su dodati: bromo derivat (1 ekv.), borna kiselina ili borni estar (1.3 do 2 ekv.), Na2CO3(3 ekv.) i mešavina dioksan/voda (9/1), pri čemu je ista oslobođena gasa sa N2. Dodat je PdCl2(dppf) (0.05 do 0.2 ekv.), bočica je zapečaćena, a mešanje je vršeno na 90°C tokom 3h do 20h. Reakciona mešavina je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su (filtracija preko hidrofobne kolone ili preko anhidrovanog MgSO4), ukoncentrisani su in vacuo i prečišćeni su flash hromatografijom na silika gelu ili preparativnom HPLC, da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
Ilustrativna sinteza Jed 281
U bočicu su dodati: Jed 270 (100 mg, 0.223 mmol, 1 ekv.), piridin-4-borna kiselina (55 mg, 0.445 mmol, 2 ekv.), Na2CO3(128 mg, 0.668 mmol, 3 ekv.) i mešavina dioksan/voda (2 mL, 9/1), pri čemu je ista oslobođena gasa sa N2. Dodati su PdCl2(dppf) (36 mg, 0.045 mmol, 0.2 ekv.), bočica je zapečaćena i mešana je na 90°C tokom 3h. Reakciona mešavina je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušeni su putem filtracije preko hidrofobne kolone, ukoncentrisani su in vacuo i prečišćeni su posredstvom flash hromatografije na silica gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 94/6), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 448; m/z MT (dobijeno): 449 (M+H).
Primer 2. Izrada jedinjenja pronalaska.
2.1. Metil 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]acetat (Jed 182) i 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-oksopropil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]sirćetna kiselina (Jed 183)
U bočicu su stavljeni: Jed 188 (1.61 g, 3.2 mmol, 1 ekv.), dioksan (5 mL) i 4N HCl u dioksanu (5 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 80°C tokom 20h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena putem flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/EtOAc 60/40 do 10/90, a zatim DCM/MeOH 90/10), da bi se dobilo Jed 182 (LCMS: MT (izračunato): 457; m/z MT (dobijeno): 457-459 (M+H)) i Jed 183 (LCMS: MT (izračunato): 443; m/z MT (dobijeno): 443-445 (M+H)).
2.2. Terc-butil 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]acetat (Jed 188)
Korak i) 4-[4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-4-okso-buterna kiselina
U balon su dodati: sukcinski anhidrid (2.38 g, 24 mmol, 1.1 ekv.) i 1-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin (5 g, 22 mmol, 1 ekv.) i toluen (100 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu preko noći, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena je uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 80/20), da bi se proizveo derivat karboksilne kiseline.
Korak ii) Terc-butil estar 6-[4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-3,6-diokso-heksanske kiseline
U rastvor karboksilne kiseline, koji je dobijen u prethodnom koraku (7.29 g, 22 mmol, 1 ekv.) u DCM (125 mL) dodati su: DMAP (0.537 g, 4.4 mmol, 0.2 ekv.), EDC.HCl (5.06 g, 26.4 mmol, 1.2 ekv.) i Et3N (9.2 mL, 66 mmol, 3 ekv). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 15 minuta, nakon čega je dodat rastvor 2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-diona (3.8 g, 26.4 mmol, 1.2 ekv.) u DCM (25 mL), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći. Dodati su DMAP (1 g) i EDC.HCl (1.5 g) i RM je mešana na 40°C tokom 2h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena pomoću flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 90/10). Ostatak je pokupljen u toluenu (100 mL) i dodat je t-BuOH (5.8 mL, 61 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 4h, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena je putem flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heksani/EtOAc 70/30 do 30/70), da bi se proizveo očekivani β-ketoestar.
Korak iii) Terc-butil 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]acetat
Polazeći od prethodnog β-ketoestra, dobijen je očekivani proizvod u skladu sa Postupkom F. LCMS: MT (izračunato): 499; m/z MT (dobijeno): 499-501 (M+H).
2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]-N-(2-hidroksietil)acetamid (Jed 189)
U bočicu su stavljeni: Jed 182 (150 mg, 0.32 mmol, 1 ekv.), 2-amino-etanol (193 µL, 3.2 mmol, 10 ekv.) i EtOH (2 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 160°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena uz pomoć preparativne LCMS, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 486; m/z MT (dobijeno): 486-488 (M+H).
2.4. 5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-metilsulfoniletil)imidazolidin-2,4-dion (Jed 218)
U rastvor Jed 197 (40 mg, 0.084 mmol, 1 ekv.) u DCM (2 mL) na 0°C je dodata meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (32 mg, 0.186 mmol, 2.2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 45 minuta, a zatim na r.t. tokom 24h, ugašena je dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su putem filtracije preko hidrofobne kolone i ukoncentrisani su in vacuo. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 98/2), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 505; m/z MT (dobijeno): 505-507 (M+H).
2.5. (5S)-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion (Jed 255)
(S)-hidantoin propionska kiselina (Int 163, 50 g, 0.24 mol, 1.1 ekv.) je rastvorena u DMF (360 mL). Dodati su: hidrohlorid amina (61 g, 0.21 mol, 1 ekv.), DIPEA (148 mL, 0.84 mol, 4 ekv., dodavan preko staklenog levka tokom 2 minuta), Dodati su EDC.HCl (45 g, 0.24 mol, 1.1 ekv.) i HOBt hidrat (4.95 g, 0.032 mol, 0.15 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 18h. Reakciona mešavina je ulivena u hladnu mešanu vodu (1.8 L) i mešana je tokom 45 minuta. Obrazovan je mali precipitat i otfiltriran je preko crne trake. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x650 mL i 300 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim NaHCO3<(2x800 mL i 500>mL) i slanim rastvorom (2x500 mL), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani su in vacuo. Ovaj ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/MeOH/NH3100/0/0 do 90/5/0.5), da bi se proizvelo željeno jedinjenje.
Hiralna HPLC: ee ≥99.4%; Uslovi korišćeni za utvrđivanje enantiomernog viška su sledeći:
- kolona: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 µm, na sobnoj temperaturi
- mobilna faza: heptan/etanol/DEA (70/30/0.1, v/v/v)
- brzina protoka od 1 mL/minut
2.7. 5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion (Jed 302)
U rastvor Jed 285 (72 mg, 0.177 mmol, 1 ekv.) u EtOH (3.7 mL) i DMF (0.7 mL) dodat je Et3N (0.2 mL, 1.44 mmol, 8 ekv.), a reakciona mešavina je zagrevana na 40°C, da bi se pojačala solubilnost. Dodat je 10 % Pd/C (14 mg), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći i filtrirana je. Fltrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom flash hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH 100/0 do 94/6), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 372; m/z MT (dobijeno): 373 (M+H).
2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(1-metilazetidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion (Jed 399)
U suspenziju Jed 247 (55 mg, 0.13 mmol, 1.0 ekv.) u MeCN (1 mL) dodat je formaldehid u vodenom rastvoru (37 tež%, 37 µL, 0.51 mmol, 4.0 ekv.), a mešavina je mešana na r.t. tokom 10 minuta. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (16 mg, 0.25 mmol, 2.0 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 1h. Dodat je triacetoksiborohidrid (53 mg, 0.25 mmol, 2.0 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 2h. Dodat je vodeni rastvor NaHCO3(1 mL), a mešavina je ukoncentrisana do suva. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu KP-NH tipa (uz eluaciju sa DCM/MeOH 100/0 do 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 449; m/z MT (dobijeno): 450 (M+H).
2.9. 2-[4-[3-[4-(4-hloro-3-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]-N-(2-hidroksietil)acetamid (Jed 402)
Korak i) (4-{3-[4-(4-hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-okso-propil}-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)-sirćetna kiselina
U balon su dodati Int 116 (30 mg, 0.06 mmol 1.0 ekv.) i rastvor HCl u dioksanu (4.0 M, 630 µL, 40 mmol, 2.5 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 2h, a nakon toga je razblažena sa vodom i ekstrahovana je 3 puta sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 422; m/z MT (dobijeno): 423 (M+H).
Korak ii)
Karboksilna kiselina (18 mg, 0.04 mmol, 1.0 ekv.) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (18 mg, 0.05 mmol, 1.1 ekv.) su mešani u DMF (0.5 mL) na r.t.. Nakon 30 minuta, dodat je etanolamin (2.6 µL, 0.04 mmol, 1.0 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 2h, nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana 3 puta sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni putem preparativne HPLC, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 465; m/z MT (dobijeno): 466 (M+H).
2.10. (5S)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion (Jed 027): hiralno razdvajanje putem hiralne HPLC
Jed 007 je prečišćeno putem hiralne HPLC korišćenjem sledećih uslova:
- Kolona: Chiralpak AD 20 µm 250 x 21.7mm,
- Mobilna faza: 100% EtOH,
- Brzina protoka: 20 mL/minut.
Ovim prečišćavanjem je dobijen očekivani proizvod u vidu jednog enantiomera.
2.11. (5S)-5-ciklopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion (Jed 212): hiralno razdvajanje putem SFC
Jed 191 je prečišćeno putem SFC, korišćenjem sledećih uslova:
- Instrument: Waters Thar SFC prep100
- Kolona: Chiralpak IA (30 x 250mm), 5 µM
- Mobilna faza: Izokratski 25% iPrOH/DCM (80/20) i 75% CO2,
- Brzina protoka: 100 mL/min
Jed 191 je rastvoreno u iPrOH (7 zapremina) i DCM (3 zapremine) (približno 50 mg/mL), Injekciona zapremina je zapremina od 1500 µl koja odgovara punjenju od 75 mg na koloni po injekciji. Ovim prečišćavanjem se dobija očekivani proizvod u vidu jednog enantiomera.
2.12. (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion (Jed 265): hiralno razdvajanje putem SFC
Jed 405 je prečišćeno putem SFC uz sledeće uslove:
- Instrument: Waters Thar SFC prep100
- Kolona: Chiralpak IA (30 x 250mm), 5uM
- Mobilna faza: Izokratski 20% iPrOH i 80% CO2<,>
- Brzina protoka: 100 mL/min
Jed 405 je rastvoreno u iPrOH (2 zapremine) i acetonitrilu (1 zapremina) (približno 4.5 mg/mL), Injekciona zapremina je zapremina od 1500 µL koja odgovara punjenju od 6.75 mg na koloni po injekciji. Ovim prečišćavanjem se dobija očekivani proizvod Jed 265 kao jedan enantiomer.
2.13. (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion (Jed 331): hiralno razdvajanje putem SFC
Jed 406 je prečišćeno putem SFC korišćenjem sledećih uslova:
- Instrument: Waters Thar SFC prep100
- Kolona: Chiralpak IA (20 x 250mm), 5uM
- Mobilna faza: Izokratski 35% EtOH i 65% CO2<,>
- Brzina protoka: 100 mL/min
Jed 406 je rastvoreno u EtOH (70 mL) (približno 20 mg/mL), Injekciona zapremina je zapremina od 1500 µL koja odgovara punjenju od 30 mg na koloni po injekciji, ukupni broj punjenja: 49. Ovim prečišćavanjem se dobija očekivani proizvod Jed 331 kao jedan enantiomer.
2.14. Terc-butil estar (S)-3-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline-prekursor Int 237
Korak i) Terc-butil estar (S)-4-cijano-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
Terc-butil estar (S)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (1 g, 4.99 mmol, 1 ekv.) je suspendovan u acetonitrilu (20 mL), dodat je K2CO3(1.851 g, 13.4 mmol, 2.7 ekv.), a suspenzija je mešana tokom 10 minuta pre dodavanja BrCN (5.0 M u acetonitrilu, 1.248 mL, 6.24 mmol, 1.25 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 3h i filtrirana je; čvrsta faza je isprana sa EtOAc, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio očekivani cijano derivat. LCMS: MT (izračunato): 225; m/z MT (dobijeno): 226 (M+H).
Korak ii) Terc-butil estar (S)-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
U rastvor terc-butil estra (S)-4-cijano-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (500 mg, 2.22 nmol, 1 ekv.) u EtOH (10 mL), dodati su hidroksilamin hidrohlorid (261mg, 3.75 mmol, 1.5 ekv.) i Et3N (869 µL, 6.25 mmol, 2.5 ekv.), a reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 2h i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobio očekivani derivat N-hidroksi-amidina, koji je u narednom reakcionom koraku korišćen kao takav.
Korak iii) Terc butil-estar (S)-3-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
Sirovi derivat N-hidroksi amidina (2.22 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u piridinu (10 mL) i dodat je acetilhlorid (266 µL, 3.75 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 120°C tokom 1h, ulivena je u vodu i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod (prekursor Int 237). LCMS: MT (izračunato): 282; m/z MT (dobijeno): 283 (M+H).
2.15. 4-ciklopropil-1-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-hidroksi-butan-1,4-dion (Int 053) i benzil 2-(ciklopropankarbonil)-4-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-3-etoksi-4-okso-butanoat (Int 054)
Korak i) Benzil estar 3-ciklopropil-3-okso-propionske kiseline i [4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-okso-acetaldehid
U balon su stavljeni: Meldrumova kiselina (50.3 g, 349 mmol, 1.0 ekv.), DCM (300 mL) i piridin (90 mL, 1.1 mol, 3.2 ekv), a hlađenje je izvršeno u ledenom kupatilu. U dobijeni rastvor je dodavan, kap po kap, ciklopropan karbonil hlorid (35.0 mL, 386 mmol, 1.1 ekv). Nakon 2h, odstranjeno je hladno kupatilo. Nakon 16h, mešavina je sjedinjena sa vodenom HCl (2N, 700 mL) i DCM (200 mL) u levku za odvajanje i mućkana je. Organska faza je sakupljena i isprana sa vodenom HCl (2N) (500 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušena je preko MgSO4 i aktiviranog uglja. Nakon filtracije, isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacione evaporacije. Ostatak je sjedinjen sa toluenom (100 mL) i benzil alkoholom (37 mL, 356 mmol, 1.02 eq) u balonu okruglog dna, koji je opremljen refluksnim kondenzatorom, i zagrevan je na refluksu. Nakon 16h, mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja, da bi se dobio sirovi proizvod.
Korak ii) 4-ciklopropil-1-[4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroksi-butan-1,4-dion i benzil estar 2-ciklopropankarbonil-4-[4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-etoksi-4-oksobuterne kiseline
U bočicu su dodati: Int 149 (127 mg, 0.44 mmol, 1.0 ekv), β-keto-estar iz koraka i) (189 mg, 0.90 mmol, 2.0 ekv) i DCM (2 mL). Nakon 16h, isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja. Ostatak je sjedinjen sa Pd(OH)2</C (20%) (81>mg, 0.12 mmol, 0.26 ekv), etanolom (8 mL) i cikloheksenom (2.0 mL, 20 mmol, 45 ekv.) u balonu okruglog dna i zagrevan je na refluksu. Nakon 1h, mešavina je filtrirana preko podloge od clarcel supstance na fritovanom levku. Isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja. Ostatak je nanesen na kolonu od silika gela i eluiran je sa EtOAc/DCM (1:9), da bi se dobilo jedinjenje Int 053.
Sporedni proizvod Int 054 se dobije kada se korak iv) izvodi sa većom količinom i koncentracijom:
U balon okruglog dna dodati su: aldehid, koji je sintetisan u koraku iii) (3.72 g, 12.9 mmol, 1.0 ekv), β-keto estar iz koraka i) (7.10 g, 32.5 mmol, 2.5 ekv) i DCM (10 mL), a balon je ostavljen otvorenim na vazduhu. Nakon 16h, isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja. Ostatak je sjedinjen sa Pd(OH)2</C (10%) (2.06>g, 1.47 mmol, 0.11 ekv), etanolom (100 mL) i cikloheksenom (25 mL, 250 mmol, 19 ekv.) u balonu okruglog dna, i zagrevan je na refluksu tokom 16h, a zatim je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Mešavina je filtrirana preko filter papira, a isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja. Ostatak je nanesen na kolonu od silika gela i eluiran je sa EtOAc/DCM (1/20), da bi se dobio Int 054 (3.55 g).
2.16.4-ciklopropil-1-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metoksi-butan-1,4-dion (Int 056)
Korak i) Benzil estar 2-ciklopropankarbonil-4-[4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-metoksi-4-okso-buterne kiseline
U balon su stavljeni Int 054 (289 mg, 0.54 mmol, 1.0 ekv.) i MeOH (8 mL), a zagrevanje je vršeno na 60°C. Nakon 16h, isparljivi delovi su odstranjeni iz filtrata putem rotacionog uparavanja. Ostatak je nanesen na kolonu od silika gela, i eluiran je sa EtOAc/DCM (1:20), da bi se dobio očekivani intermedijer.
Korak ii) 4-ciklopropil-1-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metoksi-butan-1,4-dion (Int 056)
Intermedijer iz koraka i) je mešan sa MeOH (20 mL), Pd(OH)2</C (10%) (45>mg, 0.032 mmol, 0.10 ekv) i cikloheksenom (4 mL, 39.5 mmol, 120 ekv.) u balonu okruglog dna, i zagrevan je do refluksa. Nakon 2h, mešavina je filtrirana preko filter papira. Isparljivi delovi su odstranjeni iz filtrata posredstvom rotacionog uparavanja. Ostatak je nanesen na kolonu od silika gela i eluiran je sa EtOAc/DCM (1:9), da bi se dobio Int 056.
2.17.6-terc-butoksi-4,6-diokso-heksanska kiselina (Int 129)
Rastvor n-butil litijuma (1.6M u heksanu) (25 mL, 40 mmol, 2.0 ekv) je dodat na 0°C u izmešani rastvor 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (8.5 mL, 41 mmol, 2.04 ekv) u anhidrovanom THF (17 mL). Nakon hlađenja do -78°C, u rastvor je dodat terc-butil acetat (5.44 mL, 40 mmol, 2.0 ekv) u okviru 20 minuta, a mešanje je nastavljeno tokom 45 minuta. Dobijeni rastvor α-litio-sirćetnog estra je dodavan, u vidu kapi, tokom 30 minuta u rastvor sukcinskog anhidrida (2 g, 20 mmol, 1.0 ekv) u THF (24 mL). Dobijena mešavina je mešana tokom 3h u metanol/suvi led kupatilu, dok je temperatura ostavljena da se podigne do -20°C.
Reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature, nakon čega su dodati koncentrovana HCl (4mL) i voda (25 mL). Organski rastvarač je uparen, dobijeni vodeni rastvor je podešen na pH = 2, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski slojevi su sjedinjeni, osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, da bi se dobio očekivani proizvod (koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja).
2.18. Terc-butil 2-(benziloksimetil)-4-okso-pentanoat (Int 137)
U rastvor Int 138 (530 mg, 2.24 mmol, 1 ekv.) u toluenu (7 mL) dodat je N,N-dimetilformamid diterc-butil acetal (2.69 mL, 11.2 mmol, 5 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C u zapečaćenoj epruveti tokom 4.5 h, ugašena je dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3na 0°C i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu (heptan/EtOAc 100/0 do 60/40), da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 292; m/z MT (dobijeno): 315 (M+Na)
2.19. Terc-butil estar (S)-4-(3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (Int 110)
Mešavina γ-ketoestra terc-butil estra 4-ciklopropil-4-okso-buterne kiseline (120 g, 605 mmol, 1 ekv.), (NH4)2CO3(494 g, 5.15 mol, 8.5 ekv.), NaCN (60 g, 1.45 mol, 2.4 ekv.), H2O (600 mL) i etanola (600 mL) je zagrevana na 60°C tokom 18h u zapečaćenom reaktoru. Reakciona mešavina je ulivena u mešavinu EtOAc (900 mL) i vode (900 mL), a vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa EtOAc (3x600mL). Organski sloj je koncentrisan sve dok ne preostane samo oko 100 mL EtOAc, i dodato je 500 mL petroleum etra, kap po kap, da bi se dobio očekivani derivat hidantoina Int 110.
2.20. Terc-butil N-[6-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-5-metil-3,6-diokso-heksil] karbamat (Int 150)
Korak i) 6-amino-1-[4-(3,5-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-heksan-1,4-dion
U rastvor Int 021 (341 mg, 0.68 mmol, 1.0 ekv) u etanolu (27 mL) dodat je metilamin (40% u vodi) (845 µL). Mešanje je, zatim, održavano na sobnoj temperaturi preko noći. Organski rastvarač je, nakon toga, odstranjen pod sniženim pritiskom, a vodeni ostatak je razblažen sa vodom i K2CO3(10%), i ekstrahovan je sa etil acetatom nekoliko puta. Sjedinjeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, pre nego što je osušen, filtriran i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se proizvelo sirovo jedinjenje, koje se u narednom koraku koristi direktno.
Korak ii) Terc-butil N-[6-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-5-metil-3,6-diokso-heksil] karbamat (Int 150)
Sirovi proizvod iz koraka i) je mešan u THF/MeOH (1/1) (14 mL). Dodat je diterc-butil dikarbonat (445 mg, 2.04 mmol, 3 ekv), a mešavina je mešana pod refluksom tokom 18h. Organski rastvarači su odstranjeni, a sirovi proizvod je prečišćen putem flashhromatografije (DCM/Et2O 100/0 do 0/100, a zatim DCM/MeOH 100/0 do 90/10), da bi se proizveo očekivani intermedijer. LCMS: MT (izračunato): 472; m/z MT (dobijeno): 472-474-476 (M+H).
2.21. Terc-butil 2-metil-4-okso-butanoat (Int 153)
U balon sa tri grla su dodati rastvor alkena Int 148 (6.3 g, 37 mmol, 1 ekv.) i sudan III (kat.) u DCM, a hlađenje je vršeno na -78°C. O3je propuštan kroz reakcionu mešavinu sve dok boja nije postala tamno plava. Reakciona mešavina je očišćena sa N2tokom 30 minuta, dodat je Me2S, a reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do r.t. preko noći. Reakciona mešavina je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena je preko anhidrovanog MgSO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem posredstvom flash hromatografije na silika gelu (heptan/EtOAc 100/0 do 80/20) dobijen je očekivani proizvod.
2.22.2-metoksi-4-metil-pent-4-enska kiselina (Int 154)
Korak i) 2-metil-alil estar metoksi-sirćetne kiseline
U rastvor metoksi-sirćetne kiseline (15.54 g, 173 mmol, 1.1 ekv.) i 2-metilprop-2-en-1-ola (14.5 mL, 172 mmol, 1 ekv.) u piridinu (100 mL) na 0°C je dodat ptoluensulfonil hlorid (33.08 g, 173 mmol, 1 ekv.). Nakon 1h, hladno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, sjedinjena je sa EtOAc i dodat joj je zasićeni rastvor NaHCO3. Organski sloj je sakupljen, ispran je sa 1N rastvorom HCl, vodom i slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio očekivani estar, koji je u narednom koraku korišćen kao takav. LCMS: MT (izračunato): 144; m/z MT (dobijeno): 145 (M+H); 167 (M+Na)
Korak ii) 2-metoksi-4-metil-pent-4-enska kiselina (Int 154)
U rastvor estra (1 g, 6.94 mmol, 1 ekv.) u suvom Et2O (10 mL) dodat je Et3N (1 mL, 7.17 mmol, 1.03 ekv.) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (1.3 mL, 7.18 mmol, 1.03 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći i dodat je rastvor K2CO3(5.45 g, 39.4 mmol, 5.68 ekv.) u vodi (20 mL). Nakon 30 minuta, reakciona mešavina je sjedinjena sa Et2O, vodeni sloj je sakupljen i ohlađen u ledenom kupatilu, a pH mu je podešen do pH=2 sa H3PO4(85%). Rastvor je zasićen sa NaCl i ekstrahovan je sa Et2O. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod, koji je u narednom koraku korišćen kao takav. LCMS: MT (izračunato): 144; m/z MT (dobijeno): 143 (M-H).
2.23. 3-(4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propanska kiselina (Int 162) i 3-[(4S)-4-ciklopropil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]propanska kiselina (Int 163)
Korak i) 3-(4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propanska kiselina (Int 162)
U balon je dodat rastvor hidantoina (200 g, 746 mmol, 1 ekv.) u dioksanu (100 mL), ohlađen je u ledenom kupatilu i polagano je dodavana 6N HCl u dioksanu (1 L). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 4h i ukoncentrisana je in vacuo. Dobijena čvrsta masa je suspendovana u 240 mL acetonitrila, nakon čega je mešana na refluksu, tokom 1h, i ostavljena je da se ohladi do r.t., uz mešanje. Dobijena čvrsta masa je izdvojena filtracijom, isprana je dva puta sa acetonitrilom (2 x 30 mL), a na kraju je osušena pod vakuumom na 45°C, da bi se dobila očekivana karboksilna kiselina.
Korak ii) 3-[(4S)-4-ciklopropil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]propanska kiselina (Int 163) Racemska hidantoin propionska kiselina se razdvaja posredstvom SFC, da bi se dobio ((R)-enantiomer), kao izomer koji se brže eluira i ((S)-enantiomer), kao izomer koji se sporije eluira.
Prečišćavanje je izvršeno u 2 stepena.
Uslovi za prvi stepen razdvajanja: preparativna SFC, Kolona: Chiralpak AD-10µm, 300X50mmI.D., Mobilna faza: A za CO2i B za etanol, Gradijent: B 45%, Brzina protoka: 200 mL /min, ʺBackʺ pritisak: 100 bar, Temperatura kolone: 38°C, Talasna dužina: 220 nm, Trajanje ciklusa: ~10.0 min. Jedinjenje je rastvoreno u metanolu do ~120 mg/mL, i naneto je na kolonu (16 mL po injekciji). Nakon razdvajanje, frakcije su osušene uz pomoć rotacionog evaporatora, da bi se dobili željeni izomeri.
Uslovi za drugi stepen razdvajanja: Prep HPLC, Kolona: C18, 250X50mm I.D., Mobilna faza: A za H2O i B za acetonitril, Gradijent: B 5%-20% tokom 15 minuta linearno, Brzina protoka: 80 mL/min, Talasna dužina: 220 nm. Jedinjenja je rastvoreno u metanolu (~100 mg/mL) i naneto je na kolonu (10 mL po injekciji). Nakon razdvajanja, frakcija je ukoncentrisana posredstvom rotacionog evaporatora, a zaostali vodeni sloj je liofilizovan.
2.24.4-ciklopropil-2-metil-4-okso-butanska kiselina (Int 155)
Korak i) Etil estar 3-ciklopropil-3-okso-propionske kiseline
U rastvor Meldrumove kiseline ili (2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-diona, (50.10 g, 0.347 mol, 1 ekv.) u DCM (500 mL) i piridinu (90 mL, 1.11 mol, 3.2 ekv.) na 0°C, dodat je, u vidu kapi, ciklopropankarbonil hlorid (35 mL, 0.386 mol, 1.1 ekv.). Nakon 2h, odstranjeno je ledeno kupatilo, a reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći i sjedinjena je sa 2N rastvorom HCl. Organski sloj je sakupljen, ispran je slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgSO4, filtriran preko aktivnog uglja i ukoncentrisan in vacuo. Ovaj ostatak je pokupljen u etanolu (300 mL), mešan je na refluksu preko noći, ukoncentrisan je in vacuo i prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu (heptan/EtOAc 80/20), da bi se dobio očekivani β-ketoestar. LCMS: MT (izračunato): 156; m/z MT (dobijeno): 157 (M+H); 179 (M+Na)
Korak ii) 1-etil estar 4-terc-butil estar 2-ciklopropankarbonil-3-metil-sukcinske kiseline
U rastvor β-ketoestra (16.09 g, 0.103 mol, 1 eq.) u MEK (200 mL) dodati su: K2CO3(28.56 g, 0.207 mol, 2 ekv.), NaI (1.65 g, 0.011 mol, 0.1 ekv.) i terc-butil estar 2-bromo-propionske kiseline (18 mL, 0.108 mol, 1.04 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 40h i ohlađena je do r.t.. Dodata je voda, a reakciona mešavina je zakiseljena do pH 8 i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani γ-ketoestar, koji je u narednom koraku korišćen kao takav. LCMS: MT (izračunato): 284; m/z MT (dobijeno): 307 (M+Na)
Korak iii) 4-ciklopropil-2-metil-4-okso-butanska kiselina (Int 155)
U rastvor γ-ketoestra (29.2 g, 0.103 mol, 1 ekv.) u EtOH (100 mL) dodat je rastvor NaOH (12.6 g, 0.315 mol, 3 ekv.) u vodi (100 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu, tokom 16h, ohlađena je do r.t., razblažena sa vodom (500 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. U mešavinu su dodati, kap po kap, H3PO4(85%, 4 mL, 0.059 mol) i koncentrovana HCl (24 mL, 0.288 mol), ledeno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je rastvor NaOH (17 g, 0.425 mol) u vodi (50 mL), da bi se pH podesio do pH 8. Rastvor je sjedinjen sa DCM, vodeni sloj je sakupljen i ohlađen u ledenom kupatilu, a pH je podešen do pH=2 sa koncentrovanom HCl. Rastvor je zasićen sa NaCl i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 156; m/z MT (dobijeno): 157 (M+H); 179 (M+Na).
2.25.3-[(4R)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]propanska kiselina (Int 172)
Racemska 3-(4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)propionska kiselina (805 g) je razdvojena posredstvom SFC, da bi se dobilo 384 g izomera koji se brže eluira i 388 g izomera koji se sporije eluira. Uslovi razdvajanja : Instrument: Thar350 preparativna SFC, Kolona: Chiralpak AD-10µm, 300X50mmI.D., Mobilna faza: A za CO2i B za iPrOH (0.1% TFA), Gradijent: B 25%, Brzina protoka: 220 mL/min, ʺBackʺ pritisak: 100bar, Temperatura kolone: 38°C, Talasna dužina: 210 nm, Trajanje ciklusa: ~3.8min, Priprema uzorka: Jedinjenje je rastvoreno u metanolu do ~80 mg/mL, Injekcija: 1.0 mL po injekciji, Izrada: nakon razdvajanja, frakcije su osušene uz pomoć rotacionog evaporatora na temperaturi kupatila od 40°C, da bi se dobili željeni izomeri.
2.26.5-(terc-butoksikarbonilamino)-4-okso-pentanska kiselina (Int 173)
Korak i) Metil estar 5-amino-4-okso-pentanske kiseline
U rastvor hidrohlorida 5-amino-4-okso-pentanske kiseline (0.5 g, 2.98 mmol, 1 ekv.) u MeOH (3 mL) na 0°C je dodat tionil hlorid (0.7 mL, 8.95 mmol, 3 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobio očekivani metil estar (hidrohloridna so), koji je u narednom koraku korišćen kao takav.
Korak ii) Metil estar 5-terc-butoksikarbonilamino-4-okso-pentanske kiseline
U rastvor metil estra (0.54 g, 2.98 mmol, 1 ekv.) i di-terc-butil dikarbonata (1.3 g, 5.97 mmol, 2 ekv.) u suvom DMF (5 mL) na 0°C je dodat Et3<N (0.8 mL, 5.97 mmol, 2>ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 2h, a zatim na r.t. preko noći i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen u vodi i ekstrahovan je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni putem filtracije preko hidrofobne kolone i ukoncentrisani su in vacuo da bi se dobio očekivani NBoc derivat.
Korak iii) 5-(terc-butoksikarbonilamino)-4-okso-pentanska kiselina (Int 173)
U rastvor metil estra (0.495 g, 2.02 mmol, 1 ekv.) u THF (4 mL) dodat je 1M rastvor LiOH (4 mL, 4 mmol, 2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 3h, neutralisana je do pH 5 i ukoncentrisana je in vacuo (azeotrop toluen), da bi se dobio očekivani proizvod, koji je u narednom koraku korišćen kao takav.
2.27.5-metoksi-4-okso-pentanska kiselina (Int 177)
Korak i) Metil estar 5-metoksi-4-okso-pentanske kiseline
U rastvor jodozilbenzena (4.75 g, 21.6 mmol, 1.5 ekv.) u DCM (200 mL) na 0°C pod atmosferom N2dodata je, u porcijama, pent-4-inska kiselina (1.41 g, 14.4 mmol, 1 ekv.). BF3.OEt (3.65 mL, 28.8 mmol, 2 ekv.) je dodat u vidu kapi, a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 30 minuta. Dobijeni precipitat je razdvojen putem filtracije i osušen je pod N2. Dodat je MeOH (100 mL), a reakciona mešavina je mešana na r.t. preko noći, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena posredstvom flash hromatografije na silika gelu (heksani/EtOAc 700/30 do 400/60), da bi se dobio očekivani metoksi-metil estarski derivat, koji je u narednom koraku korišćen kao takav.
Korak ii) 5-metoksi-4-okso-pentanska kiselina (Int 177)
Rastvor metil estra (500 mg, 3.1 mmol, 1 ekv.) i NaOH (625 mg, 15 mmol, 5 ekv.) u THF (6.6 mL), vodi (4.4 mL) i MeOH (11 mL) je mešan na r.t., tokom 2h. Nakon toga je pH podešen do 3.3 sa koncentrovanom HCl. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanogMgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod, koji je korišćen kao takav u narednom koraku.
2.28.5-(2-metoksietoksi)-2-metil-4-okso-pentanska kiselina (Int 185)
Korak i) Etil estar 4-(2-metoksi-etoksi)-3-okso-buterne kiseline
U rastvor monoetil malonske kiseline (5.9 mL, 50 mmol, 1.25 eq.) u suvom THF (200 mL) dodat je magnezijum etoksid (2.86 g, 25 mmol, 0.625 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 1.5h i ukoncentrisana je in vacuo. U drugom balonu, CDI (7.13 g, 44 mmol, 1.1 ekv.) je dodat u rastvor (2-metoksi-etoksi)-sirćetne kiseline (4.6 mL, 40 mmol, 1 ekv.) u THF (200 mL). Nakon 4h na r.t., ova reakciona mešavina je dodata u, prethodno pripremljenu, so magnezijuma. Ova nova mešavina je zagrevana na refluksu tokom 4h, mešana je na r.t. tokom 2 dana i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen u vodi i EtOAc, dodat je 0.5N rastvor HCl, a organski sloj je sakupljen, osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i ukoncentrisan in vacuo. Nakon prečišćavanja putem flash hromatografije na silika gelu (heptan/EtOAc 100/0 do 50/50) dobijen je očekivani β-ketoestar. LCMS: MT (izračunato): 204; m/z MT (dobijeno): 205 (M+H); 227 (M+Na)
Korak ii) 1-etil estar 4-terc-butil estar 2-[2-(2-metoksi-etoksi)-acetil]-3-metil-sukcinske kiseline
U rastvor β-ketoestra (3 g, 14.7 mmol, 1 ekv.) u MEK (60 mL) dodati su: K2CO3(4.1 g, 29.5 mmol, 2 ekv.), KI (0.32 g, 1.5 mmol, 0.1 ekv.) i terc-butil estar 2-bromo-propionske kiseline (2.4 mL, 14.7 mmol, 1 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom noći i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen u vodi i EtOAc i ekstrahovan je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su, ukoncentrisani in vacuo i prečišćeni posredstvom flash hromatografije na silika gelu (heptan/EtOAc 100/0 do 0/100), da bi se proizveo očekivani γ-ketoestar. LCMS: MT (izračunato): 332; m/z MT (dobijeno): 333 (M+H), 355 (M+Na).
Korak iii)
U rastvor γ-ketoestra (332 mg, 1 mmol, 1 ekv.) u EtOH (1.5 mL) dodat je 2N rastvor NaOH (1.5 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 16h, ohlađena je do r.t., razblažena sa vodom (2 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Ovoj mešavini su dodati, kap po kap, H3PO4(85%, 16 µL) i koncentrovana HCl (180 µL), ledeno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 2N rastvor NaOH, da bi se pH podesio do pH 8. Rastvor je sjedinjen sa DCM, vodeni sloj je sakupljen i ohlađen u ledenom kupatilu, a pH je podešen do pH=2 sa koncentrovanom HCl. Rastvor je zasićen sa NaCl i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 248; m/z MT (dobijeno): 249 (M+H); 271 (M+Na).
2.29.4-[4-(2-dimetilaminoetiloksi)fenil]-4-okso-butanska kiselina (Int 189)
Korak i)
U rastvor 4-(4-fluoro-fenil)-4-okso-buterne kiseline (1 g, 5.1 mmol, 1 ekv.) u DMA (20 mL) dodati su 2-dimetilamino-etanol (1.02 mL, 10.2 mmol, 2 ekv.) i KOH (1.43 g, 25.5 mmol, 5 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 120°C tokom 1h, dodat je 2-dimetilamino-etanol (1.02 mL, 2 ekv.), zagrevanje je vršeno tokom 2h, dodat je 2-dimetilamino-etanol (4.08 mL, 8 ekv.), a zagrevanje je vršeno tokom 3h. Dodat je 2N rastvor HCl, a reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc i n-BuOH. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je pokupljen u MeOH, a precipitat je otfiltriran. Analiza precipitata pokazuje mešavinu očekivane karboksilne kiseline, koja je kontaminirana metil estrom i n-butil estrom. Mešavina je u sledećem koraku korišćena kao takva. LCMS: MT (izračunato): 265 (R=H); 279 (R=Me); 321 (R=n-Bu); m/z MT (dobijeno): 266 (M+H, R=H), 280 (M+H, R=Me), 322 (M+H, R=n-Bu).
Korak ii)
U prethodnu mešavinu karboksilne kiseline, metil estra i n-butil estra u MeOH (100 mL), dodata je koncentrovana HCl (4 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 70°C preko noći i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je pokupljen sa zasićenimrastvorom NaHCO3i ekstrahovan je sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja putem flash hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH 100/0 do 80/20) proizveden je očekivani derivat metil estra. LCMS: MT (izračunato): 279; m/z MT (dobijeno): 280 (M+H).
Korak iii)
U rastvor metil estra (535 mg, 1.92 mmol, 1 ekv.) u MeOH (16 mL) dodat je 2N rastvor NaOH (1.15 mL, 2.3 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na 70°C, tokom 2h i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod, koji je u narednom korakku korišćen kao takav. LCMS: MT (izračunato): 265; m/z MT (dobijeno): 266 (M+H).
2.30.6-(terc-butoksikarbonilamino)-2-metil-4-okso-heksanska kiselina (Int 191)
Korak i) Etil estar 5-terc-butoksikarbonilamino-3-okso-pentanske kiseline
U rastvor 3-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (1 g, 5.29 mmol, 1 ekv.) u DCM (30 mL) na 0°C, pod atmosferom N2, dodavani su, u porcijama, DMAP (969 mg, 7.93 mmol, 1.5 ekv.) i 2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion (838 mg, 5.81 mmol, 1.1 ekv.), a na kraju EDC.HCl (1.22 g, 6.34 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., preko noći, razblažena je sa DCM i isprana sa 5% rastvorom KHSO4i slanim rastvorom, osušena je preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Ovaj ostatak je pokupljen u suvom etanolu (20 mL), a reakciona mešavina je mešana na refluksom preko noći, ukoncentrisana je in vacuo i prečišćena posredstvom flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa DCM/EtOAc 100/0 do 50/50), da bi se dobio očekivni β-ketoestar. LCMS: MT (izračunato): 259; m/z MT (dobijeno): 282 (M+Na).
Korak ii) 1-etil estar 4-terc-butil estar 2-(3-terc-butoksikarbonilamino-propionil)-3-metilsukcinske kiseline
U rastvor β-ketoestra (919 mg, 3.54 mmol, 1 ekv.) u MEK su dodati: K2CO3(980 mg, 7.09 mmol, 2 ekv.), NaI (53 mg, 0.35 mmol, 0.1 ekv.) i terc-butil estar 2-bromopropionske kiseline (588 µL, 3.54 mmol, 1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 95°C tokom 24h i ohlađena je do r.t. Dodata je voda, a reakciona mešavina je zakiseljena do pH 8 i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na silika gelu (uz eluaciju sa heptan/EtOAc 100/0 do 80/20), da bi se dobio očekivani γ-ketoestar. LCMS: MT (izračunato): 387; m/z MT (dobijeno): 388 (M+H).
Korak iii) 6-(terc-butoksikarbonilamino)-2-metil-4-okso-heksanska kiselina (Int 191)
U rastvor γ-ketoestra (1.2 g, 3.1 mmol, 1 ekv.) u EtOH (4.7 mL) dodat je 2N rastvor NaOH (4.65 mL, 9.29 mmol, 3 ekv.). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu, tokom 16h, ohlađena je do r.t, razblažena je vodom (500 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Ovoj mešavini su dodati, u vidu kapi, H3PO4(85%, 48 µL) i koncentrovana HCl (3.4 mL), ledeno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 2 dana. Reakciona mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 2N rastvor NaOH, da bi se pH podesio na pH 8. Rastvor je sjedinjen sa DCM, vodeni sloj je sakupljen i ohlađen u ledenom kupatilu, a pH je podešen na pH=3-4 sa 2N HCl. Rastvor je ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 259; m/z MT (dobijeno): 260 (M+H).
2.31.3-metil-5-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-oksadiazol (Int 238)
Korak i) Terc-butil estar (S)-4-cijano-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline
Istovetan kao u 2.13, korak i)
Korak ii) 3-metil-5-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-oksadiazol (Int 238)
U rastvor terc-butil estra (S)-4-cijano-3-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline (617 mg, 2.74 nmol, 1 ekv.) i N-hidroksi-acetamidina (304 mg, 4.11 mmol, 1.5 ekv.) u THF (10 mL) i EtOAc (10 mL) pod argonom je polagano dodat ZnCl2(1M u Et2O, 6.85 mL, 6.85 mmol, 2.5 ekv.), a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 3h i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je rastvoren u etanolu (20 mL) i dodata je koncentrovana HCl (2.5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 100°C, tokom 4h, ohlađen je i ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je rastvoren u vodi, a pH je podešen do 12 sa 2M NaOH. Beli precipitat je otfiltriran, a vodeni filtrat je ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM.
Sjedinjeni organski slojevi su upareni in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 182; m/z MT (dobijeno): 183 (M+H).
2.32.5-bromo-2-hloro-N,N-dimetil-anilin (Int 285)
1-bromo-4-hloro-3-fluoro-benzen (367 µL, 3.0 mmol, 1.0 ekv.), dimetilamin hidrohlorid (489 mg, 6.0 mmol, 2.0 ekv.) i DIPEA (1.6 mL, 9.0 mmol, 3.0 ekv.) su zagrevani u DMA (5 mL) u zapečaćenoj bočici za mikrotalasne pećnice na 115°C tokom 18h, a zatim na 125°C tokom 2 dana. Reakcionoj mešavini je dodat dimetilamin hidrohlorid (400 mg, 4.9 mmol, 1.6 ekv.), a bočica je zagrevana na 130°C tokom 2 dana. Reakciona mešavina je, nakon toga, ulivena u vodu i slani rastvor. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane naizmenično sa vodom i slanim rastvorom, osušene su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane su, ukoncentrisane in vacuo i prečišćene posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 233; m/z MT (dobijeno): 234-236 (M+H).
2.33. N-(5-bromo-2-hloro-fenil)-N-metil-acetamid (Int 286)
Korak i) N-(5-bromo-2-hloro-fenil)-acetamid
U rastvor 3-bromo-6-hloroanilina (2.0 g, 9.7 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (30 mL) dodat je sirćetni anhidrid (1.1 mL, 11.6 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t. tokom 22h. Reakciona mešavina je isprana naizmenično vodom i zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Sirovi ostatak je mešan u DCM i dodat je Et2O. Dobijena suspenzija je filtrirana, a čvrsta masa je sušena usisavanjem, da bi se proizveo očekivani acetamid. MT (izračunato): 247; m/z MT (dobijeno): 248-250 (M+H).
Korak ii) N-(5-bromo-2-hloro-fenil)-N-metil-acetamid (Int 286)
U rastvor 3-bromo-6-hloroacetanilida (1.53 g, 6.2 mmol, 1.0 ekv.) in DMF (17 mL) dodat je natrijum hidrid (322 mg, 8.1 mmol, 1.3 ekv.) pod atmosferom azota. Nakon 10 minuta mešanja na r.t., dodat je metil jodid (502 µL, 8.1 mmol, 1.3 ekv.). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na r.t. pod atmosferom azota tokom 18h. Mešavina je ulivena u vodu i slani rastvor i ekstrahovana je 3 puta sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane, naizmenično, vodom i slanim rastvorom, osušene su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane su, ukoncentrisane in vacuo i prečišćene uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 261; m/z MT (dobijeno): 262-264 (M+H).
2.34.1-bromo-3-hloro-5-fluoro-2-metil-benzen (Int 287)
Sumporna kiselina (0.9 mL) i NBS (1.0 g, 6.0 mmol, 1.2 ekv.) su dodati u rastvor 2-hloro-4-fluorotoluena (604 µL, 5.0 mmol, 1.0 ekv.) u TFA (3 mL). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na r.t. tokom 18h. Reakcija je ugašena dodavanjem slanog rastvora na 0°C, nakon čega je ekstrahovana dva puta sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane su, ukoncentrisane in vacuo i prečišćene posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani proizvod u vidu mešavine, koja je kao takva korišćena u narednom koraku.
Rastvor LDA (3.0 L, 5.98 mol, 1.17 ekv.) u THF (2.5 L) je ohlađen do -78°C. Kap po kap je dodavan rastvor 1-ciklopropiletanona (460 g, 5.11 mol, 1 ekv.) u THF (0.5 L), nakon čega je mešavina zagrejana do -20°C i mešana je tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena do -78°C, a terc-butil bromoacetat (997 g, 5.11 mol, 1 ekv.) u THF (0.5 L) je polagano dodavan. Reakciona mešavina je mešana na 0°C preko noći, ugašena je zasićenim vodenim NH4Cl (3.3 L), ekstrahovana sa EtOAc (0.5 L x 3), isprana vodom (0.5 L x 2), zasićenim vodenim NH4Cl (1L) i slanim rastvorom (1 L) i osušena je preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon prečišćavanja putem destilacije pod sniženim pritiskom (5 mbar, 95°C) dobijen je očekivani γ-ketoestar.
2.36. 5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion (Jed 302)
U suspenziju Jed 285 (72 mg, 0.177 mmol, 1.0 eq.) u EtOH (1.7 mL) i DMF (0.7 mL) dodat je Et3N (0.2 mL, 1.44 mmol, 8 ekv.). Mešavina je zagrevana na 40-50°C i dodat je Pd/C (14 mg). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 sata. Mešavina je filtrirana preko dijatomita i uparena je pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na silika gelu, da bi se dobio očekivani proizvod.
2.37. Int 317
Korak i)
U bočicu su stavljeni: 1,6-dioksaspiro[4.4]nonan-2,7-dion (47.4 mg, 0.30 mmol, 1 ekv), Int 313 (79 mg, 0.29 mmol, 0.95 ekv), suvi dioksan (2 mL) i trietil amin (0.2 mL, 1.4 mmol, 4.7 ekv). Nakon 16h, mešavina je sjedinjena sa DCM (100 mL) i vodenim H3PO4/NaH2PO4(1M, 100 mL) u levku za odvajanje. Organska faza je sakupljena, isprana je slanim rastvorom (100 mL) i osušena preko MgSO4. Nakon filtracije, isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja, da bi se dobio očekivani proizvod, koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak ii)
U sud pod pritiskom su dodati kiselina, koja je sintetisana u koraku i) (0.92 mol) i DCM (10 mL) i sadržaj je ohlađen u NaCl/led kupatilu (-20°C). Izobuten (3.06 g, 54.5 mmol, 59 ekv) je iskondenzovan u hladni rastvor i dodata je koncentrovana H2<SO>4(0.1 mL, 1.8 mmol, 2.0 ekv). Sud je hermetički zatvoren, nakon čega je odstranjeno hladno kupatilo. Nakon 16h, sud je ohlađen u NaCl/led kupatilu (-20°C) i otvoren je. Dodat je Et3N (1.0 mL, 7.2 mmol, 7.8 ekv), a ledeno kupatilo je uklonjeno. Čim su upareni svi isparljivi delovi, mešavina je sjedinjena sa H2O (100 mL) i DCM (100 mL) u levku za odvajanje, i mućkana je. Organska faza je sakupljena, isprana je slanim rastvorom (100 mL) i osušena preko MgSO4. Nakon filtracije, isparljivi delovi su uklonjeni iz filtrata putem rotacionog uparavanja. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na silika gelu (EtOAc/DCM 1:4), da bi se dobilo očekivano jedinjenje Int 317.
2.38. Int 318
Korak i)
Natrijum tetraborohidrid (345 mg, 9.1 mmol, 2.0 ekv.) je dodavan u porcijama u rastvor 5-bromo-2-hlorobenzaldehida (1.0 g, 4.6 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (12.5 mL). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na r.t. tokom 40 minuta. Dodati su voda i EtOAc, a reakciona mešavina je ekstrahovana 3 puta sa EtOAc. Organske faze su sjedinjene, osušene su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo da bi se proizveo očekivani intermedijer.
Korak ii)
Dietilaminosumpor trifluorid (393 µL, 2.7 mmol, 2.0 ekv.) je polagano dodavan u rastvor 5-bromo-2-hlorobenzil alkohola (200 mg, 1.4 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (2 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do r.t. tokom 1h 45. Reakciona mešavina je ukoncentrisana do suva i pokupljena je u DCM. Pažljivo je dodavan zasićeni rastvor NaHCO3i razdvojeni su slojevi. Sjedinjeni organski slojevi su isprani 3 puta sa vodom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio očekivani proizvod, koji je kao takav korišćen u narednom koraku.
2.39. Jed 471
U balon je stavljen Int 315 (28mg, 0.06 mmol, 1.0 ekv.), dodat je rastvor HCl u dioksanu (4N) (1mL), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, dodat je rastvor NaHCO3i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Organski slojevi su sjedinjeni i upareni pod sniženim pritiskom, da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH 100/0 do 92/8), da bi se dobila očekivana karboksilna kiselina. LCMS: MT (izračunato): 450; m/z MT (dobijeno): 451-453 (M+H).
2.40. Jed 477
U balon su stavljeni Jed 475 (68 mg, 0.013 mmol, 1.0 ekv.) i rastvor HCl u dioksanu (4.0M, 10 mL, 40 mmol, 300 ekv.). Balon je zatvoren tzv. uljnim babler-om i polagano je isplahnut strujom N2. Nakon 64 h, isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja, a ostatak je rastvoren u rastvoru HCl u dioksanu (4.0M, 10 mL, 40 mmol, 300 ekv.). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na r.t. tokom 40h. Isparljivi delovi su odstranjeni putem rotacionog uparavanja. Ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen je posredstvom preparativne LC-MS, da bi se dobio očekivani proizvod. LCMS: MT (izračunato): 464; m/z MT (dobijeno): 465 (M+H).
2.41. (5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metoksimetil-imidazolidin-2,4-dion (Jed 455): hiralno razdvajanje putem SFC
Jed 432 je prečišćeno uz pomoć SFC, korišćenjem sledećih uslova:
- Instrument: Waters Thar SFC prep100
- Kolona: Chiralpak IA (20 x 250mm), 5uM
- Mobilna faza: Izokratski 35% EtOH i 65% CO2,
- Brzina protoka: 100 mL/min
Jed 432 (1.372 g) je rastvoreno u EtOH (70 mL) (približno 20 mg/mL), Injekciona zapremina je zapremina od 1500 µL koja odgovara punjenju od 30 mg na koloni po injekciji, pri čemu je ukupni broj punjenja: 49. Ovim prečišćavanjem se dobija očekivani proizvod Jed 455 kao jedan enantiomer.
.
pri<m>
S,
M CL
ćuoomp
ka na asre
ealmn iz
pro
saaa
njm
je=
in'd
d s
je M ih a;
nin
žtivte ra
ka st
ls
iluku
u le
z o
te m = v.) sin re
pa Wz;M<e>ri
<a>lrij dij
etema teri m
zn
iin
la
npo
ti<v>
a = trM us; S Il
ak
II. p
ela stu
abpo
T=
td
M
<e>r;
dijemter in
=t
(I<n>
l
i
i
IlIII.l
Tabela IV. NMR ilustrativnih jedinjenja pronalaska
BIOLOŠKI PRIMERI
Primer 3. In vitro testovi
3.1. hADAMTS-1
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 5(6)-fluorescein-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEQ ID N°1) pomoću humane ADAMTS1
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM MOPS pH7; 50mM NaCl; 5mM CaCl2; 0.05% CHAPS; 5µM ZnCl2) koji sadrži hADAMTS1 (0.38 ng/µL, R&D SYSTEMS INC., Cat# 2197-AD)) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 5(6)-Fluorescein-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEQ ID N°1) (10 µL, 7µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 120 min na 37°C (ekscitacija 485 nm, emisija 535).
3.2. hADAMTS-4
3.2.1. Protokol 1
Osnova testa je otcepljivanje supstrata TBIS-1 (5-FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N°2) pomoću humane ADAMTS4
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Hepes pH7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS, 5% glicerol) koji sadrži hADAMTS4 (0.325 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču TBIS-1 (10 µL, 4.5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 60 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 535).
3.2.2. Protokol 2
Osnova testa je otcepljivanje supstrata TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N°2) pomoću humane ADAMTS4
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Hepes pH 7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS) koji sadrži hADAMTS4 (0.38 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču TBIS-1 (10 µL, 4.5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 180 min na 37°C (ekscitacija 485 nm, emisija 535).
3.3. Rat ADAMTS-5
Osnova testa je otcepljivanje supstrata TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N°2) pomoću rnADAMTS-5 (1-564-6H).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM TRIS pH7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS) koji sadrži rnADAMTS-5 (0.5 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču TBIS-1 (10 µL, 4.5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 120 min na 37°C (ekscitacija 485 nm, emisija 535).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli V, u nastavku.
Tabela V. Moć ADAMTS-5 pacova ilustrativnih jedinjenja pronalaska
Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.4. hADAMTS-5
3.4.1. Protokol 1
Osnova testa je otcepljivanje supstrata TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N°2) pomoću humane ADAMTS-5.
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Hepes pH7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS, 5% glicerol) koji sadrži hADAMTS-5 (0.5 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču TBIS-1 (10 µL, 4.5µM ,Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 60 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
3.4.2. Protokol 2
Osnova testa je otcepljivanje supstrata TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N°2) pomoću humane ADAMTS-5.
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Hepes pH7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS 1) koji sadrži hADAMTS-5 (1 ng/µL, prečišćenog afiniteta, a zatim sledi digestija 6His tag pomoću trombina preko noći i dijaliza) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču TBIS-1 (10 µL, 4.5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 45 min na 37°C (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli VI, u nastavku.
Tabela VI. Moć hADAMTS-5 ilustrativnih jedinjenja pronalaska
(Cpd označava jedinjenje, prim. prev.)
3.4.3. Protokol 3
Osnova testa je otcepljivanje supstrata TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N°2) pomoću humane ADAMTS-5.
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Hepes pH7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS) koji sadrži hADAMTS-5 (0.63 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču TBIS-1 (10 µL, 4.5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 90 min na 37°C (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli VII, u nastavku.
Tabela VII. Moć hADAMTS-5 ilustrativnih jedinjenja pronalaska
Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.5. hTACE
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA (SEQ ID N°3) (Anaspec, kupljen pod 34891) pomoću humane TACE (R&D SYSTEMS INC., Cat#930-ADB).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (25mM Tris pH8.0, 2.5mM ZnCl2, 0.01% CHAPS) koji sadrži TACE (0.05 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA (5 µL, 5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 75 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli VIII, u nastavku.
Tabela VIII. Moć TACE ilustrativnih jedinjenja pronalaska
Ċ
Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.6. hMMP1
Inhibicija proteaza humane MMP1 je određena na REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA), biohemijskim testom na bazi fluorescencije. Aktivnosti proteaza su praćene merenjem porasta signala fluorescencije u vremenu poreklom od fluorescentno-obeleženog peptidnog supstrata i, analiziran je početni linearni deo nagiba (signal/min).
Za određivanje vrednosti IC50, jedinjenje je testirano polazeći od 100 nM (najveće razblaženje) sa 1/3 razblaženjem.
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli IX, u nastavku.
Tabela IX. Moć hMMP-1 ilustrativnih jedinjenja pronalaska
Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.7. hMMP2
3.7.1. Protokol 1
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 520 MMP fret substrate XV (Anaspec, katalog #: AS-60582-01) pomoću humane MMP2 (R&D SYSTEMS INC. Systems Inc., Cat# 902-MP).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Tris pH 7.5, 10mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij35) koji sadrži prethodno aktivirani MMP2 (0.0125 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima). Humani MMP2 se prethodno aktivira inkubiranjem enzima u istom puferu, koji je obogaćen sa 1 mM sveže pripremljenog p-aminofenilmerkuri acetata (AMPA) u toku 1 sata, na 37°C.
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 520 MMP fret substrate XV (10 µL, 4µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 30 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli X, u nastavku.
Tabela X. Moć hMMP-2 ilustrativnih jedinjenja pronalaska
Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.7.2. Protokol 2
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 390 MMP FRET substrate I (Anaspec, katalog n#: AS-27076) pomoću humane MMP2 (R&D SYSTEMS INC., Cat#902-MP).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (45mM Tris pH 7.5, 9mM CaCl2, 135 mM NaCl, 0.045% Brij35) koji sadrži MMP2 (0.03 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 390 MMP FRET substrate I (10 µL, 2.5µM, Anaspec) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 30 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli XI, u nastavku.
Tabela XI. Moć hMMP-2 ilustrativnih jedinjenja pronalaska
Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.8. hMMP8
Inhibicija humane MMP8 proteaze je određena na REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA; cat# MMP8) biohemijskim testom na bazi fluorescencije. Aktivnost proteaze je praćena merenjem porasta signala fluorescencije u vremenu poreklom od fluorescentnoobeleženog peptidnog supstrata i, analiziran je početni linearni deo nagiba (signal/min).
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 520 MMP FRET Substrate XIV (Anaspec, cat# AS-60581) pomoću humanog MMP8 (Enzo®, cat# SE-255) u rastvoru pufera (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM CaCl2, 0.01% Brij-35, 0.1 mg/mL BSA).
100% DMSO razblaženje serije testiranih jedinjenja (10 konačnih koncentracija polazeći od 30 µM kao najveće koncentracije, sa 1/3 serijskih razblaženja) doda se u MMP8, koji je u rastvoru pufera i, inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 515 min (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima). Reakcija se onda započinje dodavanjem 520 MMP FRET Substrate XIV (5 µM konačna koncentracija) u istom puferu.
Fluorescencija se čita u 5 min intervalima u toku 2 h na aparatu Envision (Perkin Elmer) na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 520 nm). Primenom Excela, računa se nagib početnog linearnog dela krive fluorescentnog signala. Procenat aktivnosti proteaze je izračunat u odnosu na neinhibitornu DMSO kontrolu što je definisano kao 100% aktivnost. Iscrtavanje IC50krive se izvodi primenom Prism softwara.
3.9. hMMP12
Inhibicija humane MMP8 proteaze je određena na REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA; cat# MMP12) biohemijskim testom na bazi fluorescencije. Aktivnost proteaze je praćena merenjem porasta signala fluorescencije u vremenu poreklom od fluorescentnoobeleženog peptidnog supstrata i, analiziran je početni linearni deo nagiba (signal/min).
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 520 MMP FRET Substrate XIV (Anaspec, cat# AS 60581) pomoću humanog MMP12 (Enzo®, cat# SE-138) u rastvoru pufera (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM CaCl2, 0.01% Brij-35, 0.1 mg/mL BSA).
100% DMSO razblaženje serije testiranih jedinjenja (10 konačnih koncentracija polazeći od 30 µM kao najveće koncentracije, sa 1/3 serijskih razblaženja) doda se u MMP12 koji je u rastvoru pufera i, inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 5-15 min (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima). Reakcija se onda započinje dodavanjem 520 MMP FRET Substrate XIV (5 µM konačna koncentracija) u istom puferu.
Fluorescencija se čita u 5 min intervalima u toku 2 h na aparatu Envision (Perkin Elmer) na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 520 nm). Primenom Excela, računa se nagib početnog linearnog dela krive fluorescentnog signala. Procenat aktivnosti proteaze je izračunat u odnosu na neinhibitornu DMSO kontrolu što je definisano kao 100% aktivnost. Iscrtavanje IC50krive se izvodi primenom Prism softwara.
3.10. hMMP13
3.10.1. Protokol 1
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 390 MMP FRET Substrate I (Anaspec Cat# AS-27076) pomoću humanog MMP13 (Chemicon, Cat#CC068).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (20 µM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u vodi), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Tris pH7.5 , 150mM NaCl, 10mM CaCl2, 0.05% CHAPS, 5µM ZnCl2) koji sadrži MMP13 (0.01 ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima). Humani MMP13 se prethodno aktivira inkubiranjem enzima u istom puferu, koji je obogaćen sa 1 mM sveže pripremljenog paminofenilmerkuri acetata (AMPA) u toku 1 sata, na 37°C.
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 390 MMP FRET Substrate I (10 µL, 2.5 µM) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 45 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli XII, u nastavku.
Tabela XII. Moć hMMP-13 ilustrativnih jedinjenja pronalaska Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.10.2. Protokol 2
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 520 MMP-fret substrate XV (Anaspec, katalog #: AS-60582-01) pomoću humanog MMP13 (Chemicon, Cat# CC068).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM Tris pH7.5, 150mM NaCl, 10mM CaCl2, 0.05% CHAPS, 5µM ZnCl2) koji sadrži MMP13 (6.2510<-6>µg/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 520 MMP-fret substrate XV (10 µL, 4µM) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 60 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli XIII, u nastavku.
Tabela XIII. Moć hMMP-13 ilustrativnih jedinjenja pronalaska Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
3.11. hMMP14
Osnova testa je otcepljivanje supstrata 390 MMP FRET Substrate I (Anaspec Cat# AS-27076) pomoću humanog MMP14 (Biomol, Cat#SE-259).
Za odgovor prema dozi (10 tačaka), prenese se 4 µL serije razblaženja jedinjenja (2 mM najviša koncentracija, 1/5 razblažena u DMSO sa daljim razblaženjem 1 u 10 u vodi što odgovara konačnoj najvišoj koncentraciji od 20 µM), u Fluotrac 200 ploču sa 384 reakciona mesta (Greiner, cat# 781076) i inkubira se na sobnoj temperaturi u toku 30 min sa 26 µL rastvora pufera (50mM MOPS pH7, 5mM CaCl2, 1µM ZnCl2, 0.1% Brij-35) koji sadrži MMP14 (0.05 10<-6>ng/µL) (stručno lice zna da je očitana moć nezavisna od koncentracije enzima).
Reakcija se započinje dodavanjem u test ploču 390 MMP FRET Substrate I (10 µL, 2.5 µM) u istom puferu.
Na kraju, fluorescencija se č ita na aparatu Envision (Perkin Elmer) posle završene inkubacije od 60 min na sobnoj temperaturi (ekscitacija 485 nm, emisija 530).
Izmerene vrednosti IC50za ilustrativna jedinjenja pronalaska, prikazane su u Tabeli XIV, u nastavku.
Tabela XIV. Moć hMMP-14 ilustrativnih jedinjenja pronalaska Cpd označava jedinjenje, prim. prev.
Primer 4. Testovi na ćelijama
4.1.1. Mouse explant assay
U ovom testu, da bi odredili efikasnost ispitivanog jedinjenja u sprečavanju katabolizma hrskavice, kvantitativno se određuju glikozaminoglikani (GAGs) u formi fragmenata agrekana, koji su oslobođeni iz hrskavice u kulturi.
Protokol za mišije eksplante hrskavice je opisao Stanton (Stanton et al., 2011). Nakon eutanazije, hrskavica glave femura sa desne i sa leve noge 3-dana-starih mužjaka C57Bl6 miševa (Janvier, 7-10g) se postavlja na ploču kulture sa 48 pozicija. Hrskavici glave femura se dodaje medijum ćelijske kulture (400µL), koji sadrži humani IL1α (1ng/mL) i ispitivano jedinjenje (3µM).
Posle 3 dana inkubacije, supernatant se sakupi i č uva na -20°C sve do analiziranja i, hrskavica se svari pomoću rastvora papaina na 60°C u toku 24h. U supernatantu i u lizatu se odredi koncentracija GAG, korišćenjem rastvora dimetilmetilen plavog (čita se na talasnoj dužini od 590nm) i zatim, primenom standardne krive dobijene doznim opsegom hondroitin sulfata.
Procenat oslobađanja GAG se računa na sledeći način:
GAG% = [GAG]supernatant/ [GAG]supernatant+ [GAG]lizat
Dejstvo ispitivanog jedinjenja se izražava kao procenat inhibicije (PIN), korišćenjem sledeće formule:
srednja vrednost %[GAG]vehikulum+IL1α- srednja vrednost %[GAG]jedinjenje+IL1α
PIN =______________________________________________________________ srednja vrednost %[GAG]vehikulum+IL1α- srednja vrednost %[GAG]jedinjenje
4.2. Test sa humanim eksplantima
U ovom testu, jedinjenja su ispitana sa eksplantima humane hrskavice zglobova, u cilju određivanja njihove aktivnosti na degradaciju agrekana koju indukuje IL1β. AGNx1 je epitop za razgradnju agrekana posredovanu agrekanazom; s druge strane, AGNx2 je epitop za razgradnju agrekana posredovanu MMP. Zbog toga, kvantitativno određivanje AGNx1 i AGNx2 može da se primeni za određivanje aktivnosti ispitivanih jedinjenja.
Ova ispitivanja su vršena u Nordic Bioscience (Herlev Hovedgade 207, DK-2730 Herlev, Denmark).
Eksplanti humane hrskavice zglobova su sakupljeni iz 3 obližnje bolnice, uz postojeću prijavu etičkom komitetu.
Eksplanti hrskavice pune-dubine od OA hrskavice različitih pacijenata se uzgaja u toku 21 dana u medijumu kulture (DMEM/F12 sa 0.5% FCS, 1% PS) sa raznim sadržajem (pozitivna kontrola, bez tretmana, ispitivano jedinjenje od 0.1, 1 i 10 µM).
Eksplanti od svakog pacijenta su postavljeni u kulturu, zasebno, na ploči sa kulturom koja ima 96 pozicija i po 200µL PBS po poziciji i, raspodeli se 6 replikata svakog tretmana po dijagonalnoj šemi na ploči. U svakoj vremenskoj tački eksperimenta (5, 12 i 19 dana), iz kultura eksplanata se sakupe supernatanti i, dodaju se novi medijumi za tretman. Supernatanti se čuvaju na -20°C za kasniju analizu biomarkera. Human IL1β (Sigma-Aldrich SRP3083) se koristi u koncentraciji od 10 ng/mL.
4.3. Rezultati
Koncentracije AGNx1 i AGNx2 su određene pomoću standardne krive. Srednje vrednosti i SEM su postavljene grafički primenom Excel softverra. Za statističku obradu, korišćen je jedno-parametarski ANOVA test i Dunnett post hoc multiplo poređenje (Prism 3.03 software).
Primer 5. In vivo testovi
5.1. In vivo model menisektomizovanog (MNX) pacova
5.1.1. In vivo efikasnost u modelu MNX pacova
In vivo efikasnost je ispitana na modelu ženke Lewis meniscektomisanog pacova (MNX). Model MNX pacova je dobro definisani model za bolest osteoartritisa (Bendele, 2001; Janusz et al., 2002; Pritzker et al., 2006).
5.1.2. Eksperimentalne procedure
5.1.2.1. Hirurški postupak i doziranje
Osteoartritis se indukuje meniscektomijom na dan 0 (D0) u desnoj nozi svakog pacova putem transekcije medijalnog kolateralnog ligamenta i, ukloni se 4 mm ligamenta. Unutrašnji deo meniskusa se vertikalno preseče u dva lista, koja se gurnu napred i nazad u sinovijalnoj šupljini. “Lažne” životinje podležu samo anesteziji, inciziji kože i mišića i, zatim se zašivaju. Na dan 1, pacovi se nasumično označe za grupe tretmana (n=20 po grupi), prema njihovoj telesnoj težini, u cilju dobijanja homogene raspodele. Od D2 do D21, pacovi se doziraju per os (po) jednom dnevno (qd) ili dva puta na dan (bid) sa jedinjenjima formulisanim u metilcelulozi (MC) 0.5% ili u HPβCD 10% pH3.0.
5.1.2.2. Određivanje stabilnog stanja PK (ssPK)
Posle najmanje 7 dana tretmana, sakupi se krv u 4 vremenske tačke po primenjivanju: 0, 1, 3 i 6 h (uz predpostavku da je 24 h isto što i uzorak pre-doze), u cilju određivanja izlaganja stabilnom stanju u plazmi.
5.1.2.3. Histologija
Po žrtvovanju, uzima se desna tibia svakog pacova i priprema za histološku analizu. Posle 48h fiksacije u 4% formaldehidu, tibije se decalcifikuju u Osteosoft-u tokom 7 dana i, isecaju na 2 polovine pre nego što se naspramno ugrade u parafin. Iseče se pet serija isečaka u 200 µm intervalima, pokrivajući otprilike 1.5 mm srednjeg dela kosti. Jedna serija isečaka se boji sa Safranin O i svetlo zelenim za morfološko ispitivanje i OARSI rangiranje. Druge serije isečaka se ukalupe sa DAPI za merenje gustine hondrocita.
Ispita se stepen oštećenja hrskavice koji reflektuje osteoartritis u tibialnom platou i rangira se primenom OARSI metode na bazi gradusa i stepenovanja lezije hrskavice (Pritzker et al, 2006). OARSI rangiranje se izvodi na slepi način, pomoću dve različite osobe koje vrše procenu. Za svaku tibiju, dodeljuje se jedan skor kao mediana OARSI rangiranja 5 regija.
Za statističku analizu, upoređivane su medijane grupa stratificiranim Kruskal-Wallis testom, a zatim testom Dunnett post hoc multiplo poređenje.
Značajni nivoi: ns: nije statistički značajno; *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 prema MNX-vehikulumu. Statističke analize su urađene za sve grupe koje su ispitivane.
ZAVRŠNE NAPOMENE
Stručnim licima u ovoj oblasti je jasno da su prethodni opisi dati kao primeri i radi pojašnjavanja i, namena im je da ilustruju pronalazak i njegova poželjna ostvarenja.
Treba uzeti u obzir da faktori, kao š to je razlika u kapacitetu prodiranja u ćelije različitih jedinjenja, mogu doprineti diskrepanci između aktivnosti jedinjenja u in vitro biohemijskim testovima i testovima na ćelijama.
Neka od hemijskih naziva jedinjenja pronalaska, kako su data i objašnjena u ovoj prijavi, mogla su biti generisana na automatskoj bazi zbog korišćenja komercijalnog softverskog programa nazivanja hemijskih jedinjenja i nisu nezavisno potvrđena. Reprezentativni programi za obavljanje ove funkcije obuhvataju Lexichem naming tool, prodaje: Open Eye Software, Inc. kao i Autonom Software tool, prodaje: MDL, Inc. U slučaju da se naznačeni hemijski naziv i prikazana struktura razlikuju, prikazana struktura ima prednost.
REFERENCE
Ref 1): Abbaszade, I., Liu, R.-Q., Yang, F., Rosenfeld, S.A., Ross, O.H., Link, J.R., Ellis,
D.M., Tortorella, M.D., Pratta, M.A., Hollis, J.M., Wynn, R., Duke, J.L., George, H.J., Hillman, M.C., Murphy, K., Wiswall, B.H., Copeland, R.A., Decicco, C.P., Bruckner, R., Nagase, H., Itoh, Y., Newton, R.C., Magolda, R.L., Trzaskos, J.M., Hollis, G.F., Arner, E.C., Burn, T.C., 1999. Cloning and Characterization of ADAMTS11, an Aggrecanase from the ADAMTS Family. J. Biol. Chem.274, 23443-23450.
Ref 2): Bendele, A., 2001. Animal models of rheumatoid arthritis. J. Musculoskelet.
Neuronal Interact.1, 377-385.
Ref 3): Botter, S.M., Glasson, S.S., Hopkins, B., Clockaerts, S., Weinans, H., van Leeuwen, J.P.T.M., van Osch, G.J.V.M., 2009. ADAMTS5-/- mice have less subchondral bone changes after induction of osteoarthritis through surgical instability: implications for a link between cartilage and subchondral bone changes. Osteoarthritis Cartilage 17, 636-645. doi:10.1016/j.joca.2008.09.018 Ref 4): Bundgaard, H., 1985. Design of prodrugs. Elsevier.
Ref 5): Chiusaroli, R., Visintin, M., Caselli, G., Rovati, L.C., 2013. Anti-Adamts-5
Antibody, Derivatives and Uses Thereof. WO2013153189 (A1).
Ref 6): Chockalingam, P.S., Sun, W., Rivera-Bermudez, M.A., Zeng, W., Dufield, D.R.,
Larsson, S., Lohmander, L.S., Flannery, C.R., Glasson, S.S., Georgiadis, K.E., Morris, E.A., 2011. Elevated aggrecanase activity in a rat model of joint injury is attenuated by an aggrecanase specific inhibitor. Osteoarthritis Cartilage 19, 315-323. doi:10.1016/j.joca.2010.12.004
Ref 7): Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O’Dell, J.R., Hooper, M.M.,
Bradley, J.D., Bingham, C.O., Weisman, M.H., Jackson, C.G., Lane, N.E., Cush, J.J., Moreland, L.W., Schumacher, H.R., Oddis, C.V., Wolfe, F., Molitor, J.A., Yocum, D.E., Schnitzer, T.J., Furst, D.E., Sawitzke, A.D., Shi, H., Brandt, K.D., Moskowitz, R.W., Williams, H.J., 2006. Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis. N. Engl. J. Med.
354, 795-808. doi:10.1056/NEJMoa052771
Ref 8): Dufour, A., Overall, C.M., 2013. Missing the target: matrix metalloproteinase antitargets in inflammation and cancer. Trends Pharmacol. Sci. 34, 233-242. doi:10.1016/j.tips.2013.02.004
Ref 9): Georgiadis, D., Yiotakis, A., 2008. Specific targeting of metzincin family members with small-molecule inhibitors: Progress toward a multifarious challenge. Bioorg. Med. Chem.16, 8781-8794. doi:10.1016/j.bmc.2008.08.058
Ref 10): Glasson, S.S., Askew, R., Sheppard, B., Carito, B., Blanchet, T., Ma, H.-L., Flannery, C.R., Peluso, D., Kanki, K., Yang, Z., Majumdar, M.K., Morris, E.A., 2005. Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis. Nature 434, 644-648. doi:10.1038/nature03369
Ref 11): Janusz, M.J., Bendele, A.M., Brown, K.K., Taiwo, Y.O., Hsieh, L., Heitmeyer, S.A., 2002. Induction of osteoarthritis in the rat by surgical tear of the meniscus: Inhibition of joint damage by a matrix metalloproteinase inhibitor. Osteoarthritis Cartilage 10, 785-791. doi:10.1053/joca.2002.0823
Ref 12): Kato, I., Higashimoto, M., Tamura, O., Ishibashi, H., 2003. Total Synthesis of Mappicine Ketone (Nothapodytine B) by Means of Sulfur-Directed 5-exo-Selective Aryl Radical Cyclization onto Enamides. J. Org. Chem. 68, 7983-7989. doi:10.1021/jo030177m
Ref 13): Larsson, S., Lohmander, L.S., Struglics, A., 2014. An ARGS-aggrecan assay for analysis in blood and synovial fluid. Osteoarthritis Cartilage 22, 242-249. doi:10.1016/j.joca.2013.12.010
Ref 14): Little, C.B., Meeker, C.T., Golub, S.B., Lawlor, K.E., Farmer, P.J., Smith, S.M., Fosang, A.J., 2007. Blocking aggrecanase cleavage in the aggrecan interglobular domain abrogates cartilage erosion and promotes cartilage repair. J. Clin. Invest.117, 1627-1636. doi:10.1172/JCI30765
Ref 15): Malfait, A.M., Ritchie, J., Gil, A.S., Austin, J.-S., Hartke, J., Qin, W., Tortorella, M.D., Mogil, J.S., 2010. ADAMTS-5 deficient mice do not develop mechanical allodynia associated with osteoarthritis following medial meniscal destabilization. Osteoarthritis Cartilage 18, 572-580. doi:10.1016/j.joca.2009.11.013
Ref 16): Mobasheri, A., 2013. The Future of Osteoarthritis Therapeutics: Targeted Pharmacological Therapy. Curr. Rheumatol. Rep.15. doi:10.1007/s11926-013-0364-9
Ref 17): Pond, M.J., Nuki, G., 1973. Experimentally-induced osteoarthritis in the dog.
Ann. Rheum. Dis.32, 387-388.
Ref 18): Pritzker, K.P.H., Gay, S., Jimenez, S.A., Ostergaard, K., Pelletier, J.-P., Revell, P.A., Salter, D., van den Berg, W.B., 2006. Osteoarthritis cartilage histopathology: grading and staging. Osteoarthritis Cartilage 14, 13-29. doi:10.1016/j.joca.2005.07.014
Ref 19): Shiomi, T., Lemaitre, V., D’Armiento, J., Okada, Y., 2010. Matrix metalloproteinases, a disintegrin and metalloproteinases, and a disintegrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs in non-neoplastic diseases. Pathol. Int.60, 477-496. doi:10.1111/j.1440-1827.2010.02547.x
Ref 20): Stanton, H., Golub, S.B., Rogerson, F.M., Last, K., Little, C.B., Fosang, A.J.,
2011. Investigating ADAMTSmediated aggrecanolysis in mouse cartilage. Nat. Protoc.6, 388-404. doi:10.1038/nprot.2010.179
Ref 21): Stanton, H., Rogerson, F.M., East, C.J., Golub, S.B., Lawlor, K.E., Meeker,
C.T., Little, C.B., Last, K., Farmer, P.J., Campbell, I.K., Fourie, A.M., Fosang, A.J., 2005. ADAMTS5 is the major aggrecanase in mouse cartilage in vivo and in vitro. Nature 434, 648-652. doi:10.1038/nature03417
Ref 22): Tortorella, M.D., Malfait, A.M., 2008. Will the real aggrecanase(s) step up:
evaluating the criteria that define aggrecanase activity in osteoarthritis. Curr. Pharm. Biotechnol.9, 16-23.
Ref 23): Wieland, H.A., Michaelis, M., Kirschbaum, B.J., Rudolphi, K.A., 2005.
Osteoarthritis - an untreatable disease? Nat. Rev. Drug Discov. 4, 331-344. doi:10.1038/nrd1693
Ref 24): Wuts, P.G.M., Greene, T.W., 2012. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4 edition. ed. Wiley-Interscience.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje u skladu sa formulom I:
    u kojoj R<1>je: - H, - C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa, - C3-7monociklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<4>grupa, - 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih: C1-4alkil, -C(=O)C1-4alkil ili -C(=O)OC1-4alkil, - fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa, - fenil, spojen sa 5-6-članim monocikličnim heterocikloalkilom, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više =O, - 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<5>grupa; R<2>je nezavisno odabran od: - H, - OH, - C1-4alkoksi i - C1-4alkila, opciono supstituisanog sa jednim od: ◦ OH, ◦ -CN, ◦ C1-4alkoksi, koji je opciono supstituisan sa jednim fenilom i ◦ 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih C1-4alkila; svaki R<3a>i R<3b>su nezavisno odabrani od: - H i - C1-4alkila; Cy je - 6-10-člani monociklični ili spojeni biciklični aril, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa, - 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa; R<4>je - halo, - OH, - -CN, - C1-4alkil, - C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa C1-4alkoksi ili fenilom, - C1-4tioalkoksi, - 4-7-člani monociklični heterocikloalkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, nezavisno odabrana od N, S i O, opciono supstituisan sa jednim ili više halo ili -C(=O)OC1-4alkila, - fenil, - -S(=O)2C1-4alkil - -C(=O)OR<7a> - -C(=O)NR<7b>R<7c> - -NHC(=O)OR<7d> - -NHC(=O)R<7e> - -NR<8a>R<8b>; svaki R<5>je - halo, - OH, - -CN, - C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih halo, -NR<9a>R<9b>, ili -C(=O)NR<9c>R<9d>, - C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa -NR<9e>R<9f>ili - -S(=O)2C1-4alkil; svaki R<6>je - halo, - -CN, - -NO2, - -CH3, - 5-10-člani monociklični ili spojeni biciklični heteroaril, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih halo, C1-4alkil ili C1-4alkoksi ili - -NR<9g>R<9h>; svaki R<7a>, R<7b>, R<7c>, R<7d>ili R<7e>je - H ili - C1-4alkil, opciono supstituisan sa OH ili C1-4alkoksi; svaki R<8a>ili R<8b>je nezavisno odabran od - H i - C1-4alkila, opciono supstituisanog sa OH, C1-4alkoksi ili fenilom; svaki R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, R<9g>i R<9h>je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog solvata; s tim da: - R<1>i R<2>nisu istovremeno H i - kada je R<1>Me, a R<2>je H, onda Cy nije
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili so njegovog solvata.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje u skladu sa formulom II:
    gde su R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>i Cy, kao što su prethodno definisani.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevu 1 ili 2, gde R<1>je H.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevu 1 ili 2, gde R<1>je C1-4alkil.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevu 1 ili 2, gde R<1>je C3-7monociklični cikloalkil.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od onih prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje u skladu sa formulom IIIa ili IIIb:
    u kojoj su R<2>, R<3a>, R<3b>i Cy, kao što su opisani u zahtevu 1.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od zahteva 1-6, gde R<2>je C1-4alkil.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje u skladu sa formulom IVa ili IVb:
    u kojoj su R<3a>, R<3b>i Cy, kao što su opisani u zahtevu 1.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od zahteva 1-8, gde je svaki R<3a>i R<3b>nezavisno odabran od H i CH3.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od zahteva 1-9, pri čemu Cy je 6-10-člani aril, supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od zahteva 1-9, pri čemu je Cy fenil, supstituisan sa jednom ili više nezavisno odabranih R<6>grupa.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevima 10 ili 11, gde je svaki R<6>F, Cl, CN, -CH3, ili NO2.
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje odabrano od: 5-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion, (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion, (5S)-5-ciklopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(4-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil) imidazolidin-2,4-dion, 5-[2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-karbonil]butil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oksopropil)-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropil-imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3-hloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-ciklopropilimidazolidin-2,4-dion, terc-butil N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]ethil]karbamat, (5S)-5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion, 5-ciklopropil-5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, 5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]imidazolidin-2,4-dion, 5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oksopropil]imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-(hidroksimetil)-3-okso-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil) imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil) imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion, 5-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-metilsulfoniletil) imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-dion, (5S)-ciklopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(2-piridil) imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil)imidazolidin-2,4-dion, 5-ciklopropil-5-[3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil] imidazolidin-2,4-dion, 5-[3-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-okso-propil]-5-(metoksimetil) imidazolidin-2,4-dion i 5-[3-[(3S)-4-(3,4-dihlorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-okso-propil]-5-(2-piridil) imidazolidin-2,4-dion.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i farmaceutski efektivnu količinu jedinjenja, prema ma kom od zahteva 1-13.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, koja sadrži dodatni terapeutski agens.
  16. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od zahteva 1-13, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14 ili 15, za upotrebu u medicini.
  17. 17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema ma kom od zahteva 1-13, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14 ili 15, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih stanja i/ili bolesti koje podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, u kojoj je dodatni terapeutski agens sredstvo za profilaksu i/ili lečenje inflamatornih stanja i/ili bolesti koje podrazumevaju razgradnju hrskavice i/ili narušavanje homeostaze hrskavice. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190497A 2014-12-22 2015-12-18 Derivati 5-[(piperazin-1-il)-3-okso-propil]-imidazolidin-2,4-diona kao inhibitori adamts za lečenje osteoartritisa RS58617B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14307129 2014-12-22
EP15813831.3A EP3237406B1 (en) 2014-12-22 2015-12-18 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis
PCT/EP2015/080430 WO2016102347A1 (en) 2014-12-22 2015-12-18 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58617B1 true RS58617B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=52345014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190497A RS58617B1 (sr) 2014-12-22 2015-12-18 Derivati 5-[(piperazin-1-il)-3-okso-propil]-imidazolidin-2,4-diona kao inhibitori adamts za lečenje osteoartritisa

Country Status (50)

Country Link
US (4) US9926281B2 (sr)
EP (2) EP3237406B1 (sr)
JP (2) JP6636539B2 (sr)
KR (1) KR102711990B1 (sr)
CN (1) CN107108579B (sr)
AR (1) AR103170A1 (sr)
AU (1) AU2015371400B2 (sr)
BR (1) BR112017013258B1 (sr)
CA (1) CA2971110C (sr)
CL (1) CL2017001650A1 (sr)
CO (1) CO2017006174A2 (sr)
CR (1) CR20170248A (sr)
CU (1) CU20170085A7 (sr)
CY (1) CY1121692T1 (sr)
DK (1) DK3237406T3 (sr)
DO (1) DOP2017000139A (sr)
EA (1) EA030637B1 (sr)
EC (1) ECSP17046848A (sr)
ES (1) ES2724989T3 (sr)
GE (2) GEP20197043B (sr)
GT (1) GT201700107A (sr)
HK (1) HK1245793B (sr)
HR (1) HRP20190514T1 (sr)
HU (1) HUE042840T2 (sr)
IL (1) IL252981B (sr)
JO (1) JO3501B1 (sr)
LT (1) LT3237406T (sr)
MA (1) MA41238B1 (sr)
MD (1) MD3237406T2 (sr)
ME (1) ME03374B (sr)
MX (1) MX2017008048A (sr)
MY (1) MY189764A (sr)
NI (1) NI201700081A (sr)
NZ (1) NZ732909A (sr)
PE (1) PE20171099A1 (sr)
PH (1) PH12017501160A1 (sr)
PL (1) PL3237406T3 (sr)
PT (1) PT3237406T (sr)
RS (1) RS58617B1 (sr)
RU (1) RU2693459C2 (sr)
SA (1) SA517381743B1 (sr)
SG (1) SG11201705030SA (sr)
SI (1) SI3237406T1 (sr)
TN (1) TN2017000213A1 (sr)
TR (1) TR201904158T4 (sr)
TW (1) TWI687414B (sr)
UA (1) UA122065C2 (sr)
UY (1) UY36470A (sr)
WO (1) WO2016102347A1 (sr)
ZA (1) ZA201703905B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
GB201610056D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
GB201610055D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
CN107540648A (zh) * 2017-08-09 2018-01-05 江苏工程职业技术学院 一种达格列净的制备方法
CN107652277A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的制备方法
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
JP2023513121A (ja) * 2020-02-04 2023-03-30 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 Ａｄａｍｔｓ阻害剤、その製造および医薬用途
WO2021204185A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并[d]氮杂卓类衍生物蛋白聚糖酶2抑制剂及其制备方法和医药用途
CN113735825B (zh) * 2020-05-27 2024-08-27 成都康弘药业集团股份有限公司 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113754635B (zh) * 2020-06-02 2024-06-21 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113943255B (zh) * 2020-07-17 2024-08-06 深圳信立泰药业股份有限公司 一种手性3-(4-环丙基-2,5-二氧杂咪唑啉-4-基)丙酸的制备方法
CN116723840A (zh) * 2020-12-15 2023-09-08 加拉帕戈斯股份有限公司 (5s)-环丙基-5-[3-[(3s)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮的固体形式
AU2021399788A1 (en) 2020-12-15 2023-08-03 Lakefront Biotherapeutics Nv Solid forms of (5s)-cyclopropyl-5-[3-[(3s)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione
WO2022212638A1 (en) * 2021-04-02 2022-10-06 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Prodrugs of adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
TW202321221A (zh) * 2021-08-03 2023-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其製備方法和應用
KR20240140825A (ko) 2023-03-17 2024-09-24 주식회사 셀러스 이미다졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
HU198212B (en) * 1984-07-20 1989-08-28 Pfizer Process for production of spiro-imidasolones
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
GB0405101D0 (en) 2004-03-06 2004-04-07 Astrazeneca Ab Compounds
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
ES2588484T3 (es) 2012-04-13 2016-11-03 Rottapharm Biotech S.R.L. Anticuerpo anti-ADAMTS-5, derivados y usos del mismo
AR092971A1 (es) * 2012-10-26 2015-05-06 Lilly Co Eli Inhibidores de agrecanasa
EP2953932B1 (en) 2013-02-06 2017-03-01 Merck Patent GmbH Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)

Also Published As

Publication number Publication date
HK1245793B (en) 2020-01-03
HUE042840T2 (hu) 2019-07-29
CR20170248A (es) 2017-07-19
JP2018502906A (ja) 2018-02-01
PL3237406T3 (pl) 2019-07-31
LT3237406T (lt) 2019-03-25
EP3237406B1 (en) 2019-02-06
HRP20190514T1 (hr) 2019-05-03
EP3575294A1 (en) 2019-12-04
GEAP201914546A (en) 2019-07-25
US20210309614A1 (en) 2021-10-07
WO2016102347A1 (en) 2016-06-30
BR112017013258A8 (pt) 2022-08-16
TWI687414B (zh) 2020-03-11
CU20170085A7 (es) 2017-10-05
BR112017013258A2 (pt) 2018-02-06
NI201700081A (es) 2017-09-08
UA122065C2 (uk) 2020-09-10
PH12017501160A1 (en) 2017-12-11
CA2971110A1 (en) 2016-06-30
BR112017013258B1 (pt) 2023-02-07
EA030637B1 (ru) 2018-09-28
MX2017008048A (es) 2017-10-19
CL2017001650A1 (es) 2018-01-26
ECSP17046848A (es) 2017-10-31
US10487060B2 (en) 2019-11-26
MY189764A (en) 2022-03-03
US20180002293A1 (en) 2018-01-04
US9926281B2 (en) 2018-03-27
GEP20197043B (en) 2019-11-25
RU2693459C2 (ru) 2019-07-03
AU2015371400B2 (en) 2019-07-25
JP2020063278A (ja) 2020-04-23
KR20170122720A (ko) 2017-11-06
PT3237406T (pt) 2019-03-19
ES2724989T3 (es) 2019-09-18
CO2017006174A2 (es) 2017-09-11
MD3237406T2 (ro) 2019-05-31
SI3237406T1 (sl) 2019-04-30
TR201904158T4 (tr) 2019-05-21
RU2017126187A (ru) 2019-01-24
CN107108579B (zh) 2019-12-17
TN2017000213A1 (en) 2018-10-19
GT201700107A (es) 2019-08-07
EP3237406A1 (en) 2017-11-01
EA201791451A1 (ru) 2017-11-30
US11718588B2 (en) 2023-08-08
ZA201703905B (en) 2022-03-30
TW201629041A (zh) 2016-08-16
US20180258052A1 (en) 2018-09-13
MA41238A (fr) 2017-11-01
IL252981B (en) 2019-07-31
UY36470A (es) 2016-07-29
JO3501B1 (ar) 2020-07-05
DOP2017000139A (es) 2017-10-31
PE20171099A1 (es) 2017-08-07
US20200216397A1 (en) 2020-07-09
DK3237406T3 (da) 2019-05-06
IL252981A0 (en) 2017-08-31
KR102711990B1 (ko) 2024-10-02
SA517381743B1 (ar) 2021-01-28
RU2017126187A3 (sr) 2019-01-24
AU2015371400A1 (en) 2017-07-06
ME03374B (me) 2020-01-20
AR103170A1 (es) 2017-04-19
MA41238B1 (fr) 2019-04-30
CA2971110C (en) 2023-05-16
US10941117B2 (en) 2021-03-09
CN107108579A (zh) 2017-08-29
SG11201705030SA (en) 2017-07-28
JP6636539B2 (ja) 2020-01-29
NZ732909A (en) 2020-08-28
CY1121692T1 (el) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11718588B2 (en) 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as ADAMTS inhibitors for the treatment of osteoarthritis
HK1245793A1 (en) 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis
CN102105471B (zh) 用于治疗变性和炎性疾病的化合物
EP3468961B1 (en) 5-[3-[piperidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts 4 and 5 inhibitors for treating e.g. osteoarthritis
EP3468955B1 (en) 5-[3-[piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts 4 and 5 inhibitors for treating e.g. osteoarthritis
WO2022008383A1 (en) Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
HK1241369A1 (en) 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis
HK1158635B (en) Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases