RS58659B1 - Postupci i materijali za tretiranje hematoloških maligniteta - Google Patents

Postupci i materijali za tretiranje hematoloških maligniteta

Info

Publication number
RS58659B1
RS58659B1 RS20190353A RSP20190353A RS58659B1 RS 58659 B1 RS58659 B1 RS 58659B1 RS 20190353 A RS20190353 A RS 20190353A RS P20190353 A RSP20190353 A RS P20190353A RS 58659 B1 RS58659 B1 RS 58659B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
imetelstat
mammal
malignancy
bone marrow
hematologic malignancy
Prior art date
Application number
RS20190353A
Other languages
English (en)
Inventor
Ayalew Tefferi
Original Assignee
Mayo Found Medical Education & Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mayo Found Medical Education & Res filed Critical Mayo Found Medical Education & Res
Publication of RS58659B1 publication Critical patent/RS58659B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/22—Haematology
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava zahteva koristi provizorne patentne prijave SAD serijskog br.61/900,854, podnete 6. Novembra 2013. i provizorne patentne prijave SAD serijskog broja 61/904,195, podnete 14. Novembra 2013.
POZADINA
1. Tehničko polje
[0002] Ovaj dokument se odnosi na postupke i materijale uključene pri tretiranju hematoloških maligniteta. Na primer, ovaj dokument pruža postupke i materijale za upotrebu inhibitora telomeraze za tretiranje hematoloških maligniteta kao što su hematološki maligniteti sa genotipom splajsozom mutacije ili predstavljanje sa prstenastim sideroblastima u koštanoj srži.
2. Osnovne informacije
[0003] Hematološki maligniteti su karcinomi koji pogađaju krv, koštanu srž i/ili limfne čvorove. Mijelofibroza je tip hematološkog maligniteta (npr., hronična leukemija ili poremećaj koštane srži) koja ometa normalnu proizvodnju krvnih ćelija. Rezultat može biti oštećenje koštane srži što dovodi do ozbiljne anemije, slabljenja, umora i uvećane slezine i jetre. Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RARS) je drugi tip hematološkog maligniteta. RARS obično ima 5 procenata ili manje mijeloblasta u koštanoj srži. RARS se obično može razlikovati od refraktorne anemije na osnovu toga što ima crvena krvna zrnca sa nenormalnim prstenastim sideroblastima).
REZIME
[0004] Ovaj dokument pruža postupke i materijale koji se odnose na tretiranje hematoloških maligniteta. Na primer, ovaj dokument pruža postupke i materijale za upotrebu inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat (GRN163) ili Imetelstat natrijum (GRN163L)) za tretiranje hematološkog maligniteta. U nekim slučajevima, inhibitor telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum može biti korišćen za tretiranje hematoloških maligniteta sa genotipom splajsozom mutacije ili prikazivanje sa prstenastim sideroblastima u koštanoj srži. Na primer, inhibitor telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum mogu biti korišćeni za tretiranje mijelofibroze (npr., primarne mijelofibroze ili sekundarne mijelofibroze), mijelofibroze sa genotipom splajsozom mutacije, mijelofibroze koja predstavlja sa prstenastim sideroblastima u koštanoj srži ili RARS.
[0005] Kao što je ovde opisano, ljudi sa hematološkim malignitetom mogu biti ispitani radi procenjivanja prisustva genotipa splajsozom mutacije, prstenastih sideroblasta u koštanoj srži ili oba. Ukoliko su jedan ili oba prisutni, ona se čovek može tretirati sa inhibitorom telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum. U takvim slučajevima, doza Imetelstat natrijuma može biti manja od 9,4 mg/kg/mesecu (npr., doza može biti između 8,0 mg/kg/mesecu i 6,0 mg/kg/mesecu). Takođe, u takvim slučajevima, čak i ukoliko je doza 9,4 mg/kg/mesecu ili veća, čovek može biti upućen podvrgavanju (ili izložen) povećanom praćenju toksičnosti leka. Na primer, čovek sa hematološkim malignitetom koji ima prisustvo genotipa splajsozom mutacije, prstenastim sideroblastima u koštanoj srži ili oba koji se tretira sa inhibitorom telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum može biti praćen za mijelosupresiju (npr., smanjeni ili opasno nizak broj krvnih pločica i/ili belih krvnih zrnaca).
[0006] Uopšteno, jedan aspekt ovog dokumenta pruža postupak za tretiranje hematološkog maligniteta. Postupak obuhvata, ili se suštinski sastoji od, davanja imetelstata ili imetelstat natrijuma sisaru koji je identifikovan da ima hematološki malignitet sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenaste sideroblaste u koštanoj srži ili oba pod uslovima da se hematološki malignitet tretira. Sisar može biti čovek. Postupak može obuhvatati davanje imetelstat natrijuma sisaru. Hematološki malignitet može biti mijelofibroza. Hematološki malignitet može biti refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima.
[0007] U drugom aspektu, ovaj dokument pruža postupka za vraćanje toka fibroze koštane srži kod sisara sa mijelofibrozom. Postupak obuhvata ili se suštinski sastoji od davanja imetelstat ili imetelstat natrijuma sisaru pod uslovima da je prisustvo fibroze koštane srži kod sisara smanjeno. Sisar može biti čovek. Postupak može obuhvatati davanje imetelstat natrijuma sisaru.
[0008] U drugom aspektu, ovaj dokument pruža postupak za tretiranje hematološkog maligniteta. Postupak obuhvata ili se suštinski sastoji od, (a) identifikovanja da sisar ima hematološki malignitet sa prisustvo genotipa splajsozom mutacije, prstenaste sideroblaste u koštanoj srži ili oba, i (b) davanje imetelstata ili imetelstat natrijuma sisaru pod uslovima da se hematološki malignitet tretira. Sisar može biti čovek. Postupak može obuhvatati davanje imetelstat natrijuma sisaru. Hematološki malignitet može biti mijelofibroza. Hematološki malignitet može biti refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima.
[0009] U drugom aspektu, ovaj dokument pruža postupak za tretiranje hematološkog maligniteta. Postupak obuhvata ili se suštinski sastoji od davanja imetelstata ili imetelstat natrijuma sisaru koji je identifikovan da ima hematološki malignitet sa genotipom divljeg tipa ili germinalnog ASXL1 pod uslovima da se hematološki malignitet tretira. Sisar može biti čovek. Postupak može obuhvatati davanje imetelstat natrijuma sisaru. Hematološki malignitet može biti mijelofibroza. Hematološki malignitet može biti refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima.
[0010] U drugom aspektu, ovaj dokument pruža postupak za tretiranje hematološkog maligniteta. Postupak obuhvata ili se suštinski sastoji od, (a) identifikovanja sisara da ima hematološki malignitet sa genotipom divljeg tipa ili germinalnog ASXL1, i (b) davanje imetelstata ili imetelstat natrijuma sisaru pod uslovima da se hematološki malignitet tretira. Sisar može biti čovek. Postupak može obuhvatati davanje imetelstat natrijuma sisaru.
Hematološki malignitet može biti mijelofibroza. Hematološki malignitet može biti refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima.
[0011] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je uopšteno prihvaćeno od strane stručnjaka u ovoj oblasti kojoj odgovara ovaj pronalazak. U slučaju konflikta, predmetna specifikacija, uključujući definicije, će kontrolisati. Dodatno, materijali, postupci i primeri su samo prikazni i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0012] Druga svojstva i prednosti pronalaska biće očigledna iz sledećeg detaljnog opisa i iz patentnih zahteva.
DETALJNI OPIS
[0013] Ovaj dokument pruža postupke i materijale koji se odnose na tretiranje hematoloških maligniteta. Na primer, ovaj dokument pruža postupke i materijale za korišćenje inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum) za tretiranje hematološkog maligniteta. Kao što je ovde opisano, ljudi koji imaju hematološki malignitet sa genotipom splajsozom mutacije ili predstavljanje sa prstenastim sideroblastima u koštanoj srži mogu imati povećanu verovatnoću za odgovaranjem na tretiranje sa inhibitorom telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum u poređenju sa ljudima koji imaju hematološki malignitet koji nema genotip splajsozom mutacije i nema prstenaste sideroblaste u koštanoj srži. U nekim slučajevima, takvi ljudi mogu imati povećanu verovatnoću iskušavanja toksičnosti leka (npr., mijelosupresija) do većeg obima od onih ljudi sa hematološkim malignitetom koji nema genotip splajsozom mutacije i koji nema prstenaste sideroblaste u koštanoj srži. U takvim slučajevima, ti ljudi mogu imati korist od tretiranja sa smanjenom dozom, tretiranja sa povećanim praćenjem toksičnosti (npr., povećano praćenje mijelosupresije) ili oba.
[0014] U nekim slučajevima, ljudi koji imaju hematološki malignitet koji nema ASXL1 mutaciju (npr., koji ima ASXL1 genotip divljeg tipa ili germinalni ASXL1 genotip) mogu imati povećanu verovatnoću odgovaranja na tretiranje sa inhibitorom telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum u poređenju sa ljudima koji imaju hematološki malignitet sa jednom ili više ASXL1 mutacija (npr., ASXL1 mutacija u eksonu 12 kao što je 1934_insG mutacija, 1782C>A mutacija ili 1961-1989_del mutacija). U nekim slučajevima, ljudi koji imaju hematološki malignitet sa jednom ili više ASXL1 mutacija (npr., ASXL1 mutacija u eksonu 12 kao što je 1934_insG mutacija, a 1782C>A mutacija, ili 1961-1989_del mutacija) mogu imati smanjenu verovatnoću odgovaranja na tretiranje sa inhibitorom telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum u poređenju sa ljudima koji imaju hematološki malignitet koji nema ASXL1 mutaciju (npr., koji ima ASXL1 genotip divljeg tipa ili germinalni ASXL1 genotip).
[0015] Bilo koji odgovarajući sisar koji ima hematološki malignitet koji je ovde opisan može biti tretiran kao što je ovde opisano. Na primer, ljudi, majmuni, psi, mačke, konji, krave, svinje, ovce, miševi i pacovi koji imaju hematološki malignitet sa genotipom splajsozom mutacije, predstavljeni sa prstenastim sideroblastima u koštanoj srži ili oba, mogu biti tretirani sa jednim ili više inhibitora telomeraze.
[0016] Primeri hematoloških maligniteta koji se mogu tretirati kao što je ovde opisano. Na primer, mijelofibroza (npr., primarna mijelofibroza ili sekundarna mijelofibroza), mijelofibrozitis sa genotipom splajsozom mutacije, mijelofibroza koja predstavlja prstenaste sideroblaste u koštanoj srži, ili RARS mogu se tretirati upotrebom jednog ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum).
[0017] Primeri inhibitora telomeraze obuhvataju, bez ograničenja, Imetelstat i Imetelstat natrijum. U nekim slučajevima, jedan ili više inhibitora telomeraze (npr., dva ili tri inhibitora telomeraze) mogu se dati sisaru za tretiranje hematološkog maligniteta sa genotipom splajsozom mutacije, predstavljenom sa prstenastim sideroblastima u koštanoj srži ili oba.
[0018] Imetelstat natrijum je natrijum so imetelstata, koja je sintetički lipidno-konjugovani, 13-mer oligonukleotid N3' P5'-tio-fosforamidat. Hemijski naziv za Imetelstat natrijum je 5'-[O-[2-hidroksi-3-[(1-oksoheksadecil)amino]propil] fosforotioat]-d(3'-amino-3'-deozoksi (SEQ ID NO:1) natrijum so (13). Imetelstat i Imetelstat natrijum mogu bit proizvedeni, formulisani ili dobijeni kao što je opisano na drugom mestu (Asai i dr., Cancer Res., 63(14):3931-3939 (2003), Herbert i dr., Oncogene, 24:5262-5268 (2005), i Gryaznov, Chem. Biodivers., 7:477-493 (2010)). U nekim slučajevima, Imetelstat i Imetelstat natrijum mogu se dobiti od Geron Corporation (Menlo Park, CA).
[0019] Kao što je ovde opisano, sisar (npr., čovek) koji ima hematološki malignitet može biti procenjen kako bi se odredilo ukoliko sisar ima hematološki malignitet sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenaste sideroblaste u koštanoj rži ili oba. Hematološki maligniteti koji sadrže somatske mutacije u SD3B1, U2AF1 ili SRSF2 nukleinskoj kiselini koje se ispoljavaju u smanjenoj ili izmenjenoj aktivnosti splajsozoma mogu biti klasifikovani kao hematološki maligniteti sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije. Primeri somatskih SF3B1 mutacija koje mogu dodeliti genotip splajsozom mutacije obuhvataju, bez ograničenja, one mutacije nukleinske kiseline koje se ispoljavaju u K666E aminokiselinskoj zameni. Dodatne SF3B1 mutacije koje mogu dodeliti genotip splajsozom mutacije obuhvataju, bez ograničenja, one SF3B1 mutacije opisane na drugom mestu (Papaemmanuil i dr., N. Engl. J. Med.365:1384-1395 (2011) i Furney i dr., Cancer Discov., 3(10):1122-1129 (2013)). Primeri somatskih U2AF1 mutacija koje mogu dodeliti genotip splajsozom mutacije obuhvataju, bez ograničenja, one mutacije nukleinske kiseline koje se ispoljavaju u Q157P aminokiselinskoj zameni i 469_insAGTATG mutaciji. Dodatne U2AF1 mutacije koje mogu dodeliti genotip splajsozom mutacije obuhvataju, bez ograničenja, one U2AF1 mutacije opisane na drugom mestu (Graubert i dr., Nat. Genet., 44(1):53-57 (2011) i Przychodzen i dr., Blood, 122(6):999-1006 (2013)). Primeri somatskih SRSF2 mutacija koje dodeljuju genotip splajsozom mutacije obuhvataju, bez ograničenja, one SRSF2 mutacije opisane na drugom mestu (Meggendorfer i dr., Blood, 120(15):3080-3088 (2012) i Terra i dr., Blood, 120:4168-4171 (2012)).
[0020] Primeri ASXL1 mutacija koje mogu biti korišćene kao što je ovde opisano obuhvataju, bez ograničenja, ASXL1 mutacije prisutne u eksonu 12 kao što je 1934-insG mutacija, 1782C>A mutacija ili 1961-1989_del mutacija. Dodatne ASXL1 mutacije koje mogu biti korišćene kao što je ovde opisano obuhvataju, bez ograničenja, one ASXL1 mutacije opisane na drugom mestu (Thol i dr., J. Clin. Oncol., 29(18):2499-506 (2011)).
[0021] Bilo koji odgovarajući postupak može biti izvršen za detektovanje prisustva ili odsustva genotipa splajsozom mutacije. Na primer, somatske mutacije u ćelijama hematološkog maligniteta mogu biti detektovane upotrebom tehnika za detekciju mutacija nukleinske kiseline kao što su PCR i sekvenciranje nukleinske kiseline. U nekim slučajevima, tehnike sekvenci sledeće generacije mogu biti korišćene za detektovanje prisustva genotipa splajsozom mutacije.
[0022] Bilo koji pogodni postupak može biti izvršen za detektovanje prisustva ili odsustva prstenastih sideroblasta u koštanoj srži. Na primer, tehnike obeležavanja ćelije i mikroskopije mogu biti korišćene za detektovanje prisustva ili odsustva prstenastih sideroblasta u ćelijama dobijenim iz biopsija koštane srži. U nekim slučajevima, tehnike opisane na drugom mestu mogu biti korišćene za detektovanje prisustva ili odsustva prstenastih sideroblasta u koštanoj srži (Cazzola i Invernizzi, Haematologica, 96(6):789-92 (2011)).
[0023] U nekim slučajevima, sisar (npr., čovek) identifikovao da ima hematološke malignitete sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenaste sideroblaste u koštanoj srži ili oba kao što je ovde opisano može biti tretiran sa jednim ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum). U takvim slučajevima, kada se vrši tretiranje sa Imetelstatom ili Imetelstat natrijumom, doza Imetelstata ili Imetelstat natrijuma može biti manja od 9,4 mg/kg/mesecu. Na primer, čovek identifikovan da ima hematološki malignitet sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenastih sideroblasta u koštanoj srži ili oba može biti tretiran sa Imetelstatom ili Imetelstat natrijumom pri dozi koja je između 0,5 mg/kg/mesecu i 9,3 mg/kg/mesecu (npr., između 1,0 mg/kg/mesecu i 9,3 mg/kg/mesecu, između 2,5 mg/kg/mesecu i 9,3 mg/kg/mesecu, između 5,0 mg/kg/mesecu i 9,3 mg/kg/mesecu, između 6,0 mg/kg/mesecu i 9,3 mg/kg/mesecu, između 0,5 mg/kg/mesecu i 9,0 mg/kg/mesecu, između 0,5 mg/kg/mesecu i 8,0 mg/kg/mesecu, između 6,0 mg/kg/mesecu i 8,0 mg/kg/mesecu, između 6,5 mg/kg/mesecu i 8,0 mg/kg/mesecu, između 7,0 mg/kg/mesecu i 8,0 mg/kg/mesecu ili između 7,2 mg/kg/mesecu i 7,8 mg/kg/mesecu).
Inhibitori telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum mogu biti dati upotrebom odgovarajućeg postupka. Na primer, inhibitori telomeraze kao što su Imetelstat ili Imetelstat natrijum mogu biti dati infuzijom jednom mesečno u vremenskom periodu (npr., jedan, dva, tri, četiri ili pet sati).
[0024] U nekim slučajevima, sisar (npr., čovek) identifikovan da ima hematološki malignitet sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenaste sideroblaste u koštanoj srži ili oba i koji se tretira sa jednim ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum) pri bilo kojoj dozi (npr., 7,5 mg/kg/mesecu ili 9,4 mg/kg/mesecu) može biti izložen povećanom praćenju toksičnosti leka. Na primer, čovek koji ima hematološki malignitet koji ima prisustvo genotipa splajsozom mutacije, prstenastih sideroblasta u koštanoj srži ili oba koji je tretiran sa inhibitorom telomeraze kao što je Imetelstat ili Imetelstat natrijum može biti praćen na nedeljnom ili dvonedeljno nivou za mijelosupresiju (npr., smanjen ili opasno nizak broj krvnih pločica i/ili belih krvnih zrnaca). Ukoliko je značajna mijelosupresija detektovana, onda se davanje inhibitora telomeraze može prekinuto ili se doza datog inhibitora telomeraze može smanjiti (npr., smanjiti za 10, 25, 50 ili 75 procenata).
[0025] Sastav koji sadrži jedan ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum) može biti dat sisaru u bilo kojoj količini, pri bilo kojoj učestalosti i za bilo koje vreme trajanja delotvorno za postizanje željenog ishoda (npr., smanjenje simptoma hematološkog maligniteta, povećanje vremena preživljavanja, smanjenja mijelofibroze i/ili smanjenje ćelijske proliferacije kancera. U nekim slučajevima, sastav koji sadrži jedan ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum) mogu biti dati sisaru (npr., čoveku) koji ima mijelofibrozu kako bi se vratio tok fibroze koštane srži.
[0026] Delotvorne doze mogu varirati u zavisnosti od ozbiljnosti hematološkog maligniteta, načina davanja, pola, starosti i opšteg zdravstvenog stanja ispitanika, upotrebe ekscipijensa, mogućnosti zajedničke upotrebe sa drugim terapeutskim tretiranjima kao što je upotreba drugih sredstava i procene lekara koji vrši tretiranje.
[0027] Delotvorna količina sastava koji sadrži jedan ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum) može biti bilo koja količina koja smanjuje ozbiljnost simptoma hematološkog maligniteta (npr., smanjuje ili vraća tok fibroze koštane srži) bez proizvodnje značajne toksičnosti za sisara. Na primer, delotvorna količina inhibitora telomeraze kao što je Imetelstat natrijum može biti od oko 0,5 mg/kg do oko 15 mg/kg (npr., između 1,0 mg/kg i 15 mg/kg, između 5,0 mg/kg i 15 mg/kg, između 0,5 mg/kg i 10 mg/kg, između 5,0 mg/kg i 10 mg/kg ili između 6,0 mg/kg i 8,5 mg/kg). Ukoliko određeni sisar ne uspe da reaguje na određenu količinu, onda se količina može povećati, na primer, dva puta. Nakon primanja ove veće količine, sisar može biti praćen za oba, odgovor na tretiranje i simptome toksičnosti, i podešavanja se vrše u skladu sa time. Delotvorna količina može ostati konstantna ili može biti prilagođena kao klizna skala ili promenljiva doza koja zavisi od odgovora sisara na tretiranje. Različiti faktori mogu uticati na stvarnu delotvornu količinu korišćenu za naročitu primenu. Na primer, učestalost davanja, trajanje tretiranja, upotreba više sredstava za tretiranje, način davanja i ozbiljnost hematološkog maligniteta mogu zahtevati povećanje ili smanjenje stvarne delotvorne količine koja se daje.
[0028] Učestalost davanja može biti učestalost koja smanjuje ozbiljnost simptoma hematološkog maligniteta (npr., smanjuje ili vraća tok fibroze koštane srži) bez proizvodnje značajne toksičnosti kod sisara. Na primer, učestalost davanja može biti od jednom svaka dva meseca do jednom svake nedelje ili od oko jednom mesečno do oko dva puta mesečno ili od oko jednom svakih šest nedelja do oko dva puta mesečno. Učestalost davanja može ostati konstantna ili može biti promenljiva za vreme trajanja tretiranja. Tok tretiranja sa sastavom koji sadrži jedan ili više inhibitora telomeraze može obuhvatati periode odmaranja. Na primer, sastav koji sadrži jedan ili više inhibitora telomeraze može biti dat na nedeljnom nivou u vremenskom periodu od tri nedelje što je praćeno sa periodom odmaranja od dve nedelje i takav režim može biti ponovljen više puta. Kao i sa delotvornom količinom, različiti faktori mogu uticati na stvarnu učestalost davanja koja se primenjuje za naročitu primenu. Na primer, delotvorna količina, trajanje tretiranja, upotreba više sredstava za tretiranje, način davanja i ozbiljnost hematološkog maligniteta mogu zahtevati povećanje ili smanjenje učestalosti davanja.
[0029] Delotvorno trajanje davanja sastava koji sadrži jedan ili više inhibitora telomeraze (npr., Imetelstat ili Imetelstat natrijum) može biti bilo koje trajanje koje smanjuje ozbiljnost simptoma hematološkog maligniteta (npr., smanjuje ili vraća tog fibroze koštane srži) bez proizvodnje značajne toksičnosti kod sisara. Stoga, delotvorno trajanje može varirati od jednog do nekoliko meseci ili godina (npr., jedan mesec do dve godine, jedan mesec do jedne godine, tri meseca do dve godine, tri meseca do deset meseci ili tri meseca do 18 meseci). Uopšteno, delotvorno trajanje tretiranja hematološkog maligniteta može biti u opsegu trajanja od dva meseca do dvadeset meseci. U nekim slučajevima, delotvorno trajanje može biti onoliko dugačko koliko je pojedinačni sisar živ. Više faktora može uticati na stvarno delotvorno trajanje primenjeno kod naročitog pacijenta. Na primer, delotvorno trajanje može varirati sa učestalošću davanja, delotvornom količinom, upotrebom više sredstava za tretiranje, načina davanja i ozbiljnosti hematološkog maligniteta.
[0030] U određenim instancama, način davanja i ozbiljnost jednog ili više simptoma povezanih za hematološki malignitet mogu biti praćeni. Bilo koji postupak može biti korišćen za određivanje toga da li je ozbiljnost simptoma hematološkog maligniteta smanjena ili nije. Na primer, ozbiljnost simptoma hematološkog maligniteta (npr., fibroza koštane srži) može biti procenjena upotrebom tehnika biopsije.
[0031] Pronalazak će dalje biti opisan u sledećim primerima, koji ne ograničavaju okvir pronalaska opisanog u patentnim zahtevima.
PRIMERI
Primer 1 - Uvođenje morfoloških i molekulskih remisija u mijelofibrozu i vraćanje toka fibroze koštane srži.
[0032] U istraživačko-sponzorisanom ispitivanju sa jednim centrom (ClinicalTrials.gov, Identifikator: NCT01731951), imetelstat natrijum je dat pacijentima sa visokim ili srednjim-2 rizikom mijelofibroze. Štetni događaji su praćeni uobičajenim terminološkim kriterijumom (Verzija 4.03) i odgovori su praćeni kriterijumom međunarodne radne grupe. Kriterijum pogodnosti je obuhvatao krvne pločice ≥50 x 10<9>/L.
[0033] Imetelstat natrijum je dat intravenoznom infuzijom u trajanju od 2 sata (9,4 mg/kg) svake tri nedelje (kohort A) ili nedeljno x 3 praćeno svake tri nedelje (kohort B). Dodatno, uzorci iz pacijenta su provereni za mutacije u ASXL1, SRSF2, SF3B1, i U2AF1 sekvenciranjem DNK. Kvantitativna PCR je korišćena za merenje JAK2V617F opterećenja (osetljivost probe 0,01%). Laboratorijska korelativna ispitivanja obuhvatala su analize dužice granulocita telomera, aktivnost telomeraze mononuklearnih ćelija i prisustvo izoformi transkriptaze reverzne telomeraze (hTERT).
[0034] Trideset tri pacijenta je sakupljeno. Prvih 18 pacijenata koji su upisani i praćeni za minimalni period od tri meseca ili koji su obustavljeni su ovde procenjeni: jedanaest za kohort A, i sedam za kohort B; 44% primarna mijelofibroza, 33% post-PV mijelofibroza i 22% post-ET mijelofibroza. Vrednost medijane starosti je bila 68 godina i početni rizik je bio visok kod 56% pacijenata i srednji-2 kod 44% pacijenata. Sedam pacijenata je bilo zavisno od transfuzije. Vrednost medijane slezine je bila 13 cm i jedanaest pacijenata je imalo konstitucione simptome. Kariotip je bio nenormalan kod sedam pacijenata a 89% je imalo JAK2-mutaciju. Petnaest pacijenata (83%) je prethodno tretirano, uključujući sedam sa JAK inhibitorom i tri sa promalidomidom.
Toksičnost
[0035] Nakon srednjeg praćenja od 3,2 meseca, šesnaest pacijenata (89%) je ostalo pri tretiranju. Dva pacijenta su obustavila tretiranje usled nepovezane smrti i napredovanja bolesti. Kod kohort A, nije bilo štetnih događaja stepena-4 povezanih sa tretiranjem.
Događaji stepena-3 su ograničeni na trombocitopeniju kod 27% pacijenata i anemiju kod 9% pacijenata. Kod kohort B, dva pacijenta (29%) iskusila su trombocitopeniju stepena-4.
Događaji stepena-3 su ograničeni na trombocitopeniju, neutropeniju i anemiju kod svakog pacijenta posebno. Smanjenje doze je bilo neophodno samo kod dva pacijenta (11%) zbog mijelosupresije stepena 3 ili 4.
Delotvornost
[0036] Opšti odgovor je bio 44%. Ovo obuhvata pet pacijenata (28%) koji su ispunili morfološki kriterijum za koštanu srž i perifernu krv za potpuni odgovor (CR) (n=4) ili delimični odgovor (PR) (n=1) i tri pacijenta sa kliničkim poboljšanjima, čekaju validaciju trajanja odgovora i ishod trombocitopenije stepena-1 uzrokovane sa lekom. Četiri CR pacijenta (22%) iskusila su vraćanje toga fibroze koštane srž i vraćanje normalne morfologije megakariocita. Dva CR pacijenta su bili zavisni od transfuzije na početku i postali su nezavisni od transfuzije. Potpuni molekulski odgovori su zabeleženi kod dva CR pacijenta. Jedan je imao U2AF1Q157P i 10% JAK2V617F a drugi je imao SF3B1K666E i 50% JAK2V617F. Treći CR pacijent je imao >50% smanjenje U2AF1469_insAGTATG mutacije. Među trinaest pacijenata sa leukocitozom, deset pacijenata (77%) su normalizovali svoj broj ili su imali >50% smanjenje. Jedanaest pacijenata (61%) je imalo potpuni ili delimični ishod leukoeritroblastoze.
Mutacije
[0037] Tri pacijenta (50%) od šest pacijenata sa splajsozom mutiranim genotipom u poređenju sa jednim pacijentom (8%) od dvanaest pacijenata sa splajsozom nemutiranim genotipom su postigli CR (p=0,045). Splajsozom-mutirani pacijenti su takođe bili pod većom verovatnoćom da iskuse mijelosupresiju stepena-3/4 (67% u poređenju sa 25%; p=0,09). Tretiranje je bilo povezano sa suzbijanjem aktivnosti telomeraze, skraćivanjem dužine telomera i izmenjivanjem šablona hTERT izoforme.
[0038] Verovatnoća potpune ili delimične remisije od imetelstata kod 33 ispitana pacijenta je bila 0% kod ASXL-1-mutiranih u poređenju sa 36% kod ASXL1-nemutiranih slučajeva.
[0039] Ovi rezultati pokazuju da strategije tretiranja zasnovanog na telomerazu kao što su one koje obuhvataju upotrebu imetelstat natrijuma mogu biti uspešno korišćene za tretiranje mijelofibrozitisa. Primećene morfološke i molekularne remisije potvrdile su selektivnu antiklonsku aktivnost, što izbegava druge lekove u mijelofibrozitisu. Ovi rezultati takođe prikazuju povećanu verovatnoću uspešnog tretiranja onih pacijenata sa mijeloidnim malignitetima koji imaju splajsozom mutacije.
DRUGA OTELOTVORENJA
[0040] Trebalo bi prihvatiti dok je pronalazak opisan u vezi sa njegovim detaljnim opisom, prethodni opis je namenjen da prikaže a ne da ograniči okvir pronalaska, koji je definisan sa okvirom priloženih patentnih zahteva. Drugi aspekti, prednosti i izmene su u okviru sledećih patentnih zahteva.
SPISAK SEKVENCI
[0041]

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Sastav koji sadrži imetelstat ili imetelstat natrijum za upotrebu pri tretiranju hematološkog maligniteta kod sisara identifikovanog da ima hematološki malignitet sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenastog sideroblasta u koštanoj srži ili oba pod uslovom da se hematološki malignitet tretira.
2. Sastav koji sadrži imetelstat ili imetelstat natrijum za upotrebu pri tretiranju hematološkog maligniteta kod sisara identifikovanog da ima hematološki malignitet sa ASXL1 genotipom divljeg tipa ili germinalnog pod uslovima da se hematološki malignitet tretira.
3. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, gde je navedeni sisar, sisar identifikovan da ima hematološki malignitet sa prisustvom genotipa splajsozom mutacije, prstenastih sideroblasta u koštanoj srži ili oba.
4. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je navedeni sisar čovek.
5. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde navedeni sastav obuhvata Imetelstat natrijum.
6. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde je navedeni hematološki malignitet mijelofibroza.
7. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde je navedeni hematološki malignitet refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima.
8. In vitro postupak za identifikovanje sisara koji ima hematološki malignitet sa povećanom verovatnoćom odgovaranja na tretiranje sa inhibitorom telomeraze, gde navedeni postupak obuhvata detektovanje prisustva genotipa splajsozom mutacije, prstenastih sideroblasta u koštanoj srži ili oba, gde navedeno prisustvo ukazuje da navedeni sisar ima hematološki malignitet sa povećanom verovatnoćom odgovaranja na tretiranje sa inhibitorom telomeraze.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, gde je navedeni sisar čovek.
10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8-9, gde navedeni postupak obuhvata davanje imetelstat natrijuma navedenom sisaru.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, gde je navedeni inhibitor telomeraze imetelstat ili imetelstat natrijum.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8-11, gde je navedeni hematološki malignitet mijelofibroza.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8-12, gde je navedeni hematološki malignitet refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8-13, gde navedeni postupak obuhvata detektovanje da navedeni hematološki malignitet obuhvata ASXL1 genotip divljeg tipa ili germinalnog.
15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8-14, gde navedeni postupak obuhvata detektovanje prstenastih sideroblasta u koštanoj srži.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190353A 2013-11-06 2014-11-05 Postupci i materijali za tretiranje hematoloških maligniteta RS58659B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361900854P 2013-11-06 2013-11-06
US201361904195P 2013-11-14 2013-11-14
EP14860231.1A EP3065828B1 (en) 2013-11-06 2014-11-05 Methods and materials for treating hematological malignancies
PCT/US2014/064112 WO2015069758A1 (en) 2013-11-06 2014-11-05 Methods and materials for treating hematological malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58659B1 true RS58659B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=53042029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190353A RS58659B1 (sr) 2013-11-06 2014-11-05 Postupci i materijali za tretiranje hematoloških maligniteta

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11123359B2 (sr)
EP (2) EP3065828B1 (sr)
JP (1) JP6532478B2 (sr)
AU (1) AU2014346840B2 (sr)
CA (1) CA2929809C (sr)
CY (1) CY1122229T1 (sr)
DK (1) DK3065828T3 (sr)
ES (1) ES2717777T3 (sr)
HR (1) HRP20190538T1 (sr)
HU (1) HUE042792T2 (sr)
LT (1) LT3065828T (sr)
PL (1) PL3065828T3 (sr)
PT (1) PT3065828T (sr)
RS (1) RS58659B1 (sr)
SI (1) SI3065828T1 (sr)
SM (1) SMT201900185T1 (sr)
WO (1) WO2015069758A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9375485B2 (en) 2012-12-07 2016-06-28 Geron Corporation Use of telomerase inhibitors for the treatment of myeloproliferative disorders and myeloproliferative neoplasms
EP3318276A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-09 Janssen Biotech, Inc. Combinations of a telomerase inhibitor and a bcl-2 inhibitor for the treatment of hematological cancers
KR102867725B1 (ko) * 2017-07-28 2025-10-13 제론 코포레이션 골수형성이상 증후군의 치료 방법
US20200063214A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-27 Geron Corporation Methods of identifying patients likely to benefit from treatment with a telomerase inhibitor
UA130012C2 (uk) 2018-11-29 2025-10-15 Джерон Корпорейшн Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому
JP2023534295A (ja) * 2020-07-17 2023-08-08 ジェロン・コーポレーション 皮下テロメラーゼ阻害剤組成物及びそれらを使用するための方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2898887T1 (sl) 2006-10-30 2019-01-31 Geron Corporation Kombinirani telomerazni inhibitor in gemcitabin za zdravljenje raka
ES2616055T3 (es) 2010-02-12 2017-06-09 Qiagen Marseille ASXL1 como nuevo marcador de diagnóstico de neoplasias mieloides
WO2013059738A2 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Pharmacyclics, Inc. Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US11707409B2 (en) * 2011-10-25 2023-07-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
WO2013151983A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 The Cleveland Clinic Foundation Methods for predicting the prognosis of a subject with a myeloid malignancy
US9375485B2 (en) * 2012-12-07 2016-06-28 Geron Corporation Use of telomerase inhibitors for the treatment of myeloproliferative disorders and myeloproliferative neoplasms
UA128370C2 (uk) 2012-12-07 2024-06-26 Джерон Корпорейшн Використання інгібітора теломерази для лікування мієлопроліферативних неоплазм
US20200063214A1 (en) 2018-07-31 2020-02-27 Geron Corporation Methods of identifying patients likely to benefit from treatment with a telomerase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
DK3065828T3 (en) 2019-04-15
JP6532478B2 (ja) 2019-06-19
PT3065828T (pt) 2019-04-01
ES2717777T3 (es) 2019-06-25
EP3065828A1 (en) 2016-09-14
HUE042792T2 (hu) 2019-07-29
JP2016537423A (ja) 2016-12-01
CY1122229T1 (el) 2020-11-25
AU2014346840A1 (en) 2016-06-02
CA2929809A1 (en) 2015-05-14
CA2929809C (en) 2022-05-17
US11123359B2 (en) 2021-09-21
EP3065828A4 (en) 2017-07-19
EP3539547A1 (en) 2019-09-18
PL3065828T3 (pl) 2019-06-28
WO2015069758A1 (en) 2015-05-14
LT3065828T (lt) 2019-04-10
US20160287625A1 (en) 2016-10-06
AU2014346840B2 (en) 2020-02-06
SMT201900185T1 (it) 2019-05-10
HRP20190538T1 (hr) 2019-05-17
SI3065828T1 (sl) 2019-04-30
EP3065828B1 (en) 2019-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58659B1 (sr) Postupci i materijali za tretiranje hematoloških maligniteta
KR20180134347A (ko) 암의 진단 및 치료 방법
WO2019083971A1 (en) METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
JP2019527037A (ja) がんのための診断及び治療方法
Fell et al. Neuroblast differentiation during development and in neuroblastoma requires KIF1Bβ-mediated transport of TRKA
Yang et al. MLL4 Regulates the Progression of Non–Small-Cell Lung Cancer by Regulating the PI3K/AKT/SOX2 Axis
Huang et al. Nonclassical action of Ku70 promotes Treg-suppressive function through a FOXP3-dependent mechanism in lung adenocarcinoma
Martirosian et al. Medulloblastoma: Challenges and advances in treatment and research
US20200325229A1 (en) Methods for treating lymphomas
US20230272399A1 (en) Inhibitors of line1 and uses thereof
Buira et al. DNA methylation and Yin Yang‐1 repress adenosine A2A receptor levels in human brain
Pang et al. Ara-C suppresses H3 K27–altered spinal cord diffuse midline glioma growth and enhances immune checkpoint blockade sensitivity
JP7455067B2 (ja) 内皮細胞因子およびその方法
Ulińska et al. Impact of mTOR expression on clinical outcome in paediatric patients with B-cell acute lymphoblastic leukaemia–preliminary report
Lamsal et al. Elucidating the power of arginine restriction: taming type I interferon response in breast cancer via selective autophagy
WO2026006238A1 (en) Long non-coding rna and n6-methyladenosine in tyrosine kinase inhibitor resistance
US20240191303A1 (en) Methods for optimizing the treatment of colorectal cancer
US20190062846A1 (en) Compositions and methods for screening pediatric gliomas and methods of treatment thereof
Myers Neurodevelopmental and Environmental Mechanisms of Invasion, Proliferation, and Tumor Cell Fate Specification in Glioblastoma
Hagemann IGF2BP1 induces high-risk neuroblastoma in transgenic mice and enhances tumor progression in synergy with MYCN
Iglesias Integrative Clinico-Molecular Analysis and Single-Cell RNA Sequencing To Unravel the Origin of Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors
Abdul Kader The effect of epigenetic therapies on Glioblastoma Multiforme cancer stem cells
Fanlo Escudero Neuroblastoma cancer stem cells: The role of NXPH1 and its receptor α-NRXN1
Krienelke-Szymansky The MYCN oncogene as a minimal residual disease marker and therapeutic target in neuroblastoma
Faal Therapeutic response of GBM stem-like cells and the GBM cell of origin