RS58677B1 - Formulacija nikotina - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na film formulaciju nikotina za davanje nikotina čoveku i na postupak za pripremanje takve formulacije.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0002] Dobro poznati terapeutski pristup u pomoći u prestanku pušenja je da se pušaču obezbedi nikotin iz izvora koji nisu cigarete. Na primer, postoji veći broj komercijalno dostupnih proizvoda za zamenu nikotina koji dostavljaju nikotin u sistemsku cirkulaciju putem apsorpcije kroz mukozalne membrane ili putem kože. Oni uključuju npr. žvakaće gume i lozenge koje sadrže nikotin, kao i transdermalne flastere.

[0003] I nikotinske lozenge i nikotinska žvakaća guma sadrže nikotin bitartrat ili nikotinsku smolu. Žvakanjem gume ili sisanjem lozenge, so nikotina se oslobađa iz gume ili lozenge i apsorbuje putem sluznie usta. Međutim, neka količina nikotina takođe se guta zajedno sa pljuvačkom, što redukuje količinu kojaulazi u sistemsku cirkulaciju direktno bez prolaženja kroz želudačni sistem. Još jedan nedostatak lozenge ili žvakaće gume je taj što se zahtevano žvakanje ili sisanje mora izvoditi tokom nekog vremena kako bi se celokupna doza oslobodila, što u nekim slučajevima može biti neprijatno ili socijalno neprihvatljivo. Postoje i drugi očigledni nedostataci ovih oblika davanja, npr. ukus koji se ne doživljava uvek kao prijatan, otpaci koji su rezultat žvakanja žvakaće gume i čak predložene mogućnosti da smola žvakaće gume može izazvati kancer usta ili grla.

[0004] Putem prethodno navedenih sistema za dostavu nikotina, apsorpcija se dešava veoma sporo i obezbeđuje niske, stabilne nivoe nikotina u krvi pacijentu bez ranog povećanja koncentracije nikotina koje se javlja usled trenutnog, asterijskog dostavljanja nikotina do mozga, koji se dobija pušenjem cigareta. Zapravo, cilj ovih terapija je da se eliminišu trenutni, efekti zadovoljenja povezani sa pušenjem jednovremenim zaobilaženjem efekata koji nastaju usled ostavljanja nikotina dok potpuno ostavljanje nikotina ne postane moguće fizički i psihički za pacijenta. Međutim, kako pacijent potpuno nedoživljava "efekat naleta", to može delimično objasniti veoma male stope uspeha ovih uobičajenih terapija, kako je objašnjeno u npr. US patent Br.5,298,257 od Bannon et al.

[0005] Nikotin, ili 3-[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]pridin, je higroskopan, u vodi mešljiv, uljasti tečni alkaloid koji sadrži dva bazna prstena koja sadrže azot, pirolidinski prsten i piridinski prsten.

[0006] Pirolidin azot je bazniji od pridin azota i, zbog toga, nikotin može biti diprotonovan, monoprotonovan ili slobodna baza (tj. neprotonovan).

[0007] Dobro je poznato da je nikotin kao slobodna baza, prisutan u dimu cigareta, taj koji stoji iza bržeg efekta naleta. Međutim, u obliku slobodne baze, nikotin isparava čak i pri temperaturama niskim poput sobna temperatura. Dodatno, kao slobna baza, lako se degradira kiseonikom i svetlošću.

[0008] Nikotin kao slobodna baza je takođe agresivan prema okruženju i migrira kroz većinu poznatih materijala. Dodatno, nikotin kao slobodna baza, koji je veoma higroskopan, veoma je osetljiv na vlagu. Konačno, kada se izloži kiseoniku ili vazduhu, nikotin kao slobodna baza postaje braon. Ovi problemi stabilnosti i migracije povezani sa molekulom nikotina u obliku slobodne baze, opisano su u US patentu Br.6,790,496, koji sugeriše rešenje ovog problema na bazi pakovanja proizvoda koji sadrže nikotin u specijalnim materijalima za pakovanje.

[0009] Ono što je poznato pronalazačima, trenutno, jedini komercijalno dostupni, proizvodi koji ne sadrže duvan koji obezbeđuju efekat naleta sličan onom koji se dobija pušenjem cigareta, su aerosolni uređaji tipa koji se prodaju pod trgovinskim nazivom NICORETTE® QuickMist. Međutim, upotreba nikotinskog spreja nije bez nedostataka. Na primer, korisnici nikotinskog spreja prijavljuju nelagodnosti kao što su peckanje usana, štucanje i neprijatan ukus aerosolnog proizvoda. Ostali nedostaci su npr. povezani rizik od gubitka zbog okružujućeg vazduha tokom upotrebe spreja, i potrebe za štetnim po okolinu materijalima za pakovanje u kanisterima sprejeva.

[0010] Pongjanyakul T., Suksri H, Alginate-magnesium aluminum silicate films for bukalnu dostava of nicotine, Colloids i Surfaces B: Biointerfaces, Tom 74, Izdanje 1, 2009, Strane 103-113, opisuje postupak proizvodnje koji sadrži mukoadhezivne filmove nikotina, koji se mogu dobiti pripremanjem vodenog rastvora pri pH od 10, umešavanjem nikotina kao slobodne baze, alkalnog agens za regulisanje pH i agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona.

[0011] Iz svega prethodno izrečenog, jasno je da i dalje postoji potreba da proizvodom za ostavljanje pušenja koji jednovremeno može da oslobodi nikotin kao slobodna baza na način koji više ili manje imitira cigarete, a koji je i dalje stabilan u pogledu isparavanja ili degradacije nikotina.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi proizvod za dostavu nikotina koji suštinski rešava prethodno navedene probleme proizvoda za dostavu nikotina prema stanju tehnike. Jedan značajan predmet ovog pronalaska je da se obezbedi formulacija nikotina koja je sposobna za zadrži svoj sadržaj nikotina tokom skladištenja, a da je sposobna da dostavi nikotin kao slobodna baza kada se daje čoveku.

[0013] Tako, u skladu sa prvim aspektom, obezbeđuje se mukoadhezivni film koji sadrži nikotin, koji se može dobiti

- pripremanjem vodenog rastvora pri pH od 9.5 do 13, umešavanjem

(i) soli nikotina,

(ii) alkalnog agensa za regulisanje pH, i

(iii) agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2;

- raspoređivanjem rastvora na čvrstu površinu; i

- ostavljanjem tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

[0014] U skladu sa još jedan spektom, obezbeđen je postupak proizvodnje mukoadhezivnog filma koji sadrži nikotin, koji obuhvata:

- pripremanje vodenog rastvora pri pH od 9.5 do 13, umešavanjem

(i) soli nikotina,

(ii) alkalnog agensa za regulisanje pH, i

(iii) agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2;

- raspoređivanje rastvora na čvrstu površinu; i

- ostavljanje tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

[0015] Film ovog pronalaska koristan je za bukalnu transmukozalnu dostavu nikotina.

[0016] Neke prednosti postupaka i formulacija ovog pronalaska ogledaju se u tome što:

- pH puferujući sistemi mogu biti izostavljeni iz formulacije ovog pronalaska;

- veliko sistemsko preuzimanje nikotina kao slobodne baze dobija se kroz oralnu sluznicu;

- suva formulacija sadrži samo veoma male količine nikotina kao slobodne baze dostupne da uđu u reakcije indukovane vazduhom i svetlošću, čime proizvod ostaje stabilan tokom dužeg vremenskog perioda;

i

- nikotin se inkorporira u formulaciju u obliku u vodi rastvorljive soli, a kao takav lako se distribuira podjednako kroz rastvor, čime se obezbeđuje homogena distribucija nikotina u formulaciju.

[0017] Nikotinski film ovog pronalaska pogodno je samodržeći, jednoslojni film.

KRATAK OPIS SLIKE

[0018]

FIG.1 je grafikon koji prikazuje koncentraciju nikotina (srednja vrednost /- SEM), u ng/ml, u krvnim uzorcima sakupljenim od 5 zdravih subjekata tokom 2-časovnog perioda nakon davanja dozne jedinice filma u skladu sa ovim pronalaskom, koji sadrži 2 mg nikotina (u obliku soli nikotina).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0019] Nikotinski film ovog pronalaska je onaj koji se može dobiti:

- pripremanjem vodenog rastvora pri pH od 9.5 do 13, umešavanjem

(i) soli nikotina,

(ii) alkalnog agensa za regulisanje pH, i

(iii) agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2;

- raspoređivanjem rastvora na čvrstu površinu; i

- ostavljanjem tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

[0020] So nikotina može biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva so nikotina. Nikotin može da formira soli sa mnogim metalima i kiselinama. Kiseline koje se mogu primeniti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih soli nikotina su one koje formiraju netoksične kisele soli, tj., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridna, hidrobromidna, hidrojodidna, nitrata, sulfatna ili bisulfatna, sukcinatna, maleatna, fumaratna, bitartratna, glukonatna, saharatna, benzoatna, metanesulfonatna, etanesulfonatna, benzensulfonatna, p-toluen sulfonatna, so kamfora i pamoata. Naročito poželjne su tartaratne i bitartratne soli.

[0021] Poželjno, alkalni agens za regulisanje pH je snažna baza, kao što je LiOH, NaOH ili KOH. U jednom primeru izvođenja, alkalni pH regulator je NaOH.

[0022] Formulacija nikotina ovog pronalaska dodatno može da obuhvata bilo koji pogodan ekscipijens, kao što je jedan ili više punioca ili plastifikatora. Primer punioca npr. je mikrokristalna celuloza.

Plastifikator, kada je prisutan, može biti odabran od npr. polietilen glikola, glicerola i sorbitola.

[0023] Opciono, formulacija nikotina ovog pronalaska takođe može da obuhvata bilo koje fiziološki (npr. netoksične na datom nivou) i/ili farmakološki prihvatljive additive, kao što je jedan ili više agenasa za dodavanje ukusa (koji maskiraju ukus) i/ili agenasa za bojenje. Primeri agenasa za dodavanje ukusa su sorbitol, pepermint, ukus pomorandže, ukus limuna, ukus višnje, i ekstrakt brusnice. Primeri agenasa za bojenje su titanijum doksid i zelena ili crvena boja za hranu.

[0024] Agens za formiranje filma ovog pronalaska je alginatna so monovalentnog katjona ili mešavina alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50% do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15% do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i pri čemu je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20 °C ima viskozitet od 100 mPas do 1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2. Takav agens za formiranje filma opisan je u patentnoj prijavi PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346).

[0025] Tako, formulacija nikotina ovog pronalaska je u vodi rastvorljiv film, kao što je mukoadhezivni film, koji se nanošenjem na oralnu sluznicu na nju lepi i rastvara, omogućavajući da aktivni sastojci koji su u njemu sadržani prodru kroz mukozalnu membranu i uđu u krvotok. Takav mukoadhezivni film generalno je opisan u PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346).

[0026] U nekim primerima izvođenja film formulacije nikotina, sorbitol i/ili glicerol se koriste kao plastifikatori. Pogodna količina plastifikatora je npr. od 10 do 85 g, ili od 30 do 70 g, npr. od 50 do 60 g plastifikatora na 100 g agensa za formiranje filma, tj. alginata.

[0027] U nekim primerima izvođenja film formulacije nikotina, punilac(oci) prisutan je u količini od 0-20%, npr.5-10mas.% ukupne farmaceutske kompozicije.

[0028] Formulacija nikotina u skladu sa ovim pronalaskom je suva formulacija, i priprema se postupkom koji obuhvata fazu sušenja. Pod "suvim" podrazumeva se da formulacija najviše može da ima vlažnost koja odgovara ravnoteži sa okolnom atmosferom koja ima relativnu vlažnost od 10 do 40%, npr. od 20 do 30%, na 25 °C.

[0029] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, alkalni rastvor koji formira film koji sadrži nikotin ("rastvor koji se izliva") dobija se:

- pripremanjem vodenog rastvora soli nikotina, i alkalnog agensa za regulisanje pH koji obezbeđuje alkalnu pH u vodenom rastvoru; i

- umešavanjem pomenutog vodenog rastvor sa agensom za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2, tako da se dobije vodeni rastvor koji sadrži agens za formiranje filma i so nikotina, pri čemu pomenuti rastvor ima pH od 9.5 do 13.

[0030] U ovom primeru izvođenja, alkalni agens za regulisanje pH može se dodati vodenom rastvoru soli nikotina u količini koja obezbeđuje pH od najmanje 10, ili najmanje 11, najmanje 11.5, najmanje 12, najmanje 12.4, ili najmanje 12.5, npr. pH u opsegu od 10 do 13, ili od 11 do 13, kao što je od 11.5 do 13, npr. od 12 do 13, ili od 12.4 do 12.8, npr. od 12.5 do 12.7.

[0031] Određenije, alkalni agens za regulisanje pH dodaje se vodenom rastvoru soli nikotina u količini takvoj da se nakon nakon umešavanja alkalnog rastvora koji sadrži nikotin (koji takođe opciono sadrži i druge sastojke, kao što je aroma, plastifikator, punilac itd.) sa alginatnom solju, dobija rastvor koji se izliva koji ima pH od najmanje 9.5, najmanje 9.7, najmanje 10, najmanje 10.5, najmanje 10.7, najmanje 11, ili najmanje 11.5. Na primer, pHiimože biti od 9.5 do 12.5, ili od 9.7 do 12.2, ili od 10 do 11.7, kao što je od 10.5 do 11.5, npr. od 10.7 do 11.5, ili od 11 do 11.5, npr. od 11.2 do 11.5.

[0032] Na primer, u jednom primeru izvođenja, so nikotina kao što je nikotin bitartrat meša se sa vodom i npr. pogodnom hidroksilnom solju jona metala, kao što je NaOH, kao agens za bazifikaciju, tako da se obezbedi vodeni rastvor nikotina sa pH kakva je prethodno navedena, npr. u opsegu od 10 do 13, ili od 11 do 13, kao što je od 11.5 do 13, npr. od 12 do 13, ili od 12.4 do 12.8, npr. od 12.5 do 12.7. U svetlu ovog opisa i uz konslutovanje ovde navedenih Primera, stručnjak će biti u mogućnosti da odredi specifičnu pipotrebnu da bi se dobila odabrana pH od najmanje 9.5 za rastvor koji se izliva.

[0033] Opcioni sastojci, kao što je aroma, plastifikator, punilac, mogu se dodati u bilo kom trenutku, npr. nakon dodavanja agensa za bazifikaciju, ali se poželjno dodaju pre umešavanja alginata. Dalje, alginat koji formira film umešava se sa vodenim rastvorom nikotina, a mešavina se tada izliva u pogodan kalup za izlivanje ili na čvrstu podlogu za izlivanje i ostavlja da se suši.

[0034] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremanje mukoadhezivnog filma koji sadrži nikotin, prema ovom pronalasku, obuhvata:

(i) pripremanje vodenog rastvora soli nikotina i alkalnog agensa za regulisanje pH, pri čemu pomenuti rastvor ima pHikoja je viša od pHii;

(ii) dodavanje, rastvoru dobiejnom u (i), agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2; tako da se dobije vodeni rastvor koji sadrži agens za formiranje filma i so nikotina, pri čemu pomenuti rastvor ima pHiiod 9.5 do 13;

(iii) raspoređivanje rastvora na čvrstu površinu; i

(iv) ostavljanje tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

[0035] U još jednom primeru izvođenja, postupak za pripremanje mukoadhezivnog filma koji sadrži nikotin, prema ovom pronalasku, obuhvata

(i) odvojeno pripremanje:

(a) vodenog rastvora agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2; i

(b) vodenog rastvora soli nikotina;

pri čemu najmanje jedan od dva rastvora (a) i (b) sadrži alkalni agens za regulisanje pH; (ii) umešavanje ta dva rastvora tako da se dobije rastvor koji formira film koji sadrži nikotin sa pH od 9.5 do 13;

(iii) raspoređivanje rastvora na čvrstu površinu; i

(iv) ostavljanje tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

[0036] U jednom primeru izvođenja, rastvor (a) sadrži alkalni agens za regulisanje pH.

[0037] U jednom primeru izvođenja, rastvor (b) sadrži alkalni agens za regulisanje pH.

[0038] Sušenje se poželjno izvodi dok formulacija ne dostigne nivo suvoće koji je jednak onom koji će biti u ravnoteži sa okolnom atmosferom koja ima relativnu vlažnost od 10 to 40% na 25 °C, npr.20 do 30% na 25°C, npr. sadržaj vode od oko 8mas.%.

[0039] Da bi se pripremio suvi film, može se ispratiti postupak za pripremanje suvog filma kakav je generalno opisan u WO 2007/073346.

[0040] Na primer, rastvor koji se izliva raspoređuje se na čvrstu, ravnu površinu kao vlažan film koji ima debljinu od npr. 0.1 do 4 mm, kao što je 0.2 do 2 mm, npr.0.5 do 1.5 mm. Vlažan film se zatim ostavlja da se osuši na toj površini, npr. Na sobnoj temperaturi ili u rerni sa ventilatorom ili ormanu za sušenje na temperaturi od 45-60 °C, npr. na temperaturi od 52 do 54 °C, tokom vremenskog perioda od npr.20 do 40 minuta, ili od 20 do 30 minuta.

[0041] Nakon najmanje delimičnog sušenja filma, suvi ili polu-suv film tako dobijen može se podeliti na pogodno odmerene dozne jedinice, npr. sečenjem ili izbijanjem.

[0042] Na film se mogu utisnuti, na jednoj ili obe strane, reči, slike ili druga obeležja, npr. žig ili može ukazivati na dozu, primenom mastila koje je pogodno za konzumiranje od strane čoveka. Na primer 2 mg dozna jedinica može biti obeležena sa "2 mg".

[0043] Suve dozne jedinice mogu se upakovati u pogodne kontejnere, npr. kontejnere koji se mogu više puta zatvoriti od materijala koji ne propušta vodu i vazduh pogodan za upotrebu u pakovanju proizvoda za ljudsku konzimaciju, npr. metalizovan polietilenski film (Alu/PET).

[0044] Kako je prikazano u ovde opisanom testu stabilnosti, postupkom ovog pronalaska, dobija se film formulacija nikotina sa dugim vekom trajanja. Vredno pažnje je da sadržaj nikotina filma ostaje suštinski nepromenjen tokom vremenskog perioda od blizu četiri meseca bez preuzimanja bilo kakvih mera da se film sačuva bilo od svetlosti ili okolnog vazduha.

[0045] Kada se nanese u usta humanog subjekta, formulacija se rastvara aktivnošću pljuvačke, oslobađajući agens za bazifikovanje za regulisanje pH i nikotin kao slobodna baza. Kako nikotin kao slobodna baza prodire kroz oralnu sluznicu i ulazi u krvotok, željeni efekat naleta može biti dobijen.

[0046] Pogodna karakteristika formulacije nikotina ovog pronalaska je ta da je u obliku mukoadhezivnog filma. Kada se nanese na mukoznu membranu usta, suvi film na nju naleže i rastvara se tokom datog vremenskog perioda, npr.1 minut do 10 minuta, kao što je 1-5 minuta, ili 1-3 minuta. Kako se film rastvara, so nikotina i agens za bazifikaciju se roslobađaju. Agens za bazifikaciju obezbeđuje da se formira visoka lokalna pH u tečnoj fazi pomožu pljuvačke na oralnoj sluznici u kontaktu sa rastvarajućim mukoadhezivnim filmom. Pri ovako visokoj pH tečni rastvor nikotina ponovo je prisutan kao slobna baza, i kao takva prodire mukoznu membranu i ulazi u krvotok tela. Na taj način dobija se sistemska parenteralna dostava nikotina kao slobodne baze.

[0047] Suva film formulacija u skladu sa ovim pronalaskom poželjno ima debljinu od 0.01 do 2 mm, ili 0.02 do 1 mm, npr.0.05 do 0.5 mm, ili od 0.06 do 0.4 mm, ili od 0.06 do 0.1 mm, npr. oko 0.07 mm.

[0048] U jednom primeru izvođenja, film koji sadrži nikotin ovog pronalaska obezbeđuje se u doznim jedinicama. Takva dozna jedinica može biti bilo koje pogodne površine, uzimajući u obzir koncentraciju soli nikotina unutar filma i pogodne doze nikotina koja se daje. Primera radi, dozna jedinica koja ima površinu od 1 cm<2>do 10 cm<2>može biti odabrana, npr. od 2 do 8 cm<2>, ili od 4 do 7 cm<2>, kao što je oko 6 cm<2>. U okviru standardnog znanja stručnjaka je da prilagodi veličinu i oblik film dozne jedinice imajući u vidu parametre kao što su npr. opterećenje soli nikotina unutar film i potrebne doze. Takođe, trebalo bi razumeti da film dozna jedinica može imati bilo koji pogodan oblik, npr. može biti pravougaona, kružna, duguljasta, ovalna itd.

[0049] Pogodna dozna jedinica npr. može sadržanti od 0.5 mg do 4 mg nikotina u obliku soli nikotina, npr. od 1 do 2 mg nikotina, ili bilo koju drugu pogodnu količinu. Na primer, dozna jedinica može biti jedinica suvog filma koja ima površinu od 3 cm<2>, debljinu od oko 0.2 mm i koja sadrži oko 2 mg nikotina. U jednom primeru izvođenja, dozna jedinica je jedinica duvog filma koja ima površinu od 6 cm<2>, debljinu od oko 0.07 mm, koja sadrži oko 2 mg nikotina. U još jednom primeru izvođenja, dozna jedinica je jedinica suvog filma koja ima površinu od 6 cm<2>, debljinu od oko 0.07 mm, koja sadrži oko 1 mg nikotina.

[0050] Značajna prednost nikotinskog filma ovog pronalaska je njegov kapacitet koji obezbeđuje visoku sistemsku dostupnost usled transmukozalne apsorpcije nikotina. U poređenju sa nikotinskim žvakaćim gumama, kod kojih se veliki deo nikotina guta sa pljuvačkom, ovo omogućava manje doziranje nikotina.

[0051] Dalja prednost koja se obezbeđuje nikotinskim filmom ovog pronalaska je veoma jednostavan, lak za upotrebu dozni oblik, u poređenju sa, npr. aerosolnim sprejom.

[0052] Još jedan prednost nikotinskog filma ovog pronalaska je stabilnost nikotina u filmu tokom skladištenja, koja može da obezbedi više-dozna pakovanja doznih jedinica filma bez bilo kakve potrebe za pojedinačnim pakovanjima svake dozne jedinice. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, obezbeđuje se pakovanje koje se može više puta zatvoriti koje sadrži više filmova koji sadrže nikotinske dozne jedinice u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, takvo pakovanje koje se može više puta zatvoriti može da sadrži od 5 do 200 doznih jedinica, ili od 10 do 100 doznih jedinica, npr. od 20 do 50 doznih jedinica, kao što je 30 doznih jedinica.

[0053] U nekim primerima izvođenja, svaka dozna jedinica pakuje se odvojeno u materijal koji ne propušta vazduh ili vodu, kao što je metalizirani polimerni film, npr. Alu/PET film. Na primer, svaka dozna jedinica može se obezbedit odvojeno u Alu/PET omotaču.

[0054] U nastavku, ovaj pronalazak ilustrovan je sledećim neograničavajućim primerima.

PRIMERI PRIMER 1

[0055] Mukoadhezivni film koji sadrži nikotin u skladu sa ovim pronalaskom pripremljen je upotrebom sastojaka navedenih u Tabeli 1.

Tabela 1

[0056] Film je pripremljen kako sledi: U čaši, voda je umešana sa nikotin tartaratom i NaOH do dobijanja bistrog rastvora. pH je podešena do unutar opsega od 11.8 do 12.8. Titanijum doksid je dodat i rastvor je sonifikovan da bi se obezbedila homogena disperzija titanijum doksida u rastvoru nikotina. Zatim, 1/3 alginata je dodata i rastvor je umešan u mešaču tako da se dobije vidljivo homogena tečna faza.

Održavajući mešanje, dodati su glicerol, sorbitol i agensi za ukus. Ostatak alginata je zatim dodat, a mešanje je nastavljeno do dobijanja homogene, viskozne tečne fazee. Tečna mešavina je zatim prebačena u staklenu čašu i ponovo sonifikovana da bi se uklonili bilo koji mehurići u njoj. Naknadno, 1⁄4 tečne mešavine je raspoređena homogeno po staklenoj ploči pri debljini od 0.89 mm povlačeći na dole sečivo za vlažno nanošenje. Film je osušen u ormanu za sušenje na temperaturi od 45 do 60 °C tokom 25 minuta. Suvi film je isečen na pravougaone komade od 2x3 cm<2>i uzorci nikotinskog filma smešteni su u čiste, plastične džepiće.

[0057] Ispitivanje stabilnosti nikotina u filmu ovog pronalaska, izvedeno je kako bi se utvrdio vek trajanja nikotina u otvorenom više-doznom pakovanju. Dozne jedinice pripremljene u PRIMERU 1 upotrebljene su ovom testut. Na dan 0 ispitivanja, plastični džep koji sadrži uzorke suvog filma, otvoren je i određena je koncentracija nikotina u 3 dozne jedinice (tj. tri 6 cm<2>komada) film formulacije.

Preostale dozne jedinice koje su bile sadržane u plastičnom džepu odložene su na otvorenom na temperaturi u opsegu od 21 do 24°C i relativnom vlažnošću od 19-32 %. Ove film dozne jedinice nisu odložene na tamnom mestu, već su jednostavno držane na otvorenom, na polici u laboratoriji.

Koncentracija nikotina 3 različite dozne jedinice merena je ponovo na dan 7 i na dan 102, respektivno. Rezultati su navedeni u Tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2

Ukupan pregled postupka i opreme za analizu

[0058] Analiza je izvedena upotrebom sledeće opreme:

Izokratska HPLC-pumpa: Constametric Model III

Auto injektor: Dynamax Model AI3 (zapremina ciklusa 50µl)

Grejač kolone: Jones Chromatography Model 7981 (Temperatura 35°C)

Kolona: Dr Maisch, Reprosil-Pur Bazna, C18-AQ 5µm, 150x4mm

UV-detektor: PerSeptive Biosystems UVIS-205 (at 260nm)

Brzina protoka 1ml/min

Mobilna faza: 30%ACN, 70% 10mM Fosfatni pufer pH 8,5

Razblaživač 15%ACN, 85% 10mM Fosfatni pufer pH 8,5

[0059] Korišćena je standardna kriva upotrebom nikotin bitartrat dihidrata u razblaživaču. Uzorci su razblaženi u 100 ml razblaživača i filtrirani kroz 0.4µm filter.

PRIMER 2

[0060] Mukoadhezivni film koji sadrži nikotin u skladu sa ovim pronalaskom pripremljen je suštinski kako je opisano u PRIMERU 1, upotrebom sastojaka navedenih u Tabeli 3.

Tabela 3

[0061] Pripremljene su dozne jedinice koje sadrže 2 mg nikotin/jedinica. Sistemska dostava nikotina peroralnim davanjem ovih doznih jedinica određena je na 5 zdravih subjekata.

[0062] Pre davanja dozne jedinice, uzorak krvi je uzet od subjekta da bi se utvrdio nulti nivo. U tom trenutku, subjekti nisu koristili bilo koji proizvod koji sadrži nikotin tokom najmanje 24 sata.

[0063] U nultom vremenu, film dozna jedinica ovog pronalaska naneta je na nepca svakog subjekta. Uzorci krvi su sakupljani su od svakog subjekta u redovnim intervalima tokom 2 sata. Plazma je odvojena, zamrznuta upotrebom suvog leda i poslata u GLP akreditovanu laboratoriju na analizu.

Analitički postupak je izveden u toj laboratoriji i procenjen u skladu sa FDA Guidance for Industry -Bioanalytical Method Validation (CDER, May 2001). Tabeliran kratak pregled ove procene dat je u Tabeli 4.

Tabela 4

[0064] Uzorci ljudske plazme sa dodatim internim standardom ekstraktovani su upotrebom postupka ekstrakcije tečnost-tečnost. Nakon uparavanja i ponovnog suspendovanja u LC mobilnoj fazi, uzorci su analizirani pomoću LC-MS/MS. Pozitivni joni praćeni su u načinu rada praćenja više reakcija (MRM). Kvantifikacija je bila pomoću odnosa pika površine.

[0065] Rezultati, u smislu plazma koncentracije nikotina (u ng/ml) u uzorcima krvne plazme, prikazani su na Fig.1. Prikazane vrednosti su srednje vrednosti izračunate od 5 subjekata koji su učestvovali u ovom ispitivanju.

PRIMER 3

[0066] Sastojci koji su korišćeni u ovom Primeru, navedeni su u Tabeli 5.

Tabela 5

[0067] Pripremljen je vodeni rastvor nikotin bitartrata od 5.1 g nikotin bitartrata u oko 160 ml vode i dodat je 2 M NaOH dok nije postignuta alkalna pH (pHi). Titanijum doksid, rastvoren u maloj količini vode (V2ml), je dodat. Ukupna zapremina vodenog alkalnog rastvora je podešena do 195 ml dodavanjem dodatne vode. Sorbitol, glicerol, i arome dodati su u alkalni rastvor, praćeno natrijum alginatom. pH je izmerena (pHii) na uzorku razblaženom 1:2. Rastvor je zatim izliven i osušen da bi se obezbedio suvi film. Od suvog filma, uzorci 6 cm<2>, uzorci 0.07 mm debljine koji su težili 70 mg su isečeni i rastvoreni u 10 ml vode, i izmerena je pH vodenog rastvora. Sadržaji nikotina film uzoraka su izmereni odmah nakon sušenja i nakon 30 dana skladištenja na 25°C, ambijentalnoj RH, upakovani u Alu/PET vrećice. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6

[0068] Iz rezultata u Tabeli 6, začuđujuće je primećemo da film koji sadrži nikotin, pripremljen upotrebom rastvora za formiranje filma ovog pronalaska, sa pH od najmanje 9.5, ima dobru stabilnost, dok u slučaju kada je pH rastvora koji formira film niža od oko 9.5, stabilnost nikotina u suvom filmu je nedovoljna.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Mukoadhezivni film koji sadrži nikotin, koji se može dobiti

- pripremanjem vodenog rastvora pri pH od 9.5 do 13, umešavanjem

(i) soli nikotina,

(ii) alkalnog agensa za regulisanje pH, i

(iii) agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2;

- raspoređivanjem rastvora na čvrstu površinu; i

- ostavljanjem tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

2. Film prema zahtevu 1, u kojem agens za regulisanje pH je LiOH, NaOH ili KOH.

3. Film prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, u kojem so nikotina predstavlja adicionu so sa kiselinom.

4. Film prema zahtevu 3, u kojem adiciona so sa kiselinom predstavlja so vinske kiseline.

5. Film prema bilo kom od zahteva 1-4, koji obuhvata plastifikator.

6. Film prema bilo kom od zahteva 1-5, koji obuhvata punilac.

7. Film prema bilo kom od zahteva 1-6, koji ima debljinu u opsegu od 0.01 mm do 2 mm.

8. Dozna jedinica nikotina koja obuhvata film prema bilo kom od zahteva 1-7.

9. Dozna jedinica prema zahtevu 8, koja ima površinu u opsegu od 2 do 8 cm<2>.

10. Dozna jedinica prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, koja ima sadržaj nikotina u opsegu od 0.5 mg do 4 mg.

11. Postupak proizvodnje mukoadhezivnog filma koji sadrži nikotin, koji obuhvata

- pripremanje vodenog rastvora pri pH od 9.5 do 13, umešavanjem

(i) soli nikotina,

(ii) alkalnog agensa za regulisanje pH, i

(iii) agensa za formiranje filma koji obuhvata alginatnu so monovalentnog katjona ili mešavinu alginatnih soli monovalentnih katjona, pri čemu taj agens za formiranje filma ima srednji sadržaj guluronata (G) od 50 do 85mas.%, srednji sadržaj manuronata (M) od 15 do 50mas.%, srednju molekulsku masu od 30,000 g/mol do 90,000 g/mol i koji je takav da njegov 10% vodeni rastvor na temperaturi od 20°C ima viskozitet od 100-1000 mPas, kako je izmereno pri brzini smicanja od 20 o/min upotrebom Brookfield viskozimetra sa vretenom Br.2;

- raspoređivanje rastvora na čvrstu površinu; i

- ostavljanje tog rastvora da se osuši na pomenutoj površini.

12. Postupak prema zahtevu 11, koji obuhvata dodavanje plastifikatora rastvoru.

13. Postupak prema zahtevu 11 ili zahtevu 12, koji obuhvata dodavanje punioca rastvoru.

14. Postupak prema bilo kom od zahteva 11-13, koji obuhvata deljenje filma na dozne jedinice.