RS58701B1 - Okvir krila sa najmanje jednim ugaonim delom - Google Patents

Description

DERIVATI TIOAMIDA

Adhezioni molekul adhezione ćelije - 1 (VCAM-1), član familije imunoglobinskih supergena(l g), izražavaše kada na aktiviran om endotelu,

ali ne na mirujućern. Integrin VLA-4 (a4bi), koji se izražava na mnogim tipovima ćelija, uključujući cirkulacione limfocite, eozinofile, bazofile i rnonocite, ali ne i neutrofile, je glavni receptor VCAM-1. Antitela VCAM-i ili VLA^ mogu blokirati adhziju ovih mononuklearnih leukocita, kao i ćelija melanoma, prema aktiviranom endoteluin vitro.Antitela drugih bilo kojeg proteina pokazala su se efikasnim u in hi bi čiji infiltracije leukocita i sprečavanju oštećenja ćelija kod više životinjskih modela zapaljenja. Anti-

VLA-4monoklonalna antitela pokazalo se da blokiraju emigraciju T^elija kod početno indukovanog artritisa, sprečavaju akumulaciju eozinofila i bronhokonstrikciju kod modela astme i smanjuju paralizu, i inhibiraju infiltraciju monocitai limfocita kod eksperimentalnog autoimunog encefalitisa (EAE). Anti-VCAM-1 mono-klonalna antitela se pokazalo da produžavaju vreme preživljavanja kod srčanih alograftova. Nedavne studije pokazale su da anti-VLA-4 mAbs mogu sprečiti in suite i dijabetes kod neugojenih dijabetičkih miševa i da značajno priguše zapaljenja kod kolitisa tipa "cotton-

top tamarin" (kolitis tropskog tipa).

Tako, jedinjenja koja inhibiraju medjudejstvo integrina sa sadržajem

C14 i VCAM-1, mogu biti korisna kao terapeutska sredstva za tretman zapaljenja, koja potiču od hroničnih zapaljenskih oboljenja, kao reumatski artritis, multipla skleroza (MS), astma i zapaljenje stomačne duplje (IBD).

U jednom izvodjenju, ovaj pronalazak se usmerava prema jedinjenjima

formule:

u kojima je X grupa formule

u Roj oj su :

R15halogen, nitro niža alkil sulfonil, cijano, niža alk.il, niža alkoksi, niža alk.oksikarbonil, karboksi, niža alki I arninosulfonil, perfluoro niža alkil, niža alkiltio, hidroksi niža alkil, alkoksi niža alkil, niža alkiltio niža alkil, niža alkiisulfinil niža alkil, niža alkilsulfonil niža alkil, niža alkilsulfinil, niža alkanoil, aro i I, aril, ariloksi ;

R16vodonik, halogen, nitro, cijano, niža alkil, OH, perfluoro niža alkil ili niža alkiltio _; ili

X je grupa formule X?:

u kojoj Het je 5-to- ili 6-točlani heteroaromatičrn prsten sa1,2ilU3heteroatorna, odabranih od N, O ili S, ili

Het je 9-to- ili 1 0-toelani biciklični heteroaro matični prsten sa 1,2',3ili 4 heteroatorna, odabranih od O, S ili N ;

R15 i R1 6 su kao u X-l gore ;

R30je vodonik ili ruža alkil; a p je ceo broj od 0 do \ ; ili

X je grupa formule X-3

u kojoj su :

Rl 8 aril, heteroaril, aril niža alkil, heteroaril niža alkil,

R19supstituisana ili nesupstiuisana niža alkil, aril, heteroaril, arilakil,

heteroaril alkil, i

R20supstituisana ili nesupstituisana niža alknaoil ili aroil ■

Y je grupa formule Y-1 :

u kojoj su :

R22i R23nezavisno vodonik, niža alkil, niža alkoksi, ciklo alkil, aril,

ari I alki l, nitro, cijano, niža alkiltio, niža alkilsultinil, niža alkil sulfonil, niža alkanoil, halogen ili perfluoro niža alkil ili bar jedna od R22i R23nije vodonik,

i

R24vodonik, niža alkil, niža alkoksi, aril, nitro, cijano, niža alkilsulfonil ili halogen;

ili Y-2 grupa formule :

Het je 5 -to- i 1 i e-to član i heteroaromatični prsten, vezan preko atoma ugljenika,

pri čemu pornenuti prsten sadrži 1, 2 ili 3 heteroatorna, odabranih iz grupe od N, 0 i S, a R30 i R3 1 su nezavisno vodonik, niža alkil, ciklo alki I, halogen,

cijano, perfluoro alkil, ili aril1bar jedna od R30 i R31 su susedni tačfci vezivanja, p je ceo broj od 0 do 1,

ili Y je grupa formule Y - 3 :

u kojoj su: R25niža alkil, nesuptituisana ili fluorom supstituisana niža alkenil, ili grupa formule R25--(CH2)e~, Rse je aril, heteroaril, azido, cijano, hidroksi,

niža alkoksi, niža alkoksi karbonil, niža alkanoil, niža alkiltio, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili R26je grupa formule --<N>R28R29,

u kojoj su :

R28H ili niža alkil,

R?9vodonik, niža alkil, niža alkoksi karbonil, niža alkanoil, aroil,

perfluoro niža alkanoilamino, niža alkil sulfonil, niža alkilarnino karboni I, arilamino karbonil, ili

R28i R29zajedno formiraju 4-ro-, 5-to-, ili 6-točlani zasićeni karbociklični prsten sa jednim heteroatomorn, odabranim od O, S i N ; pri čemu je atom ugljenika u prstenu suptituisan ili nesupstituisan nižom alkil ili halogenorn,

Q je -(CH£)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)-, -(CH2)f-ili veza.;

R?7je H, niža alkil. aril, niža alkanoil, aroil ili niža alkoksikarbonil,

e je ceo broj od 0 do 4 ,

f je ceo broj od 1 do 3, i

tačkasta veza je po želji hidrogenisana;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.

Kako se koriste u ovom spisu, nazivi su definisani kako sledi:

Naziv "halogen" označava tarom, hlor, fluor, ili jod, a naziv "halo" označava supstituent halogena.

Naziv "perfluoro" označava potpunu supstituciju svih atoma vodonika fluorom, kao kod perfluoro niže alkil, perfluoro niže alkanoil i periluoro alkanoil amino. Prirner je trifiuorometil.

Naziv "niža alkil", sam ili u kombinaciji (na pr. kao deo niže alkanoil, dole), označava alkil grupu pravog ili razgranatog lanca sa najviše 6 atoma ugljenika, kao metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek.butil, izobutil, n-pentil, n-heksil i si. Niže alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisana jednom ili više grupa, odabranih nezavisno od cikloalkil, nitro, ariloksi, aril

(preporučljivo fenil ili piridil), hidroksi (niža alkilhidroksi ili hidroksi niža alkil), halogen, cijano, niža alkoksi (alkoksi niža alkil ili niža alkil alkoksi), niža alkanoil, niža alkiltio (niža alkiltio niža alkil), sulfinil (niža alkil sulfinil), sulfonil niža alkil (niža alkil sulfinil niža alkil), sulfonil (niža alkil sulfonil), sulfonil niža alkil (niža alkil sulfonil niža alkil), perfluoro (perfluoro niža alkil) i supstituisane amino kao arninosulfonil (niža alkil aminosulfonil) ili aminokarbonil (niža alkil aminokarbonil). Primeri supstituisanih nižih alkil grupa uključuju 2-hidroksietil,3-oksobutil, cijanornetil i 2-nitropropil. Naziv "niža alkiltio" označava nižu alkil grupu vezanu dvovalentnim atomom sumpora, na pr., metil merkapto ili izopopil merkapto grupa.

Naziv"cikloalkir označava nesuptituisani ili suptituisani 3-ili 7-močlani karbociklični prsten. Supštituenti prema ovom pronalasku su hidroksi, halogen, cijano, niža alkoksi, niža alkanoil, niža alkil, aroil, niža alkiltio, niža alkil sulfinil, niža alki! sulfonil, aril, heteroaril i suptituisana amino.

Naziv "niža alkoksi" označava nižu alkil grupu, kakva je gore definisana, vezanu atomom kiseonika. Primeri su rnetoksi. etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc.-butok.si i si.

N az i v "n iž a al ke n i r o z n a čava n e aro mati čn in e z as\ č e n iu g I j o vo d o n i čn i lanac sa sadržajem bar jedne duple veze, koja je preporučljivo dužine 1 -1 0, i još preporučijivije 1-6 atoma ugljenika. Grupa rnože biti nesuptituisana, ili supstituisana uobičajenim suptituentima. preporučljivo sa fluorom. Primeri su vinil, alil, dimetilalil, butenil, izobutenil, pentenil.

Naziv"aril" označava morio-ili bicikličnu aromatičnu grupu, kao fenil ili nafti I, koja je nesuptituisana ili supstituisana uobičajenim grupama za supstituisanje. Preporučljivi supstituenti su niža alkil, niža alkoksi, hidroksi niža alkil, hidroksi, hidroksialkoksi, halogen, niža alkiltio, niža alkilsulf ini I, niža alkil sulfonil, cijano, nitro, perfluoroalkil, alkanoil, aroil, aril alkinil, niža alkinil, aminoalkilkarbonil (ari lami no karbonil) i niža alkanoilarnino. Posebno preporučljivi supstituenti su niža alkil, hidroksi i perfluoro hiža alkil. Primeri aril grupa, koje se mogu koristiti prema ovom pronalasku su fenil, p-tolil, p-rnetoksifenil, p-hlorofenil, rn-hidroksifenil, m-rnetiltiofenil, 2-metil-5-nitrofenil, 2,6-dihlorofenil, 1 -naftil i si.

Naziv "arilalkil" označava nižu alkil grupu, kakva je gore definisana, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno aril grupom, kako je ovde definisano. Može se koristiti bilo koja uobičajena aralkil grupa prema ovom pronalasku, kao benzil i si. Slično, naziv"heteroarilalkir je isti kao za aril alkil grupu, osim što je to heteroaril grupa, kako je dole definisano, umesto aril grupe Bilo koja od ovih grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana na pozicijama prstena uobičajenim supstituenti ma.

Naziv "heteroaril" označava nesupstituisan ili supstituisan 5-to- ili 6-točlani monociklični heteroaromatični prsten ili 9-to- ili 1 u-točlani biciklični hetero aro matični prsten sa 1, 2,3ili4heteroatorna, koji su nezavisno N, S ili O. Primeri heteroaril prsten a su piridin, benzirnidazol, indol, irnidazol, tiofen, izokvinolin, kvinzolin i si. Supstituenti definisani za "aril" su jednaki i ovde, u definisanju heteroaril grupa. Naziv "heteroaromatični prsten" se može koristiti isto kao i naziv heteroaril.

Naziv"niža alkoksikarbonil" označava nižu alkoksi grupu vezanu preko jedne karbonil grupe. Primeri alkoksikarbonil grupa su etoksikarbonil i si.

Naziv "niža alkilkarboniloksi" označava niže alkilkarbonil grupe, vezane atomom kiseonika, na pr. acetoksi grupa.

Naziv "niža alkanoil" označava niže alkil grupe vezane karbonilnom grupom i obuhvata, u smislu prethodnih definicija grupe kao acetil, propionil i si. Niže alkanoil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane bilo kojim uobičajenim suptituentima, kao alkoksi, niža alkil, hidroksi, aril i heteroaril.

Naziv "niža alkilkarbonil aromo" označava niže alkilkarbonil grupe vezane atomom azota, kao acetilamino.

Naziv "aroil" označava mono-ili bickličnu aril ili heteroaril grupu, vezanu karbonilnom grupom. Primeri aroil grupa su benzoil, 3-cijanobenzoil, 2-naftil i si. Aroil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane uobičajenim sup štitu entima.

Naziv "ariloksi" označava aril grupu, kakva je ranije definisana, koja je vezana atomom kiseonika. Preporučljiva ariloksi grupa je fenoksi.

Naziv "supstituent sa manjkom elektrona" označava supstituent na aromatičnom ili hetero aro mati čn om prstenu, koji poseduje pozitivne vrednosti Hammet sigma, kako je definisano u primeru od Jerry March-a, Advanced Organic Chemistrv, 2.izd., McGravv Hill,1977, str.246-253. Tipične grupe koje odvlače elektrone su cijano, nitro, hloro, alkoksikarbonil, niža alkil sulfonil i aminokarbonil.

U jedinjenju formule 1, Y je preporučljivo grupa V-1, pri čemu se prema pronalasku podrazurneva jedi njen je formule :

u kojoj su X, R22, R23i R24kao gore.

U grupi Y-i, preporučljivo je R22vodonik, halogen, niža alkil, perfluoro alkil (posebno trifluorometil), R23halogen, niža alkil, perfluoroalk.il (posebno trifluorometil), R?4vodonik, niža alkil, niža alkoksi ili halogen ; preporučljivije su R22i R23niža alkil, trifluorometil, ili halogen, najpreporučljivije R22i R23

su niža alkil ili halogen, a R24vodonik.

Preporučljive grupe Y-1, u kojima je R23niža alkil ili halogen, su Kada je V grupa Y-2, "Het" je preporučljivo heteroaromatični prsten, posebno takav kod koga su jedan, dva ili tri heteroatorna N, sa. grupama Y-2

kao najpreporučljivijim.

Kad a je Y grupa Y-3, Q je preporučljivo -(CH2)fO-, -(CH2)fS-,

-(C H 2)f N (R 2 7) - i I i -(CH2)f-, p rep oru čiji vije -(CH2)t)-; posebno Yje

preporučljivo :

u kojoj je G kao gore a crtkana veza može biti po želji hidro gen isana, preporučljivo Q je (CH2)f a crtkana veza je hidro geni sana, R23je R26-(CH2)e-; e je 0 do 4, preporučljivo 2-4, a Rje azido, hidroksi, niža alkoksi,

niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, niža alkiltio, fenil ili fenil supstituisan sa alkoksi ili halogenorn, preporučljivo azido, cijano, hidroksi, niža alkoksi, niža. alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio, ili Rssje NHR29gde R29je niža alkanoil,

niža alkoksikarbonil ili niža alkilamino karbonil.

Još bliže, Y-3 je4-ro-, 5-to ili 6-točlani cikloalkilni prsten (Q je (CH2)f, f je l, 2 ili 3), R25 je R26- (CH2)e), s je 0-4, preporučljivo 2-4, a R2e je alkoksi,

niža alkil sulfonil, niža alkiltio, fenil ili fenil supstituisan sa alkoksi ili : halogenorn, preporučljivo alkoksi, nižom alkil sulfonil ili nižom alkiltio, ili R26

je NHR29gde je R29niža alkanoil, niža alkoksikarbonil ili niža alkilamino karbonil, a crtkana veza je hidrogenisana.

Najpreporučljivije, Y-3 je jedna od grupa, formula:

U X-i, grupe R13j R1 e su preporučljivo vodonik, niža alkil, nitro,

cijano, halogen, niža alkil sulfonil, niža alkiltio ili perfluoro niža alkil, preporučljivije R 13 je niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkilsulfonil, ili perfluoro niža alkil, aRieje vodonik, niža alkil, nitro, halogen (posebno hloro ili fluoro), perfluoro alkil, niža alkiltio ili cijano. Posebno, R15je niža alkil, nitro,

cijano, halogen, niža alkiltio, perfluoro niža alkil (posebno trifluorometil) a R16

je u orto poziciji kao vodonik, niža alkil, cijano, halogen, niža alkiltio ili

perfluoro niža alkil (posebno trifluorometil), Najpreporučljivije, R15i R16su nezavisno hloro ili fluoro.

Pored toga, preporučljivo je da su grupe odabrane kao R15., ili R15i R1 s sa manjkom elektrona, kako je gore definisano.

Posebno preporučljive grupe X-1 su formule :

U okviru grupa X-2, "Het" je preporučljivo 5-to- ili 6-točlam monociklični heteroaromatični prsten sa 1,2ili 3 azota, ili jednim azotorn i jednim sumporom, ili jednim azotorn i jednim kiseonikom. Kada je Het biciklični heteroaromatični prsten, preporučljivo sadrži od1do3azota kao hetero-atome. R15je, preporučljivo, nitro, niža alkil sulfonil, cijano, niža alkil, niža alkoksi, perfluoro niža alkil, niža alkiltio, niža alkanoil, ili aril (posebno nesuptituisana fenol) ; R16 je preporučljivo vodonik, halogen, nitro, cijano, niža alkil, perfluoro niža alkilj aR30, kada je prisutna, je preporučljivo vodonik ili niža alkil.

Još bliže, u X-2 Het je 6-točlani monociklični heteroaromatični prsten sa 1 do 2 azota, preporučljivo piridin ili pirimidin, ili 1 0-točlani biciklični heteroaromatični prsten sa jednim azotorn, R15 je niža alkil ili perfluoro alkil, a R16 je vodonik, niža alkil. ili perfluoroalkil, dok je R30odsutna.

Posebno preporučljive grupe X-2 su formula:

U okviru X-3, Ris preporučljivo je fenil. R19je preporučljivo alkil., koji je nesupstituisana ili supstituisana piridilorn ili fenilom. R20je preporučljivo supstituisana ili, preporučljivo, nesupstituisana niža alkanoil, pri čemu je n aj p re p oru elj i vi j a aceti I.

U jednoj preporučljivoj kombinaciji R1 3 je fenil, R1 9 je niža alkil. koja je nesupstituisana ili supstituisana piridilorn ili fenilom i R20ie niža alkanoil..

U jednom drugom izvodjenju X-3, Ris je fenil, koja je nesupstituisana ili supstituisana halogenorn ili nižom alkoksiR19t je fenil niža alkil, koja je nesupstituisana ili supstituisana nižom alkoksi, piridil nižom alkil ;a R£0 je supstituisana ili, preporučljivo, nesupstituisana niža alkanoil, pri se mu je aceti I

n ejp re<p>om čij<i><v>ij a.

Posebno preporučljive grupe X-3 su formula :

Jeđinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati kao stereoizomeri i diastereoizorneri, pri čsrnu su svi obuhvaćeni ovim pronalaskom.

Dalja izvodjenja, koja definisu odredjena izvodjenja jeđinjenja formule i data su niže.

1.1. U jednom izvodjenju jeđinjenja formule 1 gore, X je grupa formule :

a V, R15i R1 6 su kako je definisano gore, posebno gde je R15 je niža alkil, nitro, halogen, perfluoro metil, ili cijano, a R16 je vodonik, niža alkil, nitro, halogen, perfluoro metil, ili cijano, još posebnije gde su R15i R-ie nezavisno hloro ili fluoro, najpreporučljivije je da se X-i bira iz grupe sastavljene od : 1.2. U jednom drugom izvodjenju jeđinjenja formule 1, X je grupa formule

a p, Y, R15, R16 i R30 su Kako je definisano, gde je Het 5-to- ili6-točlani monociklični heteroaromatični prsten sa 1, 2 ili 3 azota, ili jedan azot i jedan sumpor, ili jedan azot 1 jedan kiseonik, ili kada je HET biciklični heteroaromatični prsten sa 1 do 3 azota ; još odredjenije, gde je R15nitro,

niža alkil sulfonil, cijano, niža alkil, niža alkoksi, perfluoro niža alkil, niža alkiltio, niža alkanoil, ili aril (posebno nesupstituisani fenil), posebno R15je nesupstituisani fenil, a R1 e je vodonik, halogen, nitro, cijano, niža alkil,

perfluoro niža alkil; R30 je vodonik ili niža alkil.

Kod tog izvodjenja, Het je u još jednom odredjenom izvodjenju 6-točlani monociklični heteroaromatični prsten sa1ili 2 azota ili 1 u-točlani biciklični heteroaromatični prsten sa jednim azotorn, R15je niža alkil ili perfluoroalkil, a R1 e je vodonik, niža alkil, ili perfluoroalkil, dok R30 ne postoji.

Najp rep oru čiji vi ja X-2 se bira iz grupe od :

1.3. Kod još jednog izvodjenja jeđinjenja formule 1., X je grupa formule X-3 : a Y, R13, Ri 9 i R£0su kako je definisano gore, posebno kada je Ri s fenil, ili posebno kada je Rig niža alkil, koja je nesupstituisana ili supstituisana piridilorn ili fenilom, ili posebno kad a je Rgu supstituisana ili nesupstituisana niža alkanoil. Kod preporučljivih izvodjenja Ris je fenil, R19je niža alkil, koja je nesupstituisana ili supstituisana piridilorn ili fenilom, a Rjo je niža Ikanoil, ili Ris je fenil, koja je nesupstituisana ili supstituisana halogenorn ili nižom alkoksi, R19je fenil niža alkil, nesupstituisana ili supstituisana nižom alkoksi, piridil nižom alkil, ili nižom alkil, aRjo je supstituisana ili nesupstituisana niža alkanoil; kod X.-3 grupa:

su najp rep oru čiji vije.

1.4. Kod jednog drugog izvodjenja jeđinjenja formule 1, V je grupa formule :

gde su X, R22, R23 i R24Kako je definisano gore ; posebno gde je R22vodonik, niža alkil, trifluorometil ili halogen, R23je niža alkil, trifluorometil, ili halogen, a R24je vodonik, ruža alkil, niža alkoksi, ili halogen ; još posebnije gde su R22i R23niža alkil, trifluorometil, ili halogen, a R24je vodonik, niža alkil, niža alkoksi, ili halogen ; još p rep oru čiji vije Y-1 se bira iz grupe od : 1.5. U jednom daljem izvodjenju jeđinjenja formule 1 , Y je grupa formule Y-2:

gde su p,X,Het,R3o i R31kako je definisano gore, posebno gde je Het 6-točlani heteroaromatični prsten, posebno kada je u istom hetero atom N.

Najpreporučljivija Y-2 se bira iz grupe od :

1.6. U još jednom izvodjenju jeđinjenja formule 1, Y je grupa formule Y-3 : gde su Y,P,25i Q kako je gore definisano, a crtkana veza može biti po želji hidrogenisana; još .bliže, Y-3 se bira iz grupe od :

1.7. U drugim specifičnim izvođjenjima jeđinjenja formule 1, kako je definisano gore, X je grupaformule X-1, a Y je grupa formula Y-l, Y-2 ili Y-3 ; ili X je grupaformule X-3 a Yje grupa formula Y-i, Y-2 ili Y-3, gde su X-i, X-2, X-3, Y-l, Y-2i Y-3kako je definisano u bilo kom izvodjenju gore.

Još bliže, preporučljivo je izvodjenje jeđinjenja formule 1 u kome je X grupa formule X-1 : u kome je R1 e u orto poziciji i: vodonik, niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkiltio, perfluoro niža alkil, a R 15 je niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkilsulfonil, perfluoro niža alkil, dok je Y grupaformule Y-l :

gde jeRizvodonik, halogen, triftuoroalk.il, ili niža alkil, a R23je halogen,

trifluoroalkil, ili niža alkil ■ R04je vodonik ili V je grupaformule :

gde je Q kao gore a crtkana veza može po želji hiti hidrogenisana, R25ie R26-(CH2)e-.: e je 2-4, a R35 je azido, cijano, hidroksi, niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio, ili R25je NHR29, gde je R29niža alkanoil ili niža alkilamino karbonil; još bliže, gde je X grupa formule X-1 : u kojoj je R j e u orto poziciji i: vodonik, niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkiltio, perfluoro niža alkil, a R15 je niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkilsulfonil, perfluoro niža alkil, dok je V grupaformule Y-1 : gde je R22vodonik, halogen, trifluoroalkil, ili niža alkil, a R23je halogen, trifluoroalk.il, ili niža alkil ; R-?4je vodonik; još bliže, gde je R113 vodonik ili halogen, a R 1 5 je halogen, R22je vodonik, halogen, etil ili metil a R23je halogen, etil ili metil ; posebno u kojoj je R15u orto poziciji a R15i Rie su obe hlor, i R22je metil, a R23je hlor ili etil; posebno jedno jedinjenje : 4-[[(2,e-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[(2 -hloro-6-rnetilfenil)tioksometil]-L-fenilalanin ■

ili, još bliže, gde je X grupa formule X-1 :

u Kojoj je Ris u orto poziciji i: vodonik, niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkiltio, perfluoro niža alkil, a R15je niža alkil, nitro, cijano, halogen, niža alkilsulfonil, perfluoro niža alkil, dok ie V grupa formule V-3 :

koja je 4-ro- ili 6-toćlani cikloalkil prsten, R?s je R26-(CH-2)e-; e je £-4 a R26

je azido. cijano, hidroksi, niža aikoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio, a crtkana veza je hidrogenisana ; posebno gde je Rir halogen a R \ 5 je vodonik ili halogen ; i V-3 je 4-ro- ili 5-točlani prsten a P,£s je niža alkoksi, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, ili niža alkiltio ; još bliže, gde je R15u orto poziciji a R15i R115 su obe hlor, dok R26je niža alkil sulfonil ili niža alkiltio \

p 0 s e b n 0 j e d i nj e nj e : 4 -[[(2, S -d 1 h 10 rof e n i I) karbo n i I] arni n oj -N - [(2 -h 10 ro -S - meti I - feniljtioksometilj-L-fenilalanin ; ili,

još bliže, gde je X jedinjenje formule X-l :

gde je Ri e vodonik ili halogen aP,]5je halogen ili grupa formule Y-1: gde je R22vodonik, halogen, etil ili metil, a R23je halogen, etil ili metil, dok R24 je vodonik ili je V grupa formule Y-3 : koja je 4-ro-ili 5-točlani cikloalkii prsten, R25 je R26-(CH2)e-; e je 2-4 aR?s je niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio, a crtkana veza je hicirogenisana ; posebno gde je R15u orto poziciji a R15i R-| 9 su obe hlor, i kada V je Y-l, onda R22je metil a R23 je hlor ili etil i kada V je Y-3, koja je 4-ro- ili 5-točlani prsten a R26je niža alkil sulfonil, ili niža alkiltio. u jednom drugom izvodjenju jeđinjenja formule 1, Yje kao u formuli 1 a X je X-1:

gde je R15orto i halogen, niža alkil ili perfluoroalkil a Ris je vodonik,

halogen, niža alkil ili perfluoroalkil; posebno Ri 5 je vodonik ili hlor.

U ovom izvodjenju V je posebno Y-1 :

gde je R22vodonik ili niža alkil, R23je halogen, niža alkil ili perfluoroalkil i R24je vodonik, posebno kada je R15hlor a Ris vodonik ili hlor; posebno jeđinjenja : 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]aniino]-N-[(2-hloro-6-rrietil-feriil)-ti-oksornetil]-L-feriilalanin, 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[(2-fluo-rofe-n i l)ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n i I al an i n, 4 -[[(2,6-dihlo rof e n i I) karb 0 n i I] ami n 0] -N -[[2 -tri -'

ti u 0 ro meti l)f e n i l]ti 0 ks 0 metil] -L-fenilal an i n.

Alternativno Yje u obliku izvodjenja Y-3 :

koja je 4-ro- ili 6-toćlani cikloalkii prsten, R25 je R26-(CH2)e-; 6 je 2-4 a R26

je niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio.; prpeoručljivo Rze je metoksi, metil sulfonil ili rnetiltio, ili NHR29gde Rgg je niža alkoksikarbonil ili n iž a al ki I ami n 0 karta 0 n i I , a crtkan a ve z a. j e h i d ro g e n i s an a; p 0 s e b n 0 j e d i nj e n j e izabrano od ; 4-[[(2J6-dihlorofenil)karbonil]ammo]-N-[(2-hloro-6-metil-fenil)-ti-0 ks 0 meti I ] -L -f e n 11 al a n i n, 4 -[[ (2,8 -d i h 10 r 0 f e n i I) karb 0 n i I] arn i no] -N -[(2 -f I u 0 -ro f e - n i l)ti 0 ks 0 meti I] -L -f e ri i I a! an i n, 4 -[[(2,6 -d i h 10 rof e ni I) karb 0 n i I] ami n 0] -N -[[2 -tri -

f I u 0 ro meti I) f e n i l]ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n i I al an i n, [[1 -(2 -[[(meti I ami n 0) karb 0 n i I] ami n 0] - etil]ciklopentil]tiometil]-4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[[i -(2-meto ks i e ti I) ci kl 0 p e nti I]tri 0 ks 0 meti I] -L -fe n i I al n i n, 4 -[[(2,6 -d i h 10 rofe n i I) - karb 0 n i I] - arni n 0] - N -[[ i -[(4 -rnet i I s u if 0 n i I) b u ti I] ci ki 0 b uti Ijti 0 ks orneti I] -L -f e n i I al an i n, 4 - [[(2,6 - d i h 10 r ote n i I) kar bon ti] a mi n 0] - N -[[ 1 -(3-meti I ti 0) p ropil] ci kl 0 b uti I -ti 0 ks 0 me ti I - L - te n i č I al an i n, i I i 4 -[[(2,6 -d i h 10 r of e n i I) ka rb 0 n i I] am i no] -N -[[ 1 -(3-rneti I s u If 0 n i I) p ro - piljci klobutil]tioksirnetil]-L-fenilalanin.

U jednom drugom izvodjenju jedinjenjaformule 1 Vje kao u formuli 1 a Xje X-2 :

gde je Het piridin ili pirirnidin a Ri 5 je niža alkil ili perfluoroalkil i Ri 6 i R20su -

vodonik, niža alkil ili perfluoroalkil.

Kod ovog izvodjenja Y je posebno Y-1 :

gde je R vodonik. ili niža alkil, R23je vodonik, niža alkil ili perfluoroalkil, a R24 je vodonik.

Alternativno, V'je u ovom izvodjenju V-3 :

koja je 4-ro-ili 6-točlani cikloalkii prsten, R25je R26-(c-'H2)e-; e je 2-4 aR2s je niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio.; preporučljivo Rjs je metoksi, metil sulfonil ili rnetiltio, ili NHR29gde R29je niža alkoksikarbonil ili niža alkilamino karbonil, a crtkana veza. je hidrogenisana ;posebno jedinjenje i zabran 0 0 d ; 4 -[[(2,6 -d i h 10 rof e n i I) karb 0 n 11] ami n 0] -N -[(2 -h 10 ro -6 -meti I -f e n i I) -ti - 0 ks 0 meti I ] -L -f e n 11 al a n i n, 4 -[[ (2,6 -d 1 h 10 ro f e n 11) karb 0 n i I] am 1 n 0] -N -[(2 -f I u 0 -ro f e - n i l)ti 0 ks 0 meti I] -L -fen i 1 al ani n, 4 -[[(2,6-dihlo rof e n i I) karb 0 n i I] ami n 0] -N -[[2 -tri -

f I u 0 ro meti I) f e n il]ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n i I al an in, [[ 1 -(2 -[[(meti I ami no) karb 0 n i I] ami ri 0] - etil]ciklopentil]tiornetil]-4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[[i -(2-metoksietil)ciklopentil]trioksornetil]-L-fenilalnin, 4-[[(2,8-dihlorofenil')-karbonil]-arni n 0] - N -[[ 1 -[(4 -me t i I s u If 0 n i I) b u ti I] ci kl 0 b util ]ti 0 ks 0 meti I] -L -fe n i I al an i n, 4 - [[(2,6 - dihlorofenil)karbonil]arnino]-N-[[1 -(3-metiltio)pro piljci klob uti l-tioks ome til-L-f e n i I al an i n , ili 4 -[[(2,6 -d i h 10 ro f e n i I) karb 0 n i I] am i n 0] -N -[[ 1 -(3 -met i 1 s u If 0 n i I) p r 0 - pil]ciklobutil]tioksimetil]-L-fenilalanin.

U jednom drugom izvodjenju jedinjenjaformule 1 V je kao u formuli ,1 a

Kje X-3 :

gde je Ri 9 piridinil niža alkil ili fenil niža alkil, R20je niža alkanoil Ri 3 fenil.

Posebno je V u ovom izvodjenju V-1 :

gde je R22vodonik. ili niža alkil, R23je halogen, niža alkil ili perfluoroalkil i R24je vodonik; posebno jedinjenje: 4-[[(2S,4F:)-3-acetil-2-{eniM-[(3-pindinil)-metilj-S-okso-imidazolin-1 -i!]-N-[(2-etil-6-metilfenil)tioksometil]-L-fenilalaniri.

Alternativno, Y je u ovorn izvodjenju V-3 :

koja je 4-ro-ili 6-točlani cikloalkii prsten, R25je R26-(CH2)e-: e je 24 aRje je niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio; preporučljivu Rje je metoksi, metil sulfonil ili rnetiltio, ili NHR2.9gde R29je niža alkoksikarbonil ili niža alkilamino karbonil, a crtkana veza je hidrogenisana-posebno jedinjenje i z ab ran 0 0 d : 4 -[[(2,6-dihlo rof e ni I) karb 0 n 11] ami no] -N -[(2 -h 10 ro -6 -meti l-feni I) -ti - 0 ks 0 meti I ] -L -f e n i I al a n i n, 4 -[[ (2,6 -d i h 10 ro f e n i I) karb 0 n i I] am i n 0] -N -[(2 -f I u 0 -ro f e - n i l)ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n 11 al an i n, 4 -|[f 2,6 -d i h 10 rof e n i I) karb 0 n i I] ami n 0] -N -[[2 -tri -

ti u 0 ro meti I) f e n i l]ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n 11 al an i n, [[ 1 -(£ -[[(meti I ami n 0) karb 0 n i I] ami n 0] - etil]ciklopentil]tiornetil]-4-[[(2,6-dihlorofeniljk.arbonil]amino]-N-[[l -(2-metoksietil)ciklopentil]trioksorrietil]-L-fenilalnin, 4-[[(2,ti-dihlorofenil)-karborul]-arnino]-N-[[i -[(4-metilsulfonil)butil]ciklobutil]tioksornetil]-L-fenilalanin.

U jednom drugom izvodjenju jeđinjenja formule 1, X je kao u formuli 1 a Y je Y-1 ;

gde je R23vodonik ili niža alkil, R23je halogen. niža alkil ili perfluoroalkil a R24je vodonik, posebno kada je R22vodonik. ili metil a R23je halogen, etil ili trifluorometil.

Druga preporučljiva jeđinjenja formule 1 su ona, u kojima je X kao u formuli 1 a Y je V-3 :

koja je 4-ro- ili 6-točlani cikloalk.il prsten, R25je R26-(CH2)e-; e je £-4 a R26

je niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkanoil,nižaalkilsulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili niža alkiltio; preporučljivo R26 je metoksi, metil sulfonil ili rnetiltio, ili NHR29gde R29je niža alkoksikarbonil ili niža alkilamino karbonil, a crtkana veza je hidrogenisana.

Jeđinjenja prema ovom pronalasku inhibiraju vezivanje VCAM-1 i fibronektina za VLA4- na cirkulaciomm li mf očiti ma, eozinofilirna, bazotilirna i mo noćiti ma ("6 e lije koje izražavaju VLA-4"). Vezivanje VCAM-1i fibronektina za VLA-4 na takvim ćelijama poznato je da ima veze sa izvesnirn bolesnim stanjima, kao reumatski artritis, rnultipla skleroza, zapaljenje stornačne duplje i posebno kod vezivanja eozinofila za plućni endotel, sto doprinosi pojavi zapaljenja pluća, koje se dogadja kod astme. Tako bi, jeđinjenja prema ovom pronalasku bila korisna kao lekovi posebno za tretman reurnatskog artritisa, multiple skleroze, zapaljenja stornačne duplje i, posebno, astme.

Na osnovi njihove sposobnosti da inhibiraju vezivanje VCAM-1 i fibronektina za VLA-4 na cirkulacionirn li mf očiti ma, eozinofilirna, bazofilima i monocitirna, jeđinjenja prema ovom pronalasku se mogu koristiti kao lek za tretman teškoća, poznatih da su povezane sa ovakvim vezivanjem. Primeri takvih teškoća su reumatski artritis, rnultipla skleroza, astma i zapaljenje stornačne duplje. Jeđinjenja prema ovom pronalasku preporučljivo se koriste u tretmanu obolenja, koja uključuju zapaljenje pluća, kao astma. Zapaljenje pluća, koje se dogadja kod astme, povezano je sa infiltracijom eozinofila u pluća, gde se eozinofili vezuju za endotel, koji je bio aktiviran nekim pojavama ili sup stan čama, koje izaziva astma.

šta više, jeđinjenja prema ovom pronalasku ta kod je inhibiraju vezivanje VCAM-li fvladCAM zaćelijski receptor alta4-beta7, poznatog i kao LPAM, koje je izražen na li mf očiti ma, eozinofilirna i T- ćelijama. Dok precizna uloga medjudejstva alf a4-beta? sa različitim Ugandi ma u usiovima zapaljenja, kao kod astme, nije potpuno poznata, jeđinjenja prema ovom pronalasku, koja inhibiraju vezivanje i alfa4-betai i alfa.4-beta.7 receptora, su posebno delotvorna kod životinjskih oblika astme. Dalje, rad sa monoklonalnim an ti te lima prema alfa.4-beta7 ukazuju da su jeđinjenja koja inhibiraju vezivanje alfa4-beta7 za MadCAM ili VCAM korisna za tretman zapaljenja stornačne duplje. Ona bi takodje bila korisna kod tretmana drugih bolesti, kod kojih se takvo vezivanje dovodi u vezu kao uzrok oštećenja us led bolesti ili pojave simptoma.

Jeđinjenja prema ovom pronalasku mogu se davati oralno, rektalno ili parenteralno, na pr., intravenski, intramuskularno, potk.ožno, intratekalno ili transderrnalno, ili podjezićno, ili kao oftalmološke kompozicije, ili kao aerosoli u slučaju zapaljenja pluća. Kapsule, tablete, suspenzije ili rastvori za oralno davanje, supozitorije, rastvori za injekcije, očne kapljice, kremo vi ili rastvori za sprej, su primeri oblika za davanje.

Intravensko, intramuskularno, oralno ili davanje inhalacijom su preporučljivi oblici upotrebe. Doze pri kojima se jeđinjenja prema ovom pronalasku daju u đelotvornim količinama zavise od prirode specifičnog aktivnog sastojka, starosti i potreba, pacijenta i načina davanja. Doze se mogu odredjivati bilo kojim uobičajenim načinom, na pr,, kliničkim probama graničnih doza. Tako, pronalazak obuhvata i postupak tretmana pacijenata, koji pate od bolesti, kod kojih je vezivanje VCAM-1 fibronektina za ćelije koje izražavaju VLA-4 uzročnik simptoma bolesti ili oštećenja, davanjem količine jeđinjenja prema ovom pronalasku, dovoljne zainhibiciju vezivanja VCAM-1 ili fibronektina za ćelije koje izražavaju VLA-4, tako da se simptomi pomenutog oštećenja smanjuju. U opštem slučaju, doze od 0,1-100 rng/Tc.g telesne težine dnevno su preporučljive, pri čemu su doze od 1-10 mg/kg dnevno posebno preporučljive.

Dalje pronalazak obuhvata u jednom drugom izvodjenju farmaceutske kompozicije, koje sadrže farmaceutski delotvornu količinu jeđinjenja prema pronalasku, uključujući njegove soli i estre i farmaceutski prihvatljiv nosač. Takve kompozicije mogu biti forrnulisane bilo kojim uobičajenim načinom. U jednom drugom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na jedno drugo izvodjenje koje obuhvata postupak, za proizvodnju farmaceutske kompozicije, posebno farmaceutske kompoziucije za tretman ili profilaksu reurnatskog artritisa, multiple skleroze, zapljenja trbušne duplje i astme, uključujući stvaranje jednog galenskog farmaceutskog oblika od jednog ili više jeđinjenja prema ovom pronalasku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili estara i, po želji, jedne ili više drugih terapeutski vrednih supstanci, zajedno sa farmaceutski kompatibilnim nosačem. Tablete ili granule mogu sadržavati seriju veziva, punioca, nosača iii razredjivača. Tečne kompozici|e mogu, na pr,, da budu u obliku rastvori za pravljenje mešanjern u sterilnoj vodi. Kapsule mogu sadržavati punioc ili uguščivač, pored aktivnog sastojka. Dalje, dodaci za popravljanje mirisa, kao i supstance koje se obično koriste za konzerviranje, stabilizaciju, odbijanje vlage i sredstva za emulgiranje, kao i soli za promenu osmotskog pritiska,, puferi i drugi dodaci mogu takodje da budu prisutni.

Prethodno spomenuti noseći materijali i razredjivaći rnogu sadržavati bilo koju uobičajenu farmaceutski prihvatljivu organsku ili ne organsku supstancu, na pr., vodu, želatin, laktozu, š ti rak, rnagnezijum stearat, talk, guma arabiku, polialkilen glikole i si.

Oralne jedinične doze, kao tablete i kapsule, preporučljivo sadrže od 25 do 1000 mg jeđinjenja prema ovom pronalasku.

Jeđinjenja prema ovom pronalasku se mogu pripremiti na bilo koji uobičajeni način. U Reakcionoj šerni 1, derivat4-nitro-L-fenilalanina formule 1. u kome je Ri niža alkil, koji je poznato jedinjenje ili se lako priprema na uobičajeni način, aciliše se sa derivatom benzoeve kiseline formule 2, u kojoj je Rj vodonik, niža alkil, niža alkoksi, cikloalkii, aril, arilalkil, nitro, cijano, ruža alkiltio, niža alkilsulfinil, niža alkil sulfonil, niža alkanoil, halogen ili perfluoro niža alkil, R3je vodonik, halogen ili niža alkil a R4je vodonik, niža alkil, niža alkoksi, aril, nitro, cijano, niža alkil sulfonil ili halogen, uz upotrebu uobičajenih načina sa stvaranje arniđnih veza. Na pr., jedinjenje formule 2 se može prevesti u odgovarajući kiseli hiorid i kondenzovati sa jeđinjenjern formule i u prisustvu protonskog akceptora, kao tercijarnog alkilarnina. Alternativno, jedinjenje 1 se može spregnuti sa karboksilnorn kiselinom formule 2 koristeći stanmdardne uslove za sprez arije peptida, na pr. HBTU u Prisustvu DIPEAu polarnom, aprotičkorn rastvaraču kao DMF, na temperaturi izmedju 0 i sobne temperature (s.t.) radi dobijanja jeđinjenja formule 3.

Prevodjenje jedinjenjaformule 3 u odgovarajući tioamid formule4se može sprovesti tretmanom Lawesson-ovim reagensom, koji je [2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-ditia-2,4-disfosfetan-2,4-disulfid]. Postupak je standardan i opisan je detaljno. V,, na pr,, Scheibev S., Pedersen B.S., Lawesson, S.-O., Bull.Soc.Chim.Belg.1973, 87,229i Cava, M.P., Levinson, M.I., Tetrahedron 1935, 47, 5061. Nitro grupa jeđinjenja formule 4 se može redukovati u odgovarajućem arninu bio kojim uobičajenim postupkom, kompatibilnim sa tioamid ima. Jedan pogodan postupak pri me nj uje prah cinka kao redukujuće sredstvo u prisustvu metanola, arnonijurn hloridai vode na temperaturi od 3 5 do 60°C radi dobijanja jedinjenjaformule 5. Aciliranjem ovog jeđinjenja sa aril- ili heteroaril karboksilnorn kiselinom formule 6, korišćenjem standardnih uslova za sprezanje peptida, na pr. HBTU u prisustvu DIPEA u polarnom, aprotičkon rrastvaraču kao DMF, na temperaturi izmedju o i s.t. daje jedinjenje formule 7. U odredjenim slučajevima, na pr. kod prigušenih karboksilnih kiselina 6, od prednosti može biti formiranje odgovarajućeg kiselog halida i dovesti ga u reakciju sa arninorn formule 5, tipično u prisustvu malog viška jedne baze, kao tercijarnog amina ili 4-(dirnetilamin)piridina. Karboksilna kiselina formule 6 se može supstituisati halogenorn, sa nitro, nižom alkil sulfonil, cijano, nižom alkil, nižom alkoksi, nižom alkoksikarbonil, karboksi, nižom alkil aminosulfonil, perfluoro nižom alkil, nižom alkiltio, hidroksi nižom alkil, alkoksi nižom alkil, alkiltio nižom alkil, alkilsulfinil nižom alkil, alkilsulfonil nižom alkil, nižom alkanoil, aroil, aril, ariloksi. Gde to odgovara, mogu se uvesti i reaktivne funkcionalnosti zaštićene na pogodan način, koje mora da se uklone radi omogućavanja završne konverzije u jeđinjenja prema ovom pronalasku. Izbor i upotreba takvih grupa biće jasna veštima u struci. Uputsva za izbor i upotrebu zaštitnih grupa dati su u standardnim referentnim radovima na pr,, : JT.W.Green i P.G.M.VVuts, Protective Groups m Organic Synthesis, 2.izd., Wiley Interscience, NjuJork, 19.91". Estarska polovina jeđinjenja 7 se u opštern slučaju može otcepiti u odgovarajućoj karboksilnoj kiselini obradom hidroksidorn alkalnog metala,, na pr., litijum hidroksi dom, u vodenom rastvoru metanola, na temperaturi izmedju s.t. do 5Q°C. U zavisnosti od priorde Ri, mogu se prime nji vati i drugi postupci. Izbor u slova za otcepljivanje estrom u prisustvu funkcionalnosti, kao tioamid a, dobro je poznat veštima u struci.

Orto-supštituisani derivati benzoeve kiseline, koji se ne mogu nabaviti komercijalno/ mogu se pripremiti na uobičajeni način. Na pr., orto-supstituisani aril jodidi ili triflati se mogu karbonilisati u prisustvu ugljen mori oksida i pogodnog paladijumskog katalizatora. Priprema takvog medjuproizvoda jodida ili triflata zavisi od odredjenih željenih puteva supstitucije i mogu se postidi direktnim jodizacijom ili dijazotizacijorn jednog anilina, a zatim obradom izvorom jodida, na pr. kalijurn jodidom. Triflati se mogu dobiti od odgovarajućih fenola na uobičajeni način, kao obradom tnfluorornetaskim sulfonskim arihidriđorn u prisustvu jedne, baze, kao trietilamina ili diizopropiletilamina u inertnom rastvaraču. Drugi načini dobijanja orto-supstituisanih benzoevih kiselina uključuju obradu derivata 2-rnetoksifeniloksazolina, kao a, alki Inim re agensom Grignard-a, posle hidrolize oksazolinskog prstena posie opšteg postupka, opisanog od Meyers, A.I., Gabel, R., Mihelik, E.D., J Org. Chem. 1378, 43, 1372-1379, radi dobijanja kiseline formule 10. Derivati 2-ili 2,6-disuptituisanih benzonitrilatakodje služe kao pogodni prekurs ori odgovarajućih benzoevih kiselina. U slučaju jako prigušenih nitrila, na pr. 2-hloro-6-benzonitrila, uobičajena hidroliza u kiselim ili bazičnim uslovirna je teška i bolji rezultati se postižu DIBAL redukcijom u odgovarajućem benzaldehidu, a zatim oksidacijom koristeći sredtsvo za oksidaciju natrij um hlorittiidroperoksid.

Koristeći suštinski isti postupak, opisan u šerni 1, upotrebom heteroarornatične karboksilne kiseline umesto 2, mogu se pripremiti jedinjenjaformule 11.

Za sintezu analogona razgranatog lanca ili cikloalkii polovine, može se pri me niti sličan postupak onom opisanom u šemi1, polazeći od odgovarajućeg razgranatog lanca ili cikloalkii karboksilne kiseline formule12. U tom slučaju, Rg označava nižu alkil, nesupstituisanu ili fluorom supstituisanu nižu alkenil, ili supstituisanu nižu alkil grupu, pri čemu se supstituenti mogu birati od aril, heteroaril, azido, cijano, hidroksi, niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, niža alkiltio, niža alkil sulfonil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili zaštićena amino grupa. Zaštićena amino grupa mora da se izabere tako da bude kompatibilna, sa reagensima, potrebnim za pretvaranje karboksamida u tioamide. Od karbamata, na pr,, terc.-butoksikarbonil polovi na je pogodna. Kako je pogodno, ove zaštitne grupe se mogu ukloniti uobičajenim postupcima kasnije tokom sinteze i dobijeni slobodni arnin se može dalje funkcionalisati korišćenjern standardnih postupaka. Napr, arnin se može acilisati obradom sa odgovarajućim anhidridorn, izocijanatorn ili kiselim halidorn.

Sinteza imidazolidinonaformule 21 opisana je Reakcionom šernom 3. Derivat aminofenilalanina strukture 13, u kojojje Rqaril, heteroaril, alkil razgranatog lanca ili dobijen od jedinjenjaformule 1 2, a R7je niža alkil, spreže se sa N-zastiđenom D-amino kiselinom formule 14, u kojoj Rg može biti bočni lanac prirodne ili veštačke, D- ili L- a - amino kiseline, a Rg je azotna zaštitna grupa tipa koji se obično koristi u herniji peptida, na pr., Fmoc-grupa, koristeći standardne uslove za sprezanje peptida, na pr. HBTU u prisustvu DIPEAu polarnom, aprotičkorn rastvaraču kao DMF na temperaturi izmedju 0*C. i s.t., radi dobijanja jeđinjenja formule 1 5. Zavisno od prirode zaštitne grupe Rg, prime nju je se odgovarajući postupak skidanja radi dobijanja jeđinjenja formule 16. AKo je zaštitna grupa Rg Fmoc grupa, može se skinuti sa15 koristeći standardnu obradu bazom, dobro poznatu iskusnima u herniji peptida, na pr. piperidinorn u DMF, radi dobijanja arninaformule 1 6. Jedinjenje 16 zatim može da reaguje sa aldehiđorn 17, u kome je Rio niža alkil, aril ili aril niža alkil, u prisustvu vodenog perioca, kao molekularnog sita 4A, u odgovarajućem rastvaraču kao dihlorometan ili THF na 25-60 °C radi dobijanja imina formule is. Irnin 18 se zatim može obraditi sredstvom za acilisanje, kao acil hloridornformule 19, u kojoj je Rig alkil ili aril grupa, u prisustvu baze, kao DIPEA ili DBU, u odgovarajućem rastvaraču kao dihlorometan ili THF na 25-60<*>0 radi dobijanja acil irnidazolidino na formule 20, Alternativno, u ovoj reakciji mogu se primeniti i druge reaktivne grupe za acilisanje, kao kiseli anhidridi ili rnešani anhidridi. Jedinjenje 20 se može prevesti u jedinjenje prema ovom pronalasku odgovarajućim postupkom hidrolize, na pr. hidrolize obradom hidroksidorn alkalnog metala, na pr. natrij um hidroksiđorn u vodenom rastvoru alkohola, radi dobijanja karboksilne kiseline fomrule 21.

ŠEMA 3 HA STR.32!

O p š t e. Tačke topljenja (t.t.) merene su Thomas-Hoover aparatom i nisu korigovane. Optičke rotacije odredjivane su polarimetrom Perkin-EImer model241. Spektri 1 H-NMR snimani su spektrometri ma Varian KL-200 i Unityplus 400 MHz, koristeći tetrametilsilan (TMS) kao interni standard. Elektronski udar (El, 70 ev) i maseni spektri brzog bornbardovanja atomima (FAB) skidani su sa spektrometara VG Autospec ili VG70E-HF. Upotrebljeni sili ka ž e I za hromato grafije u koloni bio je Mallinkrodt SiliCar230-400 rnesh-a zafles hro mato graf iju ■ kolone su radile pod pritiskom od 0-5 psi (0-0,35 bar) natpritiska azota radi potpomaganja strujanja. Tankoslojni hromatogrami snimani su na tankim staklenim pločama, prevučenim si li ka želorn, isporučenim od E.Merck (E.Merch # 1.05719) i vizuelizovani su posmatranjem pod ultraljubičastim sveti om dužine 254 nm u komori, izloženi pari 12, ili prskanjem bilo sa etromfosfornolibdenske kiseline (PMA) u vodenom etanolu, ili posle izlaganja Cl2reagensu 4-4' -tetrametildiarriinodifenilmetan,

pripremljenog prema E.Von Arx, M.Faupel i M.Brugger,J. Ctirum3. togm. Dhy,

1976., 120,224-228.

Tečna hromatograrija visokog pritiska u reverznoj fazi (RP-HPLC) vršena je koristeći bilo Waters Delta Prep 4000 uz korišćenje kolone Waters Delta Pak15 uM C-18, pri protoku od 40 rnl/min, koristeći gradijent eluenta acetoni!rikvoda (sa sadržajem od 0,7 5% TFA svaki), tipično od5do 95% acetonitrila u toku35-40minuta, ili Rainin HPLC uz korišćenje kolone 41,4 x 300 mm, 3 uM, Dynama*;<F>'pri protoku od 49 ml/min i sa sličnim gradijentom acetonitrihvođe kao gore. Uslovi HPLC. su tipično opisani formatom (3-93-35-214) ; ovo se odnosi na linearni gradijent od 5 do 95% acetonitrila u vodi u toku 35 minuta, uz praćenje eluenta ultraljubičastirn detektorom, podešenim natalasnu dužinu od 214 nM.

Metilen hlorid (dihlorometan), 2-propanol, DMF, THF, toluol, heksan, etar i metanol, bili su klase Fischer reagenasa i koriščeni su bez dodatnog prečišćavanja, osim ako je navedeno; acetonitril je bio Fischer klase HPLC i korišten je u stanju kakvom je bio.

Definicije :

THF je tetrahidrofuran, DMF je N,N-dirnetilforrnamid, HOBT je 1-hidroksibenzotriazol, BOP je [(benzotriazol-1 -il)oksi]tris(dirnetilamino)fosfo-nijum -heksafluorofosfat, HATU je 0-(7-azabenzotriazol-l -il)-l,l,3,3-tetra-metiluronijurn heksafluorofosfat, HBTU je 0-benzotriazol-N,N,N'',N',-tetrarnetiluroni-jum heksafluorofosfat, DIPEAje. diizopropiletilamin, DMAP je4-(N,N-dimetilamino)piridin, DPPAje difenilfosforil azid, DPPP je 1,3-bis(dife-nilfosfino)propan, DBU je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en, NaHje natrijum hidrid, sola je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida, TLC je tankoslojna hrornatografija, LDA je litijum diizopropilamid, BOP-CI je bis(2-okso-3-oksazolidinihfosfinska.kiselina, NMP je N-rnetil pirolidon, Lav/esson reagens je [2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-ditia-2,4-disfosfetan-2,4-bisulfid].

Primeri

P ri me r i. Metile st ar N -[[ 1 -(2 - meto k s i eti I) ci k I o p e rit i l]ti o ks o m eti I] -4 - nitro-L-tenilalamna.

Rastvoru metil estra [[i-(2-rnetoksietil)ciklopentil]karbonil]-4-nitro-L-fenilalanina (4,30 g, 11,4 rnmol) u toluolu (20 ml) dodat je Lav/esson reagens (2,80 g, 6,27 rnmol). Dobijena srneša zagrejana je na 50°C i mešana 1 S sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz levak od sinterovanog stakla, pa je filtrat z g u s n ut u vak u u rnu.P re čiš č a van j e m11 e š h ro mat o g raf i j o m kroz kolonu, uz eluiranje heksametil acetatom (3:1, pa 3:1), dalo je metil estar N-[[l-(2-metoksietil)ciklopentil]tioksometil]4-nitro-L-fenilalanina(2,44 g, 54%; 70% na bazi polaznog materijala) u vidu bledo žutog ulja. HR MS: Merena masa 395,1639. Sračunata masa: 395,1 640 (M + H).

Primer2. Metil estar- [[2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[[l -(2-(meto ks i meti I) -ci kl o p e riti l]ti o ks o meti I] -L -f e ni I al an ina.

Rastvoru metil estra 4-[[(2,6-dihloroieriil)Rarbonil]amino]-N-[[i -(2-metoksietil)-cikloperitil]tiok.sornetil]-L-fenilalariina (4,00 g, 7,44mrnol) u MeOH (18 ml) dodat je rastvor NaOH (421 mg, 10,5 mrnol) u vodi (3 ml). Smeša je rnešana 2 sata a zatim zakišeljena (pH 1 -2) sa o,5M HCI. Reakciona smeša je izručena u levak za razdvajanje sa etil acetatom (150 ml) i vodom (23 ml). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan etil acetatom (2x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran zasićenom solorn, osučen preko MgS04, profiltriran i zgusnut u vakuumu. Prečišćavanje pomoću HPLC u reverznoj fazi, uz korišćenje 1 5-95% gradijenta acetonitrihvoda u toku 25 minuta, dalo je 4-[[(£,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-M-[[i -(2-metoksietil)-ciklopentil]tiokso-metil]-L-fenilalanin (3,05 g, 78 %). HR MS : Merena masa : 545,1 043. Sračunata masa :545,1045 (Ivi + Na).

Prirner4. i -(2-azidoetil)ciklopentan karboksilna kiselina.

Ledeno hladnom rastvoru diizopropilamina (56 ml,0,396 mrnol) u THF (85 ml) dodat je rastvor n-butil litijurma u heksanu (240 ml, 1,6 M, 0,393mol) u toku 20minuta. Smeša je mešana na o*C 30 minuta, ohladjena na temperaturu kupatila od -65°C pa je dodat etil ciklopentan karboksilat (37,4g, 0,263mol) u THF (50 ml) u toku 20 minuta. Posle 1 sata. dodat je rastvor 1,2-dibromornetana (47 ml, 0,545 mol) u THF (50 ml), pa je smeša držana na -65°C 3 sata i ostavljena da se zagreje na s.t. preko noći. Reakcija je ugašena dodatkom zasićenog rastvoraramonijum hlorida (200 ml), slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (100ml). Kombinovani ekstrakti su oprani sa 1:1 solom:vodorn (250 ml) i osušeni (NajSC^). Rastvor je profiltriran i zgusnut, razredjen toluolom (100 ml) i zgusnut. Razredjivanje i zgušnjavanje je ponovljeno 2 x i dobijen je 1-(2-bromoetil)ciklopentan karboksilat (52,5 g). Rastvor gornjeg bromida (52,5 g, 0,21 1 mol) i natrijum azida (54 g, 0,331 rnol) u DMF (200 ml) mešan je na 50*0 5 sati pod azotorn i profiltriran. Filtratje zgusnut skoro do suvog, razredjen etil acetatom (500 ml), profiltriran i đubijen je sirovi etil i-(2-azidoetil)ciklopentan karboksilat (40,9g) u vidu mrkog ulja. Ovaj materijal kombinovan je sa proizvodom iz prethodnog procesa (ukupno 63,5 g) i prečišćen je hromatografijom preko 25 0 g silika iela, uz eluiranje sa 5% etil acetata u heksanu i dobineno je 50,3 g proizvoda u vidu bledo mrkog ulja. Ulje iz gornjeg postupka (50,3 g, 0,233 rnol) rastvoreno je u THF (750 ml) i metanolu (375 ml) pa je dodat rastvor LiOH hidrata (15 g, 0,357mol) u vodi. Dobijeni rastvor je mešan na 40°C preko noći i zgusnut. Ostatak je rastvoren u 2 I vode sa 40 ml 1N NaOH i opran je heksanom (1 l). vodeni sloj je zakišeijen sa IN HCI (375 ml) i ekstrahovan etrorn (2 x1I). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i zgusnuti i dobijena je 1 -(2-aziđoetil)-ciklopentan karboksilna kiselina u vidu tečnosti boje ćilibara. Primer 5. Metil estar N-[[i (2-azidoetil)cik.lopentil]karbonil]-4-riitro-L- fenilalanina

Rastvor hidrohlorida metil estra 4-nitro-L-fenialanina (3,0 g, 1 1,5 mmol), 1-(2-azidoetil)ciklopentan karboksilne kiseline (2,3 g, 12,7 mrnol) i , BOP (5,34g, 12,1mmol) i dihlorometanu (6 ml) i DMF (4 ml) obradjen je diizopropiletilarninom (4,2 ml, 24,2 mrnol). Srneša je mešana preko noći, za koje vreme TLC (1:1 heksan:etil acetat) nije pokazivala da ima još polaznog materijala. Smeša je razredjena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su oprani vodom i zasićenom solom i osušeni preko natrijum sulfata.

Fil traci ja i zgušnjavanje dali su ostatak, koji je prečišćen hrornato grafijom preko silikaželauz eluiranje sa 3:1 heksan:etil acetatom i dobijemo je 4,26 g meti I e stra N -[[ 1 (2 -az i d o etil) ci kl o p e nti I] karb o n i I] -4 -n itro -L -f e n i I alan i n a.

Primer 6. Metil estar M-[[1-|2-[[(1,1-dimetiloksi)karbonil]amino]etil]-ci kl o p e n it i I] karb o n i I] -4 -n itro -L -f e n i I alan i n a

a. Rastvor metil estra N-[[i-(2-azidoetil)ciklopentil]karbonil]4-nitro-L-fenilalanina (1,92 g, 4,93 mmol) u THF (20 ml) obradjivan je sa kap po kap 1 M rastvora trimetiifosfina u THF. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešan a 20 minuta pa je dodata voda (0,17 ml). Reakciona smeša je mešan a još 2 sata, dodato ie malo THF na ie osušena oreko natrijum sulfata i zausnuta.

b. Rastvorukisele son meni esira Trmuoroaceme kiseime N-[[1-(2-arninoetil)ciklopentil]karbonil]-4-nitro-L-fenilalanina u dioksanu (25 ml) dodat je diizopropiletilamin (0,86 ml, 4,93 mmol) i b i-te/c.-b uti I bikarbonat (1,0 8 g, 4,93 mmol). Dobijena smeša je mešana 18 sati. Reakciona smeša proti I tri rana. je kroz levak od sintero vanog stakla, pa je filtrat zgusnut u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom preko silikažela, uz eluiranje heksan-etil acetatom (3:l)dalo je metil estar N-[[1 -[2-[[(l,l -dirrietiloksi)-karbonil]amino]etil]-ciklopenitil]karbonil]-4-nitro-L-fenilalanina (2,20g, 95%). Merena masa: 464,2397. Sračunata masa: 464,2397.

Prirner 7. Metil estar N-[[1-[2-[[(l .1-dimetiletoksi)fcarbonil]amino]etilj-ci kl ope riti l]ti o ks u metiI] -4 -nitro-L -fenilal an i ri a.

Rastvoru metil estra N-[[1 -[£-[[(1, i -d i meti I eto k si) karbonil] ami no] etil]-ciki open-til]karbonil]-4-nitro-L-fenilala.nina (1.00 g, 2,1 6 mrnol) u toluol/dioksanu (1:1, 10 ml) dodat je Lavvesscn reagens (0,524 g, 1,29 mmol). Dobijena smeša je zagrejana na SO^C i mešana 24 sata. Reakciona smeša je protiltrirana kroz levak od sinterova.nog stakla pa je tiltrat zgusnut u vakuumu. Prečišćavanje fleš hrornato grafijom u koloni preko sili ka. Sela uz eluiranje heksan-etil acetatom (8:1 zatim 4:1) dalo je metil estar N-[[l -[2-[[(i, 1 - cl i rne ti 1 e to k s i) karto o n i I] ami n o] eti 1] -ci k. 1 o p e nti l]ti o ks o m eti 1] -4 -n it r □ -L -f e n i 1 al an i n a (460 mg, 44%; 65% na bazi po vraćenog polazno g materi jala) u vidu bledo žutog ulja. HR MS: Merena masa: 478,2014. S'računata masa-478,2012(M-H).

Prirner 8. Metil estar N-[[1 [2-(acetilamino)etil]cikloperitil]tioksirnetil]-4-nitro-L-fenilalanina

Rastvoru metil estra N-[[ 1 -[2-(acetilamino)etil]ciklopentil]tio ksometil]-4-nitro-L-fenilalanina (1,26 g, 2,63 rnmol) u metilen hloridu (15 ml) dodato je, kap po kap, TFA (7 ml), pa je dobijena smeša mešana 2 sata na s.t. Reakciona smeša je zgusnuta u vakuumu i dobijena je so TFA sirovog metil estra N-[[1 -

[2-(arnirioetil)-ciklopentil]tioksometil]-4-nitro-L-fenilalanina u vidu žutog ulja

g).

Rastvoru soli, dobijene gore (1,4, -2,63 mmol) u metilen hloridu (i o ml)

dodalo je diizopropiietilamina (1,37 rnl.7,38mrnol) i anhidrida sirćetne kiseline (0,250 ml, 2,6 3 mmol). Dobijena smeša je mešana preko naći. Reakciona smeša je zgusnuta u vakuumu i prebačena u razdvojni levak sa etil acetatom 9100 ml) i vodom (40 rnl). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan etil acetatom(1 x 50 rnl). Kombinovani organski slojevi oprani su solom, osušeni preko MgSQ4, protiltrirani i osušenu u vakuumu. Prečiš-ćavanjem fleš hrornatografijorn, uz korišćenje hlorid-acetona (5:1) dalo je me ti! e st ar N -[ [ 1 [ 2 - (ac et i I a mi n o) stil] ci klope nti I] ti o ks i rn eti ij-4-rii tro -L-fenilalanina (743 mg, 67%). HR MS: Merena masa: 422,1744. Sračunata masa: 422,1750 (M+H).

Prirner9. Metil estar 4-arnino-N-[[l-[2-acetilamino)etil]-ciklopentil]-ti o ks o meti I] -L -f e n i I al ani n a

Suspenziji metil estra N-[[l -[2-acetilamino)etil]-ciklopentil]-tiok.sometil]-L-fenilalanina (740 mg, 1,75 mmol), cinkovog praha. (1,14 g, 17,5 mmol) i arnonijum hlorida(l,4l g, 26,3 mmol) u metanolu (20 rnl) dodata je voda (10 ml) lagano u toku5minuta. Posle mešanja od20 minuta, reakciona smeša je razredjena etil acetatom (30 rnl) I zasićenim rastvorom arnonijum hl onda (25 ml), pa su organski slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 25 ml) i organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2S04, profiltriran i i zgusnuti u vakuumu. Ulje je osušeno pod visokim vakuumom u toku 2 sata i dobijen je sirovi arnin (750 mg). Prečišćavanje fleš hrornatografijom u koloni preko siHka žela uz eluiranje hlorid-acetonom (2:1) dalo je metil estar 4-amino-N-[[l -[2-aceti lami no)etiI]-cifclo pentil] -tio Ks ometi I] -L -fe ni lalan in a (650 mg. 95%). HR fvIS: fvlerena masa: 392,2016. Sračunata masa: 392,2008

(M+H).

Prirner 1 0. 4-[[2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[[i - [2-(aceti I arnin o)-eti I] ci kl o p e nti l]ti o ks i meti I] -L -f e n i I al an i n

Rastvoru metil estra 4-amino-N-[[l -[2-(acetilamino)etil]cikloperitil]tioksirnetil]-L-fenil alan ina (195 mg, 0,4 98 mmol) i diizopropilamina (0,0 95 rnl, 0,548 mmol) u ChgCIs (1 rnl) dodat je rastvor 2,6-dihlorobenzoil hlorida (110 mg,

0,523 mmol) u CH2CI2 (1 ml). Dobijena. smeša mešana je preko noći.

Reakciona smeša je zgusnuta u vakuumu i prebačena u razdvojni levak sa etil acetatom (50 rnl) i vodom (10 ml). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan etil acetatom (1 x, 25 rnl). Kombinovani organski sloj je opran zasićenim rastvorom Na^COs a zatim zasićenom solom, osušen preko MgS04, profiltriran i zgusnut u vakuumu i dobijen je sirovi metil estar 4-[[2,6-d i h 10 rof e n i I) karb 0 n i I] ami n 0] -N -[[ 1 -[2 -(ace ti I ami n 0) -etil] ci kl 0 p e nti l]ti 0 ks i meti I] -L - fenilalnina (300 mg). - Rastvoru gornjeg metil estra (300 mg, -0,498 mrnol) u MeOH (1 ml), dodat je rastvor NaOH (64 mg, 14,9 mrnol) u vodi (1 ml). Smeša je mešana 2 sata a zatim je zakišeljena (pH -1-2) pomoću 0.5M HCI. Reakciona smeša je izručena u razdvojni levak sa etil acetatom (50 ml) i vodom (10 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan etil acetatom(2 x 25ml). Kombinovani organski sloj je opran zasićenom solom, osušen preko MgSQ4, profiltriran i zgusnut u vakuumu. Prečišćavanje p orno ču HPLC u reverz noj fazi, koristeći gradijent 15-9 5% acetonitrihvode u toku 25 minuta i liofilizacijorn proizvoda sa sadržajem frakcija, dalo je 4-[[2,6-dihloroferiil)karbonil]arnino]-N-[[l-[2-(acetila.rnino)-etil]ciklo<p>entil]tioksimetil]-L-fenilalanin (12 6 mg, 4 6%.) u vidu bele čvrste materije. HR MS: N ere na masa: 5 50,1330. Sračunata masa: 559,1334 (M+H).

Prirner 11. [[i -[2-[[(rnetilarriino)karbonil]arnino]etil]ciklopentil]-tiokso-meti I] -4 -[[2,6-d i h I o rof e n i I) karb o n i I] ami noj-L-fenii alanin

[[i -[2-[[(meti lamino)karbon il]amino] etil]ciklope ntiIjtiokso-metil]-4-[[2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-L-fenilalanin pripremljen je od metil estra [[l-[2-[[(1,1 -dimetiloksi)karbonil]amino]etil]ciklopenti l]tioksometil]-4-mtro-L-fenil-alaninai metil cijanata, koristeći uobičajene postupke, opisane u Prirnerimas do 1 0. HR MS: Merena masa: 545,1436. Sračunata masa: 565,1443 (M+H).

Prirner 12. 2-hloro-6-metilbenzaldehid

Trogrli sud okruglog dna od 5 00 ml, opremljen magnetnom mesalicom, termometrom, dodatnim levkom i uvodom argona, napunjen je sa 75 g (494 mmol) 2-hloro-6-metilbenzonitrila i 400 rnl toluola (preko molekularnih sita od 4 A). Smeša je ohladjena na -2°C (led + aceton) pa je dodat, kap po kap, rastvor DIBAL-H (593 mmol, 593 ml, 1,0 N) u heksanu u toku30 minuta, održavajući temperaturu ispod 0<*>C. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana1sat na 0°C a zatim ostavljena da se zagreje na s.t. Posle 2 sata na s.t., analiza TLC ukazala je na odsustvo polaznog materijala (4:1 heksametar, fosfornolibdenski kiseli sprej, pošto je analiza UV-svetlorn pogrešno usmeravala). Reakciona smeša je izručena na led (2 000 g) i koncentrovana sumporna kiselina (30 ml) je dodata, pa je mešano preko noći. Istaložene čvrste materije su sakupljene tiltracijorn, pa je filtrat ekstrahovan etrorn (2x200 ml). Kombinovani ekstrakti su oprani solom i osušeni preko MgS04. Filtracija sredstva za sušenje i zgušnjavanje rastvora dalo je sirovi aldehid, koji je kombinovan sa gornjom čvrstom materijom i dobijenoje 71.31 g (93%) bledo žute čvrste materije, pogodne za upotrebu u sledećern koraku.

Prirner 13. 2-hloro-6-rnetilbenzoeva kiselina

Trogrli sud okruglog dna od 500 ml, opremljen magnetnom mešalicom, termometrom, dodatnim levkorni uvodom argona, napunjen je sa 71,31 g (4 61 mrnol, sirovi proizvod dobijen u gornjem eksperimentu) i 750 rnl acetonitrila. Ovoj suspenziji dodat je rastvor moriobaznog natrijum tostata (115 mrnol, i 5,3 g, 0,25 ekviv.) u vodi (240 rnl), a zatim vodonik peroksid (50 ml, 30%) na s.t. Zatim, dodat je, kap po kap, rastvor natrijum hIorita (73,5 g, 811 mmol, 1,76 ekviv.) u vodi (700 rnl) riao<o>C, održavajući temperaturu ispod 3°C. Posle dodavanja, žuta suspenzija je mešana 15 sati na 0°C do s.t, u koje vreme je TLC analiza smeše ukazala na odsustvo aldehida. Zatim je dodat, kap po kap, rastvor natrijum bisulfita (73 g, 701mmol, 1,52 ekv.) u vodi (200ml) naQ°C, dok žuta boja nije nestala (pozitivan Kl-papir). Hladjenje je bitno za kontrolu ove egzotermne reakcije. Rastvarao je uklonjen pod vakuumom i dobijena je bela čvrsta materija. Ova materija je sakupljena tiltracijorn i filtrat je ekstrahovan etrom (200 ml). Gornja čvrsta materija je takodje rastvorena u etru i oprana je sa 10%-nim NaOH rastvorom (2x200 ml). Bazni vodeni rastvor neutralisan je pomoću i o%=ne HCI na pH -I. Istaložena bela čvrsta materija sakupljena je tiltracijorn i osušena na vazduhu i dobijemo je 54,8 8 g (65%, srednja vrednost iz dva koraka) 2-hloro-6-metilbenzoeve kiseline u vidu bele čvrste materije.

Prirner 14. Metil estar N-(2-h!oro-6-metilfenilkarbonii)4--nitro-L-fenilalanina

Rastvoru soli metil estra IVidrohlorida 4-nitro-L-fenilalanina (744 mmol,1,94

g), 2-hloro-6-metilbenzoe.ve kiseline (8,2 mrnol, 1,4 g) i HBTU (8,2 mrnol, 3,11) u DMF (27 ml) dodatje diizopropiletilamin (1 8,6 mrnol, 3,24ml) na s.t Bistar

rastvor mešan je 48 sati na s.t i razredjen je sa l 00 ml etil acetata. Sloj sa etil acetatom opran je, redom, sa 0,5N hlorovodoničnom kiselinom (2x50 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 rnl), solom (l 00 ml) i osušen preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracija sredstva za sušenje i zgušnjavanje uklanjanjem rastvarača dalo je 2,67 g metil estra N-(2-hloro-6-metiltenilkarbonil)4-nitro-L-fenilalanina u vidu bele čvrste materije, tt: 120-1 23°C. HR MS: Merena masa: 376,4274. Sračunata masa: 376,4238 (M+H).

Prirner 15. Metil estar N-[(2-hloro-6-rnetilfenil)tioksometil]4-nitro-L-fenilalanina

Smeši metil estra N-(2 -h i o r o-e-meti If e n i I karb □ n i 1) -<4 -L-fenilalanina (9,66 mmol, 3,64 g) i reagensa Lawsson-a (6,0 mrnol, 2,46 g, 0,62 ekv.) dodat je toluol (l 5 ml, kroz molekularna sita od 4A) na s.t. Ova suspenzija zagrejana je na 90-100<*>0 i mešana 24 sata (u tom periodu rastvor je postao bistar), za koje vreme je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Reakciona smeša je razredjena etil acetatom (50 ml) i oprana vodom (50ml), zasićenim rastvorom natrijum bi karbonata (50 ml), solom (5 0 ml) i osušena preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracija sredstva za sušenje i zgušnjavanje uklanjanjem rastvarača dalo je sirovo je dinjenje, koje je prečišćeno pažljivom fleš hromato grafijom u koloni preko sili ka žela uz eluiranje heksametil acetatom (4:1 do 2:1) i do hijeno je 1,52 g (40%) metil estra N-[(2-hloro-6-metilfenil)tioksornetil]-4-nitro-L-tenilalanina u vidu žute čvrste materiie: t.t. 1 50-153°C (triturisano iz etra i heksana u odnosu 3:1). HR MS: Merena masa: 393,0685. Sračunata masa: 393,0677 (M+H).

Prirner l 6. Metil estar4-arriino-N-[(2-hloro-6-metilfenil)tiok.sometil]-L-

fenilalanina

Smeši metil estra N-[(2-hloro-6-metilfenil)tioksornetil]-4-nitro-L-fenilalanina (3,86 mmol.. 1,52 g), cinkovog praha (-325 mesh-a, 39,0 mmol, 2,55 g), 10 ekv.) i arnonijum hlorida (58 rnmol, 3,09 g, 15 ekviv.) dodat je metanol (30 ml) i voda (25 rnl) na s.t Posle dodavanja vode, uspostavila se egzotermna reakcija i temperatura je rasla do 45-50<*>0. Suspenzija je mešana 2 sata na temperaturi kupatila od 50-60°C, u koje vreme je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Reakciona smeša je profiltrirana kroz komad celita i filterska pogača je oprana metanolom (50ml) i vodom (40 ml). Filtrat je zgusnut pod vakuumom radi uklanjanja metanol a, pa je proizvod ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani ekstrakti su oprani solom (50 ml) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracijom sredstva za sušenje i zgušnjavanjem dobijeno je 1,3 g (92%) metil estra 4-amino-N-[(2-hloro-6-metilfenil)tioksornetil]-L-fenilalanina u vidu amorfne čvrste žute materije, koja je korišćena direktno u sledećern koraku. HRMS: Merena masa: 363,0932. Sračunata masa: 363,0934 (M+H).

Prirner 17. Metil estar 4-[[(2,6-dihlorofenir)karbonil]arnino]-N-[(2-hloro-6 -meti If e n i I] ti o ks i meti I] -L -f e n i I al an i n a

Rastvoru metil estra 4-amirio-N-[(2-hloro-6-rnetilfenil)tioksornetil]-L-fenilaianina93,57 mrnol, 1,296 g) i 2.6-dihlorobenzoiI hlorida (3,75 mmol, 0,735 g) u dihlorometanu (20 rnl) dodat je diizoproiletil arnin (5,35 mrnol, 0,9 3 ml) na s.t. Rastvor je mešan 15 sati, za koje vreme je TLC analiza smeše ukazala na odsustvo polaznih materijala. Zatim, razredjena je vodom (30 ml), pa su dva sloja razdvojena, vodena faza je ekstrahovan a dihlorometanorn (20ml) pa su kombinovani ekstrakti oprani solorn (50 ml). Posle sušenja preko bezvodnog magnezijurn sulfata, rastvor je zgusnut pod vakuumom, a ostatak je prečišćen fleš hrornatografijom u koloni preko silika žela, uz eluiranje heksametil acetatom (4:1 do 1:1) i dobijeno je 1,91 g (83%) metil e stra 4 -[[(2,6-d i h I o rof e n i I) karb o n il] ami n o] -N -[(2 -h I o ro -6 -meti If e ni l]ti o ks i meti l] -L - fenilalanina u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 535,0399. Srač.masa: 535,041 6 (M+H).

Prirner18. 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]amirio]-N-[(2-hioro-6-meti If e n i l)ti o ks o meti I] -L -f e n i I al n i n.

Suspenziji metil estra 4-[[(£, 6-dihlorofeni I)karbonil] amino]-N -[(2-h loro-6-rnetilfenil)tioksorneti!]-L-fenilalriina (2,89 mmol, 1,33 g) u etanolu (8 rnl) doda.t je vodeni rastvor IN natrijumhidroksida (5 rnl) na s.t. Srnešaje zagrejanana 50-55°C i dobije ni bistri rastvor je rnešan 3-4 sata, kada je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Srneša je zgusnuta radi uklanjanja etanola, razredjena sa 15 rnl vode i ekstrahovana sa25 rnl etra radi uklanjanja svih neutralnih nečistoća. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HCI i istaložena bela čvrsta materija je ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 rnl). Kombinovani ekstrakti su oprani solom i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracijom sredstva za sušenje i zgušnjavanjem rastvora dobij eno je 1,45 g (9 6%) 4-[[(2,G-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[(2-hloro-6-rnetilfenil)tioksornetil]-L-fenilalnina u vidu amo ti ne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 521,0241. Sračunata masa: 521,0260 (M+H).

Prirner 1 9. Natrij umova so 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil|arriino]-N-[(2-h I o ro -6 -meti If e ni l)ti o ks o me ti I] -L -f e n i I al an i n a

4 - [[(2,6 -d i h I o r of e n i I) a r b o n i I] a mi n o] - N - [(2 -h I o ro -6 - rnet i If e n i l)t i o k s o m eti 1] - L - fenilalanin (2,77 mrnol, 1,43 g) rastvoren je u vodi (10 ml) sa 1,5 ekvivalenta 1 N Natrijum hidroksida (4,2 ml) na s.t Rastvor je ubačen u kolonu reverzne faze veličine 8 cola (--205 mm) prečnika 1,5 cola (--38 mm) sa C-18 sili ka želorn, uz eluiranje vodom radi uklanjanja viška baze. Proizvod je eluiran sa5-20%metanol a u vodi. Kornbino vane frakcije su zgusnute a ostatak je prebačen u 50 ml vode i liofilizovan i dobijeno je 1,3 g natrij umove soli u vidu bele amorfne čvrste materije. HRMS: Merena masa: 343,0076. Sračunata masa: 343,0079 (M+H).

Prirner20. 2-etil-6-metilbenzoeva kiselina

Boca za pritisak, od 250 ml napunjena je sa 2-etil-metiliobenzolorn (30,07 mrnol, 7,4 g), Pd(OAc)2(1,43 mrnol, 334 mg) i dppp (1,43 mrnol, 620 mg).

Boca je zatvorena zaptivnim čepom i tri puta vakurnirana pod argonom. Zatim, dodati su, redom, acetonitril (96 ml), tri eti I arnin (189 mmol, 19,0 g, 26,25 rnl) i voda (1 9,1 ml), pomoću šprica. Zatim je gumeni čep zamenjen teflonskim, spojenim sa izvorom ugljen rnonoksida. Boca je sada stavljena pod pritisak ugljen monoksida (4 0 psi = -2,8 bar) pa je višak pritiska ispušten. Ovaj postupak je ponovljen 3 x ,i najzad je smeša mešana 5 minuta pod pritiskom od 40 psi ugljen monoksida. Zatim je boca odvojena od cilindra sa ugljen monoksidom i zaronjena u prethodno zagrejano uljno kupatilo (83-85°C). - Reakciona srneša je pocrnela za1sat i mešana je još 14 sati na toj temperaturi. Zatim, reakciona srneša je ohladjena na s.t. i pritisak ispušten. Dobijena srnešaje razredjena etrom (200 ml) iIN NaOH.(20 ml). Dobijena kiselina je ekstrahovana vodom (2 x 100 rnl). Kombinovani vodeni ekstrakti su neutralisani sa 1 N HCI, pa je kiselina ekstrahovana dihlorometanom (3 x 1 00 ml). Kombinovani ekstrakti dihlorometana su oprani solom i osušeni preko MgS04. Filtracijom sredstva za sušenje i uklanjanjem rastvara ča pod vakuumom dalo je 3,58 g (72,5%) viskoznog mrkog ulja, koje se lagano steglo preko noći HRMS: Merena masa: 1 64,0833. Sračunata masa: 164,0837 (M+).

Prirner 21. Metil estar N-[(2-etil-6-rnetilfenil)karbonil]-4-nitro-L-fe ni I alan i na

Koristeći postupak iz Prirner a14, metil e star N-[(2-etil-6-metilfenil)karbonil]-4-nitro-L-tenilalanina je pripremljen sa prinosom od 72% u vidu bele čvrste materije: t.t. 119-121 °C. HRMS: Merena masa: 371,1610, Sračunata masa: 371,1607 (M+H). Prirner 22. Metil estar N-[(2-etil-6-metilfenil)tioksometil]4--nitro-L- fenilalanina

Koristeći postupak iz Prirnera 15, metil estar N-[(2-etil-6-metilfenil)tioksornetil]-4-nitro-L-fenilalanina je pripremljen sa prinosom od 47% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 387,1 383. Sračunata masa: 387,1378

(M+H).

Prirner 23. Metil estar 4-amirio-N-š(2-etil-6-metilfenil)tioKsometi!]-L-

fenilalanina

Koristeći isti opšti postupak Kao u Prirneru 16, metil estar 4-amino-N-š(2-etil-e-rnetilteniljtioksornetilj-L-fenilalanina pripremljen je sa prinosom od 94% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 357,1640. Sračunata masa: 357,1 638 (M+H).

Prirner 24. Metil estar 4-[[(£, 6 -d i h I o rof e n i I) karb o n i ljami n o] -N - [(2 -eti I -6 - me ti If e n i l) ti o ks o meti I] -L -f e n i I al an i n a

Koristeći postupak opisan u Prirneru 17, meni esiar 4-[i(2,6-dihlorotenil)-karb o n 11] ami n o] -N - [(2 -etil -6 -rnetilf e n i l)ti o ks o meti I] -L-fenil al an i n a p ri p re ml j en je sa prinosom od 70% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 529,1094. Sračunata masa: 529,1119 (M+H).

P ri me r 25. 4 -[[ (2,6 -d i h I o r of e n i I) karb oni!] ami n o] -N -[(2 -eti I -6 - meti If e n i I) - ti o ks omet.il]-L-fenilalanin

Koristeći postupak iz Primera18,4-[[(2,6-dihloroferVil)karbonil]arrimo]-N-[(2-etil-6-metiltenil)-tioksornetil]-L-femlalanin pripremljen je sa prinosom 77% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: 515,0942. Srać.rnasa: 515,0903

(M+H).

Prirner26. Metil estar 4-[[(2R)-2-(Fmoc-amino)-3-(3-piridil)-l - o ks o p ro p il] arni n o] -N -[(2 -eti I -6 -meti If e n i l)ti o ks o rne ti I] -L -f e n i I al an i n a

Koristeći postupak iz Primera 1, metil estar 4-[](2R)-2-(Fmoc-amino)-3-(3-piridil)-l -oksopropil]amino]-N-[(2-etil-6-metilfenil)tioksometil]-L-fenilalanina pripremljen je sa prinosom 72% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 727,2973. Srač.rnasa: 727,2954 (M+H).

Prirner 27. Metil estar 4-[[(2R)-2-amino-3-(3-piridil)-l-oksopropilj-arni n o] -N -[(2 -eti I -6 -meti If e n i l)f e n i I] o Ks o me ti I] -L -f e n i I al an i n a

Proizvod iz Primera 2 6 (0,308 mrnol, 224 rng) obradjen je sa 25%-nim piperidinomu NMP (3ml), pa je smeša mešana 1 sat na s.t,, u Koje vreme je TL C an al i z a u K az a! a n a. o d s u stvo polaznog rnate rij al a. S rne š a j e ra z re d j e n a heKsanorn (25 ml) pa su dva sloja odvojena. Donji, žuti sloj, razredjen je heKsanom i izdvojen. Zatim je donji žuti sloj razredjen vodom i ekstrahovan etil acetatom u THF (2:1, 3x £5 rnl). Kombinovani ekstrakti su oprani vodom (5 0 ml), solom (50 ml) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracija sredstva za sušenje i zgušnjavanje dali su proizvod, koji je osušen pod visokim vakuumom i dobijeno je 126 mg (31%) metil estra 4-[[(2R)-2-arni n o -3 -(3 -p i ri d i I) -1 -o ks o p ro p i I] -ami n o] - N -[(2 -e ti 1-6 -rnet i If e n i l)f e n i I] o k s o meti I] - L-fenilalanina u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 505,2270. Sračunata masa: 505,2274 (M+H).

Prirner28. Metil estar 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-piridil)metil]-5-o ks o -i mi d a-z o I i d i n -1 -i 1] -N -[(£ -eti I -6 -meti If e n i l)tio ks o meti I] -L -f e n i I al ari i n a

Rastvoru metil estra 4-[[(2R)-2-amino-3-(3-piridii)-l-oksopropil]-amino]-N-[(2-etil-6-metiifenil)fenil]oksometil]-L-fenilalanina (0,224 mmol, 11 3 mg) u dihlorometanu (0,75ml) i CH(OMe)3(0,75 ml) dodat je benzalđehid (0,25

mrnol, 27,5 mg). Dobijeni bledo žuti rastvor mešan je 3 dana na s.t., pa je reakciona smeša zagrejana na 90 °C (temperatura uljnog kupatila). Zatim je višak anhidrida sirčetne kiseline (2,0 mrnl, 0,21 rnl) ubačen pomoću šprica i rastvor je mešan na 110-120°C (temp.uljnog kupatila) 6 sati. Reakciona srnešaje ohiadjena na s.t., pa je arstvarač uklonjen u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze i dobijena je 95 mg (6 7%) metil e str a 4 - [(2 S,4 R) -3 -aceti I -2 -f e n i I -4 -[(3 -p i ri d i I) meti I] -5 -o ks o -i mi đ a- z o I i d i n -1 -i I] -N -

[(2-etii-6-metilfenil)tioksornetil]-L-fenilalanina u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 6 35,2 672. Srač,masa: 63 5,26 92 (M+H). Stvoren je još jedan izomer u maloj količini (<5%) i nije ni pokušano da se izdvoji.

P ri me r 29. 4 -[(2 S,4 R) -3 -aceti I -2 -f e n i I - 4 -[(3 -p i ri d i I) meti I] -5 -o ks o -i mi d a-z o I i d i n -1 -i I] -N -[(2 -eti I -6-rneti If e n i l)ti o ks o meti I] -L -f e n i I al ari i n

Hidroliza je uradjena opštirn postupkom opisani u Prirneru 18, pa je proizvod prečišćen pomoću HPLC u reverznoj fazi, koristeći gradijent acetonitrihvode 5-96% u toku 30 minuta i željena frakcija je sakupljena. Acetnitril je uklonjen pod vakuumom, pa je proizvod ekstrahovan etil acetatom:THF (3:1) (2x 25 ml). Kombinovane frakcije su osušene preko bezvodnog magnezijun rsulfata. Posle filtracije sredstva za sušenje, rastvor je zgusnut a ostatak osušen pod visokim vakuumom i odbijejen je 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-feniM-[(3-piridil) metil]-5-okso-imida-zolidin-l -i l]-N-[(2-etil-6-rnetilfenil)tioksometi l]-L-fenilalanin sa prinosom 30% u vidu amorfne čvrste materije. HRMS: Merena masa: 621,2520. Sračunata masa: 621,2535 (M+H).

Prirner 30.- Metil estar N-[(2-fluorotenil)fcarbonil]-4-nitro-L-tenilalanina

Koristeći opšti postupak, opisan u Prirneru 14, polazeći od2-fluorobenzoeve kiseline., pripremljen je metil estar N-[( z-f!uorofeni I) k. arb o n i!] -4 -nit ro-L-te-nilalanin sa prinosom 99% u vidu bele čvrste materije: t.t. 137-1 39°C.HRMS: Merena masa: 346,0977. Srać.masa: 346,0980, M+.

Prirner 31. Metil estar N-[(2-fluorofenil)tioksometil]-4-nitro-L-fenilalanina

Koristeći opšti postupak opisan u Prirneru 15, polazeći od metil estra N-[(2-fluorofeml)karbonil]-4-nitro-L-fenilalanina, pripremljen je metil estar N-[(2-fluoroferiil)tioksometil]4-nitro-L-fenilalanina sa prinosom 9 9% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: 363,0816. 3rač,masa: 363,0815 (M+H).

Prirner 32. Metil estar 4-arnino-N-[(2-fluorofenil)tioksornetil]-L-fenil-

alanina

Koristeći opšti postupak iz Primera 16, polazeći od metil estra M-[(£-fluoroteriir)tioksometil]-4-nitro-L-fenilalanina, pripremljen je metil estar N-[(2-f I u o rof e n i l)ti o ks o meti i] -4--nitro -L -fen i 1 al a-n i n a sa prinosom 87% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 332,1042. 3rač,masa: 332,1046

(M+H).

Prirner33. Metil estar 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]arnino]-N-[(2-f I u o rof e n i I)ti o ks o meti I] -!_ -f e n i I al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera 17, polazeći od metil estra 4-[[(2,6-d i h I o r of e n i I) k ar b o n i I] am i n o] -N -[ (2 -t I u o r of e n i I) t i o ks o rn et i I ] - L -1 e n i I a I a n i n a dobij en je metil estar 4-[[(2,6-dih lorofeni 1) karb on il]amino]-N-[(2-f)uorofe nil)-tioksornetilj-L-fenilalanina sa pri-nosorn 74% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 505,0561. Srač,rnasa: 505,0555 (M+H).

Prirner34. 4-j[(£,6-dihlorofeni))karboni1]arrimo]4^-[(24luoroferVil)4iok-s o meti I] -L -f e ri i I al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera 18, polazeći od metil estra 4-[[(2,6-dihlorotenil)karboni!]arnino]-N4(24luorotenil)tioksometil]-L-tenilalanina d o b i j e n j e 4 -[[(2,6-dihlo rof e n i I) karb o n i I] ami n o] -N -[(2 -f I u o rof e n i I) -ti o ks o meti I] -L - fenil alan i na sa prinosom 89% u vidu amorfne bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 491,0407. Srač.rnasa: 491,0399 (M+H).

Prirner 35. Metil estar 4-nitro-N-[[(2-(trifluorometil)fenil]karbonil]-L-fe ni I alan i na

Koristeći opšti postupak iz Primera 14, polazeći od 2-trifluorornetilbenzoeve kiseline, dobijen je metil estar 4-nitro-N-[[(2-(trifluorornetil)feniljkarbonil]-L-fenilalanina sa prinosom 69% u vidu bele čvrste materije, t.t.: 152-154<*>0. HRMS: Merena masa: 397,1 o i 7. Srač,masa:397,1011(M+H).

Prirner 36. Metil estar 4-nitro-M-[[(2-(trifluorometil)fenil]tioksornetil]-L-

fernilalanina

Koristeći opšti postupak, iz Primera 15, polazeći od metil estra 4-nitro-N-[[(2-(trifluorometii)fenil]karbonil]-L-femilalariina , dobijen je metil estar 4-nitro-N-[[(2-(trifluorometil)fenil]tioksometil]-L-fenilalanina sa prinosom 67%u vidu amorfne belernaterije.HRMS:Merenamasa:412,0752. Srač.rnasa:41 2.0757(M+H).

Prirner 37. Metil estar 4-amino-N-[[(2-trif 1 u□ ro metil)fenil]ti□ ks□ I]-L-

fenilalanina

Koristeći opšti postupak: opisan u Prirneru 16., polazeći od 4-nitro-N-[[2-(trifluorometil)fenil]tioksometil]-L-fenilalanina, dobijen je metil estar 4-ami no - N-[[(2-trifluorornetil)fenil]tioksometil]-L-fenilalanina sa prinosom93%u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 382,1 072. Srač.rnasa: 382,1078

(M+H).

Prirner38. Metil estar4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-N-[[2-(trif I u o ro meti l)te niljtiokso meti!]-L-fe n 11 al an i na.

Koristeći opšti postupak opisan u Prirneru 17, polazeći od metil estra 4-ami no-N-[[2-(trifiuorometil)fenil]tioksornetil]-L-fenilalanina, dobijen je metil estar 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]arnino]-N-[[2 -(trit'luorometil)fe niljtiokso metil]-L-fenilalanina sa prinosom 98% u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 555,051 1. Srač.rnasa: 555,0524 (M+H).

Prirner 39. 4-[[(2,6-dihlo rofenil)karbonil]amin o]-N-[[2-(trifluoromet.il)-f e n i l]ti o ks o me ti 1] -L -f e n i 1 al an i n

Koristeći opšti postupak, opisan u Prirneru 18, polazeći od metil estra 4-[[(2,6-di hl orofenil)k.arb on il]arnino]-N-[[2 -(trifluorometil) fenil] ti oksometil]-L-Tenil-al a n ina, dota ijen je 4 -[ [(2,6 - d i h I o rof e n i l)k,arh o n i I] ami n o] -N -[[ 2 -(tri f I u o ro me - ti l)fenil]tiokso metil]-L-fenilalanin sa prinosom 39% u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 541.0358. Srač.nrasa: 541,0367 (M+H).

Prirner 40. Metil estar1-(4-bromobutil)ciklopentan k.arboksilne kiseline

Rastvoru diizopropilarnina (150rnml, 21 rnl) u THF (1 00 rnl) dodat je, kap po kap, rastvor/7-butil Iitijuma (1 45 mmol, 58 rnl, 2,5 M) u heksanu na -10*0, održavajući temperaturu ispod Q*C.Po dodavanju, rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. Ovome je dodat rastvor, kap po kap, metil ciklopentan karboksilata (100 mrnol, 13,1 g) u THF na -70°C, održavajući unutarnju temperaturu izmedju -60 do -70<*>0. Po dodavanju, reakciona srnešaje mešana 1 sat na ' -50 do -60°C. Zatim, dodat je rastvor 1,4-dibromobutana (100 mrnol, 21,59 g) u THF (20 ml), kap po kap, pa je bledo mrka suspenzija mešana i sat na -6 0 do -70°C. Zatim je ostavljena da se zagreje na s.t. i mešana je preko noći. Reakciona srnešaje izručena u zasićeni rastvor arnonijum hlorida (200 ml), pa je organsko jedinjenje ekstrahovano etrom (2 x 100 rnl). Kombinovani ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (i 50 ml) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Posle filtracije sredstva za sušenje, rastvor je zgusnut pod vakuumom i dobijeni ostatak je destllisan na 1 20-l33°C/2,5 rnrn Hg i dobijeno je 12,8 g (48%) metil estra l-(4-brornobutiPiciklopentan karboksilne kiseline u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Me re n a mas a: 2 6 2,0 5 6 5. S rač. mas 3:262,0568) M+).

Prirner 41. Metil estar 1-[4-(metiltio)butil]ciklopentan karboksilne

kiseline

Ratsvoru metil estra l -(4-brornobutiljciklo pentan karboksilne kiseline (38 mmol, 1 0 g) u DMF (1 00 rnl) dodat je natrijum tiornetoksid (72,6 rnmol,5,09 g). Posle, dodavanja, počela je egzoterrnna reakcija i smeša se promenila u bledo mrki zamagljeni rastvor. Srneša je mešana 15 sati na s.t. pa je izručena u vodu (200 ml).Organsko jedinjenje je ekstrahova.no dietil etrom (2 x 150 ml).Kombinovani ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (150 ml) i os uš e n i p re. ko bez v o d n o g magnezijurn s u If ata. Posle f i I trac. i j e sredstva za sušenje, rastvor je zgusnut u vakuumu pa je ostatak prečišćen hrornato grafijom u koloni preko sili Ka £ e! a i dobijeno je 4,43 g (51%) metil estra i-[4-(rnetiltio)butiljciklopentan karboksilne kiseline u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: 230,1 343. Srač.rnasa: 230,1 341 (M+).

prirner 42. Metil estar 1-[-(rnetilsulfonil)butil]ciklopentan karboksilne kiseline

Rastvoru metil estra 1 -[-(metilsuIfonil)butil]ciklopentan karboksilne kiseline (19,2 mmol). 4,43 g) u AcOH (20 rnl) dodat je 30%-ni vodonik peroksid (10 ml). Reakciona srneša je zagrejana na 70°C i rnešana 15 sati, u koje vreme je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznog materijala. Reakciona srnešaje ohladjena na s.t. i zgusnuta u vakuumu. Ostatak je izručen u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan etrorn (3x ioo rnl). Kombinovani ekstrakti oprani su solom (20 0 ml) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Posle filtracije sredstva za sušenje, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen hrornatografijom u koloni preko silikažela i dobijeno je 4,94 g (98%) u vidu bezbojnog ulja. LRMS: (Cl 2H2204S): 263

(M+H).

Prirner43. 1 -[-(rnetilsulfonil)butil]cik.lopentan karboksilna kiselina

Rastvoru metil estra1-[-(rnetilsulfonil)butil]ciklopentan karboksilna kiseline (18,8 mrnol, 4,94 g) u mešavinu THF (38 ml) i metanola (3 3 ml) dodat je IN natrijum hidroksid (38 rnl). Srneša je grejana na 50-5<5*>C u toku 15sati, kada je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala, na je smeša ostavljena da se ohladi na s.t. Ratstvarač je uklonjen pod vakuumom a ostatak je razredjen vod om (100 ml) i ekjstrahovan etrom (2 x 50 rnl) radi uklanjanja svih neutralnih nečistoća. Zatim je bazni vodeni sloj zakišeljen sa 1N HCI, pa je proizvod ekstrahovan etil acetatom (2 x75ml). Kombinovani ekstrakti su oprani solom i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Posle filtracije sredstva za sušenje rastvor je zgusnut pod vakuumom, a ostatak je osušen pod visokim vakuumom i dobijeno je 4,3 g (92%) jeđinjenja iz naslova, kao be :a čvrsta lako topljiva materija. LRMS (011H20O4S): 249

(M+H).

Prirner44. i -[4 -(meti lti o) b uti I] ci Kl □ p e ntan karboksilna kiselina

Ratsvoru metil estra i-[4-(metiltio)butil]ciklopentari karboksilne kiseline (18,8 mmol., 4,94g) u smeši THF (38 rnl) i metanola (38 ml) dodata je 1 N HCI (38 ml). Smeša je grejana 1 5 sati na 5Q-55°C, kada je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Posle hladjenja na s.t., rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je razredjen vodom (i 00 rnl) i ekstrahovan etrom (2 x 50 rnl) radi uklanjanja svih neutralnih nečistoća. Zatim je bazni vodeni sloj zakišeljen sa IN HCI i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2 x 75 ml). Kombinovani ekstrakti su oprani solom i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Posle filtracije sredstva, za sušenje, rastvor je zgusnut pod vakuumom a ostatak je osušen pod visokim vakuumom i dobijeno je 4,3 1 g l-[4-(metiltio)butil]ciklopentan karboksilne kiseline u vidu bele lako topljive čvrste materije. HRMS: Merena masa: 21 6,11 81. Srač.rnasa: 21 6,11 84, M+.

Prirner45. Metil estar N-[li-[(4-metiltio]ciklopentil]karbonil]-4-nitro-L-fenil alan ina

Suspenziji soli hidrohlorida metil estra. 4-nitro-L-fenilalanina (181,84 mmol, 47,4 1 g) i 1 -[(4-metiltio)butil]ciklopentan karboksilne kiseline (177,17 mmol, 38,33 g) u DMF (470 ml) dodati su HBTU (177,17 mmol, 67,2 g) i diizopropiletilamin (443 mrnol, 77 ml) na s.t. Bistar rastvor mešan je 15 sati na s.t., za koje vreme je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Reakciona smeša je razredjena sa 600 ml etil acetata. Sloj etil acetata je opran redom sa 0,5N HCI (2 x 250 ml), sazidanim rastvorom natrijum bi karbonata (2 >•. 250 rnl), solom (30 0 rnl) i osušen preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracijom sredstva za sušenje i zgušnjavanjem isparavanjem rastvarača dalo je sirovi proizvod, koji je prečišćen hrornatografijom u koloni preko silikažela i dobijeno je 58,5 g (78%) metil estra N - [[ 1 - [(4 -rn et i It i o ] c i kl o p e n ti I ] k ar b o n i I ] -4 - n it ro -L -f e n i I a I an i n a u v i d u amorfne bele materije. HRMS: Merena masa; 423,1 940. Srač.rnasa: 423,1 935

(M+H).

Prirner46. Metil estar 4-nitro-N -[[1 -(4-metilsulfonil)butil[ciklopentil]-karb □ n i 1]-L -fenil alan i n a

Rastvoru metil estra N -[[ 1 -[(4 -rneti Iti oj ci Klope nti 1] karti oni I] -4 -n itro -te ni I al an i - na (l 38,4 rnmol, 53,5 g) u CHjCIg (1,2 I) dodataje rn-hlorobenzoeva kiselina (41 5 rnmol,71,7 g) na -5°C (slano ledeno kupatilo). Suspenzija je mesa na 30 minuta na o°C i ostavljena da se zagreje na s.t. i mešana je još 5 sati, u koje vrerne je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznog materijala, čvrsta materija je otfiltrirana pa je filtrat zgusnut pod vakuumom i dobijen je beli ostatak. Taj beli ostatak rastvoren je u etil acetatu (600 ml) i opran je zasićenim rat svorom natrijum bi karbonata (3 x 300 ml). TLC analiza ukazala je na prisustvo m-hlorobenzoeve kiseline. Tako, sloj etil acetata je opran zasićenim rastvorom natrijum bisulfita (20 g u 150 ml vode) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 rnl), solorn (300 rnl) i osušen je preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracija sredstva za sušenje i zgušnjavanje filtrata dalo je sirovi proizvod, koji je rastvoren u etil acetatu; dodati su etar i heksan radi taloženja uljastog ostatka. Nešto razredjivača uklonjeno je pod sniženim pritiskom i dobijena je bela suspenzija. Suspenzija je još razredjena etrorn, pa je čvrsta materija sakupljena tiltracijorn i oprana heksanorn. Posle sušenja, dobijeno je 53,9 g (86%) metil estra 4-nitro-N-[[i -(4-metilsulfonil)-butil[ciklopentil]-ka.rbonil]-L-fenilalanina kao lako topljiva čvrsta materija; t.t: 4CM4°C. HRMS: Merena masa: 455., 1 854. Srač.rnasa: 455,1 852 (M+H).

Prirner47. Metil estar 4-nitro-N-[[1 -(4-meti!sultonil)buiil(ciklopentil]-ti oks o metil) -4 -nitro -L -fenil al ani n a

Rastvoru metil estra N-[[ I -(4-rnetilsulfoniributil[cikloperitil]-karbonilj-4-nitro-L-fenilalanina (33 rnl, i 5 g) u toiuolu (100 ml, preko molekularnih sita od 4 A) i sveže destilovanog THF (50 rnl) dodat je Lav/esson re agens (33 mrnol, 13,35 g, 1,0 ekv.) na s.t. Rastvor je zagrevan na 60-85 °C i mešan 48 sati, u koje vreme je TLC. analiza ukazala na odsustvo polaznog materijala. Reakciona smeša je ohladjena na s.t. i izručena u zasićeni rastvor natrijum ta i karbonata (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 ,x 150 rnl). U vodenom sloju formiralo se ulje, koje je odvojeno, razredjeno vodom i ekstrahovano etil acetatom (2 x 50 rnl). Kombinovani ekstrakti etil acetata oprani su zasićenim ratsvorom natrijum bikarbonata (200 ml), solom (300 rnl) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracije sredstva za sušenje i zgušnjavanje ispara-vanjern rastvarača dalo je bledo mrki sirup, koji je prečišćen hrornatografijom u koloni preko silikaželauz eluiranje heksametil acetatom(1:1) i dobijeno je 6,87 g (44%) metil estra 4-nitro-M-[[l -(4-rnetilsulfonil)butil[ciklopentil]-tioksometir)-4-nitro-L-fenilalanina u vidu penaste žute čvrste materije. HRMS: Merena masa: 493,1433. Srač.rnasa: 493,1443 (M+Ma).

Prirner 48. Metil estar 4-amirio-N-[[1 -(4-rnetilsulfonil)butil]ciklopentirj-tioksometil)-L-fenilalanina

Teško rastvorljiv metil estar N-[[l -[(4-metilsultonil)butil]cikloperitil]trioksornetil]-4-nitro-L-fenilalanina (19,3 mmol, 0,07 g) rastvoren je u metanolu (150 rnl) i THF (20 rnl) uz blago g re janje fenom. Ovom rastvoru dodati su prah cinka (-325 rnesh-a, 193 mrnol, 12,62 g, 10 ekv.) i arnonijum hlorid (289.5 rnmol, 15,5 g, 15 ekv.) a zatim voda (75 ml) na s.t Posle dodavanja vode, počela je egzotermna reakcija i temperatura se popela na 45 do 50°C. Suspenzija je mešana 1 sat, kada je TLC analiza ukazala da u smeši nema polaznih materijala. Reakciona srnešaje pro filtri rana, pa je filterska pogača oprana metanolorn (2 00 ml) i THF (100 rnl). Metanol i THF su uklonjeni u vakuumu i organski ostatak je ekstrahovan etil acetatom (2 x 200 rnl). Kombinovani ekstrakti oprani su solom (250 ml) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Filtracija sredstva za sušenje i zgušnjavanje dali su 8,37 g (98%) metil e stra 4 -ami n o -N -[ [ 1 -(4 -meti Isultoni I) b uti I] ci kl o p e nti I] -ti o ks o meti I) -L -f e n i I al an i n a u vidu bele g u maste, mase, koja je u potrebi je na direktno u sledećem koraku. HRMS: Merena masa: 441,1884. Srač.rnasa:441,1882 (M+H).

P ri rn e r 49. Met i I e star 4 -[[(2,6 -d i h I o rof e n i I) k ar b o n i I] a mi n o] - M -[[ 1 - [(4 - rnetilsulfonil)butil]ciklopentil]tioksornetil]-L-fenilalanina

Rastvoru metil estra 4-amino-N-[[l -[(4-metilsultonil)butil] ciki operitil]-tiokso-metil]-L-fenilalanina (1 9,0 rnmol, 8,37g) i 2,6-dihlorobenzoil hlorida (21rnmol., 4,4 g) u dihlorornetanu (90 rnl) dodatje diizopropiletilamin (32,3 mrnol, 5,6 ml) na s.t. Srneša je mešana 15 sati, u koje rerne je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Zatim je razredjena vodom (100 ml) pa su dva sloja razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana dihlorornetanom (100 ml) i kombinovani ekstrakti su oprani solom (200 ml). Posle sušenja preko bezvodnog magnezijurn sulfata, rastvor je zgusnut pod vakuumom i ostatak je prečišćen hrornatogarfijom u koloni preko silika žela uz eluiranje heksatr.etil acetatom: CH2C<I>2 (1:1:1) i dobijeno je11,54g (99%) metil estra4-[[(2,6-d i h 10 rof e n i I) k arb 0 n i Ij ami n 0] -N -[[1 -[(4 -rnet i Isultoni I) b uti I] ci kl 0 p e nti I ]ti 0 ks 0 meti I] - L-fenilalanina u vidu bele čvrste materije, t.t:2O0-202°C. HRMS: Merena mas a: 613,1 3 6 7. S rač. mas a: 613,136 3 (M+H).

Prime r 50. 4 -[[(2,6 -d i h 10 rof e n i I) karb 0 n i ljami n 0 ] -N -[[ 1 -[(4 -meti I s u If 0 n i li - b uti I] ci kl 0 p e. nti l]ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n i l al an i n

R as tvo ru me ti I e str a 4 -[[(2,6 -d i h 10 ro f e n i I) karb 0 n i I] am i n 0 j - N -[[ 1 -((4 -m eti I s u I - fonil)-butil]ciklopentil]tioksornetil]-L-fenilaianina (25,86 mrnol, 15,87 g) dodat

je vodeni rastvor NaOH (60 ml) na 50°C. Srneša je zagrejana na 50-55°C i dobijeni bledo mrki rastvor mešan je 22 sata u koje vreme je TLC analiza u k az al a na 0 d s u st vo p 01 az n i h rnate rij al a. S meš a j e raz r e d j e n a vo dom i ostavliena da se zagreje na s.t. pa je profiltrirana radi uklanjanja male količine čvrste materije. Filtrat je zgusnut a ostatak vodenog rastvora je opran etrom(2 x 75 rnl). Bazični vodeni sloj je zakišeljen sa 30N HCI i formirala se rnaglasta

suspenzija koja je ekstrahovana etil acetatom (3x100 ml). Kombinovani ekstrakti su oprani solom (£00 ml) i osušeni preko bezvodnog magnezijurn sulfata. Posle filtracije sredstva za sušenje, filtrat je zgusnut. Ostatak je prebačen u dihlorometan i razredjen etrom:heksanom (1:1) i dobijena je čvrsta materija, koja je sakupljena tiltracijorn. Ova materija je triturisana vrelim etil acetatom (-100 rnl) i dobijena je suspenzija, koja je razredjena etrorn (--50 rnl). čvrsta materija je sakupljena tiltracijorn. Gornji postupak je ponovljen i dobijeno je 10,89 g (70%) 4-[[(£,6-dihloroferiil)karbonil]amiino]-N-[[l -[(4-metilsulfonir)-butil]ciklopentil]tioksometil]-L-fenilalanina u vidu bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 599,11 93. Srač.rnasa: 599,1208 (M+H).

P ri me r 5 1. N atrij u rno v a s 0 4 -[[(£, 6 - d i h 10 rof e n i I) karb 0 n i!] arrn n 0] -N -[[ 1 -

[(4-meti I s u If 0 n i I) -b uti I] ci kl 0 p e nti Ij ti 0 ks 0 meti I] -L -f e n i I al an i n a

S u s p e n z i j a 4 - (2,6 - d i h 10 r of e n i I karb 0 n i I ami n 0) -N - [[ 1 -[(4 -meti I su If 0 n i I) b uti I j c i k-lopentiijtioksometil]-L-fenilalanina (16,49 rnmol, 9,89 g) u vodi (100 rnl) obradjen je vodenim rastvorom 1N NaOH (16,4mrnol,16,4 ml) na s.t. Smeša je zagrejana na40-43°C i dodato je nešto acetonitrila (-15 ml) i dobijen je bistar rastvor sa sadržajem male količine suspendovane čvrste materije. Rastvor je profiltriran i filtrat je liofilizovan i dobijeno je 10,1 g natrijumove soli u vidu bele čvrste materije. HRMS: Merena masa: 62 1,1023. Srač.rnasa: 621,1 027 (M+H).

Prirner 52. Metil estar [[(2,4-dimetil-3-piridinil)karbonil]arnino]-N-[[l -[re-meti I s u If o n il) b uti I] ci klope nti )]ti o ks ome ti I] -L -f e n i I al an i n a

Ledeno hladnom rastvoru 2,4-đimetil-3-piridin karboksilne kiseline (0,3rnmol, 45 rng) u dihlorometan u (2 rnl) i jedne kapi DMF, dodat je oksalil hlorid (0,39 mrnol, 49,5 mg) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na toj temperaturi, ostavljena je da se ugreje na s.t. i mešana je još 2 sata. Rastvor je zgusnut a ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Gornjoj smeši kiselog hlorida i metil estra4-amino-N-[[l -[(4-metilsulfonil)butil]cikloperitil]tioksornetil]-L-fen i I alan i na (0,2 rnmol, 8 8 rng) u dihloro metanu (3 rnl) dodat je diizopropiletilarnin (1 mmol, 0,175 ml) na s.t. Ratvor je rnešan 15 sati u koje vreme je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznih materijala. Razredjen je vodom (20 rnl) pa su dva sloja razdvojena, vodena faza je ekstrahovana dihloro metanom (10ml) i kombinovani ekstrakti su oprani solom (20 ml). Posle sušenja preko bezvodnog magnezijurn sulfata, rastvor je zgusnut pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC u reverznoj fazi i dobijeno je čistih 74 g (65%) metil estra [[(2,4-dimetil-3-piridinil)karbonil]aminoj-N-[[1 -[(4-metilsulfonil)butil]ciklopentil]tioksometil]-L-fenilalanina u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 574,2389. Srač.rnasa: 574,2409 (M+H).

Prirner 53. TFA so [[(2,4-d i meti I-3-piri din ihkarbo niljarnin o]-N-[[l -[(4-metilsulfonil)butil]ciklopentil]tioksometil]-L-fenilalanina

Rastvoru metil estra [[(2,4 -ri i meti i -3-p i ri d i n i I) k ar b o n i I] arn i n d]-N -[ [ 1 -[(4-rnetil-sulforiil)hutil]cik.lopentil]tioksometil]-L-feriilalanina (OJ 18 mmol, 68 rng) u etanolu (4 rnl) dodat je vodeni rastvor IN NaOH (3 rn!) na s.t Srneša je sagrejana na 4 5-50°C i dobijeni bistar ratsvor je mešan 3 sata, pri čemu je TLC analiza ukazala na odsustvo polaznog materijala. Smepaje zgusnuta i sirova srnešaje onečišćena pomoću HPLC u reverznoj fazi i dobijeno je 54,5 mg (82%) TFA soli [[(2,4-dirnetil-3-piridinil)karbonil]arrnno]-N-[[1 -[(4-metil-sulfonil)butil]ciklopentil]tiok.sometil]-L-fenilalanina u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 560,2240. Srač.rnasa: 560,2253 (M+H).

Prirner54. Etil i -(4-bromofenil)ciklobutan karboksilat

Koristeći opšti postupak opisan u Prirneru 40, polazeći od etil estra ciklobutan karboksilne kiseline, etil 1 -(4-bromofenil)ciklobutan karboksilat pripremljen je sa prinosom od 58% u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: 263,0563. Srač.rnasa: 263,0568, M+.

Prirner 55. Etil estar 1-[4-(metiltio)butil]c.iklobutan karboksilne kiseline

Koristeći opšti postupak, iz Primera41, polazeći od etil estra1-(4-tiromobutiljciklotautan karboksilne kiseline, pripremljen je etil estar i-[4-(me ti It i o) b uti I ] ci k. I □ b u tan karboksilne kiseline sa prinosom od 8 7% u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: 230,1 339. Srač.rnasa: 230,1 340, M+.

Prirner 56. Etil estar i -[4 -(meti Isulfo nil)butil]ci k! obu tari karboksilne kiseline

Koristeći opši postupak iz Primera46, polazeći od etil estra 1 -[4-(metiltio)-b uti l] ciklo butan karboksilne kiseline, pripremljen je etil estar 1 -[4-(rnetilsul-fo n 11) b uti I] ci kl obu tari karboksilne kiseline sa prinosom Od 92%. u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: 262,1231. Srač.rnasa: 262, i 238, M+.

Prirner 57.1-[4-(rnetilsuitonil)butiljciklobutan karboksilna kiselina

Koristeći opšti postupak iz Primera 43, polazeći od etil estra. 1 -[4 -(meti I s u I - fonitibutiljciklo butan karboksilne kiseline, pripremljena je 1 -[4-(meti 1 suito n i I) - b uti I] ciklo butan karboksilna kiselina sa prinosom od 92% u vidu lako topljive bele materije. HRMS: 234,0921. Srač,masa: 234,0918, (M+).

Prirner 58. Metil estar N-[[1-(4-rrietilsulfonil)butil]ciKlotiutil]karhoriil]4-nitro-L-fenilalanina

Koristeći opšti postupak, iz Primera45, polazeći od metil estra ,1 -[4-(metilsul-f o n i I) b uti I] ci kl o b u tan karboksilne kiseline, pripremljen je metil estar N-[[l-(4-metilsulfonil)butil]ciklobutil]karboni!l-4-riitro-L- fenil alan ina sa prinosom od 89% u vidu žute g u maste materije. HRMS: 441,1700. Srać,masa: 441,1636

(M+H).

Prirner 59. Metil estar N-[[i -(4-rnetilsulfonil)butil]ciklobutil]tioksornetilj-4-nitro-L- fenilalanina

Koristeći opšti postupak iz Primera 47, polazeći od metil estra 4-nitro- N-[[1 -(4-metilsulfonil)butil]ciklobutil]karbonil]-L- fenilalanina pripremljen je metil estar 4 -n i tro -N - [[ 1 -(4 -meti I s u If o n 11) b ut i 1] ci k I o b u ti!] karb o n i I] - L -f e. n i I al an i n a s a p r i n o - som od 80% u vidu žute čvrste materije: t.t. 1 50-1 52°C HRMS: 457,1464. Srač.rnasa: 457,1467 (M+H).

Prirner 60. Metil estar 4-arnino-N-[[l-(4-metilsulfonil)butil]ciklo-b uti l]ti o ks o meti I] -L - f e n 11 al an i n a

Ko ri st eč i o pst i p o stu p ak i z P ri me ra 4 8, p o I az eć i o d meti I e s tra N -[ [ 1 -(4 - rnetils u If o n i I) b u ti I] ci kl o b uti l]ti o ks o m eti i] -4 -n itro -L -f e n i I a I an ma p ri p re rn I j e n je metil es tar4 -ami n o -N -[ [ I -(4 -meti I s u i f o n i I) b uti I] ciki o -b uti l]ti o ks o meti I] -L -fenil al a-nina sa prinosom od 94% u vidu higroskopne čvrste materije.HRMS: 427,1720. Sfač.rnasa: 427,1 725 (M+H).

Prirner 61. Metil estar 4 - [[(2,6 -d i h I o r o f e n i I) karb o n i I] arni n oj -N - [[ i -[ (4 - meti I s u If 0 n i I) -b uti I] ci kl 0 b uti l]ti 0 ks 0 metil] -L-fenil al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera49, polazeći od metil estra4-amino- N-[[l-(4 -me ti I s u If 0 n i I) b uti l]cifclob utif]tioksornetil]-L-fenit alanina pripremljen je me ti I estar 4-amino-N-[[1 -(4-metilsulfonil)butil]cikiobutil]tioksometil]-L-fenilalanina sa prinosom od 92% u vidu amorfne čvrste materije.HRMS: 59.9,1207. Srač.rnasa: 599.1 208 (M+H).

Prirner 62. 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]arnino]-N-[[i -[(4-metilsulfonil)-butil]ciklobutil]tioksometil]-L-fenilalanin

Koristeći opšti postupak iz Primera 50, polazeći od metil estra 4-[[l-(2,6-dihlorofertil)karbonil]amino]tioksometil]-N-[[ 1 -[(4-metil su Ifo ni l)-b utis-ci kl o b u ti I] t i o k s o rne t i I ] -L -f e n i I al an i n a p ri p re rnl j e n je 4 -[ [(2, 6 -d i h I o ro te n i I) - karb o n i I] -ami n ol -N -[[ 1 -[(4-meti I s u If o n i I) -b uti I] ci kl o b uti l]ti o ks o metil] -L -te n i I a! a ni n s a p ri rt oso rn o d 9 9 % u vi d u a mo rfn e čv rst e rnate r ij e. H R MS: 5 3 5,1 o 3 8. S rač. mas a: 585,1051 (M+ H).

P ri rne r 63. Meti I e st ar [[[4 -ftrif I u o ro rne ti I) -5 -p i ri mi d i n i I] karb o n i I] ami n o] - N -[[ 1 -[(4 -meti 1 s u If o n 11) b uti I] ci k 1 o b uti l]ti o ks o me ti I] -L -f e n 11 al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera 45, polazeći od metil estra 4-amino-N-[[l -

[(4-metilsulfonil)butil]ciklobutil]tioksometil)-L-fenilalanina pripremljen je metil e st ar [[[4 -ftrif I u o ro meti I) -5 -p i ri mi d i n i I] karb o n 11] ami ri o] -N -[[ 1 -[(4 -me ti I s u If o n i I) -b u - tiljciklobutiljtioksometil]-L-fenilalanina sa prinosom od 32% u vidu amorfne čvrste materije.HRMS:601,1 766. Srač.rnasa: 601,1766 (M+H).

Prirner 64. 4-{[[4-(trifluorometil)-5-pirimidinil]karbonil]arnino]-N-[[l -[(4-metilsulfonil)-bu-til]ciklobutil]tioksometil]-L-fenilalanin

Koristeći opšti postupak opisan u Prirneru 50, polazeći oci proizvoda iz Primera 63, pripremljen je 4-[[[4-(trit!uorornetil)-5-pirimidinil]karbonil]amino]-N -[[ 1 -[(4-meti I s u Ito n i I) -b u -ti I] ci k! o b uti Ijti o ks o metil] -L -f e ri i 1 al an i n sa pri n o s o m o d 22% u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 587,1619. Srač.rnasa: 587,1 603 (M+H).

Prirner 65. Etil estar 1-(3-bromofenil)ciklobutan karboksilat

Koristeći opšti postupak iz Primera 40, polazeći od etil etra ciklobutan karboksilne kiseline, pripremljen je etil estar 1 -(3-bromofenil) ciklobutan karboksilata sa prinosom od 3 3% u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: 248,041 6. Srač.rnasa: 248,-41 2(M+).

Prirner 66. Etil estar 1-[3-(metiltio)propil]ciklobutan karboksilat (Ro28-1367/000, 29156-271 -3) i 1 -[3-(metiltio)propil]ciklobutan karboksilna kiselina. Koristeći opšti postupak, opisan u Prirneru 41, polazaći od etil estra l-(3-bromofenil)ciklobutan karboksilat, pripremljen je4-[[[4-(tritluorometil)-5-pirimidiniljkarboniljamino]-N-[[i -[(4-bromopropil)ciklobutan karboksilne kiseli ne, pripremljen je etil estar [1 -[3-( rnetiltio) pro piljci klobutan karboksilne kiseline sa prinosom od 58% u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: £16,1182. Srač.rnasa: 216,1184 (M+). Takodje, dobijena je i l-[3-(metiltiojpropiljciklobutan karboksilna kiselina sa prinosom od 16%. u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: 183,0872. Srač.rnasa: 188.0871(M+).

Prirner 67. Metil estar N-[[1 -[(3-rnetiltio)propil]ciklbutil]karbonil]-4-nitro-L -fenilalanina

Koristeći opšti postupak iz Primera 45, polazeći od hidrohloridne soli rnetil estra 4-nitro-L-fenilalanina, pripremljen je metil estar N-[[ 1 -[(3-metiftio)-pro<p>il]cikibutiIjkarbonirj-4-nitro-L-femlalanina sa prinosom od 92% u vidu žutog viskoznog ulja. HRMS: Merena masa: 395,1 638. Srač.rnasa: 395,1 640 (M+H).. Srač.rnasa: 248,41 2 (M+).

P ri rne r 68. Meti I e star N -[[ 1 -[(3 -meti Iti o) p ro p 11] ci kl o b u ti l]ti o ks o me ti l] -4 - nitro-L-fenilalanina

Koristeći opiti postupak, iz Primera 47, polazeći od 4-nitro-N-[[i [(3-metiltio)propil]cikJobutil]triok.sorrietil]4-nitro-L-fenilalaniria, pripremljen je meti I e star N -[[ 1 -[(3 - meti Iti oj -p ro p i I] ci kl b uti I] ci kl o b uti I] -4 -nitro-L-fenilal an i n a s a prinosom od 35% u vidu žutog viskoznog ulja. HRMS: Merena masa: 4 11.1408. Srač.rnasa: 411,1412 fM+Hi.

Prirner 63. Metil estar 4-amino-N-[[l -[(3-metiltio)propil]cik.lobutiljtiokso-metilj-L-teriilaianina

Koristeći opšti postupak iz Primera 48, polazeći od Koristeći opšti postupak iz Primera47, polazeći od 4-rntro-N-[[1 [(3-rnetiltio)propil]ciklobutil]trioksornetil]-4-nitro-L-fenilalanina, pripremljen je metil estar 4-arnino-N-[[l -[(3-rnetiltio)-propil]ciklobutil]tiokso-metil]-L-fenilalanina sa prinosom od 97% u vidu h i g ro s kopne ž ut ec v rs t em at e r i j e. HR MS: M e r e n a ma s a: 381,1660. Srač.rnasa: 381,1671 (M+H).

Prirner 70. Metil estar 4-[(2,6-dihiorofenilkarbonil)arnino]-M-[[1-[(3-meti Iti o) p ro p ilĐ ci kl o b uti l]ti o ks u rne ti I] -L -f e n i I al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera 49, polazeći od metil estra 4-(ami no)-N-[[1 -[(3-rnetiltio)prnpilĐciklobutil]tioksometi!]-L-feriilalanina, pripremljen je metil estar4-[(2,6-dihlorofenilkarbonil)ami no]-M-[[l -[(3 -metiltio)-propil]ciklobutil]tio-k s o rn e t i I ] - L -f e n i I al a n i n a sa prinosom od 83% u vidu bele čvrste materijelt. 1 84-1 86°C. HRMS: Merena masa: 553,11 39. Srač.rnasa: 553., 1153

(M+H).

Prirner 71. 4-[(£.,e-dihlorotenilkarbonil)arnino]-N-[[l -[(3-mietiltio)propii]-ci kl o b uti l]tio ks o meti I] -L -te n i lal an i n

Koristeći opšti postupak iz Primera 50, polazeći od metil estra 4-[(£, 6-d i h I o rof e n i I karb o n i I) a mi n o ] -N -[ [ 1 -[(3 -rne t i Iti o) p ro p i I] - ci kl ob uti Ijti o ks o m eti I] -L - f e n i I al an i n a, p ri pr e rnl j e n j e 4 -[(2,8 -din I o rof e n i I k arb o n i I) arni n o ] -N -[[ 1 -[(3 -rne - tiltio)propil]-ciklobutil]tioksornetil]-L-tenilalanin sa prinosom od 97% u vidu bele čvrste materi je :t.t. 1 8 5-1 S8':,C. HRMS: Merena masa: 5 39,0 98 6. Srač.rnasa: 539,0396 (M+H).

Prirner11.Etil estar 1 -((3 -rnet i I s u If o n i I) propi I) ci kl o butan karboksilne kiseline

Koristeći opšti postupak iz Primera46, polazeći od etil i-(3-(meti I-tio)propil)cik!obutan karbok.sila.ta, pripremljen je etil estar i -((3-metil-sultonil)propil)cik.lobutan karboksilne kiseline sa prinosom od87%u vidu bezbojnog ulja. HRMS: Merena masa: £48,1084. Srač.rnasa: 248,1082

(M+H).

Prirner73. Eti I e star 1 -[3 -(rne ti I s u If o n i I) p r o p i I] ci kl o b ut an kar b o ks i I n e

kiseline

Koristeći opšti postupak iz Primera43, polazeći od etil i -(3-(metiI-sulfonil)propil)ciklobutan karboksilata, pripremljena je etil estar 1 -((3-metil-sulfoninpropiriciklobutan karboksilne kiseline sa prinosom od76% u vidu bele čvrste materije: t.t. 1 13-1 16°C. HRMS: Merena masa: 220,0770. Srač.rnasa: 220,0763 (M+).

Prirner 74. Metil estar 4-(nitro)-N-[[l -[(3-rnetilsulfonil)propil]ciklo-butiljkarbonil]-L-fenilalanina

Koristeći opšti postupak iz Pnrnera45.1 pripremljen je metil estar 4-(nitro)-N-[[1 - [(3-metilsultonil)propil]ciklo-butil[karbonilj-L-fenilalanina sa prinosom od 76% u vidu bele amorfne materije. HRMS: Merena masa: 427,1526. Srač.rnasa: 427,1533 (M+). Prirner75. Metil estar N-[[1 -[(3-metiIsulfonii)propiljci klobutil]tiokso-metil]^4-nitro-L-fenilalanina

Koristeći opšti postupak, iz Primera. 47, polazeći od metil estra N-[[l-[(3-me ti I su Ifo nil'jp ropil] ciklo but il]k.arbo ni l]-4-n itro-L-fenilalanina pripremljen je metil estar N-[[l-[(3-metilsulfonil)propil]ciklobufil]tiokso-metil]-4-nitro-L-fenilalanin sa prinosom od 8 8% u vidu žute lepljive materije. HRMS: Merena masa: 443,1 309. Srač.rnasa: 443.1 310 (M+H).

Prirner 76. Metil estar4-arnino-N-[[l -[(3-rnetilsulfonil)propil]ciklobutil]-ti o ks o meti I] -L -f e n i I al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera 48, polazeći od metil estra N-[[l-[(3-metilsulf oni l)propil]cik.lobutil]tioksornetil]-4-nitro-L-fe nil alan ina pripremljen je metil estar 4-amino-N-[[l -[(3-metilsulfonil)propil]ciklobutil]-tioksornetil]-L-fenilalanina sa prinosom od 97% u vidu higroskopne žute materije. HRMS: Merena masa: 413,1570. Srač.rnasa: 41 3,1 570 (M+H).

Prirner 77. Metil estar 4-[[(2,6-dihlorofenil]karbonil]arninoj-N-[[l-[(3-metilsulfonil)propil]ciklobutil]tioksometil-L-fenilalanina

Koristeći opšti postupak iz Primera 49, polazeći od metil estra4-arnino-N-[[l -[(3 -meti I s u If o n i I) p ro p i i] ci kl o b uti l]ti o ks o me ti I] -L -f e n i I al an i ri ap ri p re ml j e n j e meti I e star 4 -[[(2,6 -d ihlo rof e n i I) karb o n i I] arni n o] -N -[[ 1 -[(3 -rne ti I s u If o n i I) p ro p i I ] ci kl o b u - ti Ijtioks ome ti I-L-fenilalanina sa prinosom od 82%u vidu bele amorfne materije. HRMS: Merena masa:585,1 056. Srač.rnasa: 535,1051 (M+H). P ri rne r 78. 4 -[(2,6-dihl o rof e n il k ar b o n i I) a mi no] -N -[ [ 1 -[(3 -m eti I s u If o n i I) - p ro p i I] ci kl o b u ti lit i n ^ o meti I] -L -f e n 11 al an i n a ^^- o

Koristeći opšti posiupak~i'z Primera50, polazeći od metil estra 4-[(2,6-d i h I o rof e n i Ikarb o ni I) ami n o] -N -[[ i -[(3 -rne ti Isulfoni I) -p ro p i I] ci kl o b uti l]ti o ks o meti I] - L -fe n i I al a n i n a p ri p re rnlj en je 4 -[[(2,6 -d i h I o rof e n i I] karb o n 11] a mi n o] - N -[[ 1 - [(3 - meti I s u If o n 11) p ro -p i I] ci kl o b u -ti l]ti o ks o meti 1 -L -f e n i I al an i n s a p ri n o s o m o d S 7 % u vidu bele amorfne materije. HRMS: Merena masa:571,0894. Srač.rnasa: 571,0895 (M+H).

Prirner 79.2-hloro-5-(trifluorometil)fenol triflat

Rastvoru 2-hloro-5-(trifluorometil)fenola (24,4 rnmol,4,8 g) u CH2CI20 60 ml)

dodat je DMAP (54,0 mrnol, 8,7 g) na -70<C,>C a zatim triflični anhidrid (36,6mrnol, 1 0,32 g, 6,1 6 rnl) na -70°C. Posle dodavanja, suspenzija je mešana 30 minuta na toj temperaturi a zatim zagrejana na s.t. i mešana još 3 sata, u koje vrerne je TLC analiza pokazala da u reakcionoj smeši nema polaznih materijala. Srnešaje razredjena sa H2O (1 00 rnl) pa su dva sloja razdvojena.

Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(100 rnl). Kombinovani ekstrakti su oprani solom i osušeni preko MgSC>4. Fi I traci ja sredstva za sušenje i uklanjanje rastvarača pod vakuumom dalo je belu suspenziju, koja je prečišćena hrornatografijom u koloni preko silika žela uz eluiranje heksan:etrom (4:1) i dobijeno je6,8 g (85%) bezbojnog ulja. HRMS: Merena mase: 327,9388. Srač.rnasa: 3279392 (M+).

Prirner80. 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina

Boca za pritisak od 250 ml napunjena je sa 2-hloro-5-(trifluoro rnetiPifenol trif I atom (20,6 rnmol, 6,7 6 g). Pd(OAc)2(1,7 1 rnmol, 384 rng) i dppp (1,71 rnmol, 7 01 rng). Boca je zatvorena zaptivnirn čepom i vakumirana tri puta pod argonom. Dodati su, redom, acetonitril (114 rnl), tri eti I arnin (225,3 rnmol, 30,7 ml) i voda (22.2rnl), pomoću šprica. Gumena zaptivka zamenjena je teflonskirn čepom. Boca je stavljena pod pritisak ugljen monoksida (40 psi = -2,8 bar) pa je gas ispušten. Ovaj postupak ponovljen je 3x i na kraju je mešan0 5 minuta pod pritiskom. Boca je tada odvojena od boce sa gasom, potopljena u predgrejano uljno kupatilo (83-85"C) i rnešano je još 2 sata. Boca je ponovo stavljena pod pritisak ugljen monoksida i rnešano je još 1 sat. Zatim je reakciona smeša ohladjena na s.t., pa je pritisak ispušten i sadržaj razredjen etrom (250 ml) i sa 25 ml 1,0N NaOH. Kiselina je ekstrahovana vodom (2.x 100 ml). Kombinovani vodeni ekstrakti neutralisani su sa 1N HCI, pa je kiselina ponovo ekstrahovana etrom (3 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti iz etra oprani su solom i osešeni preko MgS04. Filtraeija sredstva za sušenje i uklanjanje rastvara ča pod vakuumom dalo je sirovu bledo žutu čvrstu materiju. Ova je rastvorena u etru (100 ml) i ekstrahovana sa IN NaOH (2 x 50 ml). Zatim je vodeni sloj zakišeljen i ekstrahovan etrom (2 x 100 rnl). Kombinovani ekstrakti su oprani solom (100 ml) i osušeni preko MgS04. Posle filtracije i zgušnjavanje rastvora, dobijeno je 1,6 g (35%) 2-hloro-s-(trifluorometil)benzoeve kiseline u vidu bele čvrste materije: t.t 82-83,5°C. HRMS: Merena masa: 223,9852. Srač.rnasa: 223,9851 (M+).

Prirner 81 Metil estar 4-[[[(2-h loro-5-(trifluororneti!)f8nil]karbonii]-arni n o] -N -[[ 1 -(4 - meti I s u If o n i I) b uti I] ci kl o b uti l]ti o ks o me ti Ij -L -f e n i I al an i n a

Koristeći opšti postupak iz Primera 52, polazeći ud metil estra.4-arnino-N-[[i -

[(4-rrietilsulfonil)butil]ciklobutil]tioksometilj-L-fenilalanina pripremlje je metil estar 4 -[[[(2 -hl o ro -5 -(trif I u o ro meti l)fe n i 1] karb o n il] -ami n o] -N -[[ i -(4 -met i I s u If o n i I) - butil]ciklobutil]tioksometil]-L-fenilalanina sa prinosom od 97% u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena rnasa:633,1477. Srač.rnasa: 633,1471 (M+H).

Prirner 82. 4-[[[(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]karbonil]-arnino]-N-[[1 -(4-metilsulfonil)butil]ciklobutil]tioksornetil]-L-fenilalanin

Koristeći opšti postupak, iz Primera 52. polazeći od metil estra 4-[[[(2-hloro-5-(trifl uo romeliljf eni I] karb oni I] -ami no] -N -[[1 -(4 -rnetils ulfo ni l)b utiljcikl ob util]-ti o ks o m e ti I ] -L -t e n i I al an i n ap r i p re ml j e n je 4 -[[[(2 -h I o r o - 5 -(tr if I u o ro me ti I) f e n i I] - karb o n i I] -ami no|-N-[[l -(4 -meti I sultani I) b uti I] ci kl o b ut I !]ti o k s o meti I]-L-fen i I al an i n sa prinosom od 75% u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena mas a: 619,1315. Srač.rnasa: 619,1318 i'M+HV Prirner83. Metil estar4-[[(£,4-dimetil-6-trifluorometil-3-piridinil)-karbonil]amino]-N-[[l -[(4-metilsulfonil)ciklobutil]tioksometil]-L-fenilalanina

Suspenziji 2,4-diletil-6-trifluorometil-3-piridin karboksilne kiseline (0,84rnmol, 1 84 mg) u dihlorornetanu (10 rnl) i DMF (3kapi) dodat je, kap po kap, oksalil hlorid (1,14 mrnol, 146 mg, 0.1 rnl) na 0°C u toku 3 minuta. Po dodavanju, rnešano je 3 0 minuta na 0°C a zatim ostavljeno da se zagreje na s.t. Bistri rastvor je mešan još 2 sata na s.t. Rastvarač je uklonjen pod vakkumom a ostatak je osušen pod visokim vakuumom u trajanji 1 sat. Mešavini metil estra 4 - arni n o - N -[ [ 1 - [(4 -rne ti I s u If o n i I) b uti I] c i kl o b u ti I ]ti o ks o me ti I ] -L -f e n i I al a n i n a (0,7 mrnol, 298 mg) i amberlista A-21 (1,4 mmol, 900 mg) u etil acetatu (1 0 ml, kroz molekularna sita od 4 A) u jednom 4-rogrlorn sudu za sonifikaciju dodat je gore pripremljen kiseli hlorid u etil acetatu (6 ml) na s.t. Smeša je podvrgunta sonifikaciji 30 minuta pa je razredjen vodom (t 00 rnl) i etil acetatom (100 ml), i dva sloja su razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 ml) i kombinovani ekstrakti su oprani solom (100 ml) i osušeni premo bezvodnog magnezijurn sulfata. Posle filtracije sredstva za sušenje, rastvor je zgusnut pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC u rever znoj fazi i dobijeno je 139 mg (32%) metil estra 4-[[(2,4-d i metil-6-trifluorometil-3-p i r i d i ni I) -ka r b o n i I] arni n oj -N - [[ 1 -[ (4 -rne ti I s u If o n i I) ci k I o b ut i l]ti o ks o me ti I] - L -f e n i I - alanina u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 623,212 2. Srač.rnasa: 628,21 27 (M+H).

P ri rne r 8 4. 4 -[[(2,4 - d i meti I -6 - trif iu o ro meti I -3 -p i ri d i n i I) -k arb o n i Ij am i n o] - N -[[ 1 -[(4 -rne ti i s u if o ni I) b u ii i] ci kl o b uti i]ti o ks o meti 1] -L -te n i I al ah i n

S u s p e n z i j i met i I e st ra 4 -[[(2,4 - d i meti I -6 -trif I u o ro meti I -3 -p i ri d i n i I) -karb o n i I] arni - no]-N-[[1 -[(4-rnetilsulfonil)butil]ciklobutil]tioks ometil]-L-fenilalanina (0,2 mrnol, 125 rng) u etanolu (7 rnl) dodat je IM rastvor natrijum hidroksida (5,0 ml) na s.t. U toku nekoliko minuta dobio se bistar rastvor koji je zagrejan na.45-50°C i mešan 4 sata, pri čemu je TLC analiza srneše ukazala na odsustvo polaznih materijala. Zatim je smeša ohladjena na s.t. pa je etanol uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC i dobijeno je 67,5 rng (55%) 4-[[(2,4-d i meti I -6-trif I uoro metil -3-p irid inil)-karboni ljamino] -N-[[1 -[(4-metils u If o ni I) butil]ciklobutil]tiok.sorrietil]-L-fenilalanina u vidu amorfne bele materije. HRMS: Merena masa: 614,1 970. Srač.rnasa: 614,1970 (M+H).

Prirner 85. 4-[[(2,6-dihlorofenil)karbonil]amino]-M-[(bromotenil)tiokso-metil]-L-fenilalanin

Koristeći postupak; opisan u Primerirna 35 cio 39, i polazeći od 2-brornoben-zoeve kiseline., pripremljeno je jedinjenje iz naslova. HRMS: Merena masa: 550,9593. Srač.rnasa: 550,3598 (M+H).

P ri rne r 86. 4 -[(2 S ,4 R)-3 -aceti l-2-f enil-4 -[(3 -te n i I) meti I] -5 -o ks o i mi d az o - I i d in -1 -i I] -N -[[(4 -me ti I s u If o n i I) b uti I ]ci kl o p e nti IĐti o k s o meti I] -L -t e n i I a I an i n i 4 -

[(2 R ,4 R) -3 -a ce. ti I - 2 - f e n i I -4 - [(3 - f e n i I) rnet 11 ] - 5 - o k s o i m idazoliđin-l -il]-N-[ [(4 - metil sulfonil) b u ti I] ci kl o p e n ti Ijti o ks o meti I] -L -f e n 11 al an i n

Koristeći postupak iz Primera 26 do 29, dobijena su jeđinjenja iz naslova. Izorneri su razdvojeni hrornatografijom u fazi metil estra. Za 2S..4R izomer, H R MS: Me re n a mas a: 65 0,2670. S ra č. mas a: 650,2665. (M+N a). Za 2 R,4 R izorner, HRMS: Merena masa: 650,2679. Srač. masa 650,2665 (M+Na).

Probe

1. Proba VL A-4/VC AM-1 p retraži van j e m)

Antagonistička aktivnost VLA-4, definisana kao sposobnost da se takmiči u pogledu vezivanja za nepokretni VCAM-1, kvantifikovana je koristeći jedan ELISA uredjaj u čvrstpoj fazi, sa dva antitela. VLA-4 (integrin a4pl)

vezan za VCAM-1 defektuje se kompleksom antitela pl : HR P-kan jug ovan i anti-rniševski IgG: hromogenski supstrat (K-plavo). Početno, to je obuhvatalo

previačenje 9 6 pločastih udubljenja rekombinovanim ljudskim VCAM-1 (0,4 u.g u100u I PBS), zaptivanje svake ploče a zatim ostavljanje ploča da stoje na 4°C 18 sati. Ploče, prevučene sa VCAM-1 su posle toga blokirane sa. 250 ul 1 % B S A/0,0 2 % N aN 3 r ad i s ma nj i v an j a n e s p e c if i č n 0 g ve z i van j a. N a d an probe, sve ploče su oprane 2x sa VCAM probnim puferom (20 0 ul/Udubljenju sa. 50 rnM Tri s-HCI, 1 00 rnM NaCI, ) mM Mri Cl 2, 0,05% Tween 20; pH 7,4).

Probna, jeđinjenja su rastvarana u 100%-nom DMSO a zatim razredjenim1:20 u VCAM probnom puferu, uz dodatak 1 mg/ml BSA (tj. krajnji DMSO = 5%). Serija razredjivanja 1:4 je sprovedena, radi postizanja opsega koncentracije 0,005 nM - 1,563 uM za svako probno jedinjenje. 100 ul po udub ljenju svakog razredjenja je dodato pločama prevučenim sa. VCAM, a zatim 10 ul VLA-4 dobijenih iz Ramos-ćelija. Ove ploče su zatim mućkane redom na tres i! i ci sa platformom u toku1min, zatim i riku bi rane 2 sata na 37°C

a posle oprane4x sa 20 0 ul po udubljenju sa VCAM probnim puferom. Po 100 ul mišjeg-anti humanog antitela fi t integrina doda.to je svakom udubljenju (0,6 u g/ml u VCAM probnom puferu + 1 mg/fnl BSA) i ostavljeno da se inkubira1sat na 37°C. Po završetku ovog perioda inkubacije, sve ploče su oprane 4x VCAM probnim puferom (200 ul/uđubljenju). Odgovarajuće drugo antitelo, kozji-anti mišji IgG (100 ul po udubljenju pri razredjenju od 1:800 u VCAM probnom puferu + 1 mg/ml BSA) zatim je dodato u svako udu bije nje, a zatim je sledila inkubacija od 1 sata na s.t. i završetak od 3 pranja (2 00 li. 1 /udubljenju) sa. VCAM probnim puferom. Razvoj boje započet je dodavanjem 1 00 ul K-plavog po udubljenju (1 5 minuta inkubacije na s.t.) i z av rš e n0je doda vanj em 100 u I P uf e r a za u sta vi j a nj a crve n 0 g (Red Sto p Butfer) po udubljenju. Sve ploče su zatim očitavane pomoću UV/LJis spektrofotometrom pri 650 nm. Rezultati su sračunati kao % inhibicije ukupnog vezivanja (tj., VLA-4 + VCAM-1 u odsustvu probnog jeđinjenja). Izabrani podaci za jeđinjenja prema ovorn pronalasku prikazani su u donjoj tabeli

2. Zapisnik probe zasnovane na Ramos (VLA-4)A>'CAM pretraživanju ćelija

Materijali:

Rastvorljivi rekombmovani humani VCAM-1 (mešavina domena 5-lg i 7-Ig) prečišćen je iz CHO sredine čeliskih kultura imunoafinitetnom h ro rm ato g arf i j om i o d rž a van o u ras tvo r sa s ad rž aj e m u, 1 Ml Tri s -g I i ci n a (p H 7,5), 0,1 Ivi NaCI, 5 rnM EDTA, 1 mM PMSF, 0,02% Na.N3i 10 ug/rnl leupeptma. Calcem-AM kupljen je od Molecular Probes Inc.

Metode :

Antagonistička aktivnost VLA-4, detinisana kao sposobnost da se takmiči u pogledu vezivanja za nepokretni VCAM-1, kvantifikovana je koristeći probu adhezije Rarnos-VCAM-1 ćelija. Rarnos ćelije sa VLA-4na svojoj površini, označene su fluorescentnom bojom (Calcein-AM) i ostavljene da se vežu za VCAM-1u prisustvu ili odsustvu probnog jedinienja. Smanjenje fluorescencije u vezi sa vezanim ćelijama (% inhibicije) održavalo je uporednu inhbiciju adhezije ćelija uz posredovanje VLA-4od strane probnog jeđinjenja.

Početno, to je obu hvatalo prevlačenje 96 pločastih u dubljenja rekombinovanim ljudskim VCAM-1 (0,4 ug u 100 ul PBS), zaptivanje svake ploče a zatim ostavljanje ploča da stoje na 4°C 1 8 sati. Ploče, prevučene sa VCAM-1su posle toga blokirane sa 2 50 ul pufera za blokiranje (1% BSA.43,02% timerosala) radi smanjivanja nespecifičnog vezivanja. Posle inkubiranja sa puferom za blokiranje, ploče su prevrnute, označene1zaostali pufer je. odsisan. Zatim je svaka ploča oprana sa po 300ul OBS, prevrnuta je i ostatak PBS je odsisan.

jeidnjenja su rastvarana u 100% DMSO a zatim razredjen om 1:25 u adhezion om puferu VCAM ćeli ja (4 rnM CaC.12, 4 mM MgCIj u 50 mMTRIS-HCI, pH 7,5) (završni DMSO = 4%). Sprovedena je serija od osam razredjivanja 1 54 za svako jedinjenje (opšti opseg koncentracija od 1 nM - 1 2.500 nM).l 00 ul/udubljenju svakog jeđinjenja dodato je na ploče

prevučene sa VCAM-1, a zatim 100 ui Ramosnielija (200.000 ćelija/udubljenju u 1% BSA'PBS). Ploče sa sadržajem probnih jeđinjenja i Rarnos-ćelija ostavljene su da inkubiraju 45 minuta na s.t, posle čega je dodato 1 65 ul/udubljenju PBS. Ploče su prevrnute radi uklanjanja nevezanih ćelija, označene, pa je zaostali pufer pažljivo odsisan. 100ul Lvsis-pufera (0,1%SDS u50rnMTRIS-HCI, pH 8,5) dodato je u svako udubljenje, pa je mućkano2minuta na rotacionoj tresilici sa platformom. Ploče su zatim očitavane u pogledu intenziteta fluorescencije na rnernom sistemu Cvtofluor 2300 (Millipore) (eksicatija = 485 nm, emisija = 530 nm).

3. Proba, zasnovana na ćelijama RPMI sa MadCAM

Aktivnost vezivanja MadCAM kvantifikovana je pomoću probe RPMI 8 8 S 8 z as n o van e n a ć e I i j am a. P o vrš i n a ć e I i j a R P Ml 8 8 6 koja nos i Ma d C AM označena je fluorescentnom bojom (Calcein AM) i ostavljena da se veže sa MadCAM u prisustvu ili odsustvu probnih jeđinjenja. Smanjenje intenziteta fluorescencije u vezi sa vezanih ćelijama (% inhibicije) pokazivalo je uporednu inhibiciju vezi vanja ćelija upravljano pomoću MadCAM, od strane probnog jeđinjenja.

Početno je ovo obuhvatalo prevlačenje 96 ploča sa ud ubije nj ima (Nunc F96Maxisorp) sa po 25 ng/udibljenju MadCAM (1 00 ul/udubljenju u puferu za prevlaku: 10rnM pufera od karbonata/bikarbonata, 0,8 g/l natrijum karbonata, 1,5 5 g/l natrijum bikarbonata, podešeno na pH 9,6 pomoću IN HCI), sa zaptivanjern i uvijanjem svake ploče i hladjenjem u hladnjaku u trajanju od bar 24 sata. Ploče prevučene sa MadCAM su posle oprane 2x sa 0,05%-nim Tween-20 u PBS a zatim blokirane bar 1 sat na s.t. puferom za blokiranje (1%-no nemasno mleko u prahu u PBS) radi smanjivanja nespecifičnog vezivanja. Posle inkubacije puferom za blokiranje, ploče su oprane sa PBS, ručno oiznačene, pa je zaostala tečnost odsisana.

ćelije RPMI 8866 (2 x 10<S>ćelija/ml x 10 ml po ploči x broj ploča) prebačene su u cev centrifuge, napunjenu sa PBS i centrifugirane pri200g 8 minuta, posle čega je PBS otočen a zrnca su pnovo suspendovana sa 10x

irj6 eelija/rnl u PBS. Calcein (razredjen sa 200 ul DMSO iz zamrznutog komada od 5 rng/rnl) dodat je ćelijama pri 5 ul/ml PBS. Posle inkubacije na 3?°C u trajanju od 30 minuta u mraku, ćelije su oprane u PBS u ponovo suspendovane pri 2 x 100 čelija/ml u ćelijskom puferu (RPMI1640(bez dodataka)).

Probna jeđinjenja su rastvorena u100% DMSO a zatim razredjena u puferu za vezivanje (1,5 mM CaCL?, 0,5 mM MnCIj u 50 mM TRIS-HCI.

podešen na 7,5 pomoću MaOH). Zaostala razred jenja su bila u puferu za razredj i van je (4% DMSO u puferu za vezivanje - 2% DMSO na kraju, kada se razredi1:2 u udubljenjima). Serija razredjivanja izvršena je kod svakog ispitanog jeđinjenja. 129 ul pufera za vezivanje stavljeno je u prvi red udubljenja na pločama, prevučenim sa MadCAM. 1 00 ul/udubljenju pufera za razredjenje dodato je u ostala udubljenja, a zatim po 5,4 ul svakog probnogledinjenja u odgovarajućem razredjenju (u tri primerka). 1 00 u) ćelija (200.000

ćelija po udubljenju) je dodato. Kontrolna udubljenja sadržavala su100 ul pufera za razredjivanje + 100 ul ćelijskog pufera, i 100 ul pufera za razredj i van je + 1 00 u I ćelijskog pufera. Ploče su ostavljene da inkubiraju 45

minuta na s.t, posle, čega je dodato 150 ul/udubljenju PBS. Ploče su prevrnute da se odstrane nevezane ćelije, označene, pa je dodato 200 ul/udubljenju PBS. Ploče su ponovo prevrnute i zaostali puferje pažljivo odsisan. U svako udubljenje dodato je po 100 ul PBS. Ploče su zatim očitane u pogledu intenziteta fluorescencije na sistemu za rnerenje fluorescencije (ekscitacija = 4 85 nm, emisija = 530 nm, osetljivost = 2). Sprovedena je analiza linearne regresije radi dobijanja IC50za svako jedinjenje. Rezultati su dati u sledečoj tabeli:

Prtirner'4. Akutno zapaljenje disajnih putevakod atopičnih primata

Zapaljenje disajnih puteva kod majmuna odred|ivano je koristeći modifikaciju Zapisnika predloženog od Turner i dr. (Turner i dr., 1 9.94). Odrasli muški majmuni cynomolgus(Afecaca fascicufsns,Hazelton Labs.. Denver, PA, SAD), težine 3,6 - 5,3 kg korišćeni su u ovoj studiji. Sve životinje pokazale pozitivnu reakciju na koži i u disajnim pute vi ma naAscaris sttumantigen i imale su bar 3-struko povećanje osetljivosti na rnetaholin (tvICh), kod davanja aerosola ekstrakta askarisa.

Na dan eksperimenta životinje su anestezirane ketamin hidrohloridorn,12mg/kg i kislazinom, 0,5 mg/kg, intubirane entrahealnorn cevi sa priključkom

(3mm, Mallinkrodt Medical, St.Louis; MO, SAD), a zatim postavljene u sedeći položaj u specijalno projektovane stolice od pleksiglasa (Plas-Labs, Lansing., Ml, SAD). Endotrahealna cev spojena je sa zagrejanim pneumotahograforn Fleisch. Protok vazduha meren je transduserom diferencijalnog pritiska

Validyn (DP 45-24), koji je bio spojen za pneumotahograf. Transpulrnonami . pritisak rneren je drugim valiđvn transduserom (DP 45-24) izmedju bočne strane trahealne kanile i jedne intrapleuralne igle veličine 18(gauge), ubačene u inierkostalni prostor ispod leve bradavice. Beleženje pritiska i protoka i s račun a van je R|_ sprovede no je pomoću sistema za prikupljanje podataka. Modul ar Instruments, kako je opisano gore. R[_ osnovna linija merena je na svim životinjama na dan eksperimenta i imala je srednju vrednost od oko 0,04 crnHjO/rnl/s.

Zapisnik

Zapaljenje disajnih puteva izazvano je izlaganjem životinja dejstvu aerosola sa ekstraktomA. Suumu trajanju 60 s. Aerosol je davan iz jednog zamagljivača (DeVilbiss Model 5000, Health Care Inc., Somerset, PA, SAD), koj i je bio p ri k Ij u če n z a e n d otrah e al n u cev. Ko n ce ntrac i j a e ks trakta bila je predodredjena za svaku životinju (500 do 50.000 PNU) i uzrokovala je bar udvostručavanje otpora protoku. Posle 24 sata od izlaganja antigenu, životinje su anestezirane, kako je ranije opisano, i postavljene na sto od nehrdjajućeg čelika. Zapaljenje disajnih puteva odredjiva.no je ubacivanjem dećijieg bronhoskopa u disajni put sve do dubine u bronhijama4. ili 5. generacije i blagim pranjem sa 3 x 2ml ali kvota sterilnog Hanks vodenog uravnoteženog rastvora. Uhvaćena te čn ost od ispiranja je zatim analizirana za cei u čeliju i sračunavan je diferencijal za ćelije, koristeći standardne hematološke postupke.

Tretman lekovirna

životinje su primale lek. ili nosačper osdavan£sata pre probe na anigen. Jedinjenje iz Prirner 1 uslovilo je značajno smanjenje broja i procenta zapaljenih ćelija, prisutnih u tečhosti od pranja u odnosu na tečno st obradjivane kod kontrolnih životinja.

Claims (37)

1. Jedinjenje formule : n a z n a č e n o f i rn e , sto je u istoj X formule : u kojoj: Ri 5 halogen, nitro niža alkil sulfonil, cijano, niža alkil, niža alkoksi, niža alkoksikarbonil, karboksi, niža alki i arninosulfonil, perfluoro niža alkil, niža alkiltio, hidroksi niža alkil, alkoksi niža alkil, niža alkiltio niža alkil, niža alki I sulfinil niža alkil, niža alkilsulfonil niža alkil, niža alkilsulfinil, niža alkanoil, aroil, aril, ariloksi ; Ri 6 vodonik, halogen, nitro, cijano, niža alkil, OH, perfluoro niža alkil ili niža alkiltioili Xje grupaformule X? : u kojoj Het je 5-to- ili 6-točlani heteroaromatični prsten sa1,2ili3heteroatorna, odabranih od N, O ili S, ili Het je 9-to- ili l o-točlani biciklični heteroaromatični prsten sa 1,2, 3 ili 4 heteroatorna, odabranih od 0, S ili N ; R15i R1 6 su kao u X-1gore ; Rso je vodonik ili niža alkila p je ceo broj od0do1; ili X je grupa formule X-3 u kojoj su:R\ yaril, heteroaril, aril niža alkil, heteroaril niža alkil, R19supstituisana ili nesupstiuisana niža alkil, aril, heteroaril, arilakil, heteroaril alkil, i P.20supstituisana ili nesupstituisana niža alknaoil ili aroil; <V>je grupaformule V-1: u kojoj su: R22i R23nezavisno vodonik, niža alkil, niža alkoksi, cikloalkii, aril, ari I alki I, nitro, cijano, niža alkiltio, niža alkilsuliinil, niža alkil sulfonil, niža alkanoil, halogen ili perfluoro niža alkil ili bar jedna od R22i F>23 nije vodonik, i R24vodonik, niža alkil, niža alkoksi, aril, nitro, cijano, niža alkilsulfonil ili halogen; ili Y-2 grupa formule : Het je 5-to- ili 6-točlani heteroaromatični prsten, vezan preko atoma ugljenika, pri čemu pomenuti prsten sadrži 1, 2 ili 3 heteroatorna, odabranih iz grupe od N, 0 i S, a R30 i R3 1 su nezavisno vodonik, niža alkil, cikloalkii, halogen, cijano, perfluoro alkil, ili aril i bar jedna od R30i R31 su susedni tački vezivanja, p je ceo broj od o do 1, ili V je grupaformule V-3 : u kojoj : R25niža alkil, nesuptituisana ili fluorom supstituisana niža alkenil, ili grupaformule R25--(CH2)9- R?s ie aril, heteroaril, azido, cijano, hidroksi, niža alkoksi, niža alkoksi karbonil, niža alkanoil, niža alkiltio, niža alkil sulfonil, niža alkil sulfinil, perfluoro niža alkanoil, nitro, ili R26 je grupa formule --<NR>2<gR>29.. u kojoj su : R28H ili niža alkil, P.29vodonik, niža alkil, niža alkoksi karbonil, niža alkanoil, aroil, perfluoro niža alkanoil ami no, niža alkil sulfonil, niža alkilamino Karb onil, ari l ami no karbonil, ili R23i R29zajedno formiraju 4-ro-, 5-to-, ili 6-toči an i zasićeni k.arbo ciklični prsten sa jednim hetero atomom, odabranim od O, S i N ; pri čemu je atom ugljenika u prstenu suptituisan ili nesupstituisan nižom alkil ili halogenorn, Q je -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH£)fN(R27)-, -(CH2)f-ili veza; P'27je H, niža alkil, aril, niža alkanoil, aroil ili niža alkoksikarbonil, e je ceo broj od 0 do 4, f je ceo broj od 1 do 3, i tačkasta veza je po želji hidrogenisana; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.

2. Jedinjenje iz Zahteva i, naznačeno t i rn e., što je u istom X grupa formule : a Y, Ri 5 i Ri e kao u Zahtevu 1.

3. Jedinjenje iz Zahteva 2 , n a z n a č e n o time, što je u istom R 15 niža alkil, nitro, halogen, niža alkilsulfonil, perfluoro niža alkil ili cijano, a Ris je vodonik, niža alkil, nitro, halogen, niža alkiltio, perfluoro niža alkil ili cijano.

4. Jedinjenje iz Zahteva 2, n a z n a č eno ti rn e , što su u istom R 1 5 i Ri e nezavisno hloro ili fluoro.

5. Jedinjenje iz Zahteva 3 , n a z n a č e n0time, što se u istom X-1bira iz grupe :

6. Jedinjenje iz Zahteva 1 , n a z n a č eno ti rn e , što je u istom X grupa formule X.-2 : u kojoj su p, Y, Ri 5 i Ri e kao u Zahtevu 1.

7. Jedinjenje iz Zahteva 7, n a z n a č e n o time, što je u istom Het 5-to-ili6-točlani monociklični heteroaromatični prsten sa i,2ili 3 azota.. ili azota i sumpora, ili azota i kiseonika.

8. Jedinjenje iz Zahteva 6 , n a z n a č e n o t i rn e , što je u istom Het biciklični heteroaromatični prsten sa 1 do3azota.

9. Jedinjenje iz Zahteva 6 , n a z n a č~ e n o time., što je u istom R j5 nitro, niža alkil sulfonil, cijano, niža alkil, niža alkoksi, perfluoro niža alkil, niža alkiltio, niža alkanoil ili aril.

10. Jedinjenje iz Zahteva 9 , n a z n a č e n0time , što je u istom R ) 5 nesuvpstituisani fenil.

11. Jedinjenje iz Zahteva 6, n a z n a č e n0time, što je u istom R115vodonik, halogen, nitro, cijano, niža alkil, perfluoro niža alkil ; a R30je vodonik ili niža alkil.

1 2. Jedinjenje iz Zahteva 6, nazri aesno time, što je u istom Het 6-točlani monociklični heteroaromatični prsten sa 1 do 2 azota ili Het je 10-točlani biciklični heteroaromatični prsten sa jednim azotorn, R 1 5 je niža alkil ili perfluoro alkil a Ri <$ je vodonik, niža alkil ili perfluoro alkil, dok R30nema.

1 3. Jedinjenje iz Zahteva 6 , n a z n a č e ri 0 time, što se u i s to rn X-2 bira iz grupe od : 14.

Jedinjenje iz Zahteva 1 , n a z n a. čen o ti rn e , što je u istom X grupaformule X-3 : a V, Ri 5, R\ Ri R30su kao u Zahtevu 1. 1 5.

Jedinjenje iz Zahteva 14,naznače no ti rn e , što je u istom R 1 3 fenil. 1 6.

Jedinjenje iz Zahteva 1 4 , n a z n a č e n 0 ti rn e , što je u istom R 1 3 niža alkil koja je nesupstituisana ili supstituisana. piridilorn ili fenilom. 1 7.

Jedinjenje iz Zahteva. 1 3 , n a z n a čen 0 ti rn e, što je u istom R20supstituisana ili nesupstituisana alkanoil. 10.

Jedinjenje iz Zahteva 14,naznačeno ti rn e, što je u istom R13fenil, R13je niža alkil, koja je nesupstituisana ili supstituisana piridilorn ili fenilom a R20je niža alkanoil.

1 9. Jedinjenje iz Zahteva 14, naznačeno time, što je u istom R 13 fenil, nesupstituisan ili supstituisan nižom alkoksi, piridil nižom alkil, ili nižom alkil ;a R20je supstituisana ili nesupstituisana niža alkanoil.

20. Jedinjenje iz Zahteva 19, n a z n a č e ri 0 ' t i rn e, što se u istom X-3 bira iz grupe od :

21. Jedinjenje iz Zahteva 1 , n a z n a č eno t i rn e., što je u istom V grupa formule : a K P'22, P'23 i P-24su Kao u Zahtevu 1.

22. Jedinjenje iz Zahteva 21 , n a z n a č e n o t i m e, što je u istom R 22 vodonik, niža alkil, perfluoro alkil, R23 je niža alkil, perfluoro alkil ili halogen, a R24je vodonik, niža alkil, niža alkoksi ili halogen.

23. Jedinjenje iz Zahteva 22, n a-z n a č eno t i rn e , što se u istom Y-1 bira iz grupe :

24. Jedinjenje iz Zahteva 1 , n a z n a čen 0 ti rn e , što je u istom V grupa formule V-2 : a p, X, Het, R.30 i R31su kao u Zahtevu 1.

25. Jedinjenje iz Zahteva 24 , n a z n a č e n 0 t i rn e , što je u istom Het 6-točlani heteroaromatični prsten.

26. Jedinjenje iz Zahteva 25,'naznačeno t i rn e , što je u istom hetero atom N.

27. Jedinjenje iz Zahteva 26 , n a z n a č e n 0 t i m e, što se u istom Y-2 bira iz grupe:

28. Jedinjenje iz Zahteva i , n a'z n a č eno t i rn e , što je u istom V grupaformule Y-3 : a Y, R25j Q su Kao u Zahtevu 1, dok, je crtkana veza po čelji hidrogenisana.

29. Jedinjenje iz Zahteva 28 , n a z n a č e n 0 ti rn e , sto je u istom V-3 P'25, a P-25 je P.26-(CH2)eX e je cm, a R26je alkoksi, niža alkil sulfonil, niža alkiltio, fenil ili fenil supstituisan saalkoksi ili halogenorn, ili MHR29. gde R?g je niža alkanoil, niža alkoksi karbonil ili niža alkilamino karbonil, dok je crtkana veza hidrogenisana.

30. Jedinjenje iz Zahteva 23 , n a z n a č e n0time, što se u istom Y-3 bira iz grupe od :

31. Je dinje nje iz Zahteva I , n a z n a č e n o ti rn e , što se bira od grupa: 4 -[[(2, 6 -di h I o rof e n i I) karb o n i I] arni n o] -N -[(2 -h I o ro -6 -meti If en i l)ti o ks o metil] - L-fen 11 alan i n, 4 - [[(2,6 -d i h I o ro fenil) ka rb o n il j a mi n o] - N -[ [ l -[(4 -m eti I s u If o n i I) b uti I] ti o k-sometil]-L-fenilalaniri, 4 -[[(2,6 -di h I o rofe n i I) kar b o n i I] arni n o] -N -[(£ -eti I -S -rne ti If e n i l)ti o ks o metil] -L - fenilaianin, 4 -[ [(2,6 - d i h I o r ote n i I) karb o n i I] arni n o] -N -[(2 -f I u o rofe n i l)ti o ks o rnet i I] -L -te - nilalanin, 4 - [[ (2, s - d i h I o rof e n 11) karbonil] a rni ri o] -N - [(2 -t ri f I u o r o me ti I )f e n 11] ti o ks o - metil] -L -fenilaianin, 4 -[(2 S ,4 R) -3 - aceti I -2 -te n i 1-4 -[(3 -p i ri d i n i I) meti I] -3 -o ks o -i rni d az o I i d i ri -1 -i I] - N -[(2 -eti I -6 -meti If e n i l)ti o ks o meti l]-L -fe n 11 al an i n, 4 -[[2,6 -d i h I o r of e n i I) ka rb o n i I] am i n o] -N -[[1 -[2 -(acet i I ami n o) e ti I] ci kl o -p e n - ti l]ti o ks o me ti I -L -f e n 11 al an i n, [[1"[£" [[(rn eti I a mi n o) kar b o n i I] arni n o] e ti I] ci kl o p e nt ilti o ks o meti I ]-4 - [[(2,6 - d i h I o rof e n i 1) karb o n i I] ami n o] -L -f e n i I al a n i n, 4 - [[2,6 -di h I o r ote n i I) k arb o n i I ]ami no] - N - [[ 1 -[2 -rnet o ks i eti I] ci kl o p e n -t i l]t i - o ks o meti I -L -f e n i I al an i n, 4 - [ [ 2 , e - d i h I o r o f e n i I) k a r b o n i I ] a rn i n o ] - N - [ [ 1 - [ ( 4 - meti I s u If o n i I) b uti I] ci kl o b uti l]ti o ks o me ti I] -L -f e nilalanin, 4 -[[2,6 -d i h I o rofe n i I) k arb o n i I] arni n o] -N -[[i -[3 -rn eti Iti o) p ro p i I] ci kl o -b uti i]ti - o ks o rne ti 1 -L -f e n 11 al an i n, 4 -[[2., 6 -d ih I o rof e n i 1) karb o n i I] arn i n o] - N -[[ 1 -(3 -meti Iti osul fon il) p ro p i I ] ci kl o - b uti l]ti o ks o rne ti I -L -f e n i I al an i n, 4-[[2.,6-dimetil-3-pindinilkarbonil)amino]-N-[[i -(4-rnetilsulfornl)butil]ciklo-p e nti l]ti o ks o meti I -L -f e n i I al a n i n, 4 - [[ [4 -(t ri f I u o ro rn e t i I) -5 -p i r i rn i d i n i I] kar b o n i I] ami n o ] - N -[ [ 1 -(4 - rnet il su I-f o n i I) b uti I] ci kl o b uti l]ti o ks o metil] -L -f e n i I al an i n, 4-[[2,4-d irnet-6-tritlu orometi l-3-piridi nil) karboni I] arnin o]-N -[] 1 -[(4-me-ti Iti o s u If on i I) b util] ci kl o b uti l]ti o ks o meti I -L -f e ni I al an i n, 4 -[(2 S ,4 R) -3 -ace ti I -2 -f e n i I -4 -[(3 -f e n i I) meti I] -5 -o ks o -i rni d a z o li d i n -1 - i I] -N - [[(4 -meti I s u Ifo n 11) b uti I] ci kl o p e nti l]ti o ks o meti I] -L -f e n i I al an i n, ili 4 -[(2 R ,4 R) -3 -ace ti I -2 -f e n i I -4 -[(3 -f e nil) meti I] -5 -o ks o -i mi d a z o I i d i n -1 - i I] -N - [[(4 -meti I s u Ifo n i I) ta uti I] ci kl o p e nti l]ti o ks o meti I] -L -f e n i I al an i n.

32. Jedinjenje prema bilo kojem od Zahteva 1-31 ,naz načeno ti rn e sto služi kao lek, posebnu u tretmanu ili profilaksi reumatskog artritisa, multiple skleroze, zapaljenja stornačne duplje i astme.

33. Farmaceutska kompozicija, naznačena ti rn e , što je posebno farmaceutska kompozicija za tretman ili profilaksu reumatskog artritisa, multiple skleroze, zapaljenja trbušne duplje i astme, sa sadržajem jednog od jeđinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1-31 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, zajedrio sa kompatibilnim farmaceutskim nosačem.

34. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije , n a z n a č e n t i rn e , što se posebno odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman ili profilaksu reumatskog artritisa, multiple skleroze, zapaljenja trbušne duplje i astme, pri čemu taj postupak obuhvata unošenje u galenski oblik zadavanje jednog ili više jeđinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1-3 1, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili estara i, ako se želi, jedne ili više drugih terapeutski vrednih supstanci, zajedno sa kompatibilnim farmaceutskim nosačem.

35. Upotreba jeđinjenja prema bilo Kojem od Zahteva 1-31, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra , n a z n a č e n a ti rn e , što se koristi za tretman oboljenja, posebno tretman ili profilaksu reumatskog artritisa, multiple skleroze, zapaljenja trbušne duplje ili astme.

36. Upotreba jeđinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1-31 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estra ,naznačena ti rn e , sto služi za p ro i z vo d nj u I e k a s a s ad rž aj e rn, kao akt i vn o g s ast oj ka, jednog od jedinj enja prema bilo kojem od Zahteva i-31 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, za tretman ili profilaksu oboljenja, posebno za tretman ili profilaksu reumatskog artritisa, multiple skleroze, zapaljenja stornačne duplje ili astme.

37. Nova jeđinjenja, tekovi, postupci i upotrebe , n a z n a č e n i t i rn e , š-to su suštinski opisani ranije ovde.