RS58702B1 - Intragastrični balon - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA PROIZVODNJU 5-ARILNIKOTINALDEHIDA

Pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje 5-arilnikotinaldehida redukcijom odgovarajućih 5-arilnikotinskih kiselina putem katalitičke hidrogenizacije u prisustvu karbonskog anhidrida u kojem je upotrebljeni katalizator paladijum/ligand kompleks, karakterističan po tome što je molarni odnos između paladijuma i liganda od 1:5 do 1:15 u slučaju kada se radi o mono-dentatnim ligandima i od 1:2,5 do 1:7,5 u slučaju kada se radi o bi-dentatnim ligandima.

5-arilnikotinaldehidi su važni intermedijarni i krajnji proizvodi u industrijskoj organskoj herniji. Pogodno substituisani derivati su, posebno, vredni intermedijarni proizvodi u sintezi gotovih proizvoda sa visoko dodatim vrednostima ili su sami takvi gotovi proizvodi, posebno za zaštitu useva, kao što su, na primer, fungicidi, insekticidi, herbicidi ili pesticidi, ili su za pripremanje substanci koje imaju visoku farmaceutsku aktivnost. Proizvodnja odgovarajućih 5-arilnikotinaldehida industrijske razmere čini neophodnim pripremanje koje je krajnje ekonomično i neškodljivo po prirodnu okolinu.

5-arilnikotinaldehidi se razlikuju po neočekivanoj senzitivnosti na oksidaciju i nesrazmeri. Shodno tome, načini opisani u literaturi za pripremanje ovih jedinjenja hemoselektivnom redukcijom aromatičnih kiselina ili njihovih estara ili oksidacijom aromatičnih alkohola, ne mogu se primeniti do zadovoljavajućeg opsega na odgovarajuću 5-arilnikotinsku kiselinu ili odgovarajući 5-arilnikotinil alkohol.

Poznati su načini za redukciju nikotinske kiseline. Tako, na primer, redukcija nikotinske kiseline paladijum katalizovanom hidrogenizacijom je opisana u Chemistrv Letters 1998, 1143-1144. Tamo otkriveni postupak se obavlja u prisustvu trimetilsirćetnog anhidrida, dajući, u slučaju nesubstuisane nikotinske kiseline, odgovarajući aldehid u dobrim prinosima.

Pa ipak, ukoliko se substituisane nikotinske kiseline i posebno aromatično substituisane nikotinske kiseline koriste u ovom postupku, nastaju značajni gubici u prinosu. Dodatno, shodno velikim troškovima upotrebe trimetilsirćetne kiseline, ovaj postupak nije pogodan za industrijsku primenu.

Predmet na kome je pronalazak zasnovan je da se otkrije postupak za pripremanje 5-arilnikotinaldehida koji čine jeftin i neškodljiv po prirodnu okolinu pristup čak i ovoj klasi substanci, moguć bez gore pomenutih nedostataka.

OPIS PRONALASKA

Iznenađujuće, sada je otkriveno da 5-arilnikotinaldehidi mogu biti dobijeni redukcijom odgovarajućih 5-arilnikotinskih kiselina katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu karbonskih anhidrida pri čemu je upotrebljeni katalizator paladijum/ligand kompleks ukoliko je molarni odnos između paladijuma i liganda od oko 1:5 do 1:15 u slučaju mono-dentatnih liganda i od oko 1:2,5 do 1:7,5 u slučaju bi-dentatnih liganda.

Mera u skladu sa pronalaskom takođe dozvoljava upotrebu drugih karbonskih anhidrida koji su manje skupi od anhidrida trimetilsirćetne kiseline i koji, bez viška liganda, daju samo nizak prinos proizvoda.

Pronalazak se tako odnosi na postupak za pripremanje 5-arilnikotinaldehida redukcijom odgovarajućih 5-arilnikotinskih kiselina katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu karbonskih anhidrida u kojima je upotrebljeni katalizator paladijum/ligand kompleks, karakterističan u tome daje molarni odnos između paladijuma i liganda od 1:5 do 1:15 u slučaju mono-dentatnih liganda i od 1:2,5 do 1:7,5 u slučaju bi-dentatnih liganda.

Pronalazak se posebno poželjno odnosi na postupak za pripremanje 5-arilnikotinaldehida sa formulom I

u kojoj

A je fenil radikal ili naftil radikal, od kojih je svaki nesubstituisan ili monosubstituisan ili polisubstituisan sa R, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCHF2CF3, -OCHFCF3ili -OH i u kojem, dodatno, jedna ili više CH grupa mogu biti zamenjene sa N,

i

R je H, sa normalnim lancem ili razgranatim lancem alkil radikal koji ima 1 do 15 atoma ugljenika koji je monosubstituisan sa -CF3ili bar

monosubstituisan sa fluorom, gde, dodatno, jedna ili više CH2grupa u ovim radikalima može svaka, nezavisno jedna od druge, biti zamenjena sa -S-, -O-, -0-CO-, -CO-0- ili -CH=CH- na takav način da hetero atomi nisu direktno susedni,

redukcijom odgovarajućih 5-arilnikotinskih kiselina katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu karbonskih anhidrida u kojima je upotrebljeni katalizator paladijum/ligand kompleks, karakterističan u tome da je molarni odnos između paladijuma i liganda od 1:5 do 1:15 u slučaju monodentat liganda i od 1:2,5 do 1:7,5 u slučaju bidentat liganda.

Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu 5-arilnikotinaldehida za pripremanje N-alkilovanih amina reakcijom 5-arilnikotinaldehida sa primarnim aminima kako bi se dobili odgovarajući imini, koji se posle redukuju. Reakcija aldehida sa aminima i takođe redukcija imina može se obaviti načinima poznatimperse,kao stoje opisano u literaturi (na primer u standardnim radovima, kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistrv], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, ili Organikum [Organic Chemistrv], 17<th>Edition, VEB Deutscher Verlag der VVissenschaften, Berlin, 1988), tačnije pod reakcionim uslovima koji su poznati i pogodni za navedene reakcije.

Jedinjenja sa formulom I su, posebno, krajnje pogodna za pripremanje N-alkilisanih amina sa formulom X:

u kojoj su

R' i R", nezavisno jedan od drugog, kao što je definisano za R ili su F, Cl, Br, I,

-CN, -N02, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCHF2CF3, -OCHFCF3ili -OH, i u kojoj je A kao što je gore definisano, reakcijom odgovarajućih amina i redukcijom

dobijenih imina konvencionalnim redukujućim postupcima, posebno katalitičkom hidrogenizacijom ili upotrebom borana, kao što je, na primer, natrijum tetrahidridoborat.

Slična jedinjenja su već poznata iz EP 0707007.

Prednost je data upotrebi aldehida sa formulom I u kojoj je A 4-fluorofenil koji se koristi za pripremanje (R)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridil-metilaminometiljhromana reakcijom sa R-hromanaminom i redukcijom dobijenog imina.

U poželjnim jedinjenjima sa gornjim i donjim formulama, R je H, alkil ili alkoksi grupa koja sadrži 1 do 10 atoma ugljenika ili alkenil grupa koja sadrži 2 do 7 atoma ugljenika.

A je poželjno fenil grupa, fenil grupa koja je monosubstituisana ili disubstituisana sa F, 4-fluorofenil grupa, pirimidil, piridil, pirazil ili piridazil grupa, posebno 4-fluorofenil grupa.

Prednost je data jedinjenjima koja sadrže bar jedan od poželjnih radikala.

Ukoliko je R alkil grupa, u kojoj, dodatno, jedna CH2 grupa (alkoksi ili oksaalkil) može biti zamenjena sa O atomom, može biti sa normalnim ili razgranatim lancem. Poželjno ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 12 atoma ugljenika i u skladu sa tim poželjno etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, propoksi, butoksi, pentoksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi ili deciloksi, dalje takođe undecil, dodecil, undeciloksi, dodeciloksi, 2-oksapropil, (=2-metoksimetil), 2-oksabutil (=metoksietil) ili 3-oksabutil (=2-etoksimetil), 2-, 3- ili 4-oksapentil, 2-, 3-, 4- ili 5-oksaheksil, oli 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-oksaheptil. Posebna prednost data je heksilu, pentilu, butilu, n-butilu, propilu, i-propilu, metilu i etilu, posebno propilu i pentilu; posebno poželjne alkoksi grupe su heksiloksi, pentoksi, n-butoksi, propoksi, i-propoksi, metoksi i etoksi, posebno etoksi i n-butoksi. Jedinjenja sa gornjim i donjim formulama, koje imaju R grupe sa razgranatim krilnim lancem mogu biti od značaja. Grupe sa razgranatim lancem ovog tipa generalno sadrže ne više od dva razgranata lanca. R je poželjno grupa sa normalnim lancem ili grupa sa razgranatim lancem koja ima ne više od jednog razgranatog lanca.

Poželjni radikali sa razgranatim lancem su izopropil, 2-butil (=1-metilpropil),

izobutil (=3-metilpropil), terc-butil, 2-metilbutil, izopentil (=3-metilbutil), 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-etilheksiI, 5-metilheksil, 2-propilpentil, 6-metilheptil, 7-metiloktil, izopropoksi, 2-metilpropoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 2-etilheksoksi, 1-metilheksiloksi, 1-metilheptiloksi, 2-oksa-3-metilbutil I 3-oksa-metilpentil.

Radikal R može takođe biti optički aktivan organski radikal koji sadrži jedan ili

više asimetričnih atoma ugljenika.

Postupak u skladu sa pronalaskom je vrlo posebno pogodan za pripremanje aldehida sa formulama 11 do 110. U kojima su R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, definisani kao za R i posebno su F, -CF3, -OCF3, -OCF2ili H, i posebno su vrlo poželjno F.

Vrlo poželjni 5-arilnikotinaldehidi koji se mogu pripremiti postupkom u skladu sa pronalaskom su jedinjenja sa formulama 11, 12, 19 i 110.

5-arilnikotinske kiseline upotrebljene kao početni materijali za postupak u skladu sa pronalaskom su ili poznate ili su pripremljene načinima poznatimper se,kao što je opisano u literaturi (na primer u standardnim radovima, kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistrv], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), tačnije pod reakcionim uslovima koji su poznati i pogodni za navedene reakcije. Pa ipak upotreba takođe može biti sačinjena od varijanti koje su poznateper se,ali ovde nisu detaljnije pomenute.

5-arilnikotinske kiseline su poželjno pripremljene putem Suzuki sparivanja (N. Mivaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)) reakcijom 5-bromonikotinske kiseline, alkil 5-bromonikotinata, 5-bromonikotinil alkohola ili od toga estra alkilkarbonske kiseline sa odgovarajućim arilbornim kiselinama pod poznatim reakcionim uslovima dajući jedinjenje sa formulom II, III, IV ili V:

U kojima je A kao što je gore definisano, i R<3>je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil ili terc-butil,

potom hidrolizujući estar sa formulom II ili V konvencionalnim postupcima daje slobodnu kiselinu sa formulom II ili alkohol sa formulom IV, i oksidujući alkohol sa formulom IV konvencionalnim načinima daje kiselinu sa formulom II.

Kiseline sa formulom II dobijene ovim putem mogu se upotrebiti direktno za postupak u skladu sa pronalaskom.

R3 je poželjno metil ili etil, posebno metil.

Jedinjenja sa formulama I, II, III i IV u kojima je A 4-fluorofenil radikal su posebno poželjna.

Pronalazak se na isti način odnosi na nova jedinjenja sa formulama I, II, III i IV.

Prema pronalasku za pripremanje 5-arilnikotinaldehida, ova reakcija je jednostavna za izvođenje. 5-arilnikotinske kiseline se poželjno hidrogenizuju u organskim rastvorima, pri temperaturama od 10 do 180°C, i pri pritisku od 1 do 150 bara, poželjno od 1,5 do 120 bara a posebno od 2 do 100 bara, sa dodavanjem karbonskog anhidrida u prisustvu paladijum/ligand kompleksa.

Rastvarači koji se upotrebljavaju za postupak u skladu sa pronalaskom su poželjno etri, kao što su, na primer, dietiletar ili tetrahidrofuran, ketoni, kao što je, na primer, aceton, ugljovodonici, kao što su, na primer, toluen, benzen, heksan ili heptan, amidi, kao što su, na primer, dimetilformamid ili N-metilpirolidon, ili anhidridi kiselina, kao što je, na primer, anhidrid sirćetne kiseline.

Posebna prednost je data etrima, posebno tetrahidrofuran u.

Smeše navedenih rastvarača mogu se na isti način upotrebiti.

Količina rastvarača nije presudna; od 10 do 500 g rastvarača poželjno može biti dodato po gramu jedinjenja sa formulom II da bi reagovalo. Dužina reakcije zavisi od odabranih uslova za reakciju. Uopšteno, dužina trajanja reakcije je od 0,5 sati do 10 dana, poželjno od 1 do 24 sata.

U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, kraj redukcije do aldehida je određen pogodnim analitičkim metodama, na primer HPLC metodom pri čemu se redukcija prekida.

Upotrebljeni katalizator hidrogenizacije je paladijum/ligand kompleks.

Pretpostavljeni ligandi su sledeći: trifenilfosfin, difenilfosfinoferocen, tri-o-tolilfosfin, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 2,4-bis(difenilfosfino)pentan, bis(difenilfosfino)metan i tri(terc-butil)fosfin. Na isti način je moguće upotrebiti smeše liganda.

Paladijum se uopšteno koristi kao paladijum jedinjenje, od koga se odgovarajući katalizator priprema dodavanjem liganda. Na isti način je moguće koristiti paladijum kao kompleks koji ima pravilan stehiometrijski sastav kome se, u skladu sa pronalaskom, dodaje količina liganda tako da se primeti višak liganda u skladu sa pronalaskom.

Poželjna odgovarajuća jedinjenja paladijuma koja se koriste u prisustvu viška liganda su sledeća: Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), dibenzilidenepaladijum (0) kompleksi, pladijum na ugljeniku (pretpostavljeno 5%), PdCI2dppf, paladijumacetat/tri-O-tolilfosfin kompleks, Pd(0)<*>dppe, Pd(0)<*>dppp, Pd(0)<*>dppm, Pd(COD)CI2, Pd(OAc)2i PdBr2.

Molarni odnos između paladijuma i kiseline koja treba da se hidrogenizuje je poželjno od 1:500 do 1:200, posebno od 1:50 do 1:100.

Molarni odnos između paladijuma i liganda je od 1:5 do 1:15 poželjno od 1:5 do 1:10, posebno od 1:5 do 1:6 u slučaju mono-dentatnih liganda i od 1:2,5 do 1:7,5, poželjno od 1:2,5 do 1:5, posebno od 1:2,5 do 1:3 u slučaju bi-dentatnih liganda.

Anhidridi nerastvarači upotrebljeni u postupku su poželjno anhidrid trimetilsirćetne kiseline, anhidrid sirćetne kiseline, anhidrid izobuterne kiseline, anhidrid 5-norboren-2,3-dikarbonske kiseline, anhidrid 1,2,3,6-tetrahidroftalne kiseline i anhidrid naftalin-1,8-dikarbonske kiseline.

Molarni odnos između anhidrida karbonske kiseline i 5-arilnikotinske kiseline je poželjno od 10:1 do 8:1, poželjno od 7:1 do 6:1 a posebno od 5:1 do 2:1.

Jedinjenja sa formulom I mogu biti dobijena, posle ukljanjanja rastvarača, konvencionalnim fazama u postupku, kao što su, na primer, dodavanje vode reakcionoj smeši i ekstrakcija. Za dalje prečišćavanje proizvoda, može biti od prednosti, da se potom obavi destilacija ili kristalizacija.

Jedinjenja sa formulom I koja se mogu pripremiti postupkom u skladu sa pronalaskom su važni intermedijarni proizvodi ili gotovi proizvodi u industrijskoj organskoj herniji. Podesno substituisani derivati su, posebno, vredni intermedijarni proizvodi u sintezi gotovih proizvoda sa značajno povećanim vrednostima ili su takvi sami gotovi proizvodi, za zaštitu useva, kao što su, na primer, fungicidi, insekticidi, herbicidi ili pesticidi, ili za pripremanje substanci koje imaju visoku farmaceutsku aktivnost.

Čak i bez daljih realizacija, pretpostavlja se da stručnjak može iskoristiti gornji opis u najširem obimu. Prema tome, poželjne realizacije treba samo shvatiti kao opisno otkrivanje koje nije limitirano ni na koji način.

Donji primeri imaju nameru da ilustruju pronalazak bez limitiranja. Osim ukoliko nije na neki drugi način naznačeno, procenti su procenti težine. Sve temperature su date u celzijusovim stepenima.

Primer 1:

13.2 g 4-fluorofenilborne kiseline i 10,8 g natrijumhidrokarbonata se inicijalno uvode, i dodaje se smeša od 16,1 g 5-bromo-3-oksimetilpiridina, 30 mL vode i 60 mL toluena mućkanjem i pod zaštitnim gasom. Daljih 14 mL vode, 28 mL

toluena i 0,5 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) se potom dodaje. Reakciona smeša se zagreva da bi tekla povratno i drži se na toj temperaturi 2 sata. Posle hlađenja, smeša se podvrgava konvencionalnom fazama postupka, dajući 5-(4-fluorofenil)nikotinski alkohol. Alkohol se potom oksidira konvencionalnim

načinima dajući 5-(4-fluorofenil)nikotinsku kiselinu.

Primer 2:

1,38 kg 5-bromonikotinske kiseline, 1,10 kg 4-fluorofenilborne kiseline i 0,40 kg Pd/aktivirani ugljenik (5%) se uvode u 8,5 litara vode. Crna suspenzija se podlužuje upotrebom 1,39 kg 32% rastvora natrijumhidroksida i zagreva do 100°C. Posle 4 sata, smeša se podvrgava konvencionalnom fazama postupka dajući 5-(4-fluorofenil)nikotinsku kiselinu.

Raspon topljenja: 198,5°C do 203°C.

Primer 3:

15.3 g metil 5-(4-fluorofenil)nikotinat (dobijen Suzuki sparivanjem metil 5-bromopiridin-3-karboksilata sa 4-fluorofenilbornom kiselinom analogno Primeru 1 i 2) se saponificira konvencionalnim načinima da da 5-(4-fluorofenil)nikotinsku kiselinu.

Primer 4:

5-bromo-3-acetoksimetilpiridin reaguje sa 4-fluorofenilbornom kiselinom kao što je opisano u primeru 1. Dobijeni 5-(4-fluorofenil)piridin-3-ilmetilacetat se saponifikuje konvencionalnim načinima i potom oksidira da da 5-(4-fluorofenil)nikotinsku kiselinu.

Primer 5:

5-(4-fluorofenil)nikotinska kiselina se rastvara u tetrahidrofuranu u autoklavu, dadaju se tri ekvivalenta odnosnog anhidrida kiseline, i smeša se unosi inertno ubrizgavanjem zaštitnog gasa. Rastvor Pd(Oac)2i PPh3u tetrahidrofuranu se dodaje u protivstruju zaštitnog gasa, i reagujući rastvor se potom hidrogenizuje na 80°C pod vodoničnim pritiskom od 8 bara sa mućkanjem. Konvencionalne faze postupka daju aldehid u prinosu od 98%.

Claims (7)

1. Postupak za pripremanje 5-arilnikotinaldehida redukcijom odgovarajućih 5-arilnikotinskih kiselina putem katalitičke hidrogenizacije u prisustvu karbonskog anhidrida,naznačen time,što je upotrebljeni katalizator, paladijum/ligand kompleks, karakterističan po tome što je molarni odnos između paladijuma. i liganda od 1:5 do 1:15 u slučaju kada se radi o mono-dentatnim ligandima i od 1:2,5 do 1:7,5 u slučaju kada se radi o bi-dentatnim ligandima.

2. Postupak za pripremanje 5-arilnikotinaldehida sa formulom I naznačen time,što je A fenil radikal ili naftil radikal, od kojih je svaki nesubstituisan ili monosubstituisan ili polisubstituisan sa R, F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CF3, -OCF3. -OCHF2, -OCF2CF3, -OCHFCF3ili -OH i u kojem, dodatno, jedna ili više CH grupa mogu biti zamenjene sa N, i R je H, sa normalnim lancem ili razgranatim lancem alkil radikal koji ima 1 do 15 atoma ugljenika koji je monosubstituisan sa -CF3ili bar monosubstituisan sa fluorom, gde, dodatno, jedna ili više CH2grupa u ovim radikalima može svaka, nezavisno jedna od druge, biti zamenjena sa -S-, -0-, -0-CO-, -CO-0- ili -CH=CH- na takav način da hetero atomi nisu direktno susedni, redukcijom odgovarajućih 5-arilnikotinskih kiselina katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu karbonskih anhidrida u kojima je upotrebljeni katalizator paladijum/ligand kompleks, karakterističan u tome da je molarni odnos između paladijuma i liganda od 1:5 do 1:15 u slučaju monodentat liganda i od 1:2,5 do 1:7,5 u slučaju bidentat liganda.

3. Jedinjenja sa formulom I,naznačena time,što je A 4-fluorofenil grupa.

4. Jedinjenja sa formulama II, III, IV i V naznačena time,što je A kao što je definisano u Zahtevu 2, a R3 je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil.

5. Jedinjenja sa formulama II, III, IV ili V,naznačena time,što je A 4-fluorofenil grupa.

6. Upotreba jedinjenja sa formulom I za pripremanje N-alkilovanih amina.

7. Upotreba jedinjenja sa formulom I za pripremanje (R)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]hromana.