RS58704B1 - Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin jedinjenja kao cdk inhibitori i njihova terapeutska primena - Google Patents

Description

Opis

POVEZANA PRIJAVA

[0001] Ova prijava je povezana sa patentnom prijavom Ujedinjenog Kraljevstva broj 1403093.6, koja je podneta 21. februara 2014.

OBLAST TEHNIKE

[0002] Ovaj pronalazak se generalno odnosi na područje terapeutskih jedinjenja. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na određena pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin jedinjenja (koja se ovde nazivaju „PPDA jedinjenja“) koja, između ostalog, inhibiraju (npr., selektivno inhibiraju) CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.). Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže takva jedinjenja, i na upotrebu takvih jedinjenja i sastava, kako in vitro, tako i in vivo, da inhibiraju CDK; i za tretman poremećaja uključujući: poremećaje koji su povezani sa CDK; poremećaje koji su rezultat neodgovarajuće aktivnosti kinaze zavisne od ciklina (CDK); poremećaje koji su povezani sa CDK mutacijom; poremećaje koji su povezani sa prekomernim eksprimiranjem CDK; poremećaje koji su povezani sa aktivacijom uzvodnog puta CDK; poremećaje koji su ublaženi inhibicijom CDK; proliferativne poremećaje; rak; virusne infekcije (uključujući HIV); neurodegenerativne poremećaje (uključujući Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest); ishemiju; bolesti bubrega; i kardiovaskularne poremećaje (uključujući aterosklerozu). Opciono, tretman dalje obuhvata tretman (npr., simultani ili sekvencijalni tretman) sa drugim aktivnim agensom koji je, npr., inhibitor aromataze, anti-estrogen, Her2 blokator, citotoksični hemoterapijski agens, itd.

STANJE TEHNIKE

[0003] Brojne publikacije su ovde citirane kako bi se detaljnije opisao i obelodanio pronalazak i stanje tehnike na koje se pronalazak odnosi.

[0004] U ovoj specifikaciji, uključujući patentne zahteve koji je slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, reč „obuhvatati“ i varijacije kao što su „obuhvata“ i „sadrži,“ podrazumevaju uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka, ali ne i isključivanje bilo kog drugog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka.

[0005] Mora se napomenuti da, kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici u jednine uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno nalaže drugačije. Tako, na primer, pozivanje na „farmaceutski nosač“ uključuje smeše dva ili više takvih nosača i sličbr.

[0006] Rasponi se često ovde izražavaju kao od „oko“ jedne konkretne vrednosti, i/ili do „oko“ druge posebne vrednosti. Kada je takav opseg eksprimiran, drugo otelotvorenje obuhvata od jedne posebne vrednosti i/ili do druge posebne vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti eksprimirane kao aproksimacije, korišćenjem predloga „oko“, podrazumeva se da određena vrednost formira drugo otelotvorenje.

[0007] Predmetno obelodanjenje uključuje informacije koje mogu biti korisne za razumevanje predmetnog pronalaska. To nije priznanje da je bilo koja informacija koja je ovde data stanje tehnike ili je relevantna za predmetni pronalazak, ili da je bilo koja publikacija na koju se specifično ili implicitno poziva prethodno stanje tehnike.

Proteinska kinaza zavisna od ciklina (CDK)

[0008] Proteinske kinaze zavisne od ciklina (CDK) su katalitičke podjedinice porodice 21 serin/treonin proteinskih kinaza (pogledati, npr., Malumbres i dr., 2009), od kojih neke kontrolišu progresiju ćelije kroz faze rasta, DNK replikaciju i mitozu (pogledati, npr., Pines, 1995; Morgan, 1995). Aktivacija specifičnih CDK je potrebna za odgovarajuću progresiju kroz različite faze ćelijskog ciklusa i ulazak u sledeću fazu ćelijskog ciklusa. CDK4 i CDK6 su potrebni za napredovanje kroz fazu rasta (G1), CDK2 u sintezi DNK (faza S) i CDK1 za mitozu i deljenje ćelija (M faza). Regulisanje aktivnosti ćelijskog ciklusa CDK je ključno za tačno vreme napredovanja ćelije kroz faze ćelijskog ciklusa i njihove aktivnosti su regulisane na mnogim nivoima, uključujući formiranje kompleksa sa specifičnim ciklinima (A, B, D i E klase ciklina; ovi ciklini su sintetisani i degradirani kroz faze ćelijskog ciklusa), CDK inhibitori (CDKI), posebno CIP/KIP i INK-tip CDKI (pogledati, npr., Sherr i dr., 1995), kao i fosforilaciju i defosforilaciju na specifičnim ostacima. Status fosforilacije specifičnog treoninskog ostatka u aktivacionoj petlji, takozvanoj T-petlji, je ključna modifikacija za aktivnost CDK ćelijskog ciklusa (pogledati, npr., Fisher i dr., 1994).

[0009] Deregulacija CDK aktivnosti je važna komponenta mnogih bolesnih stanja, uglavnom kroz povišenu i/ili neodgovarajuću aktivaciju, jer se sami CDK retko mutiraju. Retki primeri mutacija kod CDK ćelijskog ciklusa uključuju CDK4 porodice sa naslednim melanomom koje dovode do neosetljivosti na INK4 CDKI (pogledati, npr., Zuo i dr., 1996). Inaktivirajuće mutacije u genu CDKN2A, koje kodiraju za p16INK4 i p14ARF CDKI, češće se javljaju kod naslednog melanoma (pogledati, npr. Hansson, 2010), te mutacije su takođe povezane sa većom učestalošću raka dojke i pankreasa kod pogođenih porodica (pogledati, npr. Borg i dr., 2000). CDK4 i CDK6 mogu biti pojačani i/ili prekomerno eksprimirani u raku, njihovi ciklinski efektori, D-tip ciklina, takođe su često pojačani i/ili prekomerno eksprimirani, dok su CDK4/CDK6 inhibitori (INK4 geni) često izbrisani u mnogim tipovima raka, i/ili podvrgnuti epigenetičkom utišavanju (pogledati, npr., Ortega i dr., 2002). Ciklini E-tipa interakuju sa CDK2 za svoju aktivnost, i često su prekomerno eksprimirani kod raka, dok su p21 i p27 inhibitorni proteini koji deluju na CDK2, kao i CDK1, epigenetički utišani kod raka (pogledati, npr., Malumbres i dr., 2001; Jones i dr., 2007). Regulacija na gore aktivnosti CDK u ćelijskom ciklusu je stoga sastavni deo razvoja i progresije raka.

[0010] CDK7, drugi član porodice CDK, koji se kompleksira sa H ciklinom i MAT1, fosforiliše CDK ćelijskog ciklusa u aktivaciji T-petlje, kako bi se promovisale njihove aktivnosti (pogledati, npr., Fisher i dr., 1994). Kao takvo, predloženo je da bi inhibiranje CDK7 moglo da pruži potentan način za inhibiciju napredovanja ćelijskog ciklusa, što može biti posebno relevantno s obzirom da postoje očigledni dokazi iz studija knockout gena kod miševa za nedostatk apsolutnih potreba za CDK2, CDK4 i CDK6 za ćelijski ciklus, barem u većini tipova ćelija (pogledati, npr., Malumbres i dr., 2009), dok se čini da različiti tumori zahtevaju neke, ali su nezavisni od drugih interfaznih CDK (CDK2, CDK4, CDK6). Nedavne genetske i biohemijske studije potvrdile su važnost CDK7 za napredovanje ćelijskog ciklusa (pogledati, npr., Larochelle i dr., 2007; Ganuza i dr., 2012).

[0011] Pored svoje uloge kao CDK aktivirajuće kinaze (CAK), CDK7/H ciklin/MAT1, u kompleksu sa bazalnim transkripcionim faktorom TFIIH, fosforiliše RNK polimerazu II (PolII) u svom C-terminalnom domenu (CTD) (pogledati, npr. Lu i dr., 1995; Serizawa i dr., 1995). CDK9, drugi član porodice, takođe je potreban za PolII CTD fosforilaciju. PolII CTD se sastoji od ponavljanja od sedam aminokiselina koje imaju sekvencu tirozin-serin-prolin-treonin-serin-prolin-serin (YSPTSPS), 52 ponavljanja YSPTSPS heptada su prisutna u PolII CTD kod sisara. Fosforilacija serina-2 (S2) i serina-5 (S5) pomoću CDK7 i CDK9 je potrebna za oslobađanje PolII iz promoter gena na početku transkripcije. Čini se da CDK7 deluje uzvodno od CDK9, fosforilacijom S5 fosforilacije sa CDK7 pre S2 fosforilacije sa CDK9 (pogledati, npr., Larochelle i dr., 2012). Transkripcioni inhibitori kao što je flavopiridol, kao i CDK inhibitori koji inhibiraju CDK7 i CDK9, pokazuju potencijalnu korisnost CDK7 i CDK9 inhibicije kod raka (pogledati, npr., Wang i dr., 2008). Pored njihovog dejstva u fosforilaciji PolII CTD, CDK7 i CDK9 su uključeni u regulisanje aktivnosti brojnih transkripcionih faktora, uključujući i estrogenski receptor (ER)povezan sa rakom dojke (pogledati, npr., Chen i dr., 2000), retinoidne receptore (pogledati, npr., Rochette-Egly i dr., 1997; Bastien i dr., 2000), androgeni receptor (pogledati, npr., Chymkowitch i dr., 2011; Gordon i dr., 2010), kao supresor tumora p53 (Lu i dr., 1997; Ko i dr., 1997; Radhakrishnan i dr., 2006; Claudio i dr., 2006). CDK8, komponenta kompleksa medijatora koja reguliše transkripciju gena, kroz mehanizam koji uključuje interakciju između faktora transkripcije i PolII bazalne transkripcionog mehanizma, takođe fosforiliše faktore transkripcije da reguliše njihove aktivnosti (pogledati, npr., Alarcon i dr., 2009). Čini se da je CDK8 takođe važan za regulaciju ponovnog pokretanja transkripcije. Važnost CDK8 kod raka je naglašena otkrićem da se CDK8 gen pojačava kod 40-60% kolorektalnih rakova, dok je njegov ciklinski partner, ciklin c, regulisan na gore u mnogim tipovima raka, dok funkcionalne studije podržavaju onkogenu ulogu za CDK8 kod raka (pogledati npr. Xu i dr., 2011). Opisana je potencijalna uloga CDK11 u regulaciji aktivnosti medijatora, što ukazuje na ulogu CDK11 u regulaciji transkripcije (pogledati, npr., Drogat i dr., 2012), dok njihova sposobnost da fosforilišu S2 PolII CTD takođe implicira CDK12 i CDK13 u transkripciji; CDK12 je takođe uključen u održavanje stabilnosti genoma (pogledati, npr., Bartkowiak i dr., 2010; Blazek i dr., 2011; Cheng i dr., 2012).

[0012] Pored velikog broja dokaza koji ukazuju na gore navedene i druge CDK (npr. CDK10; pogledati, npr., Lorns i dr., 2008; Yu i dr., 2012) kod raka, CDK su takođe važni kod virusnih infekcija uključujući i HIV (pogledati, npr. Knockeart i dr., 2002), neurodegenerativnih poremećaja uključujući Alchajmerovu i Parkinsonovu bolest (posebno se radi o CDK5, pogledati, npr., Monaco i dr., 2005; Faterna i dr., 2008), ishemije i proliferativnih poremećaja, uključujući bolesti bubrega (pogledati, npr. Marshall i dr., 2006) i kardiovaskularnih poremećaja uključujući aterosklerozu.

[0013] Razvoj malih molekula CDK inhibitora pruža potencijalno moćan pristup u tretmanu mnogih ljudskih oboljenja, posebno raka. Prema tome, inhibicija napredovanja ćelijskog ciklusa može se postići razvojem selektivnih CDK1 inhibitora (pošto se CDK1 čini neophodnim za ćelijski ciklus) ili selektivnih CDK7 inhibitorima (pošto CDK7 reguliše CDK ćelijskog ciklusa) ili sa inhibitorima sa aktivnošću protiv svih CDK ćelijskog ciklusa. Neki dokazi ukazuju da selektivni CDK4/CDK6 ili CDK2 inhibitori mogu biti korisni za specifična stanja (npr. CDK4/CDK6 u hematološkim malignitetima i CDK2 u glioblastomima ili osteosarkomima), i tako razvoj selektivnih inhibitora za ove CDK može biti koristan, selektivnost možda pomaže u problemima toksičnosti.

[0014] WO 2004/087707 A1 (Vernalis Cambridge Ltd., 14. oktobar 2004) opisuje određena jedinjenja naredne formule koja navodno inhibiraju aktivnost kinaze, i tako su korisna u tretmanu raka, psorijaze i restenoze.

[0015] WO 2008/151304 A1 (Emory University, 11. decembar 2008.) opisuje određena jedinjenja naredne formule koja su kinaze zavisne od ciklina (uključujući kinazu zavisnu od ciklina 7) i tako su korisna u tretmanu raka, virusnih infekcija, neurodegenativnih poremećaja i kardiovaskularnih poremećaja.

[0016] WO 2011/068667 A1 (Cylene Pharmaceuticals, Inc., 9. jun 2011) opisuje određena jedinjenja naredne formule koja navodno inhibiraju protein kinazu CK2 i tako su korisna u tretmanu proliferativnih poremećaja, raka, upale, bola i određenih imunih poremećaja.

Poznata jedinjenja

[0017] Čini se da su naredna jedinjenja poznata.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0018]

Slika 1 je grafik procenta inhibicije rasta kao logaritamska funkcija sa osnovom 10 molarne koncentracije test jedinjenja, PPDA-001, kao što je određeno sa ispitivanjima NCI60 ćelijskih linija raka. Svaka linija predstavlja jednu ćelijsku liniju.

Slika 2 je grafik relativne zapremine tumora kao funkcija vremena u ispitivanju ksenografta tumora HCT116, za kontrolu nosača (kvadrati), 50 mg/kg/dvaput dnevno (trouglovi) i 100 mg/kg jednom dnevno (krstovi). Stubići grešaka predstavljaju standardne greške srednje vrednosti (SEM).

Slika 3 je grafik procenta telesne težine kao funkcija vremena u HCT116 ispitivanju ksenografta tumora, za kontrolu nosača (kvadrati), 50 mg/kg/dvaput dnevno (trouglovi) i 100 mg/kg jednom dnevno (krstovi).

Slika 4, koja je grafik relativnog rasta (srednji rast ± standardne greške srednje vrednosti) kao funkcija vremena za tretman sa: (a) nosačem; (b) PPDA-001/ICEC0942; (c) 4-hidroksitamoksifenom; i (d) PPDA-001/ICEC0942 sa 4-hidroksitamoksifenom. Kao što je pokazano, zajednički tretman značajno poboljšava inhibiciju rasta koja je primećena za svaki lek pojedinačbr.

Slika 5, koja je grafik relativnog rasta (srednji rast ± standardne greške srednje vrednosti) kao funkcija vremena za tretman sa: (a) nosačem; (b) PPDA-001/ICEC0942; (c) Faslodex; i (d) PPDA-001/ICEC0942 sa Faslodexom. Kao što je pokazano, zajednički tretman značajno poboljšava inhibiciju rasta koja je primećena za svaki lek pojedinačbr.

Slika 6 prikazuje imunoblot gelove za trake za fosfo-ER<S118>, ER, i β-aktin, kao funkcija vremena, za ćelijske lizate iz MCF-7 ćelija tretiranih sa 1 µmol/L PPDA-001/ICEC0942. Kao što je prikazano na slici, PPDA-001/ICEC0942 inhibira fosforilaciju ER u serinu-118 (fosfo-ER<S118>).

Slika 7 prikazuje imunoblot gelove za ćelijske lizate iz MCF-7 ćelija tretiranih 24 sata sa 10 µmol/L PPDA-001/ICEC0942.

SAŽETAK PRONALASKA

[0019] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na određena pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin jedinjenja (koja se ovde označavaju kao „PPDA jedinjenja“), kao što je ovde opisabr.

[0020] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na sastav (npr., farmaceutski sastav) koji sadrži PPDA jedinjenje, kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

[0021] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na postupak za pripremu sastava (npr., farmaceutskog sastava) koja sadrži korak mešanja PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača.

[0022] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak inhibiranja CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.) funkcije (npr., u ćeliji) ), in vitro, uključujući dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisabr.

[0023] Takođe je ovde opisan postupak regulacije (npr. inhibiranja) ćelijske proliferacije (npr. proliferacije ćelije), inhibiranja napredovanja ćelijskog ciklusa, promovisanja apoptoze, ili kombinacije jednog ili više od njih, in vitro ili in vivo, uključujući dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisabr.

[0024] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na PPDA jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom, na primer, za upotrebu u postupku tretmana poremećaja (npr., bolesti) kako je ovde opisabr.

[0025] Ovde je takođe opisana upotreba PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, u proizvodnji leka, na primer, za upotrebu u postupku tretmana, na primer, za upotrebu u postupku tretmana poremećaja (npr., bolesti), kao što je ovde opisabr.

[0026] Ovde je takođe opisan postupak tretmana, na primer, u postupku tretmana poremećaja (npr., bolesti), kao što je ovde opisano, koji se sastoji od davanja pacijentu, kome je potreban tretman, terapeutski efikasne količine PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, poželjno u obliku farmaceutskog sastava.

[0027] U jednom otelotvorenju, tretman dalje obuhvata tretman (npr., istovremeni ili sekvencijalni tretman) sa dodatnim aktivnim agensom koje je, na primer, inhibitor aromataze, anti-estrogen, Her2 blokator, citotoksični hemoterapeutski agens, itd. kako je ovde opisabr.

[0028] Ovde je takođe opisan komplet koji sadrži (a) PPDA jedinjenje, kao što je ovde opisano, poželjno pruženo kao farmaceutski sastav i u pogodnom kontejneru i/ili sa pogodnim pakovanjem; i (b) uputstva za upotrebu, na primer, pisana uputstva o tome kako da se primenjuje jedinjenje.

[0029] Ovde je takođe opisano PPDA jedinjenje dobijeno postupkom sinteze kao što je ovde opisano, ili postupkom koji sadrži postupak sinteze kao što je ovde opisabr.

[0030] Ovde je takođe opisano PPDA jedinjenje dobijeno postupkom sinteze kao što je ovde opisano, ili postupkom koji sadrži postupak sinteze kao što je ovde opisabr.

[0031] Takođe su ovde opisani novi međuproizvodi koji su pogodni za upotrebu u ovde opisanim postupcima sinteze.

[0032] Ovde je takođe opisana upotreba takvih novih međuproizvoda, kao što je ovde opisano, u ovde opisanim postupcima sinteze.

[0033] Kao što će razumeti stručnjaci u ovoj oblasti, karakteristike i poželjna otelotvorenja jednog aspekta pronalaska će se takođe odnositi na druge aspekte pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Jedinjenja

[0034] Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na određena jedinjenja koja se odnose na pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin:

[0035] Sva jedinjenja predmetnog pronalaska imaju:

(a) supstituisanu amino grupu na položaju 5 (označena ovde kao -NR<5X>R<5Y>);

(b) supstituisanu amino grupu na položaju 7 (označena ovde kao -NHR<7>); i

(c) alkilnu ili cikloalkilnu grupu na položaju 3 (koja je ovde označena kao -R<3>).

[0036] Konkretnije, grupa - R<5X>je, ili sadrži, nearomatski heterociklični prsten koji ima od 5 do 7 atoma prstena, uključujući najmanje jedan atom azota prstena (koji je ovde označen kao -Q), i supstituisan sa najmanje jednim „oksi“ supstituentom (koji je ovde označen kao -J).

[0037] Prema tome, jedan aspekt predmetnog pronalaska je jedinjenje sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, gde su -R<2>, -R<3>, -R<5X>, -R<5Y>, -R<6>, i -R<7>kao što je ovde definisano (za pogodnost, zajedno se ovde označavaju kao „pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin jedinjenja“ i „PPDA jedinjenja“):

[0038] Neka otelotvorenja pronalaska uključuju naredno:

(1) Jedinjenje naredne formule:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat;

gde:

-R<5X>je -L<5X>-Q;

-L<5X>- je nezavisno kovalentna jednostruka veza ili -L<5XA>-;

-L<5XA>- je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkilen, i opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -OH i -OR<L5X>, gde je svaki -R<L5X>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil;

-Q je ne-aromatični heterociklični prsten koji ima od 5 do 7 atoma prstena, uključujući barem jedan atom azota prstena, i supstituisan je sa „n“ grupa -J, i supstituisan je sa „m“ grupa -R<Q>;

"n“ je 1, 2, ili 3;

"m“ je 0, 1, 2, ili 3;

svaki -J je nezavisno -OH;

svaki -R<Q>je nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<QA>, -CF3, -OCF3, -NH2, -NHR<QA>, -NR<QA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<QA>)-piperazino, -SH, -SR<QA>, ili -CN;

svaki -R<QA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil;

-R<5Y>je nezavisno -H ili -R<5YA>;

-R<5YA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil;

-R<7>je nezavisno -R<7X>ili -C(=O)R<7X>;

svaki -R<7X>je nezavisno:

-R<7A>, -R<7B>, -R<7C>, -R<7D>, -R<7E>,

-L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7C>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>;

svaki -L<7>- je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkilen;

svaki -R<7A>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>;

svaki -R<7B>je zasićeni C3-6cikloalkil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>; svaki -R<7C>je ne-aromatični C3-7heterociklil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>;

svaki -R<7D>je nezavisno fenil ili naftil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>; svaki -R<7E>je C5-12heteroaril, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>; svaki -W<1>je nezavisno:

-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W1>, -OCF3, -NH2, -NHR<W1>, -NR<W1>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<W1>)-piperazino, -C(=O)OH, -C(=O)OR<W1>, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR<W1>, -C(=O)NR<W1>2, -C(=O)-pirolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperazino, -C(=O)-N-(R<W1>)-piperazino, -S(=O)R<W1>, -S(=O)2R<W1>, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR<W1>, -S(=O)2NRW1

2, -S(=O)2pirolidino, -S(=O)2-piperidino, -S(=O)2-morfolino, -S(=O)2-piperazino, -S(=O)2-N-(R<W1>)-piperazino, -CN, ili -NO2;

gde je svaki -R<W1>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W11>, -CF3, -OH, -OR<W11>, i -OCF3, gde je svaki -R<W11>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil;

svaki -W<2>je nezavisno:

-F, -Cl, -Br, -I, -R<W2>, -CF3, -OH, -OR<W2>, -OCF3, -NH2, -NHR<W2>, -NR<W2>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<W2>)-piperazino, -C(=O)OH, -C(=O)OR<W2>, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR<W2>, -C(=O)NR<W2>2, -C(=O)-pirolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperazino, -C(=O)-N-(R<W2>)-piperazino, -S(=O)R<W2>, -S(=O)2R<W2>, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR<W2>, -S(=O)2NRW2

2, -S(=O)2pirolidino, -S(=O)2-piperidino, -S(=O)2-morfolino, -S(=O)2-piperazino, -S(=O)2-N-(R<W2>)-piperazino, -CN, ili -NO2;

gde je svaki -R<W2>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W22>, -CF3, -OH, -OR<W22>, i -OCF3, gde je svaki -R<W22>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil;

svaki -W<3>je nezavisno:

-F, -Cl, -Br, -I, -R<W3>, -CF3, -OH, -OR<W3>, -OCF3, -NH2, -NHR<W3>, -NR<W3>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<W3>)-piperazino, -C(=O)OH, -C(=O)OR<W3>, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR<W3>, -C(=O)NR<W3>2, -C(=O)-pirolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperazino, -C(=O)-N-(R<W3>)-piperazino, -S(=O)R<W3>, -S(=O)2R<W3>, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR<W3>, -S(=O)2NRW3

2, -S(=O)2pirolidino, -S(=O)2-piperidino, -S(=O)2-morfolino, -S(=O)2-piperazino, -S(=O)2-N-(R<W3>)-piperazino, -CN, ili -NO2;

gde je svaki -R<W3>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W33>, -CF3, -OH, -OR<W33>, i -OCF3, gde je svaki -R<W33>nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil;

-R<3>je nezavisno -R<3A>ili -R<3B>;

-R<3A>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil;

-R<3B>je zasićeni C3-7cikloalkil;

-R<2>je nezavisno -H ili -R<2A>;

-R<2A>je nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<2AA>, -CF3, -OH, -OR<2AA>, -OCF3, -NH2, -NHR<2AA>, -NR<2AA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<2AA>)-piperazino, -SH, -SR<2AA>, ili -CN;

svaki -R<2AA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil;

-R<6>je nezavisno -H ili -R<6A>;

-R<6A>je nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<6AA>, -CF3, -OH, -OR<6AA>, -OCF3, -NH2, -NHR<6AA>, -NR<6AA>2,

1

pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<6AA>)-piperazino, -SH, -SR<6AA>, ili -CN; i svaki -R<6AA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil.

[0039] Radi izbegavanja sumnje:

Indeks „Cx-y“ u izrazima kao što su „C5-10heteroaril“, „C3-7heterociklil“, i slično, odnosi se na broj atoma prstena, koji mogu biti atom ugljenika ili heteroatomi (npr., N, O, S). Na primer, piridil je primer C6heteroaril grupe, i piperidino je primer za C6heterociklil grupa.

[0040] Izraz „heteroaril“ se odnosi na grupu koja je vezana za ostatak molekula pomoću atoma koji je deo aromatičnog prstena, pri čemu je aromatični prsten deo sistema aromatičnog prstena, i sistem aromatičnog prstena ima jedan ili više heteroatoma (npr., N, O, S). Na primer, piridil je primer C6heteroaril grupe, i kinolil je primer C10heteroaril grupe.

[0041] Izraz „heterociklil“ se odnosi na grupu koja je vezana za ostatak molekula pomoću atoma prstena koji nije deo aromatičnog prstena (tj. prsten je delimično ili potpuno zasićen), i prsten sadrži jedan ili više heteroatoma (npr., N, O, S). Na primer, piperidino je primer C6heterociklil grupe.

[0042] Ukoliko nije drugačije naznačeno, gde prikazano ili opisano jedinjenje ima jedan ili više hiralnih centara, i gde su moguća dva ili više stereoizomera, svi takvi stereoizomeri su opisani i obuhvaćeni, pojedinačno (npr. kao izolovani od drugih stereoizomera) i kao smeše (npr. kao ekvimolarne ili neekvimolarne smeše dva ili više stereoizomera). Na primer, ako nije drugačije naznačeno, kada jedinjenje ima jedan hiralni centar, svaki od (R) i (S) enantiomera je opisan i obuhvaćen, pojedinačno (npr., kao izolovan od drugog enantiomera) i kao smeša (npr., kao ekvimolarne ili neekvimolarne smeše dva enantiomera). Na primer, inicijalni atom ugljenika u visećoj sek-butil grupi, -CH(CH3)CH2CH3je obično hiralan, pa tako nastaju stereoizomeri, npr. (R) i (S) enantiomeri ako je to jedini hiralni centar, od kojih je svaki otkriven i obuhvaćen.

Grupa -L<5X>-[0043]

(2) Jedinjenje prema (1), gde je -L<5X>- kovalentna jednostruka veza.

(3) Jedinjenje prema (1), gde -L<5X>- je -L<5XA>-.

Grupa -L<5XA>-[0044]

(4) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkilen.

(5) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkilen, i opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -OH i -OR<L5X>, gde je svaki -R<L5X>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil.

(6) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkilen.

(7) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, ili -CH2CH2CH2-.

(8) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ili -CH2CH2-.

(9) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(CH3)2-.

(10) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2- ili -CH2CH2-. (11) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, -CH2-.

Grupa -R<L5X>

[0045]

(12) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (11), gde je svaki -R<L5X>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil.

(13) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (11), gde je svaki -R<L5X>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili zasićeni C1-4alkil.

(14) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (11), gde je svaki -R<L5X>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(15) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (11), gde je svaki -R<L5X>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(16) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (11), gde je svaki -R<L5X>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (17) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (11), gde je svaki -R<L5X>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -Q

[0046]

(18) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q ne-aromatični heterociklični prsten koji ima od 5 do 7 atoma prstena, uključujući barem jedan atom azota prstena, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(19) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q ne-aromatični heterociklični prsten koji ima od 5 do 7 atoma prstena, uključujući barem jedan atom azota prstena, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(20) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azepanil, ili dijazepanil, i supstituisan je sa „n“ grupom -

(21) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azepanil, ili dijazepanil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(22) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azepanil, ili dijazepanil, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(23) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, ili piperazinil, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(24) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, ili piperazinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(25) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, ili piperazinil, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -RQ.

(26) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(27) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(28) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidinil, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena (tj., pirolidino) i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(29) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidin-2-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(30) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q pirolidin-3-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(31) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperidinil, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(32) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperidinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(33) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperidin-4-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(34) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperidin-3-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(35) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperidin-2-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(36) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperidinil, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena (tj., piperidino), i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(37) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q morfolinil, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(38) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q morfolinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(39) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q morfolin-2-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(40) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q morfolin-3-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(41) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q morfolinil, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena (tj., morfolino), i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(42) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperazinil, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(43) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperazinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(44) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperazin-2-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(45) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperazin-3-il, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

(46) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (17), gde je -Q piperazinil, gde je tačka vezivanja putem atoma azota prstena (tj., piperazino), i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.

Indeks „n"

[0047]

(47) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (46), gde „n“ iznosi 1 ili 2.

(48) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (46), gde „n“ iznosi 1.

1

(49) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (46), gde „n“ iznosi 2.

(50) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (46), gde „n“ iznosi 3.

Indeks „m"

[0048]

(51) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (50), gde „m“ iznosi 0, 1 ili 2. (52) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (50), gde „m“ iznosi 0 ili 1. (53) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (50), gde „m“ iznosi 0, (54) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (50), gde „m“ iznosi 1.

(55) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (50), gde „m“ iznosi 2.

(56) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (50), gde „m“ iznosi 3.

Neke poželjne grupe -Q

[0049]

(57) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q izabran od:

(58) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(59) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(60) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(61) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(62) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(63) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(64) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(65) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(66) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(67) Jedinjenje prema bilo kom gde je -Q izabran od:

(68) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(69) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(70) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(71) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

1

(72) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(73) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(74) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(75) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(76) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q izabran od:

(77) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(78) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(79) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(80) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

1

(81) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(82) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(83) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(84) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(85) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(86) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q izabran od:

(87) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(88) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(89) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(90) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

1

(91) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(92) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(93) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(94) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(95) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(96) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

(97) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (56), gde je -Q:

Grupa -J

[0050] U zahtevanim jedinjenjima, svaki -J je nezavisno -OH. Prema tome, neka od narednih otelotvorenja ne čine deo zahtevanog pronalaska.

(98) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde je svaki -J nezavisno -OH ili -OR<J>.

(99) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde je svaki -J nezavisno -OH ili -L<J>-OH.

(100) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde je svaki -J nezavisno -L<J>-OH ili -L<J>-OR<J>.

1

(101) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde svaki -J je -OH.

(102) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde svaki -J je -OR<J>.

(103) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde svaki -J je -L<J>-OH.

(104) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (97), gde svaki -J je -L<J>-OR<J>.

Grupa -R<J>

[0051] U zahtevanim jedinjenjima, svaki -J je nezavisno -OH. Prema tome, naredna otelotvorenja ne čine deo zahtevanog pronalaska.

(105) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (104), gde je svaki -R<J>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil.

(106) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (104), gde je svaki -R<J>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(107) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (104), gde je svaki -R<J>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(108) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (104), gde je svaki -R<J>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(109) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (104), gde je svaki -R<J>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (110) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (104), gde je svaki -R<J>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -L<J>-[0052] U zahtevanim jedinjenjima, svaki -J je nezavisno -OH. Prema tome, naredna otelotvorenja ne čine deo zahtevanog pronalaska.

(111) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (110), gde je svaki -L<J>-, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkilen.

(112) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (110), gde je svaki -L<J>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, ili -CH2CH2CH2-.

(113) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (110), gde je svaki -L<J>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ili -CH2CH2-.

(114) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (110), gde je svaki -L<J>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(CH3)2-.

(115) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (110), gde je svaki -L<J>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2- ili -CH2CH2-.

(116) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (110), gde je svaki -L<J>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-.

Grupa -R<Q>

[0053]

(117) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (116), gde je svaki -R<Q>, ako je prisutan, nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<QA>, -CF3, -OH, -OR<QA>, -OCF3, -NH2, -NHR<QA>, -NR<QA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, ili N-(R<QA>)-piperazibr.

(118) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (116), gde je svaki -R<Q>, ako je prisutan, nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<QA>, -OH, ili -OR<QA>.

(119) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (116), gde je svaki -R<Q>, ako je prisutan, nezavisno -F, -CI, -Br, ili -I.

Grupa -RQA

[0054]

(120) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (119), gde je svaki -R<QA>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil.

1

(121) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (119), gde je svaki -R<QA>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati C1-4alkil.

(122) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (119), gde je svaki -R<QA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(123) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (119), gde je svaki -R<QA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(124) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (119), gde je svaki -R<QA>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (125) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (119), gde je svaki -R<QA>, ako je prisutan, nezavisno -Me.

Grupa -R<5Y>

[0055]

(126) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (125), gde -R<5Y>je -H.

(127) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (125), gde -R<5Y>je -R<5YA>.

Grupa -R<5YA>

[0056]

(128) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (127), gde je -R<5YA>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(129) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (127), gde je -R<5YA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(130) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (127), gde je -R<5YA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(131) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (127), gde je -R<5YA>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et.

(132) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (127), gde je -R<5YA>, ako je prisutan, nezavisno -Me.

Grupa -R<7>

[0057]

(133) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (132), gde -R<7>je -R<7X>.

(134) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (132), gde -R<7>je -C(=O)R<7X>.

Grupa -R<7X>

[0058]

(135) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde je svaki -R<7X>nezavisno:

-R<7B>, -R<7C>, -R<7D>, -R<7E>,

-L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7C>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>.

(136) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde je svaki -R<7X>nezavisno:

-R<7C>, -R<7D>, -R<7E>,

-L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>.

(137) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde je svaki -R<7X>nezavisno:

-L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>.

(138) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -L<7>-R<7D>.

(139) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -R<7A>.

(140) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -R<7B>.

(141) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -R<7C>.

(142) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -R<7D>.

2

(143) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -R<7E>.

(144) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -L<7>-R<7B>.

(145) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -L<7->R<7C>.

(146) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -L<7>-R<7D>.

(147) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (134), gde svaki -R<7X>je -L<7>-R<7E>.

Grupa -L<7>-[0059]

(148) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (147), gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkilen.

(149) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (147), gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, ili -CH2CH2CH2-.

(150) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (147), gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ili -CH2CH2-.

(151) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (147), gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(CH3)2-.

(152) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (147), gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, nezavisno -CH2- ili -CH2CH2-.

(153) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (147), gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, -CH2-.

Grupa -R<7A>

[0060]

(154) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil.

(155) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>.

(156) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(157) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>.

(158) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(159) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>.

(160) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(161) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>.

(162) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (163) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, -Me, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>.

(164) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (153), gde je svaki -R<7A>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -R<7B>

[0061]

(165) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (164), gde je svaki -R<7B>, ako je prisutan, nezavisno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

(166) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (164), gde je svaki -R<7B>, ako je prisutan, nezavisno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

(167) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (164), gde je svaki -R<7B>, ako je prisutan, nezavisno ciklopentil ili cikloheksil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

(168) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (164), gde je svaki -R<7B>, ako je prisutan, nezavisno ciklopentil ili cikloheksil.

(169) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (164), gde je svaki -R<7B>, ako je prisutan, cikloheksil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

(170) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (164), gde je svaki -R<7B>, ako je prisutan, cikloheksil.

Grupa -R<7C>

[0062]

(171) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (170), gde je svaki -R<7C>, ako je prisutan, nezavisno pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, diksoanil, azepanil, ili dijazepanil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

(172) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (170), gde je svaki -R<7C>, ako je prisutan, nezavisno pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili diksoanil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

(173) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (170), gde je svaki -R<7C>, ako je prisutan, nezavisno pirolidinil, piperidinil, morfolinil, ili piperazinil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

(174) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (170), gde je svaki -R<7C>, ako je prisutan, nezavisno piperidinil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>.

Grupa -R<7D>

[0063]

(175) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (174), gde je svaki -R<7D>, ako je prisutan, fenil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(176) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (174), gde je svaki -R<7D>, ako je prisutan, fenil.

(177) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (174), gde je svaki -R<7D>, ako je prisutan, naftil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(178) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (174), gde je svaki -R<7D>, ako je prisutan, naftil.

Grupa -R<7E>

[0064]

(179) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, C5-10heteroaril, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(180) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, C5-10heteroaril.

(181) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, C5-6heteroaril, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(182) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, C5-6heteroaril.

(183) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, C9-10heteroaril, i opciono je supstituisan, na primer, sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(184) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, C9-10heteroaril.

(185) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, nezavisno furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil (npr., 1H-[1,2,3]triazolil, 2H-[1,2,3]triazolil, 4H-[1,2,4]triazolil, 1H-[1,2,4]triazolil), oksadijazolil (npr., [1,2,3]oksadijazolil, furazanil, [1,3,4]oksadijazolil, [1,2,4]oksadijazolil), tiadijazolil (npr., [1,2,3]tiadijazolil, [1,2,5]tiadijazolil, [1,3,4]tiadijazolil, [1,2,4]tiadijazolil), tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili triazinil (npr.,

[1,3,5]-triazinil), i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(186) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, nezavisno furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, ili piridazinil, i opciono je supstituisan, na primer, sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(187) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, nezavisno furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, ili izotiazolil, i opciono je supstituisan, na primer, sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(188) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, nezavisno piridil, pirimidinil, pirazinil, ili piridazinil, i opciono je supstituisan, na primer, sa jednim ili više supstituenata -W<3>. (189) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, nezavisno indolil, indazolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzoisoksazolil, hinolinil, izohinolinil, cinnolinil, hinazolinil, ftalazinil, ili hinoksalinil, i opciono je supstituisan, na primer, sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

(190) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (178), gde je svaki -R<7E>, ako je prisutan, benzotiazolil, i opciono je supstituisan, na primer, sa jednim ili više supstituenata -W<3>.

Grupa -W<1>

[0065]

(191) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (190), gde je svaki -W<1>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W1>, -OCF3, -NH2, -NHR<W1>, -NR<W1>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, ili N-(R<W1>)-piperazibr.

(192) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (190), gde je svaki -W<1>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W1>, ili -OCF3.

Grupa -R<W1>

[0066]

(193) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W11>, -CF3, -OH, -OR<W11>, i -OCF3, gde je svaki -R<W11>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(194) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, fenil, ili -CH2-fenil.

(195) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(196) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(197) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(198) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (199) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (192), gde je svaki -R<W1>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -R<W11>

[0067]

(200) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (199), gde je svaki -R<W11>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(201) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (199), gde je svaki -R<W11>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(202) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (199), gde je svaki -R<W11>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

2

(203) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (199), gde je svaki -R<W11>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (204) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (199), gde je svaki -R<W11>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -W<2>

[0068]

(205) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (204), gde je svaki -W<2>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W2>, -OCF3, -NH2, -NHR<W2>, -NR<W2>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, ili N-(R<W2>)-piperazibr.

(206) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (204), gde je svaki -W<2>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W2>, ili -OCF3.

Grupa -R<W2>

[0069]

(207) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W22>, -CF3, -OH, -OR<W22>, i -OCF3, gde je svaki -R<W22>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(208) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, fenil, ili -CH2-fenil.

(209) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(210) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(211) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(212) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (213) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (206), gde je svaki -R<W2>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -R<W22>

[0070]

(214) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (213), gde je svaki -R<W22>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(215) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (213), gde je svaki -R<W22>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(216) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (213), gde je svaki -R<W22>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(217) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (213), gde je svaki -R<W22>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (218) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (213), gde je svaki -R<W22>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -W<3>

[0071]

(219) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (218), gde je svaki -W<3>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W3>, -OCF3, -NH2, -NHR<W3>, -NR<W3>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, ili N-(R<W3>)-piperazibr.

(220) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (218), gde je svaki -W<3>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W3>, ili -OCF3.

Grupa -R<W3>

[0072]

(221) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (220), gde je svaki -R<W3>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W33>, -CF3, -OH, -OR<W33>, i -OCF3, gde je svaki -R<W33>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(222) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (220), gde je svaki -R<W3>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil, fenil, ili -CH2-fenil.

(223) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (220), gde je svaki -R<W3>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(224) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (220), gde je svaki -R<W3>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(225) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (220), gde je svaki -R<W3>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -R<W33>

[0073]

(226) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (225), gde je svaki -R<W33>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(227) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (225), gde je svaki -R<W33>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(228) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (225), gde je svaki -R<W33>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(229) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (225), gde je svaki -R<W33>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (230) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (225), gde je svaki -R<W33>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -R<3>

[0074]

(231) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (230), gde -R<3>je -R<3A>.

(232) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (230), gde -R<3>je -R<3B>.

Grupa -R<3A>

[0075]

(233) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (232), gde -R<3A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu, n-pentil, t-pentil, neo-pentil, izo-pentil, sek-pentil, 3-pentil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 4-metil-2-pentil, 4-metil-3-pentil, 2-metil-2-pentil, 2-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3,3-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-2-butil, 3-metil-1-pentil, 3-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 2,3-dimetil-1-butil, ili 2,3-dimetil-2-butil.

(234) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (232), gde -R<3A>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(235) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (232), gde -R<3A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(236) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (232), gde -R<3A>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr. (237) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (232), gde -R<3A>, ako je prisutan, -iPr.

Grupa -R3B

[0076]

(238) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (237), gde -R<3B>, ako je prisutan, nezavisno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

(239) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (237), gde -R<3B>, ako je prisutan, nezavisno ciklopropil ili ciklobutil.

2

(240) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (237), gde -R<3B>, ako je prisutan, ciklopropil.

(241) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (237), gde -R<3B>, ako je prisutan, ciklobutil.

Grupa -R<2>

[0077]

(242) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (241), gde -R<2>je -H.

(243) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (241), gde -R<2>je -R<2A>.

Grupa -R<2A>

[0078]

(244) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (243), gde -R<2A>, ako je prisutan, nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<2AA>, -CF3, -OH, -OR<2AA>, -OCF3, -NH2, -NHR<2AA>, -NR<2AA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, ili N-(R<2AA>)-piperazibr.

(245) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (243), gde -R<2A>, ako je prisutan, nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<2AA>, -OH, ili -OR<2AA>.

(246) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (243), gde -R<2A>, ako je prisutan, nezavisno -F, -CI, -Br, ili -I. Grupa -R<2AA>

[0079]

(247) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (246), gde je svaki -R<2AA>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(248) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (246), gde je svaki -R<2AA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

(249) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (246), gde je svaki -R<2AA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(250) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (246), gde je svaki -R<2AA>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (251) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (246), gde je svaki -R<2AA>, ako je prisutan, -Me.

Grupa -R<6>

[0080]

(252) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (251), gde -R<6>je -H.

(253) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (251), gde -R<6>je -R<6A>.

Grupa -R6A

[0081]

(254) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (253), gde -R<6A>, ako je prisutan, nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<6AA>, -CF3, -OH, -OR<6AA>, -OCF3, -NH2, -NHR<6AA>, -NR<6AA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, ili N-(R<6AA>)-piperazibr.

(255) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (253), gde -R<6A>, ako je prisutan, nezavisno -F, -Cl, -Br, -I, -R<6AA>, -OH, ili -OR<6AA>.

(256) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (253), gde -R<6A>, ako je prisutan, nezavisno -F, -CI, -Br, ili -I. Grupa -R<6AA>

[0082]

(257) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (256), gde je svaki -R<6AA>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.

(258) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (256), gde je svaki -R<6AA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ili -tBu.

2

(259) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (256), gde je svaki -R<6AA>, ako je prisutan, nezavisno -Me, -Et, -nPr, ili -iPr.

(260) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (256), gde je svaki -R<6AA>, ako je prisutan, nezavisno -Me ili -Et. (261) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (256), gde je svaki -R<6AA>, ako je prisutan, -Me.

Specifična jedinjenja

[0083] (262) Jedinjenje prema (1), odabrano od jedinjenja narednih formula i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata (zvezdica (*) označava referentno jedinjenje):

2

2

2

1

Kombinacije

[0084] Podrazumeva se da se određene karakteristike pronalaska, koje su, zbog jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih otelotvorenja, mogu takođe pružiti u kombinaciji u jednom otelotvorenju. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska, koje su, zbog kratkoće, opisane u kontekstu jednog otelotvorenja, mogu takođe biti pružene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj pod-kombinaciji. Sve kombinacije otelotvorenja koje se odnose na hemijske grupe predstavljene promenljivim (npr. -R<2>, -R<3>, -R<5X>, -R<5Y>, -R<6>, -R<7>, -L<5X>-, -L<5XA>-, -R<L5X>, -Q, n, -J, m, -R<Q>, -R<J>, -L<J>-, -R<QA>, -R<5YA>, -R<7X>, -R<7A>, -R<7B>, -R<7C>, -R<7D>, -R<7E>, -L<7>-, -W<1>, -W<2>, -W<3>, -R<W1>, -R<W11>, -R<W2>, -R<W22>, -R<W3>, -R<W33>, -R<3A>, -R<3B>, -R<2A>, -R<2AA>, -R<6A>, -R<6AA>, itd.) su specifično obuhvaćeni ovim pronalaskom i ovde su opisani kao da je svaka kombinacija pojedinačno i eksplicitno obelodanjena, do te mere da takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (tj. jedinjenja koja se mogu izolovati, karakterisati) i testirana na biološku aktivnost). U ovom kontekstu, stručnjak će lako razumeti da određene kombinacije grupa (npr., supstituenti) mogu dovesti do stvaranja jedinjenja koja se ne mogu lako sintetisati

2

i/ili su hemijski nestabilna. Pored toga, sve pod-kombinacije hemijskih grupa navedenih u otelotvorenjima koje opisuju takve promenljive su takođe specifično obuhvaćene ovim pronalaskom i ovde su opisane kao da je svaka takva kombinacija hemijskih grupa pojedinačno i eksplicitno ovde opisana.

Značajno pročišćeni obrasci

[0085] Ovde su takođe opisana PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, u suštinski prečišćenom obliku i/ili u obliku koji je u suštini slobodan od zagađivača.

[0086] U jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik je najmanje 50% težine, npr., najmanje 60% težine, npr., najmanje 70% težine, npr., najmanje 80% težine, npr. najmanje 90% težine, npr. najmanje 95% težine, npr. najmanje 97% težine, npr., najmanje 98% težine, npr., najmanje 99% težine.

[0087] Ukoliko nije drugačije naznačeno, suštinski prečišćeni oblik se odnosi na jedinjenje u bilo kom stereoizomernom ili enantiomernom obliku. Na primer, u jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik se odnosi na smešu stereoizomera, tj., prečišćen je u odnosu na druga jedinjenja. U jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik se odnosi na jedan stereoizomer, npr., optički čist stereoizomer. U jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik se odnosi na smešu enantiomera. U jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik se odnosi na ekvimolarnu smešu enantiomera (tj. racemske smeše, racemati). U jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik se odnosi na jedan enantiomer, npr., optički čist enantiomer.

[0088] U jednom otelotvorenju, zagađivači ne predstavljaju više od 50% težine, npr. ne više od 40% težine, npr. ne više od 30% težine, npr. ne više od 20% težine, npr. ne više od 10% težine, npr. ne više od 5% težine, npr. ne više od 3% težine, npr. ne više od 2% težine, npr. ne više od 1% težine.

[0089] Ukoliko nije specifično navedeno, zagađivači se odnose na druga jedinjenja, to jest, osim stereoizomera ili enantiomera. U jednom otelotvorenju, zagađivači se odnose na druga jedinjenja i druge stereoizomere. U jednom otelotvorenju, zagađivači se odnose na druga jedinjenja i drugi enantiomer.

[0090] U jednom otelotvorenju, suštinski prečišćeni oblik je najmanje 60% optički čist (tj. 60% jedinjenja, na molarnoj osnovi, je željeni stereoizomer ili enantiomer, i 40% je neželjeni stereoizomer ili enantiomer), npr. najmanje 70% optički čist, npr. najmanje 80% optički čist, npr. najmanje 90% optički čist, npr. najmanje 95% optički čist, npr. najmanje 97% optički čist, npr., najmanje 98% optički čist npr. najmanje 99% optički čist.

Izomeri

[0091] Određena jedinjenja mogu postojati u jednom ili više specifičnih geometrijskih, optičkih, enantiomernih, dijastereoizomernih, epimernih, atropnih, stereoizomernih, tautomernih, konformacionih ili anomernih oblika, uključujući ali ne ograničavajući se na cis- i trans-oblike; E- i Z-oblike; c-, t, i r-oblike; endo- i egzo-oblike; R-, S- i mezo-oblike; D- i L-oblike; d- i I-oblike; (+) i (-) oblike; keto-, enol- i enolatoblike; sin- i anti-oblike; sinklinalne i antiklinalne oblike; α- i β-oblike; aksijalne i ekvatorijalne oblike; oblike broda, stolice, uvrnute-, koverte- i polustolice; i njihove kombinacije, u daljem tekstu zajedno označene kao „izomeri“ (ili „izomerni oblici“).

[0092] Pozivanje na klasu struktura može uključiti strukturno izomerne oblike koji spadaju u tu klasu (npr., C1-7alkil uključuje n-propil i izo-propil; butil obuhvata n-, izo-, sek- i terc-butil; metoksifenil uključuje orto-, meta- i para-metoksifenil). Međutim, upućivanje na specifičnu grupu ili supstitucionu šemu ne treba da obuhvati druge strukturne (ili konstitucione izomere) koje se razlikuju u odnosu na veze između atoma, pre nego pozicijama u prostoru. Na primer, pozivanje na metoksi grupu, -OCH3, ne treba tumačiti kao pozivanje na njen strukturni izomer, hidroksimetil grupu, -CH2OH. Slično tome, pozivanje specifično na ortohlorofenil ne treba tumačiti kao pozivanje na njegov strukturni izomer, meta-hlorofenil.

[0093] Gore navedeno isključenje ne odnosi se na tautomerne oblike, na primer, keto-, enol- i enolat- oblike, kao u, na primer, sledećim tautomernim parovima: keto/enol (ilustrovano u nastavku), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol, N-nitrozo/hidroksiazo, i nitro/aci-nitro. Pozivanje na jedan tautomer ovde je namenjeno da obuhvati oba tautomera.

[0094] Na primer, 1H-piridin-2-on-5-il i 2-hidroksil-piridin-5-il (prikazani u nastavku) su tautomeri jedan drugom. Pozivanje na njih u ovom dokumentu ima za cilj da obuhvati oba.

[0095] Treba primetiti da su u izraz „izomer“ specifično uključena jedinjenja sa jednom ili više izotopnih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D), i<3>H (T); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C;; O može biti u bilo kom izotopnom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i sličbr.

[0096] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na određeno jedinjenje uključuje sve takve izomerne oblike, uključujući njihove smeše (npr., racemske smeše). Postupci za pripremu (npr. asimetrična sinteza) i razdvajanje (npr. frakcionalna kristalizacija i hromatografska sredstva) takvih izomernih oblika su ili poznati u struci, ili se lako dobijaju prilagođavanjem ovde opisanih postupka, ili poznatih postupka, na poznati način.

Soli

[0097] Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti i/ili obradi odgovarajuća so jedinjenja, na primer, farmaceutski prihvatljiva so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su opisani u Berge i dr., 1977, „Pharmaceutically Acceptable Salts,“ J. Pharm. Sci., Knjiga 66, str.1-19.

[0098] Na primer, ako je jedinjenje anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu, koja može biti anjonska (npr. -COOH može biti -COOH-), onda se so može formirati sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, jone alkalnih metala kao što su Na<+>i K<+>, katjone zemno alkalnih metala kao što je Ca2<+>i Mg2<+>,i druge katjone kao što je Al3<+>kao i amonijum jon (tj. NH4<+>). Primeri pogodnih organskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na supstituisane amonijum jone (npr. NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR4<+>), na primer, gde je svaki R nezavisno ravan ili razgranat zasićen C1-18alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-6alkil, i fenil-C1-6alkil, gde je fenil grupa opciono supstituisana. Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni izvedeni iz: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina i trometamina, kao i amino kiselina, kao što su lizin i arginin. Primer uobičajenog kvaternarnog amonijum jona je N(CH3)4<+>.

[0099] Ako je jedinjenje katjonsko, ili ima funkcionalnu grupu, koja posle protonacije može postati katjonska (npr., - NH2može postati -NH3<+>), onda se so može formirati sa pogodnim anjonom.

[0100] Na primer, ako matična struktura sadrži katjonsku grupu (npr. -NMe2<+>), ili ima funkcionalnu grupu, koja nakon protonacije može postati katjonska (npr., -NH2može postati -NH3<+>), onda se so može formirati sa pogodnim anjonom. U slučaju kvaternarnog amonijum jedinjenja kontra-anjon je obično prisutan kako bi se uravnotežilo pozitivno naelektrisanje. Ako, pored katjonske grupe (npr., -NMe2<+>, -NH3<+>), jedinjenje takođe sadrži grupu koja je sposobna da formira anjon (npr., -COOH), tada se može formirati unutrašnja so (koja se takođe naziva i cviter-jon).

[0101] Primeri pogodnih neorganskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonična, bromovodonična, jodovodična, sumporna, sumporasta, azotna, azotasta, fosforna i fosforasta.

[0102] Primeri pogodnih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih organskih kiselina: 2-acetiloksibenzojeva, sirćetna, trifluorosirćetna, askorbinska, asparaginska, benzojeva,

4

kamforsulfonska, cinamična, limunska, edetska, 1,2-etandisulfonska, etansulfonska, fumarna, glukoheptonska, glukonska, glutaminska, glikolna, hidroksimaleična, hidroksinaftalen karboksilna, izetionska, mlečna, laktobionska, laurična, maleinska, jabučna, metansulfonska, galaktarinska, oleinska, oksalna, palmitinska, pamoična, pantotenska, fenilsirćetna, fenilsulfonska, propionska, piruvinska, salicilna, stearinska, sukcinska, sulfanilna, vinska, toluensulfonska i valerična. Primeri pogodnih polimernih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih polimernih kiselina: taninska kiselina, karboksimetil celuloza.

[0103] Primeri pogodnih kontra-jona koji su posebno pogodni za kvaternarna amonijum jedinjenja (npr. ona sa -NMe2<+>grupom) uključuju 1-adamantansulfonat, benzensulfonat, bisulfat, bromid, hlorid, jodid, metansulfonat, metilsulfat, 1,5-naftalen-bis-sulfonat, 4-nitrobenzensulfonat, formijat, tartarat, tosilat, trifluoracetat, trifluorometilsulfonat, sulfat. Ponovo, ako jedinjenje takođe sadrži grupu koja je sposobna da formira anjon (npr., -COOH), tada se može formirati unutrašnja so.

[0104] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na određeno jedinjenje takođe uključuje njegove oblike soli.

Solvati i hidrati

[0105] Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti i/ili obradi odgovarajući solvat jedinjenja. Izraz „solvat“ se ovde koristi u konvencionalnom smislu da označi kompleks rastvorene materije (npr., jedinjenje, so jedinjenja) i rastvarač. Ako je rastvarač voda, solvat se može pogodno označiti kao hidrat, na primer, monohidrat, di-hidrat, trihidrat, itd.

[0106] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na određeno jedinjenje takođe uključuje njegove solvatne i hidratne oblike.

Hemijski zaštićeni oblici

[0107] Može biti pogodno ili poželjno pripremiti, prečistiti i/ili obraditi jedinjenje u hemijski zaštićenom obliku. Izraz „hemijski zaštićeni oblik“ se ovde koristi u konvencionalnom hemijskom smislu i odnosi se na jedinjenje u kom su jedna ili više reaktivnih funkcionalnih grupa zaštićene od neželjenih hemijskih reakcija pod određenim uslovima (npr. pH, temperatura, zračenje, rastvarač, i slično). U praksi, dobro poznati hemijski postupci se koriste za reverzibilno vraćanje nereaktivne funkcionalne grupe, koja bi inače bila reaktivna, pod određenim uslovima. U hemijski zaštićenom obliku, jedna ili više reaktivnih funkcionalnih grupa su u obliku zaštićene ili zaštitne grupe (alternativno kao maskirana ili maskirajuća grupa ili blokirana ili blokirajuća grupa). Zaštitom reaktivne funkcionalne grupe mogu se izvesti reakcije koje uključuju druge nezaštićene reaktivne funkcionalne grupe, bez uticaja na zaštićenu grupu; zaštitna grupa se može ukloniti ili se maskirajuća grupa transformiše, obično u narednom koraku, bez značajnog uticaja na ostatak molekula. Pogledati, na primer, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green i P. Wuts; 4. izdanje; John Wiley and Sons, 2006).

[0108] Širok spektar takvih „zaštitnih“, „blokirajućih“ ili „maskirajućih“ postupka je široko korišćen i dobro poznat u organskoj sintezi. Na primer, jedinjenje koje ima dve neekvivalentne reaktivne funkcionalne grupe, od kojih bi obe bile reaktivne pod određenim uslovima, mogu biti derivatizovane tako da jedna od funkcionalnih grupa bude „zaštićena“, i prema tome nereaktivna, pod određenim uslovima; tako zaštićeno, jedinjenje se može koristiti kao reaktant koji ima efektivno samo jednu reaktivnu funkcionalnu grupu. Nakon što je željena reakcija (koja uključuje drugu funkcionalnu grupu) završena, zaštićenoj grupi može biti „uklonjena zaštita“ kako bi joj se vratila originalna funkcionalnost.

[0109] Na primer, hidroksi grupa može biti zaštićena kao etar (-OR) ili estar (-OC(=O)R), na primer, kao: tbutil etar; benzil, benzhidril (difenilmetil), ili tritil (trifenilmetil) etar; trimetilsilil ili t-butildimetilsilil etar; ili acetil estar (-OC(=O)CH3, -OAc).

[0110] Na primer, aldehidna ili ketonska grupa može biti zaštićena kao acetal (R-CH(OR)2) ili ketal (R2C(OR)2), respektivno, u kojima je karbonilna grupa (>C=O) konvertovana u 1,1-dieter (>C(OR)2), reakcijom sa, na primer, primarnim alkoholom u prisustvu kiseline. Aldehidna ili ketonska grupa se lako regenerišu, na primer, hidrolizom uz upotrebu vode u prisustvu kiseline.

[0111] Na primer, amino grupa može biti zaštićena, na primer, kao amid (-NRCO-R) ili uretan (-NRCO-OR), na primer, kao: acetamid (-NHCO-CH3); benziloksi amid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); kao tbutoksi amid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propoksi amid -NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), kao 9-fluorenilmetoksi amid (-NH-Fmoc), kao 6-nitroveratriloksi amid (-NH-Nvoc), kao 2trimetilsililetiloksi amid (-NH-Teoc), kao 2,2,2-trikloretiloksi amid (-NH-Troc), kao aliloksi amid (-NH-Alloc), kao 2(-fenilsulfonil)etiloksi amid (-NH-Psec); ili, u odgovarajućim slučajevima (npr., ciklični amini), kao nitroksidni radikal (>N-O●).

[0112] Na primer, grupa karboksilne kiseline može biti zaštićena kao estar, na primer, kao: C1-7alkil estar (npr. metil estar; t-butil estar); a C1-7haloalkil estar (npr.2,2,2-trihaloetil estar); a 2-tri(C1-7alkil)silil-etil estar; ili C5-20aril-C1-7alkil estar (npr. benzil estar; nitrobenzil estar); ili kao amid ili hidrazid, na primer, kao acetamid ili a N,N,N'-trimetilhidrazid.

[0113] Na primer, tiol grupa može biti zaštićena kao tioeter (-SR), na primer, kao: benzil tioeter; acetamidometil etar (-S-CH2NHC(=O)CH3).

Prolekovi

[0114] Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti i/ili obradi jedinjenje u obliku proleka. Izraz „prolek“, kad se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje, koje daje željeno aktivno jedinjenje in vivo. Tipično, prolek je neaktivan, ili manje aktivan od željenog aktivnog jedinjenja, ali može pružiti pogodna svojstva rukovanja, primene ili metabolička svojstva.

[0115] Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja (npr. fiziološki prihvatljiv metabolički labilni estar). Tokom metabolizma, estarska grupa (-C(=O)OR) se cepa kako bi se dobio aktivni lek. Takvi estri mogu biti formirani esterifikacijom, na primer, bilo koje grupe karboksilnih kiselina (-C(=O)OH) u matičnom jedinjenju, sa, gde je pogodno, prethodnom zaštitom bilo koje druge reaktivne grupe prisutne u matičnom jedinjenju, praćeno deprotekcijom ako je potrebbr.

[0116] Takođe, neki prolekovi se aktiviraju enzimatski kako bi se dobilo aktivno jedinjenje, ili jedinjenje, koje, nakon dalje hemijske reakcije, daje aktivno jedinjenje (na primer, kao kod terapije enzimskog proleka usmerenog antitelom (ADEPT), erapije enzimskog proleka usmerenog genom (GDEPT), erapije enzimskog proleka usmerenog lipidom (LIDEPT), itd.). Na primer, prolek može biti derivat šećera ili drugi glikozidni konjugat, ili može biti derivat estra amino kiseline.

Sastavi

[0117] Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na sastav (npr., farmaceutsku sastav) koji sadrži PPDA jedinjenje, kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.

[0118] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za pripremu sastava (npr., farmaceutskog sastava) koja obuhvata mešanje PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljivog nosača, razblaživača ili ekscipijenta.

Primena

[0119] Ovde opisana PPDA jedinjenja su korisna u tretmanu, na primer, proliferativnih poremećaja (kao „anti-proliferativni agensi“), raka (kao „anti-kancerogeni agensi“), virusnih infekcija (kao „anti-virusni agensi“), neurodegenerativnih bolesti (kao „anti-neurodegenerativni agensi“), itd.

Upotreba u postupcima inhibicije CDK

[0120] Takođe je ovde opisan postupak inhibicije CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.) Funkcija (npr., u ćeliji), in vitro ili in vivo, uključujući dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisabr.

[0121] Stručnjak može lako da odredi da li kandidat jedinjenje inhibira CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, CDK13, CDK11, CDK12, CDK13, itd.). Na primer, pogodni testovi su ovde opisani ili su poznati u struci.

[0122] U jednom otelotvorenju, postupak se izvodi in vitro.

U jednom otelotvorenju, postupak se izvodi in vivo.

[0123] U jednom otelotvorenju, PPDA jedinjenje je pruženo u obliku farmaceutski prihvatljivog sastava.

[0124] Bilo koji tip ćelije može biti tretiran, uključujući ćeliju adipoznog tkiva, pluća, gastrointestinalnu ćeliju (uključujući, na primer, crevo, debelo crevo), ćeliju dojke, jajnika, prostate, jetre, bubrega, bešike, pankreasa, mozga, i kože.

[0125] Na primer, može se uzgajati uzorak ćelija in vitro i jedinjenje se može dovedeno u dodir sa navedenim ćelijama, i efekat jedinjenja na te ćelije se posmatra. Kao primer „efekta“, može se odrediti morfološki status ćelija (npr., živa ili mrtva, itd.). Tamo gde je otkriveno da jedinjenje vrši uticaj na ćelije, to se može koristiti kao prognostički ili dijagnostički marker efikasnosti jedinjenja u postupcima za tretman pacijenta koji nosi ćelije istog ćelijskog tipa.

Upotreba u postupcima inhibicije ćelijske proliferacije, itd.

[0126] Ovde opisana PPDA jedinjenja, npr., (a) regulišu (npr. inhibiraju) proliferaciju ćelija; (b) inhibiraju napredovanje ćelijskog ciklusa; (c) promovišu apoptozu; ili (d) kombinacija jednog ili više navedenog.

[0127] Takođe je ovde opisan postupak regulisanja (npr. inhibiranja) proliferacije ćelija (npr. ćelijske proliferacije), inhibiranja napredovanja ćelijskog ciklusa, promovisanje apoptoze, ili kombinacija jednog ili više njih, in vitro ili in vivo, uključujući dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisabr.

[0128] U jednom otelotvorenju, postupak je postupak regulisanja (npr. inhibiranja) proliferacije ćelija (npr. ćelijske proliferacije), in vitro ili in vivo, uključujući dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisabr.

[0129] U jednom otelotvorenju, postupak se izvodi in vitro.

U jednom otelotvorenju, postupak se izvodi in vivo.

[0130] U jednom otelotvorenju, PPDA jedinjenje je pruženo u obliku farmaceutski prihvatljivog sastava.

[0131] Bilo koji tip ćelije može biti tretiran, uključujući ćeliju pluća, gastrointestinalnu ćeliju (uključujući, na primer, crevo, debelo crevo), ćeliju dojke, jajnika, prostate, jetre, bubrega, bešike, pankreasa, mozga, i kože.

[0132] Stručnjak može lako da odredi da li kandidat jedinjenje reguliše (npr. inhibira) proliferaciju ćelija, itd. Na primer, ovde su opisani testovi, koji se mogu pogodno koristiti za procenu aktivnosti koje nudi određeno jedinjenje.

[0133] Na primer, može se uzgajati uzorak ćelija in vitro i jedinjenje se može dovedeno u dodir sa navedenim ćelijama, i efekat jedinjenja na te ćelije se posmatra. Kao primer „efekta“, može se odrediti morfološki status ćelija (npr., živa ili mrtva, itd.). Tamo gde je otkriveno da jedinjenje vrši uticaj na ćelije, to se može koristiti kao prognostički ili dijagnostički marker efikasnosti jedinjenja u postupcima za tretman pacijenta koji nosi ćelije istog ćelijskog tipa.

Upotreba u postupcima terapije

[0134] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na PPDA jedinjenje, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom, na primer, za upotrebu u postupku tretmana poremećaja (npr., bolesti), kao što je ovde opisabr.

Upotreba u proizvodnji lekova

[0135] Ovde je takođe opisana upotreba PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, u proizvodnji leka, na primer, za upotrebu u postupku tretmana, na primer, za upotrebu u postupku tretmana poremećaja (npr., bolesti), kao što je ovde opisabr.

[0136] U jednom otelotvorenju, lek sadrži PPDA jedinjenje.

Postupci tretmana

[0137] Ovde je takođe opisan postupak tretmana, na primer, postupak tretmana poremećaja (npr., bolesti), kao što je ovde opisano, koji se sastoji od primene pacijentu, kom je potrebno tretman, terapeutski efikasne količine PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, poželjno u obliku farmaceutskog sastava.

Poremećaji koji se tretiraju

[0138] U jednom otelotvorenju (npr., za upotrebu u postupcima terapije, za upotrebu u proizvodnji lekova, postupku tretmana), tretman je tretman: poremećaja (npr., bolesti) koji je povezan sa CDK; poremećaja (npr., bolesti) koji je rezultat neodgovarajuće aktivnosti CDK; poremećaja (npr., bolesti) koji je povezan sa mutacijom CDK; poremećaja (npr., bolesti) koji je povezan sa prekomernom eksprimiranjem CDK; poremećaja (npr., bolesti) koji je povezan sa aktivacijom uzvodnog puta CDK; poremećaja (npr., bolesti) koji se ublažava inhibicijom (npr. selektivnom inhibicijom) CDK.

[0139] U jednom otelotvorenju (npr., za upotrebu u postupcima terapije, za upotrebu u proizvodnji lekova, postupku tretmana), tretman je tretman: proliferativnog poremećaja; raka; virusne infekcije (npr. HIV); neurodegenerativnog poremećaja (npr. Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti); ishemije; bolesti bubrega; ili kardiovaskularnog poremećaja (npr. ateroskleroza).

Poremećaji koji se tretiraju - poremećaji povezani sa CDK

[0140] U jednom otelotvorenju (npr., za upotrebu u postupcima terapije, upotrebu u proizvodnji lekova, u postupku tretmana), tretman je tretman poremećaja (npr., bolesti) koji je povezan sa CDK (npr., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.).

[0141] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman: poremećaja (npr., bolesti) koji je rezultat neodgovarajuće aktivnosti CDK (npr., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.).

[0142] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman: poremećaja (npr., bolesti) koji je povezan sa CDK mutacijom; prekomernim eksprimiranjem CDK (npr., u poređenju sa odgovarajućim normalnim ćelijama; npr., gde je eksprimiranje prekomerno 1,5, 2, 3, 5, 10, 20 ili 50 puta); ili aktivacijom uzvodnog puta CDK.

[0143] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman poremećaja (npr., bolesti) koji se ublažava inhibicijom (npr. selektivnom inhibicijom) CDK (npr., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.).

Poremećaji koji se tretiraju - proliferativni poremećaji

[0144] U jednom otelotvorenju (npr., za upotrebu u postupcima terapije, za upotrebu u proizvodnji lekova, u postupku tretmana), tretman je tretman proliferativnog poremećaja.

[0145] Izraz „proliferativni poremećaj“, kad se ovde koristi, odnosi se na neželjenu ili nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju prekomernih ili abnormalnih ćelija koja je neželjena, kao što je neoplastični ili hiperplastični rast.

[0146] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman: proliferativnog poremećaja karakterisanog benignom, pre-malignom ili malignom ćelijskom proliferacijom.

[0147] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman: hiperplazije; neoplazma; tumora (npr. histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma); raka; psorijaze; bolesti kostiju; fibroproliferativnog poremećaja (npr. vezivnog tkiva); plućne fibroze; ateroskleroze; ili proliferacije ćelija glatkih mišića u krvnim sudovima (npr. stenoza ili restenoza posle angioplastike).

Poremećaji koji se tretiraju - rak

[0148] U jednom otelotvorenju (npr., upotreba u postupcima terapije, upotreba u proizvodnji lekova, u postupku tretmana), tretman je tretman raka.

[0149] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman metastaza raka.

[0150] U rak su uključeni:

(1) karcinomi, uključujući tumore izvedene iz stratificiranog skvamoznog epitela (raki skvamoznih ćelija) i tumore koji se javljaju unutar organa ili žlezda (adenoraki). Primeri uključuju rak dojke, debelog creva, pluća, prostate, jajnika.

(2) Sarkomi, uključujući: osteosarkom i osteogeni sarkom (kost); hondrosarkom (hrskavica); leiomiosarkom (glatki mišić); rabdomiosarkom (skeletni mišić); mezotelni sarkom i mezoteliom (membranska sluzokoža telesnih šupljina); fibrosarkom (fibrozno tkivo); angiosarkom i hemangioendoteliom (krvni sudovi); liposarkom (masno tkivo); glioma i astrocitom (neurogeno vezivno tkivo koje se nalazi u mozgu); miksosarkom (primitivno embrionsko vezivno tkivo); mezenhimski i mešoviti mezodermalni tumor (mešoviti tipovi vezivnog tkiva).

(3) Mijelom.

(4) Hematopoetski tumori, uključujući: mijelogenu i granulocitnu leukemiju (malignost serija mijeloidnih i granulocitnih belih krvnih zrnaca); limfna, limfocitna i limfoblastična leukemija (malignost limfnih i limfocitnih serija ćelija krvi); policitaemija vera (malignost raznih produkata krvnih ćelija, ali sa preovlađujućim crvenim ćelijama).

(5) Limfomi, uključujući: Hodgkin-ove i ne-Hodgkin-ove limfomi.

(6) Mešani tipovi, uključujući, npr., adenoskvamski rak; mešani mezodermalni tumor; karcinosarkom; teratocarcinoma.

[0151] Na primer, u jednom otelotvorenju, tretman je tretman raka dojke.

[0152] U jednom otelotvorenju, rak se karakteriše, ili se dalje karakteriše, matičnim ćelijama raka.

[0153] U jednom otelotvorenju, rak je povezan sa CDK (npr., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.), posebno CDK7.

[0154] U jednom otelotvorenju rak se karakteriše, ili se dalje karakteriše, neodgovarajućom aktivnosti CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.), posebno CDK7.

[0155] U jednom otelotvorenju rak se karakteriše, ili se dalje karakteriše, prekomernim eksprimiranjem CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.), posebno CDK7.

[0156] Antikancerogeni efekat može nastati kroz jedan ili više mehanizama, uključujući ali ne ograničavajući se na, regulaciju proliferacije ćelija, inhibiciju napredovanja ćelijskog ciklusa, inhibiciju angiogeneze (formiranje novih krvnih sudova), inhibiciju metastaze (širenje tumora van njegovog porekla), inhibicija migracije ćelija (širenje ćelija raka na druge delove tela), inhibicija invazije (širenje tumorskih ćelija u susedne normalne strukture), promocija apoptoze (programirana ćelijska smrt), smrt nekrozom, ili indukcija smrti autofagijom. Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u tretmanu ovde opisanih rakova, nezavisno od mehanizama koji su ovde razmatrani.

Poremećaji koji se tretiraju - virusna infekcija

[0157] U jednom otelotvorenju (npr., za upotrebu u postupcima terapije, za upotrebu u proizvodnji lekova, u postupku tretmana), tretman je tretman virusne infekcije.

[0158] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman virusne infekcije uzrokovane:

(Grupa I:) dsDNK virus, npr., adenovirus, herpesvirus, poksvirus;

(Grupa II:) ssDNK virus, npr. parvovirus;

(Grupa III:) dsRNK virus, npr. reovirus;

(Grupa IV:) (+)ssRNK virus, npr., pikornavirus, togavirus;

(Grupa V:) (-)ssRNK virus, npr., ortomiksovirus, rabdovirus;

(Grupa VI:) ssRNK-RT virus, npr. retrovirus; ili

(Grupa VII:) dsDNK-RT virus, npr. hepadnavirus.

[0159] Kad se koristi iznad: ds: dvostruki lanac; ss: lanac; (+) ssRNK: lanac RNK; (-)ssRNK: -lanac RNK; ssRNK-RT: (+ lanac)RNK sa međuproizvodom DNK u životnom ciklusu.

[0160] U jednom otelotvorenju, tretman je tretman: virusa humane imunodeficijencije (HIV); virus hepatitisa B (HBV); virus hepatitisa C (HCV); ljudski papiloma virus (HPV); citomegalovirus (CMV); ili Epstein-Barr virus (EBV); ljudski herpesvirus virus 8 (HHV) povezan sa Kaposi sarkomom; koksakivirus B3; Borna virus; virus gripa.

Tretman

[0161] Izraz „tretman“, kad se ovde koristi u kontekstu tretmana poremećaja, generalno se odnosi na tretman ljudi ili životinje (npr., u veterinarskim primenama), kod kojih se postiže željeni terapeutski efekat, na primer, inhibicija napredovanja poremećaja i uključuje smanjenje stope napretka, zaustavljanje brzine napretka, ublažavanje simptoma poremećaja, ublažavanje poremećaja i izlečenje poremećaja. Tretman kao profilaktička mera (tj. profilaksa) je takođe uključen. Na primer, upotreba kod pacijenata koji još nisu razvili poremećaj, ali koji su izloženi riziku od razvoja poremećaja, obuhvaćena je izrazom „tretman“.

[0162] Na primer, tretman obuhvata profilaksu raka, smanjenje incidencije raka, ublažavanje simptoma raka, itd.

[0163] Izraz „terapeutski efikasna količina“, kad se ovde koristi, odnosi se na onu količinu jedinjenja, ili materijala, sastava ili doznog oblika koji sadrži jedinjenje, koja je efikasna za dobijanje nekog željenog terapeutskog efekta, srazmerno sa razumnim odnosom koristi/rizika kada se daje u skladu sa željenim režimom tretmana.

Kombinovane terapije

[0164] Izraz „tretman“ uključuje kombinovane tretmane i terapije, u kojima se dva ili više tretmana ili terapija kombinuju, na primer, sekvencijalno ili istovremebr. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se takođe koristiti u kombinovanim terapijama, npr., zajedno sa drugim agensima. Primeri tretmana i terapija uključuju hemoterapiju (primena aktivnih agenasa, uključujući, npr., lekove, antitela (npr., kao u imunoterapiji), prolekove (npr. kao kod fotodinamičke terapije, GDEPT, ADEPT, itd.); operaciju; radioterapiju; fotodinamičku terapija; gensku terapiju; i kontrolisane dijete.

[0165] Ovde je takođe opisano jedinjenje kako je ovde opisano, u kombinaciji sa jednim ili više (npr.1, 2, 3, 4, itd.) dodatnih terapeutskih agenasa, kao što je opisano u nastavku.

[0166] Specifična kombinacija bi bila na diskreciji lekara koji bi odabrao dozu koristeći svoje opšte opšte znanje i režime doziranja koji su poznati stručnjaku.

[0167] Agensi (tj., jedinjenje koje je ovde opisano, plus jedan ili više drugih agenasa) mogu biti primenjivani istovremeno ili sekvencijalno, i mogu se primenjivati u individualno različitim doznim rasporedima i preko različitih puteva. Na primer, kada se primenjuju sekvencijalno, agensi se mogu primenjivati u usko razmaknutim intervalima (npr., tokom perioda od 5-10 minuta) ili u dužim intervalima (npr., 1, 2, 3, 4 ili više sati, ili čak periodi sa dužim razmakom, kada je to potrebno), precizan režim doziranja je srazmeran sa svojstvima terapeutskog agensa.

[0168] Agensi (tj. ovde opisano jedinjenje, plus jedan ili više drugih agenasa) mogu biti formulisani zajedno u jednom doznom obliku, ili alternativno, pojedinačni agensi mogu biti formulisani odvojeno i predstavljeni zajedno u obliku kompleta, opciono sa uputstvima za njihovu upotrebu.

[0169] Primeri dodatnih agenasa/terapija koji mogu biti istovremeno primenjeni/kombinovani sa tretmanom PPDA jedinjenjima koja su ovde opisana uključuju sledeće:

inhibitor aromataze, na primer, eksemestan (takođe poznat kao Aromasin), letrozol (takođe poznat kao Femara), anastrozol (takođe poznat kao Arimidex), itd.;

anti-estrogen, na primer, faslodeks (takođe poznat kao Fulvestrant i ICI182780), tamoksifen (takođe poznat kao Nolvadex), hidroksitamoksifen, itd.;

Her2 blokator, na primer, herceptin, pertuzumab, lapatinib, itd.;

citotoksični hemoterapeutski agens, na primer, taksan (npr. paklitaksel takođe poznat kao Taxol; docetaksel takođe poznat kao Taxotere), ciklofosfamid, antimetabolit (npr. karboplatin, kapecitabin, gemcitabin, doksorubicin, epirubicin, 5-fluorouracil, itd.), itd.

[0170] Tako, u jednom otelotvorenju, tretman dalje obuhvata tretman (npr., simultani ili sekvencijalni tretman) sa drugim aktivnim agensom koji je, npr., inhibitor aromataze, anti-estrogen, Her2 blokator, citotoksični hemoterapijski agens, itd.

Kombinovana terapija sa inhibitorom aromataze i/ili anti-estrogenom

[0171] Estrogenski receptor α (ERα) je eksprimiran kod 70% tumora dojke i prepoznat je kao glavni pokretač razvoja i progresije raka dojke u ovim slučajevima. Prema tome, ERa je dominantni cilj adjuvantnih terapija u ERa-pozitivnom raku dojke. Inhibicija njegove aktivnosti sa anti-estrogenima i inhibicijom biosinteze estrogena (npr., upotrebom inhibitora aromataze), smanjuje relaps i poboljšava preživljavanje pacijenta (pogledati, npr., Osborne, 1998; Cuzick i dr., 2010). Tamoksifen (Nolvadex) je anti-estrogen koji deluje tako što se nadmeće sa estrogenom za vezivanje za estrogenski receptor, kako bi inhibirao ERa aktivnost. Važno je da napomenuti da su mnogi pacijenti sa ERα-pozitivnim rakom dojke imali povraćaj raka na ovim hormonskim terapijama, rezistentni tumori koji uglavnom ostaju ERa-pozitivni (pogledati, npr. Ali i dr., 2002; Johnston i dr., 2003; Ali i dr., 2011; Osborne i dr., 2011).

[0172] Tamoksifen je primer klase anti-estrogena poznatih kao selektivni modulatori receptora estrogena (SERM), koji su anti-estrogeni u dojkama, ali često imaju aktivnosti slične estrogenu u drugim tkivima, kao što su kardiovaskularni sistem i kosti. Tamoksifen je široko korišćen kao adjuvantni agens prvog reda za

4

tretman ERa-pozitivnog raka dojke kod žena pre i nakon menopauze. Fulvestrant (Faslodex) je anti-estrogen koji se takmiči sa estrogenom za vezivanje za ERα kako bi sprečio njegovu aktivaciju, ali takođe promoviše regulaciju na dole ERα proteina. Kao takav, fulvestrant je primerak klase anti-estrogena poznatih kao selektivni estrogeni receptori (SERD). Fulvestrant se primarno koristi u tretmanu pacijenata sa ERαpozitivnim rakom dojke koji doživljavaju povraćaj raka nakon tretmana sa adjuvantnim agensima prve linije, kao što je tamoksifen.

[0173] Aromataza je citohrom P450 enzim koji katalizira ograničavajući korak u konverziji androgena u estrogene. Klinički, anastrozol (Arimidex) i letrozol (Femara) su konkurentni inhibitori aromataznog kompleksa, dok je eksemestan (Aromasin) ireverzibilni inhibitor aromataze. Inhibitori aromataze deluju inhibiranjem biosinteze estrogana i time nivoa cirkulirajućih estrogena, i time i ograničavaju dostupnost estrogena koji sprečavaju ERa aktivaciju.

[0174] Vezivanje estrogena za ERa protein javlja se u domenu vezivanja liganda (hormona) (LBD), koji je C-terminalni za domen vezivanja DNK (DBD), za promovisanje ERa dimerizacije, nuklearne lokalizacije i vezivanja za DNK u regulatornim regionima ciljanih gena, da reguliše eksprimiranje navedenih ciljanih gena. Fosforilacija ERa pruža ključni mehanizam za regulisanje ERa aktivnosti, uključujući DNK vezivanje i aktivaciju transkripcije. Naročito, ERa fosforilacija na serinu-118 u regionu N-terminala za DBD koja je važna za aktivaciju transkripcije pomoću ERα (poznata kao transkripciona aktivaciona funkcija 1 (AF-1), je jedan od prvih događaja u ERα aktivaciji. Fosforilacija je posredovana estrogenom stimulisanim regrutovanjem kompleksa transkripcionog faktora, TFIIH, koji uključuje CDK7. Estrogen-stimulisano TFIIH regrutovanje za estrogen-vezan LBD omogućava CDK7-posredovanu fosforilaciju serina-118, kako bi promovisao Erα aktivnost. Prekomerno eksprimiranje CDK7 može da promoviše ERα aktivnost u uslovima niskih nivoa estrogena, kao što su oni izazvani inhibitorima aromataze, i dovodi do aktivacije tamoksifenvezanog ERα (pogledati, npr., Ali i dr., 1993; Chen i dr., 2000; Chen i dr., 2002).

[0175] Ovi nalazi daju osnovu za upotrebu PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili anti-estrogenom, za tretman pacijenata sa rakom dojke. Takva kombinovana terapija bila bi posebno korisna u tretmanu pacijenata sa rakom dojke nakon nastanka rezistencije na inhibitor aromataze ili anti-estrogen. Takva kombinovana terapija bi takođe dozvolila upotrebu smanjenih količina i/ili koncentracija PPDA jedinjenja, anti-estrogena i/ili inhibitora aromataze, kako bi se smanjila toksičnost.

[0176] Studije koje demonstriraju sinergijske efekte kombinacije određenog PPDA jedinjenja (PPDA-001, koji se takođe ovde označava kao ICEC0942) sa anti-estrogenom (4-hidroksitamoksifen ili Faslodex) u estrogen-reagujućem ERa-pozitivnom raku dojke MCF-7 ćelijska linija su opisane u nastavku. Agensi deluju kooperativno da inhibiraju rast ćelija raka dojke.

[0177] MCF-7 ćelije kupljene od ATCC (USA) rutinski su prosleđene u DMEM, dopunjene sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS) i držane u inkubatoru od 37°C sa 5% CO2. Analiza rasta za obe ćelijske linije je izvedena u odgovarajućem medijumu korišćenjem istog protokola kao što je ovde opisabr. Za analizu rasta, 5000 ćelija je zasejano u svaku komoricu ploča sa 96 komorica u DMEM koji sadrži 10% FCS. MCF-7 ćelije su rasle tokom perioda od 12 dana u prisustvu PPDA-001/ICEC0942 (100 nmol/L) i 4-hidroksitamoksifena (1 nmol/L) ili Faslodexa (1 nmol/L). Nosač se odnosi na dodavanje jednake zapremine rastvarača (etanola) u kom su pripremljeni 4-hidroksitamoksifen (100 nmol/L) i Faslodex (100 nmol/L). 4-hidroksitamoksifen i Faslodex su pripremljeni u koncentraciji od 100 µmol/L u etanolu, i tako su razblaženi u medijumu kulture na 1 µL na 1 mL medijuma (1:1000 razblaženje), kako bi se dobila konačna koncentracija od 100 nmol/L. U svakoj vremenskoj tački, ploče su uklonjene za SRB test. Za ovaj test, ćelije su fiksirane dodavanjem 100 µL/komorica ledeno hladne 40% trihlorsirćetne kiseline (TCA). Ploče su ostavljene 1 sat na 4°C, isprane u vodi, i zatim je dodato 100 µL 0,4% (w/v) sulforhodamina (SRB; Sigma-Aldrich, UK) pripremljeno u 1% sirćetnoj kiselini. Ploče su isprane u 1% sirćetnoj kiselini kako bi se uklonio višak SRB reagensa, osušene na vazduhu, i vezana boja je rastvorena dodavanjem 100 µL 10 mM tris baze. Ploče su očitavane na 492 nm pomoću čitača ploča. Relativni rast je nacrtan u odnosu na očitavanja OD492 za ćelije u vreme tretmana t = 0 (n = 5).

[0178] Rezultati za 4-hidroksitamoksifen su ilustrovani na Slici 4, koja je grafik relativnog rasta (srednji rast ± standardne greške srednje vrednosti) kao funkcija vremena za tretman sa: (a) nosačem; (b) PPDA-001/ICEC0942; (c) 4-hidroksitamoksifenom; i (d) PPDA-001/ICEC0942 sa 4-hidroksitamoksifenom. Kao što je prikazano, zajednički tretman značajno poboljšava inhibiciju rasta za svaki lek pojedinačbr.

[0179] Rezultati za Faslodex su ilustrovani na Slici 5, koja je grafik relativnog rasta (srednji rast ± standardne greške srednje vrednosti) kao funkcija vremena za tretman sa: (a) nosačem; (b) PPDA-001/ICEC0942; (c) Faslodex-om; i (d) PPDA-001/ICEC0942 sa Faslodex-om. Kao što je prikazano, zajednički tretman značajno poboljšava inhibiciju rasta za svaki lek pojedinačbr.

[0180] MCF-7 ćelije kultivisane u DMEM dopunjenom sa 10% FCS tretirane su sa 1 µmol/L PPDA-001/ICEC0942 za prikazani vremenski period. Pošto je PPDA-001/ICEC0942 rastvoren u DMSO, dodata je jednaka zapremina DMSO kao kontrola. Ćelijski lizati su pripremljeni dodavanjem RIPA pufera (Sigma-Aldrich, kat. br.: R0278). Imunoblotiranje je izvršeno korišćenjem standardnih postupka (pogledati, npr. Harlow & Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, USA), sa naznačenim antitelima za protein ili fosforilaciju. β-aktin je korišćen kao kontrola punjenja proteina. Različita primarna antitela i njihova razblaženja su prikazana u sledećoj tabeli. Drugo antitelo je bilo povezano sa HRP-uparenim kozjim anti mišjim ili zečjim IgG.

[0181] Slika 6 prikazuje imunoblot gelove za trake za fosfo-ER<S118>, ER, i β-aktin, kao funkcija vremena, za ćelijske lizate iz MCF-7 ćelija tretiranih sa 1 µmol/L PPDA-001/ICEC0942. Kao što je prikazano na slici, PPDA-001/ICEC0942 inhibira fosforilaciju ER u serinu-118 (fosfo-ER<S118>).

[0182] Slika 7 prikazuje imunoblot gelove za ćelijske lizate iz MCF-7 ćelija tretiranih 24 sata sa 10 µmol/L PPDA-001/ICEC0942.

[0183] Prema tome, u jednom otelotvorenju, tretman dalje obuhvata tretman (npr., istovremeni ili sekvencijalni tretman) sa drugim aktivnim agensom koje je inhibitor aromataze, na primer, eksemestan (takođe poznat kao Aromasin), letrozol (takođe poznat kao Femara), ili anastrozol (takođe poznat kao Arimidex). U jednom otelotvorenju, poremećaj je rak dojke (npr., rak dojke koji je rezistentan na navedeni inhibitor aromataze).

[0184] Takođe, u jednom otelotvorenju, tretman dalje obuhvata tretman (npr., istovremeni ili sekvencijalni tretman) sa drugim aktivnim agensom koje je anti-estrogen, na primer, faslodeks (takođe poznat kao Fulvestrant i ICI182780), tamoksifen (takođe poznat kao Nolvadex), ili hidroksitamoksifen. U jednom otelotvorenju, poremećaj je rak dojke (npr., rak dojke koji je rezistentan na pomenuti anti-estrogen).

Druge primene

[0185] Ovde opisana PPDA jedinjenja mogu se takođe koristiti kao aditivi za kulturu ćelija za inhibiciju CDK (npr. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, CDK13, itd.).

[0186] Ovde opisana PPDA jedinjenja mogu se takođe koristiti kao deo in vitro testa, na primer, kako bi se odredilo da li je kandidat domaćin izgledan da će imati koristi od tretmana sa datim jedinjenjem.

[0187] Ovde opisana PPDA jedinjenja mogu se takođe koristiti kao standard, na primer, u testu, kako bi se identifikovala druga aktivna jedinjenja, drugi CDK (npr., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK6, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, itd.).

Kompleti

[0188] Takođe je ovde opisan komplet koji sadrži (a) PPDA jedinjenje kao što je ovde opisano, ili sastav koja sadrži PPDA jedinjenje kao što je ovde opisano, npr., poželjno pruženo u pogodnom kontejneru i/ili sa pogodnim pakovanjem; i (b) uputstva za upotrebu, npr., pisana uputstva o tome kako primeniti jedinjenje ili sastav.

[0189] Pisana uputstva mogu takođe sadržati listu indikacija za koje je aktivni sastojak pogodan tretman. Putevi primene

[0190] PPDA jedinjenje ili farmaceutski sastav koja sadrži PPDA jedinjenje može se primenjivati pacijentu bilo kojim pogodnim putem primene, bilo sistemski/periferno ili topikalno (tj. na mestu željenog dejstva).

[0191] Primeri puteva primene obuhvataju oralno (npr., gutanjem); bukalno; sublingvalno; transdermalno (uključujući, npr., flaster, trake, itd.); transmukozno (uključujući, npr., flaster, trake, itd.); intranazalno (npr., nazalnim sprejom); okularno (npr., kapi za oči); pulmonarno (npr., inhalacijom ili insuflacijom, upotrebom, npr., preko aerosola, npr., kroz usta ili nos); rektalno (npr., supozitorijumom ili klistirom); vaginalno (npr., putem pesara); parenteralno, na primer, injekcijom, uključujući subkutanu, intradermalnu, intramuskularnu, intravensku, intraarterijalnu, intrakardijalnu, intratekalnu, intraspinalnu, intrakapsularnu, subkapsularnu, intraorbitalnu, intraperitonealnu, intratrahealnu, subkutikularnu, intraartikularnu, subarahnoidnu i intrasternalnu; implantacijom depoa ili rezervoara, na primer, subkutano ili intramuskularbr.

Pacijent/bolesnik

[0192] Pacijent/bolesnik može biti hordat, kičmenjak, sisar, placentalni sisar, torbar (npr. kengur, vombat), glodar (npr. zamorac, hrčak, pacov, miš), miš ( npr. miš), lagomorf (npr. zec), ptica (npr. ptica), pas (npr. pas), mačka (npr. mačka), konj (npr. konj), svinja (npr., svinja), ovca (npr. ovca), govedo (npr. krava), primat, majmun (npr. majmun), majmun (npr. marmoset, babun), čovekoliki majmun (npr. gorila, šimpanza, orangutang, gibon), ili čovek.

[0193] Osim toga, pacijent/bolesnik može biti bilo koji od svojih oblika razvoja, na primer, fetus.

[0194] U jednoj poželjnom otelotvorenju, pacijent/bolesnik je čovek.

Formulacije

[0195] Mada je moguće da se PPDA jedinjenje primenjuje samo, poželjno je da se ono predstavi kao farmaceutska formulacija (npr., sastav, preparat, lek) koja sadrži najmanje jedno PPDA jedinjenje, kao što je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih supstanci koje su dobro poznati stručnjacima, uključujući farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, ekscipijente, adjuvanse, punila, pufere, konzervanse, antioksidanse, lubrikante, stabilizatore, rastvarače, surfaktante (npr. agense za vlaženje), agense za maskiranje, agense za bojenje, arome i agense za zaslađivanje. Formulacija može dalje sadržati i druge aktivne agense, na primer, druge terapeutske ili profilaktičke agense.

[0196] Prema tome, ovaj pronalazak dalje pruža farmaceutske sastave, kao što je definisano gore, i postupke za pravljenje farmaceutskih sastava koji sadrže mešanje najmanje jednog PPDA jedinjenja, kao što je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti., na primer, nosači, razblaživači, ekscipijenti, itd. Ako su formulisani kao diskretne jedinice (npr. tablete, itd.), svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu (dozu) jedinjenja.

[0197] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“, kad se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja, sastojke, materijale, sastave, dozne oblike, itd., koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u dodiru sa tkivom dotičnog pacijenta (npr. čovek) bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili nekog drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika. Svaki nosač, razblaživač, ekscipijent, itd. mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.

[0198] Pogodni nosači, razblaživači, ekscipijenti, itd. mogu se naći u standardnim farmaceutskim tekstovima, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5. izdanje, 2005.

[0199] Formulacije se mogu pripremiti bilo kojim postupcima koji su dobro poznati u farmaciji. Takvi postupci uključuju korak dovođenja u dodir jedinjenja sa nosačem, koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju ravnomerno i intimno dovodeći u vezu jedinjenje sa nosačima (npr., tečni nosači, fino usitnjeni čvrsti nosač, itd.), i zatim oblikovanjem proizvoda, ako je potrebbr.

4

[0200] Formulacija može biti pripremljena da pruži brzo ili sporo oslobađanje; trenutno, odloženo, vremenski ili produženo oslobađanje; ili njihovu kombinacija.

[0201] Formulacije mogu pogodno biti u obliku tečnosti, rastvora (npr., vodeni, nevodeni), suspenzija (npr., vodene, nevodene), emulzija (npr. ulje u vodi, voda u ulju), eliksira, sirupa, elektuarija, tečnosti za ispiranje usta, kapi, tableta (uključujući, na primer, obložene tablete), granula, prahova, pastila, kapsula (uključujući, npr. tvrde i meke želatinske kapsule), kaseta, pilula, ampula, bolusa, supozitorijuma, pesara, tinktura, gelova, pasta, masti, krema, losiona, ulja, pene, sprejeva, kapljica ili aerosoli.

[0202] Formulacije se mogu pogodno pružiti kao flaster, lepljiva traka, zavoj, obloga ili slično, koji je impregniran sa jednim ili više jedinjenja i opciono sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, uključujući, na primer, agense za prodiranje, prožimanje i poboljšivače apsorpcije. Formulacije se takođe mogu pogodno pružiti u obliku depoa ili rezervoara.

[0203] Jedinjenje može biti rastvoreno u, suspendovano u, ili pomešano sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka. Jedinjenje može biti predstavljeno u lipozomu ili drugom mikročestičastom obliku koji je dizajniran da usmerava jedinjenje, na primer, na krvne komponente ili jedan ili više organa.

[0204] Formulacije pogodne za oralnu primenu (npr. gutanjem) uključuju tečnosti, rastvore (npr., vodene, nevodene), suspenzije (npr., vodene, nevodene), emulzije (npr. ulje u vodi, voda u ulje), eliksire, sirupe, elektuare, tablete, granule, praškove, kapsule, kasete, pilule, ampule, boluse.

[0205] Formulacije pogodne za bukalnu primenu obuhvataju tečnosti za ispiranje usta, lozengije, pastile, kao i flastere, lepljive trake, depoe i rezervoare. Lozengije tipično sadrže jedinjenje na bazi arome, obično saharoza i akacija ili tragakant. Pastile obično sadrže jedinjenje u inertnoj matrici, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija. Tečnosti za ispiranje usta obično sadrže jedinjenje u pogodnom tečnom nosaču.

[0206] Formulacije pogodne za sublingvalnu primenu obuhvataju tablete, lozengije, pastile, kapsule i pilule.

[0207] Formulacije pogodne za oralnu transmukoznu primenu obuhvataju tečnosti, rastvore (npr., vodene, nevodene), suspenzije (npr., vodene, nevodene), emulzije (npr. ulje u vodi, voda u ulju), tečnosti za ispiranje usta, lozengije, pastile, kao i flastere, lepljive trake, depoe i rezervoare.

[0208] Formulacije pogodne za ne-oralnu transmukoznu primenu uključuju tečnosti, rastvore (npr., vodene, nevodene), suspenzije (npr., vodene, nevodene), emulzije (npr. ulje u vodi, voda u ulju), supozitorijume, pesarei, gelove, paste, masti, kreme, losione, ulja, kao i flasteri, lepljive trake, depoe i rezervoare.

[0209] Formulacije pogodne za transdermalnu primenu uključuju gelove, paste, masti, kreme, losione i ulja, kao i flastere, lepljive trake, zavoje, obloge, depoe i rezervoare.

[0210] Tablete mogu biti napravljene konvencionalnim sredstvima, npr. kompresijom ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu biti pripremljene kompresovanjem u pogodnoj mašini jedinjenja u slobodnom obliku kao što su prah ili granule, opciono pomešane sa jednim ili više veznika (npr. povidon, želatin, akacija, sorbitol, tragant, hidroksipropilmetil celuloza); punila ili razblaživača (npr., laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat); lubrikanti (npr., magnezijum stearat, talk, silicijum dioksid); dezintegranti (npr., natrijum skrob glikolat, umreženi povidon, umrežen natrijum karboksimetil celuloza); površinski aktivni ili disperzivni ili vlažni agensi (npr., natrijum lauril sulfat); konzervansi (npr. metil p-hidroksibenzoat, propil p-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina); arome, agensi za poboljšanje ukusa i zaslađivači. Tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini mešavine praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono biti obložene ili zatvorene i mogu biti formulisane tako da pruže sporo ili kontrolisano oslobađanje jedinjenja u njemu koristeći, na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim proporcijama da pruže željeni profil oslobađanja. Tablete mogu opciono da budu opremljene sa oblogom koja, na primer, utiče na oslobađanje, na primer enterička obloga, kako bi pružili oslobađanje u delovima creva koji nisu u stomaku.

[0211] Masti se tipično pripremaju od jedinjenja i parafinske ili masti koja se meša sa vodom.

[0212] Kreme se obično pripremaju od jedinjenja i ulje-u-vodi osnove kreme. Ako je poželjno, vodena faza osnove kreme može uključivati, na primer, najmanje oko 30% w/w polihidričnog alkohola, tj. alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što je propilen glikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol i njihove smeše. Topikalne formulacije mogu poželjno uključiti jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili prodiranje jedinjenja kroz kožu ili druga zahvaćena područja. Primeri takvih poboljšivača dermalne penetracije uključuju dimetilsulfoksid i srodne analoge.

[0213] Emulzije se tipično pripremaju od jedinjenja i uljane faze, koja može opciono sadržati samo emulgator (takođe poznat i kao emulgent), ili može da sadrži smešu najmanje jednog emulgatora sa mastima ili uljem ili i sa mastima i uljem. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Emulgatori zajedno sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgirajući vosak, i vosak zajedno sa uljem i/ili mastima čini takozvanu osnovu za emulgirajuću mast koja formira uljanu disperznu fazu formulacije krema.

[0214] Pogodni emulgatori i stabilizatori emulzije uključuju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat. Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju zasniva se na postizanju željenih kozmetičkih osobina, pošto rastvorljivost jedinjenja u većini ulja koja se mogu koristiti u formulacijama farmaceutske emulzije može biti veoma niska. Prema tome, poželjno je da krema bude proizvod koji nije mastan, ne može da se boji i može da se pere sa odgovarajućom konzistencijom kako bi se izbeglo curenje iz cevi ili drugih posuda. mogu se koristiti ravno ili razgranato- lanačani, mono- ili dibazični alkil estri kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diester kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara razgranatog lanca poznati kao Crodamol CAP, dok su preferirani estri poslednja tri. Oni se mogu koristiti sami ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih svojstava. Alternativno, mogu se koristiti lipidi visoke tačke topljenja kao što su beli mekani parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.

[0215] Formulacije pogodne za intranazalno primenjivanje, gde je nosač tečan, uključuju, na primer, nazalni sprej, kapi za nos, ili primenu aerosola putem nebulizatora, uključuju vodene ili uljane rastvore jedinjenja.

[0216] Formulacije pogodne za intranazalno primenjivanje, gde je nosač čvrst, uključuju, na primer, one predstavljene kao grubi prah koji ima veličinu čestica, na primer, u opsegu od oko 20 do oko 500 mikrona koji se primenjuje na način na koji se udiše, tj. brzim udisanjem kroz nazalni prolaz iz posude praha koja se drži blizu nosa.

[0217] Formulacije pogodne za pulmonarno primenjivanje (npr. inhalacionom ili insuflacionom terapijom) uključuju one koje su predstavljene kao aerosol sprej iz pakovanja pod pritiskom, uz upotrebu pogodnog propelanta, kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihoro-tetrafluoroetan, ugljen dioksid, ili drugi pogodni gasovi.

[0218] Formulacije pogodne za okularno primenjivanje uključuju kapi za oči gde je jedinjenje rastvoreno ili suspendovano u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za jedinjenje.

[0219] Formulacije pogodne za rektalno primenjivanje mogu biti predstavljene kao supozitorijumi sa pogodnom bazom koja sadrži, na primer, prirodna ili očvrsnuta ulja, voskove, masti, polu tečne ili tečne poliole, na primer, kakao buter ili salicilat; ili kao rastvor ili suspenzija za tretman klistiranjem.

[0220] Formulacije pogodne za vaginalno primenjivanje mogu biti predstavljene kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže, pored jedinjenja, takve nosače koji su poznati u struci kao odgovarajući.

[0221] Formulacije pogodne za parenteralno primenjivanje (npr., injekcijom) uključuju vodene ili nevodene, izotonične, sterilne tečnosti bez pirogena (npr. rastvore, suspenzije), u kojima je jedinjenje rastvoreno, suspendovano ili na drugi način pruženo (npr. lipozoma ili drugog mikročestica). Takve tečnosti mogu dodatno da sadrže i druge farmaceutski prihvatljive sastojke, kao što su antioksidansi, puferi, konzervansi, stabilizatori, bakteriostati, agensi za suspendovanje, agensi za zgušnjavanje i rastvore, što čini formulaciju izotoničnom sa krvi (ili drugim relevantnim telesnim fluidom) namenjenog primaoca. Primeri ekscipijenata uključuju, na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerol, biljna ulja i sličbr. Primeri pogodnih izotoničnih nosača za upotrebu u takvim formulacijama obuhvataju injekciju natrijum hlorida, Ringerov rastvor, ili laktiranu Ringerovu injekciju. Tipično, koncentracija jedinjenja u tečnosti je od oko 1 ng/mL do oko 10 µg/mL, na primer od oko 10 ng/mL do oko 1 µg/mL. Formulacije mogu biti predstavljene u zatvorenim kontejnerima sa jediničnom dozom ili višestrukim dozama, na primer, ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u liofilizovanom stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Ekstemporalni injekcioni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljene iz sterilnih prašaka, granula i tableta.

4

Doziranje

[0222] Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da odgovarajuće doze PPDA jedinjenja i sastavi koji sadrže PPDA jedinjenja mogu varirati od pacijenta do pacijenta. Određivanje optimalne doze će generalno uključivati balansiranje nivoa terapeutske koristi protiv bilo kog rizika ili štetnih sporednih efekata. Izabrani nivo doze će zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog PPDA jedinjenja, put primene, vreme primene, brzinu lučenja PPDA jedinjenja, trajanje tretmana, druge lekove, jedinjenja, i/ili materijala koji se koriste u kombinaciji, ozbiljnosti poremećaja i vrste, pola, starosti, težine, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije pacijenta. Količina PPDA jedinjenja i put primene će na kraju biti na diskreciji lekara, veterinara ili kliničara, iako će uglavnom doza biti odabrana kako bi se postigle lokalne koncentracije na mestu delovanja koje postižu željeni učinak bez izazivanja značajne štetnosti ili štetne nuspojave.

[0223] Davanje se može vršiti u jednoj dozi, kontinuirano ili intermitentno (npr., u podeljenim dozama u odgovarajućim intervalima) tokom čitavog tretmana. Postupci za određivanje najefikasnijih sredstava i doza davanja dobro su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i variraju u zavisnosti od formulacije koja se koristi za terapiju, svrhe terapije, ciljane ćelije koje se tretira, i pacijenta koji se tretira. Pojedinačno ili višestruko davanje se može izvesti sa nivoom doze i obrascem koji je izabrao lekar, veterinar ili kliničar.

[0224] Generalno, pogodna doza PPDA jedinjenja je u opsegu od oko 10 µg do oko 250 mg (tipičnije oko 100 µg do oko 25 mg) po kilogramu telesne težine pacijenta po danu. Kada je jedinjenje so, estar, amid, prolek ili slično, primenjena količina se izračunava na osnovu osnovnog jedinjenja i tako se stvarna težina koja se koristi proporcionalno povećava.

Hemijske sinteze

[0225] Tačke topljenja su određene upotrebom Reichert-Thermovar uređaja za toplu fazu i nisu korigovane. IR spektri su snimljeni kao tanki filmovi sa apsorpcionim opsezima prikazanim u talasnom broju (cm<-1>).

[0226]<1>H NMR spektri su snimljeni na 400 MHz ili na 500 MHz. Hemijski pomaci su prikazani kao δvrednosti u ppm u odnosu na CDCl3vrh (dH 7,26), na CD3OD vrh (dH 3,31), i na DMSO-d6vrh (dH 2,54). Konstante uparivanja (J) zabeležene su u Hercima (Hz) i navedene su do najbližih 0,5 Hz.

[0227] Optičke rotacije su zabeležene sa dužinom puta od 1 dm, koristeći 589,3 mn D-linije natrijuma. Koncentracije (c) su navedene u g/100 mL.

[0228] Sve reakcije su izvedene uz magnetno mešanje i, ako su osetljive na vazduh ili vlagu, u staklenoj posudi osušenoj u plamenu ili osušenoj u peći pod azotom ili argonom. Špricevi, koji su korišćene za prenos reagensa i rastvarača, su prečišćeni sa azotom ili argonom pre upotrebe. Temperatura reakcije različita od sobne temperature zabeležena je kao temperatura kupke, ako nije drugačije navedebr.

[0229] Svi rastvarači i reagensi su korišćeni kao komercijalno isporučeni, osim ako nije drugačije navedebr. Et2O, THF, PhMe i CH2Cl2su ponovo destilovani iz Na-Ph2CO, Na-Ph2CO, Na i CaH2, respektivbr.

[0230] Tankoslojna hromatografija je izvedena na prethodno obloženim aluminijumskim staklenim pločama sa silika gelom F254. Hromatogram je vizuelizovan pod UV svetlom i/ili bojenjem korišćenjem vodenog kalijum permanganata ili vodenog kiselog vanilina praćeno zagrevanjem toplotnim pištoljem.

[0231] Flash kolonska hromatografija je izvedena upotrebom silika gela, veličine čestica 40-63 µm (eluenti su dati u zagradama).

Opšta sinteza

[0232] Opšti put sinteze prema ciljanim jedinjenjima je ilustrovan u sledećoj šemi. Tri glavna bočna lanca (R<1>, R<2>i R<3>) može biti veoma različiti.

4

1 - Sinteza aromatičnog dihloro-heterocikličnog Jedinjenja 9

[0233] Sinteza dihlorida 9 je sprovedena na način sličan objavljenim postupcima. Pogledati, npr., Jogalekar i dr., 2008.

4

2- Sinteza aromatičnih jezgara [0234]

4

�

2.1 - Opšta procedura A - Supstitucija hlorida 9

[0235] Rastvor koji sadrži 3-izo-propil-5,7-dihloropirazolo [1,5-a]pirimidin 9 (2,17 mmol) i amin (4,56 mmol) u EtOH (20 mL) je zagrejan na refluksu tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Preostali ostatak je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (MeOH:EtOAc) kako bi se dobio željeni proizvod u analitički čistom obliku.

2.2 - Sinteza aromatičnih jezgara

Sinteza 1

N-benzil-5-hloro-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin (10)

[0236]

[0237] Prateći opštu proceduru A, 9 (500 mg, 2,17 mmol) i benzilaminu (0,52 mL, 4,78 mmol) je omogućeno da reaguju u EtOH (20 mL). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (630 mg, 97%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc 6:1).

M.p. = 74°C (CHCl3);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (m, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,27 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H);<13>C (CDCl3, 300 MHz) δ 150,1, 146,8, 144,1, 141,5, 135,7, 129,0, 128,1, 127,1, 116,9, 84,6, 46,0, 23,4, 23,3; HRMS (Cl) izračunato za C16H17ClN4(M+H<+>): 301,1220, pronađeno: 301,1230; Analitički izračunato za C16H17ClN4: C 63,89, H 5,70, N 18,63, pronađeno: C 63,95, H 5,78, N 18,59.

Sinteza 2

5-hloro-3-izo-propil-N-(piridin-4-ilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin (11)

[0238]

[0239] Prateći opštu proceduru A, 9 (460 mg, 2,0 mmol) i 4-pikolilaminu (0,407 mL, 4,0 mmol) je omogućeno da reaguju u EtOH (4 mL). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (601 mg, 99%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc gradijent 7:3 do 1:1).

<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150,4, 150,0, 146,9, 145,3, 144,2, 141,8, 121,5, 117,2, 84,8, 44,8, 23,4; HRMS (ESI) izračunato za C15H16ClN5(M+H<+>): 302,1185, pronađeno: 302,1172.

Sinteza 3

terc-butil 4-((5-hloro-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)karbamoil)piperidin-1-karboksilat (12)

[0240]

[0241] terc-butil-4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat (1 g, 4,37 mmol) je rastvoren u suvom DMF (4 mL) i tretiran sa NaH (60% težine, 175 mg, 4,37 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je tretirana sa 9 (1,0 g, 4,37 mmol). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (1,1 g, 60%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc 8:2).

IR (uredan): νmax= 3141, 1705, 1541;<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9,31 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 4,28 - 4,07 (m, 2 H), 3,26 - 3,11 (m, 1 H), 2,79 (br. S., 2 H), 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 1,92 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,76 - 1,64 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6 H);<13>C NMR (101MHz, CDCl3) δ = 173,1, 170,9,

1

154,4, 150,1, 143,5, 141,4, 139,5, 118,0, 94,5, 79,7, 60,1, 43,9, 42,6, 28,2, 28,0, 23,3, 23,1.

Sinteza 4

5-hloro-3-izo-propil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin (13)

[0242]

[0243] NaH (60% težine, 125 mg, 3,14 mmol) je dodat uz mešanje rastvoru 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (pogledati, npr., Sengupta i dr., 2012) (60 g, 3,14 mmol) u THF (15 mL). Nakon 10 minuta, rastvor 9 (0,72 g, 3,14 mmol) u DMF (2 mL) je dodat i smeša je zagrejana do 50°C tokom 3 sata. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 66%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2/MeOH 9:1). Rf= 0,36 (9:1 CH2Cl2/MeOH); IR (uredan): νmax= 3324, 1609, 1577 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,33 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 4H), 2,62 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H); HRMS (ESI) Izračunato za C20H25N6Cl [M H]<+>, 385,1907, pronađeno 385,1909.

2,3 - Opšta procedura B - Boc zaštita

[0244] Boc2O (0,73 mmol) je dodat uz mešanje rastvoru amino-heterocikla (0,52 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,31 mmol) u suvom THF (2 mL) pri 0°C. Nakon 16 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom dvaput i zasićenim vodenim NaHCO3, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:Et2O) dalo je željeni proizvod u analitički čistom obliku.

2,4 - Sinteza Boc-zaštićenih aromatičnih jezgara

Sinteza 5

terc-butil benzil(5-hloro-3-izo-propil pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)karbamat (14)

[0245]

[0246] Prateći opštu proceduru B, 10 (300 mg, 1 mmol), Boc2O (284 mg, 1,3 mmol) i DMAP (24 mg, 0,2 mmol) je omogućeno da reaguju u THF (6 mL). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (385 mg, 96%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc 20:1).

M.p. = 93-94°C (EtOAc); IR (uredan): νmax= 1727, 1612, 1518, 1454, 1154, 699 cm<-1>;<13>C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 152,6, 147,9, 144,9, 144,0, 142,5, 136,7, 128,5, 127,7, 127,6, 118,2, 106,1, 82,9, 51,3, 27,8, 23,5, 23,3; HRMS (Cl) izračunato za C21H25ClN4O2(M+H<+>): 401,1744, pronađeno: 401,1747; Analitički izračunato za C21H25ClN4O2: C 62,91, H 6,29, N 13,98, pronađeno: C 62,87, H 6,19, N 13,94.

Sinteza 6

2

terc-butil (5-hloro-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)(piridin-4-ilmetil) karbamat (15) [0247]

[0248] Prateći opštu proceduru B, 11 (560 mg, 1,85 mmol), Boc2O (565 mg, 2,59 mmol) i DMAP (67 mg, 0,55 mmol) je omogućeno da reaguju u THF (10 mL). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (688 mg, 92%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan: EtOAc 4:1).

IR (uredan): νmax= 1724, 1610, 1560, 1516, 1367, 1305, 1150, 1103, 877, 730 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,25 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152,2, 149,8, 147,7, 145,8, 144,9, 143,8, 142,5, 121,9, 118,2, 105,3, 83,2, 50,6, 27,6, 23,4, 23,1; HRMS (ESI) izračunato za C20H24ClN5O2(M+H<+>): 402,1698, pronađeno: 402,1697.

Sinteza 7

terc-butil 5-hloro-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)karbamat (16)

[0249]

[0250] Prateći opštu proceduru B, 13 (0,67 g, 1,74 mmol), Boc2O (0,76 g, 3,48 mmol) i DMAP (21 mg, 0,174 mmol) je omogućeno da reaguju u 1,4-dioksanu (8 mL). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (806 mg, 96%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH 20:1).

Rf= 0,50 (9:1 CH2Cl2/MeOH); IR (uredan): νmax= 1735, 1608, 1511, 1147 cm<-1>;<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152,1, 150,7, 148,1, 145,3, 145,1, 142,8, 131,4, 127,6, 118,2, 116,1, 105,5, 83,1, 55,0, 48,7, 46,2, 27,9, 23,6, 23,5; HRMS (ESI) Izračunato za C25H33N6O2Cl [M H]<+>, 485,2432, pronađeno 485,2421.

3 - Sinteza pirolidina i piperidin međuproizvodia

3,1 - Sinteza pirolidina 22

[0251]

Sinteza 8

(3S,4S)-1-benzil-3,4-dihidroksipirolidin-2,5-dion (18)

[0252]

[0253] Benzilamin (3,7 mL, 33 mmol) i D-(+)-vinska kiselina 17 (5 g, 33 mmol) u ksilenu (25 mL) su zagrejani na refluksu (160°C) pod snažnim mešanjem tokom 6 sati koristeći Dean-Stark uređaj. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i ostatak je opran sa acetonom. Rekristalizacija od apsolutnog etanola (35 mL) dala je jedinjenje iz naslova (6 g, 81%) kao belu čvrsta supstanca. Pogledati, npr., Nagel i dr., 1984.

[α]<20>D= -139 (c 1,0, MeOH); m.p. = 198°C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24 - 7,35 (m, 5H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 174,7, 136,1, 128,7, 127,6, 74,6, 41,3.

Sinteza 9

(3R,4R)-terc-butil 3,4-dihidroksipirolidin-1-karboksilat (19)

[0254]

4

[0255] LiAlH4(2 M u THF, 18,5 mL, 37 mmol) je polako dodat uz mešanje rastvoru 18 (3 g, 13,6 mmol) u THF (90 mL) pri 0°C. Reakciona smeša je zagrejana na refluksu tokom 16 sati, ohlađena do 0°C i polako ugašena sa H2O (1,48 mL), vodenim NaOH (15% težine u H2O, 1,48 mL) i H2O (4,5 mL). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, oprana sa vrućim THF (50 mL) i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirov (3R,4R)-1-benzil-3,4-dihidroksipirolidin kao bledo žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg pročišćavanja.

[0256] Sirovom benzilpirolidin u MeOH (35 ml) je omogućeno da reaguje sa Boc2O (3,26 g, 15 mmol) i Pd/C (10% težine, 300 mg) i mešan je pod atmosferom vodonika tokom 16 sata. Smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je rekristalizovan od vrućeg EtOAc (25 mL) dajući kao prinos 19 (2,0 g, 72%) kao bledo žute kristale. Pogledati, npr., Nagel i dr., 1984.

Rf= 0,22 (CH2Cl2:MeOH 19:1);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (brt, J = 3,3 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 12,0, 4,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H);<13>C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 153,9, 80,5, 64,2, 63,4, 48,8, 48,5, 28,4; MS (ESI): m/z 204 (M+H<+>).

Sinteza 10

(3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(metoksi-metoksi)-pirolidin-1-karboksilat (20)

[0257]

[0258] NaH (60% težine, 5,87 mmol, 235 mg) i MOMCI (445 µL, 5,87 mmol) su dodati uz mešanje rastvoru 19 (993 mg, 4,89 mmol) u suvom THF (25 mL) pri 0°C. Rastvoru je omogućeno do dostigne sobnu temepraturu i mešan tokom 5 sati. Zasićeni vodeni NH4Cl (10 mL) je dodat i vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2:MeOH 19:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (910 mg, 75%) kao bledo žuto ulje.

Rf= 0,42 (CH2Cl2:MeOH 19:1); [α]20

D= -45 (c 0,88, CH2Cl2);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 3,94 (brs, 1H), 3,63 (brs, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,7, 96,1, 82,3, 79,7, 74,1, 55,8, 51,3, 49,6, 28,6; HRMS (CI) izračunato za C11H21NO5(M+H<+>): 248,1498, pronađeno: 248,1494; Analitički izračunato za C11H21NO5: C 53,43, H 8,56, N 5,66, pronađeno: C 53,56, H 8,62, N 5,70,

Sinteza 11

(3S,4R)-terc-butil 3-azido-4-(metoksi-metoksi)-pirolidin-1-karboksilat (21)

[0259]

[0260] Et3N (1,05 mL, 7,5 mmol) i metansulfonil hlorid (440 µL, 5,6 mmol) su dodati uz mešanje rastvoru 20 (920 mg, 3,72 mmol) u CH2Cl2(20 mL) pri 0°C. Reakciona smeša je mešana pri 0°C tokom 40 minuta, ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3(10 mL) i ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Rezultujuće narandžasto ulje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.

[0261] Sirovo ulje je rastvoreno u suvom DMF (20 mL), natrijum azid (1,2 g, 18,6 mmol) je dodat i rezultujuća suspenzija je zagrejana na 100°C tokom 48 sati, ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom (10 mL) i Et2O (10 mL). Vodeni sloj je ekstrakovan sa Et2O (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksan:Et2O 2:3) kako bi se dobio azid 21 (825 mg, 81%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,33 (heksan:Et2O 2:3); [α]20

D= -34 (c 1,07, CH2Cl2); IR (uredan): νmax= 2102, 1692, 1399, 1365, 1117, 995 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,31 (m, 1H), 3,89 - 3,95 (m, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 2H), 3,37 - 3,50 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,31, 96,1, 80,0, 76,6, 60,8, 55,9, 49,6, 48,0, 28,5; HRMS (CI) izračunato za C11H20N4O5(M+H<+>): 273,1563, pronađeno 273,1569; Analitički izračunato za C11H20N4O5: C 48,52, H 7,40, N 20,58, pronađeno: C 48,45, H 7,31, N 20,50,

Sinteza 12

(3S,4R)-terc-butil 3-amino-4-(metoksi-metoksi)-pirolidin-1-karboksilat (22)

[0262]

[0263] Azid 21 (100 mg, 0,37 mmol) u metanolu (5 mL) je mešan i omogućeno mu je da reaguje sa Pd/C (10% težine, 20 mg) pod atmosferom vodonika tokom 40 minuta. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2:MeOH:30% težine vodenog amonijaka 92,75:7:0,25) kako bi se dobio 22 (89 mg, 98%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,40 (CH2Cl2:MeOH:30% težine vodenog amonijaka 92,75:7:0,25); [α]20

D= -21 (c 1,0, CH2Cl2);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,62 - 4,69 (m, 2H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,55 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 1,55 (brs, 2H), 1,39 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,7, 96,0, 79,4, 77,6, 55,7, 53,8, 51,3, 50,0, 28,5; HRMS (Cl) izračunato za C11H22N2O4(M+H<+>): 247,1658, pronađeno 247,1653; Analitički izračunato za C11H22N2O4: C 53,64, H 9,00, N 11,37, pronađeno: C 53,58, H 8,96, N 11,31.

3,2- Sinteza amina 31

[0264]

Sinteza 13

(1-benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (24)

[0265]

[0266] 4-piridinmetanol (25,0 g, 229 mmol) je suspendovan u MeCN (250 mL) i benzil hlorid (31,5 ml, 275 mmol) je polako dodat. Reakcija je zagrejana na refluksu tokom 3 sati, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Crveni ostatak je rastvoren u metanolu (350 mL) i ohlađen do -35°C. Natrijum borohidrid (17,4 g, 485 mmol) je dodat iz delova, održavajući unutrašnju temperaturu ispod -20°C. Nakon što je dodavanje završeno smeša je mešana tokom 30 minuta i ugašena je dodavanjem kapanjem vode (50 mL). Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razblažena sa CH2Cl2(10 mL) i vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrakovan sa CH2Cl2(3 x 15 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirov proizvod je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc gradijent 2:3 do 0:1) kako bi se dobio 24 (32,0 g, 69%) kao bela čvrsta supstanca. Pogledati, npr., Gijsen i dr., 2008.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (5H, m), 5,54 (1H, m), 4,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,83 (brd, J = 5,5 Hz, 2H), 3,53 (2H, s), 2,87 (2H, m), 2,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,02 (2H, m);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139,1 137,1, 129,1, 128,6, 127,3, 118,9, 64,7, 62,3, 52,5, 49,8, 26,6.

Sinteza 14

1-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-3,4-diol (25)

[0267]

[0268] Unapred pomešan bistar rastvor K3Fe(CN)6(4,90 g, 15,0 mmol), K2CO3(2,06 g, 15,0 mmol), (DHQD)2PHAL (123 mg, 0,16 mmol), K2OsO2(OH)4(29,1 mg, 0,079 mmol) i MeSO2NH2(476 mg, 5,00 mmol) u<t>BuOH i H2O (50 mL, 1:1) je ohlađen do 0°C i tetrahidropiridin 24 (1,02 g, 5,00 mmol) je dodat. Nakon mešanja tokom 12 sati pri 0°C, natrijum sulfit je dodat (30 g) i reakciona smeša je razblažena sa H2O (20 mL). Nakon 1 sata snažnog mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2:MeOH: koncentrovani vodeni NH3gradijent 98:2:0,5 do 90:10:0,5) dalo je 25 (485 mg, 41%) kao narandžasto ulje. Pogledati, npr., Kolb i dr., 1994.

Rf= 0,20 (CH2Cl2:MeOH 19:1); IR (uredan): νmax= 3342, 1454, 1300, 1102, 1075, 1045, 1007, 963, 746, 698 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,26 (m, 5H), 3,83 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,16 (brs, 2H), 2,71 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 2,53 - 2,34 (m, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 2H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137,3, 129,3, 128,3, 127,3, 71,0, 70,4, 68,7, 62,4, 54,9, 48,4, 31,5; HRMS (ESI) izračunato za C13H19NO3(M+H<+>): 238,1443, pronađeno: 238,1445.

Sinteza 15

4-(hidroksimetil)piperidin-3,4-diol (26)

[0269]

[0270] Triol 25 (440 mg, 1,85 mmol) je rastvoren u MeOH (3 ml) i tretiran sa Pd/C (15% težine, 22 mg) i mešan je pod atmosferom vodonika tokom 10 sati pri 50°C. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom dajući kao prinos amin 26 (270 mg, 99%).

IR (uredan): νmax= 3273, 1646, 1533, 1420, 1272, 1052, 971, 856, 818 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,61 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,88 - 2,70 (m, 4H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 2H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 73,1, 69,8, 67,9, 48,3, 41,7, 33,9; HRMS (Cl) izračunato za C6H13NO3(M+H<+>): 148,0974, pronađeno: 148,0974.

Sinteza 16

terc-butil-3,4-dihidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (27)

[0271]

[0272] Boc2O (370 mg, 1,70 mmol) i MeOH (0,5 mL) su dodati uz mešanje rastvoru amina 26 (250 mg, 1,70 mmol) u CH2Cl2(2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2: MeOH gradijent 19:1 do 9:1) dalo je 27 (342 mg, 81%) karbamata 27 kao belu čvrstu supstancu.

Rf= 0,30 (CH2Cl2:MeOH 19:1); IR (uredan): νmax= 3335, 1664, 1425, 1366, 1274, 1250, 1156, 1057, 988, 960 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 - 3,95 (m, 1H), 3,83 (brs, 1H), 3,72 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,11 (brs, 4H), 2,96 (dd, J = 12,4, 10,6 Hz, 1H), 1,68 - 1,65 (m, 1H), 1,52 - 1,41 (m, 2H), 1,47 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,9, 80,2, 71,1, 70,5, 69,8, 44,8, 39,0, 31,7, 28,4; HRMS (Cl) izračunato za C11H21NO5(M+H<+>): 248,1498, pronađeno: 248,1503.

Sinteza 17

terc-butil 3,4-dihidroksi-4-((4-toluensulfoniloksi)-metil)piperidin-1-karboksilat (28)

[0273]

[0274] pTsCl (246 mg, 1,29 mmol) je dodat uz mešanje rastvoru triola 27 (290 mg, 1,17 mmol) u suvom piridinu (2,4 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 14 sata na sobnoj temperaturi, sipana u vodu i ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 3 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc gradijent 7:3 do 1:1) dalo je sulfonat 28 (237 mg, 50%) kao belu čvrstu supstancu.

Rf= 0,57 (heksan:EtOAc 2:3); m.p. = 110°C; IR (uredan): νmax= 3411, 1686, 1427, 1359, 1255, 1183, 1169, 1070, 1054, 972, 840, 814, 667 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,06 (brs, 1H), 3,90 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,5, 5,4 Hz, 1H), 3,89 (brs, 1H), 3,02 (brs, 2H), 2,88 (brs, 1H), 2,61 (brs, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,48 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,6, 145,3, 132,3, 130,0, 128,0, 80,1, 72,7, 70,9, 66,7, 44,1, 38,9, 31,7, 28,4, 21,7; HRMS (ESI) izračunato za C18H27NO7S (M+Na<+>): 424,1406, pronađeno: 424,1399.

Sinteza 18

terc-butil 4-(azidometil)-3,4-dihidroksi-piperidin-1-karboksilat (29)

[0275]

[0276] NaN3(109 mg, 1,68 mmol) je dodat uz mešanje rastvoru 4-toluensulfonata 28 (225 mg, 0,560 mmol) u suvom DMF (5,6 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 12 sati pri 60°C, ohlađena je do sobne temperature i H2O (25 mL) je dodat. Reakciona smeša je ekstrakovana sa Et2O (3 x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:Et2O 7:3 do 1:4) dalo je kao prinos azid 29 (140 mg, 92%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,29 (heksan:EtOAc 3:2); IR (uredan): νmax= 3386, 2101, 1664, 1426, 1367, 1275, 1246, 1152, 1068, 873, 763 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,02 - 4,01 (m, 1H), 3,83 (brs, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,49 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,09 (brt, J = 11,3 Hz, 1H), 2,99 - 2,51 (brs, 2H), 2,92 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 1H), 1,47 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,8, 80,3, 71,9, 68,2, 58,2, 44,8, 39,2, 32,5, 28,4; HRMS (CI) izračunato za C11H20N4O4(M+NH4<+>): 290,1828, pronađeno: 290,1831.

Sinteza 19

terc-butil 7a-(azidometil)-2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioksolo[4,5-c]piridin-5(6H)-karboksilat (30) [0277]

[0278] Azid 29 (130 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u acetonu i dimetoksipropan (1:1; 6 mL) i pTsOH (9 mg, 0,05 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sati i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc 1:1) dajući kao prinos azid 30 (130 mg, 87%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,6 (heksan:EtOAc 1:1);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,62 - 3,20 (m, 4H), 3,10 -3,02 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,51 - 1,44 (m, 16H); HRMS (ESI) izračunato za C14H23N4O4(M+Na<+>): 311,1719, pronađeno: 311,1702.

Sinteza 20

terc-butil 7a-(aminometil)-2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioksolo[4,5-c]piridin-5(6H-karboksilat (31) [0279]

[0280] Azid 30 (80 mg, 0,26 mmol) je rastvoren u MeOH (5 mL), i mešan i omogućeno mu da reaguje sa Pd/C (10% težine, 60 mg) pod atmosferom vodonika tokom 3 sata. Smeša je filtrirana kroz celit, oprana sa MeOH i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio amin 31 (72 mg, 0,25 mmol, 97%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.

Rf= 0,25 (CH2Cl2:MeOH 19:1).

3,3 - Sinteza piperidina 38

[0281]

Sinteza 21

1-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-3-ol (32)

1

[0283] Tetrahidropiridin 24 (2,00 g, 9,85 mmol) je rastvoren u THF (19 ml) i ohlađen do -30°C. Boran.THF kompleks (1 M u THF, 19,0 ml, 19,0 mmol) je dodat kapanjem i smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Rastvor je ohlađen do -10°C i ugašena dodavanjem vode (0,5 mL). Vodonik peroksid (30% u vodi, 1,24 ml) i natrijum hidroksid (3 M u vodu, 1,37 ml) su istovremeno dodati kapanjem. Natrijum hidroksid (50% u vodu, 2,5 ml) je dodat i smeša je zagrejana na refluksu tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i beli talog uklonjen filtriranjem. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, uzet u CH2Cl2i vodu, sipan u zasićeni vodeni NaHCO3(10 mL). Vodeni sloj je ekstrakovan sa CH2Cl2(3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je pročišćen drobljenjem od i-Pr2O kako bi se dobio 41 (1,14 g, 53%). Pogledati, npr., Gijsen i dr., 2008.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (m, 5H), 3,72 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H), 2,85 (md, J = 11,1 Hz, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,19 (brs, 1H), 2,00 (td, J =11,6, 2,5 Hz, 1H), 1,89 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 1,59 (m, 3H), 1,28 (qd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138,0, 129,2, 128,2, 127,1, 73,1, 68,0, 62,7, 60,0, 52,6, 44,5, 26,1.

Sinteza 22

terc-butil 4-(azidometil)-3-hidroksi-piperidin-1-karboksilat (33)

[0284]

[0285] Piperidin 32 (2,62 g, 11,9 mmol) i Pd/C (10% težine, 263 mg) su suspendovan u MeOH (25,0 ml) i Boc2O (3,89 g, 17,8 mmol) je dodat. atmosfere je zamenjena sa vodonikom i smeša je zagrejana do 50°C preko noći. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana najpre kroz celit i potom kroz plug of silica kako bi se dobio jedinjenje iz naslova (2,74 g, 99%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.

[0286] Sirov terc-butil-3-hidroksi-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat (414 mg, 1,78 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(1 ml) i piridinu (1 ml) i ohlađen do 0°C. pTsCl (358 mg, 1,87 mmol) je dodat iz delova praćen sa DMAP (1,00 mg, 0,008 mmol). Smeša je mešana tokom 48 sati, razblažena sa CH2Cl2(5 mL) i sipana u hlorovodoničnu kiselinu (0,5 M, 5 mL). Vodeni sloj je ekstrakovan sa CH2Cl2(3 x 3 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Proizvod je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc gradijent 1:9 do 1:1) kako bi se dobio terc-butil 3-hidroksi-4-(toluen-4-sulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat (493 mg, 72 %), koji je korišćen direktno bez daljeg pročišćavanja.

[0287] terc-butil-3-hidroksi-4-(toluen-4-sulfoniloksi-metil)piperidin-1-karboksilat (425 mg, 1,10 mmol) je rastvoren u DMF (10 ml) i NaN3(86,0 mg 1,32 mmol) je dodat. Smeša je zagrejana do 60°C preko noći, ohlađena do sobne temperature i sipana u rasol. Vodeni sloj je ekstrakovan sa Et2O (3 x 3 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Proizvod je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc gradijent 9:1 do 3:1) kako bi se dobio azid 33 (253 mg, 99 %).

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,58 (brs, 1H), 4,02 (ddd, J = 12,9, 5,1, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (dddd, J = 13,2, 4,5, 2,7, 1,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H), 3,19 (td, J = 9,7, 4,8

2

Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 13,2, 12,3, 3,0 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,73 (dq, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (qd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H);<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 153,3, 78,0, 66,4, 52,5, 49,4, 42,8, 42,3, 27,5, 26,7.

Sinteza 23

(3R,4R)-terc-butil 3-((R)-2-acetoksi-2-fenil-acetoksi)-4-(azidometil)piperidin-1-karboksilat (34) (3S,4S)-terc-butil 3-((R)-2-acetoksi-2-fenil-acetoksi)-4-(azidometil)piperidin-1-karboksilat (35)

[0288]

[0289] Azid 33 (7,13 g, 29,0 mmol), (R)-O-acetoksi-mandelinska kiselina (6,75 g, 34,7 mmol) i DMAP (354 mg, 2,90 mmol) su rastvoreni u CH2Cl2(100 mL). EDCI (6,66 g, 34,7 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (150 mL). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Dijastereoizomerna smeša je razdvojena preparativnom HPLC kako bi se dobio 34 (5,02 g, 41%) i 35 (5,00 g, 41%) kao bezbojna ulja.

34: Rf= 0,41 (heksan:Et2O 1:1); [α]25

D= -51,6 (c 2,0, CH2Cl3);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 3H), 5,82 (brs, 1H), 4,65 (brs, 1H), 4,02 (brs, 2H), 3,48 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,22 (dd, J = 12,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,41 (s, 10H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,7, 168,3, 154,4, 133,3, 129,6, 129,0, 127,6, 80,4, 74,7, 70,2, 52,6, 46,0, 42,8, 41,3, 28,4, 27,8, 20,8; HRMS (ESI) izračunato za C21H28N4O6(M+Na<+>): 455,1907, pronađeno: 455,1896.

35: Rf= 0,38 (heksan / Et2O 1:1); [α]25

D= -86,1 (c 2,0, CHCl3);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,39 (m, 3H), 5,88 (s, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 2,88 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 12,1, 6,9 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,73 - 1,59 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (dq, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,3, 168,0, 154,4, 133,8, 129,6, 129,0, 127,7, 80,3, 74,4, 70,6, 52,1, 46,5, 42,7, 41,0, 28,4, 27,6, 20,8; HRMS (ESI) izračunato za C21H28N4O6(M+Na<+>): 455,1907, pronađeno: 455,1905.

Sinteza 24

(3R,4R)-terc-butil 4-(azidometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (36)

[0290]

[0291] Mandelinski estar 34 (5,00 g, 11,6 mmol) i LiOH·H2O (1,21 g, 28,9 mmol) su rastvoreni u THF, MeOH i H2O (1:1:1; 60 mL) i mešani tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Rezultujući alkohol 36 (2,91 g, 98%) je analitički čist i može se koristiti bez daljeg pročišćavanja.

[α]<25>D= 20,1 (c 4,0, MeOH);<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,58 (brs, 1H), 4,02 (ddd, J = 12,9, 5,1, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (dddd, J = 13,2, 4,5, 2,7, 1,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H), 3,19 (td, J = 9,7, 4,8 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 13,2, 12,3, 3,0 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,73 (dq, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (dq, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H);<13>C NMR (125 MHz, DMSOd6) δ 153,3, 78,0, 66,4, 52,5, 49,4, 42,8, 42,3, 27,5, 26,7.

Sinteza 25

(3R,4R)-terc-butil 4-(azidometil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilat (37)

[0292]

[0293] Di-izo-propiletilamin (0,224 mL, 1,29 mmol) i MOMCI (98 µL, 1,29 mmol) su dodati kapanjem uz mešanje rastvoru alkohola 36 (165 mg, 0,644 mmol) u CH2Cl2(5 mL) pri 0°C. Nakon 14 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl (5 mL) i ekstrakovana sa Et2O (3 x 2 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:Et2O gradijent 4:1 do 1:1) dalo je azid 37 (144 mg, 74%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,69 (heksan:Et2O 7:3); IR (uredan): νmax= 3286, 1693, 1421, 1366, 1278, 1153, 1140, 1101, 1037 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,39 (brs, 1H), 4,08 (brs, 1H), 3,59 (dd, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,34 (td, J = 10,0, 4,9 Hz, 1H), 2,70 (brt, J = 12,5 Hz, 1H), 2,55 (brt, J = 9,9 Hz, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,40 (dq, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,5, 96,2, 79,9, 73,9, 55,8, 53,1, 47,7, 43,5, 42,4, 28,4, 28,0; HRMS (Cl) izračunato za C13H24N4O4(M+Na<+>): 323,1695, pronađeno: 323,1693.

Sinteza 26

(3R,4R)-terc-butil 4-(aminometil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilat (38)

[0294]

[0295] Pd/C (15% težine, 19,5 mg) je dodat degaziranom rastvoru azida 37 (130 mg, 0,433 mmol) u MeOH (2 mL). Nakon 1,5 sati pod atmosferom vodonika, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2:MeOH: NH4OH gradijent 94:5:1 do 87,5:12,5:1) dalo je 38 (98,7 mg, 83%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,35 (CH2Cl2:MeOH 9:1); IR (uredan): νmax= 1689, 1421, 1365, 1244, 1151, 1102, 1030, 917, 882 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,26 (m, 1H), 4,00 -3,96 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (td, J = 9,8, 4,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,78 (brt, J = 13,2 Hz, 1H) 2,75 - 2,56 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 12,8, 6,8 sati, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (m, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 156,4, 97,4, 81,3, 77,2, 56,1, 49,5, 45,1, 44,5, 28,7; HRMS (Cl) izračunato za C13H26N2O4(M+H<+>): 275,1971, pronađeno: 275,1970,

3,4 - Sinteza piperidina 41

[0296]

4

Sinteza 27

terc-butil 4-hidroksi-4-(nitrometil)-piperidin-1-karboksilat (40)

[0297]

[0298] terc-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilat 39 (10,0 g, 50,2 mmol) je dodat kapanjem uz mešanje rastvoru nitrometana (100 mL) i Et3N (42,8 mL, 301 mmol) i smeša je mešana tokom 4 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (80 mL) i oprana sa vodom, zasićenim vodenim NH4Cl i rasolom, osušena preko MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,1 g, 93%) kao bela čvrsta supstanca. Pogledati, npr., Bosmans i dr., 2005.

Rf= 0,10 (heksani:EtOAc 4:1); m.p. = 141°C; IR (uredan): νmax= 3383, 1660, 1545 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,42 (s, 2H), 3,93 - 3,90 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,99 (brs, 1H), 1,68 - 1,65 (m, 2H), 1,61 -1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 154,6, 84,7, 79,9, 69,1, 40,0, 34,2, 28,4; HRMS (ESI) izračunato za C11H20N2O5(M+H<+>): 260,1367, pronađeno: 260,1450,

Sinteza 28

terc-butil 4-(aminometil)-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilat (41)

[0299]

[0300] Mešan rastvor piperidina 40 (200 mg, 0,77 mmol) i imidazola (260 mg, 3,82 mmol) u TESCI (1 mL) i DMF (0,5 mL) je zagrejan na 70°C. Nakon 20 sati, smeša je ohlađena do sobne temperature i tretirana sa vodom (100 mL). Nakon ekstrakcije sa etil acetatom (3 x 50 mL) kombinovane organske faze su oprane sa rasolom (1 x 50 mL), osušene (MgSO4) i koncentrovane u vakuumu kako bi se dobio uljani žuti ostatak koji sadrži TES eter međuproizvod. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku reakcione sekvence bez daljeg pročišćavanja.

[0301] Mešan rastvor TES eter međuproizvoda, u suvom MeOH (5 mL), je tretiran sa Pd/C (10% težine, 200 mg) i smešten je pod atmosferom vodonika pri 22 bars. Nakon 48 sati, dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Podvrgavanje ovog materijala fleš hromatografiji (CH2Cl2:MeOH gradijent 19:1 do 9:1) dalo je amin 41 (182 mg, 69%) kao bezbojno ulje.

Rf= 0,5 (EtOAc); IR (uredan): νmax= 3396, 2953, 2913, 2875, 1692, 1421, 1365, 1243, 1155, 1060 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,28 (ddd, J = 13,2, 8,8, 4,3 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H), 1,55 -1,51 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,17 (s, 2H), 0,94 (t, J= 7,9 Hz, 9H), 0,59 (q, J = 7,9 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 154,8, 79,3, 74,1, 51,5, 40,1, 35,0, 28,4, 7,2, 6,9; HRMS (ESI) izračunato za C17H37N2O3Si (M+H<+>): 345,2573, pronađeno: 345,2563.

3,5 - Sinteza pirolidina 46

[0302]

Sinteza 29

terc-butil 3,3-bis(hidroksimetil)-pirolidin-1-karboksilat (43)

[0303]

[0304] Pirolidin 42 (pogledati, npr., Xu i dr., 2011) (2,62 g, 11,9 mmol) i Pd/C (10% težine, 263 mg) su suspendovani u MeOH (25,0 mL) i Boc2O (3,89 g, 17,8 mmol) je dodat. Atmosfera je zamenjena sa vodonikom i smeša je zagrejana do 50°C preko noći. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana najpre kroz celit i potom kroz mali silika čep kako bi se dobio karbamat 43 (2,74 g, 99%).

Rf= 0,43 (CH2Cl2:MeOH:zasićeni vodeni NH310:1:0,1); IR (uredan): νmax= 3394, 1666, 1610, 1574, 1477, 1415, 1366, 1254, 1149, 1107, 1039, 914, 879, 771, 731, 700, 646 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,06 (brs, 1H), 3,91 (brs, 1H), 3,60 (s, 4H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 1,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).

Sinteza 30

terc-butil 3-(azidometil)-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilat (44)

[0305]

[0306] Diol 43 (750 mg, 3,2 mmol) je rastvoren u CH2Cl2i piridinu (3,6 mL, 1:1). Smeša je ohlađena do 0°C i tretirana sa pTsCl (0,648 mg, 3,4 mmol) i DMAP (2 mg, 0,02 mmol). Smeša je mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, rastvorena u DMF (15 ml), tretirana sa NaN3(1,85 mg, 22,4 mmol) i smeša je zagrejana do 85°C tokom 24 sata. Smeša je ponovo ohlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je ekstrakovan sa EtOAc i opran sa rasolom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Azid iz naslova je dobijen kao bezbojno ulje (434 mg, 53%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc gradijent 9:1 do 7:3).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,57 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,22 (td, J = 18,1, 10,8 Hz, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H); MS (CI): m/z 279,2 (M+Na<+>).

Sinteza 31

terc-butil 3-(azidometil)-3-((metoksi-metoksi)metil)pirolidin-1 -karboksilat (45)

[0307]

[0308] Azid 44 (650 mg, 2,54 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(8 mL) i tretiran sa izo-Pr2NEt (1,8 mL, 10,33 mmol). Smeša je ohlađena do 0°C, omogućeno joj je da reaguje sa MOMCI (0,6 mL, 7,9 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Azid iz naslova je dobijen (535 mg, 70%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc gradijent 9:1 do 4:1).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,62 (s, 2H), 3,43 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 1,79 (s, 2H), 1,45 (m, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,5, 96,6, 79,5, 69,2, 55,4, 54,7, 51,8, 44,4, 30,9, 30,3, 28,5.

Sinteza 32

terc-butil 3-(aminometil)-3-((metoksi-metoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (46)

[0309]

[0310] Azidu 45 (460 mg, 15,3 mmol) u MeOH (8 mL) je omogućeno da reaguje sa Pd/C (10% težine, 50 mg) i mešan je pod atmosferom vodonika tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz membranski filter. Amin iz naslova je dobijen kao bezbojno ulje (400 mg, 95%), koje je korišćeno bez daljeg pročišćavanja.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,61 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,5, 96,6, 79,5, 70,1, 55,4, 54,7, 51,8, 44,4, 30,9, 30,3, 28,5; MS (ESI): m/z 275,2 (M+H<+>).

3,6 - Sinteza pirolidina 51

[0311]

a) t-BuMe2SiCl (TBSCI), imidazol, CH2Cl2, 63%.

b) (fo)2P(O)N3(DPPA), DBU, THF, 0°C do sobne temperature, 91%.

c) NaN3, DMF, 80°C, 46%.

d) Pd/C, H2, MeOH, 81%.

Sinteza 33

(2S,4R)-terc-butil 2-((terc-butildimetil-sililoksi)metil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (48)

[0313] Imidazol (0,313 g, 4,6 mmol) i TBSCI (0,415 g, 2,76 mmol) su dodati rastvoru alkohol 47 (0,50 g, 2,30 mmol) u CH2Cl2(5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL), ekstrakovana sa Et2O (5x5 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc gradijent 2:1 do 1:1) dalo je 48 (0,480 g, 63%) kao bistro ulje. Pogledati, npr., Vince i dr., 1991.

Rf= 0,33 (heksan:EtOAc 1:1); [α]23

D= -54,44 (c 1,15, CHCl3); IR (uredan): νmax= 3427, 1696, 1670, 1399, 1252, 1165, 1109 cm<-1>; HRMS (ESI) izračunato za C16H34NO4Si (M+H<+>): 332,2257, pronađeno: 332,2246.

Sinteza 34

(2S,4R)-terc-butil 2-((terc-butildimetil-sililoksi)metil)-4-(difenoksifos-foriloksi)pirolidin-1-karboksilat (49)

[0314]

[0315] DPPA (0,327 mL, 1,52 mmol) i DBU (0,228 mL, 1,52 mmol) su dodati kapanjem uz mešanje rastvoru alkohola 48 (0,420 g, 1,27 mmol) u THF (2,5 mL) pri 0°C i smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 24 sata, reakciona smeša je razblažena sa Et2O (5 mL), sipana u zasićeni vodeni NaHCO3(5 mL) i ekstrakovana sa Et2O (5x5 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc 4:1) dalo je fosfat 49 (655 mg, 91%) kao bistro ulje.

Rf= 0,64 (heksan:EtOAc 1:1); IR (uredan): νmax= 1695, 1488, 1397, 1187, 1162 cm<-1>; HRMS (ESI) izračunato za C23H43NO7SiP (M+H<+>): 564,2546, pronađeno: 564,2563.

Sinteza 35

(2S,4S)-terc-butil-4-azido-2-((terc-butil-dimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (50)

[0316]

[0317] Suspenzija fosfata 49 (0,655 g, 1,16 mmol) i NaN3(0,9 g, 11,6 mmol) u DMF (2 mL) je zagrejana do 80°C tokom 3 dana. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (10 mL), sipana u vodu (10 mL) i ekstrakovan sa Et2O (6x5 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc 8:1) dalo je azid 50 (188 mg, 46%) kao bistro ulje. Pogledati, npr., Moriarty i dr., 2001.

Rf= 0,65 (heksan:EtOAc 4:1); [α]31

D= -13,14 (c 1,11, CHCl3); IR (uredan): νmax= 2100, 1695, 1389, 1254, 1165 cm<-1>;<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 353K) δ 153,0, 78,5, 62,7, 57,9, 57,0, 51,1, 31,7, 27,7, 25,3, 17,4, -5,8, -5,9; HRMS (ESI) izračunato za C16H32N4O3Si (M+H<+>): 357,2322, pronađeno: 357,2318.

Sinteza 36

(2S,4S)-terc-butil 4-amino-2-((terc-butil-dimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (51)

[0319] Rastvor azida 50 (0,17 g, 0,477 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat uz mešanje suspenziji Pd/C (10% težine, 25 mg) u MeOH (1 mL) i smeša je mešana tokom 2 sata pod atmosferom vodonika. Boca je isprana sa N2, Pd/C je filtriran i filtrat je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov proizvod je filtriran kroz kratki čep silika gela (CHCl3:MeOH 9:1) kako bi se dobio amin 51 (128 mg, 81%) kao bistro ulje. Pogledati, npr., Moriarty i dr., 2001.

Rf= 0,27 (CHCl3:MeOH 9:1); [α]23

D= -27,1 (c 0,92, CHCl3); IR (uredan): νmax= 3211, 1694, 1474, 1364, 1385, 1252 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 353K) δ 3,75 - 3,67 (m, 3H), 3,43-3,52 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 10,9, 7,1 Hz, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 1,76- 1,85 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 353K) δ 153,0, 78,3, 63,3, 57,1, 51,9, 48,0, 34,3, 27,8, 17,5, -5,8; HRMS (ESI) izračunato za C16H34N2O3Si (M+H<+>): 331,2417, pronađeno: 331,2413.

3,7 - Sinteza piperidina 62

[0320]

Sinteza 37

terc-butil 3,4-dihidroksipiperidin-1-karboksilat (53)

[0321]

[0322] Karbamat 52 (5,0 g, 27,3 mmol) je dodat rastvoru kalijum osmata (0,100 g, 0,271 mmol) i NMO (6,4 g, 54,6 mmol) u THF i H2O (4:1; 50 mL). Smeša je mešana tokom 16 sati i rastvor natrijum metabisulfita (30 mL) je dodat kako bi se ugasio višak oksidanta. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (5 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (EtOAc) dalo je diol 53 (5,23 g, 88%) kao bistro ulje. Pogledati, npr., Ashton i dr., 2004.

Rf= 0,23 (EtOAc); IR (uredan): νmax= 3355, 3253, 1665, 1423 cm<-1>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ 4,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,69 (dq, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 3,46 (dq, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,32 (m, 4H), 1,62 - 1,68 (m, 1H), 1,44 - 1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 9H);<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ 154,0, 78,0, 67,2, 59,2, 45,5, 29,3, 27,7, 20,2; HRMS (ESI) izračunato za C10H19NO4(M+H<+>): 218,1392, pronađeno: 218,1394.

Sinteza 38

terc-butil 4-hidroksi-3-(tosiloksi)piperidin-1-karboksilat (55)

[0323]

[0324] pTsCl (4,46 g, 23,5 mmol) je dodat uz mešanje rastvoru diola 53 (5,10 g, 23,5 mmol), Et3N (6,52 mL, 47,0 mmol), i DMAP (100 mg, 0,81 mmol) u CH2Cl2(230 mL). Nakon 7 dana, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl (100 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (5 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc 2:1) dalo je mono-4-toluensulfonat 55 (1,30 g, 15%) kao belu čvrstu supstancu.

Rf= 0,51 (EtOAc); IR (uredan): νmax= 3416, 1660, 1437, 1352 cm<-1>;<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ 7,80 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,43 (dt, J = 6,2, 2,9 Hz, 1H), 4,26 (brs, 1H), 3,99 (brs, 1H), 3,72 - 3,76 (m, 2H), 3,49 - 3,53 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 13,6, 3,0 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 12,9, 7,6, 4,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,54 -1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 9H);<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ 153,6, 143,9, 133,7, 129,3, 127,0, 78,6, 78,2, 65,6, 43,8, 29,2, 27,7, 20,5; HRMS (ESI) izračunato za C17H25NO6S (M+Na<+>): 394,1300, pronađeno: 394,1295.

Sinteza 39

terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (57)

[0325]

1

[0326] NaN3(1,11 g, 17,1 mmol) je dodat uz mešanje rastvoru 4-toluensulfonata 55 (1,26 g, 3,41 mmol) u DMF (10 mL). Nakon 3 dana, reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (EtOAc) dalo je azid 57 (730 g, 88%) kao bistro ulje.

Rf= 0,29 (heksan:EtOAc 1:1); IR (uredan): νmax= 3427, 2103, 1666, 1420, 1366 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,00 (dtd, J = 13,7, 4,2, 1,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,58 (brs, 1H), 3,28 - 3,32 (m, 1H), 2,83 - 2,87 (m, 1H), 2,64 (brs, 1H), 2,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,98 (dq, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H). Sinteza 40

(3R,4R)-terc-butil 4-((R)-2-acetoksi-2-fenilacetoksi)-3-azidopiperidin-1-karboksilat (58) (3S,4S)-tercbutil 4-((R)-2-acetoksi-2-fenilacetoksi)-3-azidopiperidin-1-karboksilat (59)

[0327]

[0328] (R)-O-acetoksi-mandelinska kiselina (0,795 g, 3,84 mmol), DMAP (31 mg, 0,256 mmol) i EDCI (0,733 g, 3,84 mmol) su dodati rastvoru azida 57 (0,620 g, 2,56 mmol) u CH2Cl2(12 mL) i reakcija je mešana na temperaturi okruženja. Nakon 18 sati reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa Et2O (4 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (20 mL), osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dijastereoizomerna smeša je razdvojena preparativnom HPLC kako bi se dobio estar 58 (218 mg, 20%) i estar 59 (250 mg, 23%) kao bistro ulja.

58: Rf= 0,38 (heksan:EtOAc 4:1); IR (uredan): νmax= 2105, 1742, 1692, 1420, 1366 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 4,82 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 3,90 - 3,65 (m, 2H), 3,35 - 3,00 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,32-1,21 (m, 1H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170,4, 168,1, 154,0, 133,9, 129,7, 129,2, 128,1, 79,8, 74,5, 73,7, 72,8, 44,6, 28,3, 27,4, 20,7.

Sinteza 41

(3R,4R)-terc-butil 3-azido-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilat (60)

[0329]

[0330] LiOH (55 mg, 1,3 mmol) je dodat rastvoru estra 58 u THF, H2O i MeOH (1:1:1; 3 mL) i smeša je mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i ekstrakovana je sa EtOAc (4 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc 2:1) dalo je alkohol 60 kao bistro ulje (124 mg, 99%).

Rf= 0,29 (heksan:EtOAc 1:1); IR (uredan): νmax= 3427, 2103, 1666, 1420, 1366 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,00 (dtd, J = 13,7, 4,2, 1,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,58 (brs, 1H), 3,28 - 3,32 (m, 1H), 2,83 - 2,87 (m, 1H), 2,64 (brs, 1H), 2,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,98 (dq, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,4, 80,5, 72,0, 63,3, 45,3, 41,2, 32,0, 28,3.

2

Sinteza 42

(3R,4R)-terc-butil 3-azido-4-(metoksi-metoksi)piperidin-1-karboksilat (61)

[0331]

izo-Pr2NEt (0,26 mL, 1,5 mmol) i MOMCI (0,075 mL, 1,0 mmol) su dodati uz mešanje rastvoru alkohola 60 (132 mg, 0,5 mmol) u CH2Cl2(1 mL). Nakon 18 sati, dodatni izo-Pr2NEt (0,26 mL, 1,5 mmol) i MOMCI (0,075 mL, 1,0 mmol) su dodati. Nakon 24 sata, zasićeni vodeni NaHCO3(5 mL) je dodat, organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc 4:1) dalo je 61 (126 mg, 88%) kao bistro ulje.

Rf= 0,47 (heksan:EtOAc 2:1); [α]25

D= -9,7 (c 1,0, CHCl3); IR (uredan): νmax= 2104, 1693, 1418, 1238, 1151 cm<-1>;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,08 (brs, 1H), 3,84 (dtd, J = 13,7, 4,6, 1,7 Hz, 1H), 3,54 (ddd, J = 11,6, 6,7, 2,3 Hz, 1H), 3,36 - 3,42 (m, 4H), 2,93 (brs, 2H), 2,02 (dtd, J = 13,4, 4,7, 3,2 Hz, 1H), 1,47 - 1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H);<13>C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 154,4, 95,5, 80,2, 61,0, 55,6, 45,4, 40,5, 30,1, 29,3, 28,4; HRMS (CI) izračunato za C12H22N4O4(M+H<+>): 287,1719, pronađeno: 287,1725.

Sinteza 43

(3R,4R)-terc-butil 3-amino-4-(metoksi-metoksi)piperidin-1-karboksilat (62)

[0332]

[0333] Rastvor azida 61 (126 mg, 0,44 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat suspenziji Pd/C (15% težine, 50 mg) u metanolu (1 mL). Reakciona smeša je mešana je pod atmosferom vodonika tokom 1 sata, zatim je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2:MeOH 9:1) dalo je amin 62 (112 mg, 99%) kao bistro ulje.

Rf= 0,25 (CH2Cl2:MeOH 9:1); [α]25

D= 10,0 (c 1,0, CHCl3); IR (uredan): νmax= 3376, 1689, 1421, 1241, 1165 cm<-1>;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,28 - 3,33 (m, 1H), 2,72 - 2,90 (m, 2H), 2,64 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,01 (ddd, J = 9,5,9,5,5,0 Hz, 1H), 1,81 (s, 2H), 1,44- 1,48 (m, 10H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,7, 95,7, 80,5, 79,8, 55,5, 52,4, 48,7, 42,1, 29,9, 28,4; HRMS (ESI) izračunato za C11H24N2O4(M+H<+>): 261,1812, pronađeno: 261,1809.

4 - Sinteza ciljanih jedinjenja

4,1,1 - Opšta procedura C Buchwald-Hartwig uparivanje

[0334] Heteroaril hlorid (0,50 mmol), Pd2dba3(23,0 mg, 5 mol%), rac-BINAP (47,0 mg, 15 mol%), i NaO<t>Bu (72,0 mg, 0,75 mmol), su suspendovani u toluenu (1,8 mL). Nakon 5 minuta mešanja, pirolidin ili piperidin (0,60 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana tokom 16 sati na 95°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i oprana sa EtOAc (10 mL) i sipana u rasol (5 mL). Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom (3 x 10 mL) i kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan:EtOAc) dalo je odgovarajući proizvod. Pogledati, npr., Hong i dr., 1997.

4,1,2 - Opšta procedura D - konačno uklanjanje zaštite

[0335] Karbamat (0,15 mmol) je rastvoren u MeOH i HCl (generisan tretmanom MeOH (5 mL) sa acetil hloridom (2,5 mL) na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta) (5 M, 8 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je pročišćen fleš kolonskom hromatografijom (CH2Cl2:MeOH 9:1) kako bi se dobio odgovarajući proizvod.

4,2 - Sinteza PPDA-001

[0336]

Sinteza 44

(3R,4R)-terc-butil 4-(((7-(benzil(terc-butoksikarbonil)amino)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a] pirimidin-5-il)amino)metil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilat (63)

[0337]

[0338] Prateći opštu proceduru C, hlorid 14 (1,28 g, 3,21 mmol), Pd2dba3(147 mg, 0,160 mmol), rac-BINAP (300 mg, 0,480 mmol), natrijum terc-butoksidu (370 mg, 3,85 mmol) i aminu 38 (870 mg, 3,21 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (2 mL). Karbamat 63 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (1,48 g, 75%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc 1:5).

<1>H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6, 363 K) δ 7,65 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,69 (brt, J = 5,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 13,1, 4,2 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,04 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 12,9, 8,8 Hz, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,24 (m, 1H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 363 K) δ 154,7, 153,4, 152,4, 145,4, 141,7, 140,0, 136,8, 127,5, 126,9, 126,5, 111,1, 96,7, 95,0, 80,5, 78,1, 74,0, 54,3, 50,7, 46,4, 41,8, 41,4, 40,4, 27,5, 27,1, 26,5, 22,8, 22,2.

Sinteza 45

(3R,4R)-4-(((7-(benzilamino)-3-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)piperidin-3-ol hidrohlorid (PPDA-001)

[0339]

4

[0340] Prateći opštu proceduru D, karbamatima 63 (1,48 g, 2,41 mmol), je omogućeno da reaguju sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-001 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (1,04 g, 99%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH gradijent 19:1 do 6:1).

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,75 (brs, 2H), 3,73 (dt, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 14,1, 3,9 Hz, 1H), 3,50 (brs, 1H), 3,46 (dd, J = 2,2,4,2 Hz, 1H), 3,37 (dt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,12 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (td, J = 12,7, 2,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 11,4, 11,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 148,3, 142,2, 136,5, 128,6, 127,5, 127,0, 111,2, 65,3, 47,9, 45,3, 43,6, 43,0, 41,2, 24,5, 22,6, 22,2, 22,1.

4,3 - Sinteza PPDA-002

[0341]

Sinteza 46

(3aR,7aR)-terc-butil 7a-((7-(benzil(terc-butoksikarbonil)amino)-3-izo-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)metil)-2,2-dimetiltetrahidro-[1,3]dioksolo[4,5-c]piridin-5(6H)-karboksilat (64)

[0342]

[0343] Prateći opštu proceduru C, hlorid 14 (89 mg, 0,22 mmol), Pd2dba3(10 mg, 0,01 mmol), rac-BINAP (19 mg, 0,03 mmol), natrijum terc-butoksidu (53 mg, 0,55 mmol) i aminu 31 (70 mg, 0,24 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (2 mL). Karbamat 64 je dobijen kao bezbojno ulje (75 mg, 41%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:Et2O gradijent 7:3). Jedinjenje iz naslova (nije analitički čist) je direktno korišćeno u sledećem koraku.

Sinteza 47

(3R,4R)-4-((7-(benzilamino)-3-izo-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino) metil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid (PPDA-002)

[0344]

[0345] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 64 (50 mg, 0,077 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-002 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 98%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH 4:1).

Rf= 0,20 (CH2Cl2:MeOH 4:1);<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,90 (s, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 5,43 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,66 (td, J = 10,3, 4,4 Hz, 1H), 3,59 - 3,54 (m, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 3H), 3,07 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,93 (td, J = 12,6, 2,9 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156,6, 146,8, 145,3, 140,8, 136,9, 129,0, 128,0, 127,3, 112,9, 73,1, 71,5, 55,4, 53,5, 50,3, 46,1, 29,8, 23,9, 23,4.

4,4 - Sinteza PPDA-003

[0346]

Sinteza 48

(3R,4R)-terc-butil 4-((7-(terc-butoksikarbonil (piridin-4-ilmetil)amino)-3-izo-propil pirazolo[1,5a]pirimidin-5-ilamino)metil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilat

[0347]

[0348] Prateći opštu proceduru C, hlorid 15 (91 mg, 0,22 mmol), Pd2dba3(15 mg, 0,016 mmol), rac-BINAP (20 mg, 0,033 mmol), natrijum terc-butoksidu (32 mg, 0,33 mmol) i aminu 38 (75 mg, 0,273 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (1 mL). Karbamat 65 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (94 mg, 66%) nakon fleš kolonske hromatografije (EtOAc).

Rf= 0,30 (EtOAc); IR (uredan): νmax= 1692, 1643, 1523, 1154 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (brs, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 3,10 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,8, 154,5, 153,4, 149,8, 149,4, 147,0, 146,3, 142,5, 141,7, 128,5, 122,4, 113,4, 97,0, 96,1, 82,7, 79,8, 76,0, 60,4, 55,9, 50,7, 43,3, 42,3, 28,3, 28,0, 23,8, 23,1.

Sinteza 49

(3R,4R)-4-((3-izo-Propil-7-(piridin-4-ilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)metil)piperidin-3-ol hidrohlorid (PPDA-003)

[0349]

[0350] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 65 (75 mg, 0,117 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-004 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg, 46%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH gradijent 19:1 do 9:1).

Rf= 0,20 (CHCl3:MeOH 5:1); IR (uredan): νmax= 3278, 1717, 1643, 1584, 1156 cm<-1>;<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,68 (td, J = 10,1, 4,4 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,53-3,42 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,96 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,85 (brs, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD, 353 K) δ 160,3, 155,2, 151,1, 144,1, 142,9, 135,0, 126,6, 112,7, 66,7, 45,9, 45,3, 44,3, 42,4, 40,5, 25,9, 24,0, 23,5.

4,5 - Sinteza PPDA-007

[0351]

Sinteza 50

(3R,4R)-terc-butil 4-((7-(terc-butoksikarbonil (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-3-izopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)metil)-3-(metoksimetoksi) piperidin-1-karboksilat (66)

[0352]

[0353] Prateći opštu proceduru C, hloridu 16 (100 mg, 0,20 mmol), Pd2dba3(13 mg, 0,014 mmol), rac-BINAP (17 mg, 0,028 mmol), natrijum terc-butoksidu (29 mg, 0,30 mmol) i aminu 38 (55 mg, 0,20 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (2 mL). Karbamat 66 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (69 mg, 48%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH 20:1).

Rf= 0,46 (20:1 CH2Cl2/MeOH); [α]D<23>+20,3 (c 1,0, CHCl3); IR (uredan): νmax= 3370, 1698, 1643, 1515, 1157 cm<-1>; HRMS (ESI) Izračunato za C33H53N3O6[M H]<+>, 723,4558, pronađeno 723,4548.

Sinteza 51

(3R,4R)-4-((3-izo-Propil-7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)metil)piperidin-3-ol hidrohlorid (PPDA-007)

[0354]

[0355] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 66 (40 mg, 0,055 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-008 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (22 mg, 80%) nakon HPLC (voda:acetonitril gradijent 95:5 do 40:60).

IR (uredan): νmax= 3246, 2474, 1659, 1575 cm<-1>;<13>C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 150,4, 148,8, 143,9, 137,9, 135,1, 130,0, 128,9, 127,9, 118,9, 115,7, 103,9, 66,7, 57,0, 54,6, 46,6, 44,9, 44,4, 43,6, 42,6, 40,4, 34,6, 27,4, 26,1, 25,7, 23,8, 23,6.

4,6 - Sinteza PPDA-009

[0356]

Sinteza 52

(3R,4R)-terc-butil 4-(((7-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksamido)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)-3-(metoksimetoksi) piperidin-1-karboksilat (67)

[0357]

[0358] Prateći opštu proceduru C, hloridu 12 (230 mg, 0,546 mmol), Pd2dba3(50 mg, 0,054 mmol), rac-BINAP (50 mg, 0,10 mmol), natrijum terc-butoksidu (61 mg, 0,82 mmol) i aminu 38 (171 mg, 0,624 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (2 mL). Karbamat 67 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (220 mg, 61%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc 7:3).

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 5,25 (brs, 1 H), 4,82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,23 (brs, 3 H), 4,04 (brs, 1 H), 3,75 - 3,64 (m, 1 H), 3,64 - 3,51 (m, 1 H), 3,49 - 3,33 (m, 4 H), 3,13 (hin, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,92 - 2,78 (m, 2 H), 2,78 - 2,51 (m, 3 H), 1,98 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 1,87 - 1,69 (m, 4 H), 1,52 -1,46 (m, 18 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).

Sinteza 53

N-(5-((((3R,4R)-3-hidroksipiperidin-4-il)metil)amino)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-karboksamid hidrohlorid (PPDA-009)

[0359]

[0360] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 67 (100 mg, 0,15 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-010 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (64 mg, 90%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH gradijent 10:0 do 85:15).

IR (uredan): νmax= 3284, 1730, 1639, 1584 cm<-1>;<1>H NMR (400MHz ,MeOD-d4) δ 7,98 (brs, 1 H), 7,39 (brs, 1 H), 3,73 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,57 - 3,35 (m, 4 H), 3,26 - 2,97 (m, 5 H), 2,86 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,26 -2,16 (m, 3 H), 2,13 (brs, 1 H), 2,07 - 1,91 (m, 3 H), 1,73 (brs, 1 H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).

4,7 - Sinteza PPDA-010

[0361]

Sinteza 54

terc-butil 4-(((7-((terc-butoksikarbonil) (piridin-4-ilmetil)amino)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)-4-((trietilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (68)

[0362]

[0363] Prateći opštu proceduru C, hloridu 15 (1,182 g, 2,94 mmol), Pd2dba3(119 mg, 0,13 mmol), rac-BINAP (249 mg, 0,40 mmol), natrijum terc-butoksidu (385 mg, 4,01 mmol) i 40 (920 mg, 2,67 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (2 mL). Karbamat 68 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (531 mg, 28%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc 1:5).

Rf= 0,5 (EtOAc); HRMS (ESI) izračunato za C37H50N7O5Si (M+H<+>): 710,4425, pronađeno: 710,4456.

Sinteza 55

4-(((3-izo-Propil-7-((piridin-4-ilmetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)piperidin-4-ol hidrohlorid (PPDA-010)

[0364]

1

[0365] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 68 (500 mg, 0,70 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-011 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (195 mg, 70%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH gradijent 19:1 do 6:1).

Rf= 0,4 (CHCl3:MeOH 9:1); IR (uredan): νmax= 3321, 1728, 1660, 1584, 1460, 1384, 1290, 1272, 1123 cm-<1>;<1>H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,80 (2H, d, J = 10,0 Hz), 8,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,93 (1H, s), 7,72 -7,70 (1H, m), 7,62-7,61 (1H, m), 5,15 (2H, br s), 4,20 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,27-3,24 (4H, m), 3,11 (1H, m), 1,88 (5H, m), 1,33 (6H, d, J = 10,0 Hz); HRMS (ESI) izračunato za C21H30N7O (M+H<+>): 396,2512, pronađeno: 396,2504.

4,8 - Sinteza PPDA-015

[0366]

Sinteza 56

terc-butil-5-((3S,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(metoksimetoksi)pirolidin-3-ilamino)-3-izopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilbenzilkarbamat (69)

[0367]

[0368] Prateći opštu proceduru C, hloridu 14 (110 mg, 0,28 mmol), Pd2dba3(13 mg, 0,014 mmol), rac-BINAP (427 mg, 0,042 mmol), natrijum terc-butoksidu (36 mg, 0,37 mmol) i 22 (89 mg, 0,36 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (3 mL). Karbamat 69 je dobijen kao narandžasto ulje (145 mg, 85%) nakon

2

fleš kolonske hromatografije (heksan:Et2O 7:3).

Rf= 0,36 (Et2O:heksan:30% vodeni amonijak 71,75:28:0,25); [α]20

D= 33 (c 0,58, CH2Cl2);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 5H), 5,76 (s, 1H), 5,29 (d, J = 7,2 Hz, 0,6H rotameri), 5,24 (d, J = 7,2 Hz, 0,4H rotameri), 4,94 (br s, 2H), 4,67 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,55-4,63 (m, 2H), 4,27 (brs, 1H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,51 - 3,63 (m, 2H), 3,28 (s, 1,7H rotameri), 3,27 (s, 1,3H rotameri), 3,12 - 3,23 (m, 2H), 1,47 (s, 3,7H rotameri), 1,45 (s, 5,3H rotameri), 1,40 (brs, 9H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154,6, 153,8, 146,1, 142,9, 141,6, 137,7, 128,5, 127,9, 127,5, 113,8, 97,5, 96,0, 82,2, 79,6, 77,4, 75,7, 55,7, 52,5, 51,4, 50,5, 48,8, 28,5, 28,1, 23,9, 23,7; HRMS (ESI) izračunato za C32H46N56O6(M+H<+>): 611,3557, pronađeno 611,3543.

Sinteza 57

(3S,4S)-4-(7-(benzilamino)-3-izo-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)-pirolidin-3-ol hidrohlorid (PPDA-015)

[0369]

[0370] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 69 (140 mg, 0,23 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5M metanolskim HCl. PPDA-016 je dobijen kao bledo narandžasta čvrsta supstanca (80 mg, 95%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2: MeOH 4:1).

Rf= 0,32 (CH2Cl2:MeOH:30% vodeni amonijak 80:19,5:0,5); [α]20

D= 12 (c 1,0, MeOH); m.p. = 102°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,30 (brs, 5H), 6,59 (brs, 1H), 5,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,1 (s, 1H), 4,62 (brs, 2H), 4,33 - 4,37 (m, 3H), 4,26 - 4,31 (m, 1H), 3,33 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,03 - 3,11 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 10,2, 7,2 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156,6, 146,8, 145,3, 140,8, 136,9, 129,0, 128,0, 127,3, 112,9, 73,1, 71,5, 55,4, 53,5, 50,3, 46,1, 29,8, 23,9, 23,4; HRMS (ESI) izračunato za C20H26N6O (M+H<+>): 367,2246, pronađeno 367,2239; Analitički izračunato za C20H27ClN6O: C 65,55, H 7,15, N 22,93, pronađeno: C 65,54, H 7,09, N 22,87.

4,9 - Sinteza PPDA-018

[0371]

Sinteza 58

terc-butil 3-((7-(benzil(terc-butoksikarbonil)amino)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)metil)-3-((metoksimetoksi) metil)pirolidin-1-karboksilat (70)

[0372]

[0373] Prateći opštu proceduru C, hloridu 14 (879 mg, 2,2 mmol), Pd2dba3(133 mg, 0,14 mmol) rac-BINAP (220 mg, 0,35 mmol), natrijum terc-butoksidu (220 mg, 2,3 mmol) i aminu 46 (400 mg, 1,5 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (15 mL). Karbamat 70 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (600 mg, 65%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan:EtOAc gradijent 19:1 do 7:3).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,03 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,50-3,25 (m, 10H), 3,12 (td, J = 13,8, 6,9Hz, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,45 (d, J = 9,3 Hz, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 639,4 (M+H<+>).

Sinteza 59

(3-((7-(benzilamino)-3-izo-propilpirazolo [1,5-a]pirimidin-5ilamino)metil)pirolidin-3-il)metanol hidrohlorid (PPDA-018) (Referentno jedinjenje)

[0374]

[0375] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 70 (600 mg, 10,94 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-019 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (320 mg, 80%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH gradijent 19:1 do 9:1).

IR (uredan): νmax= 3274, 1663, 1577 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,44 (m, 6H), 3,17 (q, J = 12,2 Hz, 2H), 3,03 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,29 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 148,5, 141,7, 139,1, 129,8, 128,6, 128,1, 113,6, 73,8, 64,8, 51,9, 50,9, 46,6, 46,2, 44,9, 31,6, 24,7, 23,9, 23,8; HRMS (ESI) izračunato za C22H30N6O (M+H<+>): 395,2481, pronađeno: 395,2534.

4,10 - Sinteza PPDA-022

[0376]

4

Sinteza 60

(3R,4R)-terc-butil 3-(7-(benzil(terc-butoksi-karbonil)amino)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)-4 (metoksimetoksi) piperidin-1-karboksilat (71)

[0377]

[0378] Prateći opštu proceduru C, hloridu 14 (72 mg, 0,18 mmol), Pd2dba3(8 mg, 0,009 mmol), rac-BINAP (12 mg, 0,018 mmol), natrijum terc-butoksidu (26 mg, 0,27 mmol) i aminu 62 (47 mg, 0,18 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (1 mL). Karbamat 71 je dobijen kao bledo žuto ulje (32 mg, 30%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan: EtOAc 6:1).

Rf= 0,3 (heksan: EtOAc 2:1); [α]25

D= 1,0 (c 1,11, CHCl3); IR (uredan): νmax= 3347, 1719, 1670, 1640, 1366, 1153 cm<-1>; HRMS (ESI) izračunato za C33H48N6O6(M+H<+>): 625,3714, pronađeno: 625,3708.

Sinteza 61

(3R,4R)-3-(7-(benzilamino)-3-izo-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino) piperidin-4-ol (PPDA-022) [0379]

[0380] Prateći opštu proceduru D, karbamat 71 (32 mg, 0,05 mmol), je tretiran sa 5 M metanolskim HCl. PPDA-023 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16,2 mg, 76%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH 9:1).

Rf= 0,13 (CHCl3:MeOH 5:1); IR (uredan): νmax= 3294, 1626, 1569, 1450 cm<-1>;<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,74 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (tt, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,09 (dt, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,84 (td, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,40 (dt, J = 12,8, 4,5 Hz, 1H), 3,09 (ddt, J = 13,5, 11,1, 3,0 Hz, 3H), 2,21 - 2,27 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 18,7, 7,9 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H);<13>C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 156,9, 149,2, 144,1, 138,6, 129,8, 129,0, 128,7, 113,5, 69,0, 67,6, 53,4, 47,5, 46,6, 42,9, 30,3, 28,3, 24,6, 23,7; HRMS (ESI) izračunato za C21H28N6O (M+H<+>): 381,2403, pronađeno: 381,2400,

4,11 - Sinteza PPDA-026

[0381]

Sinteza 62

(2S,4S)-terc-butil 4-(7-(benzil(terc-butoksi-karbonil)amino)-3-izo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)-2-((terc-butil dimetilsililoksi)metil) pirolidin-1-karboksilat

[0382]

[0383] Prateći opštu proceduru C, hloridu 14 (45,1 mg, 0,112 mmol), Pd2dba3(5 mg, 0,0056 mmol), rac-BINAP (8 mg, 0,011 mmol), natrijum terc-butoksidu (16,1 mg, 0,168 mmol) i aminu 51 (44,7 mg, 0,135 mmol) je omogućeno da reaguju u toluenu (2 mL). Karbamat 72 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (45,5 mg, 59%) nakon fleš kolonske hromatografije (heksan: EtOAc 4:1).

Rf= 0,55 (heksan:EtOAc 2:1); [α]24

D= -72,4 (c 1,7, CHCl3); IR (uredan): νmax= 3343, 1692, 1641, 1518, 1390, 1366, 1252, 1157 cm<-1>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,24 - 7,36 (m, 5H), 5,96 - 5,98 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,23 - 4,26 (m, 1H), 3,78 - 4,01 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,80-3,27 (m, 1H), 3,14 (sept, J = 8,0 Hz, 1H), 2,43 - 2,51 (m, 1H), 1,88 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 0,9 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); HRMS (ESI) izračunato za C37H53N6O5Si (M+H<+>): 695,4316, pronađeno: 695,4330,

Sinteza 63

((2S,4S)-4-(7-(benzilamino)-3-izo-propil pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino) pirolidin-2-il)metanol hidrohlorid (PPDA-026) (Referentno jedinjenje)

[0384]

[0385] Prateći opštu proceduru D, karbamatu 72 (37,5 mg, 0,054 mmol), omogućeno je da reaguje sa 5M metanolskim HCl. PPDA-027 je dobijen kao žuti solid (20,9 mg, 85%) nakon fleš kolonske hromatografije (CH2Cl2:MeOH gradijent 9:1 do 5:1).

Rf= 0,22 (CHCl3:MeOH 9:1); [α]27

D= -12,6 (c 0,80, MeOH); IR (uredan): νmax= 3235, 1654, 1576 cm<-1>; HRMS (ESI) izračunato za C21H28N6O (M+H<+>): 381,2403, pronađeno: 381,2398.

5 - Optimizovana sinteza PPDA-001

[0386]

Sinteza 64

1-terc-butil 4-etil 3-oksopiperidin-1,4-dikarboksilat (74)

[0387]

[0388] Smeša etil 1-benzil-3-okso-4-piperidinkarboksilat hidrohlorida (10,0 g, 33,58 mmol), Pd/C (10% težine, 1,0 g), BoC2O (14,64 g, 67,16 mmol), Na2CO3(3,56 g, 33,58 mmol) i EtOH (100 mL) je postavljena na Par autoklav. Vodonik je uveden (38 bar), i smeša je mešana pri 50°C tokom 48 sata. Nakon što je autoklav ohlađen do 25°C pritisak vodonika je oslobođen, katalizator je uklonjen filtriranjem, i smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo žuto ulje. Pročišćavanje kolonskom hromatografijom (heksan : EtOAc 2:1) dalo je jedinjenje iz naslova (9,10 g, 100%) kao bistro ulje.

Rf= 0,70 (heksan:EtOAc 2:1);<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12,10 (s, 1H, enol form -OH), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); HRMS (CI) izračunato za C13H21NO5(M+NH4)<+>289,1763, pronađeno: 289,1759.

Sinteza 65

(3R,4S)-1-terc-butil 4-etil 3-hidroksipiperidin-1,4-dikarboksilat (75)

[0389]

[0390] Rastvor 1-terc-butil 4-etil 3-oksopiperidin-1,4-dikarboksilata 74 (4,46 g, 16,47 mmol) i CH2Cl2(20 mL) je dodat do 450 mL staklenoj pipeti koji sadrži dršku za mešanje i degaziran je penušanjem azota tokom 30 minuta. [RuCI(p-cimen)(S)-T-BINAP]CI kompleks (0,324 g, 0,33 mmol, 2 mol%) je dodat i pipeta je postavljena na Par autoklav. Vodonik je uveden (10 bar), i smeša je zagrejana do 50°C tokom 48 sata. Nakon što je autoklav ohlađen do 25°C pritisak vodonika je oslobođen, i smeša je koncentrovana kako bi se dobilo crveno ulje. Pročišćavanje kolonskom hromatografijom (heksan : EtOAc gradijent 6:1 do 3:1) dalo je jedinjenje iz naslova (3,47 g, 77 %) kao bistro ulje. Određeno je da enantiomerni odnos iznosi 97:3 pomoću HPLC analize nakon konvertovanja alikvota proizvoda u (R)-acetilmandelinski estar.

Rf= 0,25 (heksan:EtOAc 2:1); [α]D<22>+14,2 (c 1,41, CHCl3);<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,27-4,22 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (td, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,13 (brs, 1H), 2,71 (brs, 1H), 2,61 (dd, J = 13,0, 10,3 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 12,3, 9,5, 4,1 Hz, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173,9, 154,5, 80,0, 67,4, 49,2, 48,9, 42,7, 28,4, 26,7, 14,1; HRMS (ESI) izračunato za C13H23NO5(M+Na)<+>296,1474, pronađeno: 296,1486.

Sinteza 66

(3R,4S)-1-terc-butil 4-etil 3-(metoksimetoksi)piperidin-1,4-dikarboksilat (76)

[0391]

[0392] Rastvoru (3R,4S)-1-terc-butil 4-etil 3-hidroksipiperidin-1,4-dikarboksilata (4,10 g, 15,0 mmol) u CH2Cl2(75 mL) su dodati DIPEA (10,18 mL, 60,0 mmol) i MOMCI (3,42 mL, 45,0 mmol). Nakon 24 sata, NaHCO3(50 mL) je dodat, organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (4 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa NH4Cl (30 mL), rasolom (30 mL), osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo žuto ulje. Pročišćavanje kolonskom hromatografijom (heksan : EtOAc 4:1) dalo je jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (3,56 g, 75%).

Rf= 0,65 (heksan:EtOAc 1:1); [α]D<22>+2,3 (c 1,12, CHCl3);<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 4,68 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, J = 9,6, 4,7 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,78 (ddd, J = 13,8, 11,8, 3,0 Hz, 1H), 2,70 (brs, 1H), 2,50 (ddd, J = 11,4, 9,3, 4,1 Hz, 1H), 1,91 (dq, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173,4, 154,5, 96,3, 79,9, 73,3, 60,7, 55,6, 48,5, 47,1, 42,4, 28,3, 27,4, 14,2; HRMS (ESI) izračunato za C15H27NO6(M+H)<+>318,1917, pronađeno: 318,1926.

Sinteza 67

(3R,4R)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilat (77)

[0393]

[0394] Rastvoru (3R,4S)-1-terc-butil 4-etil 3-(metoksimetoksi)piperidin-1,4-dikarboksilata (3,50 g, 11,0 mmol) u CH2Cl2(60 mL) pri -20°C je dodat DIBAL-H (24 mL 1,0 M rastvora u heksanu, 24,0 mmol). Rastvor je mešan pri -20°C tokom 1,5 sati i zatim je zagrejan do 22°C. Reakciona smeša je ugašena sa Rochelle-ovom soli i mešan je snažno tokom 2 sata. Organski sloj je razdvojen i vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc (3 x 100 mL) i kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo bistro ulje. Pročišćavanje kolonskom hromatografijom (heksan : EtOAc 1:1) dalo je jedinjenje iz naslova (2,35 g, 77%) kao bistro ulje.

Rf= 0,20 (heksan:EtOAc 1:1); [α]D<22>+33,4 (c 1,11, CHCl3);<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,34 (brs, 1H), 4,04 (brs, 1H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,42 (brs, 2H) 1,71-1,64 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39-1,34 (m, 1H);<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154,6, 96,1, 79,8, 75,5, 64,8, 55,9, 47,3, 44,2, 43,3, 28,4, 27,0; HRMS (ESI) izračunato za C13H25NO5(M+Na)<+>298,1630, pronađeno: 298,1638.

Sinteza 68

(3R,4R)-terc-butil 4-(azidometil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilat (37)

[0395]

[0396] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-3-(metoksimetoksi)piperidin-1-karboksilata (2,25 g, 8,2 mmol) i DIPEA (7,15 mL, 41,0 mmol) u CH2Cl2(80 mL) je dodat MsCI (1,91 mL, 24,6 mmol). Nakon 2 sata, reakciona smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrakovana je sa EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani NH4Cl (50 mL) sa rasolom (50 mL), osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom do svetlo žutog ulja. Ostatak je rastvoren u DMF (15 mL) i NaN3(2,66 g, 41,0 mmol) i Nal (122 mg, 0,82 mmol) su dodati i smeša je zagrejana 60°C. Nakon 48 sati, reakciona smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (20 mL) i rasolom (20 mL), osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo svetlo žuto ulje. Pročišćavanje kolonskom hromatografijom (heksan : EtOAc 2:1) dalo je 37 (1,92 g, 78%) kao bistro ulje. Svi podaci o karakterizaciji su identični onima datim za Sintezu 25.

Dodatna jedinjenja

[0397] Naredna dodatna jedinjenja su pripremljena koristeći analogne postupke.

1

2

4

Biološki postupci i podaci

In vitro testovi kinaze i određivanje IC50

[0398] Prečišćeni rekombinantni CDK1/cycAl, CDK2/cycAl, CDK4/cycD1, CDK5/p35NCK, CDK6/cycD1, CDK7/CycH/MAT1 i CDK9/CycT1 su nabavljeni od ProQinase GmbH. Testovi kinaze su izvedeni prema protokolima proizvođača. Rb-CTF (ProQinase GmbH) (kataloški broj: 0040-0000-6) je korišćen kao supstrat kinaze za kinaze CDK1, CDK2, CDK4 i CDK6. Peptid C-terminalnog domena RNK polimeraze II (Pol II CTD) (YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS) (Cambridge Research Biochemicals) je korišćen za testove CDK7 i CDK9 kinaze. Test luciferaze (PKLight test; Cambrex) je korišćen da se odredi ATP koji ostaje na kraju reakcije kinaze, koji pruža meru aktivnosti kinaze, prema protokolima proizvođača.

[0399] Testovi kinaze su izvedeni inkubacijom povećanih količina test jedinjenja sa prečišćenim rekombinantnim CDK-ciklinskim kompleksom, praćeno merenjem slobodnog ATP koji je ostao u reakciji upotrebom test kompleta luciferaze (PKLight, Cambrex) koji je stoga pružio meru inhibicije za specifični CDK.

[0400] 5 µL 1x pufera kinaze (Cell Signaling Technologies) je pomešano sa 200 ng CDK1, 200 ng CDK2, 50 ng CDK4, 100 ng CDK5, ili 200 ng CDK6 sa 5 µg Rb-CTF i 300 ng CDK7 ili 200 ng CDK9 sa 500 µm RNK Poll II CTD peptida. ATP kod Kmza svaki enzim (0,16 µm za CDK1; 0,58 µm za CDK2; 18,7 µm za CDK4; 1,8 µm za CDK5; 20,9 µm za CKD6; 4,1 µm za CDK7; i 4 µm za CDK9). doda se da se dobije zapremina do 39 µL. Smeša je inkubirana na 30°C tokom 30 minuta. Reakcija se zaustavlja sa 20 µL zaustavnog rastvora (pruženog u PKLight kompletu) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je 40 µL mešavine luciferaze dodato u reakcionu smešu koja je inkubirana narednih 10 minuta na sobnoj temperaturi i merena korišćenjem Tecan Infinite 2000 čitača ploča. Softver GraphPad Prism je korišćen za generisanje standardne krive i određivanje IC50za svaki CDK.

[0401] CDK aktivnosti za PPDA-001 su određene upotrebom in vitro testa kinaze, kao što je gore opisabr. IC50vrednosti (µmol/L) su prikazane u sledećoj tabeli. Prikazani su rezultati tri eksperimenta, zajedno sa standardnim greškama srednjih vrednosti (SEM) (µmol/L).

[0402] In vitro šodaci o inhibiciji kinaze (CDK1, CDK2, CDK7) i podaci o selektivnosti (CDK1/7, CDK2/7) su sumirani u narednoj tabeli. (Zvezdica (*) označava referentno jedinjenje.)

Testovi inhibicije ćelijskog rasta

[0403] Sve ćelije su nabavljene od American Type Culture Collection(ATCC), i MCF7 ćelije su rutinski kultivisane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom medijumu (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS) (First Link) i HCT116 ćelije su rutinski kultivisane u Roswell Park Memorial Insititute medijumu (RPMI) dopunjenom sa 10% FCS. Rast ćelija je procenjen korišćenjem poznatog testa za sulforhodamin B (pogledati, npr., Skehan i dr., 1990).

[0404] MCF-7 ćelije nabavljene od ATCC (USA) su rutinski prosleđene u DMEM, dopunjenom sa 10% FCS i HCT116 ćelije nabavljene od ATCC (USA), su rutinski prosleđene u RPMI dopunjenom sa 10% FCS i držane u inkubatoru od 37°C sa 5 % CO2. Analiza rasta za obe ćelijske linije je izvedena u odgovarajućem medijumu korišćenjem istog protokola kao što je ovde opisabr. Za analizu rasta, 5000 ćelija je posejano u svaku komoricu ploča sa 96 komorica u DMEM koji sadrži 10% FCS. Testirana jedinjenja pripremljena u DMSO su dodata u medijum u koncentracijama u rasponu od 0,00038-100 µm. Ćelije su inkubirane još 72 sata, kada su fiksirane dodavanjem 100 µL/komorica ledeno hladne 40% trihlorsirćetne kiseline (TCA). Ploče su ostavljene 1 sat na 4°C, isprane u vodi i dodato je 100 µL 0,4% (w/v) sulforhodamina (SRB; Sigma-Aldrich, UK) pripremljeno u 1% sirćetnoj kiselini. Ploče su isprane u 1% sirćetnoj kiselini kako bi se uklonio višak SRB reagensa, osušene na vazduhu, i vezana boja je rastvorena dodavanjem 100 µL 10 mM tris baze. Ploče su očitavane na 492 nm pomoću čitača ploča. Optičke gustine (OD) na 492 nm su iscrtane kako bi se odredila koncentracija test jedinjenja kod koje je uočeno 50% inhibicije rasta (koristeći GraphPad Prism).

[0405] PPDA-001 je inhibirao rast ćelijskih linija raka dojke (MCF7) i ćelijskih linija kolorektalnog raka (HCT116) sa GI50vrednosti od <1 µmol/L.

[0406] Podaci su sumirani u narednoj tabeli. (Zvezdica (*) označava referentno jedinjenje.)

NCl skrining

[0407] Kako bi proširili analizu na opsežniji skup ćelijskih linija raka, PPDA-001 je podvrgnut in vitro skriningu ljudskih tumorskih ćelijskih linija kod National Cancer Institute's Division of Cancer Treatment and Diagnosis (http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html).

[0408] Rezultati su grafički prikazani na Slici 1.

[0409] Slika 1 je grafik procenta inhibicije rasta kao logaritamska funkcija sa osnovom 10 molarne koncentracije test jedinjenja, PPDA-001, kao što je određeno sa NCI60 skriningom ćelijskih linija raka. Svaka linija predstavlja jednu ćelijsku liniju.

[0410] Skrining je pokazao da PPDA-001 izaziva inhibiciju svih 60 ćelijskih linija raka (srednji GI50= 0,28 µmol/L; opseg GI50= 0,04 do 2,1 µmol/L).

Studija HCT116 tumor ksenografta

[0411] Životinje (ženski Balb/c nu/nu miševi) su nasumično raspoređene u 4 kraka (15 životinja u svakom kraku), sa životinjama koje nose tumor i koje su tretirane PO oralnom gavažom, sa PPDA-001 koristeći 5% DMSO u PBS kao nosač. Kad su tumori dostigli zapreminu od 100-200 mm<3>, životinje su ili ostavljene netretirane, ili su tretirane nosačem, 50 mg/kg PPDA-001 dvaput dnevno (bd) (8 sati između prvog i drugog tretmana tog dana), ili su tretirane jednom dnevno sa 100 mg/kg PPDA-001.

[0412] Rezultati su prikazani na Slici 2.

[0413] Slika 2 je grafik relativne zapremine tumora kao funkcija vremena u ispitivanju ksenografta tumora HCT116, za kontrolu nosača (kvadrati), 50 mg/kg/dvaput dnevno (trouglovi) i 100 mg/kg jednom dnevno (krstovi). Stubići grešaka predstavljaju standardne greške srednje vrednosti (SEM).

[0414] Težine životinja u PPDA-001 tretmanima su opale tokom studije, dostižući 92%, u poređenju sa životinjama koje su tretirane nosačima čija je težina pala na 98%.

[0415] Rezultati su prikazani na Slici 3.

[0416] Slika 3 je grafik procenta telesne težine kao funkcija vremena u HCT116 studiji tumora ksenografta, za kontrolu nosača (kvadrati), 50 mg/kg/dvaput dnevno (trouglovi) i 100 mg/kg jednom dnevno (krstovi).

[0417] PPDA-001 je značajno smanjio rast tumora kod režima tretmana jednom dnevno 50 mg/kg/dvaput dnevno i 100 mg/kg, pokazujući 65% smanjenje rasta tumora u PPDA-0001 tretman kracima, u poređenju sa kontrolnim kracima. Nije bilo razlike u rastu tumora između ove dve doze (p < 0,001).

Uporedne studije

[0418] Sledeća jedinjenja su pripremljena za svrhe poređenja, naročito, za poređenje sa PPDA-001. Ova jedinjenja se razlikuju od PPDA-001 pronalaska po (a) odsustvu „oksi“ supstituenta, u slučaju XX-01, ili (b) odsustvu heterociklične grupe koja sadrži azot, u slučaju XX-02.

[0419] Odgovarajući podaci za PPDA-001 i ova uporedna jedinjenja su sumirani u narednim tabelama.

[0420] Kao što se može videti iz podataka, PPDA-001 ima a znatno veću selektivnost za CKD7, u odnosu na CKD1 i CKD2, nego strukturno slična uporedna jedinjenja.

[0421] CDK7 je selektivno poželjan jer CDK7 je član velike porodice proteinskih kinaza sa važnim razvojnim i ćelijskim ulogama, koju kod čoveka čini 25 članova. CDK7 reguliše napredovanje ćelijskog ciklusa fosforilacijom i time aktiviranjem CDK ćelijskog ciklusa. Pored toga, CDK7 fosforiliše RNK polimerazu II kako bi olakšao transkripciju gena. Iako je CDK7 esencijalni gen tokom razvoja, CDK7 nije neophodan kod odraslih, kao što se pokazalo kod knockout miševa, gde njegovo brisanje ne pokazuje fenotip u tkivima sa niskim proliferativnim indeksom. Međutim, ponovna populacija ćelija u tkivima sa visokim ćelijskim obrtom povezana je sa osiromašenjem matičnih ćelija odraslih i preranim starenjem (pogledati, npr., Ganuza i dr., 2012). Stoga se očekuje da će tretman sa inhibitorima CDK7 biti povezan sa manje neželjenih efekata.

[0422] Kao što se može videti iz podataka, PPDA-001 ima a znatno veću inhibiciju rasta, nego strukturno slična uporedna jedinjenja.

[0423] Gore naveden tekst opisuje principe, poželjna otelotvorenja i načine rada ovog pronalaska. Međutim, pronalazak ne bi trebalo tumačiti kao ograničen na konkretne aspekte o kojima se diskutuje. Umesto toga, gore opisana otelotvorenja pre treba posmatrati kao ilustrativna, nego kao restriktivna.

REFERENCE

[0424] Određen broj publikacija je ovde naveden kako bi se preciznije opisali i obelodanili pronalazak i stanje tehnike na koju se pronalazak odnosi. Puno navođenje ovih referenci je pruženo u nastavku.

Alarcon i dr., 2009, Cell, Knjiga 139, str.757-769.

Ali i dr., 2011, Annu. Rev. Med., Knjiga 62, str.217-232.

Ali i dr., 1993, The EMBO Journal, Knjiga 12, str.1153-1160.

Ali i dr., 2002, Nat. Rev. Cancer, Knjiga 2, str.101-112.

Ashton i dr., 2004, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2004/069162 A2, objavljena 19 Augusta 2004.

Bartkowiak i dr., 2010, Gene Dev., Knjiga 24, str.2303-2316.

Bastien i dr., 2000, J. Biol. Chem., Knjiga 275, str.21896-21904.

Blazek i dr., 2011, Gene Dev., Knjiga 25, str.2158-2172.

Borg i dr., 2000, JNCI, Knjiga 92, Br.15, str.1260-1266.

Bosmans i dr., 2005, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2005/000838 A1, objavljena 06 Januara 2005.

Chen i dr., 2000, Molecular Cell, Knjiga 6, str.127-137.

Chen i dr., 2002, Oncogene, Knjiga 21, str.4921-4931.

Cheng i dr., 2012, Mol. Cell. Biol., Knjiga 32, str.4691-4704.

Chymkowitch i dr., 2011, EMBO J., Knjiga 30, str.468-490.

Claudio i dr., 2006, J. Cell. Physiol., Knjiga 208, str.602-612.

Cuzick i dr., 2010, Lancet Oncol., Knjiga 11, str.1135-1141.

Drogat i dr., 2012, Cell Rep., Knjiga 2, str.1068-1076.

Faterna i dr., 2008, Cell. Mol. Neurobiol., Knjiga 3, str.351-369.

Fisher i dr., 1994, Cell, Knjiga 78, str.713-724.

Ganuza i dr., 2012, EMBO J., Knjiga 31, str.2498-2510.

Gijsen i dr., 2008, Tetrahedron, Knjiga 64, str.2456-2464.

Gordon i dr., 2010, Mol. Endocrinol., Knjiga 24, str.2267-2280.

Guzi i dr., 2004, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2004/022561 A1, objavljena 18 Marta 2004.

Hansson, 2010. Adv. Exp. Med. Biol., Knjiga 685, str.134-145.

Hong i dr., 1997, Tetrahedron Letters, Knjiga 38, str.5607-5610.

Jogalekar i dr., 2008, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2008/151304 A1, objavljena 11 Decembra 2008.

Jogalekar i dr., 2010, US objava patenta Br.2010/0261683 A1, objavljena 14 Oktobra 2010.

Jogalekar i dr., 2011, US Patent No 8,067,424 B2, odobren 29 Novembra 2011.

Johnston i dr., 2003, Nat. Rev. Cancer, Knjiga 3, str.821-831.

Jones i dr., 2007, Cell, Knjiga 128, str.683-692.

Kataoka i dr., 2004, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2004/076458 A1, objavljena 10 Septembra 2004.

Knockaert i dr., 2002, Trends Pharmacol. Sci., Knjiga 23, str.417-425.

Ko i dr., 1997, Mol. Cell. Biol., Knjiga 17, Br.12, str.7220-7229.

Kolb i dr., 1994, Chem. Rev., Knjiga 94, str.2483-2547.

Larochelle i dr., 2007, Mol. Cell, Knjiga 25, str.839-850.

Larochelle i dr., 2012, Nature Struct. Biol. Mol. Biol., Knjiga 19, str.1108-1115.

Lorns i dr., 2008, Cancer Cell, Knjiga 13, str.91-104.

Lu i dr., 1995, Nature, str.358, str.641-645.

Lu i dr., 1997, Mol. Cell. Biol., Knjiga 17, str.5923-5934.

Malumbres i dr., 2001, Nature Rev. Cancer, Knjiga 1, str.222-231.

Malumbres i dr., 2009, Nature Cell Biology, Knjiga 11, str.1275-1276.

Malumbres i dr., 2009, Nature Reviews Cancer, Knjiga 9, str.153-166.

Marshall i dr., 2006, Nephron. Exp. Nephrol., Knjiga 102, Br.2, str. e39-e48.

Monaco i dr., 2005, Front. Biosci., Knjiga 10, Br.1, str.143-159.

Morgan, 1995, Nature, Knjiga 374, str.131-134.

Moriarty i dr., 2001, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2001/047897 A1, objavljena 05 Jula 2001.

Nagel i dr., 1984, Angew. Chemie, Knjiga 96, str.425-426.

Ortega i dr., 2002, Biochim. Biophys. Acta, Knjiga 1602, str.73-87.

Osborne i dr., 2011, Annu. Rev. Med., Knjiga 62, str.233-247.

1

Osborne, 1998, The New England Journal of Medicine, Knjiga 339, str.1609-1618.

Parratt i dr., 2004, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2004/087707 A1, objavljena 14 Octobra 2004.

Pines, 1995, Biochem. J., Knjiga 308, str.697-711.

Radhakrishnan i dr., 2006, Cell Cycle, Knjiga 5, str.519-521.

Rochette-Egly i dr., 1997, Cell, Knjiga 90, str.97-107.

Sengupta i dr., 2012, objava međunarodne prijave patenta br. WO 2012/059932 A1, objavljena 10 Maja 2012.

Serizawa i dr., 1995, Nature, Knjiga 374, str.283-287.

Sherr i dr., 1995, Genes Dev., Knjiga 9, str.1149-1163.

Skehan i dr., 1990, J. Natl. Cancer Inst., Knjiga 82, str.1107-1112.

Vince i dr., 1991, J. Med. Chem., Knjiga 34, str.2787-2797.

Wang i dr., 2008, Trends Pharmacol. Sci., Knjiga 29, str.302-312.

Xu i dr., 2011, J. Genet. Genomics, Knjiga 38, str.439-452.

Xu i dr., 2011, Tetrahedron Letters, Knjiga 52, str.3266-3270.

Yu i dr., 2012, Oncol. Rep., Knjiga 27, str.1266-1276.

Zuo i dr., 1996, Nature Genetics, Knjiga 12, str.97-99.

1 1

Claims (30)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; gde: -R<5X>je -L<5X>-Q; -L<5X>- je nezavisno kovalentna jednostruka veza ili -L<5XA>-; -L<5XA>- je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkilen, i opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -OH i -OR<L5X>, gde je svaki -R<L5X>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil; je -Q ne-aromatični heterociklični prsten koji ima od 5 do 7 atoma prstena, uključujući barem jedan atom azota prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>; "n“ je 1, 2, ili 3; "m“ je 0, 1, 2, ili 3; svaki -J je nezavisno -OH; svaki -R<Q>je nezavisno nezavisno -F, -CI, -Br, -I, -R<QA>, -CF3, -OCF3, -NH2, -NHR<QA>, -NR<QA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<QA>)-piperazino, -SH, -SR<QA>, ili -CN; svaki -R<QA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil ili zasićeni C3-6cikloalkil; -R<5Y>je nezavisno -H ili -R<5YA>; -R<5YA>je nezavisnoravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil; -R<7>je nezavisno -R<7X>ili -C(=O)R<7X>; svaki -R<7X>je nezavisno: -R<7A>, -R<7B>, -R<7C>, -R<7D>, -R<7E>, -L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7C>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>; svaki -L<7>- je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkilen; svaki -R<7A>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<1>; svaki -R<7B>je zasićeni C3-6cikloalkil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>; svaki -R<7C>je ne-aromatični C3-7heterociklil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>; svaki -R<7D>je fenil ili naftil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>; svaki -R<7E>je C5-12heteroaril, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>; svaki -W<1>je nezavisno: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W1>, -OCF3, -NH2, -NHR<W1>, -NR<W1>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<W1>)-piperazino, -C(=O)OH, -C(=O)OR<W1>, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR<W1>, -C(=O)NR<W1>2, -C(=O)-pirolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperazino, -C(=O)-N-(R<W1>)-piperazino, -S(=O)R<W1>, -S(=O)2R<W1>, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR<W1>, -S(=O)2NRW1 2, -S(=O)2pirolidino, -S(=O)2-piperidino, -S(=O)2-morfolino, -S(=O)2-piperazino, -S(=O)2-N-(R<W1>)-piperazino, -CN, ili-NO2; gde svaki -R<W1>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W11>, -CF3, -OH, -OR<W11>, i -OCF3, gde je svaki -R<W11>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil; svaki -W<2>je nezavisno: -F, -Cl, -Br, -I, -R<W2>, -CF3, -OH, -OR<W2>, -OCF3, -NH2, -NHR<W2>, -NR<W2>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<W2>)-piperazino, -C(=O)OH, -C(=O)OR<W2>, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR<W2>, -C(=O)NR<W2>2, -C(=O)-pirolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperazino, -C(=O)-N-(R<W2>)-piperazino, -S(=O)R<W2>, -S(=O)2R<W2>, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR<W2>, -S(=O)2NRW2 2, -S(=O)2pirolidino, -S(=O)2-piperidino, -S(=O)2-morfolino, -S(=O)2-piperazino, -S(=O)2-N-(R<W2>)-piperazino, -CN, ili -NO2; gde svaki -R<W2>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -Cl, -Br, -I, -R<W22>, -CF3, -OH, -OR<W22>, i -OCF3, gde je svaki -R<W22>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil; svaki -W<3>je nezavisno: -F, -CI, -Br, -I, -R<W3>, -CF3, -OH, -OR<W3>, -OCF3, -NH2, -NHR<W3>, -NR<W3>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<W3>)-piperazino, -C(=O)OH, -C(=O)OR<W3>, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR<W3>, -C(=O)NR<W3>2, -C(=O)-pirolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperazino, -C(=O)-N-(R<W3>)-piperazino, -S(=O)R<W3>, -S(=O)2R<W3>, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR<W3>, -S(=O)2NRW3 2, -S(=O)2pirolidino, -S(=O)2-piperidino, -S(=O)2-morfolino, -S(=O)2-piperazino, -S(=O)2-N-(R<W3>)-piperazino, -CN, ili -NO2; gde svaki -R<W3>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil, fenil, ili -CH2-fenil, gde je svaki fenil opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim od -F, -CI, -Br, -I, -R<W33>, -CF3, -OH, -OR<W33>, i -OCF3, gde je svaki -R<W33>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil; -R<3>je nezavisno -R<3A>ili -R<3B>; -R<3A>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil; -R<3B>je nezavisno zasićeni C3-7cikloalkil; -R<2>je nezavisno -H ili -R<2A>; -R<2A>je nezavisno -F, -CI, -Br, -I, -R<2AA>, -CF3, -OH, -OR<2AA>, -OCF3, -NH2, -NHR<2AA>, -NR<2AA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<2AA>)-piperazino, -SH, -SR<2AA>, ili -CN; svaki -R<2AA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil; -R<6>je nezavisno -H ili -R<6A>; -R<6A>je nezavisno -F, -CI, -Br, -I, -R<6AA>, -CF3, -OH, -OR<6AA>, -OCF3, -NH2, -NHR<6AA>, -NR<6AA>2, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(R<6AA>)-piperazino, -SH, -SR<6AA>, ili -CN; i svaki -R<6AA>je nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-6alkil.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je -L<5XA>-, ako je prisutan, -CH2-.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je -Q pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azepanil, ili dijazepanil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde: - Q je pirolidinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>; ili - Q je piperidinil, gde je tačka vezivanja putem atoma ugljenika prstena, i supstituisan je sa „n“ grupom -J, i supstituisan je sa „m“ grupom -R<Q>.
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je -Q izabran od: 1
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je -Q:
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde -R<5Y>je -H.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde -R<7>je -R<7X>; i -R<7X>je nezavisno: -R<7C>, -R<7D>, -R<7E>, -L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde -R<7>je -R<7X>; i -R<7X>je nezavisno: -L<7>-R<7B>, -L<7>-R<7D>, ili -L<7>-R<7E>.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde -R<7>je -R<7X>; i -R<7X>je -L<7>-R<7D>.
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je svaki -L<7>-, ako je prisutan, -CH2-.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde je: svaki -R<7B>, ako je prisutan, cikloheksil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>; svaki -R<7C>, ako je prisutan, nezavisno piperidinil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<2>; svaki -R<7D>, ako je prisutan, fenil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>; i svaki -R<7E>, ako je prisutan, piridil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata -W<3>.
13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde je: svaki -W<1>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W1>, -OCF3, ili -CN; svaki -R<W1>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil; svaki -W<2>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W2>, -OCF3, ili -CN; svaki -R<W2>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil; svaki -W<3>, ako je prisutan, nezavisno: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OH, -OR<W3>, -OCF3, ili -CN; i svaki -R<W3>, ako je prisutan, nezavisno ravni ili razgranati zasićeni C1-4alkil.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, gde -R<3>je -R<3A>; i -R<3A>je -iPr. 1 4
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, gde -R<2>je -H.
16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, gde -R<6>je -H.
17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od jedinjenja narednih formula i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:

    1

    �

    �
18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od jedinjenja naredne formule i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata: 1
19. 19. Sastav koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač.
20. 20. Postupak za pripremu sastava koji obuhvata korak mešanja jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, i farmaceutski prihvatljivog nosača ili rastvarača.
21. 21. In vitro postupak inhibiranja CDK funkcije u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa efektivnom količinom jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18.
22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, za primenu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
23. 23. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana proliferativnog poremećaja.
24. 24. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana raka.
25. 25. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana virusne infekcije, uključujući HIV.
26. 26. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana neurodegenerativnog poremećaja, uključujući Alchajmerovu bolest Parkinsonovu bolest.
27. 27. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana ishemije.
28. 28. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana bubrežne bolesti.
29. 29. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 22, u postupku tretmana kardiovaskularnog poremećaja, uključujući aterosklerozu.
30. 30. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 22 do 29, gde tretman dalje obuhvata tretman sa daljim aktivnim agensom koji je inhibitor aromataze, anti-estrogen, Her2 blokator, ili dalji citotoksični hemoterapeutski agens. 1