RS58708B1 - Farmaceutske formulacije - Google Patents

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže 1-(2-tien-2'-il-2-oksoetil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum, njegove farmaceutski prihvatlјive soli, kao što je definisano u patentnim zahtevima, kokristale soli i kokristale, posebno 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorid. Formulacije su pogodne za oralnu primenu i takođe sadrže pojačivač propusnosti, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili pogodnu bazu, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njihovu smešu. Formulacije ovog pronalaska su za lečenje oboljenja koja se dovode u vezu sa krajnjim proizvodima glikacije i izabrana su između makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom i starenjem uklјučujući srčanu insuficijenciju, nefrološki poremećaj, neuropatiju, aterosklerozu i retinalni poremećaj; dermatološki poremećaj, disfunkciju endotela ili drugih organa i poremećaj rasta.

STANJE TEHNIKE

[0002] Majard (Maillard) je 1912. godine otkrio da redukujući šećeri, kao što su glukoza i riboza, reaguju sa proteinima i tako obrazuju smeđe pigmente. Dalјe studije su pokazale da je ovo nepovratna neenzimska reakcija koja se odvija u nekoliko prirodnih sistema uklјučujući uskladištenu hranu. Majardova reakcija se odvija u dve faze, ranoj i kasnoj. U početku, proteini reaguju sa glukozom da bi obrazovali stabilne Amadori proizvode, koji se potom unakrsno povezuju i obrazuju krajnje proizvode glikacije (AGE, od engl. Advanced Glycation End products). U većini slučajeva, nastanak AGE prati i pojava braon obojenosti proteina i povećenje u fluorescenciji.

[0003] Kod dijabetesa, gde je nivo glukoze u krvi značajno viši od normalnog, reakcija glukoze sa nekoliko proteina kao što su hemoglobin i kolagen, dovodi do porasta u obrazovanju AGE, što je, zauzvrat, odgovorno za komplikacije povezane sa dijabetesom kao što su nefropatija, mikroangiopatija, endotelska disfunkcija i disfunkcije drugih organa. Pored toga, remeti se aktivnost nekoliko faktora rasta kao što je osnovni faktor rasta fibroblasta. AGE proizvodi, za razliku od normalnih proteina u tkivu, imaju sporiju stopu obrta i obnavljanja. Prijavlјeno je da AGE proizvodi mogu zapravo izazvati kompleksnu imunološku reakciju koja uklјučuje RAGE (engl. Receptor for Advanced Glycation End Products) i aktivaciju nekoliko nepotpuno definisanih imunoloških procesa. (Stehouwer i saradnici; Cardiovascular Research 1997; 34:55-68 i Smit i saradnici; Current Medicinal Chemistry 2004; 112767-84).

[0004] Usled kliničkog značaja obrazovanja AGE, pokušano je sa više uspešnih terapijskih pristupa koji su se zasnivali na dejstvu na nagomilavanje AGE in vivo. Jedan od pristupa je sprečavanje nastanka AGE iz njihovih prekursora, primenom terapijskih agenasa. U drugom pristupu za kontrolu nivoa AGE u tkivima, primenjuje se terapijski agens koji može izmeniti ili prekinuti unakrsne veze AGE, posebno u onim tkivima u kojima su umreženi AGE već akumulirani do nivoa odgovornih za subkliničku ili kliničku patologiju.

[0005] 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum i njegove farmaceutski prihvatlјive soli su jedna od klasa jedinjenja za koje je pokazano da imaju aktivnost razlaganja AGE (EP1222171; EP1243581).

[0006] Pokazano je da 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorid ublažava kardiomiopatiju i nefropatiju u animalnim modelima dijabetesa tipa II (Joshi i saradnici; J. Cardiovasc. Pharmacol.; 2009, 54(1): 72-81). Kliničke studije su pokazale da je ovo jedinjenje bezbedno i da se dobro podnosi kada se primenjuje oralno (Chandra i saradnici; Clin. Drug. Invest.; 2009, 29(9): 559-575).

[0007] Zabeleženo je, međutim, da je biološka raspoloživost 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumskih jedinenja, na primer, 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum bromida, bila veoma niska prilikom oralne primene pacovima (podaci dostupni na uvid).

Takođe, faza I kliničkih ispitivanja je otkrila da je oralna bioraspoloživost 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorida veoma niska (Chandra i saradnici; Clin. Drug. Invest.; 2009, 29(9): 559-575); i da su stoga potrebne visoke doze (više od 1000 mg bid) da bi se postigao terapijski efektivan odgovor kod lјudi.

[0008] Cilј određenih primera izvođenja ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska formulacija 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijuma, njegovih farmaceutski prihvatlјivih soli, kokristala soli i kokristala. Cilј određenih primera izvođenja je da se obezbede formulacije za isporuku terapijski efektivne količine farmaceutski prihvatlјive soli, kokristala soli i kokristala 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijuma oralnim putem. Cilј određenih primera izvođenja je da se obezbede formulacije koje karakteriše povećana oralna bioraspoloživost 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumskog jedinjenja u odnosu na formulacije iz prethodnog stanja tehnike. Određeni primeri izvođenja pronalaska ostvaruju pojedine ili sve od prethodno navedenih cilјeva.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0009] Prvi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje oralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži: jedinjenje formule (I):

ili njegov kokristal; pri čemu je X<->farmaceutski prihvatlјiv anjon izabran između halidnog ili karboksilatnog jona ili je X<->odsutan;

agens za poboljšanje propustljivosti, kao što je definisano u patentnom zahtevu, 1 ili bazu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njihovu smešu;

i opciono druge farmaceutski prihvatlјive ekscipijense.

[0010] Pronalazači su prepoznali da se jedinjenja formule (I) uglavnom apsorbuju kroz gornji gastrointestinalni (GI) trakt. Primećeno je i da se, iako je oralna bioraspoloživost jedinjenja formule (I) veoma niska, ona značajno povećava u prisustvu pojačivača propusnosti ili baze. Pronalazači su dalјe pronašli da dodavanje baze ili pufera u kombinaciji sa agensom za pobolјšavanje propusnosti dodatno poboljšava oralnu bioraspoloživost jedinjenja formule (I).

[0011] Pronalazači su pokazali dobru povezanost jedinjenja formule (I) sa agensima za pobolјšanje propusnosti (npr. natrijum kapratom) pri visokom pH, ali ne pri niskom pH, posebno pri pH ispod 2,0. Predloženo je stoga (bez želјe da bude vezano za bilo koju teoriju) da prisustvo baze ili pufera u formulaciji omogućava da se, u gornjem GI traktu, obrazuje pogodno mikrookruženje u blizini jedinjenja formule (I) i agensa za poboljšanje propusnosti. U tom mikrookruženju, pH se održava na dovolјno visokom nivou, poželјno višem od 2, što omogućava agensu za poboljšanje propusnosti da potpomogne apsorpciju jedinjenja formule (I) i da se uoči bitno poboljšanje bioraspoloživosti u poređenju sa formulacijom kada se upotrebljavaju bilo pojačivač propusnosti ili baza.

[0012] X<->može biti halidni jon. X<->može biti izabran između hlorida i bromida. Prioritetno, X<->je Cl-. X-može biti karboksilatni anjon, npr. C2-C20karboksilatni anjon. X<->tako može biti kaprat. Gde je X-karboksilatni anjon (npr. kaprat), može biti da X<->predstavlja agens za poboljšanje propusnosti. U ovom primeru izvođenja, ne može biti drugog agensa za pobolјšavanje propusnosti. Drugim rečima, kontra-jon može delovati kao agens za poboljšanje propusnosti i nije potreban drugi agens za povećavnje propusnosti. Iako dodatni agens može biti obezbeđen posebno, ukoliko je to poželjno, i ovaj dodatni agens povećavanja propusnosti može ili ne mora sadržavati isti anjon kao X-.

[0013] Jedinjenja formule (I) u formulaciji mogu sadržavati različite kontra-jone. Drugim rečima, aktivni sastojak može biti prisutan uz smešu dva ili više kontra-jona. Tako, može biti da deo jedinjenja formule (I) sadrži jedan kontra-jon, dok preostala jedinjenja formule (I) sadrže različit kontra-jon. Dakle, može biti da u delu jedinjenja formule (I) u formulaciji, X<->je hlorid, dok je u preostalim jedinjenjima formule (I) X-kaprat.

[0014] Kada je X<->odsutan, jedinjenje formule (I) može postojati u obliku ilidnog jedinjenja.

[0015] U određenim poželјnim primerima izvođenja, formulacija sadrži:

jedinjenje formule (I):

ili njegov kokristal; pri čemu je X<->farmaceutski prihvatlјiv anjon izabran između halidnog ili karboksilatnog jona ili je X<->odsutan;

agens za pobolјšavanje propusnosti, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, i bazu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1;

i opciono druge farmaceutski prihvatlјive ekscipijense.

[0016] Jedinjenje formule (I) ili njegov kokristal mogu biti prisutni u količini od oko 0,1 do oko 80 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјno u količini od oko 0,25 do oko 70 težinskih procenata ukupne formulacije, a najpoželјnije u količini od oko 5 do oko 50 težinskih procenata ukupne formulacije.

[0017] "Agens za poboljšanje propusnosti" ili "pojačivač propusnosti" je jedinjenje koje povećava stopu prenosa lekova preko bioloških membrana. Agens za poboljšanje propusnosti prema predmetnom pronalasku je farmaceutski prihvatlјiv.

[0018] Agens poboljšanja propusnosti prema predmetnom pronalasku je izabran između natrijum kaprilata, natrijum kaprata, natrijum laurata i natrijum oleata (SOA).

[0019] Poželjno je da je agens za poboljšanje propusnosti natrijum kaprat.

[0020] Može biti da su jedinjenje formule (I) i agens za poboljšanje propusnosti (npr. natrijum kaprat) u obliku konjugata. Podjednako je unutar područja ovog pronalaska da oni nisu u obliku konjugata ili povezani na bilo koji način drugačiji od prisustva oba u formulaciji.

[0021] Agens za poboljšanje propusnosti, kada je prisutan, može biti u količini od oko 0,02 do oko 75 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјno u količini od oko 2,5 do oko 60 težinskih procenata ukupne formulacije i najpoželјnije u količini od oko 5 do oko 30 težinskih procenata ukupne formulacije.

[0022] Baza ili pufer prema predmetnom pronalasku su međusobno izmenlјivi i mogu predstavljati bilo koji agens koji povećava pH iznad 2 u bilo kojoj vodenoj sredini u koju se dodaje. Prema predmetnom pronalasku, baza ili pufer su farmaceutski prihvatlјivi.

[0023] Baza može biti organska baza. Organska baza je, u principu, organsko jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom azota sa slobodnim elektronskim parom. Uobičajene bazne funkcionalne grupe uklјučuju amine (uklјučujući primarne amine, sekundarne amine i tercijerne amine), guanidine, piridine, imidazole itd. Organske baze pogodne za upotrebu u oralnim farmaceutskim formulacijama su često bazne aminokiseline i uglјeni hidrati. Primeri baznih aminokiselina uklјučuju arginin, lizin i histidin. Primeri baznih uglјenih hidrata uklјučuju meglumin i glukozamin.

[0024] Baza može biti so karboksilne kiseline koja sadrži manje od 5 atoma uglјenika, npr. so karboksilne kiseline sa metalom ili amonijumova so. Karboksilna kiselina može sadržavati jednu karboksilatnu grupu ili dve karboksilatne grupe. Karboksilna kiselina (bilo da ima jednu ili dve karboksilatne grupe) sadrži manje od 5 atoma uglјenika. Primeri amonijumovih soli uklјučuju amonijum acetat i amonijum format. Baza može biti acetat sa metalom. Metal može biti alkalni metal ili zemnoalkalni metal. Metal može biti izabran između natrijuma, kalcijuma, magnezijuma i kalijuma. Primeri soli karboksilnih kiselina sa metalom uklјučuju natrijum acetat i kalijum propanoat. Kada karboksilna kiselina sadrži dve karboksilatne grupe, može biti da su obe karboksilatne grupe u vidu soli sa metalom ili može biti da je jedna karboksilatna grupa u obliku soli metala, dok je druga u obliku karboksilne kiseline.

[0025] Kada je baza u vidu soli karboksilne kiseline, karboksilna kiselina takođe može biti prisutna u formulaciji.

[0026] Alternativno, baza može biti neorganska baza. Pogodne neorganske baze uklјučuju amonijume metalnih hidroksida, karbonate i bikarbonate. Primeri amonijumskih soli uklјučuju amonijum hidroksid. Metal može biti alkalni metal ili zemnoalkalni metal. Baza stoga može biti karbonat ili bikarbonat alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala. Metal može biti izabran od natrijuma, kalcijuma, magnezijuma i kalijuma. Baza može biti karbonat ili bikarbonat zemnoalkalnog metala. Može biti alkalni karbonat zemnoalkalnog metala. Primeri neorganskih baza uklјučuju natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, magnezijum bikarbonat. U određenim poželјnim primerima izvođenja, baza je magnezijum karbonat.

[0027] Baza može biti fosfatni pufer.

[0028] Baza, kada je prisutna, može biti u količini od oko 0,002 do oko 60 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјno u količini od oko 0,2 do oko 25 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјnije od oko 0,5 do oko 15,0 težinskih procenata ukupne formulacije, a najpoželјnije od oko 0,5 do oko 5,0 težinskih procenata ukupne formulacije.

[0029] U određenim poželјnim primerima izvođenja, formulacija sadrži:

Jedinjenje formule la ili la':

ili njegov kokristal

so C8-C12karboksilne kiseline sa alkalnim metalom (npr. natrijum kaprat), ili

bazu ili njihovu smešu; i

opciono druge farmaceutski prihvatlјive ekscipijense.

[0030] Očekuje se da se nivoi doziranja, učestalost doza i trajanje tretmana sa formulacijom predmetnog pronalaska razlikuju u zavisnosti od formulacije i kliničke indikacije, starosti pacijenta i komorbitieta drugih medicinskih stanja. Poželјno je, međutim, da se formulacija primenjuje jednom dnevno ili dva puta dnevno, poželјno dva puta dnevno. Svaka formulacija ili formulacije prema predmetnom pronalasku mogu sadržavati od 100 mg do 2000 mg jedinjenja formule (I) (npr. jedinjenja Ia ili la' ili njegovog kokristala). Svaka formulacija može sadržavati od 150 mg do 1500 mg jedinjenja formule (I) (npr. jedinjenja Ia ili Ia’ ili njegovog kokristala). Poželјno je da svaka formulacija sadrži od 250 mg do 750 mg jedinjenja formule (I) (npr. jedinjenja Ia ili Ia’ ili njegovog kokristala).

[0031] Sve reference u opisu tretmana ili postupaka tretmana se odnose na formulacije predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana. Formulacija može biti za upotrebu u lečenju, prevenciji ili kontroli stanja oboljenja izabranog od: dijabetesa i makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa starenjem, uklјučujući srčanu insuficijenciju, nefrološki poremećaj, neuropatiju, aterosklerozu i retinalni poremećaj; dermatološki poremećaj, disfunkciju endotela ili drugih organa i poremećaj rasta. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje, kontrolu stanja ili prevenciju komplikacija povezanih sa starenjem i dijabetesom; postupak koji obuhvata primenu oralne farmaceutske formulacije koja sadrži jedinjenje formule (I), la ili la' ili njegove kokristale, kao što je prethodno opisano, subjektu kome je to potrebno u terapijski efektivnoj količini.

[0032] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, održavanja stanja ili prevencije oboljenja izabranog od: dijabetesa i makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa starenjem, uklјučujući srčanu insuficijenciju, nefrološki poremećaj, aterosklerozu i retinalni poremećaj; dermatološki poremećaj, disfunkciju endotela ili drugih organa i poremećaj rasta; postupak koji obuhvata primenu oralne farmaceutske formulacije koja sadrži jedinjenje formule (I), la ili la' ili njegove kokristale, kao što je prethodno opisano, subjektu kome je to potrebno, u terapijski efektivnoj količini.

[0033] Drugi aspekt obzbeđuje konjugat jedinjenja formule (I) i agensa za poboljšanje propusnosti. Gde je to prikladno (tj. gde se primeri odnose na identitet agensa za poboljšanje propusnosti i jedinjenja formule (I)), primeri izvođenja koji su prethodno opisani za formulacije iz prvog aspekta se podjednako primenjuju na konjugate drugog aspekta. Prema tome, konjugat može biti konjugat jedinjenja la ili la' i natrijum kaprata. Poželјno je da formulacije koje sadrže konjugat jedinjenja formule (I), Ia ili la' i agens za poboljšanje propusnosti mogu dalјe da sadrže pojačivač propusnosti ili bazu ili njihovu smešu i opciono druge farmaceutski prihvatlјive ekscipijense.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0034] U njihovom najjednostavnijem obliku, formulacije pronalaska sadrže samo jedinjenje formule (I), la ili la’ ili je jedinjenje udruženo sa pojačivačem propusnosti ili bazom ili njihovom smešom. Međutim, formulacije pronalaska će uopšteno sadržavati i najmanje jedan drugi farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens (npr. najmanje jedan drugi adjuvans, razblaživač ili nosač). Konvencionalne procedure za odabir i pripremu pogodnih farmaceutskih formulacija su opisane u, na primer, "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 ili Handbook of pharmaceutical excipients (šesto izdanje, 2009).

[0035] Oralna farmaceutska formulacija koja je ovde opisana, može biti dobijena u bilo kom pogodnom obliku kao što su, bez ograničavanja, tablete, kapsule, prašak, granule, peleti, kuglice, tečnost kao što je rastvor, suspenzija i slično. Prašak, granule, peleti ili kuglice mogu ispunjavati odgovarjuću ambalažu, uklјučujući kesicu ili tvrde želatinske kapsule. Poželjno je da je formulacija u vidu granula kojima se može ispuniti kesica ili koje mogu biti podvrgnute komprimiranju da bi se napravila tableta. Najpoželјnije je da je formulacija u vidu granula kojima će se ispuniti kesica. Prosečna veličina čestica navedenih granula, izmerena upotrebom postupka sa sitom, poželјno je 75 do 850 mikrona, ali je poželјnije da je prosečna veličina čestica od 150 do 425 mikrona. Poželјno je i da veličina granula nije veća od 1000 mikrona, da bi se olakšalo rastvaranje/disperzija granula iz formulacije. Veličina granula takođe značajno utiče na protočnost materijala tokom njegovog formulisanja.

[0036] Formulacija pronalaska, kada je pripremlјena u vidu granula, može biti primenjena sisaru nakon mešanja u nosaču kao što je voda, meka hrana, surutka, sos od jabuka i slično, a poželјno je da se primenjuje sa dovolјnom količinom vode. Ovakve granule mogu dodatno sadržavati agens za resuspendovanje, poželјno povidon.

[0037] Farmaceutska formulacija prema predmetnom pronalasku može biti u vidu formulacija sa trenutnim ili kontrolisanim oslobađanjem. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu podrazumevati formulaciju sa odloženim oslobađanjem, produženim oslobađanjem ili mukoadhezivnu formulaciju. Alternativno, formulacije mogu sadržavati mešavinu formulacije sa trenutnim otpuštanjem ili kontrolisanim oslobađanjem.

[0038] Farmaceutska formulacija prema predmetnom pronalasku može biti pripremlјena bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike, a kao što je mešanje jedinjenja formule (I), la ili la' sa farmaceutski prihvatlјivim ekscipijensima. Alternativno, za pripremu formulacije prema predmetnom pronalasku, mogu biti primenjene tehnike vlažne granulacije ili suve granulacije. Odabir procesa pripreme formulacije prema predmetnom pronalasku utiče na stabilnost jedinjenja formule (I), la ili la'. Poželјno je da je stabilna formulacija pripremlјena suvom granulacijom, sabijanjem ili procesom direktnog komprimiranja, pri čemu se ne upotrebljavaju voda ili vodeni medijum. Alternativno, formulacija predmetnog pronalaska može biti pripremlјena kao formulacija zasnovana na matriksu unutar koga se disperguje jedinjenje formule (I), la ili la'. Alternativno, jedinjenje formule (I), la ili la' koje sadrži čestice, može biti obloženo pogodnim farmaceutski prihvatlјivim nosačima. Čestice mogu biti tipa granula, peleta, minitableta, mikročestica, kuglica ili tableta.

[0039] Formulacije pronalaska takođe mogu sadržavati adjuvans ili nosač ili ekscipijens, na primer, razblaživač kao što je praškasta celuloza, mikrokristalna celuloza, silikatna mikrokristalna celuloza, skrob, preželatinizovani skrob, dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, trobazni natrijum fosfat, kalcijum silikat, precipitiran kalcijum karbonat; šećer kao što je dekstroza, laktoza ili saharoza; alkohol šećera kao što su manitol, sorbitol, ksilitol, izomalt ili eritritol i slični ili njihova smeša; agens za povezivanje kao što je polivinil alkohol, polivinil pirolidon, skrob, preželatinizirani skrob; derivat celuloze kao što je celulozni prah, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metilceluloza, etil celuloza, metil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, želatin, zein, polimetakrilati, natrijum alginat, gume, sintetičke smole ili njihova smeša; agens za raspadanje kao što su kalcijum karboksimetil celuloza i njene soli uključujući soli natrijuma ili kalcijuma, umrežena natrijum karboksimetil celuloza (natrijum kroskarmeloza), umrežena kalcijum karboksimetil celuloza, umreženi polivinilpirolidon, natrijum skrobglikolat, preželatinizirani skrob, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza i slično ili njihova smeša i/ili lubrikant, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum aluminijum silikat (Neusilin®), polietilen glikol, vosak, parafin i slično ili njihova smeša. Ukoliko je prisutan razblaživač, on je u količini od 20-90 težinskih procenata ukupne formulacije; agens za raspadanje, ukoliko je prisutan, u količini je od 0,1-20 težinskih procenata ukupne formulacije; lubrikant, ukoliko je prisutan, u količini je od 0,1-20 težinskih procenata ukupne formulacije; agens za povezivanje, ukoliko je prisutan, u količini je od 0,1-20 težinskih procenata ukupne formulacije. Navedena formulacija po izboru može biti obložena odgovarajućim funkcionalnim ili nefunkcionalnim premazom.

[0040] Formulacija pronalaska prema bilo kom primeru izvođenja, pri čemu je 90% čestica jedinjenja formule (I), la ili la’ ili njegovog kokristala u opsegu od 50 mikrona do 1000 mikrona, poželјno od 50 mikrona do 700 mikrona, najpoželјnije od 350 mikrona do 600 mikrona, okarakterisana je postupkom laserske difrakcije, upotrebom Malvern Mastersizer® aparata. Grublјe čestice jedinjenja formule (I), la ili la' ili njegovog kokristala potpomažu pobolјšanje svojstva protoka i povećanje uniformnosti sadržaja sa ekscipijensima.

[0041] Kada su formulisane kao formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, predmetne formulacije mogu sadržavati ekscipijens pogodan za kontrolu oslobađanja jedinjenja formule (I), la ili la'. Takav ekscipijens za kontrolisano oslobađanje može biti prisutan bilo u vidu matriksa ili može biti prevučen preko čestica, granula, peleta, zrnaca, tableta ili kapsula.

[0042] Formulacije takođe mogu sadržavati farmaceutski prihvatlјive aditive kao što su glidant, inhibitor rasta kristala, polimer za obrazovanje filma, plastifikator, stabilizatori, solubilizatori, antioksidansi, korastvarači, agensi za obrazovanje kompleksa, boja, aromatizer, zaslađivač, mukoadhezivna sredstva i modifikatori toničnosti. Pogodni primeri i njihova količina su poznati stručnjaku ili su kao što je to navedeno u Handbook of pharmaceutical excipients (šesto izdanje, 2009). Poželјno je da formulacija sadrži zaslađivač kao što je sukraloza i agens za pobolјšanje ukusa kao što je ukus limuna, ukus peperminta, ukus manga ili bilo koji modifikator gorčine da bi se maskirao gorak ukus jedinjenja formule (I).

[0043] Formulacija prema predmetnom pronalasku može biti primenjena u kombinaciji sa jednim ili sa više dodatnih terapijskih agenasa izabranih iz grupe koju čine: a) antihipertenzivni agens; b) agens za hipolipemiju; c) antidijabetski agens; d) antitrombocitni agens; e) antitrombotski agens; f) agens protiv gojaznosti; g) agens za lečenje srčane insuficijencije; i h) lek za dijabetske vaskularne komplikacije; i) agens za smanjenje kardiovaskularnog rizika; ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, za lečenje, prevenciju ili održavanja stanja kod oboljenja izabranog između: dijabetesa i makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija koje su povezane sa starenjem, uklјučujući srčanu insuficijenciju, nefrološki poremećaj, neuropatiju, aterosklerozu i retinalni poremećaj; dermatološki poremećaj, disfunkciju endotela ili drugih organa i poremećaj rasta.

[0044] Alternativno, farmaceutska formulacija prema predmetnom pronalasku može sadržavati jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih iz grupe koju čine: a) antihipertenzivni agens; b) agens za hipolipemiju; c) antidijabetski agens; d) antitrombocitni agens; e) antitrombotski agens; f) agens protiv gojaznosti; g) agens za lečenje srčane insuficijencije; i h) lek za dijabetske vaskularne komplikacije; i) agens za smanjenje kardiovaskularnog rizika; ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli.

[0045] Antihipertenzivni agens, kao što je ovde pomenuto, uklјučuje, ali nije ograničen na, inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), inhibitora renina, blokatora beta adrenergičkog receptora, blokatora alfa adrenergičkog receptora, blokatora kanala za kalcijum, aktivatora kanala za kalijum, inhibitora sintaze aldosterona, inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP), dvostrukog inhibitora za enzim koji konvertuje angiotenzin i neutralnu endopeptidazu (ACE/NEP), antagonistu endotelinskog receptora, dvostrukog antagonistu receptora za angiotenzin i endotelin (DARA), diuretik ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; agens za hipolipidemiju ili agens za snižavanje lipida, kao što je ovde pomenuto, uklјučuje, ali nije ograničen na, inhibitora MTP, inhibitora HMG CoA reduktaze, inhibitora sintetaze skvalena, derivata fibrinske kiseline, inhibitora ACAT, inhibitora lipoksigenaze, inhibitora apsorpcije holesterola, inhibitora ileičnog kotransportera Na+/žučnih kiselina, regeneratora aktivnosti LDL receptora, inhibitora proteina za prenos holesteril estra (CETP), sekvestranta žučnih kiselina i/ili nikotinske kiseline, kao i njihove derivate ili farmaceutski prihvatlјive soli; antidijabetski agens, kao što je ovde pomenuto, uklјučuje, ali nije ograničen na, agonistu PPARγ, biguanid, inhibitora proteina tirozin fosfataze-1B (PTP-1B), sulfonilureu, meglitinid, inhibitora alfa glukozid hidrolaze, agonistu PPARα, agonistu ili antagonistu PPARβ, inhibitora alfa-amilaze, inhibitora oksidacije masnih kiselina, A2 antagonistu, inhibitora dipeptidil peptidaze IV (DP4), inhibitora aP2, inhibitora SGLT2, inhibitora glikogen fosforilaze, peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1), insulin ili mimetik insulina, dualnog agonistu PPARalfa/gama, inhibitora 11β-HSD1 (11β-hidroksisteroid dehidrogenaze 1), druge lekove za senzibilizaciju insulinom, aktivatora glukokinaze, agonistu VPAC2 receptora ili njihovu farmaceutski prihvatlјivu so; antitrombocitni agens, kao što je ovde pomenuto, uklјučuje, ali nije ograničen na, inhibitore ciklooksigenaze, inhibitore receptora za adenozin difosfat (ADP), inhibitore fosfodiesteraze, antagoniste receptora aktiviranog proteazama tipa 1 (PAR-1), inhibitore glikoproteina IIB/IIIA, inhibitore preuzimanja adenozina, inhibitore tromboksana; antitrombotski agens, kao što je ovde pomenuto, uklјučuje, ali nije ograničen na, melagatran i ksimelagatran, varfarin i inhibitore faktora Xa, kao što su rivaroksaban, apiksaban, edoksaban, razakaban ili, u svakom od navedenih slučajeva, njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; agens od koristi za dijabetske vaskularne komplikacije u predmetnom pronalasku uključuje, bez ograničenja, inhibitora aldozne reduktaze, inhibitora AGE ili razlagača AGE. Inhibitor aldozne reduktaze, među onima koji su pogodni za lečenje dijabetskih komplikacija, predstavlјa onog koji smanjuje unutarćelijske sorbitole, inhibicijom aldozne reduktaze, a navedeni sorbitoli se nagomilavaju u višku pojačavanjem toka metabolizma poliola koji je indukovan kontinuiranom hiperglikemijom za koju je pokazano da je prisutna u tkivima u kojima se razvijaju komplikacije dijabetesa; agens protiv gojaznosti, kao što je ovde pomenuto, uklјučuje, ali nije ograničen na, inhibitora transportera 5HT (serotonina), inhibitora transportera NE (norepinefrina), antagonistu/inverznog agonistu CB-1 (kanabinoindnog receptora tipa 1), antitelo na grelin, antagonistu grelina, antagonistu/inverznog agonistu H3 (histamina H3), antagonistu NPY1 (neuropeptida Y Y1), agonistu NPY2 (neuropeptida Y Y2), antagonistu NPY5 (neuropeptida Y Y5), leptin ili njegov derivat, antagonistu opioida, antagonistu oreksina, agonistu BRS3 (podtip receptora za bombezin 3), agonistu CCK-A (holecistokinina-A), CNTF (cilijarni neurotrofni faktor), derivat CNTF, agonistu GHS (receptora grelina), agonistu 5HT2c (serotoninskog receptora 2c), agonistu Mc3r (receptora melanokortina 3), agonistu Mc4r (receptora melanokortina 4), inhibitora ponovnog preuzimanja monoamina, agonistu β3 (beta adrenergičkog receptora 3), inhibitora DGAT1 (diacilglicerolaciltransferaze 1), inhibitora DGAT2 (diacilglicerolaciltransferaze 2), inhibitora FAS (sintaze masnih kiselina), inhibitora PDE (fosfodiesteraze), agonistu tiroidnog hormona β, aktivatora UCP-1 (nekuplujućeg proteina 1), 2, ili 3, acil-estrogen, antagonistu glukokortikoida, inhibitora SCD-1 (stearoil-CoA desaturaze-1), inhibitora lipaze, inhibitora transportera masnih kiselina, inhibitora transportera dikarboksilata; agensi za smanjenje kardiovaskularnog rizika, kao što je ovde pomenuto, uklјučuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja prijavljena u WO2007100295 koji je ovde citiran kao referenca; ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli.

[0046] Poželјno je da je navedeni dodatni terapijski agens izabran od metformina, gliburida, glipizida, gliklazida, akarboze, adipozina, kamigliboze, emiglitata, miglitola, vogliboze, glimepirida, roziglitazona, pioglitazona, dapagliflozina, empagliflozina, kanagliflozina, alogliptina, saksagliptina, linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, amlodipina, felodipina, nikardipina, diltiazema, lerkanidipina, kaptoprila, benazeprila, hinaprila, fozinoprila, ramiprila, enalaprila, lizinoprila, perindoprila, aliskirena, karvedilola, metoprolola, bizoprolola, atorvastatina, simvastatina, rozuvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, fenofibrata, gemfibrozila, klofibrata, bezafibrata, ciprofibrata, klinofibrata, probukola, ezetimiba, aliskirena, nikorandila, klopidogrela, prazugrela, aspirina, tiklopidina, hidrohlorotiazida, rivaroksabana, indapamida, trihlormetazida, altizida, hlortalidona, furozemida, digitoksina, digoksina, spironolektona ili njihovih farmaceutski prihvatlјive soli.

[0047] Termin "konjugat", kako se koristi u specifikaciji, označava jedinjenje formule (I) la ili la' u blizini najmanje jednog pojačivača prodiranja. Pojačivač prodiranja može obrazovati kompleks sa jedinjenjem formule (I) ili la ili la' ili može biti prisutan u istoj kristalnoj rešetki da bi se obrazovali kokristali. Konjugat takođe uklјučuje smešu soli i kokristala jedinjenja formule (I) ili la ili la' i pojačivača prodiranja. Navedeni konjugati se pripremaju mešanjem jedinjenja formule (I), la ili la' sa pojačivačem prodiranja, opciono u prisustvu baze, tako da pojačivač prodiranja ostaje u neposrednoj blizini jedinjenja formule (I), la ili la'. Primeri izvođenja koja se odnose na formulaciju jedinjenja formule (I), la ili la', kao i postupak lečenja upotrebom ovih jedinjenja, podjednako se primenjuju na konjugate pripremlјene prema predmetnom pronalasku.

[0048] Termin "kokristali", kako se ovde koristi, označava da su jedinjenje formule (I) ili la ili la' i najmanje jedan pojačivač propusnosti kao ko-agens, prisutni u istoj kristalnoj rešetki.

[0049] Izraz "terapijski efektivna količina" označava količinu jedinjenja u formulaciji predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni pacijentu zarad lečenja, prevencije ili kontrole stanja oboljenja, dovolјna da dovede do navedenog lečenja, prevencije ili kontrole stanja oboljenja.

PRIMERI

Primer 1: Formulacije

[0050]

Tabela 1

[0051] Formulacija 1 (F1) i 2 (F2): 2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorid i natrijum kaprat su mešani u rastvoru natrijum hidroksida, pa osušeni. Dobijena osušena smeša je podvrgnuta istovremenom prosejavanju sa smešom manitola (Formulacija 1) ili mikrokristalne celuloze (Formulacija 2) sa lakim magnezijum karbonatom, nakon čega je smeša mešana 5 minuta. U dobijenu smešu je zatim dodat Neusilin® i ponovljeno je istovremeno prosejavanje i potom mešanje tokom 5 minuta. Dobijena smeša je podrvgnuta suvoj granulaciji (slugging), a odgovarajuće dimenzije pripremlјenih čestica su postignute upotrebom sita (20 mesh) da bi se dobile granule. Granulama su ispunjene kesice.

[0052] Formulacija 3 (F3): 2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorid i natrijum kaprat su rastvoreni u vodi i dalje mešani da bi se dobila disperzija. Dobijenoj disperziji je dodat metanol. Dobijeni rastvor je potom raspršen preko mikrokristalne celuloze upotrebom Glatt mašine. Dobijene granule su komprimovane da bi se obrazovale tablete.

Primer 2: Procena bioraspoloživosti

[0053] Biološka raspoloživost 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumskog jedinjenja je proverena upotrebom formulacija navedenih u Tabeli 2.

Tabela 2

[0054] Formulacija 4 (F4) je pripremlјena istovremenim raspršivanjem 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorida sa natrijum kapratom. Zatim je dodata prečišćena voda i sonikacijom je pripremljena suspenzija. Konačna zapremina je pripremlјena sa prečišćenom vodom. Analogno formulaciji 4, pripremlјena je formulacija 5 (F5).

[0055] Formulacija 6 (F6) je pripremlјena rastvaranjem lakog magnezijum-karbonata u prečišćenoj vodi, nakon čega je usledila disperzija 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorida i sonikacija.

[0056] Formulacija 7 (F7) je dobijena pripremom konjugata 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorida i natrijum kaprata, rastvaranjem 1-(2-tien)-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorid i natrijum kaprata upotrebom rastvora natrijum hidroksida i sušenjem rastvora da bi se pripremio konjugat. Ovakav osušeni konjugat je dalje dodat u vodeni rastvor NaHCO3i hidroksipropil celulozu. Analogno formulaciji 7, pripremlјene su formulacije od 8 do 10 (F8-F10).

[0057] Urađena je zatim procena oralne farmakokinetike. Formulacije od F4 do F10 su primenjene oralno Wistar pacovima sa ugrađenom kanilom u jugularnoj veni (n = 5). Uzorci krvi su uzimani u unapred određenim vremenskim tačkama; pre primene doze (0,0 hr); 0,25, 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 12 i 24 h nakon primene doze. Plazma koja je dobijena za svaku vremensku tačku je podvrgnuta kvantifikaciji za 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumsko jedinjenje. Za kvantifikaciju 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumskog jedinjenja su upotrebljeni LC-MS/MS postupak i interni standard. Uzorci plazme su analizirani upotrebom tehnike ekstrakcije na čvrstoj fazi u kalibracionom opsegu od 0,500 ng/mL do 1000,000 ng/mL.

[0058] Farmakokinetički (PK) parametri kao što je Cmaxi AUC su izračunati na osnovu podataka o koncentraciji 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumskog jedinjenja i vremenu, upotrebom nekompartmentalnog postupka (“nezavisnog od modela”), kompjuterskim programom za PK analizu “Phoenix WinNonlin” (verzija 6.3, Pharsight Corporation, SAD). Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SD (standardna devijacija) i dalje upoređeni sa PK podacima dobijenim za 1-(2-tien-2'-il-2-oksoetil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumsko jedinjenje nakon oralne primene rastvora 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorida u vodi pod sličnim uslovima.

[0059] Podaci su navedeni u tabelama 3 i 4.

Tabela 3

[0060] Shodno navedenom, upotreba agensa za poboljšanje propusnosti, u ovom slučaju natrijum kaprata, i baze, u ovom slučaju MgCO3, sa 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hloridom, povećava bioraspoloživost. Dodatno, kombinacija agensa za poboljšanje propusnosti i baze obezbeđuje veće povećanje bioraspoloživosti 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijumskog jedinjenja u donosu na samostalan efekat bilo agensa za pobolјšavanje propusnosti ili baze. Prema tome, formulacija prema predmetnom pronalasku zauzvrat povećava terapijsku efikasnost jedinjenja formule (I).

Tabela 4

[0061] Tabela 4 pokazuje da se pobolјšana bioraspoloživost još uvek zapaža kada se agens za poboljšanje propusnosti i 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorid formulišu kao konjugat.

Primer 3:

Formulacije

[0062]

[0063] Manitol i laki magnezijum-karbonat su istovremeno prosejani kroz sito (#20 mesh). Konjugat 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansulfonil hidrazin karbonil) piridinijum hlorida i natrijum kaprata je posebno prosejan sa Mg aluminijum trisilikatom kroz sito od 20 mesh-a, pa je pomešan sa manitolom i lakim magnezijum karbonatom koji su bili takođe istovremeno prosejani. Dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta u mešaču tipa Conta, nakon čega je smeša podvrgnuta procesu kompresije pod valjkom, a da bi se pripremile granule i dalje sprovelo dimenzioniranje upotrebom četvorovodnog mlina. Dobijene granule su pomešane sa povidonom, sukralozom, aromom limuna, aromom peperminta, mango marakuja ekstraktom (za F12 i F13) i modifikatorom gorčine (za F11 i F13) u blenderu tipa Conta, nakon čega je dobijeni materijal upotrebljen da se napune kesice.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Oralna farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule (I):

   ili njegov kokristal; pri čemu je X<->farmaceutski prihvatlјiv anjon izabran između halidnog ili karboksilatnog jona ili X-nedostaje; a) agens za poboljšavanje propustljivosti izabran između natrijum kaprilata, natrijum kaprata, natrijum laurata i natrijum oleata ili b) bazu izabranu između organske baze, neorganske baze, fosfatnog pufera i soli karboksilne kiseline koja sadrži manje od 5 atoma uglјenika ili c) njihovu smešu i opciono druge farmaceutski prihvatlјive ekscipijense.
2. 2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je halid hlorid.
3. 3. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je karboksilatni jon kaprat.
4. 4. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je agens za poboljšavanje propustljivosti natrijum kaprat.
5. 5. Formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 4, pri čemu je agens za poboljšavanje propustljivosti prisutan u količini od 0,02 do 75 težinskih procenata ukupne formulacije; poželјno u količini od 2,5 do 60 težinskih procenata ukupne formulacije; najpoželјnije u količini od 5 do 30 težinskih procenata ukupne formulacije.
6. 6. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je neorganska baza izabrana između magnezijum karbonata i natrijum bikarbonata.
7. 7. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je organska baza izabrana između meglumina i arginina.
8. 8. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je baza prisutna u količini od 0,002 do 60 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјno u količini od 0,2 do 25 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјnije u količini od 0,5 do 15,0 težinskih procenata ukupne formulacije, najpoželјnije u količini od 0,5 do 5 težinskih procenata ukupne formulacije.
9. 9. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su jedinjenje formule (I) i agens za poboljšavanje propustlјivosti u obliku konjugata.
10. 10. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su jedinjenje formule (I) ili njegov kokristal prisutni u količini od 0,1 do 80 težinskih procenata ukupne formulacije, poželјno u količini od 0,25 do 70 težinskih procenata ukupne formulacije, najpoželјnije u količini od 5 do 50 težinskih procenata ukupne formulacije.
11. 11. Formulacija prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju stanja izabranog između dijabetesa i makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa starenjem, uklјučujući srčanu insuficijenciju, nefrološki poremećaj, neuropatiju, aterosklerozu i retinalni poremećaj; dermatološki poremećaj; disfunkciju endotela ili drugih organa i poremećaj rasta.
12. 12. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu formulacija sadrži od 150 mg do 1500 mg jedinjenja formule (I) ili njegovog kokristala.
13. 13. Formulacija prema patentnom zahtevu 12, pri čemu formulacija sadrži od 250 mg do 750 mg jedinjenja formule (I) ili njegovog kokristala. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5