RS58718B1 - Regulatori proteostaze - Google Patents

Regulatori proteostaze

Info

Publication number
RS58718B1
RS58718B1 RS20190577A RSP20190577A RS58718B1 RS 58718 B1 RS58718 B1 RS 58718B1 RS 20190577 A RS20190577 A RS 20190577A RS P20190577 A RSP20190577 A RS P20190577A RS 58718 B1 RS58718 B1 RS 58718B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
acid
mmol
reaction
mixture
Prior art date
Application number
RS20190577A
Other languages
English (en)
Inventor
Megan Foley
Bradley Tait
Matthew Cullen
Original Assignee
Proteostasis Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Proteostasis Therapeutics Inc filed Critical Proteostasis Therapeutics Inc
Publication of RS58718B1 publication Critical patent/RS58718B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Description

Opis
OSNOV PRONALASKA
[0001] Ćelije uobičajeno održavaju ravnotežu između sinteze proteina, njihovog savijanja, transporta, agregacije i razgradnje, označenu kao proteinska homeostaza, koristeći senzore i mreže puteva [Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007]. Održavanje ćelijske homeostaze proteina, ili proteostaze, odnosi se na kontrolu konformacije, vezujućih interakcija, lokacije i koncentracije pojedinačnih proteina koji čine proteom. Savijanje proteina in vivo obavlja se preko interakcija polipeptidnog lanca koji se savija i makromolekulskih komponenti ćelije, uključujući više klasa šaperona i enzima za savijanje, koji agregaciju svode na najmanju meru [Wiseman et al., Cell 131: 809-821, 2007]. Da li će se dati protein saviti u određenom tipu ćelije, zavisi od distribucije, koncentracije, i subćelijske lokalizacije šaperona, enzima za savijanje, metabolita i slično [Wiseman et al.]. Oboljenja čoveka koja su povezana sa gubitkom funkcije često su rezultat narušene normalne homeostaze proteina, što je tipično prouzrokovano mutacijom u datom proteinu, koja utiče na njegovo savijanje u ćeliji, i dovodi do efikasne razgradnje [Cohen et al., Nature 426: 905-909, 2003]. Oboljenja čoveka koja su povezana sa sticanjem funkcije podjednako često su rezultat narušenosti proteinske homeostaze, koja dovodi do agregacije proteina [Balch et al. (2008), Science 319: 916-919].
[0002] Disfunkcija proteostaze povezana je sa različitim bolestima uključujući, na primer, neurodegenerativne bolesti, metaboličke bolesti, zapaljenske bolesti i kancer. Posebno, EP0562832 objavljuje indolderivate korisne za lečenje Alzheimerove bolesti. U struci i dalje postoji potreba za jedinjenjima i farmaceutskim smešama za lečenje stanja udruženih sa disfunkcijom proteostaze.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0003] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja odabrana između:
njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, smeše bilo kojeg od njih, i njihove upotrebe u metodima lečenja pacijenata obolelih od stanja udruženih sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, efikasne količine pomenutog jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili smeše. Isto tako, u ovom tekstu su objavljeni metodi lečenja kancera ili tumora, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, efikasne količine jedinjenja objavljenog u ovom tekstu.
[0004] Isto tako, u ovom tekstu je objavljeno jedinjenje koje ima Formulu (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek ili solvat, gde:
D je vodonik, S(O)2Ra, S(O)2NRaRa, C(O)NRaRa, C(O)Ra, opciono supstituisani C1-C10alkil, opciono supstituisani C2-C10alkenil, opciono supstituisani C2-C10alkinil, opciono supstituisani C3-C12cikloalkil, ili opciono supstituisani C3-C12cikloalkenil, ili je monociklična ili policiklična grupa koja se bira iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C4-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog 4- do 12-članog heterociklika, opciono supstituisanog arila ili opciono supstituisanog heteroarila, svaki je opciono supstituisan;
Svaki Rase nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-C10alkila, opciono supstituisanog C2-C10alkenila, opciono supstituisanog C2-C10alkinila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog heterociklika, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heteroarila;
Q je C(Rd) ili N;
Svaki Rise nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-C10alkila, opciono supstituisanog C2-C10alkenila, opciono supstituisanog C2-C10alkinila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog heterociklika, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, halo, ORc, SRc, NRcRc, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcS(O)nRc, N(Rc)(COORc), NRcC(O)C(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)nNRcRc, NRcS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRcRc, OC(O)ORci (C=NRc)Rc;
R5i R6se svaki nezavisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-C10alkila, opciono supstituisanog C2-C10alkenila, opciono supstituisanog C2-C10alkinila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog heterociklika, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, halo, ORc, SRc, NRcRc, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcS(O)nRc, N(Rc)(COORc), NRcC(O)C(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)nNRcRc, NRcS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRcRc, OC(O)ORci (C=NRc)Rc; alternativno, R5i R6mogu zajedno sa ugljenikom za koji su prikačeni da formiraju C(O), C3-C8cikloalkil, C3-C8cikloalkenil ili 3- do 8-člani heterociklik;
Z1se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-C10alkila, opciono supstituisanog C2-C10alkenila, opciono supstituisanog C2-C10alkinila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog heterociklika, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, halo, ORc, SRc, NRcRc, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRcRc, NRcS(O)nRc, N(Rc)(COORc), NRcC(O)C(O)Rc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)nNRcRc, NRcS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRcRc, OC(O)ORci (C=NRc)Rc; ili alternativno, R5ili R6mogu zajedno sa Z1da formiraju C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, 3- do 12-člani heterociklik, aril, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan;
Svaki Rcse nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-C10alkila, opciono supstituisanog C2-C10alkenila, opciono supstituisanog C2-C10alkinila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog heterociklika, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heteroarila; ili alternativno, dve Rcgrupe zajedno sa atomom za koji su prikačene formiraju C3-C8cikcloalkil, C3-C8cikloalkenil, 3- do 8-člani heterociklik, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan;
Rdse bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-C10alkila, opciono supstituisanog C2-C10alkenila, opciono supstituisanog C2-C10alkinila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog heterociklika, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroaril, halo, ORc, SRc, NRcRc, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRcRc, NRcS(O)nRc, N(Rc)(COORc), NRcC(O)C(O)Rc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)nNRcRc, NRcS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRcRc, OC(O)ORci (C=NRc)Rc; alternativno, Rdi D mogu zajedno da formiraju fuzionisanu monocikličnu ili policikličnu grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog C3-C12cikloalkila, opciono supstituisanog C3-C12cikloalkenila, opciono supstituisanog 3- do 12-članog heterociklika, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila i n je 0, 1 ili 2.
[0005] Pronalazak uključuje i farmaceutsku smešu koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent i jedinjenje A34, A36 ili A38, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0006] Pronalazak takođe uključuje jedinjenje A34, A36 ili A38, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u metodu lečenja pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuje primenu, kod pomenutog pacijenta, efikasne količine pomenutog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu je stanje udruženo sa disfunkcijom proteostaze poremećaj povezan sa sticanjem funkcije ili poremećaj povezan sa gubitkom funkcije.
[0007] Pronalazak uključuje još i farmaceutsku smešu koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent i jedinjenje A34, A36 ili A38, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u metodu lečenja pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, pomenute farmaceutske smeše.
[0008] U jednom primeru izvođenja, stanje je udruženo sa disfunkcijom proteostaze proteina odabranog iz grupe koja se sastoji od heksozamina A, regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, aspartilglukozaminidaze, α-galaktozidaze A, cisteinskog transportera, kisele ceremidaze, kisele α-L-fukozidaze, protektivnog proteina, katepsina A, kisele β-glukozidaze, kisele β-galaktozidaze, iduronat 2-sulfataze, α-L-iduronidaze, galaktocerebrozidaze, kisele α-manozidaze, kisele β-manozidaze, arilsulfataze B, arilsulfataze A, N-acetilgalaktozamin-6-sulfat sulfataze, kisele β-galaktozidaze, N-acetilglukozamin-1-fosfotransferaze, kisele sfingmijelinaze, NPC-1, kisele α-glukozidaze, β-heksozamina B, heparin N-sulfataze, α-N-acetilglukozaminidaze, α-glukozaminid N-acetiltransferaze, N-acetilglukozamin-6-sulfat sulfataze, α1 anti-tripsina, α-N-acetilgalaktozaminidaze, αneuramidaze, β-glukuronidaze, β-heksozamina A i kisele lipaze, poliglutamina, α-sinukleina, Aβ peptida, tau proteina, hERG kalijumskog kanala, amiloidnog polipeptida ostrvaca, transtiretina hantingtina, i superoksid dismutaze.
[0009] U sledećem primeru izvođenja, stanje se bira iz grupe koja se sastoji od Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, dijabetesa i komplikacija dijabetesa.
[0010] U ovom tekstu objavljen je i metod lečenja kancera ili tumora kod subjekta kojem je to potrebno, koji uključuje primenu, kod pomenutog subjekta, efikasne količine jedinjenja objavljenog u ovom tekstu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, klatrata ili proleka.
[0011] Pronalazak se odnosi i na farmaceutsku smešu koja sadrži:
farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent;
efikasnu količinu jedinjenja A34, A36 ili A38, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; i
efikasnu količinu drugog sredstva koje se bira iz grupe koja se sastoji od regulatora proteostaze i farmakološkog šaperona.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Sledi opis poželjnih primera izvođenja pronalaska.
[0013] Kako se koriste u ovom tekstu, reči u jednini treba da uključe jedan ili više, ukoliko nije drugačije navedeno. Na primer, izraz "atom" obuhvata i jedan atom i više od jednog atoma.
[0014] Kako je gore rečeno, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja A34, A36 i A38, njihove farmaceutske smeše i njihovu upotrebu u lečenju stanja udruženih sa disfunkcijom proteostaze.
[0015] Izraz "alkil", kako se koristi u ovom tekstu, ukoliko nije drugačije navedeno, odnosi se na granate i linearnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju navedeni broj ugljenikovih atoma; na primer, "C1-C10alkil" označava alkil koji ima 1 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ibutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, n-heksil, 2-metilbutil, 2-metilpentil, 2-etilbutil, 3-metilpentil, i 4-metilpentil.
[0016] Izraz "alkenil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na komponente sa linearnim i granatim lancem koje imaju navedeni broj ugljenikovih atoma i imaju najmanje jednu dvostruku vezu između ugljenikovih atoma.
[0017] Izraz "alkinil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na komponente sa linearnim i granatim lancem, koje imaju navedeni broj ugljenikovih atoma i imaju najmanje jednu trostruku vezu između ugljenikovih atoma.
[0018] Izraz "cikloalkil," kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na ciklične alkil komponente koje imaju 3 ili više ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkila uključuju, ali se ne ograničavaju na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i adamantil.
[0019] Izraz "cikloalkenil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na ciklične alkenil komponente koje imaju 3 ili više ugljenikovih atoma.
[0020] Izraz "cikloalkinil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na ciklične alkinil komponente koje imaju 5 ili više ugljenikovih atoma.
[0021] Izraz "heterociklik" obuhvata heterocikloalkil, heterocikloalkenil, heterobicikloalkil, heterobicikloalkenil, heteropolicikloalkil, heteropolicikloalkenil i slično. Heterocikloalkil se odnosi na cikloalkil grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S, ili N) u prstenu. Heterocikloalkenil, kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na cikloalkenil grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S ili N) u prstenu. Heterobicikloalkil odnosi se na bicikloalkil grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S ili N) u prstenu. Heterobicikloalkenil, kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na bicikloalkenil grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S ili N) u prstenu.
[0022] Cikloalkil, cikloalkenil, heterociklik grupe uključuju i grupe slične gore opisanima, za svaku od ovih respektivnih kategorija, ali koje su supstituisane jednom ili više okso komponenti.
[0023] Izraz "aril", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na mono- ili policiklične aromatične karbociklične prstenaste sisteme. Policiklični aril je policiklični prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten. Policiklični arili mogu sadržati fuzionisane prstenove, kovalentno povezane prstenove ili njihovu kombinaciju. Izraz "aril" obuhvata aromatične radikale, kao što su fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil, i indanil. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
[0024] Izraz "heteroaril", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na aromatične karbociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S, ili N) u prstenu. Heteroaril grupa može biti monociklična ili policiklična. Heteroaril grupa može dodatno biti supstituisana ili nesupstituisana. Heteroaril grupe ovog pronalaska mogu uključivati i prstenaste sisteme supstituisane jednom ili većim brojem okso komponenti. Policiklični heteroaril može sadržati fuzionisane prstenove, kovalentno povezane prstenove ili njihovu kombinaciju. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolil, izohinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil i azaindolil. Napred navedene heteroaril grupe mogu biti povezane preko C atoma ili povezane preko heteroatoma (gde je to moguće). Na primer, grupa izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (povezana preko N) ili pirol-3-il (povezana preko C).
[0025] Izraz "supstituisan" odnosi se na supstituciju nezavisnom zamenom jednog, dva ili tri ili više vodonikovih atoma supstituentima koji uključuju, ali se ne ograničavaju na -C1-C12alkil, -C2-C12alkenil, -C2-C12alkinil, -C3-C12cikloalkil, -C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, -heterociklik, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NH2, okso, tiokso, -NHRx, -NRxRx, dialkilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -ORx, -C(O)Ri,-C(O)C(O)Ri, -OCO2Ri, -OC(O)Ri, OC(O)C(O)Ri, -NHC(O)Ri, -NHCO2Ri,-NHC(O)C(O)Ri, NHC(S)NH2, -NHC(S)NHRx, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NHRx,-NHC(NH)Rx, -C(NH)NHRx, (C=NRx)Rx; -NRxC(O)Rx, -NRxCO2Ri, -NRxC(O)C(O)Ri,-NRxC(S)NH2, -NRxC(O)NRxRx, NRxS(O)2NRxRx, NRxC(S)NHRx, -NRxC(NH)NH2,-NRxC(NH)NHRx, -NRxC(NH)Rx, -C(NRx)NHRx-S(O)bRi, -NHSO2Rx, -CH2NH2,-CH2SO2CH3, -aril, -arilalkil, -heteroaril, -heteroarilalkil, -heterocikloalkil, -C3-C12-cikloalkil, -polialkoksialkil, -polialkoksi, -metoksimetoksi, -metoksietoksi, -SH, -S-Rx, ili -metiltiometil, gde se Rxbira iz grupe koja se sastoji od -C1-C12alkila, -C2-C12alkenila, -C2-C12alkinila, -C3-C12cikloalkila, -arila, -heteroarila i -heterociklika, svaki je opciono supstituisan, -Rise bira iz grupe koja se sastoji od -C1-C12alkila, -C2-C12alkenila, -C2-C12alkinila, -C3-C12cikloalkila, -arila, -heteroarila,-heterociklika, -NH2, -NH-C1-C12alkila, -NH-C2-C12alkenila, -NH-C2-C12-alkinila, -NH-C3-C12cikloalkila, -NH-arila, -NH-heteroarila i -NH-heterociklika, svaki je opciono supstituisan, i b je 0, 1 ili 2. Podrazumeva se da arili, heteroarili, alkili, i slično mogu biti dodatno supstituisani.
[0026] Izraz "haloalkil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na alkil grupu koja ima 1 do (2d+1) supstituenata koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, gde je n maksimalan broj ugljenikovih atoma u alkil grupi.
[0027] "H" je skraćenica za vodonik.
[0028] "Me" je skraćenica za metil.
[0029] Neograničavajući primeri opciono supstituisanih arila su fenil, supstituisani fenil, naftil i supstituisani naftil.
[0030] Određena jedinjenja opisana u ovim tekstu sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu dati enantiomere, dijastereomere, i druge stereoizomerne forme koje mogu da se definišu, u okvirima apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Predmetni pronalazak treba da uključi sve takve moguće izomere, uključujući racemske mešavine, optički čiste forme i intermedijarne mešavine. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri mogu da se pripreme korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika. "Izomeri" su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu. "Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo po načinu na koji su njihovi atomi aranžirani u prostoru. "Enantiomeri" predstavljaju par stereoizomera koji su jedan drugome nepreklapajuća slika u ogledalu. Mešavina 1:1 para enantiomera je "racemska" mešavina. Izraz "(±)" koristi se da označi racemsku mešavinu, kada je to moguće. "Dijastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu jedan drugome slika u ogledalu. Apsolutna stereohemija je opisana u skladu sa Cahn-Ingold-Prelog R--S sistemom. Kada je jedinjenje čisti enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti opisana kao R ili S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu se označiti kao (+) ili (-), zavisno od smera (dekstro- ili levorotatorna) u kojem rotiraju ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije. Kada jedinjenja opisana u ovom tekstu sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije i, ako nije drugačije navedeno, jedinjenja treba da uključe i E i Z geometrijske izomere. Slično tome, treba da budu uključene i sve tautomerne forme.
[0031] Kada je određena stereohemija opisana ili prikazana slikom, znači da je određeni enantiomer prisutan u višku u odnosu na drugi enantiomer. Jedinjenje ima R-konfiguraciju na specifičnoj poziciji kada je prisutno u višku u odnosu na jedinjenje koje ima S-konfiguraciju na toj poziciji. Jedinjenje ima S-konfiguraciju na specifičnoj poziciji kada je prisutno u višku u poređenju sa jedinjenjem koje ima R-konfiguraciju na toj poziciji.
[0032] Podrazumeva se da atomi koji čine jedinjenja predmetnog pronalaska treba da uključe izotopske forme tih atoma. Izotopi, kako se koristi u ovom tekstu, obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Izotopi vodonika uključuju, na primer, tricijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju, na primer,<13>C i<14>C. Pronalazak, dakle, obuhvata primere izvođenja u kojima su jedan ili više vodonikovih atoma u jedinjenjima opisanim u ovom tekstu zamenjeni deuterijumom. Pronalazak obuhvata i primere izvođenja u kojima su jedan ili više ugljenikovih atoma u jedinjenjima opisanim u ovom tekstu zamenjeni atomima silicijuma.
[0033] Pronalazak dodatno obuhvata primere izvođenja u kojima su jedan ili više atoma azota u jedinjenjima opisanim u ovom tekstu oksidisani u N-oksid.
[0034] Metodi sinteze jedinjenja opisanih u ovom tekstu opisani su u literaturi, na primer u: 1) Banik, B. et al. "Simple Synthesis of Substituted Pyrroles" J. Org. Chem, 2004, 69, 213; 2) Sawada, Y. et al. "Eight-Membered Oxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated [3+4] Annulation" Org. Lett. 2004, 6, 2277; 3) Aubé, J. et al. "Synthetic Aspects of an Asymmetric Nitrogen-Insertion Process: Preparation of Chiral, Non-Racemic Caprolactams and Valerolactams. Total Synthesis of (-)-Alloyohimbane" J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4879; 4) Ookawa, A. et al. "Asymmetric Synthesis of Optically Active threo- and erythro-Pyrrolidinylbenzyl Alcohol by the Highly Stereospecific Arylation of (S)-Proline and the Subsequent Highly Diastereoselective Reduction of the α-Amineo Ketone" J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 7, 1465; 5) Baasov, T. et al. "Model Compounds for the Study of Spectroscopic Properties of the Visial Pigments of Bacteriorhodopsin" J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7524; 6) Finar, I. et al. "Preparation and properties of some pyrazolyl ketones" J. Chem. Soc. C: Organic, 1967, 16, 1494; 7a) Schenon, P. et al. "Reaction of 2- Dimethylaminomethylene-1,3-diones with Dinucleopholes. I. Synthesis of 1,5-Disubstituted 4-Acylpyrazoles" J. Heterocyclic Chem. 1982, Nov-Dec, 1355; b) Menishi, G. et al. "Ring Contraction of a 5-Acetylpyrimidine into Pyrazoles but the Action of Substituted Hydrazines in Acidic Medium" J. Heterocyclic Chem. 1986, Jan-Feb, 275; c) Goddard C. J. "Antiinflammatory 1-Phenylpyrazole-4-Heteroarylalkanoic Acids" J. Heterocyclic Chem. 1991, Oct. 1607; 8) Moriyama, K. et al. "Effects of Introduction of Hydrophobic Group on Ribavirin Base on Mutation Induction and Anti-RNA Viral Activity" J. Med. Chem. 2008, 51, 159; 9) Poon, S. F. "Discovery and Optimization of Substituted 1-(1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methanamines as Potent and Efficacious Type II Calcimimetics, J. Med. Chem. 2009, 52, 6535; 10) Wynberg, H. et al. "A Convenient Route to Polythiophenes" Syn. Comm. 1984, 14, 1; i 11) Badland, M. "Thiophene and bioisostere derivatives as new MMP12 inhibitors" Bioorganic Med. Chem Lett.2011, 21, 528.
1
[0035] Pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih u ovom tekstu. Prema tome, u određenim aspektima, pronalazak se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih u ovom tekstu. Kako se koristi u ovom tekstu, "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje proizvode reakcije između objavljenih jedinjenja i kiseline ili baze, koji sadrže jonske veze, pogodne za primenu kod subjekta. Farmaceutski prihvatljive soli dobro su poznate u struci i opisane su na primer u Berge et al. (1977), Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, 69(1): 1-19. Neograničavajući primer farmaceutski prihvatljive soli je kisela so jedinjenja koje sadrži amino ili drugu baznu grupu, koja se može dobiti reakcijom jedinjenja sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli mogu biti i metalne soli koje uključuju, ali se ne ograničavaju na natrijumove, magnezijumove, kalcijumove, litijumove i aluminijumove soli. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate (npr. (+)-tartrate, (-)-tartrate ili njihove mešavine uključujući racemske mešavine), sukcinate, benzoate i soli sa amino-kiselinama kao što je glutaminska kiselina. Soli se mogu formirati i sa pogodnim organskim bazama, kada jedinjenje sadrži kiselu funkcionalnu grupu kao -COOH ili -SO3H. Takve baze pogodne za formiranje farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju organske baze koje su netoksične i dovoljno su jake da reaguju sa kiselom funkcionalnom grupom. Takve orgaske baze dobro su poznate u struci i uključuju amino-kiseline kao što su arginin i lizin, mono-, di-, i trietanolamin, holin, mono-, di-, i trialkilamin, kao metilamin, dimetilamin, i trimetilamin, guanidin, N-benzilfenetilamin, N-metilglukozamin, N-metilpiperazin, morfolin, etilendiamin, tris(hidroksimetil)aminometan i slično.
[0036] Pronalazak obuhvata i hidrate jedinjenja opisanih u ovom tekstu, uključujući, na primer, solvate jedinjenja opisanih u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, pronalazak je solvat jedinjenja opisanih u ovom tekstu.
[0037] Isto tako, u ovom tekstu objavljeni su prolekovi ovde opisanih jedinjenja.
[0038] Kako je gore rečeno, pronalazak uključuje farmaceutske smeše koje sadrže farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent i jedinjenje opisano u ovom tekstu. Jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati mogu se primeniti u farmaceutskim smešama koje sadrže farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent. Ekscipijent može da se bira na osnovu očekivanog puta primene smeše u terapijske svrhe. Put primene smeše zavisi od stanja koje se leči. Na primer, intravenska injekcija može biti poželjna za lečenje sistemskog poremećaja, a oralna primena može biti poželjna za lečenje gastrointestinalnog poremećaja. Put primene i doziranje smeše koja će se primeniti može odrediti stručnjak obučen u oblasti, bez nepotrebnog eksperimentisanja vezanog za standardne studije odgovora na dozu. Relevantni uslovi koji se razmatraju prilikom ovog određivanja uključuju stanje ili stanja koja se leče, izbor smeše koja će se primeniti, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, kao i jačinu pacijentovih simptoma.
[0039] Farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, mogu se primeniti različitim putevima, uključujući, ali ne ograničavajući se na parenteralni, oralni, plućni, oftalmični, nazalni, rektalni, vaginalni, aurikularni, površinski, bukalni, transdermalni, intravenski, intramuskularni, subkutani, intradermalni, intraokularni, intracerebralni, intralimfni, intraartikularni, intratekalni i intraperitonealni.
[0040] Smeše mogu takođe uključivati, zavisno od željene formulacije, farmaceutski prihvatljive, netoksične nosače ili razblaživače koji se definišu kao prenosnici koji se uobičajeno koriste za formulisanje farmaceutskih smeša za primenu kod životinja ili ljudi. Razblaživač se bira tako da ne utiče na biološku aktivnost farmakološkog sredstva ili smeše. Primeri takvih razblaživača su destilovana voda, fiziološki fosfatom puferisani slani rastvor, Ringerov rastvor, rastvor dekstroze, i Hankov rastvor. Pored toga, farmaceutska smeša ili formulacija može uključivati i druge nosače, adjuvanse, ili netoksične, neterapijske, neimunogene stabilizere i slično. Farmaceutske smeše mogu uključivati i velike, sporometabolišuće makromolekule kao što su proteini, polisaharidi kao hitozan, polilaktične kiseline, poliglikolne kiseline i kopolimeri (kao lateksom funkcionalizovana SEPHAROSE™, agaroza, celuloza i slično), polimerne aminokiseline, aminokiselinski kopolimeri, i lipidni agregati (kao uljane kapi ili lipozomi).
[0041] Smeše mogu da se primene parenteralno, kao na primer, intravenskom, intramuskularnom, intratekalnom ili subkutanom injekcijom. Parenteralna primena može da se izvrši inkorporisanjem smeše u rastvor ili suspenziju. Takvi rastvori ili suspenzije mogu da sadrže i sterilne razblaživače kao što su voda za injekcije, slani rastvor, fiksirana ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili sintetski rastvarači. Parenteralne formulacije mogu uključivati i antibakterijska sredstva kao što su, na primer, benzil alkohol ili metil parabeni, antioksidante kao, na primer, askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit i helirajuća sredstva kao EDTA. Mogu se dodati i puferi kao acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat može biti zatvoren u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili višedozne fiole napravljene od stakla ili plastike.
[0042] Pored toga, u smešama mogu biti prisutne i dodatne supstance, kao što su sredstva za vlaženje ili emulgovanje, surfaktanti, pH puferišuće supstance i slično. Druge komponente farmaceutskih smeša su one koje su naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetskog porekla, na primer, ulje kikirikija, ulje soje, i mineralno ulje. Obično, poželjni tečni nosači su glikoli kao propilen glikol ili polietilen glikol, posebno za injektabilne rastvore.
[0043] Injektabilne formulacije mogu da se pripreme u vidu tečnih rastvora ili suspenzija; čvrste forme pogodne za rastvaranje, ili suspendovanje u tečnim nosačima pre injektiranje, takođe mogu da se pripreme. Preparati mogu biti i emulgovani ili inkapsulirani u lipozomima ili mikropartikulama kao što su polilaktid, poliglikolid ili kopolimer, za pojačani adjuvantni efekat, kako je gore bilo reči. Langer, Science 249: 1527, 1990 i Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997. Smeše i farmakološka sredstva, opisani u ovo tekstu, mogu se primeniti u vidu depo injekcije ili preparata za implantiranje koji se mogu formulisati tako da omoguće produženo ili pulsno oslobađanje aktivnog sastojka.
[0044] Dodatne formulacije pogodne za druge modalitete primene uključuju oralne, intranazalne i plućne formulacije, supozitorije, formulacije za transdermalnu primenu i okularnu dostavu. Za supozitorije, povezivači i nosači uključuju, na primer, polialkilen glikole ili trigliceride; takve supozitorije mogu se formirati od mešavina koje sadrže aktivni sastojak u opsegu od oko 0.5% do oko 10%, poželjno oko 1% do oko 2%. Oralne formulacije uključuju ekscipijente kao što su farmaceutski čisti manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza, i magnezijum karbonat. Površinska primena može rezultovati transdermalnom ili intradermalnom dostavom. Transdermalna dostava može da se postigne korišćenjem kožnog flastera ili korišćenjem transferozoma. [Paul et al., Eur. J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998].
[0045] Za oralnu terapijsku primenu, farmaceutske smeše mogu da se inkorporišu sa ekscipijentima i da se koriste u vidu tableta, troheja, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, pločica, guma za žvakanje i slično. Tablete, pilule, kapsule, troheje i slično mogu sadržati i povezivače, ekscipijente, dezintegrišuća sredstva, lubrikanse, glidanse, sredstva za zaslađivanje, i sredstva za poboljšanje ukusa. Neki primeri povezivača uključuju mikrokristalnu celulozu, tragantovu gumu ili želatin. Primeri ekscipijenata uključuju skrob ili laktozu. Neki primeri dezintegrišućih sredstava uključuju alginsku kiselinu, kukuruzni skrob i slično. Primeri lubrikansa uključuju magnezijum stearat ili kalijum stearat. Primer glidansa je koloidni silicijum dioksid. Neki primeri sredstava za zaslađivanje uključuju saharozu, saharin i slično. Primeri sredstava za poboljšanje ukusa ukljućuju pitomu nanu, metil salicilat, ukus pomorandže i slično. Materijali upotrebljeni za pripremanje ovih različitih smeša treba da budu farmaceutski čisti i netoksični u upotrebljenim količinama. U drugom primeru izvođenja, smeša se primenjuje u vidu tablete ili kapsule.
[0046] Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao omotači ili da modifikuju fizički oblik dozne jedinice. Na primer, tablete mogu biti obavijene šelakom, šećerom ili oboma. Sirup ili eliksir mogu sadržati, pored aktivnog sastojka, šećer ili sredstvo za zaslađivanje, metil i propilparabene kao prezervanse, boju i sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je ukus trešnje ili
1
pomorandže, i slično. Za vaginalnu primenu, farmaceutska smeša može biti predstavljena pesarima, tamponima, kremovima, gelovima, pastama, penama ili sprejom.
[0047] Farmaceutska smeša može da se primeni i nazalnim putem. Kako se koristi u ovom tekstu, nazalno primenjivanje ili nazalna primena uključuje nanošenje smeše na sluzokožu nosnih puteva ili nosne šupljine pacijenta. Kako se koristi u ovom tekstu, farmaceutske smeše za nazalnu primenu smeše uključuju terapijski efikasne količine jedinjenja pripremljenog dobro poznatim metodima, koje će se primeniti, na primer, u vidu nazalnog spreja, nazalnih kapi, suspenzije, gela, masti, krema ili praška. Primena smeše može se vršiti i korišćenjem nazalnog tampona ili nazalnog sunđera.
[0048] Za površinsku primenu, pogodne formulacije mogu uključivati biokompatibilno ulje, vosak, gel, prašak, polimer ili drugi tečni ili čvrsti nosač. Takve formulacije mogu se primeniti nanošenjem direktno na pogođeno tkivo, na primer, tečna formulacija za lečenje infekcije tkiva konjunktive može se naneti u kapima na oko subjekta, ili se formulacija u vidu krema može naneti na kožu.
[0049] Rektalna primena uključuje primenu farmaceutskih kompozicija preko rektuma ili debelog creva. Ovo se može obaviti korišćenjem supozitorija ili enema. Formulacija za supozitorije lako se može napraviti metodima poznatim u struci. Na primer, formulacije za supozitorije mogu se pripremiti zagrevanjem glicerina do oko 120°C, rastvaranjem farmaceutske smeše u glicerinu, mešanjem zagrejanog glicerina posle čega se može dodati prečišćena voda, i izlivanja vruće mešavine u kalup za supozitorije.
[0050] Transdermalna primena uključuje perkutanu apsorpciju smeše kroz kožu. Transdermalne formulacije uključuju flastere, masti, kremove, gelove, meleme i slično.
[0051] Pored uobičajenog značenja primenjivanja formulacija opisanih u ovom tekstu na bilo koji deo, tkivo ili organ čija je primarna funkcija razmena gasova sa spoljašnjom sredinom, u predmetnom pronalasku, "plućni" takođe treba da obuhvati i tkivo ili šupljinu koji pripadaju respiratornom traktu, preciznije, sinuse. Za plućnu primenu, razmatraju se aerosolna formulacija koja sadrži aktivno sredstvo, sprej sa ručnom pumpicom, nebulizer ili inhalator pod pritiskom sa odmerenim dozama kao i formulacije u vidu suvog praška. Pogodne formulacije ovog tipa mogu uključivati i druga sredstva kao što su antistatička sredstva, za održavanje objavljenih jedinjenja u vidu efikasnih aerosola.
[0052] Uređaj za dostavu leka, za dostavljanje aerosola, uključuje pogodni kanister za aerosol sa ventilom za odmeravanje doze, koji sadrži farmaceutsku aerosolnu formulaciju kako je opisano i aktuatorsko kućište prilagođeno pridržavanju kanistera i omogućavanju dostave leka. Kanister u uređaju za dostavu leka ima glaveni prostor koji predstavlja više od oko 15% ukupne zapremine kanistera. Jedinjenje namenjeno za plućnu primenu često je rastvoreno, suspendovano ili emulgovano u mešavini rastvarača, surfaktanta i propelanta. Mešavina se održava pod pritiskom u kanisteru zatvorenom ventilom za odmeravanje doze.
[0053] Kako je gore rečeno, predmetni pronalazak obuhvata i jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate za upotrebu u metodima lečenja pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuje primenu efikasne količine pomenutog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata bilo kojeg od njih.
[0054] "Lečiti" ili "lečenje" uključuje prevenciju ili odlaganje pojave simptoma, komplikacija ili biohemijskih indicija bolesti, olakšavanje ili ublažavanje simptoma ili usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti, stanja ili poremećaja. "Pacijent" je čovek kojem je potrebno lečenje.
[0055] "Efikasna količina" odnosi se na količinu terapijskog sredstva koja je dovoljna da ublaži jedan ili više simptoma poremećaja i/ili da prevenira napredovanje poremećaja, prouzrokuje povlačenje poremećaja i/ili da dovede do željenog efekta.
[0056] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "inhibirati" ili "smanjiti" obuhvata ukupno izazivanje smanjenja u direktnom ili indirektnom smislu. Izraz "povećati" označava izazivanje ukupnog povećanja, u direktnom ili indirektnom smislu.
[0057] Pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u lečenju stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze. Proteostaza označava homeostazu proteina. Disfunkcija homeostaze proteina rezultat je pogrešnog savijanja proteina, agregacije proteina, defektnog transporta proteina ili degradacije proteina. Primeri proteina čija disfunkcija proteostaze može postojati, na primer koji mogu postojati u pogrešno savijenom stanju, uključuju, ali se ne ograničavaju na glukocerebrozidazu, heksozamin A, regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, aspartilglukozaminidazu, α-galaktozidazu A, transporter cisteina, kiselu ceremidazu, kiselu α-L-fukozidazu, protektivni protein, katepsin A, kiselu β-glukozidazu, kiselu β-galaktozidazu, iduronat 2-sulfatazu, α-L-iduronidazu, galaktocerebrozidazu, kiselu α-manozidazu, kiselu βmanozidazu, arilsulfatazu B, arilsulfatazu A, N-acetilgalaktozamin-6-sulfat sulfatazu, kiselu βgalaktozidazu, N-acetilglukozamin-1-fosfotransferazu, kiselu sfingomijelinazu, NPC-1, kiselu αglukozidazu, β-heksozamin B, heparin N-sulfatazu, α-N-acetilglukozaminidazu, α-glukozaminid N-acetiltransferazu, N-acetilglukozamin-6-sulfat sulfatazu, α-N-acetilgalaktozaminidazu, αneuramidazu, β-glukuronidazu, β-heksozamin A i kiselu lipazu, poliglutamin, α-sinuklein, Ab peptid, tau protein transtiretin i insulin.
[0058] U određenim primerima izvođenja, protein se bira iz grupe koja se sastoji od hantingtina, tau, alfa-sinukleina, α1 anti-tripsina i superoksid dismutaze.
[0059] Bolesti ili stanja koja se odnose na konformaciju proteina, koja su udružena sa disfunkcijom proteostaze obuhvataju poremećaje povezane sa sticanjem funkcije i poremećaje
1
povezane sa gubitkom funkcije. U jednom primeru izvođenja, bolest konformacije proteina je poremećaj povezan sa sticanjem funkcije. Izrazi "poremećaj povezan sa sticanjem funkcije", "bolest povezana sa sticanjem funkcije", "poremećaj povezan sa sticanjem toksične funkcije" u ovom tekstu koriste se naizmenično. Poremećaj povezan sa sticanjem funkcije je bolest koja se karakteriše povećanom proteotoksičnošću udruženom sa agergacijom. U ovim bolestima, agregacija prevazilazi uklanjanje u ćeliji ili izvan ćelije. Bolesti povezane sa sticanjem funkcije uključuju, ali se ne ograničavaju na neurodegenerativne bolesti udružene sa agregacijom poliglutamina, bolesti Lewyjevog tela, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, bolesti agregacije udružene sa transtiretinom, Alzheimerovu bolest i prionske bolesti. Neurodegenerativne bolesti udružene sa agregacijom poliglutamina uključuju, ali se ne ograničavaju na Huntingtonovu bolest, dentatorubralnu i palidoluizijansku atrofiju, nekoliko formi spino-cerebelarne ataksije, i spinalnu i bulbalnu mišićnu atrofiju. Alzheimerova bolest se karakteriše formiranjem dva tipa agregata: vanćelijskih agregata Aβ peptida i unutarćelijskih agregata tau proteina pridruženog mikrotubulama. Bolesti udružene sa agregacijom transtiretina uključuju, na primer, senilne sistemske amiloidoze i familijarnu amiloidnu nefropatiju. Bolesti Lewyjevog tela karakterišu se agregacijom α-sinukleinskog proteina i uključuju, na primer, Parkinsonovu bolest. Prionske bolesti (poznate i kao prenosive spongiformne encefalopatije, transmissible spongiform encephalopathies ili TSE) karakterišu se agregacijom prionskih proteina. Primeri prionskih bolesti kod ljudi su Creutzfeldt-Jakobova bolest (Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD), varijanta Creutzfeldt-Jakobove bolesti, Gerstmann-Straussler-Scheinkerov sindrom, fatalna familijarna insomnija i kuru.
[0060] U sledećem primeru izvođenja, bolest ili stanje koje se odnosi na konformaciju proteina udruženo sa disfunkcijom proteostaze je poremećaj povezan sa gubitkom funkcije. Izrazi "bolest povezana sa gubitkom funkcije" i "poremećaj povezan sa gubitkom funkcije" u ovom tekstu koriste se naizmenično. Bolesti povezane sa gubitkom funkcije predstavljaju grupu bolesti koje se karakterišu neefikasnim savijanjem proteina, što rezultuje povećanom razgradnjom proteina. Bolesti povezane sa gubitkom funkcije uključuju, na primer, cističnu fibrozu i lizozomske bolesti skladištenja. U cističnoj fibrozi, mutirani ili defektni enzim je regulator transmembranske provodljivosti (CFTR). Jedna od najčešćih mutacija ovog proteina je ΔF508 koja predstavlja deleciju (Δ) tri nukleotida, što rezultuje gubitkom amino-kiseline fenilalanina (F) na poziciji 508 (508) proteina. Lizozomske bolesti skladištenja predstavljaju grupu bolesti koje se karakterišu deficijencijom specifičnog lizozomskog enzima do čega može doći u različitim tkivima, dovodeći do nagomilavanja molekula koji se normalno razgrađuju enzimom koji je deficijentan. Deficijentni lizozomski enzim može biti lizozomska hidrolaza ili protein uključen lizozomski transport. Lizozomske bolesti skladištenja uključuju, ali se ne ograničavaju na
1
aspartilglukozaminuriju, Fabryjevu bolest, Battenovu bolest, cistinozu, Farberovu bolest, fukozidozu, galaktazidosijalidozu, Gaucherovu bolest (uključujući tipove 1, 2 i 3), Gm1 gangliozidozu, Hunterovu bolest, Hurler-Scheievu bolest, Krabbeovu bolest, α-manozidozu, βmanozidozu, Maroteaux-Lamyjevu bolest, metahromatsku leukodistrofiju, Morquio A sindrom, Morquio B sindrom, mukolipidozu II, mukolipidozu III, Neimann Pickovu bolest (uključujući tipove A, B i C), Pompeovu bolest, Sandhoffovu bolest, Sanfilippov sindrom (uključujući tipove A, B, C i D), Schindlerovu bolest, Schindler-Kanzakijevu bolest, sijalidozu, Sly sindrom, Tay-Sachovu bolest i Wolmanovu bolest.
[0061] U nekim primerima izvođenja, stanje se bira iz grupe koja se sastoji od Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, dijabetičke retinopatije, dijabetesa, i drugih poremećaja retine.
[0062] U drugim primerima izvođenja, bolest udružena sa disfunkcijom proteostaze je dijabetes i/ili komplikacije dijabetesa, uključujući, ali ne ograničavajući se na dijabetičku retinopatiju, kardiomiopatiju, neuropatiju, nefropatiju, i ometeno zarastanje rana.
[0063] U drugim primerima izvođenja, bolest udružena sa disfunkcijom proteostaze je bolest oka, uključujući, ali ne ograničavajući se na makularnu degeneraciju udruženu sa starenjem (agerelated macular degeneration, AMD), dijabetički makularni edem (diabetic macular edema, DME), dijabetičku retinopatiju, glaukom, kataraktu, retinitis pigmentoza (retinitis pigmentosa, RP), i suvu makularnu degeneraciju.
[0064] U nekim primerima izvođenja, stanje se bira iz grupe koja se sastoji od Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, dijabetesa i njegovih komplikacija, očnih bolesti i kancera ili tumora.
[0065] Pronalazak obuhvata i metode lečenja hemoglobinopatija (kao što je anemija srpastih ćelija), zapaljenske bolesti (kao što su zapaljenska bolest creva, kolitis, ankilozni spondilitis), bolesti intermedijarnih filamenata (kao što su nealkoholna i alkoholna bolest masne jetre) i lekovima izazvano oštećenje pluća (kao što je oštećenje pluća izazvano metotreksatom).
[0066] U nekim primerima izvođenja, pronalazak uključuje jedinjenja za upotrebu u metodima lečenja stanja udruženih sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuju primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, jedinjenja opisanog u ovom tekstu, i drugog sredstva (npr., drugog terapijskog sredstva). Sredstva, jedinjenja ili terapeutici koji se zajedno primenjuju ne moraju se primeniti tačno u isto vreme. U nekim primerima izvođenja, međutim, jedinjenje opisano u ovom tekstu primenjuje se suštinski istovremeno kada i drugo sredstvo. Pod "suštinski istovremeno" misli se na to da se jedinjenje pronalaska primenjuje pre, u isto vreme i/ili posle primene drugog sredstva, i obuhvata, na primer, primenu u istoj sesiji lečenja ili kao deo istog režima lečenja.
1
Primeri drugih sredstava uključuju farmakološke šaperone i regulatore proteostaze (kao što su oni opisani u nastavku).
[0067] U dodatnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku smešu koja sadrži jedinjenje opisano u ovom tekstu i drugo sredstvo, gde se drugo sredstvo bira iz grupe koja se sastoji od farmakološkog šaperona i regulatora proteostaze. Pronalazak obuhvata i jedinjenje i drugo sredstvo za upotrebu u metodu lečenja pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuje primenu terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja pronalaska i drugo sredstvo, pri čemu je drugo sredstvo farmakološki šaperon. Farmakološki šaperoni ili kinetički stabilizeri odnose se na jedinjenja koja se vezuju za postojeći ravnotežni nivo savijenog mutantnog proteina i hemijski pojačavaju ravnotežu savijanja, stabilišući savijenost [Bouvier, Chem Biol 14: 241-242, 2007; Fan et al., Nat Med 5: 112-115, 1999; Sawkar et al., Proc Natl Acad Sci USA 99:15428-15433, 2002; Johnson and Kelly, Accounts of Chemical Research 38: 911-921, 2005]. Farmakološki šaperon se primenjuje u količini koja je, u kombinaciji sa jedinjenjem opisanim u ovom tekstu, dovoljna da leči pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze. Primeri farmakoloških šaperona opisani su u U.S. patentnim prijavama br. 20080056994, 20080009516, 20070281975, 20050130972, 20050137223, 20050203019, 20060264467 i 20060287358. Izraz "regulator proteostaze" odnosi se na male molekule, siRNK i biološka sredstva (uključujući, na primer, proteine) koji poboljšavaju ćelijsku homeostazu proteina. Na primer, regulatori proteostaze mogu biti sredstva koja utiču na sintezu proteina, savijanje, transportne i degradativne puteve. Regulatori proteostaze obuhvataju farmakološka sredstva koja stimulišu HSR signalnu aktivnost. Regulatori proteostaze funkcionišu manipulišući signalnim putevima, uključujući, ali ne ograničavajući se na heat shock odgovor (odgovor na toplotni šok) ili odgovor na nesavijene proteine, ili oba, što rezultuje transkripcijom i translacijom komponenti mreže proteostaze. Regulatori proteostaze mogu pojačati savijanje, transport i funkciju proteina (na primer mutiranih proteina). Regulatori proteostaze mogu i da regulišu proteinske šaperone pozitivno regulišući transkripciju ili translaciju proteinskog šaperona, ili inhibirajući degradaciju proteinskog šaperona. Regulatori proteostaze mogu uticati na biologiju savijanja, često koordinisanim povećavanjem nivoa šaperona i enzima savijanja i makromolekula koji se vezuju za delimično savijene konformacione ansamble, omogućavajući time njihovu progresiju do intermedijara sa nativnijom strukturom i kao konačni rezultat povećavajući koncentraciju savijenog mutantnog proteina za eksport. U jednom aspektu, regulator proteostaze se razlikuje od šaperona po tome što regulator proteostaze može da poboljša homeostazu mutiranog proteina, ali se ne vezuje za mutirani protein. Pored toga, regulatori proteostaze mogu da pozitivno regulišu put agregacije ili aktivnost disagregaze. Primeri regulatora proteostaze su celastroli,
1
MG-132 i blokatori L-tipa Ca2+ kanala (npr., dilitiazem i verapamil). Izraz "celastroli" odnosi se na celastrol i njegove derivate ili analoge, uključujući, ali ne ograničavajući se na derivate celastrola koji su opisani u Westerheide et al., J Biol Chem, 2004.279(53): p.56053-60. Derivati celastrola uključuju, na primer, celastrol metil estar, dihidrocelastrol diacetat, celastrol butil etar, dihidrocelastrol, celastrol benzil estar, primesterol, primesterol diacetat i triacetat celastrola. U određenim aspektima, regulator proteostaze je aktivator heat shock odgovora. Aktivator heat shock odgovora je sredstvo koje direktno ili indirektno aktivira heat shock odgovor, na primer, direktno ili indirektno aktivirajući heat shock transkripcioni faktor 1 (heat shock transcription factor 1, HSF1), inhibirajući Hsp90, i/ili aktivirajući ekspresiju šaperona (Westerheide et al., J Biol Chem, 2004. 279(53): p. 56053-60. Izrazi "aktivator heat shock odgovora", "heat shock aktivator", "induktor heat shock odgovora" i "heat shock induktor" koriste se u ovom tekstu naizmenično. Neograničavajući primeri aktivatora heat shock odgovora su celastroli, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, ansamicin, geldenamicin, radiciol, glukuronska kiselina, i tributilin. Aktivatori heat shock odgovora opisani su i, na primer, u U.S. objavljenim patentnim prijavama br. 20070259820, 20070207992, 20070179087, 20060148767. U nekim primerima izvođenja, aktivator heat shock odgovora je aktivator heat shock odgovora sa malim molekulom.
[0068] U ovom tekstu objavljen je i metod lečenja kancera ili tumora, kod pacijenta kojem je to potrebno, koji uključuje primenu, kod pomenutog pacijenta, efikasne količine jedinjenja opisanog u ovom tekstu. Kanceri koji mogu da se leče prema metodima predmetnog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer dojke, kancer kolona, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer pluća, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, multipli mijelom, karcinom bazalnih ćelija, neuroblastom, hematološki kancer, rabdomiosarkom, kancer jetre, kancer kože, leukemiju, karcinom bazalnih ćelija, kancer mokraćne bešike, kancer endometrijuma, gliom, limfom, gastrointestinalni kancer.
[0069] U ovom tekstu objavljen je i metod lečenja kancera ili tumora koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja opisanog u ovom tekstu u kombinaciji sa primenom hemioterapijskog sredstva. Hemioterapijska sredstva koja mogu da se koriste uključuju, ali se ne ograničavaju na alkilirajuća sredstva kao što su ciklofosfamid (CYTOXAN®); alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbokvon, meturedopa, i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosfaoramid i trimetilolomelamin; azotne iperite kao što su hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin; antibiotike kao što su aklacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini,
1
kaktinomicin, kaliheamicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, doksorubicin, epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metabolite kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analoge folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; purinske analoge kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; pirimidinske analoge kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antiadrenalna sredstva kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; obnavljače folne kisleine kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinsku kiselinu; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksate defofamin; demekolcin; diazikvon; elfornitin; eliptinijum acetat; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidamin; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitrakrin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; podofilinsku kiselinu; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK®; razoksan; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonsku kiselinu; triazikvon; 2,2’,2"-trihlorotrietilamin; uretan; vindesin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepu; taksane, npr. paklitaksel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) i docetaksel (TAXOTERE®; Aventis Antony, France); hlorambucil; gemcitabin; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; platinu; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitomicin C; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin; navelbin; novantron; tenipozid; daunomicin; aminopterin; kselodu; ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (difluoromethylornithine, DMFO); retinoinsku kiselinu; esperamicine; kapecitabin; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati bilo kojeg od gore navedenog. U ovu definiciju uključena su i antihormonska sredstva koja deluju tako da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumore, kao što su antiestrogeni uključujući na primer amoksifen, raloksifen, aromataza-inhibirajuće 4(5)-imidazole, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY 117018, onapriston, i toremifen (Fareston); i antiandrogeni kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid, i goserelin; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivate bilo kojeg od gore navedenih.
[0070] U ovom tekstu objavljen je i metod lečenja kancera ili tumora koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, efikasne količine jedinjenja opisanih u ovom tekstu u kombinaciji sa radijacionom terapijom.
2
[0071] Pronalazak je ilustrovan primerima koji slede, kojima nije cilj da na bilo koji način ograniče pronalazak.
PRIMERI
Referentni primer 1: Sinteza 1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2-ciklopentil-etanona (A1) i 1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2cikloheksil-etanona (A2)
[0072]
1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2-ciklopentil-etanon (A1):
[0073] Korak 1: 4-hloroanilin (10.0 g, 78 mmol) se stavi u 500 mL-ski flakon sa okruglim dnom. U flakon se dodaju metanol (200 mL), heksan-2,5-dion (9.20 mL, 78 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (4.60 mL, 78 mmol) i reakcija se greje na 50 °C preko noći. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i metanol se ukloni pod sniženim pritiskom. Crvena rezidua se preuzme u EtOAc i dva puta ispere zasićenim NaCO3i jednom zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko MgSO4i koncentruje. Materijal se zatim adsorbuje na silika-gel i prečisti korišćenjem Biotage Flashmaster (100 g silika-gel kolona, 2% EtOAc u heksanima). 1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol (1) se izoluje u vidu bele čvrste supstance (14 g, 68 mmol, 87% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.44-7.41(m, 2H), 7.16-7.14 (d, 2H), 5.90 (s, 2H), 2.02 (s, 6H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 206 ([M+H<+>]; izrač. za C12H12ClN+H 206]. Korak 2: U mešanu suspenziju anhidrovanog AlCl3(1 g, 7.2 mmol), u suvom DCM 20 mL ciklopentil acetil hlorida (0.52 g, 3.89 mmol) se doda i meša 30 min na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Reakciona masa se ohladi na 0 °C i doda se pirol (1) (1 g, 4.86 mmol) u jednoj porciji i mešanje se nastavi 1 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije mešavina se sipa preko ledene vode (∼50 g) i ekstrahuje pomoću EtOAc (3 x 30 mL). Sirovi materijal dobijen posle isparavanja organske faze prečisti se preparativnim HPLC metodom da se dobije A1 (0.07 g, 0.22 mmol, 4% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.47-7.45 (d, 2H), 7.12-7.10 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 2.75-2.73 (d, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.62-1.49 (m,
4H), 1.23-1.13 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 315.9 ([M+H)+]; izrač. za C19H22ClNO+H 316.1].
1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2cikloheksil-etanon (A2):
[0074] (0.8 g, 0.24 mmol, 5% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.47-7.45 (dd, 2H), 7.12-7.10 (dd, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.59-2.57 (d, 2H), 2.29(s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.19-1.12 (m,1H), 1.06-0.95 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 330.3 ([M+H)+]; izrač. za
C20H24ClNO+H 330.2].
Referentni primer 2: Sinteza 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2,2-difluoroetanona (A3)
[0075]
1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2,2-difluoroetanon (A3): Korak
[0076] 1: Aluminijum hlorid (1.04 g, 7.78 mmol) se stavi u plamenom osušeni flakon i doda se 6 mL CH2Cl2. Flakon se ohladi na 0° C u ledenom kupatilu. Doda se 2-bromo-2,2-difluoroacetil hlorid (1.50 g, 7.78 mmol) i reakcija se meša na 0° C 1.5 sati. Pirol (1) se rastvori u 12 mL CH2Cl2i ohladi na 0° C. Rastvor acetil hlorida se polako dodaje u pirol i reakcija promeni boju u crvenu. Reakcija se polako zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Rastvor se sipa na led i razblaži pomoću CH2Cl2. Slojevi se razdvoje i vod. faza se jednom ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Kombinovani organski rastvori se isperu zasićenim slanim rastvorom i suše preko MgSO4. Rastvor se adsorbuje na silicijum i prečisti korišćenjem fleš-hromatografije. 2-bromo-1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2,2-difluoroetanon (2) se izoluje u vidu svetlobraon čvrste supstance (1.2 g, 3.31 mmol, 68% prinos). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 363.9 ([M+H+]; izrač. za C14H11Br81Cl35F2NO+H 364]. Korak 2: Flakon se napuni sa NaH (0.058 g, 1.45 mmol), praćeno THF (2 mL). Pirolidin (0.12 mL, 1.46 mmol) se doda na sobnoj temperaturi. Posle 30 min 2 (0.44 g, 1.21 mmol) se doda i reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razblaži pomoću EtOAc i vode. Slojevi se razdvoje i organska faza se ispere zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko MgSO4. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje. Ulje se prečisti korišćenjem fleš-hromatografije. Jedinjenje (A3) se izoluje u vidu svetlobraon čvrste supstance (13 mg, 0.046 mmol, 3.8% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.07 (t, J = 54 Hz, 1), 2.34 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 284.0 ([M+H+]; izrač. za C14H12ClF2NO+H 284.0].
Referentni primer 3: 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-on (A4)
[0077]
1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-on (A4):
[0078] Korak 1: 3,3,3-trifluoropropanska kiselina (0.70 mL, 7.81 mmol) stavi se u 12 mL suvog CH2Cl2i doda se anhidrovani DMF (0.1 mL, 1.3 mmol). Doda se tionil hlorid (2.8 mL, 39 mmol) i reakcija se meša preko noći. Sledećeg dana rastvarač se ukloni i dobijeno ulje se drži pod azotom do upotrebe. Aluminijum hlorid (0.97 g, 1.62 mmol) se stavi u plamenom osušeni flakon i suspenduje u 4 mL anhidrovanog CH2Cl2. Rastvor se ohladi na 0 ° C i prethodno pripremljeni kiseli hlorid se kao rastvor doda u 3 mL suvog CH2Cl2. Posle mešanja u trajanju od 1.5 sati rastvor kiselog hlorida se doda u rashlađeni rastvor pirola (1) u 5 mL suvog CH2Cl2. Reakcija promeni boju u svetložutu, zatim potamni. Reakcija se polako zagreje na sobnu temperaturu. Posle dva sata, reakciona mešavina se sipa preko leda. Pošto se led istopi, slojevi se razdvoje i vodena faza se tri puta ekstrahuje dihlorometanom. Organska faza se ispere zasićenim NaHCO3, vodom, zatim zasićenim rastvorom soli i suši i koncentruje dajući crveno/zeleno ulje. Materijal se prečisti korišćenjem fleš-hromatografije na silika-gelu (95:5 heks.:EtOAc). Jedna frakcija se izoluje u vidu braon ulja. Ulje se kristalizuje iz vrelog EtOAc i heksana dajući A4 u vidu braon čvrste supstance (26 mg, 0.08 mmol, 1.8% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
2
ppm 7.50 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.54 (q, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 316.0 ([M+H+]; izrač. za C15H13ClF3NO+H 316.1].
Referentni primer 4: Sinteza 2-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetne kiseline (A5), 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etan-1,2-diona (A6) i 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)etan-1,2-diona (A7)
[0079]
2-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (A5): Korak 1:
[0080] Pirol 1 se tretira etil oksalilhloridom (za postupak vidi pripremanje A3). Etil 2-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetat (4) se izoluje uz 67% prinosa. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Korak 2: Estar (4 (1.0 g, 3.27 mmol) preuzme se u 10 mL MeOH. Doda se čvrsti NaOH (5 ekv.), što je praćeno dodavanjem 5 mL vode. Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se acidifikuje pomoću 1 N HCl i vod. faza se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Rastvor se koncentruje dajući A5 u vidu braon čvrste supstance (0.4 g, 1.42 mmol, 42% prinos). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.8, 162.0, 135.6, 135.3, 130.9, 130.3 (2H), 129.3 (2H), 115.5, 110.8, 14.0, 12.9; maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 232.0 ([M-CO2<+>]; izrač. za C13H11ClNO+ 232.1].
[0081] 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etan-1,2-dion (A6): PyBOP (0.41 g, 0.73 mmol) i kiselina (A5) (0.20 g, .72 mmol) stave se u plamenom osušeni flakon i preuzmu u 3 mL suvog DMF. Doda se 4-metilmorfolin (0.09 mL, 0.73 mmol) i reakcija se meša 5 min pre dodavanja piperidina (0.07 mL, 0.72 mmol). Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se sipa u 100 mL vode i ekstrahuje dva puta pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu jednom pomoću 1 N HCl, jednom vodom i jednom zasićenim rastvorom soli. Rastvor se suši preko MgSO4i koncentruje dajući braon ulje. Ulje se prečišćava korišćenjem fleš-hromatografije (1:1 heksani:EtOAc). Žuto ulje se sakupi i kristalizuje iz heksana i EtOAc dajući A6 u vidu bele čvrste supstance (120 mg, 0.34 mmol, 47% prinos). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.68 (m, 6H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 232.0 ([M-C6H10ON)+]; izrač. za C13H11ClNO+ 232.1].
[0082] 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)etan-1,2-dion (A7): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.03 (ddd, J = 4.8, 4.8, 13.5 Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 4H); ([M-C6H9FON)+]; izrač. za C13H11ClNO+ 232.1].
Referentni primer 5: Sinteza 2-hloro-1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)etanona (A8)
[0083]
2-hloro-1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)etanon (A8):
[0084] Aluminijum hlorid (7.42 g, 55.6 mmol) se stavi u suvi flakon i doda se 10 mL suvog CH2Cl2. Reakcija se ohladi na 0 °C i doda se 2-hloro-acetil hlorid (4.42, 55.6 mmol). Pirol (1) (7.18 g, 34.8 mmol) se stavi u flakon i preuzme u 20 mL suvog CH2Cl2. Rastvor se ohladi na 0 °C. Posle 1.5 sati u rastvor pirola doda se mešavina kiselog hlorida. Posle mešanja na 0 °C, 30 min. reakcija se sipa na led. Pošto se led otopi, slojevi se razdvoje i vod. faza se ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Kombinovani slojevi se isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko MgSO4i adsorbuju na silika-gel. Materijal se prečisti korišćenjem hromatografije na silika-gelu (95:5 heksani:EtOAc). Hlorid (A8) se izoluje u vidu bele supstance 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.47 (s, 2 H), 2.31 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 281.94 [(M+H+); izrač. za C14H13Cl2NO+H 282.04] (3.11 g, 10.5 mmol, 30% prinos).
2
Referentni primer 6: Sinteza 1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2-pirol-1-il-etanona (A9) i 1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2-imidazol-1-il-etanona (A10)
[0085]
1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2-pirol-1-il-etanon (A9):
[0086] Jedinjenje 5 se priprema od pirola 1 i bromoacetil hlorida prema postupku upotrebljenom za pripremanje A8. Bromid 5 (0.6 g, 0.0018 mol) i pirol (0.123 g, 0.0018 mol) rastvore se u 8 mL anhidrovanog DMF i u taj rastvor se doda CsCO3(1.19 g, 0.0036 mol). Dobijena mešavina se meša 3 h na ambijentalnoj temperaturi i reakcija se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, mešavina se razblaži sa 10 mL vode i ekstrahuje pomoću DCM (3 x 25 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko Na2SO4i evaporiše pod vakuumom da se dobije sirovi materijal koji se prečišćava preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (A9) u vidu beličaste čvrste supstance (53 mg, 0.17 mmol, 9.5% prinos).1H NMR (CDCl3): δ= 7.49-7.47 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.68-6.67 (m, 2H), 6.26 (br, 1H), 6.22-6.21 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 313.2 ([M+H)+]; izrač. za C18H17ClN2O+H 313.1].
[0087] 1-[1-(4-hloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il]-2-imidazol-1-il-etanon (A10): Sledeći postupak upotrebljen za A9, jedinjenje A10 se izoluje sa 39% prinosa (300 mg, 0.95 mmol). 1H NMR (CDCl3): δ=8.61-8.59 (m.1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.32 (br, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.0 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 314 ([M+H)+]; izrač. za C17H16ClN3O+H 314.1].
Referentni primer 7: Sinteza 2-(piperidin-1-il)-1-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)etanona (A11): i 2-(pirolidin-1-il)-1-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)etanona (A12)
[0088]
2
2-(piperidin-1-il)-1-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)etanon (A11): Korak 1:
[0089] Aluminijum hlorid (3.9 g, 29.3 mmol) se preuzme u 12 mL CH2Cl2i ohladi na 0 °C u ledenom kupatilu. Hloroacetil hlorid (2.33 mL, 29.3 mmol) se doda i reakcija se meša na 0 °C 30 min. 1,2,5-trimetil-1H-pirol (6) (2.0 g, 18.3 mmol) se rastvori u 6 mL CH2Cl2i ohladi na 0 °C. Špricem se doda rastvor hlorida i reakcija odmah pocrveni. Reakcija se greje na sobnoj temp tokom 1.5 sati. Reakcija se sipa na led. Slojevi se razdvoje i vod. faza se ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Kombinovane organske faze se zatim isperu redom vodom, zasićenim NaHCO3i zasićenim rastvorom soli. Rastvor se suši preko MgSO4i koncentruje. Crveno ulje se adsorbuje na silicijum i prečisti hromatografijom na koloni. Jedinjenje se pojavljuje kao bezbojno, ali postaje tamnocrveno posle koncentrisanja i daje tamnocrvenu čvrstu supstancu. 2-hloro-1-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)etanon (7) se izoluje sa prinosom od 15% (.053 g, 2.85 mmol). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1H), 4.43 (s, 2 H), 3.41 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 186.11 [M+H+); izrač. za C9H12ClNO+H 186.1]. Korak 2: Hlorid (7) (0.25 g, 1.35 mmol) se stavi u 50 mL-ski flakon i rastvori u 2 mL acetonitrila čistoće za HPLC. U flakon se dodaju piperdin (0.13 mL, 1.35 mmol) i trietilamin (0.37 mL, 2.7 mmol) i reakcija se meša preko noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se preuzme u CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli, zatim suši preko MgSO4. Jedinjenje se adsorbuje na silika-gel i proizvod se eluira sa 25 g Biotage silika-gel kertridža korišćenjem 95:5 CH2Cl2:MeOH. Izoluje se braon čvrsta supstanca. Materijal se kristalizuje iz EtOAc i heksana. Formira se bež čvrsta supstanca koja se ukloni filtracijom da se dobije 5 mg materijala. Filtrat se koncentruje dajući 2-(piperidin-1-il)-1-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)etanon (A11) u vidu čvrste bež supstance (73 mg 0.29 mmol, 22% prinos).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.26 (s, 1H), 3.54 (s, 2 H), 3.39 (s, 3H), 2.54 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 1.66 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 235.16 [M+H)+; izrač. za C14H22ClN2O+H 235.17].
[0090] 2-(pirolidin-1-il)-1-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)etanon (A12): Sledeći postupak upotrebljen za za pripremanje A11, izoluje se jedinjenje A12. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.10 (s, 1H), 4.34 (s, 2 H), 3.72 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) 3.37 (m, 2H), 2.53 (m, 7H), 2.21 (m,
2
4H) 2.19 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 221.18 [(M+H)+; izrač. za C13H20ClN2O+H 221.16].
Referentni primer 8: Sinteza 1-[3-(4-hloro-fenil)-2-metil-ciklopenta-1,4-dienil]-2-piperidin-1-iletanona (A13), 1-[1-(4-hloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanona (A14) i 1-[1-(4-hloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-2-(ciklopropil-metil-amino)-etanona (A15)
[0091]
[0092] 1-[3-(4-hloro-fenil)-2-metil-ciklopenta-1,4-dienil]-2-piperidin-1-il-etanon (A13):
Korak 1: Mešavina pentan-2,5-diona (1 g, 0.01 mol) i N,N-dimetil formamid dietil acetala (1.47 g, 0.01 mol) meša se i zagreva na 100 °C, 2 h, i tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, mešavina se izloži hromatografiji na koloni od silika-gela (100-200 meša) uz korišćenje 10% metanola u DCM eluirajućem sistemu. Frakcije koje sadrže čisto jedinjenje koncentruju se na rotacionom evaporatoru dajući 3-dimetilaminometilen-pentan-2, 4-dion 8 u vidu žute čvrste supstance (1 g, 6.4 mmol, 64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm =7.41 (s, 1H), 2.96 (br, 6H), 2.29 (s, 6H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 155.9 ([M+H)+]; izrač. za C8H13NO2+H 156.1]. Korak 2: 50 mL-ski jednogrli flakon sa okruglim dnom napuni se jedinjenjem 8 (1 g, 0.0064 mol), 1.5 mL sirćetne kiseline i 3 mL t-BuOH. Ova mešavina se meša 5 minuta i doda joj se rastvor p-hloro fenil hidrazina (1.007 g, 0.0070 mol) u 7 mL t-BuOH, u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakcija se zatim zagreva do refluksa 1 h i prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, rastvarač se destiluje pod vakuumom i sirovi materijal se prečisti korišćenjem hromatografije na koloni od silika-gela (60-120 meša) (15% EtOAc u heksanima). Željeno jedinjenje, 1-[3-(4-hloro-fenil)-2-metil-ciklopenta-1,4-dienil]-etanon (9) se izoluje sa prinosom 66% (1 g, 4.3 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm =
2
7.99 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 235.0 ([M+H)+]; izrač. za C12H11ClN2O H 235.1]. Korak 3: Mešavina jedinjenja 9 (0.2 g, 0.00341 mol) i 33% HBr u sirćetnoj kiselini (2 mL) zagreva se na 70 °C 5 min. Rastvor tečnog broma (0.082g, 0.001mol) u 1 mL 48% vodenog HBr se doda i reakcija se nastavlja sledeća 3 h. Tok reakcije se prati korišćenjem TLC. Posle završetka reakcije mešavina se ohladi na sobnu temperaturu. Mešavina se zatim gasi pomoću 5 mL ledene vode i bazifikuje zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (3 x 15 mL). Organski sloj se zatim izdvoji, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi materijal koji se zatim hromatografiše na silika-gelu (100-200 meša) korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluirajućeg sistema da se dobije 2-bromo-1-[3-(4-hloro-fenil)-2-metil-ciklopenta-1,4-dienil]-etanon 10 u razumno čistoj formi (0.15 g, 0.47 mmol, 37% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.06 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.59 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 314.9 ([M+H)+]; izrač. za C12H10Br81Cl35 N2O+H 315.0]. Korak 4: U mešani rastvor jedinjenja 10 (0.8 g, 0.00255 mol) u 8 mL anhidrovanog DMF, dodaju se Cs2CO3(1.6 g, 0.0051 mol) i piperidin (0.217 g, 0.00255 mol) i reakciona mešavina se meša 2 h na ambijentalnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Tok reakcije se prati korišćenjem TLC. Posle završetka reakcije mešavina se razblaži pomoću 10 mL vode i proizvod se ekstrahuje etil acetatom (3 x 10 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko Na2SO4i koncentruje na rotacionom evaporatoru da se dobije sirovi materijal koji se dalje prečišćava tehnikom CombiFlash Companion hromatografije na koloni da se dobije jedinjenje A13 u vidu bledožute čvrste supstance (0.3 mg, 0.94 mmol, 37% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.27 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.46-1.41(m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 318.0 ([M+H)+]; izrač. za C17H20ClN3O H 318.1].
1-[1-(4-hloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanon (A14):
[0093] Sledeći postupak upotrebljen za A13, jedinjenje A14 se izoluje u vidu bele čvrste supstance (0.3 g, 0.99 mmol 33% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm = 8.31 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.46-1.41(m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 304.2 ([M+H)+]; izrač. za C16H18ClN3O H 304.1].
[0094] 1-[1-(4-hloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-2-(ciklopropil-metil-amino)-etanon (A15): Sledeći postupak upotrebljen za A13, jedinjenje A15 se izoluje u vidu bele čvrste supstance (0.25 g, .88 mmol, 51% prinos).1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm = 8.12 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H),
2
0.50-0.48 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 304.0 ([M+H)+]; izrač. za C16H18ClN3O H 304.1].
Referentni primer 9: Sinteza 2-diizopropilamino-1-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-etanona (A16) i 1-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanona (A17)
[0095]
[0096] 2-dizopropilamino-1-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-etanon (A16):
Jedinjenje 11 se priprema korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje 10. U rastvor koji se meša jedinjenja 11 (0.150 g, 0.0005 mol) u 1,4-dioksanu (5 mL), dodaje se polako diizopropil amin (0.07 mol) i dobijena mešavina se zatim greje do refluksa u atmosferi azota, 30 min. Tok reakcije se prati korišćenjem TLC. Posle završetka reakcije reakciona mešavina se sipa u rastvor led-voda (50 mL), meša neko vreme i zatim dobro ekstrahuje etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se jednom isperu zasićenim rastvorom soli (30 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju na rotacionom evaporatoru da se dobije sirova braon masa koja se dodatno prečišćava hromatografijom na koloni od silika-gela (60-120 meša) i eluira korišćenjem sistema 15% etil acetata u heksanima da se dobije A16 u vidu braon polučvrste supstance. Prinos (0.05 g, 31% prinos); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm = 8.48 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.62-3.60 (s, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.06-1.04 (d, 12H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 317.9 ([M+H)+]; izrač. za C18H24FN3O H 318.2].
1-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanon (A17):
[0097] Sledeći postupak upotrebljen za A16, jedinjenje A17 se izoluje u vidu braon čvrste supstance. Prinos: (0.05 g, 20.83%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm = 8.11 (s, 1H), 7.407.35 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.87 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 288.1 ([M+H)+]; izrač. za C16H18FN3O H 288.1].
Referentni primer 10: Sinteza 1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1-iletanona (A18), 1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanona (A19) i 1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2-(ciklopropil-metil-amino)-etanona (A20)
[0098]
[0099] 1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanon (A18): Korak 1: Metod A: Bakar (II) acetat (4.7 g, 26.0 mmol) dobro se osuši pod vakuumom i zatim suspenduje u anhidrovanom DCM (20 mL) u 250 mL-skoj zatvorenoj epruveti. U ovaj rastvor koji se meša doda se polako diizopropil amin (3.6 mL, 26.0 mmol), što je praćeno 3,5-dimetil pirazolom (1 g, 10.4 mmol) i 4-hloro fenil boronskom kiselinom (3 g, 19.2 mmol) respektivno. Reakcija se meša na 55°C, 18 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije mešavina se filtrira kroz celitno jastuče i rezidua se ispere korišćenjem DCM (3 x 20 mL). Organski sloj se koncentruje i tako dobijeni sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela (100-200 meša) uz korišćenje 5% etil acetata u heksanima kao eluirajućeg sistema da se dobije jedinjenje 1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol 12 kao žuto ulje (0.4 g, 1.9 mmol, 18% prinos). Metod B: Mešavina CuI (0.4 g, 2.3 mmol) i sprašenog anhidrovanog
1
Cs2CO3(5.2 g, 16.8 mmol) dobro se osuši u 100 mL-skom flakonu sa okruglim dnom pod visokim vakuumom 30 minuta i zatim suspenduje u anhidrovanom DMF (14 mL). U ovaj rastvor koji se meša dodaju se 4-hloro jodobenzen (2 g, 11.6 mmol) i 3,5-dimetil pirazol (0.56 g, 5.8 mmol), jedan za drugim, u inernoj atmosferi, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se zatim meša i zagreva na 120 °C, 40 h. Završetak reakcije se procenjuje pomoću TLC. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina se filtrira kroz celitno jastuče i rezidua se dobro ispere etil acetatom (3 x 200 mL). Organski sloj se ispere vodom (3 x 250 mL), zatim zasićenim rastvorom soli (100 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje do suvog dajući sirovi proizvod koji se hromatografiše na silika-gelu (100-200 meša) i eluira 5% etil acetatom u heksanima da se dobije 12 u vidu žutog ulja (0.3 g, 1.4 mmol, 25% prinos)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.41-7.39 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 206.9 ([M+H)+]; izrač. za C11H11ClN2+H207.1]. Korak 2: U mešani rastvor anhidrovanog DMF (0.9 mL, 12.1 mmol), doda se POCl3(1.1 mL, 12.1 mmol) na 0 °C polako, u inertnoj atmosferi i mešanje se nastavlja 15 minuta. Rastvor jedinjenja 12 (2.1 mmol) u 1 mL anhidrovanog DMF doda se u kapima na 0 °C. Posle završetka dodavanja, reakciona mešavina se meša na 70 °C, 18 h i tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, mešavina se sipa preko ∼20 g izlomljenog leda i pH se dovede do baznog korišćenjem ∼5 g natrijum bikarbonata. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje (3 x 20 mL) etil acetatom. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata, evaporiše pod vakuumom dajući 1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehid (13):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 10.00 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). Korak 3: Jedinjenje 13 (0.3 g, 1.28 mmol) se rastvori u 10 mL acetona i ohladi na 0 °C. U ovaj rastvor doda se 5 mL Jonesovog reagensa (pripremljen rastvaranjem hrom trioksida, 7 g, u H2SO4: H2O (5.5 mL:25 mL)) na 0 °C. Posle završetka dodavanja, mešavina se zagreje na ambijentalnu temperaturi i meša 4 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, mešavina se gasi izopropanolom (10 mL) i ekstrahuje pomoću (3 x 20 mL) DCM. Organska faza se zatim suši preko natrijum sulfata, i koncentruje na rotirajućem evaporatoru dajući sirovi kiselinski derivat 1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilni 14 u vidu žute čvrste supstance (0.3 g, 1.2 mmol, 93% prinos) koji se koristi kao takav za sledeću reakciju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 12.43 (br, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Korak 4: U kiseli 14 (0.3 g, 1.2 mmol), 5 mL tionil hlorida se dodaje polako, na sobnoj temperaturi i zatim se dobijena mešavina greje na refluksu 8 h. (Tok reakcije se prati pomoću TLC, preko formiranja odgovarajućeg metil estra). Posle završetka reakcije, mešavina se sakupi pod vakuumom, tragovi SOCl2se uklone koevaporacijom rezidue sa 5 mL anhidrovanog toluena. Dobijena rezidua se dobro osuši i zatim rastvori u 10 mL anhidrovanog
2
acetonitrila. Reakciona mešavina se ohladi na 0 °C i u ovaj rastvor koji se meša doda se 2M rastvor (0.4 mL, 2.4 mmol) TMSCHN2u kapima, dobijeni rastvor se zagreje na ambijentalnu temperaturu i meša oko 18 h u atmosferi azota. Zatim se reakciona mešavina ponovo ohladi na 0 °C i u nju se doda 2 mL konc. HCl. Posle još 2 h reakcije na ambijentalnoj temperaturi, ona se ponovo ohladi na 0 °C i bazifikuje pomoću 1M NaOH, Vodena faza se zatim ekstrahuje (3x 20 mL) etil acetatom. Organski sloj zatim evaporiše i tako dobijeni sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (silika-gel 100-200 meša) i čiste frakcije se eluiraju uz korišćenje sistema 5% etil acetat:heksan. Koncentrovanje na rotacionom evaporatoru daje hloro-1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-etanon 15 u vidu bele čvrste supstance (0.12 g, 0.42 mmol, 35% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.48-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.54 (d, 6H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 282.9 ([M+H)+]; izrač. za C13H12Cl2N2O+H 283.0], Korak 5: Mešavina jedinjenja 15 (0.5 g, 1.45 mmol) i piperidina 2 mL meša se na ambijentalnoj temperaturi 1 h i prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, ona se razblaži pomoću 100 mL etil acetata. Organski sloj se ispere vodom (7 x 100 mL), zatim suši i uklanja na 10 °C pod vakuumom. Sirovi materijal se zatim prečisti na silika-gelu (100-200 meša) korišćenjem 4% metanola u dihlorometanu kao eluirajućeg sistema. Frakcije koje sadrže čisto jedinjenje sakupe se i evaporišu na 10 °C u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova A18 u vidu beličaste čvrste supstance (0.1 g, 0.30 mmol, 20% prinos).<1>H NMR (400 MHz, aceton) δ ppm = 7.60-7.53 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 331.9 ([M+H)+]; izrač. za C18H22ClN3O+H 332.1].
[0100] 1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanon (A19): Sledeći postupak upotrebljen za pripremanje A18, jedinjenje A19 se izoluje sa prinosom 15% (0.1 g).1H NMR (400 MHz, aceton) δ ppm = 7.61-7.57 (m, 4H), 7.56-7.52 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.60-2.54 (m, 7H), 2.47 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 318.0 ([M+H)+]; izrač. za C17H20CN3O+H 318.1].
[0101] 1-[1-(4-hloro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2-(ciklopropil-metil-amino)-etanon (A20): Sledeći postupak upotrebljen za pripremanje A18, jedinjenje A20 se izoluje sa 95 prinosa (0.05 g, 0.15 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.47-7.43 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 318.0 ([M+H)+]; izrač. za C17H20ClN3O+H 318.1].
Referentni primer 11: Sinteza 1-(1-(4-hlorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-cikloheksiletanona (A21)
[0102]
1-(1-(4-hlorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-cikloheksiletanon (A21):
[0103] Jedinjenje A21 pripremljeno je od pirazola 12 prema postupku upotrebljenom za pripremanje A2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 5H), 1.37-1.18 (m, 3H), 1.09-0.99 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 331.1 ([M+H)+]; izrač. za C19H23ClN2O+H 330.2].
Referentni primer 12: Sinteza 1-[1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanona (A22), 1-[1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanona (A23), i 1-[1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(ciklopropil-metil-amino)-etanona (A24)
[0104]
4
1-[1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanon (A22), Step 1:
[0105] 1,1,3,3-tetrametoksi propan (9.15 g, 55.8 mmol) se doda u suspenziju 4-hlorofenil hidrazin hidrohlorida (10 g, 55.8 mmol) u apsolutnom etanolu (120 mL) i dobijena mešavina se zagreva na refluksu 1 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, reakciona mešavina se ohladi i neutrališe 10% rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje pomoću DCM (3 x 300 mL). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli (300 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi 1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol 16 u vidu čvrste supstance žute boje (9.7 g, 97%);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 7.88-7.87 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.47-6.46 (m, 1H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 178.9 ([M+H)+]; izrač. za C9H7ClN2+H 179.0]. Korak 2: Fosforni oksihlorid (41.17 g, 0.272 mol) polako se dodaje anhidrovanom DMF (19.91 g, 0.272 mol) na -10 °C u inertnoj atmosferi. Posle 15 minuta mešanja smeše, u reakcionu mešavinu se polako dodaje rastvor jedinjenja 16 (9.7 g, 0.054 mol) u 20 mL anhidrovanog DMF i zatim se reakcija prvo zagreje na sobnu temperaturu, a zatim na 70 °C, 12 h. Reakcija se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, reakciona mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i neutrališe 10% rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje etil acetatom (3 x 300 mL). Organski sloj se ispere vodom (2 x 300 mL) i zatim zasićenim rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se zatim suši preko natrijum sulfata i koncentruje na rotacionom evaporatoru dajući 1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-karbaldehid 17 u vidu braon obojene čvrste supstance. (8.0 g, 71%); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 206.9 ([M+H)+]; izrač. za C10H7ClN2O H 207.0]. Korak 3: Rastvor koji se meša jedinjenja 17 (8.0 g, 38.8 mmol) u acetonu (100 mL) ohladi se na 0 °C. U kapima se doda Jonesov reagens (50 mL) u ovu reakcionu mešavinu i mešavina se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), višak Jonesovog reagensa se gasi dodavanjem izopropanola. Čvrsta supstanca formirana u reakciji se isfiltrira i filtrat ekstrahuje dietil etrom (2 x 400 mL). Organski sloj se zatim izdvoji, suši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu dajući sirovu masu koja se prečišćava dajući ispirak 10% etil acetata u heksanima (100 mL) da se dobije 1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 18 u vidu beličaste čvrste susptance (6. g, 27 mmol, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ= 12.69 (br, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97-7.94 (d, 2H), 7.60-7.57 (d, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 222.9 ([M+H)+]; izrač. za C10H7ClN2O2+H 223.0]. Korak 4: Tionil hlorid (40 mL) se doda jedinjenju 18 (4.0 g, 18.0 mmol) na sobnoj temperaturi, u inertnoj atmosferi. Mešavina se meša 15 minuta na istoj temperaturi i zatim se zagreva na refluksu 4 h. Reakcija se prati pomoću TLC. Višak tionil hlorida se ukloni pod vakuumom i tragovi se uklone koevaporacijom rezidue sa toluenom pod vakuumom, u atmosferi azota. Sirovi kiseli hlorid se zatim rastvori u anhidrovanom acetonitrilu i ohladi na 0 °C, u inertnoj atmosferi. U ovaj rastvor koji se meša polako se dodaje ledeno hladni (2 M) rastvor TMS diazometana (13.48 mL, 27.0 mmol) u etru. Reakciona mešavina se ostavi da dostigne sobnu temperaturu i meša 18 h. Reakciona mešavina se zatim ponovo ohladi na 0 °C i u reakcionu mešavinu se doda HCl (6.0 M, 10 mL) i mešanje se nastavi još 2 h. Reakciona mešavina se zatim neutralizuje 1.0 M rastvorom NaOH i ekstrahuje etil acetatom (3 x 100 mL). Organski sloj se jednom ispere zasićenim rastvorom soli (70 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi materijal koji se prečisti hromatografijom na silika-gelu (100-200 meša) i eluira sistemom rastvarača 10% etil acetat u heksanima da se dobije 2-hloro-1-[1-(4-hlorofenil)-1H-pirazol-4-il]-etanon 19 u vidu žuto obojene čvrste supstance (2.0 g, 7.9 mmol, 43% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.45 (s, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 253.0 ([M-H)-]; izrač. za C11H8Cl2N2O-H 253]. Korak 5: U mešani rastvor jedinjenja 19 (0.1 g, 0.3 mmol) u acetonitrilu (10 mL) doda se trietilamin (.08 g, 0.78 mmol) na sobnoj temperaturi, što je praćeno piperdinom (0.05 g, 0.6 mmol) u inertnoj atmosferi. Reakciona mešavina se zatim greje na refluksu 1 h i prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, reakciona mešavina se koncentruje pod vakuumom i rezidualni materijal se rastvori u DCM (30 mL). Organski sloj se zatim ispere vodom (2 x 30 mL) zatim zasićenim rastvorom soli (15 mL). Organski sloj se koncentruje do suvog i sirova masa se hromatografiše na silika-gelu (100-200 meša) (2% metanol u DCM). Željeno jedinjenje iz naslova A22 izoluje se u vidu beličaste čvrste supstance (80 mg, 0.26 mmol, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.69 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, 2H), 7.46-7.44 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.47-1.46 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 304.0 ([M+H)+]; izrač. za C16H18ClN3O+H 304.1].
[0106] 1-[1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirolidin-1-il-etanon (A23): Sledeći postupak upotrebljen za A22, jedinjenje A23 izoluje se u vidu beličaste čvrste supstance (0.22 g, 0.76 mmol, 39% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.46 -7.43 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.66-2.63 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 290.0 ([M+H)+]; izrač. za C15H16ClN3O+H290.1].
[0107] 1-[1-(4-hloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(ciklopropil-metil-amino)-etanon (A24):
Sledeći postupak upotrebljen za A22, jedinjenje A24 izoluje se u vidu beličaste čvrste supstance Prinos: (60 mg, 35%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 290.0 ([M+H)+]; izrač. za C15H16ClN3O+H 290.1].
Referentni primer 13: Sinteza 1-[2-(4-hloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanona (A25)
[0108]
[0109] 1-[2-(4-hloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanon (A25): Korak 1: U mešani rastvor 4-hlorobenzilamina (12.73 g, 89.8 mmol) u DMF (50 mL) redom se dodaju jod (15.20 g, 59.9 mmol), zatim acetil aceton (6.0 g, 59.9 mmol), Cu(OAc)2∙H2O (1.19 g, 5.9 mmol), i tert-butil vodonik peroksid 70% u vodi (10.8 g, 119.8 mmol). Posle dodavanja, reakciona mešavina se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka, reakciona mešavina se gasi ledenom vodom (200 mL) i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (200 mL x 3). Organski sloj se ispere vodom (200 mL) i zatim zasićenim rastvorom soli (200 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi materijal koji se prečisti na silika-gelu (100-200 meša). Čisto jedinjenje se eluira u rastvaračkom sistemu 2% etil acetat u heksanima da se dobije 1-[2-(4-hlorofenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanon 20 u vidu bleldožute čvrste supstance. Prinos = (2.5 g, 17.71%);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 7.96-7.94 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57(s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 236.1 ([M+H)+]; izrač. za C12H10ClNO2+H 235.0]. Korak 2: Rastvor broma (1.94 g, 12.1 mmol) u hloroformu (10 mL) doda se u kapima u mešavinu jedinjenja 20 (2.6 g, 11.0 mmol) u hloroformu (30 mL) na 50 °C. Posle završetka dodavanja, reakciona mešavina se meša 30 min na 55 °C. Posle završetka, rekaciona mešavina se sipa u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (150 mL) i ekstrahuje hloroformom (200 mL x 2). Organski sloj se ispere vodom (100 mL), a zatim zasićenim rastvorom soli (100 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi materijal koji se prečisti na silika-gelu (100-200 meša). Čisto jedinjenje se eluira u rastvaračkom sistemu 1-2% etil acetat u heksanima da se dobije 2-bromo-1-[2-(4-hloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanon 21 u vidu bleldožute čvrste supstance. Prinos = (1.5 g, 44.9%);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 7.97-7.93 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H) 4.56 (s, 2H), 2.71 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 315.9 ([M+H)+]; izrač. za C12H9Br81Cl35NO2+H 316]. Korak 3: Mešani rastvor jedinjenja 21 (0.3 g, 0.95 mmol) u DCM (10 mL) ohladi se na 0 °C i u reakcionu mešavinu se u kapima doda trietilamin (0.193 g, 1.9 mmol), praćeno piperdinom (0.162 g, 1.9 mmol). Posle završetka dodavanja, rekaciona mešavina se meša u inertnoj atmosferi, 15 min na 0 °C. Reakcija se prati pomoću TLC. Posle završetka, rekaciona mešavina se razblaži pomoću DCM i ispere vodom (25 mL x 4) i zatim zasićenim rastvorom soli (30 mL) i suši preko natrijum sulfata. Organski sloj se koncentruje do suvog i sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela (100-200 meša) (2% MeOH u CH2Cl2). Željeno jedinjenje iz naslova A25 izoluje se u vidu bledožute čvrste supstance. Prinos = (0.1 g, 33.0%); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ=7.96-7.93 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 2H) maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 319.0 ([M+H)+]; izrač. za C17H19BrClN2O2+H 319.1].
Referentni primer 14: Sinteza 2-hloro-1-[3-(4-hloro-fenil)-izotiazol-5-il]-etanona (A26)
[0110]
[0111] 2-hloro-1-[3-(4-hloro-fenil)-izotiazol-5-il]-etanon (A26): Korak 1: Izoamil nitril (9.2 g, 0.07915 mol) se rastvori u 30 mL etanola i zatim se doda u rastvor koji se meša p-hloro fenil acetonitrila (10 g, 0.06596 mol) i NaOH (2.6 g, 0.06596 mol) u 50 mL etanola u atmosferi azota na 0 °C. Temperatura se održava na 10-20 °C tokom dodavanja. Posle završetka dodavanja, reakcija se zagreje na RT (room temperature, sobna temperatura) i meša 3 h. Posle završetka, reakcija se razblaži etrom (300 mL). Formira se čvrsta supstanca koja se ukloni filtracijom. Filtrat se koncentruje i čvrsta supstanca se ispere pomoću Et22O. Čvrsta supstanca se dobro osuši da se dobije 2-(4-hloro-fenil)-3-hidroksi-akrilonitril 22 kao beličasta čvrsta supstanca. Prinos-(10 g, 84.24%); 1H-NMR: (400 MHz, DMSO D6); δ = 8.25-8.22 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H). Korak 2: Jedinjenje 22 (10 g, 0.055 mol) i pTs-Cl (10.55 g, 0.055 mol) refluktuju se u 125 mL toluena, 1h. Posle završetka, reakcija se ohladi na RT i gasi pomoću 100 g leda i ekstrahuje etil acetatom (200 mL x 3) Organski sloj se osuši i evaporiše pod sniženim pritiskom da se dobije toluen-4-sulfonska kiselina-2-(4-hloro-fenil)-2-cijano-vinil 23 u vidu žute čvrste supstance. Prinos- (12 g, 65.32%);<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ = 7.94-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). Korak 3: U rastvor koji se meša jedinjenja 23 (11 g, 0.056 mol) i metil tioglokolata (6.12 g, 0.0680 mol); TEA (16.96 mL, 0.1134 mol) se doda u kapima na 10 °C tako da temperatura ne pređe 45 °C. Reakcija se meša 3 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka, reakcija se gasi pomoću 100 g leda. Formira se čvrsta supstanca koja se filtrira i ispere vodom. Čvrsta supstanca se rastvori u DCM, suši preko Na2SO4i evaporiše pod sniženim pritiskom dajući metil estar 4-amino-3-(4-hlorofenil)-izotiazol-5-karboksilne kiseline 24 u vidu beličaste čvrste supstance koja se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. Prinos- (4.8 g, 32%);<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ = 7.68-7.65 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 5.36 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 268.9 ([M+H)+]; izrač. za C11H9ClN2O2S+H 269.0]. Korak 4: U rastvor koji se meša jedinjenja 24 (8 g, 0.0298 mol) u 80 mL THF, doda se izoamil nitrit (8.73 g, 0.07462 mol) i reakcija se refluktuje 1.5 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se ispere dva puta korišćenjem 200 mL heksana da se dobije metil estar 3-(4-hloro-fenil)-izotiazol-5-karboksilne kiseline 25 u vidu bledožute čvrste supstance koja se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. Prinos (4 g, 53%); 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ = 8.08 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 254.3 ([M+H)+]; izrač. za C11H8ClNO2S+H 254.0]. Korak 5: U ohlađeni (0 °C) rastvor jedinjenja 25 (4 g, 0.0158 mol) u 40 mL THF, doda se u kapima 2M rastvor LiOH. Reakcija se meša 18 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcija se acidifikuje pomoću 10% HCl do pH 9. Reakciona mešavina se ekstrahuje etil acetatom (200 mL x 3). Organski sloj se suši preko Na2SO4i evaporiše pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira kroz 100-200 silika-gel i ispere etil acetatom. Filtrat evaporiše dajući jedinjenje 26 u vidu bledožute čvrste supstance. Prinos (3.7 g, kvant.); 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ = 7.92 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 2H), 7.31-7.29 (d, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 237.7 ([M-H)-]; izrač. za C10H6ClNO2S-H 238.0]. Korak 6: Jedinjenju 26 (3.7 g, 0.01548 mol) doda se tionil hlorid (30 mL) i reakcija se refluktuje 1.4 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka, višak tionil hlorida se ukloni pod sniženim pritiskom u inertnoj atmosferi. Kiseli hlorid se rastvori u 30 mL suvog ACN i ohladi na 0 °C. TMS diazometan (2M u dietil etru, 10 mL) doda se u kapima. Reakcija se meša 2 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka, reakcija se gasi koncentrovanom HCl (5 mL). Reakcija se meša još 1 h. TLC pokazuje potpunu deprotekciju TMS grupe. Reakcija se razblaži pomoću 50 mL vode i ekstrahuje etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i evaporišu. Jedinjenje se prečisti na 100-200 silika-gelu, čisto jedinjenje se eluira u 5% etil acetatu u heksanima dajući 2-hloro-1-[3-(4-hloro-fenil)-izotiazol-5-il]-etanon 27 u vidu bledožute čvrste supstance. Prinos (2.5 g, 60.97%);<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ = 8.04 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.46-7.44 (d, 2H), 4.59 (s, 1H). Korak 7: U rastvor koji se meša jedinjenja 27 (0.5 g, 0.001814 mol) u 10 mL AcN dodaju se piperidin (0.21 mL, 0.002214 mol) i TEA (0.512 mL, 0.00368 mol). Reakcija se meša 2 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka, AcCN se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi materijal se prečisti dva puta na 100-200 silika-gelu uz korišćenje DCM i heksana kao eluirajućeg sistema. Čisto jedinjenje se eluira u 5% DCM-heksanu, dajući A26 u vidu bledožute čvrste supstance. Prinos- 0.045 g, (7.75%); 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ = 8.17 (s, 1H), 7.92-7.88 (d, 2H), 7.44-7.40 (d, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.58-2.56 (m, 4H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 321.1 ([M+H)+]; izrač. za C16H17ClN2OS+H 321.1].
Referentni primer 15: Sinteza 1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanona (A27), 1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)etanona (A28) i 1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etanona (A29)
[0112]
[0113] 1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanon (A27): Korak 1: Mešavina 2-bromo-5-metitiofena (4 g, 22.5 mmol) i Pd(PPh3)4(1.30 g, 1.12 mmol) preuzme se u DME (30 mL) i oslobodi gasa pomoću N2, 15-20 min. Doda se K3PO4(11.98 g, 56.4 mmol, 1.5 M rastvor u H2O) i mešavina se oslobođa gasa još 10-15 min. što je praćeno dodavanjem 4-hlorofenilboronske kiseline (3.88 g, 24.8 mmol). Reakciona mešavina se zatim greje na 80 °C, 2
4
h i tok se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, rastvor se filtrira kroz jastuče od celita. Filtrat se razblaži vodom (100 mL) i ekstrahuje etil acetatom (100 mL x 3). Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje. Materijal se prečisti hromatografijom na silicijumskoj koloni (100-200 meša), uz 100% heksan kao eluent, da se dobije 2-(4-hloro-fenil-5-metil-tiofen (28) u vidu bele čvrste supstance. Prinos - 2.7 g (58%);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.47-7.45 (d, 2H), 7.31-7.25 (d, 2H), 7.07-7.06 (d, 1H), 6.72-6.71 (d, 1H), 2.4 (S, 3H). Korak 2: U AlCl3(4.8 g, 36 mmol) u suvom 50 mL-skom flakonu sa okruglim dnom doda se CS2(20 ml), praćeno dodavanjem hloroacetilhlorida (3.36 g, 30 mmol). Reakcija se meša na RT 15 min pre dodavanja 28 (2.5 g, 12 mmol). Reakcija se ostavi da se meša na RT 2 h i tok reakcije se prati pomoću TLC. (Napomena: ne pokazuje se da je reakcija završena). Posle 3 h reakcija se razblaži vodom (100 mL), ekstrahuje etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj se kombinuje i ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje. Ovaj materijal se prečisti hromatografijom na silicijumskoj koloni (230-400 meša) i uz 1% etil acetat:heksan kao eluentom da se dobije čisti 2-hloro-1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)etanon 29 u vidu bele čvrste supstance. Prinos - 0.53 g (15%);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.46-7.45 (d, 2H), 2.4 (S, 3H), 4.54 (s,2H), 2.7 (S, 3H). Korak 3: Acetonitril (5 mL), piperidin (1.37 mmol) i trietilamin (0.213 g, 2.11 mmol) stave se u flakon i mešaju se na RT 10 min. Ovo je praćeno dodavanjem jedinjenja 29 (0.3 g, 1 mmol). Reakcija se meša na RT 3 h i tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, ona se razblaži vodom (50 mL) i ekstrahuje etil acetatom (30 mL x 3). Organski sloj se kombinuje, ispere zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Koncentrovanje daje sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na silicijumskoj koloni (230-400 meša) i uz 1% MeOH:DCM kao eluent. Jedinjenje A27 iz naslova izoluje se kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δ 7.63 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 333.9 ([M+H)+]; izrač. za C18H20ClNOS+H 334.1].
[0114] 1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)etanon (A28): Sledeći postupak upotrebljen za A27, jedinjenje A28 se izoluje u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3); 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.96 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 351.9 ([M+H)<+>]; izrač. za C18H19ClFNOS+H 352.1].
[0115] 1-(5-(4-hlorofenil)-2-metiltiofen-3-il)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etanon (A29):
Sledeći postupak upotrebljen za A27, jedinjenje A29 se izoluje u vidu beličaste čvrste supstance.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); 7.59 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.94 (m, 2 H), 1.64 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 349.9 ([M+H)+]; izrač. za C18H20ClNO2S+H 350.1].
Referentni primer 16: Sinteza 1-(1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(pirolidin-1-il)etanona (A30)
[0116]
[0117] 1-(1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(pirolidin-1-il)etanon (A30):
Korak 1: 4-fluoroanilin (9.66 g, 0.087 mol) se suspenduje u 50 mL vode i ohladi na 0 °C. Koncentrovana HCl (18 mL) i rastvor natrijum nitrita (6 g, 0.087 mol) u 20 mL vode polako se dodaju u rastvor koji se meša. Posle još 30 min mešanja na 0 °C polako se doda rastvor natrijum azida (5.8 g, 0.087 mol) u 20 mL vode i posle završetka dodavanja, reakciona mešavina se zagreje na sobnu temperaturu i meša 1 h. Tok reakcije se prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, reakciona mešavina se razblaži vodom (200 mL) i ekstrahuje etil acetatom (2 x 250 mL). Organski sloj se zatim izdvoji, ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje u vakuumu da se dobije 1-azido-4-fluoro-benzen 30 u vidu braon ulja. Prinos: (9 g, 75.00%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.06-7.01(m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H). IR=2123 cm-1. Korak 2: U mešani rastvor jedinjenja 30 (1.0 g, 0.0072 mol) u 10 mL DMSO, polako se doda etil acetoacetat (1.9 ml, 0.0143 mol) posle čega sledi dodavanje dietilamina (3.8 mL, 0.036 mol). Reakcija se greje na 70 °C, u atmosferi azota, 18 h. Posle završetka reakcije, mešavina se stavi u mešavinu leda i vode (250 mL) i zatim dobro ekstrahuje dihlorometanom (2 x 250 mL). Organska faza se ispere zasićenim rastvorom soli, suši i evaporiše na rotacionom evaporatoru. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika-gelu (100-200 meša) i eluira sistemom 15% etilacetat:heksani dajući etil estar 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-[1, 2, 3] triazol-4-karboksilne kiseline 31 u vidu beličaste čvrste supstance. Prinos: (2 g, 100%);<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm =7.45-7.42 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 4.48-4.43 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.45-1.42 (t, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 249.9 ([M+H)+]; izrač. za C12H12FN3O2+H 250.1]. Korak 3: U mešani rastvor jedinjenja 31 (2.0 g, 0.00803 mol) u 90 mL THF doda se rastvor litijum hidroksida (0.580 g) u 10 mL vode. Rastvor se zatim meša na sobnoj temperaturi 18 h. Posle završetka, reakciona mešavina se stavi u mešavinu leda i vode (100 mL) i acidifikuje do pH 3-4 dodavanjem zasićenog rastvora limunske kiseline, na 0-5 °C. Čvrsta supstanca koja precipitira iz rastvora filtrira se i ispere vodom da se dobije 1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3] triazol-4-karboksilna kiselina 32 u vidu bele čvrste supstance. Prinos: (1.4 g, 93.45%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm =7.48-7.44 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 222.1 ([M+H)+]; izrač. za C10H8FN3O2+H 222.1]. Korak 4: Jedinjenju 32 (1 g, 0.0045 mol), polako i pažljivo se doda tionil hlorid (25 mL) na 0 °C i dobijena mešavina se greje na refluksu 2 h. Posle završetka reakcije, višak tionil hlorida se odstrani pod vakuumom i zatim koevaporiše pod vakuumom sa toluenom dva-tri puta da se uklone tragovi tionil hlorida i dobije braon obojeni kiseli hlorid u vidu čvrste supstance. Čvrsta supstanca se rastvori u acetonitrilu (25 mL) i ohladi na 0 °C. U ovaj rastvor koji se meša doda se TMS diazometan (1.5 mL) i mešavina se ostavi da dostigne sobnu temperaturu tokom perioda od 10 minuta i mešanje se nastavi 2 h. Posle završetka reakcije, u kapima se doda konc. HCl (5 mL) i mešanje se nastavi 18 h. Reakciona mešavina se zatim gasi ledom (∼50 g) i vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom soli, suše i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni uz korišćenje 100:200 silika-gela. Čisto jedinjenje se eluira pomoću 10% etil acetata u heksanima čime se posle koncentrovanja dobija 2-hloro-1-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil- 1H-[1,2,3] triazol-4-il]-etanon 33 u vidu beličaste čvrste supstance. Prinos: (1 g, 87.71 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm =7.47-7.42 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 253.8 ([M+H)+]; izrač. za C11H9ClFN3O+H 254.0]. Korak 5: U mešani rastvor jedinjenja 33 (0.5 g, 0.00197 mol) u 10 mL suvog acetonitrila, dodaju se jedan za drugim TEA (0.8 mL, 0.00395 mol) i pirolidin (0.33 mL, 0.00591 mol) na 0°C u atmosferi N2. Posle završetka dodavanja, reakciona mešavina se zagreje na sobnu temperaturu i meša 30 minuta i prati pomoću TLC. Posle završetka reakcije, mešavina se gasi ledom (∼50 g) i vodeni sloj se dobro ekstrahuje etil acetatom (2 x 100 mL). Organski sloj se jednom ispere zasićenim rastvorom soli i suši preko anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj se destiluje pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji se zatim prečišćava preparativnom HPLC da se dobije čisto jedinjenje iz naslova A30 u vidu beličaste čvrste supstance. Prinos: (0.15 g, 26.78%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm =7.72-7.69 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.72 (s, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 289.2 ([M+H)+]; izrač. za C15H27FN4O+H 289.1].
4
Referentni primer 17: Sinteza 1-(4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il)-2-(pirolidin-1-il)etanona (A31) i 1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-2-(piperidin-1-il)etanona (A32)
[0118]
[0119] 1-(4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il)-2-(pirolidin-1-il)etanon (A31): Korak 1: Piperazin (1.0 g, 11.6 mmol), 1-bromo-4-hlorobenzen (2.12 g, 11.06 mmol), rac-BINAP (0.275 g, 0.442 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (0.223 g, 0.243 mmol) i natrijum tert-butoksid (2.12 g, 22.11 mmol) stave se u plamenom osušeni flakon. Flakon se vakumira i ponovo puni azotom tri puta. U flakon se doda toluen (20 mL) i flakon se vakumira i ponovo puni azotom još tri puta. Reakcija se greje na 90 °C preko noći. Reakcija se ohladi na sobnu tempertaturu i mešavina se raspodeli između vode i etil acetata. Vodena faza se dva puta ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i dobijena rezidua se adsorbuje na silicijum. Željeni supstituisani piperazin 34 se izoluje korišćenjem hromatografije na silika-gelu (9:1 CH2Cl2:MeOH). Materijal se izoluje u vidu žute čvrste supstance (0.8 g, 36% prinos).1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.21 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.47 (bs, 1H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 197.1 ([M+H)+]; izrač. za C10H13ClN2+H 197.1]. Korak 2: Piperazin 34 (.8 g, 4 mmol) se rastvori u CH2Cl2(12 mL) i ohladi na 0 °C u ledenom kupatilu. Trietilamin (1.1 mL, 8 mmol) i hloroacetil hlorid (.48 mL, 6.1 mmol) se dodaju jedan za drugim. Reakcija se meša preko noći i zatim razblaži pomoću CH2Cl2i vode. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje jednom uz korišćenje CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom soli, suše preko MgSO4i koncentruju. Materijal se prečisti korišćenjem hromatografije na silika-gelu dajući 35 u vidu bele čvrste supstance (0.8 g, 2.9 mmol, 72% prinos). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.24 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.78 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 273.0 ([M+H)+]; izrač. za C12H14Cl2N2O+H 273.1]. Korak 3: Hlorid 35 (0.3 g, 1.1 mmol) se preuzme u acetonitril (3 mL). Trietilamin (0.3 mL, 2.2 mmol) se doda, što je praćeno pirolidinom (.08 g, 1.1 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg jutra rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijena rezidua se preuzme u CH2Cl2. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko MgSO4. Dobijena rezidua se prečisti korišćenjem hromatografije na silika-gelu da se dobije jedinjenje iz naslova A31 sa prinosom od 30% (0.1 g, 0.33 mmol).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (m, 2H), 6.84 (m,2 H), 3.76 (m, 4H)m 3.95 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1.87 (m, 4H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 308.1 ([M+H)+]; izrač. za C16H22ClN3O+H 308.2].
[0120] 1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-2-(piperidin-1-il)etanon (A32): Jedinjenje A32 priprema se od 1-bromo-4-fluorobenzena korišćenjem postupka opisanog za pripremanje A31.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 6.97 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.43 (m, 2H); maseni spektar niske rezolucije (ES+) m/z 306.2 ([M+H)+]; izrač. za C17H24FN3O+H 305.2].
Primer 18: Sinteza 1-(1-(4-hlorofenil)-1H-indol-3-il)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etanona (referentno jedinjenje A33), 1-(1-(4-hlorofenil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etanona (A34), 1-(1-(4-hlorofenil)-1H-indol-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanona (referentno jedinjenje A35), 1-(1-(4-hlorofenil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanona (A36), 1-(1-(4-hlorofenil)-1H-indol-3-il)-2-(pirolidin-1-il)etanona (referentno jedinjenje A37) i 1-(1-(4-hlorofenil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-(pirolidin-1-il)etanona (A38)
[0121]
4
[0122] Paladijumom katalisana unakrsno kuplujuća reakcija između komercijalno dostupnog indola i 4-hlorobromobenzena daje indol 36. Fridel-Craftsova acilacija sa hloro acetilhloridom (vidi pripremanje A8) zatim daje intermedijar 37. Jedinjenje 37 može da se tretira različitim aminima da se dobiju jedinjenja kao što su A33-A38 (vidi pripremanje A11).
Referentni primer 19: Pripremanje tert-butil 2-(2-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilata (A39), 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(piperidin-2-il)etanona (A40) i 1-(1-(4-hlorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(1-metilpiperidin-2-il)etanona (A41)
[0123]
4
[0124] Hidrogenizacija komercijalno raspoloživog etil 2-piridilacetata sa in-situ Boc protekcijom daje estar 38 (Birman, V., D. et. al, Org. Lett, 2007, 9, 3237.) Hidroliza estra je praćena formiranjem kiselog hlorida korišćenjem tionil hlorida, da se dobije kiseli hlorid 40 (PCT Int. Appl. 2005103000, Nov 03, 2005). Acilacija pirola 1 kiselim hloridom 40 može da se obavi korišćenjem Fridel-Craftsove acilacije, da se dobije jedinjenje A39. Uklanjanje Boc protektujuće grupe upotrebom HCl može dati A40. Amin A40 može da se metiliše uz korišćenje reduktivne aminacije da se dobije jedinjenje A41.
Referentni primer 20: Pripremanje 1-(5-(4-hlorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanona (A42) i 1-(5-(4-hlorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirol-2-il)-2-(piperidin-1-il)etanona (A43)
[0125]
[0126] Iridijumom potpomognuta ciklizacija između ketona 41 i amina 42 daće pirol 43 (Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4539). Friedel-Craftsova acilacija uz korišćenje postupka opisanog za pripremanje A8 daće mešavinu 44 i 45. Razdvajanje mešavine i nezavisna reakcija sa sekundarnim aminom (ovde prikazano kao piperidin) daće A42 i A43. Postupak alkilacije amina opisan je ranije za pripremanje A11 i A12.
Primer 21: Biološka aktivnost
[0127] Korišćenjem ranije opisane metodologije (B. H. Lee et. al. Nature 2010, 467 (9), 179), nađeno je da odabrana jedinjenja opisana u ovom tekstu inhibiraju USP14 kao što je izloženo u donjoj tabeli. Poznati USP14 inhibitor IU1 (1-(1-(4-fluorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-2-
4
(pirolidin-1-il)etanon; B. H. Lee et. al. Nature 2010, 467 (9), 179) korišćen je kao uporedno referentno sredstvo. IC50vrednosti u donjoj Tabeli predstavljaju prosečnu vrednost iz tri eksperimentalna određivanja. U donjoj tabeli, "A" predstavlja IC50od 0 do 5 uM, "B" predstavlja IC50od 5 do 10 uM, i "C" predstavlja IC50veće od 10 uM.
[0128] Jedinjenja A44, A45 i A46 (prikazana dole) kupljena su od Enamine Ltd., Ukraine. Jedinjenje A47 (takođe prikazano dole) kupljeno je od ChemDiv, San Diego, CA.
Tabela 6
4
4
[0129] Iako je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan upućivanjem na njegove poželjne primere izvođenja, stručnjak u oblasti će razumeti da je u njemu moguće napraviti različite izmene formi i detalja bez odstupanja od okvira pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.
1

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje, naznačeno time, što je odabrano između onih koja su dole prikazana, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
  2. 2. Farmaceutska smeša, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeni time, što se koriste u metodu lečenja pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuje primenu, kod pomenutog pacijenta, efikasne količine pomenutog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu je stanje udruženo sa disfunkcijom proteostaze poremećaj povezan sa sticanjem funkcije ili poremećaj povezan sa gubitkom funkcije. 2
  4. 4. Farmaceutska smeša iz patentnog zahteva 2, naznačena time, što se koristi u metodu lečenja pacijenta koji pati od stanja udruženog sa disfunkcijom proteostaze, koji uključuje primenu pomenute smeše kod pomenutog pacijenta.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili smeša za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 4, naznačeni time, što je stanje udruženo sa disfunkcijom proteostaze proteina odabranog iz grupe koja se sastoji od heksozamina A, regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, aspartilglukozaminidaze, α-galaktozidaze A, transportera cisteina, kisele ceremidaze, kisele α-L-fukozidaze, protektivnog proteina, katepsina A, kisele βglukozidaze, kisele β-galaktozidaze, iduronat 2-sulfataze, α-L-iduronidaze, galaktocerebrozidaze, kisele α-manozidaze, kisele β-manozidaze, arilsulfataze B, arilsulfataze A, N-acetilgalaktozamin-6-sulfat sulfataze, kisele β-galaktozidaze, N-acetilglukozamin-1-fosfotransferaze, kisele sfingomijelinaze, NPC-1, kisele αglukozidaze, β-heksozamina B, heparin N-sulfataze, α-N-acetilglukozaminidaze, αglukozaminid N-acetiltransferaze, N-acetilglukozamin-6-sulfat sulfataze, α1 anti-tripsina, α-N-acetilgalaktozaminidaze, α-neuramidaze, β-glukuronidaze, β-heksozamina A i kisele lipaze, poliglutamina, α -sinukleina, Aβ peptida, tau proteina, hERG kalijumskog kanala, amiloidnog polipeptida ostrvaca, transtiretina hantingtina, i superoksid dismutaze.
  6. 6. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili smeša za upotrebu iz patentnog zahteva 5, naznačeni time, što se stanje bira iz grupe koja se sastoji od Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, dijabetesa i komplikacija dijabetesa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190577A 2011-05-12 2012-05-10 Regulatori proteostaze RS58718B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161485421P 2011-05-12 2011-05-12
EP12781736.9A EP2707101B1 (en) 2011-05-12 2012-05-10 Proteostasis regulators
PCT/US2012/037340 WO2012154967A1 (en) 2011-05-12 2012-05-10 Proteostasis regulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58718B1 true RS58718B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=47139667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190577A RS58718B1 (sr) 2011-05-12 2012-05-10 Regulatori proteostaze

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9556166B2 (sr)
EP (2) EP2707101B1 (sr)
JP (1) JP6208122B2 (sr)
CN (1) CN103635230B (sr)
AU (2) AU2012253402A1 (sr)
CA (1) CA2835610C (sr)
CY (1) CY1121985T1 (sr)
DK (1) DK2707101T3 (sr)
ES (1) ES2724531T3 (sr)
HR (1) HRP20190867T1 (sr)
HU (1) HUE044867T2 (sr)
LT (1) LT2707101T (sr)
PL (1) PL2707101T3 (sr)
PT (1) PT2707101T (sr)
RS (1) RS58718B1 (sr)
SI (1) SI2707101T1 (sr)
SM (1) SMT201900280T1 (sr)
TR (1) TR201906779T4 (sr)
WO (1) WO2012154967A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120117905A (ko) 2010-01-28 2012-10-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 프로테아좀 활성을 향상시키는 조성물 및 방법
PT2707101T (pt) 2011-05-12 2019-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Reguladores da proteostase
WO2014116228A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 President And Fellows Of Harvard College Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections
WO2015073528A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
PE20170669A1 (es) 2014-10-24 2017-06-06 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico
CN104478780B (zh) * 2014-11-17 2017-04-19 华东师范大学 酰基吡咯类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
WO2018136917A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
WO2020006269A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
JP7561632B2 (ja) 2018-06-27 2024-10-04 キネタ， インコーポレイテッド プロテアソーム活性増強化合物
BR112021005082A2 (pt) 2018-09-18 2021-06-08 Nikang Therapeutics, Inc. derivados de anel tricíclico fundido como inibidores de src homologia-2 fosfatase
EP3870291A1 (en) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
GEP20257772B (en) 2019-04-03 2025-06-10 Univ Emory Pyrrole compounds

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1073521A (en) * 1963-03-20 1967-06-28 Benger Lab Ltd Indole derivatives
CH535777A (de) * 1967-03-01 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen
GB1410783A (en) * 1972-01-20 1975-10-22 Wyeth John & Brother Ltd N-substituted 4-amidopyridines tetrahydropyridines and piperidines
DE2557341A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
BR8008732A (pt) 1979-06-28 1981-04-28 Ciba Geigy Ag Estabilizadores para compostos termoplasticos clorados
NL8701682A (nl) 1986-07-30 1988-02-16 Sandoz Ag Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
GB8623819D0 (en) 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use
DE4325204C2 (de) 1993-07-27 2002-11-28 Matthias Lehr Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
JPH07133274A (ja) 1993-11-09 1995-05-23 Sankyo Co Ltd ピロール誘導体
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
HU225920B1 (en) 1994-01-19 2008-01-28 Sankyo Co Pyrrolo[2,3-d]pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08225535A (ja) * 1994-11-15 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd インダゾール誘導体
US6201129B1 (en) 1995-02-01 2001-03-13 Univ. College Cardiff Consultants Tricyclic derivatives and their use as anti-cancer agents
KR100430059B1 (ko) * 1995-04-10 2004-09-24 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 cGMP-PDE억제제로서의인돌유도체
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
IL120724A0 (en) * 1995-09-01 1997-08-14 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide Y receptor antagonists
JPH10508321A (ja) 1995-09-01 1998-08-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー インドリル神経ペプチドｙレセプターアンタゴニスト
JP2000509371A (ja) 1996-04-03 2000-07-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19622222A1 (de) 1996-06-03 1997-12-04 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
US20040122096A1 (en) 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
WO1998005637A1 (de) 1996-08-01 1998-02-12 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a¿2?
US5998462A (en) * 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds
WO1999037319A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 National Jewish Medical And Research Center Method for treating inflammatory diseases using heat shock proteins
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
KR20010041346A (ko) 1998-02-25 2001-05-15 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 포스포리파제 ａ2 억제제
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
AUPP433398A0 (en) 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes
JP2000063354A (ja) 1998-08-21 2000-02-29 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピロール誘導体
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
JP2001151771A (ja) 1999-09-10 2001-06-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2001044182A2 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company New synthesis of spla2 inhibitors
MXPA02008893A (es) * 2000-03-14 2003-02-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de 2,3,4,5-tetrahidro-1h (1,4)diazepino (1,7-a)indol.
CA2407594A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
JPWO2002000621A1 (ja) 2000-06-29 2004-04-22 塩野義製薬株式会社 Ｘ型ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物
ES2172415B2 (es) 2000-07-28 2003-11-16 Univ Madrid Complutense Tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular por medio de un analogo de la melatonina.
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
CA2460789C (en) * 2001-09-18 2011-06-21 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Acid amide derivatives, process for their production and pesticides containing them
US7842470B2 (en) 2001-10-09 2010-11-30 Oregon Health & Science University Method for pharmacoperones correction of GnRHR mutant protein misfolding
PL369019A1 (en) 2001-11-09 2005-04-18 Scios Inc. Method to treat cystic fibrosis
US20060148767A1 (en) 2001-12-06 2006-07-06 George Cioca Use of acyl salicylates as heat shock inducers
US7632955B2 (en) 2001-12-13 2009-12-15 National Health Research Institutes Indole compounds
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
RU2328483C2 (ru) 2002-08-29 2008-07-10 Мерк Энд Ко., Инк. Индолы, обладающие противодиабетической активностью
US20040209897A1 (en) * 2002-12-20 2004-10-21 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
EA010904B1 (ru) 2003-05-22 2008-12-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
DE602004025708D1 (de) * 2003-07-11 2010-04-08 Proteologics Inc Ubiquitin-ligase-hemmer und verwandte verfahren
ES2383895T3 (es) 2003-07-15 2012-06-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Nuevo derivado de heteroarilo
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7767817B2 (en) 2003-09-05 2010-08-03 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
US20050203063A1 (en) 2003-09-12 2005-09-15 Raymond Deshaies Proteasome pathway inhibitors and related methods
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
ATE482211T1 (de) * 2003-10-28 2010-10-15 Sepracor Inc Imidazoä1,2-aüpyridin-anxiolytika
WO2005046612A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Amicus Therapeutics Inc. Hydroxy piperidine derivatives to treat gaucher disease
TW200522944A (en) * 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
GB0408772D0 (en) 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ551810A (en) * 2004-05-29 2010-09-30 7Tm Pharma As CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
EP1773880A4 (en) * 2004-06-08 2009-09-09 Novartis Vaccines & Diagnostic ENV POLYPEPTIDE COMPLEXES AND METHOD FOR THEIR USE
WO2005123671A1 (ja) 2004-06-22 2005-12-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピロール誘導体
ES2246721B1 (es) 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
US20090264384A1 (en) 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
EP1837329A4 (en) * 2005-01-14 2009-08-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW HETEROARYL DERIVATIVE
RU2410377C2 (ru) 2005-02-16 2011-01-27 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2
EP1896083B1 (en) 2005-05-17 2016-03-02 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives
WO2006125324A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
AU2006254796B2 (en) 2005-06-08 2012-08-16 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment of CNS disorders associated with mutations in genes encoding lysosomal enzymes
PT1904455E (pt) * 2005-07-05 2011-10-04 Hoffmann La Roche Derivados de piridazina
CA2621720A1 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Serenex, Inc. Carbazole derivatives
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
KR20080102181A (ko) 2006-02-15 2008-11-24 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물
WO2007098229A2 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Michigan State University Geldanamycin derivatives and method of use thereof
WO2007112322A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity
WO2007131034A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Pyrimidone derivatives which are modulators of heat shock protein (hsp) 70
HUE027569T2 (en) 2006-05-16 2016-10-28 Amicus Therapeutics Inc Preparation for the treatment of Fabry disease
DK1860101T3 (da) 2006-05-24 2011-07-25 Amicus Therapeutics Inc Tartrat salt af isofagomin og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR100807393B1 (ko) 2006-06-05 2008-02-28 경상대학교산학협력단 Ｔｉ－Ｎｉ계 경사기능 합금의 제조방법 및 그로부터제조된 Ｔｉ－Ｎｉ계 경사기능 합금
PT2040548E (pt) 2006-06-23 2012-08-02 Amicus Therapeutics Inc Método para o tratamento de distúrbios neurológicos através do aumento da atividade da -glucocerebrosidase
ES2614931T3 (es) 2006-08-04 2017-06-02 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibidores de la piruvato cinasa y métodos de tratamiento de enfermedad
CN102850324A (zh) 2006-08-07 2013-01-02 硬木药品公司 吲哚化合物
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
EP1902733A1 (en) 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
JP2010508307A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 武田薬品工業株式会社 Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤
US8524917B2 (en) 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
JP2010518025A (ja) 2007-02-05 2010-05-27 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）インヒビターとしての逆インドール
US20090047246A1 (en) 2007-02-12 2009-02-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008109702A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN101016294A (zh) 2007-03-13 2007-08-15 中国人民武装警察部队医学院 具有多种生物活性的取代吲哚－3－基草酰胺衍生物
RU2009139931A (ru) * 2007-03-29 2011-05-10 Асубио Фарма Ко., Лтд. (Jp) Производные индола, обладающие ингибирующей активностью в отношении сpla2, и способы их получения
US8091582B2 (en) 2007-04-13 2012-01-10 Cla-Val Co. System and method for hydraulically managing fluid pressure downstream from a main valve between set points
EP2150112A1 (en) 2007-04-26 2010-02-10 Merck & Co., Inc. 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
US8563594B2 (en) 2007-05-08 2013-10-22 Allergan, Inc. S1P3 receptor inhibitors for treating pain
US20100292129A1 (en) 2007-05-24 2010-11-18 Daniel Finley Methods and Compositions for Enhancing Proteasome Activity
TW201242961A (en) 2007-06-20 2012-11-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc FAAH inhibitors
EP2018861A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
ATE495737T1 (de) 2007-08-01 2011-02-15 Esteve Labor Dr Kombination von mindestens zwei 5-ht6-liganden
WO2009023623A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
JP2009098378A (ja) 2007-10-16 2009-05-07 Olympus Imaging Corp レンズ鏡筒
DE102007051650B4 (de) 2007-10-26 2011-01-05 Eurocopter Deutschland Gmbh Transportrad für einen Hubschrauber
JP2011503103A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質輸送の調節方法
CN101932325B (zh) 2007-11-30 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
CN101889010B (zh) 2007-12-04 2012-12-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-吡啶衍生物
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
JP2009179589A (ja) 2008-01-30 2009-08-13 Pharma Ip 抗ウイルス剤
US8658685B2 (en) 2008-01-31 2014-02-25 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of kallikrein-related disorders
ATE522535T1 (de) 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolotriazin-kinasehemmer
WO2009108551A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
AU2009225747A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Allergan, Inc. S1P3 receptor inhibitors for treating inflammation
WO2009117676A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
EP2268612B1 (en) 2008-03-24 2014-08-20 Novartis AG Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
US20110098483A1 (en) 2008-03-27 2011-04-28 University Of Southern California Substituted Nitrogen Heterocycles and Synthesis and Uses Thereof
MX2010011408A (es) * 2008-04-16 2010-12-20 Karobio Ab Ligandos de receptor de estrogeno novedosos.
ES2526083T3 (es) 2008-04-24 2015-01-05 F2G Limited Agentes antifúngicos de pirrol
GB0808282D0 (en) 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
WO2009158011A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2009158371A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Smithklike Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
EP2141163A1 (de) 2008-07-02 2010-01-06 Bayer Schering Pharma AG Substituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8026271B2 (en) 2008-07-11 2011-09-27 National Health Research Institutes Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds
EP2323652A2 (en) * 2008-08-06 2011-05-25 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
CA2733588A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. N-heterocyclic m1 receptor positive allosteric modulators
US8143269B2 (en) * 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
TW201026695A (en) 2008-12-12 2010-07-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof-596
US8637507B2 (en) 2009-03-18 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010129553A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating conditions of the eye
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
CA2770724A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Galenea Corporation 5-ht inhibiting indole compounds
WO2011038579A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Zhejiang Beta Pharma Inc. Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
NZ622713A (en) 2009-10-19 2015-07-31 Synta Pharmaceuticals Corp Combination cancer therapy with hsp90 inhibitory compounds
KR20120117905A (ko) * 2010-01-28 2012-10-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 프로테아좀 활성을 향상시키는 조성물 및 방법
WO2011127333A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds for treating disease, for administering, and for pharmaceutical compositions
US20130156755A1 (en) 2010-04-19 2013-06-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a vegf inhibitor
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
BR112012027034B1 (pt) 2010-04-22 2020-10-13 Mars, Incorporated compostos inibidores de arginase, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, método in vitro para inibição de arginase i e ii e uso do referido composto
US20130171105A1 (en) 2010-05-24 2013-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compound and a topoisomerase ii inhibitor
JP6042331B2 (ja) 2010-07-23 2016-12-14 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ プロテアソーム活性を向上させる三環系化合物
CH703559A2 (de) 2010-08-05 2012-02-15 Christoph Willi Reisegepäck.
WO2012037072A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Synta Pharmaceuticals Corporation Hsp90 inhibitors for treating non-small cell lung cancers in wild-type egfr and/or kras patients
US20140005145A1 (en) 2010-12-08 2014-01-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination breast cancer therapy with hsp90 inhibitory compounds
US20130331357A1 (en) 2011-01-11 2013-12-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with proteasome inhibitors
US9249087B2 (en) 2011-02-01 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2678013A1 (en) 2011-02-23 2014-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with radiotherapy
EP2678014A2 (en) 2011-02-24 2014-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Prostate cancer therapy with hsp90 inhibitory compounds
US20140045908A1 (en) 2011-02-25 2014-02-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers
PT2707101T (pt) 2011-05-12 2019-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Reguladores da proteostase
WO2012162293A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
WO2012162372A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mtor/p13k inhibitors
US20140194388A1 (en) 2011-05-26 2014-07-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with chk inhibitors
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
JP2014520808A (ja) 2011-07-07 2014-08-25 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害化合物を用いた癌の治療
EP2548865B1 (en) 2011-07-22 2014-03-05 Université Joseph Fourier Novel bis-indolic derivatives, their uses in particular as antibacterials
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
JP2014532712A (ja) 2011-11-02 2014-12-08 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション トポイソメラーゼｉ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せを使用する癌療法
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20120316193A1 (en) 2012-12-13
PL2707101T3 (pl) 2019-10-31
JP2014514362A (ja) 2014-06-19
EP2707101A4 (en) 2014-11-26
CY1121985T1 (el) 2020-10-14
US20200299270A1 (en) 2020-09-24
SMT201900280T1 (it) 2019-07-11
US10532996B2 (en) 2020-01-14
EP2707101B1 (en) 2019-02-13
CA2835610A1 (en) 2012-11-15
US9556166B2 (en) 2017-01-31
HUE044867T2 (hu) 2019-11-28
JP6208122B2 (ja) 2017-10-04
AU2012253402A1 (en) 2013-05-02
US12180189B2 (en) 2024-12-31
SI2707101T1 (sl) 2019-06-28
LT2707101T (lt) 2019-05-27
ES2724531T3 (es) 2019-09-11
PT2707101T (pt) 2019-05-30
AU2016203895B2 (en) 2017-12-07
CA2835610C (en) 2017-03-14
HRP20190867T1 (hr) 2019-07-12
EP3552664A1 (en) 2019-10-16
EP2707101A1 (en) 2014-03-19
CN103635230A (zh) 2014-03-12
WO2012154967A1 (en) 2012-11-15
DK2707101T3 (da) 2019-05-13
AU2016203895A1 (en) 2016-06-30
CN103635230B (zh) 2017-10-31
TR201906779T4 (tr) 2019-05-21
US20170247355A1 (en) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12180189B2 (en) Proteostasis regulators
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
CN101466708A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的噻吩甲酰胺
WO2018214796A1 (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
TWI688565B (zh) 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物
US20150166567A1 (en) Proteasome activity enhancing compounds
US20210115057A1 (en) Proteasome activity enhancing compounds
CN118338902A (zh) 吡咯并[2,3-b]吡啶PGDH抑制剂及制备和使用方法
CN102574841A (zh) 调节硬脂酰-coa去饱和酶的吡唑衍生物
JP2024112835A (ja) プロテアソーム活性増強化合物
JP6560257B2 (ja) ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体
CN101478989A (zh) 炎性肠病的处置剂
WO2012078909A1 (en) Thiazolpyrimidine proteostasis regulators
HK40014963A (en) Proteostasis regulators
US9840470B2 (en) Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules
HK1195525A (en) Proteostasis regulators
HK1195525B (en) Proteostasis regulators