RS58723B1

RS58723B1 - Jedinjenje sa kondenzovanim prstenom za upotrebu kao antagonist mineralokortikoidnog receptora

Info

Publication number: RS58723B1
Application number: RS20190539A
Authority: RS
Inventors: Zhenhua Huang; Jinyuan Wang; Dedong Zhang
Original assignee: Kbp Biosciences Co Ltd
Priority date: 2010-08-18
Filing date: 2011-08-18
Publication date: 2019-06-28
Also published as: CA2808678A1; EP2607363A4; WO2012022121A1; ES2727590T3; DK2607363T3; EP2607363B1; CN102372710A; PL2607363T3; EP2607363A1; PT2607363T; US8946279B2; CN103547577A; CY1121903T1; HUE043575T2; LT2607363T; US9468635B2; CN103547577B; JP2013534226A; US20130289029A1; HRP20190768T1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak generalno pripada farmaceutskoj oblasti i specifično se odnosi na jedinjenja sa kondenzovanim prstenovima kao antagonistima mineralokortikoidnog receptora, njihove farmaceutski prihvatljive soli; postupak pripreme ovih jedinjenja; farmaceutska sredstva koja sadrže ova jedinjenja; i upotrebu ovih jedinjenja, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u proizvodnji leka za lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega, kardiovaskularnih bolesti kao što je hipertenzija, i / ili endokrinih bolesti.

Stanje tehnike

[0002] Poremećaji oštećenja bubrega, uključujući primarnu nefropatiju i sekundarnu nefropatiju, kao što su dijabetička nefropatija i bubrežna slabost, klinički se manifestuju kao teška proteinurija, koja, ako se ne leči blagovremeno, dovodi do bubrežne insuficijancije.

[0003] Postoje mnogi uzroci koji uzrokuju povrede bubrega, uključujući uobičajene bolesti kao što su dijabetes i hipertenzija, što može dovesti do oštećenja bubrega. Na primer, 15% -25% pacijenata sa dijabetesom tipa I i 30% -40% pacijenata sa dijabetesom tipa II imaju dijabetsku nefropatiju, koja je postala primarna etiologija u završnoj nefropatiji (čini 40%). Za lečenje oštećenja bubrega sada ne postoji efikasni terapijski lek.

[0004] Aldosteron je mineralokortikoid sintetisan u kori nadbubrežne žlezde i distribuira se u nekoliko tkiva, uključujući bubreg, debelo crevo, epitelne ćelije znojnih žlezda, krvne sudove, mozak i srčani mišić. Aktivira mineralokortikoidni receptor kombinovanjem sa njegovim receptorom, tako da promoviše retenciju natrijuma i sekreciju kalijuma i ima važne efekte na ravnotežu elektrolita i promenu strukture i funkcije endotelnih ćelija na arterijskom zidu, ćelijama vaskularnih glatkih mišića, fibroblastima i tunica adventitia arterija i matriks na njenom mediju.

[0005] Ekstremno visok nivo aldosterona dovodi do abnormalne aktivacije mineralokortikoidnog receptora. Ovo uzrokuje neravnotežu elektrolita i povrede i filtraciju krvnih sudova bubrega, što dovodi do oštećenja bubrega, hipertenzije i slično.

[0006] Lekovi blokiraju kombinaciju aldosterona i mineralokortikoidnog receptora kompetitivnim kombinovanjem sa mineralokortikoidnim receptorom, tako da inhibiraju toksični efekat posredovan aldosteronom i smanjuju povredu bubrega. WO 2008/053300 opisuje takva jedinjenja sa tricikličnim jezgrom.

[0007] Na tržištu postoje dva komercijalno dostupna leka: Spironolakton i Eplerenon, koji su indikovani za lečenje hipertenzije, srčane insuficijencije, bubrežnog sindroma i slično. Ova dva leka pripadaju jedinjenju klase steroida, imaju slabu selektivnost u odnosu na druge receptore steroidnih hormona, i odgovorni su izazivanje hiperkaliemije i drugih glavnih nuspojava. Osim toga, ova dva leka imaju komplikovane strukture i stoga ih je teško sintetisati. Pored toga, ova dva leka imaju loše fizičke/hemijske osobine koje ograničavaju njihovu kliničku upotrebu.

[0008] Nesteroidno jedinjenje (kao što je prikazano u formuli V) navedeno u patentnoj prijavi CN200780043333.0 ušlo je u kliničku fazu I, ima bolje performanse u predkliničkom farmaceutskom efektu i bezbednosti nego lekova na listi, i ima efekte smanjenja proteinurije i smanjenja oštećenja bubrega.

[0009] Međutim, jedinjenje ima slabu ćelijsku aktivnost i suboptimalne fizičke hemijske osobine. Da bi se poboljšala klinička efikasnost i bezbedna klinička primena, potrebno je razviti novo jedinjenje iz klase nesteroidnih jedinjenja koje ima dobru aktivnost, sintetički izvodljivo, i ima dobra fizička i hemijska svojstva.

Suština pronalaska

[0010] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje iz klase nesteroidnih jedinjenja koje ima dobru aktivnost i postupak dobijanja.

[0011] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje klase nesteroidnih jedinjenja koje se lako sintetiše i postupak dobijanja.

[0012] Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje iz klase nestereoidnih jedinjenja koje ima dobru aktivnost i koje je lako sintetisati i postupak dobijanja.

[0013] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje korisno za zamenu trenutno dostupnih lekova za lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega.

[0014] Naredni cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi gornje jedinjenje za lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega, kardiovaskularnih bolesti kao što je hipertenzija, i / ili endokrine bolesti.

[0015] Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi upotrebu gore datog jedinjenja za lek za lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega, kardiovaskularnih bolesti kao što je hipertenzija, i / ili endokrine bolesti.

[0016] U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je NR5a ili CR13R14 , gde R5a je vodonik, C1-6alkil, C3-6alkenil ili C3-6alkinil;

Y1 , Y2 i Y3 su pojedinačno i nezavisno N ili CR<5>, najmanje jedan od Y<1>, Y<2>i Y<3>je N;

R1 je halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, nitro, sulfonska grupa, karbamoil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-

6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-

6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1-

6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je 0-4, pri čemu R<1>može da bude identičan ili različit,

dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-

8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-

6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-

6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R5 je vodonik, halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, nitro, sulfonska grupa, karbamoil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-

6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-

R2a je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil ili 3-8 člana heterociklična grupa koja sadrži barem jedan od O, S i N, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa može opciono da bude supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil;

R2b, R3a i R3b su pojedinačno i nezavisno vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi ili C3-8cikloalkoksi, dati C1-6alkil, C3-

8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi i C3-8cikloalkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R4 je vodonik ili (CR13R14)pR6, R6 je OR7, C(O)R7, C(O)OR7, OC(O)R7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, NR8R9, S(O)qR7, S(O)qOR7, NHC(O)OR7, NHC(O)NR8R9, S(O)qNR8R9, NR8S(O)qR7 ili C(O)NHS(O)qR7;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili 3-8 člana heterociklična grupa, gde R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu ili okso-3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, C1-

6alkil, pirolidinil, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O) 11

qNR11R12 i NR S(O)qR10;

R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili fenil, gde R11 i R12 , zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

R13 i R14 pojedinačno i nezavisno su vodonik ili C1-6alkil;

Cy je C3-8cikloalkil, 5-7 člana heterociklična grupa ili aril;

p je broj od 0-6; i

q je broj od 0-2.

[0017] U još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore pomenuto jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je NR5a ili CR13R14 , pri čemu R<5a>je vodonik, C1-6alkil, C3-6alkenil ili C3-6alkinil;

Y1 , Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su N ili CR<5>, najmanje jedan od Y<1>, Y<2>i Y<3>je N;

6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je 0-4, pri čemu R<1>moež da bude identičan ili različit,

R2a je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil ili 3-8 člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan od O, S i N, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil;

R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi ili C3-8cikloalkoksi, dati C1-6alkil, C3-

8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi i C3-8cikloalkoksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, 3-8 člana heterociklična grupa ili C3-8cikloalkil, gde R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu ili okso-3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-

8cikloalkil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, C1-6alkil, pirolidinil, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10;

R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili fenil, gde R11 i R12 , zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

R13i R14 pojedinačno i nezavisno su vodonik ili C1-6alkil;

Cy je C3-8cikloalkil, 5-7 člana heterociklična grupa ili aril;

p je broj od 0-6; i

q je broj od 0-2.

[0018] U još jednom izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje gore pomenuto jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

X je CH2;

R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili C1-6alkoksi, dati C1-

6alkil, C3-8cikloalkil i C1-6alkoksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituents nezavisno selected from the group consisting of: halogen, hidroksil, karboksil i amino;

R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-

6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-

6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-

6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je broj od 0-4, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit,

dati C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-

6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može po izboru da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R2a je vodonik, C3-8cikloalkil, C5-7cikloalkenil, fenil ili 5-6 člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan od O, S i N, dati C3-8cikloalkil, C5-7cikloalkenil, fenil i 5-6 člana heterociklična grupa može opciono da bude supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil;

R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil ili C1-6alkoksi, dati C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil i C1-6alkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano i karboksil;

R4 je vodonik ili (CH 7 7

2)pR6, R6 je C(O)OR , OC(O)R7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, S(O)qR , S(O)qOR7, NHC(O)NR8R9, S(o)qNR8R9, NR8S(O)qR7 ili C(O)NHS(O)qR7;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 4-7 člana heterociklična grupa, C4-7cikloalkil ili C1-4alkil, gde R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 4-7 članu heterocikličnu grupu ili okso-4-7 člani heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C4-7cikloalkil i 4-7 člana heterociklična grupa može opciono da bude supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabran iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O) 0

qR1 , S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10;

R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, ili C1-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

Cy je fenil ili piridinil;

p je broj od 0-4; i

q je broj od 0-2.

[0019] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore navedeno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

X je CH2;

R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C1-6alkil ili C3-8cikloalkil, dati C1-6alkil i C3-

8cikloalkil može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino;

6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-

6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je broj od 0-3, pri čemu R<1>može da bude identičan ili različit,

6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-

6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može po izboru da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R2a je vodonik, C3-7cikloalkil, fenil ili 5-6 člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan od O, S i N, dati C3-7cikloalkil, fenil i 5-6 člana heterociklična grupa može opciono da bude supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil;

R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil ili C3-7cikloalkil, dati C1-6alkil i C3-7cikloalkil može po opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano i karboksil;

R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, S(O)qR7, S(O)qOR7, S(O)qNR8R9 ili NR8S(O)qR7;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 5-6 člana heterociklična grupa, C5-6cikloalkil ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C5-

6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa može opciono da bude supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O) 1

qR10, S(O)qNR1 R12 i NR11S(O)qR10;

R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

Cy je fenil ili piridinil;

p je broj od 0-3; i

q je broj od 0-2.

[0020] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore navedeno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je CH2;

Y1 je N;

Y2 i Y3 su pojedinačno i nezavisno CR<5>;

R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C1-4alkil ili C4-7cikloalkil, dati C1-4alkil i C4-

7cikloalkil može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino;

R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C2-4alkinil, C1-

4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino ili C1-4alkilkarboniloksi, n je 1 ili 2, gde R1 može da bude identičan ili različit,

dati C1-4alkil, C1-4alkoksi, C2-4alkinil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino i C1-4alkilkarboniloksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R2a je vodonik, C4-6cikloalkil ili fenil, dati C4-6cikloalkil i fenil može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-4alkil i haloC1-4alkil;

R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-4alkil ili C4-6cikloalkil, dati C1-4alkil i C4-6cikloalkil može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano i karboksil;

R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9 ili NR8C(O)R7;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C5-6cikloalkil, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da formiraju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C5-

6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10;

R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisna sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

Cy je fenil ili piridinil;

p je 0, 1 ili 2; i

q je 0, 1 ili 2.

[0021] U još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore navedeno jedinjenje formule (VI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je CH2;

Y1 je N;

Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su CR<5>;

7cikloalkil mogu opciono da budu supstituisnai sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino;

4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino ili C1-4alkilkarboniloksi, n je 1 ili 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit,

dati C1-4alkil, C1-4alkoksi, C2-4alkinil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino i C1-4alkilkarboniloksi mogu opciono da budu supstituisani 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino;

R2a je vodonik, C4-6cikloalkil ili fenil, dati C4-6cikloalkil i fenil mogu po izboru da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-4alkil i haloC1-4alkil;

R2b, R3a, R3b i R15 pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-4alkil ili C4-

6cikloalkil, dati C1-4alkil i C4-6cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano i karboksil;

R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9 ili NR8C(O)R7;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C5-6cikloalkil, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C5-

6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisna sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

Cy je fenil ili piridinil;

p je 0, 1 ili 2; i

q je 0, 1 ili 2.

[0022] U narednoj realizaicji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore pomenuto jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je CH2;

Y1 je N;

Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su CR<5>, pri čemu R<5>je vodonik, fluor, hlor, hidroksil, karboksil, metil, etil, trifluormetil, hidroksimetil, karboksimetil ili aminometil;

R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3alkilamino ili di(C1-3alkil)amino, n je 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit,

dati C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituentsa nezavisno odabrana iz grupe koju čine: fluor, hlor, cijano, hidroksil i karboksil;

R2a je vodonik, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili fenil, dati ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i fenil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: fluor, hlor, cijano, hidroksil, karboksil, C1-3alkil i halo C1-3alkil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, metil, etil, trifluormetil ili karboksimetil; R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9 ili NR8C(O)R7;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C5-6cikloalkil, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-3alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-3alkil, C5-

6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10;

R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, ili C1-4alkil koji je nrsupstitusain ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil;

Cy je fenil;

p je 0 ili 1; i

q je 0, 1 ili 2.

[0023] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore pomenuto jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je CH2;

Y1 je N;

Y2 i Y3 su CH;

R1 je halogen, cijano ili C1-3alkil, n je 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit;

R2a je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili 4-fluorfenil;

R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik ili metil;

R4 je C(O)OR7 ili C(O)NR8R9;

R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-3alkil, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 člani heterocikličnu grupu, dati C1-3alkil i 5-6 člana heterociklična grupa opciono mogu da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C 10

1-6alkil, C(O)OR , C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10 i NR11S(O)qR10;

Cy je fenil; i

q je 0, 1 ili 2.

[0024] U još jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje gore navedeno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde X je CH2;

Y1 je N;

Y2 i Y3 su CH;

R1 je halogen, cijano ili C1-3alkil, n je 2, priu čemu R1 može da bude identičan ili različit; R2a je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili 4-fluorfenil;

R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik ili metil;

R4 je C(O)OR7 ili C(O)NR8R9;

R7, R8 i R9 su pojedinačno i nezavisno vodonik, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-3alkil, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 člani heterocikličnu grupu, gde C1-3alkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstuitsani sa hidroksilom, C1-6alkil, NR11R12 , NR11S(O)qR10 ili S(O)qR10;

Pri čemu data 5-6 člana heterociklična grupa ili okso-5-6 člana heterociklična grupa sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S;

R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik ili C1-4alkil;

Cy je fenil; i

q je 2.

[0025] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje Jedinjenje formule (VII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so :

gde, R2a je ciklopentil ili 4-fluorfenil;

R4 je C(O)OH ili C(O)NR8R9;

R8 i R9 su pojedinačno i nezavisno vodonik, C1-3alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin ili morfolin, dati C1-3alkil, piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin i morfolin mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, etilom, NR11R12 ili S(O)qR10;

R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, metil, ili etil; i

q je 2.

[0026] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore navedeno jedinjenje formule (VII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde, R2a je ciklopentil ili 4-fluorfenil;

R4 je C(O)OH ili C(O)NR8R9;

R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-3alkil, tetrahidrofuran ili 1-metilpirolidin, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin ili morfolin, dati C1-3alkil, piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin i morfolin mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, etilom, NR11R12 , NR11S(O)qR10 ili S(O)qR10;

R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, metil, ili etil; i

q je 2.

[0027] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje gore navedeno jedinjenje formule (VII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde, R2a je ciklopentil;

R4 je C(O)OH ili C(O)NR8R9;

R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-3alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin ili morfolin, dati C1-3alkil, piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin i morfolin mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, etilom, NR11R12 ili S(O)qR10;

R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, metil, ili etil; i

q je 2.

[0028] U još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde, R2a je ciklopentil;

R4 je C(O)OH ili C(O)NR8R9;

R8 i R9 su pojedinačno i nezavisno vodonik, C1-3alkil, tetrahidrofuran ili 1-metilpirolidin, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin ili morfolin, dati C1-3alkil, piperidin, piperazin, pirolidin, furan, dioksotiomorfolin i morfolin mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, etilom, NR11R12 , NR11S(O) i S(O) 10

qR10 ilqR ;

R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, metil, ili etil; i

q je 2.

[0029] U još jednoj realizcji, predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće jedinjenje, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:

Najbolji način izvođenja pronalaska

[0030] Kako se ovde koristi, izraz "halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom, ili jod; poželjno fluor, ili hlor.

[0031] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkil" se odnosi na prav ili razgranat alkil izveden iz alkana koji sadrži 1-6 atoma ugljenika uklanjanjem jednog atoma vodonika.npr. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1-etilpropil, n-heksil, izo-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil i 1-etil-2-metilpropil, poželjno C1-4alkil, i još bolje C1-3alkil. Izrazi "C1-4alkil", i "C1-3alkil" odnose se na specifične primere koji sadrže 1-4 i 1-3 atoma ugljenika u prethodnim primerima.

[0032] Kao što je ovde korišćen, izraz "C2-6alkenil" se odnosi na prav ili razgranat alkenil koji sadrži dvostruku vezu i sadrži 2-6 atoma ugljenika, npr. vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metilvinil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1 ,2-trimetil-2-propenil, 1 -etil-1 -metil-2-propenil, 1 -etil-2-metil-1 -propenil, 1-etil-2-metil-2-propenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil, 2,4-pentadienil, 1,3-heksadienil, 1,4-heksadienil, 1,5-heksadienil, i 2,4-heksadienil, poželjno C3-

6alkenil, pri čemu dvostruka veza može po izboru da bude u cis- ili trans-položaju. Izraz "C3-

6alkenil" odnosi se na specifične primere koji sadrže 3-6 atoma uljenika u prethodnim primerima.

[0033] Kao što je ovde korišćen, izraz "C2-6alkinil" odnosi se na prav ili razgranat alkinil koji sadrži trostruku vezu i koji sadrži 2-6 atoma ugljenika, npr. etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-metil-2-propinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-metil-2-butinil, 1-metil-3-butinil, 2-metil-3-butinil, 1,1-dimetil-2-propinil, 1-etil-2-propinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, 1-metil-2-pentinil, 4-metil-2-pentinil, 1-metil-3-pentinil, 2-metil-3-pentinil, 1-metil-4-pentinil, 2-metil-4-pentinil, 3-metil-4-pentinil, 1,1-dimetil-2-butinil, 1,1-dimetil-3-butinil, 1,2-dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil, 1-etil-2-butinil, 1-etil-3-butinil, 2-etil-3-butinil, i 1-etil-1-metil-2-propinil, poželjno C2-4alkinil. Izrazi "C3-6alkinil" i "C2-

4alkinil" odnose se na specifične primere koji sadrže 3-6 i 2-4 atoma ugljenika u prethodnim primerima.

[0034] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkoksi" odnosi se na C1-6alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko atoma kiosenika, npr. metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izo-butiloksi, t-butiloksi, sec-butiloksi, pentiloksi, neo-pentiloksi, heksiloksi i slično, poželjno C1-4alkoksi, još bolje C1-3alkoksi. Izrazi "C1-4alkoksi" i "C1-3alkoksi" pojedinačno se odnose na C1-4alkil grupu i C1-3alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko atoma kiseonika.

[0035] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkilamino" odnosi se na C1-6alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko amino grupe, npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izo-butilamino, t-butilamino, sek-butilamino, pentilamino, neopentilamino, i heksilamino, poželjno C1-4alkilamino, još bolje C1-3alkilamino. Izrazi "C1-

4alkilamino" i "C1-3alkilamino" se odnose na C1-4alkil grupu i C1-3alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko amino grupe.

[0036] Kao što je ovde korišćen, izraz "di(C1-6alkil)amino" odnosi se na dve identične ili različite C1-6alkil grupe vezane za drugi molekul preko amino grupe, poželjno di(C1-

4alkil)amino, još bolje di(C1-3alkil)amino.

[0037] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkiltio" odnosi se na a C1-6alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko atoma sumpora, npr. metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izo-butiltio, t-butiltio, sek-butiltio, pentiltio, neo-pentiltio, i heksiltio.

[0038] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkilkarbonil" odnosi se na C1-6alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko karbonil grupe, npr. metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, izo-butilkarbonil, t-butilkarbonil, sekbutilkarbonil, pentilkarbonil, neo-pentilkarbonil, i heksilkarbonil.

[0039] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkilkarbamoil" odnosi se na C1-6alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko karbamoil grupe, npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, butilkarbamoil, izo-butilkarbamoil, t-butilkarbamoil, sek-butilkarbamoil, pentilkarbamoil, neo-pentilkarbamoil, i heksilkarbamoil, poželjno C1-

4alkilkarbamoil. Izraz "C1-4alkilkarbamoil" odnosi se na specifične primere koji sadrže 1-4 atoma ugljenika u alkil ostatku u prethodnim primerima.

[0040] Kao što je ovde korišćen, izraz "di(C1-6alkil)karbamoil" odnosi se na dve identične ili različite C1-6alkil grupe vezane za drugi ostatak molekula karbamoil grupom.

[0041] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkoksikarbonil" odnosi se na C1-6alkoksi grupu vezanu za drugu grupu molekula karbonil grupom, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, butiloksikarbonil, izo-butiloksikarbonil, tbutiloksikarbonil, sek-butiloksikarbonil, pentiloksikarbonil, neo-pentiloksikarbonil, i heksiloksikarbonil.

[0042] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkilaminosulfonil" odnosi se na C1-6alkil grupu vezanu za drugu grupu molekula preko aminosulfonil grupe, npr. metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, propilaminosulfonil, izopropilaminosulfonil, butilaminosulfonil, izobutilaminosulfonil, t-butilaminosulfonil, sec-butilaminosulfonil, pentilaminosulfonil, neopentilaminosulfonil, heksilaminosulfonil i sl.

[0043] Kao što je ovde korišćen, izraz "di(C1-6alkil)aminosulfonil" odnosi se na dve identične ili različite C1-6alkil grupe vezane za drugu grupu molekula preko aminosulfonil grupe.

[0044] Kao što je ovde korišćen, izraz "C1-6alkilacilamino", "C1-6alkilsulfonil", "C1-

6alkilsulfonilamino" i "C1-6alkilkarboniloksi" pojedinačno se odnose na C1-6alkil grupe vezane za drugu grupu molekula preko acilamino grupe, sulfonil grupe, sulfonilamino grupe i karboniloksi grupe, poželjno C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino, i C1-4alkilkarboniloksi.

[0045] Kao što je ovde korišćen, izraz "C3-8cikloalkil" se odnosi na ciklične alkil derived izveden od cickličnog alkana koji sadrži 3-8 atoma ugljenika uklanjanjem jednog atoma vodonika, npr. ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil, poželjno C3-7cikloalkil i C4-7cikloalkil, i još bolje C4-6cikloalkil. Izrazi "C3-

7cikloalkil", "C4-7cikloalkil" i "C4-6cikloalkil" se odnosi na specifične primere koji sadrže 3-7, 4-7 i 4-6 atoma ugljenika pojedinačno, u prethodnim primerima.

[0046] Kao što je ovde korišćen, izraz "C3-8cikloalkoksi" se odnosi na C3-8cikloalkil group molekula preko atoma kiseonika, npr. ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, 1-metilciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi, i ciklooktiloksi.

[0047] Kao što je ovde korišćen, izraz "C5-8cikloalkenil" se odnosi na ciklični alkenil izveden od cikličnog alkena koji sadrži 5-8 atoma ugljenika uklanjanjem jednog atoma vodonika, npr. ciklopent-1-enil, ciklopent-2-enil, ciklopent-3-enil, cikloheks-1-enil, cikloheks-2-enil, cikloheks-3-enil, ciklohept-1-enil, ciklohept-2-enil, ciklohept-3-enil, ciklohept-4-enil, ciklookt-1-enil, ciklookt-2-enil, ciklookt-3-enil, ciklookt-4-enil, 2,4-ciklopentadienil, 1,3-cikloheksadienil, 1,4-cikloheksadienil, 2,4-cikloheksadienil, 2,5-cikloheksadienil, 1,3-cikloheptadienil, 1,4-cikloheptadienil, 2,4-cikloheptadienil, 1,5-ciklooktadienil i slično, poželjno C5-7cikloalkenil. Izraz "C5-7cikloalkenil" odnosi se na specifične primere sa 5-7 atoma ugljenika u prethodnim primerima.

[0048] Kao što je ovde korišćen, izraz "aril" odnosi se na aromatičnu grupu u kojoj su atomi ugljenika prisutni kao članovi u prstenu. Dati aril može da bude u obliku monocikla, ili dva ili tri kondenzovana prstena, pomželno monocikličan aril. Specifičan primer obuhvata fenil, naftil i slične, poželjno fenil.

[0049] Kao što je ovde korišćen, izraz "heterociklična grupa" odnosi se na 3-14 članu cikličnu grupu koja sadrži jedan ili više (npr.1-5, 1-4, 1-3, 1-2 ili 1) heteroatoma kao atoma u prstenu. Dati heteroatom odnosi se na atom azota, atom kiseonika, atom sumpora i sl. Heterociklična grupa obuhvata zasićene ili nezasićene monociklične heterociklične grupe, i zasićene ili nezasićene heterociklične grupe sa kondenzovanim prstenom.

[0050] Primeri datih zasićenih ili nezasićeni monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju oksiranil, dioksiranil, tiranil, aziridinil, 2H-aziridinil, diaziridinil, 3H-diazirinil, oksaziridinil, oksetanil, 1,2-dioksetanil, tietanil, tiomorfolin, dioksotiomorfolin, 1,2-ditietil, azetidinil, 1,2-diazetidinil, diazetil, dihidro-1,2-diazetil, furanil, tetrahidrofuranil, tiofenil, 2,5-dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, dihidropirolil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 1,3-dioksolil-2-onil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolanil, imidazolil, 4,5-dihidroimidazolil, imidazolidinil, pirazolil, 4,5-dihidropirazolil, pirazolidinil, oksazolil, 4,5-dihidrooksazolil, izoksazolil, 4,5-dihidroizoksazolil, 2,3-dihidroizoksazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, tiazolil, 4,5-dihidrotiazolil, izotiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, 2H-piranil, 2H-piran-2-onil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 4H-piranil, tetrahidropiranil, 4H-piran-4-onil, piridinil, 2-piridonil, 4-piridonil, piperidinil, 1,4-dioksinil, 1,4-ditinil, 1,4-oksatinil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksanil, 1,3-oksatianil, 2H-1,2-oksazinil, 4H-1,2-oksazinil, 6H-1,2-oksazinil, 2H-1,3-oksazinil, 4H-1,3-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, 2H-1,4-oksazinil, 4H-1,4-oksazinil, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazinil, morfolinil, 2H-1,3-tiazinil, 4H-1,3-tiazinil, 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazinil, 6H-1,3-tiazinil, 2H-1,4-tiazinil, 4H-1,4-tiazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4,5-tetrazinil, oksepinil, tiepinil, 1,4-dioksocinil, azepinil, 1,2-diazepinil, 1,3-diazepinil, 1,4-diazepinil, azocinil, 1,4-dihidro-1,4-diazocinil, i slične.

[0051] Primeri datih zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa sa kondenzovanih prstenom uključuju benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, tieno[2,3-b]furanil, 4H-tieno[3,2-b]pirolil, 1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, imidazolo[2,1-b]tiazolil, i slično.

[0052] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "3-8 člana heterociklična grupa", "4-7 -člana heterociklična grupa ", "5-7 člana heterociklična grupa", "5-6 člana heterociklična grupa" pojedinalno se odnosi na specifične primere 3-8 članih, 4-7 članih, 5-7 članih i 5-6 članih cikličnih grupa u gore navedenim heterocikličnim grupama.

[0053] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "okso" se odnosi na .

[0054] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "okso-3-8 člana heterociklična grupa" odnosi se na heterocikličnu grupu na kojoj je prisutno jedna ili više, poželjno jedna ili dve, okso grupe.

[0055] Gore navedena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se sintetisati postupcima opisanim u sledećim shemama i / ili postupcima koji su dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Treba napomenuti da postupci sinteze nisu ograničeni na one koji su ilustrovani u daljem tekstu.

[0056] Zbog pogodnosti, sledeće dobro poznate skraćenice su korišćene u daljem tekstu za opisivanje jedinjenja.

DMF: N,N-dimetilformamid ;

DCM: dihlormetan;

DIEA: N,N-diizopropiletilamin;

HATU: 2-(7-azobenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat; mCPBA: meta-hlorperoksibenzoeva kiselina;

BOC2O: di-terc-butil dikarbonat;

Boc: terc-butoksikarbonil;

LAH: litijum aluminijum hidrid;

EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid;

DCC: N,N'-dicikloheksilkarbodiimid;

DMSO: dimetil sulfoksid.

Korak 1: Dobijanje Intermedijera 1

[0057] Polazni materijal 1, polazni materijal 2 i sek-amin (kao što je cikličan sek-amin, uključujući, ali ne ograničavajući se na pirolidin) reagovali su uz mešanje u rastvaraču (kao što je alkohol, uključujući ali ne ograničavajuć se na metanol) za dobijanje Intermedijera 1, Korak 2: Dobijanje jedinjenja formule (I)

[0058] Intermedijer 1 i polazni materijal 3 reagovali su uz mešanje u rastvaraču (kao što je alkohol, uključujući, ali ne ograničavajući se na etanol) pod internim gasom kao zaštitom uz zagrevanje ( kao što je 40-120°C) za dobijanje jedinjenja formule (I).

[0059] U shemi I, X, Y1 , Y2 , Y3, R1 , R2a, R2b, R3a, R3b, R4 , Cy i n su kao što je prethodno definisano.

Korak 1: Dobijanje Intermedijera 1'

[0060] Polazni materijal 1', polazni materijal 2' i sek-amin (kao što su ciklični sek-amin, uključujući, ali ne ograničavajući se na pirolidin) reagovali su uz mešanje u rastvaraču (kao što je alkohol, uključujući, ali ne ograničavajući se na metanol) za dobijanje Intermediajera 1'.

Korak 2: Dobijanje Intermedijera 2'

[0061] Intermedijer 1' i polazni materijal 3' su reagovali uz mešanje u rastvaraču (kao što je alkohol, uključujući, ali ne ograničavajući se na etanol) pod zaštitom inertnog rastvora uz zgrevanje (kao što je 40-120°C) za dobijanje Intermedijera 2'.

Korak 3: Dobijanje Intermedijera 3'

[0062] Intermedijer 2' i baza (kao što je NaOH) reagovale su u rastvaraču (kao što je metanol, i tetrahidrofuran) uz podešavanje pH dodatkom kiseline (kao što je HCl) pri čemu se dobija Intermedijer 3'.

Step 4: Dobijanje Jedinjenja formulr (I)

[0063] Intermedijer 3', polazni materijal 4', terc-amin i kondenzujući agens (kao što su HATU, EDCI, DCC) reagovali su uz mešanje u ratvaraču (poput DMF, i CH2Cl2) za dobijanje jedinjenja formule (I).

[0064] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži gore navedeno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0065] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako je ovde korišćen, označava ne-toksični, inertni čvrsti, polu-čvrsti ili tečni punilac, razblaživač, inkapsulirajući materijal ili formulaciju pomoćnog sredstva bilo kog tipa.

[0066] Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksilmetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; praškasti tragakant; slad; želatin; talk; kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje kikirikija, ulje pamučnog semena, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol; estri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferska sredstva kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol; i rastvori fosfatnog pufera; kao i drugi ne-toksični kompatibilni lubrikansi kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, agensi za oblaganje, zaslađivači, arome i sredstva za konzerviranje i antioksidansi mogu biti prisutni u skladu sa procenom stručnjaka u oblasti formulacija.

[0067] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti formulisana u farmaceutski preparat prema postupku koji je poznat u tehnici, i primenjen oralno, parenteralno, rektalno ili pulmonalno pacijentu kome je to potrebno. U slučaju oralne primene, mogu se pripremiti čvrste oralne formulacije kao što su tablete, kapsule, pilule i granule, tečne oralne formulacije kao što je oralni rastvor, oralna suspenzija i sirup. Pogodni punilac, vezivno sredstvo, dezintegrant, lubrikans i slično mogu se dodati oralnoj formulaciji. U slučaju parenteralne primene, mogu se pripremiti injekcije uključujući injektabilni rastvor, sterilni injektabilni prah i koncentrovani rastvor za injekcije. Injekcija se može pripremiti konvencionalnom metodom u trenutnoj farmaceutskoj industriji. Pogodno dopunsko sredstvo može se opciono dodati u injekciju, u zavisnosti od prirode leka. U slučaju rektalne primene, može se pripremiti supozitorija. U slučaju pulmonalne primene, mogu se pripremiti inhalacija i sprej.

[0068] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremi leka za lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega, kardiovaskularnih bolesti kao što je hipertenzija, i / ili endokrine bolesti. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje predmetnog jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu tako za tretiranje i / ili prevenciju bolesti.

[0069] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje predmetnog jedinjenja, ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu za tretiranje i / ili prevenciju povrede bubrega, kardiovaskularnih bolesti kao što je hipertenzija, i / ili endokrina bolest.

[0070] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so formiranu od dato jedinjenja i kiseline ili baze. Pogodna so je adiciona so kiseline koja može da formira atoksičnu so. Reprezentativne adicione soli kiselina uključuju, ali nisu ograničene na acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, bikarbonat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, karbonat, citrat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, format, fumarat, glikonat, glukuronat, glutamat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksiletansulfonat (izetionat), laktat, maleat, malat, malonat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, saharat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, fosfat, bifosfat, dihidrogen fosfat, p-toluensulfonat, trifluoracetat i undekanoat.

[0071] Adicione soli baza mogu se pripremiti in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja predmetnog pronalaska reagovanjem ostatka koji sadrži karboksilnu kiselinu sa pogodnom bazom kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ili sa amonijakom ili organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, katione bazirane na alkalnim metalima ili zemnoalkalnim metalima kao što su litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i aluminijum soli, i slično, i nontoksični kationi kvartenarnog amonijaka i amina uključujući amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin i slično. Drugi reprezentativni organski amini korisni za formiranje adicionih soli baza uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, i piperazin.

[0072] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde X, Y1 , Y2 , Y3, R1 , R2a, R2b, R3a, R3b, R4 , Cy i n su kao što je prethodno definisano.

[0073] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ,

[0074] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ,

gde, X, Y1 , Y2 , Y3, R1 , R2a, R2b, R3a, R3b, R4 , Cy i n su kao što je prethodno definisano.

[0075] U realizaciji predmetnog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dobijanju leka za lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega i / ili kardiovaskularnih bolesti uključujući hipertenziju, srčanu insuficijanciju, infarkt miokarda, anginu pektoris, srčanu hipertrofiju, miokarditis, kardiovaskularnu fibrozu, baroceptorsku disfunkciju, višak tečnosti i arhitmiju, ili endokrinu bolest, uključujući primarni / sekundarni aldosteronizam, Adisonovu bolest, Kušingov sindrom i Barterov sindrom.

[0076] U jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jednu ili više terapeutski aktivnih supstanci, pri čemu je navedena terapeutski aktivna supstanca odabrana od antagonist angiotenzina II receptora ili farmaceutski prihvatljive soli; inhibitora HMG-Co-A reduktaze ili farmaceutski prihvatljive soli; blokator kalcijumovih kanala (CCB) ili farmaceutski prihvatljive soli; inhibitora dvostrukog angiotenzin konvertujućeg enzima / neutralne endopeptidaze (ACE / NEP) ili farmaceutski prihvatljive soli; antidijabetičkog leka; leka protiv gojaznosti; blokatora receptora aldosterona; blokatora receptora endotelina; inhibitora CETP; inhibitora membranske pumpe Na-K-ATPaze; inhibitora β -adrenergičkog receptora ili blokatora α -adrenergičkih receptora; inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP) i inotropnog agensa.

[0077] Pirazolinsko jedinjenje sintetisano prema predmetnom pronalasku poseduje dva ili više hiralnih centara. Supstanca nastala sintezom je racemat. Željeno enantiomerno čisto jedinjenje može se dobiti hiralnom rezolucijom, npr. hromatografijom koja ima hiralnu stacionarnu fazu (kao što je preparativna hromatografija tečne faze pod visokim pritiskom i superkritična tečna hromatografija). Hiralni punilac uključuje, ali nije ograničen na, Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, i Chiralpak AS-H. Enantiomerni čisti pirazolin može biti dalje izveden kao racemski pirazolin.

[0078] U poređenju sa jedinjenjem iz stanja tehnike, predmetno jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ima sledeće prednosti:

(1) Predmetno jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ima dobro antagonističko dejstvo protiv aldosteronskog receptora (tj. mineralokortikoidnog receptora), i dobar efekat na lečenje i / ili prevenciju oštećenja bubrega, kardiovaskularne bolesti kao što je hipertenzija, i / ili endokrine bolesti kod različitih sisara (uključujući ljude).

(2) Predmetno jedinjenje ima nisku toksičnost i sporedne efekte .

(3) predmetno jedinjenje je lako za pripremu, ima dobru fizičku i hemijsku stabilnost, i prema tome je pogodno da se proizvodi u industrijskom obimu.

[0079] Pogodni efekti predmetnog jedinjenja će biti dalje ilustrovani sledećim in vitro farmakološkim testom, međutim, koji se ne bi trebalo tumačiti tako da sadašnje jedinjenje ima samo sledeće povoljne efekte.

Test: in vitro farmakološka aktivnost predmetnog jedinjenja

Uzorci: Jedinjenja 1-23 prema predmetnom pronalasku, izrađena u laboratoriji, njihova hemijska imena i strukturne formule su prethodno prikazana; Jedinjenje formule V (optički aktivno), laboratorijski izrađeno, njegova strukturna formula je ovde ranije prikazana.

Test antagonizma mineralokortikoidnih receptora (MR)

Procedure:

[0080] Svaki od uzoraka, tj., jedinjenja 1-23 i jedinjenja formule V su tačno izmerena.

DMSO je dodat u svaki od uzoraka da bi se uzorak rastvorio. Svaka od smeša je homogeno pomešana kako bi se dobilo u 1000 µM matične rastvora. Zatim je svaki matični rastvor razblažen sa DMSO postepeno do 200 µM, 40 µM, 8 µM, 1,6 µM, 0,3 µM, 0,06 µM, i 0,01 µM.

[0081] Detekcija dvostruke-luciferaze: 1 µL pBind-MR (100 ng / µL), 1 µL pG5luc (100 ng / µL), 2,5 µL DMEM i 0,5 µL Fugene su uzeti i homogeno mešani. Smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 min da bi se dobio rastvr za transfekciju. Svakom ležištu dodato je 100 µL 3×105 ćelija / mL HEK293 ćelijske suspenzije. Posle homogenog mešanja svake od ćelijskih suspenzija sa rastvorom za transfekciju, smeše su inkubirane na 37 ° C pod 5% CO2u inkubatoru tokom 24 sata.

[0082] Svaki od 1 µL uzoraka u različitim koncentracijama je postavljen u svaki od inkubacionih ležišta. Posle 30 min, dodato je 1 µL agonista (10% aldosteron u DMSO).

Smeše su inkubirane na 37 ° C pod 5% CO2u inkubatoru tokom 24 h.

[0083] Signalni put signala renila-luciferaze svitaca je meren test sistemom za reporterski gen za dvostruku luciferazu. Gornji test je otpremljen u Shanghai ChemPartner Co.

[0084] U ovom testu merene su IC50vrednosti jedinjenja koja će se izmeriti (uzorci) za mineralokortikoidni receptor (tj. koncentracija jedinjenja koja će se izmeriti pri čemu je blokirana 50% aktivacije indukovane agonistom mineralokortikoidnog receptora u poređenju sa aktivacijom u odsustvu antagonista).

Rezultat i zaključak

[0085]

Tabela 1: Antagonističko dejstvo predmetnog jedinjenja na mineralokortikoidni receptor (MR)

[0086] Data Jedinjenja 1-23 ispoljila su dobro antagonistička delovanje protiv mineralokortikoidnog receptora, koji su bili bolji od pozitivne kontrole (Jedinjenje formule V). Jedinjenje 20 je imalo najbolje antagonističko djelovanje protiv mineralokortikoidnog receptora.

[0087] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničenja.

[0088] U primerima, upotrebljeni početni materijali su komercijalno dostupni, na primer, od Jingyan Chemicals (Shanghai); Titan chemical (Shanghai); Darui (Shanghai); Ouhechem (Beijing); Tetranov Biopharm (Zhengzhou); Guanghan Bio-Tech (Sichuan); Accela ChemBio (Shanghai); Alfa Aesar (China); TCI (Shanghai), J&K (Beijing); i Bepharm (Shanghai). Primer 1 Dobijanje

2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1)

[0089]

(1) Dobijanje metil 6-(ciklopentilmetilene)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat

[0090] U osušenom reakcionom balonu, rastvoreni su metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidroholin-2-karboksilat (1,97 g, 9,6 mmol), ciklopentilkarbaldehid (2,05mL, 19,20mmol), i pirolidin (1,6 ml, 19,39 mmol) u metanolu (19 ml) na sobnoj temperaturi. U zaštiti od svetlosti i pod atmosferom azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. U smešu je dodata voda i etil acetat. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana zasićenom slanom vodom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat: petrol etar = 1: 10) da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (1,589 g) u prinosu od 58,0%..

(2) Dobijanje metil 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilat

[0091] U osušenom reakcionom balonu, rastvoreni su metil 6- (ciklopentilmetilen) -5-okso-5,6,7,8-tetrahidroholin-2-karboksilat (1,552g, 5,44mmol) i 2-hlor-4-hidrazinobenzonitril hidrohlorid (1,437 g, 7,04 mmol) u etanolu (55 mL). U zaštiti od svetlosti i u atmosferi azota, rastvor je mešan na 80 ° C tokom 8 h na sobnoj temperaturi tokom 15 sati, i profiltriran da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (0,972 g) u prinosu od 41,1%.

(3) Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilne kiseline

[0092] U osušenom reakcionom balonu, rastvoreni su metil 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilat (0,868) g, 2,0 mmol) i 10% vodeni rastvor NaOH (2,4 mL, 6,0 mmol) u smeši metanola (4mL) i tetrahidrofurana (10 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se smanjila zapremina na polovinu. Ostatak je podešen sa 1 M HCl u ledenom kupatilu do pH vrednosti od 2-3, i profiltriran da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je zatim isprana etanolom i etil etrom da bi se dobila čvrsta supstanca (0,496 g) u prinosu od 59,0%.

Molekulska formula: C23H21ClN4O2; maseni spektar M+H): 421

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,45 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,22 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 3,68 (1H, m), 3,17-2,99 (2H, m), 2,24-2,21 (1H, m), 2,10-1,92 (2H, m), 1,75-1,62 (1H, m), 1,52-1,16 (7H, m).

Primer 2 Dobijanje 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7- karboksilne kiseline (Jedinjenje 2)

(1) Dobijanje 4-hidrazino-2-metilbenzonitril hidrohlorida

[0094] U osušenom reakcionom balonu, rastvoreni su 4-fluor-2-metilbenzonitril (4,055 g, 30,0 mmol) i hidrazin hidrat (85%) (3,54 mL, 60,0 mmol) u etanolu (15,9 mL). U zaštiti od svetlosti i u atmosferi azota, rastvor je zagrevan pod refluksom na 80 ° C tokom 48 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda. Smeša je profiltrirana. Profiltrirani kolač je ispran vodom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca, koja je suspendovana u etil etru. Gas hlorovodonik je propušten kroz suspenziju u kupatilu sa ledom i soli. Suspenzija je profiltrirana. Profiltrirani kolač je ispran etil etrom da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (2,04 g) u prinosu od 37,0%.

(2) Dobijanje metil 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilata

[0095] U osušenom reakcionom balonu, rastvoreni su (E) -metil 6- (ciklopentilmetilen) -5-okso-5,6,7,8-tetrahidroholin-2-karboksilat (pripremljen prema koraku (1) Primera 1) (0,428 g 1,50 mmol) i 4-hidrazino-2-metilbenzonitril hidrohlorid (0,287g, 1,56mmol) su rastvoreni u etanolu (20mL). U zaštiti od svetlosti i u atmosferi azota, reakcioni rastvor je mešan na 80 ° C tokom 8 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova crvenkasta crna viskozna tečnost (0,698 g).

(3) Dobijanje 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7- karboksilne kiseline

[0096] U osušenom reakcionom balonu, rastvoreni su sirov metil 2- (4-cijano-3-metilfenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilat (0,682g, about 1,5mmol) 10% vodeni rastvor NaOH (1,97 mL, 4,925 mmol) u metanolu (3mL) i tetrahidrofuranu (8 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom na polovinu zapremine. Ostatak je podešen dodatkom 1 M HCl u ledenom kupatilu do pH vrednosti od 5-6, i profiltriran da bi se dobila sirova cigla-crvena čvrsta supstanca, koja je zatim isprana metanolom, etanol i etil acetatom da bi se dobila čvrsta supstanca (0,216 g) u prinosu od 36,0%.

Molekulska formula: C24H24N4O2; maseni spektar (M+H): 401

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,37 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,09 (1H, d), 4,91 (1H, br s), 3,61 (1H, m), 3,14-3,10 (1H, m), 2,97-2,95 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,41-1,18 (7H, m).

Primer 3 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7 -karboksamida (Jedinjenje 3)

[0097]

[0098] U osušenom reakcionom balonu, sirov metil 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilat (pripremljen prema koraku (2) u Primeru 1) (0,489g, oko 1,1mmol) je rastvoren u etanolu (22mL). U smešu je dodat 27% metilamin u etanolnom rastvoru (22,121g). dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 22h i profiltrirana dajući tako sirov žuti čvrsti ostatak, koji je ispran etanolom dajući prečišćen proizvod (0,436g) u prinosu od 91,3%.

Molekulska formula: C24H24ClN5O; maseni spektar (M+H): 434

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,67 (1H, d), 8,48 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,23 (1H, d), 5,01 (1H, dd), 3,69 (1H, m), 3,20-3,03 (2H, m), 2,84 (3H, d), 2,33-2,29 (1H, m), 2,11-2,09 (1H, m), 2,00-1,96 (1H, m), 1,74-1,71 (1H, m), 1,50-1,18 (7H, m).

Primer 4 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N,N-dimetil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 4)

[0099]

[0100] U osušenom reakcionom balonu, sirova 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0,4g, about 0,9mmol), dimetilamin hidrohlorid (0,095g, 1,17mmol), DIEA (N,N-diizopropiletilamin, isto kao što je dato niže) (0,18mL, 1,04mmol) i HATU (2-(7-azobenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat, isto kao što je dato niže) (0,342g, 0,899mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (dimetilformamid ) (6,5mL) i dihlormetana (6,5mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3hr i dodat aje voda. Smeša je profiltrirana pri čemu je dobijen sirov žut čvrsti ostatak, koji je ispran metanolom kako bi se dobio prečišćen proizvod (0,303g) u prinosu od 75,2%.

Molekulska formula: C25H26ClN5O; maseni spektar (M+H): 448

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,41 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,99 (1H, dd), 3,70-3,66 (1H, m), 3,07-3,00 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,29-2,26 (1H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,74-1,72 (1H, m), 1,50-1,19 (7H, m).

Primer 5 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-2 H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 5) [0101]

[0102] U osušeni reakcioni balon, sirova 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0,4g, oko 0,9mmol), N,N,N'-trimetiletilenediamina (0,52mL, 4,0mmol), DIEA (0,34mL, 1,965mmol) i HATU (0,712g, 1,873mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4,5mL) i dihlormetana (4,5mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana. Dodati su voda i dihlormetan. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovane organske faze su isprane vodomi i rastvorom soli, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovane pri sniženim pritisku dajući sirov žut čvrsti ostatak, koji je potom prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (dihlormetan : etil acetat : metanol =10:10:1) i koncentrovan. Dobijeni konsentrat je ispran n-heksanom pri čemu je dobije n prečišćen proizvod (0,176g) u prinosu od 38,7%.

Molekulska formula: C28H33ClN6O; maseni spektar (M+H): 505

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,41 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,21 (1H, d), 4,99 (1H, br s), 3,67-3,58 (2H, m), 3,07-2,96 (5H, m), 2,29 (4H, m), 2,03-1,91 (8H, m), 1,73 (1H, m), 1,47-1,23 (7H, m).

Primer 6 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(piperidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 6)

[0103]

[0104] U osušeni reakcioni balon, sirova 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0,4g, oko 0,9mmol), piperidin (0,18mL, 1,818mmol), DIEA (0,18mL, 1,04mmol) i HATU (0,342g, 0,9mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4,5mL) i dihlormetana (4,5mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3hr. Dodata je voda. Smeša je profiltrirana pri čemu je dobijen cirov žut čvrsti ostatak, koji je ispran metanolom tako d aje dobijen prečišćen proizvod (0,375g) u prinosu od 85,4%.

Molekulska formula: C28H30ClN5O; maseni spektar (M+H): 488

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,41 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d), 4,99 (1H, dd), 3,67-3,51 (4H, m), 3,07-3,04 (2H, m), 2,30-2,23 (1H, m), 2,16-1,94 (2H, m), 1,78-1,68 (1H, m), 1,62-1,19 (14H, m).

Primer 7 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(morfolin-4-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2 -il)benzonitrila (Jedinjenje 7)

[0105]

[0106] U osušeni reakcioni balon, sirova 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0,432g, about 0,972mmol), morfolin (0,11mL, 1,263mmol), DIEA (0,18mL, 1,04mmol) i HATU (0,342g, 0,899mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4,5mL) i dihlormetana (4,5mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 7hr. Dodati su voda i etil acetat. Smepa je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane vodom i rastvorom soli, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovane pri sniženom pritisku tako da je dobijen sirov žut čvrst ostatak, koji je ispran metanolom i etil etrom pri čemu se odbija prečišćen proizvod (0,371g) u prinosu od 77,9%.

Molekulska formula: C27H28ClN5O2; maseni spektar (M+H): 490

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,21 (1H, d), 4,99 (1H, dd), 3,68-3,61 (5H, m), 3,60-3,46 (4H, m), 3,11-3,03 (2H, m), 2,28-2,26 (1H, m), 2,10-1,94 (2H, m), 1,76-1,72 (1H, m), 1,49-1,18 (7H, m).

Primer 8 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(4-hidroksilpiperidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f] hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 8)

[0107]

[0108] U osušenom reakcionom balonu, sirova 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0, 4g, oko 0,9 mmol), DIEA (0,5mL, 2,89mmol) i HATU (1,047g, 2,754mmol) su dodati u DMF (4,5 mL). U smešu je u kapima dodat rastvor dihlormetana (9 ml) rastvoren u 4-hidroksilpiperidinu (0,446 g, 4,409 mmol) u kupatilu sa ledom i soli. Po završenom ukapavanju, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana. Dodati su voda i etil acetat. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana vodom i zasićenom vodenim rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana na sniženom pritisku da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana etil etar i etil acetatom, da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,217g) u prinosu od 47,8%.

Molekulska formula: C28H30CIN5O2; maseni spektar (M+H): 504

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,40 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,20 (1H, d), 4,98 (1H, dd), 4,81 (1H, s), 4,03-4,02 (1H, m), 3,75-3,54 (3H, m), 3,34-3,04 (6H, m), 2,28-2,25 (1H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,82-1,72 (3H, m), 1,54-1,26 (7H, m).

Primer 9 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazol o[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 9)

(1) Dobijanje terc-butil 2-(metiltio)etilkarbamata

[0110] U osušenom reakcionom balonu, 2- (metiltio) etilamin hidrohlorid (6,382 g, 50,0 mmol) i TEA (trietilamin) (13,9 mL, 100 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (63,3 mL). U smešu je u kapima dodavan Boc2O(di-terc-butil dikarbonat) (12,3 g, 56,4 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml) u kupatilu sa ledom i soli. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 21h. Dodati su voda i etil acetat. Smeša je ekstrahovana etil acetatom.

Kombinovana organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana da bi se dobilo sirovo bezbojno ulje (11,752g).

(2) Dobijanje terc-butil 2-(metilsulfonil)etilkarbamata

[0111] U osušenoj reakcionoj posudi, sirov terc-butil 2- (metiltio) etilkarbamat (2,464 g, oko 11,0 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (22 ml). U smešu je dodato 77% mCPBA (5,698 g, 25,42 mmol) u porciji na 0 ° C. Smeša je mešana 1 sat. Dodai su voda, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana zasićenom rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni sa etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0,95 g) u prinosu od 38,7%.

(3) Dobijanje 2-(metilsulfonil)etilamin trifluoracetata

[0112] U osušenom reakcionom balonu, terc-butil 2- (metilsulfonil) etilkarbamat (0,906 g, 4,06 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (60 ml). Trifluorsirćetna kiselina (27,8 mL) je dodata u kapima na -10 ° C. Smeša je mešana tokom 1,5 h, i koncentrovana je pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo smeđe ulje (1,258 g).

(4) Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7 -karboksamida

[0113] U osušenom reakcionom balonu, sirova 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0,4g, oko 0,9 mmol), sirov 2- (metilsulfonil) etilamin trifluoracetat (1,258g, oko 4,06mmol), DIEA (0,86mL, 4,97mmol), HATU (1,742 g) 4,581mmol) i trietilamina (1,08 mL, 7,743 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4,5 mL) i dihlormetana (4,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata, pa zatim koncentrovana je pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda i smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je zatim isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,378g) u prinosu od 79,8%.

Molekulska formula: C26H28ClN5O3S; maseni spektar (M+H): 526

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (1H, t), 8,50 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,23 (1H, d), 5,02 (1H, dd), 3,78-3,67 (3H, m), 3,43-3,39 (2H, m), 3,19-3,08 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,32-2,29 (1H, m), 2,10-1,96 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,51-1,15 (7H, m).

Primer 10 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 10)

[0114]

[0115] U osušenom reakcionom balonu, sirova 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1) (0,43 g, oko 0,967 mmol), DIEA (0,77 ml, 4,45 mmol) i HATU (2,154 g, 5,665 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (3,65mL) i dihlormetana ( 6.8mL). Kroz rastvor je propusten gas amonijak. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24h. Dodati su voda i dihlormetan. Smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Kombinovana organska faza je isprana sa vodom i zasićenom slanom vodom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je zatim isprana metanolom i etil etrom, da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,18 g). ) u prinosu od 44,3%. Molekulska formula: C23H22ClN5O; maseni spektar (M+H): 420

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,48 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,44 (1H, s), 7,22 (1H, d), 5,01 (1H, dd), 3,69 (1H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,30-2,28 (1H, m), 2,10-1,96 (2H, m), 1,74-1,72 (1H, m), 1,49-1,17 (7H, m).

Primer 11 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-hidroksiletil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f] hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 11)

[0117] U osušenom reakcionom balonu, sirova 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina (0,4 g, oko 0,9 mmol), etanol amin (0,35 mL, 5,8 mmol), DIEA (0,68 mL, 3,93 mmol) i HATU (1,466 g, 3,856 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4,5 ml) i dihlormetana (4,5 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 dana i na 30 ° C tokom 16 h. Dodati su voda i dihlormetan. Smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Kombinovana organska faza je isprana vodom i zasićenom vodenim rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena preparativnom hromatografijom da bi se dobio prečišćeni proizvod (80 mg) u prinosu od 19,2%.

Molekulska formula: C25H26ClN5O2; maseni spektar (M+H): 464

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,61 (1H, t), 8,49 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,23 (1H, d), 5,01 (1H, dd), 4,83 (1H, t), 3,70-3,62 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,24-3,08 (2H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 2,15-1,97 (3H, m), 1,72 (1H, m), 1,49-1,23 (8H, m).

Primer 12 Dobijanje 2-hlor-4-[(3S,3aR)-3-ciklopentil-7-(4-hidroksilpiperidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il]benzonitrila (Jedinjenje 12)

[0118] Hiralno razdvajanje racemske smeše dobijenog Jedinjenja 8 (3S, 3aR) -2-hlor-4 -(- 3-ciklopentil-7- (4-hidroksilpiperidin-1-karbonil) -3,3a, 4,5-tetrahidro- 2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-2-il) benzonitrila. Vrednost ee iznosila je 96,9%. Optička rotacija [α]<d>

20je 1220,0 ° do 1250,0 ° (c = 1, CH2Cl2). Uslovi specifične rezolucije za superkritičnu tečnu hromatografiju bili su ChiralPak AD-H, 300x50mm, 50% metanol / superkritičan ugljen dioksid, 130 mL / min. Retenciono vreme tR= 13,2 min.

Primer 13 Dobijanje 2-hlor-4-[(3R,3aS)-3-ciklopentil-7-(4-hidroksilpiperidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il]benzonitrila (Jedinjenje 13)

[0119] Hiralno razdvajanje racemske smeše dobijenog Jedinjenja 8 produced (3R,3aS)-2-hlor-4-(-3-ciklopentil-7-(4-hidroksilpiperidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4f]hinolin-2-il)benzonitrila. Vrednost ee iznosila je 99%. Oprička rotacija [α]<d>

20je -1220,0° do -1250,0°(c=1, CH2Cl2).

[0120] Uslovi specifične rezolucije za superkritičnu tečnu hromatografiju bili su ChiralPak AD-H, 300x50mm, 50% metanol/ superkritičan ugljen dioksid, 130mL /min. Retenciono vreme tR=9,6min.

Primer 14 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-((R)-3-hidroksilpirolidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3 ,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 14)

[0121]

[0122] U osušenom reakcionom balonu, 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina ( 0,421 g, 1,0 mmol), (R) -3-hidroksilpirolidin (0,113 g, 1,3 mmol), DIEA (0,2 ml, 1,15 mmol), i HATU (0,418 g, 1,1 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,301 g) u prinosu od 61,4%.

Molekulska formula: C27H28ClN5O2; maseni spektar (M+H): 490,2

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,42 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,43 (1H, s), 7,21 (1H, d), 5,10-4,85 (2H, m), 4,42-4,16 (1H, m), 3,81-3,40 (5H, m), 3,20-2,95 (2H, m), 2,36-1,66 (6H, m), 1,63-1,12 (7H, m).

Primer 15 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-((S)-3-hidroksilpirolidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3 ,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 15)

[0123]

[0124] U osušenom reakcionom balonu, 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina ( 0,421 g, 1,0 mmol), (S) - (-) - 3-hidroksilpirolidin (0,113 g, 1,3 mmol), DIEA (0,2 ml, 1,15 mmol), i HATU (0,418 g, 1,1 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,22 g) u prinosu od 44,9%.

Molekulska formula: C27H28ClN5O2; maseni spektar (M+H): 490,2

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,42 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,43 (1H, s), 7,21 (1H, d), 5,10-4,87 (2H, m), 4,40-4,18 (1H, m), 3,82-3,40 (5H, m), 3,20-2,95 (2H, m), 2,36-1,66 (6H, m), 1,60-1,15 (7H, m).

Primer 16 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-((S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 16)

[0125]

Dobijanje (S)-butil 3-(dimetilamino)pirolidin-1 -karboksilata

[0126] U osušen jednogrli balon sa okruglim dnom od 100 mL dodati su apsolutni metanol (40 mL), zatim polazni materijali (S) -butil 3-aminopirolidin-1-karboksilat (1,86 g, 10 mmol), paraformaldehid (3g), anhidrovani magnezijum sulfat (2,5 g), sirćetna kiselina (1,2 g) i natrijum cijanoborhidrid (2,5 g, 39,8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakcioni sistem je sipan u vodu, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, kombinovani organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov žuti viskozni proizvod (4,0g).

(2) Dobijanje (S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin hidrohlorida

[0127] U osušenom reakcionom balonu, sirov (S) -butil 3- (dimetilamino) pirolidin-1-karboksilat (2,0 g), dobijen u prethodnom koraku, je dodat u CH2Cl2(30 mL). Kroz rastvor je tokom 3 sata propuštan gas HCl. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov žuti viskozni materijal (1,6g).

(3) Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-((S)-3-(N,N-dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2 H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila

[0128] U osušen reakcioni balon, dodati su 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina ( 421 mg, 1,0 mmol), sirov (S) -N, N-dimetilpirolidin-3-amin hidrohlorid (520 mg) dobijen u prethodnom koraku, DIEA (1,0 ml, 5,74 mmol), DMF (10 ml CH2Cl2(30mL), i HATU (418mg, 1,1mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u vodu i profiltriran da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (400 mg), koja je isprana metanolom i vodom nekoliko puta da bi se dobio prečišćeni proizvod (181 mg) u prinosu od 35,0%.

Molekulska formula: C29H33ClN6O; maseni spektar (M+H): 517,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,42 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,67-7,61 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,21 (1H, d), 4,99 (1H, dd), 3,86-3,62 (5H, m), 3,15-2,97 (3H, m), 2,31-1,92 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,79-1,66 (2H, m), 1,56-1,12 (7H, m).

Primer 17 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-((R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 17)

[0129]

(1) Dobijanje (R)-butil 3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksilata

[0130] U osušeni jednogrli balon sa okruglim od 100 mL dodati su apsolutni metanol (40 mL), (R) -butil 3-aminopirolidin-1-karboksilat (1,86 g, 1,0 mmol), paraformaldehid (3 g), bezvodni magnezijum sulfat ( 2,5g), sirćetna kiselina (1,2 g) i natrijum cijanoborhidrid (2,5 g, 39,8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakcioni sistem je sipan u vodu. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov žuti viskozni proizvod (3,8g).

(2) Dobijanje (R)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin hidrohlorida

[0131] U osušenom reakcionom balonu, sirov (R) -butil 3- (dimetilamino) pirolidin-1-karboksilat (2,0 g), dobijen u prethodnom koraku, je dodat u CH2Cl2(30 mL). HCl gas je propuštan kroz rastvor 3 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov žuti viskozni materijal (1,5g).

(3) Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-((R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila

[0132] U osušeni reakcioni balon dodati su 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina (421 mg, 1,0 mmol), sirov (R) -N, N-dimetilpirolidin-3-amin hidrohlorid (1,0 g), dobijen u gore navedenom koraku, DIEA (1,5mL, 8,61mmol), DMF (10mL) ), CH2Cl2(30mL), i HATU (418 mg, 1,1 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u vodu i profiltriran da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (500 mg), koja je zatim isprana sa metanolom i vodom da bi se dobio prečišćeni proizvod (350 mg) u prinosu od 67,7%.

Molekulska formula: C29H33ClN6O; maseni spektar (M+H): 517,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,42 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,68-7,61 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,21 (1H, d), 5,00 (1H, m), 3,91-3,60 (4H, m), 3,56-3,42 (2H, m), 3,18-2,98 (2H, m), 2,30-1,88 (10H, m), 1,83-1,64 (2H, m), 1,62-1,10 (7H, m).

Primer 18 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2h-pirazolo[3 ,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 18)

[0133]

[0134] U osušeni reakcioni balon dodati su 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina ( 0,421g, 1,0mmol), tiomorfolin-1,1-dioksid hidrohlorid (0,223g, 1,3mmol), DIEA (0,26mL, 1,49mmol), i HATU (0,418g, 1,1mmol) u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 h i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,410 g) u prinosu od 76,2%.

Molekulska formula: C27H28ClN5O3S; maseni spektar (M+H): 538,2

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,21 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 4,02-3,98 (2H, m), 3,92-3,78 (2H, m), 3,74-3,62 (1H, m), 3,31-3,22 (3H, m), 3,14-2,98 (2H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,16-1,89 (2H, m), 1,77-1,65 (1H, m), 1,58-1,14 (8H, m).

Primer 19 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 19)

[0135]

[0136] U osušeni reakcioni balon dodati su 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilna kiselina (0,421g, 1,0mmol), 1-metilpiperazin (144mg, 1,437mmol), DIEA (0,2mL, 1,15mmol), i HATU (0,418g, 1,1mmol) u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5hr i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana dajući sirov čvrsti ostatak, koji je ispran metanolom da se dobije prečišćen proizvod (0,253g) u prinosu od 50,3%.

Molekulska formula: C28H31ClN6O; maseni spektar (M+H): 503,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,45 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,21 (1H, d), 5,01 (1H, dd), 4,14-4,06 (1H, m), 3,72-3,65 (2H, m), 3,20-2,96 (7H, m), 2,69 (3H, s), 2,35-2,23 (1H, m), 2,16-1,90 (2H, m), 1,80-1,66 (1H, m), 1,58-1,12 (8H, m).

Primer 20 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(4-N,N-dimetilaminopiperidin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 20)

[0137]

[0138] U osušeni reakcioni balon dodati su 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksilna kiselina (0,421g, 1,0mmol), 4dimetilaminopiperidin (0,167g, 1,3mmol), DIEA (0,2mL, 1,15mmol), i HATU (0,418g, 1,1mmol) u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2hr i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i metanolom pri čemu je dobijena žuta čvrsta susptanca (0,317g) u prinosu od 59,7%.

Molekulska formula: C30H35ClN6O; maseni spektar (M+H): 531,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,21 (1H, d), 5,14-4,85 (1H, m), 4,67-4,40 (1H, m), 3,90-3,78 (1H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 3,15-2,97 (4H, m), 2,87-2,76 (1H, m), 2,58 (6H, s), 2,35-2,21 (1H, m), 2,19-1,65 (6H, m), 1,61-1,15 (8H, m).

Primer 21 Dobijanje N-(1-(2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karbonil)piperidin-4-il)metansulfonamida (Jedinjenje 21)

[0139]

(1) Dobijanje butil 4-(metilsulfonamido)piperidin-1-karboksilata

[0140] U osušenom reakcionom balonu, butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (2,0g, 10,0mmol), metansulfonil hlorid (0,77mL, 10mmol), i DIEA (2,6mL, 15mmol) su dodati u dihlormetan (40mL). Smeša je mešana u kupatilu sa ledom-vodom under tokom 2 hr. LC-MS je pokazala da je formiran proizvod i da su reaktanati utrošeni. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osupena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (etil acetat:petrol etar=1:2) pri čemu se dobija beli čvrsti ostatak (2,67g) u prinosu od 96,0%.

(2) Dobijanje N-piperidin-4-ilmetansulfonamid hidrohlorida

[0141] U osušenom reakcionom balonu, butil 4-(metilsulfonamido)piperidin-1-karboksilat (2,53g, 9,1mmol) je rastvoren u smeši rastvarača dihlormetana (20mL) i metanola (5mL). Osušeni gas HCl je propu štan kroz ovaj rastvor na sobnoj temperaturi for 2hr, i i formiran je beli čvrsti ostatak. Smeša je profiltrirana i isprana dihlormetanom i anhidrovanim etil etrom, i osušena tako da je dobijen beli čvrsti praškasti ostatak (1,88g) u prinosu od 96,3%.

(3) Dobijanje N-(1-(2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karbonil)piperidin-4-il)metansulfonamida

[0142] U osušenom reakcionom balonu, 2-hlor-4-(3-hlor-5-ciklopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)benzonitril (420mg, 1 mmol), N-piperidin-4-ilmetansulfonamid hidrohlorid (280mg, 1,30 mmol), DIEA (0,52mL, 3 mmol), i HATU (418mg, 1,1mmol) su dodati u smešu rastvarača CH2Cl2(10mL) i DMF (5mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3hr. Sa LC-MS je praćeno da su utrošeni polazni materijali. Rastvor je uparen pod sniženim pritiskom. Doda se voda u ostatak i smeša je ekstrahovana etil acetatom.

Kombinovana organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta praškasta čvrsta supstanca, koja je isprana vodom i anhidrovanim etrom da bi se dobila žuta praškasta supstanca (532 mg) u prinosu od 91, 74%.

Molekulska formula: C29H33ClN6O3S; maseni spektar (M+H): 581,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,41 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,54-7,38 (2H, m), 7,20 (2H, d), 4,99 (1H, dd), 4,42-4,21 (1H, m), 3,74-3,58 (2H, m), 3,52-3,41 (1H, m), 3,20-2,97 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,33-2,20 (1H, m), 2,14-1,90 (3H, m), 1,86-1,67 (2H, m), 1,56-1,15 (9H, m). Primer 22 Dobijanje 2-hlor-4-(3-ciklopentil-7-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-karbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje 22)

[0143]

[0144]U osušeni reakcioni balon, 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-kanrboksilna kiselina (0,421g, 1,0mmol), 1-metilsulfonilpiperazin (0,214g, 1,303mmol), DIEA (0,2mL, 1,15mmol), i HATU (0,418g, 1,1mmol) su dodati u rastvarač DMF (4mL) i dihlormetan (8mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2hr i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žućkasto-zelena čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,325g) u prinosu od 57,3%.

Molekulska formula: C28H31ClN6O3S; maseni spektar (M+H): 567,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,44 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,21 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 3,80-3,64 (3H, m), 3,62-3,51 (2H, m), 3,26-3,20 (2H, m), 3,17-3,05 (3H, m), 2,92 (3H, s), 2,34-2,24 (1H, m), 2,15-1,90 (2H, m), 1,78-1,65 (1H, m), 1,60-1,13 (8H, m).

Primer 23 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-metil-N-((R)-1-metilpirolidin-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 23)

[0145]

(1) Dobijanje (R)-terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamata

[0146] U osušeni reakcioni balon, (R) -terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat (5,774g, 31,0mmol) i rastvor formaldehida (37%, 6,82 mL) su rastvoreni u metanolu (124 mL) pod zaštitom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Natrijum borhidrid (3,518 g, 93,0 mmol) je dodavan u porcijama u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Dodat je voda i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodat je etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana, prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat: petrol etar = 1: 1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3,685 g) u prinosu od 59,4%.

(2) Dobijanje (R)-N,1-dimetilpirolidin-3-amina

[0147] U osušenom reakcionom balonu, (R) -terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamat (1,563 g, 7,80 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (80 ml) u atmosferi azota. U smešu je dodat litijum aluminijum hidrid (1,186 g, 31,2 mmol) u porciji na -6 ° C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h i zatim je zagrevana na 68 °C tokom 2 h. U reakcioni rastvor je dodata mala količina vode. Smeša je profiltrirana. Filtrat je uparavan na rotacionom uparivaču da bi se dobila bledo žuta uljasta tečnost (0,416 g) u prinosu od 46,7%.

(3) Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-metil-N-((R)-1-metilpirolidin-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida

[0148] U osušenom reakcionom balonu, 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina ( 0,421 g, 1,0 mmol), (R) -N, 1-dimetilpirolidin-3-amin (0,308 g, 2,697 mmol), DIEA (0,4 ml, 2,30 mmol), i HATU (0,836 g, 2,2 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (3mL) i dihlormetana (6mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je isprana vodom, i prečišćena preparativnom hromatografijom da bi se dobio prečišćeni proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (80 mg) u prinosu od 15,5%. Molekulska formula: C29H33ClN6O; maseni spektar (M+H): 517,5

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,45 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,59-7,48 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,22 (1H, d), 5,07-4,96 (1H, m), 3,80-3,58 (3H, m), 3,20-2,75 (9H, m), 2,32-1,85 (6H, m), 1,80-1,66 (1H, m), 1,62-1,14 (8H, m).

Primer 24 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-((R)-1-metilpirolidin-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 24)

[0149]

(1) Dobijanje (R)- terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamata

[0150] Ova je procedura ista kao za Primer 23-1.

(2) Dobijanje (R)-1-metilpirolidin-3-amin hidrohlorida

[0151] U osušenom reakcionom balonu, (R) -terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamat (2,003 g, 10,0 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(50 ml). Kroz ovo je propušten gas HCl. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h i koncentrovan je pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova čvrsta supstanca (1,931 g).

(3) Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-((R)-1-metilpirolidin-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f] hinolin-7-karboksamida

[0152] U osušenom reakcionom balonu, 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina (0,421 g, 1,0 mmol), sirov (R) -1-metilpirolidin-3-amin hidrohlorid (0,252 g), DIEA (0,26 ml, 1,5 mmol), i HATU (0,418 g, 1,1 mmol) su dodati u smešu rastvrača DMF (4mL) i dihlormetana (8mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,28 g) u prinosu od 55,7%..

Molekulska formula: C28H31ClN6O; maseni spektar (M+H): 503,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,02 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,30-7,18 (1H, d), 5,02 (1H, dd), 4,78-4,61 (1H, m), 3,75-3,65 (2H, m), 3,26-3,05 (5H, m), 2,88 (3H, s), 2,37-2,26 (1H, m), 2,18-1,89 (4H, m), 1,78-1,67 (1H, m), 1,56-1,12 (7H, m).

Primer 25 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-((S)-1-metilpirolidin-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 25)

[0153]

(1) Dobijanje (S)-terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamata

[0154] U osušenom reakcionom balonu, (S) -terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat (5,774 g, 31,0 mmol) i rastvor formaldehida (6,82 mL, 37%) su rastvoreni u metanolu (124 mL) u atmosferi azota. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Natrijum borhidrid (3,518 g, 93, 1 mmol) je dodat u porcijama u ledenom kupatilu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. U reakcioni rastvor je dodata voda. Posle uparavanja na rotacionom uparivaču, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Reakcioni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana slanom vodom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana, i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat: petrol etar = 1: 1) da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (4,037g) u prinosu od 65%. (2) Dobijanje (S)-1-metilpirolidin-3-amin hidrohlorida

[0155] U osušenom reakcionom sudu, (S)-terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamat (2,003g, 10,0mmol) je rastvoren u CH2Cl2(50mL). kroz ovaj rastvor proušten je gas HCl. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1hr, i i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirov beli čvrsti ostatak (1,801g).

(3) Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-((S)-1-metilpirolidin-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida

[0156] osušenom reakcionom balonu, 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilna kiselina ( 0,421 g, 1,0 mmol), sirov (S) -1-metilpirolidin-3-amin hidrohlorid (0,235 g), DIEA (0,26 ml, 1,5 mmol), i HATU (0,418 g, 1,1 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,13g) u prinosu od 25,8% yield. Molekulska formula: C28H31ClN6O; maseni spektar (M+H): 503,3

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,02 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,30-7,14 (1H, m), 5,02 (1H, dd), 4,77-4,61 (1H, m), 3,74-3,65 (2H, m), 3,27-3,03 (5H, m), 2,88 (3H, s), 2,34-2,27 (1H, m), 2,15-1,90 (4H, m), 1,77-1,68 (1H, m), 1,57-1,13 (7H, m).

Primer 26 Dobijanje 2-(3-hlor-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]hinolin-7-karboksamida (Jedinjenje 26)

[0157]

[0158] U osušenom reakcionom balonu, 2- (3-hlor-4-cijanofenil) -3-ciklopentil-3,3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-f] hinolin-7-karboksilns kiselina ( 0,421 g, 1,0 mmol), (S) -tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid (0,161 g, 1,3 mmol), DIEA (0,26 ml, 1,5 mmol), i HATU (0,418 g, 1,1 mmol) su dodati u smešu rastvarača DMF (4mL) i dihlormetana (8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentrivana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda. Smeša je profiltrirana da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca, koja je isprana metanolom da bi se dobio prečišćeni proizvod (0,363g) u prinosu od 74,1%.

Molekulska formula: C27H28ClN5O2; maseni spektar (M+H): 490,2

1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,63 (1H, d), 8,49 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 5,02 (1H, dd), 4,62-4,41 (1H, m), 3,94-3,79 (2H, m), 3,78-3,57 (3H, m), 3,26-3,16 (1H, m), 3,14-2,99 (1H, m), 2,37-1,87 (5H, m), 1,79-1,65 (1H, m), 1,58-1,16 (7H, m).

[0159] Prema prethodno opisanim procedurama, sintetisana su sledeća jedinjenja:

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje dato formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

gde X je NR5a ili CR13R14 , pri čemu R<5a>je vodonik, C1-6alkil, C3-6alkenil ili C3-6alkinil; Y1 , Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su N ili CR<5>, najmanje jedan od Y<1>, Y<2>i Y<3>je N; R1 je halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, nitro, sulfonska grupa, karbamoil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil) aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je 0-4, pri čemu R<1>može da bude identičan ili različit, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil) karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R5 je vodonik, halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, nitro, sulfonska grupa, karbamoil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil) aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil) karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R2a je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil ili 3-8 člani heterociklična grupa koaj sadrži najmanje jedan od O, S i N, said C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil i 3-8 člani heterociklična grupa može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi ili C3-8cikloalkoksi, said C1-6alkil, C3- 8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi i C3-8cikloalkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R4 je vodonik ili (CR13R14) 6 pR6, R je OR7, C(O)R7, C(O)OR7, OC(O)R7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, NR8R9, S(O)qR7, S(O)qOR7, NHC(O)OR7, NHC(O)NR8R9, S(O)qNR8R9, NR8S(O)qR7 ili C(O)NHS(O) 7 qR ; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili 3-8 člans heterociklična grupa, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu ili okso-3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, C1- 6alkil, pirolidinil, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili fenil, pri čemu R11 i R12 , zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; R13 i R14 pojedinačno i nezavisno su vodonik ili C1-6alkil; Cy je C3-8cikloalkil, 5-7 člani heterociklična grupa ili aril; p je broj od 0-6; i q je broj od 0-2.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X je NR5a ili CR13R<14>, pri čemu R<5a>je vodonik, C1-6alkil, C3-6alkenil ili C3-6alkinil; Y1 , Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su N ili CR<5>, najmanje jedan od Y<1>, Y<2>i Y<3>je N; R1 je halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, nitro, sulfonska grupa, karbamoil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1- 6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1- 6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1- 6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil) aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je 0-4, pri čemu R<1>može da bude identičan ili različit, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3- 8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1- 6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1- 6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil) karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R5 je vodonik, halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, nitro, sulfonska grupa, karbamoil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1- 6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, di(C1- 6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil) aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C3- 8cikloalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilkarbonil, C1- 6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1- 6alkilsulfonilamino, di(C1-6alkil) karbamoil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R2a je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil ili 3-8 člani heterociklična grupa sa najmanje jednim od O, S i N, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil; R2b, R3a i R3b su pojedinačno i nezavisno vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi ili C3-8cikloalkoksi, said C1-6alkil, C3- 8cikloalkil, C2-6alkenil, C5-8cikloalkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi i C3-8cikloalkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R4 je vodonik ili (CR13R14)pR6, R6 je OR7, C(O)R7, C(O)OR7, OC(O)R7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, NR8R9, S(O)qR7, S(O)qOR7, NHC(O)OR7, NHC(O)NR8R9, S(O)qNR8R9, NR8S(O)qR7 ili C(O)NHS(O)qR7; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, 3-8 člani heterociklična grupa ili C3-8 8cikloalkil, pri čemu R i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogud a obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu ili okso-3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3- 8cikloalkil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, C1-6alkil, pirolidinil, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili fenil, pri čemu R11 i R12 , zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 3-8 članu heterocikličnu grupu, dati C1-6alkil, C3-8cikloalkil, fenil i 3-8 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; R13 i R14 pojedinačno i nezavisno su vodonik ili C1-6alkil; Cy je C3-8cikloalkil, 5-7 člani heterociklična grupa ili aril; p je broj od 0-6; i q je broj od 0-2.
3. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , X je CH2; Y1 , Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su N ili CR<5>, najmanje jedan od Y<1>, Y<2>i Y<3>je N; R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C1-6alkil, C3-8cikloalkil ili C1-6alkoksi, said C1- 6alkil, C3-8cikloalkil i C1-6alkoksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odbrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino; R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2- 6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1- 6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1- 6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je broj od 0-4, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit, dati C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1- 6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R2a je vodonik, C3-8cikloalkil, C5-7cikloalkenil, fenil ili 5-6 člana heterociklična grupa sa najmanje jednim od O, S i N, dati C3-8cikloalkil, C5-7cikloalkenil, fenil i 5-6 člana heterociklična grupa može opciono da bude supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil ili C1-6alkoksi, said C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil i C1-6alkoksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano i karboksil; R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, OC(O)R7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, S(O) 7qR , S(O)qOR7, NHC(O)NR8R9, S(O)qNR8R9, NR8S(O)qR7 ili C(O)NHS(O)qR7; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 4-7 -člana heterociklična grupa , C4-9 7cikloalkil ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R , zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 4-7 članu heterocikličnu grupu ili okso-4-7 -članu heterocikličnu grupu, dati C1- 4alkil, C4-7cikloalkil i 4-7 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O) 0 qR1 , S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, ili C1-6alkil koji je je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; Cy je fenil ili piridinil; p je broj od 0-4; i q je broj od 0-2.
4. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , X je CH2; Y1 , Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su N ili CR<5>, najmanje jedan od Y<1>, Y<2>i Y<3>je N; R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C1-6alkil ili C3-8cikloalkil, dati C1-6alkil i C3- 8cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino; R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2- 6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1- 6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi, n je broj od 0-3, pri čemu R<1>može da bude identičan ili različit, dati C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1- 6alkilkarbamoil, C1-6alkilacilamino, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1- 6alkoksikarbonil i C1-6alkilkarboniloksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R2a je vodonik, C3-7cikloalkil, fenil ili 5-6 člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan od O, S i N, dati C3-7cikloalkil, fenil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-6alkil i haloC1-6alkil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil ili C3-7cikloalkil, dati C1-6alkil i C3-7cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano i karboksil; R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR8C(O)R7, S(O)qR7, S(O)qOR7, S(O)qNR8R9 ili NR8S(O)qR7; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 5-6 člana heterociklična grupa, C5-6cikloalkil ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C5- 6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju u čiji sastav ulaze: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O) 0 qR1 ; R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; Cy je fenil ili piridinil; p je broj od 0-3; i q je broj od 0-2.
5. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , gde X je CH2; Y1 je N; Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su CR<5>; R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C14alkil ili C4-7cikloalkil, dati C1-4alkil i C4-7cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino; R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-4alkil, C14alkoksi, C2-4alkinil, C1- 4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino ili C1-4alkilkarboniloksi, n je 1 ili 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit, dati C1-4alkil, C1-4alkoksi, C2-4alkinil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino i C1-4alkilkarboniloksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R2a je vodonik, C4-6cikloalkil ili fenil, said C4-6cikloalkil i fenil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-4alkil i haloC1-4alkil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, cijano, halogen, C1-4alkil ili C4-6cikloalkil, dati C1-4alkil i C4-6cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano i karboksil; R4 je vodonik ili (CH 9 2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R ili NR8C(O)R7; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C5-6cikloalkil, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C5- 6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabran iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, OC(O) R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O) 1 qR10, S(O)qNR1 R12 i NR11S(O)qR10; R10, i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; Cy je fenil ili piridinil; p je 0, 1 ili 2; i q je 0, 1 ili 2.
6. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , gde X je CH2; Y1 je N; Y2 i Y3 su pojedinačno i nezavisno CR<5>, pri čemu R<5>je vodonik, fluor, hlor, hidroksil, karboksil, metil, etil, trifluormetil, hidroksimetil, karboksimetil ili aminometil; R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3alkilamino ili di(C1-3alkil)amino, n je 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit, dati C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: fluor, hlor, cijano, hidroksil i karboksil; R2a je vodonik, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili fenil, dati ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i fenil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: fluor, hlor, cijano, hidroksil, karboksil, C1-3alkil i haloC1-3alkil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik, metil, etil, trifluormetil ili karboksimetil; R4 je vodonik ili (CH 7 2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9 ili NR8C(O)R ; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C5-6cikloalkil, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-3alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-3alkil, C5- 6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno selected odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, C(O) NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; Cy je fenil; p je 0 ili 1; i q je 0, 1 ili 2.
7. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , gde X je CH2; Y1 je N; Y2 i Y3 su CH; R1 je halogen, cijano ili C1-3alkil, n je 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit; R2a je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili 4-fluorfenil; R2b, R3a i R3b pojedinačno i nezavisno su vodonik ili metil; R4 je C(O)OR7 ili C(O)NR8R9; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-3alkil, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-3alkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, ili C1-4alkil koji jenesupstituisan ili supstitutisna sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; Cy je fenil; i q je 0, 1 ili 2.
8. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , gde X je CH2; Y1 je N; Y2 i Y3 are CH; R1 je halogen, cijano ili C1-3alkil, n je 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit; R2a je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili 4-fluorfenil; R2b, R3a i R3b su pojedinačno i nezavisno vodonik ili metil; R4 je C(O)OR7 ili C(O)NR8R9; R7, R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-3alkil, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , može da obrazuje 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-3alkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, C1-6alkil, NR11R12 , NR11S(O) 10 qR10 ili S(O)qR ; pri čemu data 5-6 člana heterociklična grupa ili okso-5-6 člana heterociklična grupa sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonika ili C1-4alkil; Cy je fenil; i q je 2.
9. Jedinjenje iz zahteva 1 formule (VI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ,

gde X je CH2; Y1 je N; Y2 i Y3 pojedinačno i nezavisno su CR<5>; R5 je vodonik, halogen, hidroksil, karboksil, C1-4alkil ili C4-7cikloalkil, dati C1-4alkil i C4- 7cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, karboksil i amino; R1 je halogen, cijano, nitro, karboksil, sulfonska grupa, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C2-4alkinil, C1- 4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino ili C1-4alkilkarboniloksi, n je 1 ili 2, pri čemu R1 može da bude identičan ili različit, Dati C1-4alkil, C1-4alkoksi, C2-4alkinil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilkarbamoil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino i C1-4alkilkarboniloksi mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano, hidroksil, karboksil i amino; R2a je vodonik, C4-6cikloalkil ili fenil, sati C4-6cikloalkil i fenil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halogen, cijano, hidroksil, karboksil, amino, C1-4alkil i haloC1-4alkil; R2b, R3a, R3b i R15 su pojedinačno i nezavisno vodonik, cijano, halogen, C1-4alkil ili C4- 6cikloalkil, dati C1-4alkil i C4-6cikloalkil mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, cijano i karboksil; R4 je vodonik ili (CH2)pR6, R6 je C(O)OR7, C(O)NR8R9 ili NR8C(O)R7; R7, R8 i R9 su pojedinačno i nezavisno vodonik, C5-6cikloalkil, 5-6 člana heterociklična grupa ili C1-4alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju 5-6 članu heterocikličnu grupu ili okso-5-6 članu heterocikličnu grupu, dati C1-4alkil, C5- 6cikloalkil i 5-6 člana heterociklična grupa mogu opciono da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe u čiji sastav ulaze: halogen, hidroksil, C1-6alkil, C(O)OR10, OC(O) R10, C(O)NR11R12 , NR11R12 , NR11C(O)R10, S(O)qR10, S(O)qNR11R12 i NR11S(O)qR10; R10, R11 i R12 su pojedinačno i nezavisno vodonik, ili C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil i karboksil; Cy je fenil ili piridinil; p je 0, 1 ili 2; i q je 0, 1 ili 2.
10. Jedinjenje iz zahteva 1 formule (VII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ,

gde, R2a je ciklopentil ili 4-fluorfenil; R4 je C(O)OH ili C(O)NR8R9; R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-3alkil, pri čemu R8 i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu d aobrazuju piperidin, piperazin, pirolidin, furan, morfolin ili dioksotiomorfolin, dati C1-3alkil, piperidin , piperazin , pirolidin, furan, morfolin i dioksotiomorfolin mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, etil, NR11R12 ili S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, metil, ili etil; i q je 2.
11. Jedinjenje iz zahteva 1 formule (VII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ,

gde, R2a je ciklopentil ili 4-fluorfenil; R4 je C(O)OH ili C(O)NR8R9; R8 i R9 pojedinačno i nezavisno su vodonik, C1-3alkil, tetrahidrofuran ili 1-metilpirolidin, pri čemu R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani , mogu da obrazuju piperidin, piperazin, pirolidin, furan, morfolin ili dioksotiomorfolin, dati C1-3alkil, piperidin piperazin, pirolidin, furan, morfolin i dioksotiomorfolin mogu opciono da budu supstituisani sa hidroksilom, etilom, NR11R12 , NR11S(O)qR10 ili S(O)qR10; R10, R11 i R12 pojedinačno i nezavisno su vodonik, metil, ili etil; i q je 2.
12. Jedinjenje iz zahteva 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
13. A Jedinjenje, prema zahtevu 12 formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
14. Jedinjenje, prema zahtevu 12 formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
15. Jedinjenje iz zahteva 1 formula (II), (III) ili (IV), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ,

gde su X, Y1 , Y2 , Y3, R1 , R2a, R2b, R3a, R3b, R4 , Cy i n kao što je definisano u jednom od zahteva 1-8,
16. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1-15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
17. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju i / ili prevenciji oštećenja bubrega i / ili kardiovaskularnih bolesti uključujući hipertenziju, srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda, anginu pektoris, hipertrofiju srca, miokarditis , kardiovaskularnu fibrozu, disfunkciju baroceptoru, višak tečnosti i arhitmiju, ili endokrina bolest, uključujući primarni / sekundarni aldosteronizam, Adisonovu bolest, Kušingov sindrom i Barterov sindrom.
18. Farmaceutska kombinacija, koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1-15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu terapeutsku aktivnu supstancu, i jednu ili više terapeutski aktivnih supstanci, pri čemu je navedena terapeutski aktivna supstanca izabrana od antagonista receptora angiotenzina II ili farmaceutski prihvatljive soli. ; inhibitora HMG-CoA reduktaze ili farmaceutski prihvatljive soli; blokatora kalcijumovih kanala (CCB) ili farmaceutski prihvatljive soli; inhibitora dvostrukog angiotenzin konvertujućeg enzima / neutralne endopeptidaze (ACE / NEP) ili farmaceutski prihvatljive soli; antidijabetičkog leka; leka protiv gojaznosti; blokatora receptora aldosterona; blokatora receptora endotelina; inhibitora CETP; inhibitora membranske pumpe Na-K-ATPaze; inhibitora β -adrenergičkog receptora ili blokatora α -adrenergičkih receptora; inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP) i inotropnog agensa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5