RS58748B1 - Postupak za dobijanje penama - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje derivata metil penama, a naročito derivate metil penama koji su podesni za primenu sa β-laktamskim antibioticima kao inhibitori β- laktamaze.

Stanje tehnike

[0002] Pojava i širenje rezistencije su neizbežna posledica evolucione dinamike koja je pokrenuta uvođenjem antibiotika, nezavisno od strukturne klase ili načina dejstva (Shapiro S.

2013. Speculative strategies for new antibacterials: all roads should not lead to Rome. J. Antibiot.66: 371-386). Širenje rezistencije među klinički relevantnim patogenima je imalo posebno jak uticaj na vrednost β-laktamskih antibiotika, koji su do tada smatrani veoma bezbednim i efikasnim terapijama za ozbiljne bakterijske infekcije. Pojava novih i agresivnih β-laktamaza, a naročito proširenog spektra β-laktamaza (ESBLs) i drugih enzima klase A, koja je ugrozila sposobnost β-laktama da se bore protiv infekcija, podstakla je potrebu za razvojem novih proizvoda (Fisher JF, Meroueh SO, Mobashery S.2005. Bacterial resistance to β-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity. Chem. Rev.105: 395-424). Dok je nekoliko inhibitora β-laktamaze, koji štite β-laktamske antibiotike od hidrolize, bilo korišćeno u kombinaciji sa nekim β-laktamima, sposobnost ovih inhibitora βlaktamaze da sačuvaju antibaterijsku aktivnost β-laktama je značajno opala tokom prošle dekade, što je dovelo do potrage za novim, potentnijim inhibitorima β-laktamaze da bi se povratila terapeutska primenljivost njihovih β-laktamskih partnera (Watkins RR, Papp-Wallace KM, Drawz SM, Bonomo RA.2013. Novel inhibitors β-lactamases: a therapeutic hope against the scourge of multidrug resistance. Front. Microbiol.4: 392).

[0003] WO 2008/010048 opisuje inhibitore β-laktamaze koji imaju sledeću formulu:

[0004] Inhibitori β-laktamaze opisani u WO 2008/010048 obuhvataju jedinjenje (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-ijum-1-il)metil)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilat 4,4-dioksid (formula A):

[0005] R grupa se dobija reakcijom supstitucije, na primer, reakcijom sa metil jodidom u slučaju formule (A).

[0006] WO 2008/010048 opisuje dobijanje amorfnih jedinjenja izolovanih filtriranjem i liofilizacijom.

[0007] Cilj pronalaska je da se realizuje poboljšani proces za proizvodnju derivata 2-metil penama.

[0008] Sledeći cilj pronalaska je da se realizuje proces za proizvodnju derivata 2-metil penama koji je podesan za proizvodnju u industrijskim razmerama.

Suština pronalaska

[0009] Prema prvom aspektu pronalaskom je realizovan postupak za dobijanje jedinjenja formule (IV) :

pri čemu:

R<1>je u svakom slučaju nezavisno izabran između H, halogena, amino, C1-5alkila, C2-5alkenila i C2-5alkinila;

R<2>je u svakom slučaju nezavisno izabran između H, halogena, amino, C1-5alkila, C2-5alkenila i C2-5alkinila;

R<4>je C1-5alkil;

postupak koji sadrži korak reakcije jedinjenja formule (III) sa 2-etilheksanoatnom soli:

gde je Ks- anion i svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-10 hidrokarbil i C1-5 alkoksi.

Opis nacrta

[0010] Pronalazak će sada biti detaljnije opisan u vezi sa slikama na kojima:

Slika 1 je XRPD spektar kristalnog jedinjenja pripremljenog postupkom prema realizaciji pronalaska;

Slika 2 je Raman spektar kristalnog kristalnog jedinjenja pripremljenog postupkom prema realizaciji pronalaska; i

Slika 3 je skenirajuća elektronska mikroskopska slika kristalnog kristalnog jedinjenja pripremljenog postupkom prema realizaciji pronalaska; i

Slika 4 je LCMS spektar produkta reakcije između (2S, 3S, 5R) -3-metil-3 - ((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-ium-1-il). metil) -7-okso-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] heptan-2-karboksilat 4,4-dioksid i N, O-bis trimetilsililacetamid.

Detaljan opis pronalaska

.

[0011] Proces za dobijanje jedinjenja formule (IV) je prikazan na Šemi 1.

pri čemu je R<3>u svakom slučaju nezavisno izabran između C1-10hidrokarbila ili C1-5alkoksi, a prvenstveno C1-5alkila, C1-5alkoksi, fenila, i fenil-C1-4alkila, i R<5>je izabran između C1-5alkila.

[0017] Prvenstveno, svaki R<3>je metil. Prvenstveno, svaki R<5>je metil.

[0018] Poželjno jedinjenje formule (V) je N,O-bis trimetilsililacetamid.

[0019] Reakcija se može izvesti u polarnom aprotonskom rastvaraču, opciono hlorovanom rastvaraču, kao što je dihlorometan.

[0020] Jedinjenje formule (I) može reagovati sa najmanje jednim molskim ekvivalentom jedinjenja formule (V), opciono sa molskim viškom jedinjenja formule (V).

[0021] Međutim, aktuelni pronalazači su kao iznenađujuće otkrili da se obe silil grupe jedinjenja formule (V) mogu koristiti u sililaciji jedinjenja formule (I).

[0022] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja jedinjenje formule (I) reaguje sa manje od jednog molskog ekvivalenta jedinjenja formule (V), opciono sa ne više od 0.9 molskih ekvivalenata, opciono sa ne više od 0.8, 0.7 ili 0.6 molskih ekvivalenata.

[0023] Jedinjenje formule (V) se može dodati reakcionoj smeši u jednom dodavanju ili se može dodati u dve ili više šarži.

Korak (ii): alkilacija

[0024] Alkilacija iz koraka (ii) je C1-5alkilacija, a prvenstveno je metilacija.

[0025] Alkilacija se može izvesti sa bilo kojom pogodnom alkilacionom grupom, poželjno jedinjenjem formule (VI):

R<4>-X (VI)

[0026] Gde R4 je C1-5 alkil grupa i X je odlazeća grupa.

[0027] Prvenstveno, R<4>je metil.

[0028] Opciono, X je izabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid i sulfonati.

[0029] Primeri sulfonata su grupe formule (VII):

gde je R6 odabran od arila, opciono fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata, i C1-5 alkil gde jedan ili više H atoma C1-5 alkil grupe mogu biti zamenjeni sa F, i * predstavlja veza sa R1. Primerne grupe formule (VII) uključuju trifluorometansulfonat (triflat) i p-toluensulfonat (tosilat).

[0030] Poželjno, gde R6 je C1-5 alkil, pri čemu je jedan ili više H atoma C1-5 alkil grupe zamenjeno sa F. Poželjnije, R6 je trifluorometil.

[0031] Reakcija se može izvesti na bilo kojoj temperaturi do tačke ključanja reakcione smeše na atmosferskom pritisku. Iznenađujuće, ovi pronalazači su otkrili da upotreba fluoriranog alkila R6 može omogućiti da se korak alkilacije odvija na niskoj temperaturi, opciono na temperaturi manjoj od 20 ° C, opciono manjoj od 10 ° C, opciono na oko 0 ° C. Ovi pronalazači su dalje otkrili da upotreba fluorisanog alkila R6 omogućava značajno bržu reakciju od upotrebe halogenih grupa R6.

[0032] Korišćenjem reakcije na nižoj temperaturi, uz korišćenje fluorovanog alkila R 6, isparavanje isparljivih alkilujućih agensa, na primer, metil jodida, može se smanjiti ili eliminisati.

[0033] Prvenstveno, sililovano jedinjenje dobijeno u koraku (i) se ne izoluje pre koraka alkilacije. Jedinjenja (II) i (III) u Šemi 1 nose silil zaštitnu grupu koja štiti karboksilnu grupu ovih jedinjenja, međutim, razumljivo je da zaštitna grupa za korak reakcije (ii) može biti neka druga zaštitna grupa PG. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će biti svestan toga koje druge zaštitne grupe su podesne za zaštitu karboksilne grupe jedinjenja formule (II) u toku koraka alkilacije (ii). Primeri zaštitnih grupa PG drugačijih od grupe formule SiR<3>3obuhvataju alil, koji se može ukloniti posle alkilacije korišćenjem metal 2-etilheksanoata i Pd(0); grupe koje se mogu ukloniti hidrogenolizom, kao što su, na primer, benzil, benzidril i p-nitrobenzil; i grupe koje se mogu ukloniti bazom, kao što je, na primer, fluorenilmetil. Druge zaštitne grupe za zaštitu karboksila su opisane u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", drugo izdanje, John Wiley & Sons, Inc., čiji sadržaj je ovde uključen kao referenca.

Korak (iii): Deprotekcija

[0034] Aktuelni pronalazači su otkrili da se silil grupa jedinjenja formule (III) može ukloniti tretiranjem sa 2-etilheksanoatima da bi se dobio čvrsti proizvod, a tretiranjem sa 2-etilheksanoatom se mogu dobiti kristali jedinjenja formule (IV). Ovo je iznenađujuće, pošto su aktuelni pronalazači otkrili da tretiranje sa metanolom, etanolom ili izopropanolom ili bazama natrijum hidroksidom ili natrijum acetatom daje proizvod koji nije čvrst, kao što su ulje, guma ili gel, koji se ne mogu lako pretvoriti u čvrsti oblik.

[0035] Primeri 2-etilheksanoata su metal 2-etilheksanoati. Podesni metali obuhvataju alkalne i zemnoalkalne metale, na primer, litijum, natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum.

[0036] Prvenstveno, jedinjenje formule (III) se ne izoluje pre koraka destilacije.

[0037] Jedinjenje formule (III) se može dodati rastvoru metal 2-etilheksanoata da bi se dobili kristali jedinjenja formule (IV). Primeri rastvarača za rastvor su alkoholi, a prvenstveno etanol.

Kristalizacija

[0038] Jedinjenje formule (IV) može biti amorfno ili kristalno. Kristalnim jedinjenjima formule (IV) se može lakše rukovati i stabilnija su nego amorfna jedinjenja.

[0039] Postupci za dobijanje kristalnih jedinjenja formule (IV) obuhvataju, bez ograničenja, rastvaranje ili dispergovanje amorfnog jedinjenja formule (IV) u rastvaraču ili smeši rastvarača i indukciju formiranja kristala dodavanjem jednog ili više antirastvarača u rastvor ili disperziju; hlađenje rastvora ili disperzije; i / ili dodavanje kristala jedinjenju formule (IV) da bi se dobilo jezgro za kristalizaciju. "Antirastvarač", kada se ovde upotrebljava, označava tečnost u kojoj jedinjenje formule (IV) ima manju rastvorljivost od rastvarača rastvora ili disperzije kojima se dodaje antirastvarač.

[0040] Postupci kristalizacije su opisani u GB 1319776.9.

Primene

[0041] Jedinjenja formule (IV) se mogu koristiti u farmaceutskoj kompoziciji sa jednim ili više antibiotika, i može sadržati jedan ili više uobičajenih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

[0042] Jedinjenja formule (IV) se mogu davati u kompoziciji sa antibiotikom, ili se antibiotik i jedinjenje formule (IV) mogu davati odvojeno.

[0043] Farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može biti u injektabilnom obliku za intravensku injekciju. Kompozicija može sadržati sadržati stabilizatore. Kompozicija može biti u podesnom čvrstom obliku spremnom za rekonstituciju radi formiranja injektabilnog rastvora, kao što je, na primer, slani rastvor.

[0044] Primeri antibiotika su β-laktamski antibiotici, a naročito penicilini i cefalosporini, a mogu biti izabrani između amoksicilina, ampicilina, apalcilina, azlocilina, bakampicilina, karbenacilina, kloksacilina, dikloksacilina, flukloksacilina, lenampicilina, mecilinama, metacilina, mezlocilina, nafcilina, oksacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, tikarcilina, aztreonama, BAL30072, karumonama, PTX2416, tigemonama, cefaklora, cefadroksila, cefaleksina, cefalotina, cefamandola, cefapirina, cefazolina, cefbuperazona, cefdinira, cefepima, cefetameta, cefiksima, cefmenoksima, cefmetazola, cefrninoksa, cefonicida, cefoperazona, cefotaksima, cefotetana, cefotiama, ceftiofura, cefovecina, cefokstina, cefpodoksima, cefprozila, cefhinoma, cefradina, cefminoksa, cefsulodina, ceftarolina, ceftazidima, ceftezola, ceftibutena, ceftizoksima, ceftobiprola, ceftolozana, ceftriaksona, cefuroksima, cefuzonama, cefaleksina, cefalotina, flomoksefa, latamoksefa, lorakarbef imipenema, meropenema, doripenema, ertapenema, biapenema, panipenema, faropenema ili njihovih derivata.

[0045] Antibiotik može biti izabran između aminoglikozida: amikacina, arbekacina, apramicina, dibekacina, gentamicina, izepamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, plazomicina, sisomicina, spektinomicina, streptomicina, tobramicina ili njihovih derivata.

[0046] Antibiotik može biti izabran između hinolona: kinoksacina, ciprofloksacina, enofloksacina, gatifloksacina, gemifloksacina, levofloksacina, moksifloksacina, nalidiksinske kiseline, norfloksacina, oksafloksacina, ili njihovih derivata.

[0047] Antibiotik može biti izabran između antimikrobnih peptida, na primer, kolistina, polimiksina B ili njihovih derivata.

[0048] Ovde opisana farmaceutska kompozicija može sadržati samo jedan ili više od jednog antibiotika.

[0049] Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalno jedinjenje formule (I) može sadržati ili biti davana zajedno sa baktericidnim proizvodom ili proizvodom za povećanje propusnosti-g proteina (BPI) ili inhibitorima efluks pumpe da bi se povećala aktivnost protiv gram negativnih bakterija i bakterija rezistentnih na antimikrobne agense. Antivirotici, antiparazitici, antimikotici se takođe mogu davati u kombinaciji sa inhibitornim jedinjenjima.

[0050] Farmaceutska kompozicija može sadržati agense za formiranje kompleksa ili antikoagulanse, antioksidanse, stabilizatore, aminoglikozide, farmaceutski prihvatljive soli ili slično ili njihove smeše.

[0051] Farmaceutska kompozicija naročito može sadržati β-laktamske antibiotike, a prvenstveno peniciline, cefalosporine, karbapenem, monobaktame, još poželjnije piperacilin, cefepim; ceftriakson; meropenem, aztreonam.

[0052] Farmaceutska kompozicija može sadržati pufere, na primer, natrijum citrat, natrijum acetat, natrijum tartrat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, morfolinopropansulfonsku kiselinu, druge fosfatne pufere i slično i helatirajuće agense, kao što su etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), dietilentriamin-pentasirćetna kiselina, hidroksietilendiamintrisirćetna kiselina, nitrilotrisirćetna kiselina, 1,2-diaminocikloheksantetrasirćetna kiselina, bis(2-aminoetil)etilenglikoltetrasirćetna kiselina, 1,6-heksametilendiamintetrasirćetna kiselina i slično ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0053] Farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana se može davati čoveku ili toplokrvnoj životinji bilo kojim podesnim metodom, a prvenstveno intravenskom injekcijom.

Primeri

Sinteza (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-ijum-1-il)metil)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilat 4,4-dioksida (4),

[0054] Jedinjenje (4) je bilo pripremljeno prema Šemi 2.

[0055] U balon sa okruglim dnom pod strujom azota su stavljeni 100 g tazobaktamske kiseline (1) i 500 mL dihlorometana. Temperatura je bila podešena na 30/35°C, a onda je bilo stavljeno 37 g N,O-bis(trimetilsilil) acetamida u toku 15-20 minuta uz održavanje temperature na 35/42°C. Smeša je zagrevana tako da refluksuje (+40/42°C) tokom 60 minuta. Ako rastvor nije bistar, onda se stavlja N,O-bis(trimetilsilil) acetamid u malim šaržama (svaka 0,5-1.0 g) uz čekanje od po 15 minuta svaki put sve dok se ne dobije bistri rastvor koji sadrži međuproizvod (2). Upotrebljeno je 0.55 mola N,O-bis(trimetilsilil) acetamida, uz dodavanje narednih 0.1-0.2 ekvivalenata, ako reakcija nije okončana.

[0056] Onda je temperatura smanjena na 0/+5°C, pa je stavljeno 70 g metil trifluorometansulfonata u toku 60-90 minuta uz održavanje temperature na 0/+5°C. Posle 30 minuta reakcija je praćena pomoću HPLC da bi se kontrolisali nestanak međuproizvoda (2) i formiranje međuproizvoda (3). Reakcija je praćena svakih 30 minuta sve do završetka.

[0057] U balon sa okruglim dnom, pod azotom, stavljeni su 500 mL etanola i 55 g natrijum 2-etilheksanoata, pa je temperatura podešena na 20/25°C, a onda je dodavan reakcioni rastvor koji je sadržao međuproizvod (3) u toku 60-90 minuta uz održavanje temperature od 20/25°C i uz energično mešanje. Suspenzija je mešana 30 minuta, a onda je isfiltrirana, pa je isprana sa 300 mL etanola, što je bilo praćeno sa 500 mL dihlorometana pod azotom. Sirovi proizvod (4) je sušen pod strujom azota sve dok nije dobijena konstantna težina (150 g). Sirovi proizvod - jedinjenje (4) je bio izolovan kao sirovi proizvod (HPLC test = 70%, prinos = 80%).

Prečišćavanje (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-ijum-1-il)metil)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilat 4,4-dioksida (4)

[0058] U balon sa okruglim dnom je stavljeno 800 mL dimetilformamida, pa je temperatura podešena na 20/25°C, a zatim je stavljeno sirovo jedinjenje 4 (150g) dobijeno gore uz korišćenje 100 mL dimetilformamida da bi se olakšao transfer. Smeša je mešana u toku 5 minuta i dobijen je rastvor, a onda i posle nekoliko minuta je došlo do kristalizacije.

Suspenzija je mešana u toku oko 3 sata, pa je onda ohlađena na 0/+5°C i zatim je mešana još sledeća 3 sata.

[0059] Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je isprana sa 300 mL dimetilformamida prethodno ohlađenog na 0/+5°C. Jedinjenje 4 je onda suspendovano u 700 mL etil acetata, a onda je temperatura podešena na 40/45°C. Suspenzija je mešana 30 minuta, pa je onda čvrsta materija isfiltrirana, te je isprana sa 150 mL etil acetata prethodno zagrejanog na 40/45°C. Suspendovanje sa etil acetatom je ponovljeno dva puta. Konačno se jedinjenje 4 sušilo pod vakuumom na 40°C sve dok nije ostvarena konstantna težina (66 g, HPLC test = 99%, prinos = 76%).

Procedura sterilnog filtriranja i rekristalizacije jedinjenja 4

[0060] U balon sa okruglim dnom je stavljeno 350 mL metanola, pa je temperatura podešena na 30/35°C, a onda je stavljeno 100 g jedinjenja 4 i konačno je balon ispran sa 60 mL metanola. Posle 5-10 minuta dobijen je rastvor. Rastvor je razređen sa 330 mL acetona uz podešavanje temperature na 20/+25°C. Dobijeni rastvor je tretiran sa 2,2 g uglja u toku 20 minuta, a onda je isfiltriran uz korišćenje filtera od 0.22mikroM, pa je filter ispran sa smešom od 13 mL metanola i 110 mL acetona. Temperatura rastvora je podešena na 30/35°C, pa je uz energično mešanje stavljeno 830 mL acetona u toku oko 15-20 minuta. Posle mešanja od 60 minuta na temperaturi od 30/35°C stavljeno je 1170 mL acetona u toku 45-60 minuta.

Onda je temperatura podešena na 20/25°C u toku oko 30-60 minuta, pa je održavana 30 minuta. Dobijena kristalna čvrsta materija je isfiltrirana, a onda je isprana sa 430 mL acetona. Konačno se proizvod sušio pod vakuumom na 40°C sve dok nije bila ostvarena konstantna težina (83 g jedinjenja 4) sa HPLC testom = 98-99%, prinos = t 80%).

[0061] Slika 1 je XRPD spektar kristalnog jedinjenja (4) dobijen u prenosnom modu na Rigaku MiniFlex 600 uz korišćenje sledećih uslova:

rentgensko zračenje 40KVolt, 15 mA

talasna dužina CuKalfa => lambda 1.541862A osa skeniranja Teta / 2-Teta

opseg skeniranja 5.0000 - 60.0000 deg.

vreme akvizicije 60 min

[0062] Slika 2 je Ramanov spektar kristalnog jedinjenja (4) napravljen na Jasco RFT-600: izvor svetlosti : Nd-YAG (1064 nm : pobudna talasna dužina).

[0063] Slika 3 je slika kristalnog jedinjenja (4) dobijena skenirajućom elektronskom mikroskopijom uz korišćenje JEOL JSM 5500 LV skenirajućeg elektronskog mikroskopa, koji radi na 30 kV pod malim vakuumom (30 Pa) sa tehnikom pozadinski rasejanih elektrona.

Komparativni primer 1

[0064] Korak sililacije (i) sa Šeme 2 je bio izveden uz korišćenje različitih molskih odnosa sililacionog agensa N,O-bis trimetilsililacetamida (BSA).

[0065] Sililacija uz korišćenje 1.2 ekvivalenata BSA na 20-25C, kao što je opisano u WO 2008/010048, rezultuje formiranjem neidentifikovanog nusproizvoda, koji se može uočiti u LC-MS, kao što je prikazano na Slici 4.

[0066] Sa pozivom na Tabelu 1, količina ove nečistoće se može znatno smanjiti korišćenjem manjeg molskog ekvivalenta BSA.

Tabela 1

Komparativni primer 2

[0067] Korak metilacije (ii) sa Šeme 2 je bio izveden uz korišćenje jodometana, kao što je opisano u WO 2008/010048, i metil tozilata. Sa pozivom na Tabelu 2, reakcije sa korišćenjem metil triflata su mnogo brže, obezbeđuju veći prinos, mogu se izvoditi na mnogo nižim temperaturama i zahtevaju manju količinu metilujućeg agensa, bilo metil tozilata ili jodometana. Pored toga, korišćenjem metil triflata na relativno niskoj temperaturi se izbegavaju problemi koji se pojavljuju usled toksičnosti metilujućih agenasa koji se upotrebljavaju na relativno višoj temperaturi, kao što je korišćenje jodometana na ili iznad njegove tačke ključanja.

Tabela 2

Komparativni primer 3

[0068] Korak destilacije (iii) sa Šeme 2 je bio isproban uz korišćenje različitih alkohola, kao što su metanol, etanol i 2-propanol. Ovaj pristup je doveo do rekuperacije proizvoda u obliku ulja ili gela. Ova ulja ili gel su bili tretirani sa različitim rastvaračima, kao što su ACN, THF i aceton, što je dovelo do potpunog rastvaranja i nije bilo moguće rekuperisati čvrstu materiju. Korišćenje dietil etra, toluena, heksana i heptana je dovelo do drugih gelova i nije bilo moguće rekuperisati čvrstu materiju. Bile su isprobane baze da bi se pH podesio na neutralni. Za ove svrhe su bili testirani NaOH rastvor, AcONa (kao takav i u vodenim i u organskim rastvorima) i natrijum-2-etilheksanoat (kao takav ili u organskim rastvorima). Korišćenje natrijum hidroksida u vodenom rastvoru je dovelo do gela i gumastog proizvoda. AcONa kao takav nije izazvao bilo kakvo taloženje čvrste materije. Čvrsti materijal koji je sadržao jedinjenje 4 je bio dobijen korišćenjem smeše natrijum-2-etilheksanoata i etanola, kao što je opisano gore u Primeru.

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IV):

   pri čemu:

   R<1>je u svakom slučaju nezavisno izabran između H, halogena, amino, C1-5alkila, C2-5alkenila i C2-5alkinila; R<2>je u svakom slučaju nezavisno izabran između H, halogena, amino, C1-5alkila, C2-5alkenila i C2-5alkinila; postupak sadrži korak reakcije jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem 2-etilhekanoatna so:

   gde je X- anion i svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-10 hidrokarbil i C1-5 alkoksi.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je 2-etilheksanoatna so metal 2-etilheksanoat.
3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je metal alkalni ili zemno alkalijski metal.
4. 4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što metal je litijum, natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum.
5. 5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što se jedinjenje formule (III) dodaje u rastvor 2-etilheksanoatne soli.
6. 6. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se jedinjenje formule (III) formira postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (VIII):

   gde R6 je C1-5 fluoroalkil.
7. 7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je R3 u svakom slučaju C1-5 alkil, C1-5 alkoksi, fenil i fenil-C1-4 alkil.
8. 8. Postupak prema zahtevu 6 ili 7, naznačen time, što je R4 metil.
9. 9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6-8, naznačen time što R6 je C1-5 perfluoralkil.
10. 10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što R6 je trifluorometil.
11. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 6-10, naznačen time, što se reakcija izvodi u polarnom, aprotičnom rastvaraču.
12. 12. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 6-11, pri čemu se reakcija izvodi na temperaturi ne višoj od 10°C.
13. 13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6-12, naznačen time što jedinjenje formule (III) nije izolovano pre koraka desililacije.
14. 14. Metod koji se odnosi na bilo koji od patentnih zahteva 6-13 gde se jedinjenje formule (II) formira u metodi koja podrazumeva korak reakcije jedinjenja formule (I) sa manje od molarnog ekvivalenta jedinjenja formule (V)

    pri čemu R<5>je C1-5alkil;