RS58778B1 - Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS58778B1
RS58778B1 RS20190633A RSP20190633A RS58778B1 RS 58778 B1 RS58778 B1 RS 58778B1 RS 20190633 A RS20190633 A RS 20190633A RS P20190633 A RSP20190633 A RS P20190633A RS 58778 B1 RS58778 B1 RS 58778B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
agomelatine
disorders
toluenesulfonic acid
crystals
treatment
Prior art date
Application number
RS20190633A
Other languages
English (en)
Inventor
Hanbin Shan
Yuhui Shen
Ying Luo
Philippe Letellier
Michael Lynch
Original Assignee
Servier Lab
Shanghai Inst Pharmaceutical Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2013/080472 external-priority patent/WO2015013903A1/en
Priority claimed from FR1360121A external-priority patent/FR3012141B1/fr
Application filed by Servier Lab, Shanghai Inst Pharmaceutical Ind filed Critical Servier Lab
Publication of RS58778B1 publication Critical patent/RS58778B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove oblike ko-kristala agomelatina i ptoluensulfonske kiseline, na postupak za njihovu proizvodnju, kao i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid ima strukturu formule (II) :
Agomelatin je je francuska grupa Servier komercijalizovala pod nazivom Valdoxan® ili Thymanax® kao agonista receptora melatoninergičknog sistema i antagonista receptora 5-HT2C. Prvi je antidepresiv melatoninergičnog tipa, koji se primenjuje za lečenje velike depresije, poboljšavanje sna i seksualne funkcije.
Agomelatin, njegova proizvodnja i njegova primena u terapeutske svrhe, opisani su u evropskim patentima EP 0447285 i EP1564202.
Uzimajući u obzir farmaceutsku primenu, veoma je važno da je moguće proizvesti agomelatin ili neki od njegovih kompleksa tako da imaju veću čistoću, bolju rastvorljivost i reproducibilnost.
O jednom postupku proizvodnje ko-kristala agomelatina/p-toluensulfonske kiseline izveštava zahtev patenta CN102702041, u kome je pomoću<1>HNMR određeno da je struktura ko-kristala dobijenog proizvoda amorfna.
Amorfni oblik ispoljava izvestan broj nepovoljnosti za farmaceutski proizvod, kao što su adherencija po zidovima, loša svojstva protoka, slaba stabilnost, kao i š to je uvek korisno imati na raspolaganju kristalnu formu dobro definisanog hemijskog entiteta.
Predmet ovog pronalaska se sastoji od razrade novih kristalnih oblika ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline, koji ispoljavaju odlična svojstva u pogledu rastvorljivosti, stabilnosti i č istoće, omogućavajući razmatranje njihove primene za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje sadrže agomelatin.
Ovaj pronalazak se odnosi na kristalne oblike ko-kristala agomelatina i ptoluensulfonske kiseline, koji imaju strukturu formule (I) :
u kojoj n predstavlja 0 ili 1.
Poželjna jedinjenja prema pronalasku su sledeći ko-kristali agomelatina i ptoluensulfonske kiseline :
- ko-kristal agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1) monohidrat,
- ko-kristal agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1).
Ko-kristal agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1) monohidrat je opisan dijagramom difrakcije X zraka na prašku, koji je predstavljen na Slici 1, a mereno je na difraktometru Panalytical Xpert Pro MPD (bakarna antikatoda). Glavne trake su izražene u vidu međuravanske udaljenosti d, Bragg-ovog ugla 2 teta (izražen kao °±0,2) i relativnog intenziteta (izražen kao procenat u odnosu na traku najvećeg intenziteta) i navedene su u Tabeli 1:
Tabela 1: Tabela difrakcionih pikova ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1) monohidrata
Kada je ko-kristal ovog pronalaska opisan merenjem difrakcije X zraka, ponekad se mogu pojaviti greške merenja identifikacionih pikova, što se pripisuje opremi ili primenjenim uslovima. Preciznije, vrednosti 2 teta mogao bi imati grešku od otprilike ± 0,2 i, ponekad, jednu grešku od otprilike ± 0,1, uprkos tome što se koristi oprema visoke tehnologije. Zbog toga, greška merenja bi morala se uzme u obzir pri identifikaciji strukture ko-kristala.
Određena je kristalna struktura ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1) monohidrata i određeni su sledeći parametri :
- Prostorna grupa : P 212121 (19)
- Parametri ćelije: a = 13,7359(3)Å, b = 25,3716(6)Å, c = 6,4487(1)Å; α = 90°, β = 90(2)°, γ = 90°
- Zapremina ćelije : Vjedinične ćelije= 2247,4Å<3>
Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1) monohidrata, isto tako, određeni su i pomoću DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) u spektru predstavljenom na Slici 2, koji pokazuje veliku endotermu, što odgovara dehidrataciji ko-kristala i njegovoj tački topljenja na temperaturi od otprilike 78°C (i jedan pik na temperaturi od otprilike 87°C).
Pronalazak se, isto tako, odnosi na ko-kristal agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1), koji je opisan dijagramom difrakcije X zraka na prašku, koji je predstavljen na Slici 3, a mereno je na difraktometru Panalytical Xpert Pro MPD (bakarna antikatoda). Glavne trake su izražene u vidu međuravanske udaljenosti d, Bragg-ovog ugla 2 teta (izražen kao °±0,2) i relativnog intenziteta (izražen kao procenat u odnosu na traku najvećeg intenziteta) i navedene su u Tabeli 2:
Tabela 2: Tabela difrakcionih pikova ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1)
Kada je ko-kristal ovog pronalaska opisan merenjem difrakcije X zraka, ponekad se mogu pojaviti greške merenja identifikacionih pikova, što se pripisuje opremi ili primenjenim uslovima. Preciznije, vrednosti 2 teta mogao bi imati grešku od otprilike ± 0,2 i, ponekad, jednu grešku od otprilike ± 0,1, uprkos tome što se koristi oprema visoke tehnologije. Zbog toga, greška merenja bi morala se uzme u obzir pri identifikaciji strukture ko-kristala.
Određena je kristalna struktura ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1) i određeni su sledeći parametri :
- Prostorna grupa : P 212121(19)
- Parametri ćelije: a = 8.6683(3) Å, b = 30.360(1) Å, c = 8.0982(4) Å; α = 90°, β = 90°, γ = 90°
- Zapremina ćelije : Vjedinične ćelije= 2131.2 Å<3>
Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline (1/1), isto tako, određeni su i pomoću DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) u spektru predstavljenom na Slici 4, koji pokazuje endotermu, što odgovara tački topljenja kompleksa na temperaturi od otprilike 105°C.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak dobijanja ko-kristala agomelatina i ptoluensulfonske kiseline, u kom :
- agomelatin i p-toluensulfonska kiselina monohidrat se pomešaju u sredini jednog organskog rastvarača ili vodeno-organskog u željenim proporcijama;
- dobijeni rastvor se meša i opciono zagreva na temperaturi koja nije viša od temperature ključanja odabranog rastvarača ;
- smeša se ohladi uz mešanje i kompleks prirodno precipitira ili precipitira nakon što je preuzet u drugom rastvaraču;
- dobijeni precipitat se filtrira i suši;
- opciono, precipitat se suši grejanjem.
U postupku prema pronalasku, rastvarač koji se koristi je poželjno etar, kao što je na primer diizopropil etar, tetrahidrofuran, dioksan ili metil i terc-butil etar ; ili aromatični ugljovodonik, kao što je toluen, na primer. Kada se koristi drugi rastvarač radi favorizovanja precipitacije kompleksa, birani rastvarač je alkohol, kao što je na primer metanol, etanol ili tercbutanol ; alkan, kao na primer n-heksan ili n-heptan ; ili benzonitril.
Alternativni postupak se sastoji od zajedničkog mlevenja dva sastojka koja č ine kokristal. Poželjno, zajedničko mlevenje se izvodi u čeličnom mlinu. Jedna varijanta postupka se sastoji od dodavanja organskog rastvarača tokom mlevenja ; u tom slučaju, dobijeni ko-kristal se zatim suši. Od rastvarača koji se koriste, mogu se posebno navesti etri, kao što je na primer diizopropil etar, ili metil i terc-butil etar. Alkoholi, kao š to je na primer metanol ili terc-butanol, takođe mogu da se koriste.
Praktično, mlevenje se izvodi pomoću kuglica od inoksa. Mlevenje se izvodi u sredini sa vibracijama, pre svega sa vibracijama koje imaju frekveciju između 20 do 30 Hz. Vibracije se primenjuju tokom vremenskog perioda od 5 minuta do 3 časa.
Druga alternativna procedura se sastoji od mešanja dva rastvora od koji svaki sadrži sastojke i, dobijena mešavina se brzo zamrzne na veoma niskoj temperaturi, zatim se vrši sušenje tako dobijenih ko-kristala na toj istoj niskoj temperaturi. Praktičnije, dva sastojka se pomešaju u sredini organskog rastvarača ili vodeno-organskog. Poželjno, zamrzavanje i sušenje se izvodi na -40°C i -60°C, a još poželjnije na -40°C.
Drugi koristan postupak prema pronalasku se sastoji od mešanja praškastih agomelatina i kiseline koja je u pitanju u mikseru, zatim ekstrudira ekstruzijom dvostrukog vijka bez matrice kako bi se dobilo čvrsto zrno direktno na izlazu ekstrudera. Poželjno, profil rotirajuće spirale koji se koristi je profil sa snažnim sečenjem, uz opciono korišćenje elemenata miksera koji omogućavaju bolji kontakt površina između sastojaka. Parametar L/D rotirajuće spirale varira između 10 i 40, dok je brzina rotacije između 10 i 200 tr/min. Temperatura koja se primenjuje varira od 40 do 100 °C.
Dobijeni ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline imaju značajno povećanu rastvorljivost u odnosu na agomelatin per se, što ih č ini daleko prikladnijim za razrađivanje farmaceutskih kompozicija. Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema ovom pronalasku, još ispoljavaju bolja svojstva i u stabilnosti, čistoći i rastvorljivosti. Pored toga, dobijaju se jednostavnim postupkom, koji ne sadrži ni jedan težak korak.
Farmakološka ispitivanja ko-kristala prema pronalasku su dokazala da se ovi mogu koristiti za lečenje poremećaja melatoninergičkog sistema, posebno za lečenje stresa, poremećaja spavanja, anksioznih poremećaja i posebno generalizovanih anksioznih poremećaja, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, poremećaja raspoloženja i posebno bipolarnih poremećaja, velike depresije, sezonskog afektivnog poremećaja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora zbog džet-lega, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, nesanice, bola, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinson-ove bolesti, senilne demencije, različitih poremećaja povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alzheimer-ove bolesti, poremećaja cerebralne cirkulacije. U drugom domenu aktivnosti, ko-kristali prema pronalasku mogli bi se primeniti kod seksualne disfunkcije, kao inhibitori ovulacije, imunomodulatori i za lečenje kancera.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske kompozicije koje kao aktivni sastojak sadrže ko-kristal agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema pronalasku zajedno sa jednim ili više adjuvanasa ili podloga.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se navesti posebno one koje su prikladne za oralno, parenteralno (intravensko ili subkutano), nazalno primenjivanje, jednostavne pilule ili dražeje, granule, sublingvalne pilule, želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, injektabilni preparati, suspenzije za gutanje i paste za žvakanje.
Doziranje koje će se primeniti se može prilagoditi prema prirodi i težini bolesti, načinu primenjivanja, kao i prema starosti i težini pacijenta. Ovo doziranje varira od 0,1mg do 1g agomelatina dnevno, u jednoj ili više doza.
Ilustrovani su reprezentativni primeri ovog pronalaska sa odgovarajućim Slikama da bi se bolje sagledao predmet, osobine i prednosti.
Slika 1 : dijagram difrakcije X na prašku ko-kristala agomelatin/p-toluensulfonska kiselina (1/1) monohidrat.
Slika 2 : termogram DSC ko-kristala agomelatin/p-toluensulfonska kiselina (1/1) monohidrat.
Slika 3 : dijagram difrakcije X na prašku ko-kristala agomelatin/p-toluensulfonska kiselina (1/1).
Slika 4 : termogram DSC ko-kristala agomelatin/p-toluensulfonska kiselina (1/1).
Primer 1 : Ko-kristal agomelatin/p-toluensulfonska kiselina (1/1) monohidrat
Način izvođenja 1
Agomelatin (5,00g, 1 eq) p-toluensulfonska kiselina monohidrat (3,92g, 1 eq) se stave u reaktor. Doda se 40ml tetrahidrofurana i 20 ml heksana. Suspenzija se meša na temperaturi refluksa tokom 0,5 sati, dok ne postane bistra (ukoliko se ne izbistri, dodaje se tetrahidrofuran dok ne postane bistra). Rastvor se prirodno ohladi do 5°C i meša u toku 0,5 h, zatim se suspenzija filtrira. Filtratni kolač se suši 1 sat pod vakuumom. Dobija se 8,53g čvrste materije bele boje.
Prinos: 95,8%
Tačka topljenja : 78°C
Način izvođenja 2
Agomelatin (5,00g, 1 eq) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (3,952g, 1 eq) se stave u reaktor. Doda se 40 mL acetona i 10 mL heksana. Suspenzija se meša na temperaturi refluksa tokom 0,5 sati, dok ne postane bistra (ukoliko se ne izbistri, dodaje se aceton dok ne postane bistra). Rastvor se prirodno ohladi do 5°C i meša u toku 0,5 h, zatim se suspenzija filtrira. Filtratni kolač se suši 1 sat pod vakuumom. Dobija se 8,06g čvrste materije bele boje.
Prinos : 90.4%
Tačka topljenja : 78°C
Način izvođenja 3
Agomelatin (0,5g) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0,392) se stave u neoksidirajući sud od 50ml. Dodaju se dve kuglice od nerđajućeg čelika dijametra 12 mm i, sud se zatvori. Vibracije, koje su imale frekvenciju 30 Hz, su primenjene u toku 15 minuta kako se dobilo, posle sušenja na temperaturi sredine tokom noći, 0,881g čvrste materije.
Tačka topljenja : 78°C
Način izvođenja 4
Agomelatin (0,5g) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0,392) se stave u neoksidirajući sud od 50ml. Dodaju se dve kuglice od nerđajućeg čelika dijametra 12 mm i, sud se zatvori. Doda se 100µl metil i terc-butil etra. Vibracije, koje su imale frekvenciju 30 Hz, su primenjene u toku 30 minuta kako se dobilo, posle sušenja na temperaturi sredine tokom noći, 0,883g čvrste materije.
Tačka topljenja : 78°C
Način izvođenja 5
Agomelatin (5g) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (3,92g) se stave u neoksidirajući sud od 100ml. Dodaju se dve kuglice od nerđajućeg čelika dijametra 12 mm i, sud se zatvori. Doda se 100µl metil i terc-butil etra. Vibracije, koje su imale frekvenciju 30 Hz, su primenjene u toku 30 minuta kako se dobilo, posle sušenja na temperaturi sredine tokom noći, 8,83g čvrste materije.
Tačka topljenja : 78°C
Primer 2 : Ko-kristal agomelatin/p-toluensulfonska kiselina (1/1)
2g ko-kristala agomelatin/p-toluensulfonske kiseline (1/1) monohidrata, dobijenog u Primeru 1, greje se na 85°C tokom 4 sata. Dobija se bela čvrsta materija.
Prinos: 100%
Tačka topljenja : 105°C
U ovim primerima, može se koristiti komercijalno dostupan agomelatin ili se može proizvesti prema jednom od postupaka opisanih u prethodnim tehnikama.
Primer 3 : Farmaceutske kompozicije : želatinske kapsule u dozi od 25 mg agomelatina
Formulacija za izradu 1000 želatinskih kapsula od kojih svaka sadrži 25 mg agomelatina Jedinjenje Primera 1 44,5 g
Laktoza (Spherolac 100) 85,2 g
Skrob 1500 25,5 g
CMS-Na 8,5 g
Ac-Di-Sol® (FMC) 17 g
Sterainska kiselina 3,4 g
Formulacija za izradu 1000 želatinskih kapsula od kojih svaka sadrži 25 mg agomelatina Jedinjenje Primera 2 42,7 g
Laktoza (Spherolac 100) 85,2 g
Skrob 1500 25,5 g
CMS-Na 8,5 g
Ac-Di-Sol® (FMC) 17 g
Sterainska kiselina 3,4 g
Primer 4 : Farmaceutske kompozicije: tablete u dozi od 25 mg agomelatina
Formulacija za izradu 1000 tableta od kojih svaka sadrži 25 mg agomelatina:
Jedinjenje Primera 1 44,5 g
Laktoza monohidrat 115 g
Magnezijum stearat 2 g
Kukuruzni skrob 33 g
Maltodekstrini 15 g
Anhidrovana koloidna silika 1 g
Preželatinizirani kukuruzni skrob, Tip A 9 g
Formulacija za izradu 1000 tableta od kojih svaka sadrži 25 mg agomelatina:
Jedinjenje Primera 2 42,7 g
Laktoza monohidrat 115 g
Magnezijum stearat 2 g
Kukuruzni skrob 33 g
Maltodekstrini 15 g
Anhidrovana koloidna silika 1 g
Preželatinizirani kukuruzni skrob, Tip A 9 g
Postupci detekcije i rezultati
1. Čistoća uzoraka
Hromatografski uslovi : kolona C18 ; mobilna faza : fosfatni pufer 10mmol/L (podešen pH na 7,0 sa NaOH) : acetonitril 2 :7 (v/v) ; temperatura kolone : 40°C ; talasna dužina detekcije : 220 nm ; interni standard postupka korišćen za jedinjenja iz Primera 1 i 2.
Rastvori od 1 mg/ml jedinjenja pronalaska su pripremljeni sa mobilnom fazom. 10 µl svakog rastvora se injektuje u tečni hromatografski sistem i, zabeleže se hromatogrami.
Jedinjenja iz Primera 1 i 2 su imala čistoću veću od ili jednaku 99%.
2. Stabilnost
Uzorci jedinjenja Primera 1 i 2 se stave u inkubator na 40°C i toku 30 dana da bi se odredila njihova stabilnost pomoću HPLC. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 3 :
Tabela 3
3. Rastvorljivost u vodi
Uz pomoć standardnog eksternog postupka, jedinjenja Primera 1 i 2 su ispitana pomoću HPLC i upoređena sa agomelatinom forme II. Rezultati su prikazani u Tabeli 4 u vidu % povećanja rastvorljivosti u odnosu na rastvorljivost agomelatina forme II :
Tabela 4
Rezultati pokazuju da ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline ovog pronalaska imaju veću rastvorljivost u vodi, u 0,1N HCl, slično u želudačnoj tečnosti čoveka ili u puferu pH6,8, u odnosu na agomelatin forme II per se. Ovi rezultati pokazuju da ko-kristali dosta bolji potencijal u smislu bioraspoloživosti od agomelatina forme II.
4. DSC analiza
Otprilike 5-10 mg jedinjenja Primera 1 i 2 se odmere u aluminijumski lonac, zatvore sa perforiranim aluminijumskim poklopcem (ne hermetički), osim ako nije drugačije naznačeno. Uzorak se unosi u aparat TA Q1000 (opremljen sa hladionikom), ohladi i održava na 25°C. Nakon termičke stabilizacije, uzorak i referntni uzorak se greju na 200°C do 250°C sa rastom od 10°C/min i registruje se odgovor u termičkom fluksu. Kao gas za pročišćavanje se koristi azot, sa širenjem od 100 cm<3>/min.
Termogrami DSC, dobijeni za Primere 1 i 2 su prikazani na Slikama 2 i 4.
5. Analiza kristalne strukture
Uslovi pod kojima su određeni dijagrami difrakcije X zraka na prašku proizvoda Primera 1 i 2 su sledeći:
Otprilike 50mg jedinjenja Primera 1 i 2 se stave između dva filma Kapton® i fiksiraju na nosaču za uzorke. Uzorak se zatim stavi u difraktometar PANALYTICAL XPERT-PRO MPD u transmisionom operacionom modu sa sledećim uslovima :
Parametri generatora: 45 kV / 40 mA,
Konfiguracija teta/teta
Anoda : Cu
K-Alfal [Å] 1,54060
K-Alfa2 [Å] 1,54443
K-Beta [Å] 1,39225
K-A2 / K-A1 odnos 0,50000
Operacioni mod skeniranja : kontinuiran od 3° do 55° (Bragg-ov ugao 2 teta)
Prolaz [°2Th.] 0,0170
Trajanje prolaska [s] 35,5301
Polazni ugao [°2Th.] 3,0034
Konačni ugao [°2Th.] 54,9894
Rotacija: da
Dijagrami difrakcije X zraka na prašku, dobijeni za Primere 1 i 2 su prikazani na Slikama 1 i 3.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblici ko-kristala agomelatina p-toluensulfonske kiseline formule (I):
    gde n predstavlja 0 ili 1.
  2. 2. Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline monohidrata formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što je njegov dijagram difrakcije X zraka na prašku, izražen u vidu međuravanske udaljenosti d, Bragg-ovog ugla 2 teta (izražen kao °±0,2) i relativnog intenziteta, kako sledi:
    uključujući i oblike čiji difrakcioni uglovi odgovaraju unutar ±0.2°.
  3. 3. Ko-kristal agomelatina i p-toluensulfonske kiseline formule (I) prema zahtevu 1, naznačeni time što je njihov dijagram difrakcije X zraka na prašku, izražen u vidu međuravanske udaljenosti d, Bragg-ovog ugla 2 teta (izražen kao °±0,2) i relativnog intenziteta, kako sledi:
    uključujući i oblike čiji difrakcioni uglovi odgovaraju unutar ±0.2°.
  4. 4. Postupak dobijanja ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema ma kom od zahteva 1 do 3, naznačen time što: - agomelatin i p-toluensulfonska kiselina monohidrat se pomešaju u sredini jednog organskog rastvarača ili vodeno-organskog u željenim proporcijama; - dobijeni rastvor se meša i opciono zagreva na temperaturi koja nije viša od temperature ključanja odabranog rastvarača ; - smeša se ohladi uz mešanje i kompleks prirodno precipitira ili precipitira nakon što je preuzet u drugom rastvaraču; - dobijeni precipitat se filtrira i suši; - opciono, precipitat se suši grejanjem.
  5. 5. Postupak pripreme ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema ma kom od zahteva 1 do 3, naznačen time što se dva sastojka zajedno usitnjavaju.
  6. 6. Postupak pripreme ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema ma kom od zahteva 1 do 3, naznačen time što se dva sastojka pomešaju u organskom ili vodenoorganskom rastvaraču i zatim zamrznu i suše na veoma niskoj temperaturi.
  7. 7. Postupak pripreme ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema ma kom od zahteva 1 do 3, naznačen time što se praškasti agomelatin i kiselina koja je u pitanju pomešaju u mikseru i zatim se mešavina ekstrudira ekstruzijom dvostrukog vijka bez matrice kako bi se dobilo čvrsto zrno direktno na izlazu ekstrudera.
  8. 8. Farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivni sastojak jedan ili više ko-kristala agomelatina i p-toluensulfonske kiseline prema ma kom od zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, ne-toksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača.
  9. 9. Upotreba farmaceutskih kompozicija prema zahtevu 8 u proizvodnji lekova za lečenje poremećaja melatoninergičnog sistema.
  10. 10. Upotreba farmaceutskih kompozicija prema zahtevu 8 u proizvodnji lekova za lečenje: stresa, poremećaja spavanja, anksioznih poremećaja i posebno generalizovanih anksioznih poremećaja, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, poremećaja raspoloženja i posebno bipolarnih poremećaja, velike depresije, sezonskog afektivnog poremećaja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora zbog džetlega, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, nesanice, bola, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinson-ove bolesti, senilne demencije, različitih poremećaja povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alzheimer-ove bolesti, kao i poremećaja cerebralne cirkulacije, kao i seksualne disfunkcije, kao inhibitori ovulacije i imunomodulatori i za lečenje kancera.
  11. 11. Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 3 za lečenje poremećaja melatoninergičnog sistema.
  12. 12. Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 3 za lečenje: stresa, poremećaja spavanja, anksioznih poremećaja i posebno generalizovanih anksioznih poremećaja, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, poremećaja raspoloženja i posebno bipolarnih poremećaja, velike depresije, sezonskog afektivnog poremećaja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora zbog džet-lega, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, nesanice, bola, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinson-ove bolesti, senilne demencije, različitih poremećaja povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alzheimer-ove bolesti, kao i poremećaja cerebralne cirkulacije, kao i seksualne disfunkcije, kao inhibitori ovulacije i imunomodulatori i za lečenje kancera.
RS20190633A 2013-07-31 2014-07-30 Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS58778B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/080472 WO2015013903A1 (en) 2013-07-31 2013-07-31 NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF
FR1360121A FR3012141B1 (fr) 2013-10-17 2013-10-17 Nouvelles formes de co-cristaux d'agomelatine et d'acide p-toluenesulfonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2014/051972 WO2015015118A2 (fr) 2013-07-31 2014-07-30 NOUVELLES FORMES DE CO-CRISTAUX D'AGOMELATINE ET D'ACIDE p-TOLUENESULFONIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
EP14749937.0A EP3036218B1 (fr) 2013-07-31 2014-07-30 Co-cristaux d'agomelatine et d'acide p-toluenesulfonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58778B1 true RS58778B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=51300781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190633A RS58778B1 (sr) 2013-07-31 2014-07-30 Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9663451B2 (sr)
EP (1) EP3036218B1 (sr)
JP (1) JP6525996B2 (sr)
AU (1) AU2014298230C1 (sr)
CA (1) CA2918228C (sr)
CY (1) CY1122959T1 (sr)
DK (1) DK3036218T3 (sr)
EA (1) EA031053B1 (sr)
ES (1) ES2734562T3 (sr)
HK (1) HK1223348A1 (sr)
HR (1) HRP20191119T1 (sr)
HU (1) HUE044798T2 (sr)
LT (1) LT3036218T (sr)
ME (1) ME03388B (sr)
MX (1) MX369301B (sr)
NZ (1) NZ716153A (sr)
PL (1) PL3036218T3 (sr)
PT (1) PT3036218T (sr)
RS (1) RS58778B1 (sr)
RU (1) RU2695609C2 (sr)
SG (1) SG11201600005VA (sr)
SI (1) SI3036218T1 (sr)
UA (1) UA117023C2 (sr)
WO (1) WO2015015118A2 (sr)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7498466B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
PT2517700E (pt) * 2011-04-28 2013-10-14 Zentiva Ks Cocristais farmaceuticamente aceitáveis de n-[2-(7-metoxi- 1-naftil)etil]acetamida e métodos para a sua preparação
CN102702041B (zh) * 2012-05-14 2013-08-14 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀苯磺酸类复合物及其制备方法
EP2851363B1 (en) 2012-05-14 2018-01-03 Shanghai Righthand Pharmtech. Co., Ltd. Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20191119T1 (hr) 2019-10-18
UA117023C2 (uk) 2018-06-11
RU2016106954A (ru) 2017-09-04
JP2016525567A (ja) 2016-08-25
AU2014298230C1 (en) 2018-11-08
SI3036218T1 (sl) 2019-06-28
US20160168077A1 (en) 2016-06-16
JP6525996B2 (ja) 2019-06-05
SG11201600005VA (en) 2016-02-26
AU2014298230B2 (en) 2018-07-26
RU2016106954A3 (sr) 2018-06-01
CA2918228A1 (fr) 2015-02-05
AU2014298230A1 (en) 2016-02-04
CY1122959T1 (el) 2021-10-29
HK1223348A1 (zh) 2017-07-28
CA2918228C (fr) 2019-05-07
PL3036218T3 (pl) 2019-09-30
PT3036218T (pt) 2019-06-11
US9663451B2 (en) 2017-05-30
HK1222167A1 (zh) 2017-06-23
HUE044798T2 (hu) 2019-11-28
ME03388B (me) 2020-01-20
DK3036218T3 (da) 2019-07-15
EP3036218A2 (fr) 2016-06-29
EP3036218B1 (fr) 2019-04-10
WO2015015118A3 (fr) 2015-04-02
EA031053B1 (ru) 2018-11-30
WO2015015118A2 (fr) 2015-02-05
MX2016001218A (es) 2016-05-26
EA201600143A1 (ru) 2016-11-30
RU2695609C2 (ru) 2019-07-24
MX369301B (es) 2019-11-05
LT3036218T (lt) 2019-05-27
ES2734562T3 (es) 2019-12-10
NZ716153A (en) 2020-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2593749C2 (ru) Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
KR20130136544A (ko) 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물
RS58778B1 (sr) Ko-kristali agomelatina i p-toluensulfonske kiseline, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
JP6595990B2 (ja) アゴメラチンとスルホン酸との新規な複合体、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物
WO2015013903A1 (en) NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF
KR20160035599A (ko) 아고멜라틴 및 설폰산의 신규한 복합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CN105473551B (zh) 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物
KR20160035598A (ko) 아고멜라틴 및 p-톨루엔설폰산의 공결정의 신규한 형태, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
HK1222167B (zh) 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物
WO2015013865A1 (en) Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
FR3012141A1 (fr) Nouvelles formes de co-cristaux d&#39;agomelatine et d&#39;acide p-toluenesulfonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HK1218745B (zh) 阿戈美拉汀和磺酸的新复合物、其制备方法和包含其的药物组合物
FR3012142A1 (fr) Nouveaux complexes d&#39;agomelatine et d&#39;acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HK1178881A1 (en) New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them