RS58892B1 - Jedinjenja 3-aminocikloalkila kao inhibitori ror-gama-t i njihove upotrebe - Google Patents

Jedinjenja 3-aminocikloalkila kao inhibitori ror-gama-t i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS58892B1
RS58892B1 RS20190756A RSP20190756A RS58892B1 RS 58892 B1 RS58892 B1 RS 58892B1 RS 20190756 A RS20190756 A RS 20190756A RS P20190756 A RSP20190756 A RS P20190756A RS 58892 B1 RS58892 B1 RS 58892B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chloro
trifluoromethyl
indazol
carboxylic acid
fluoro
Prior art date
Application number
RS20190756A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Jay Barr
John Maclean
Hongjun Zhang
Richard Thomas Beresis
Neville Anthony
Matthew H Daniels
Blair Lapointe
Nunzio Sciammetta
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS58892B1 publication Critical patent/RS58892B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Posle aktivacije antigen-prikazujućim ćelijama naivne T pomoćne ćelije prolaze kroz klonalnu ekspanziju i konačno će se diferencirati u efektorne T ćelije koje izlučuju citokin, kao što su Th1 i Th2 podtipovi. Identifikovana je treća i posebna podgrupa efektora, koja ima ključnu ulogu u obezbeđivanju imuniteta na bakterije i gljive na mukozalnim površinama (Kastelein et al., Annu. Rev. Immunol. 25: 221-242, 2007). Ova podgrupa efektornih T pomoćnih ćelija može biti razlikovana na osnovu njene sposobnosti da proizvodi velike količine IL-17/F, IL-21 i IL-22, i označena je nazivom Th17 (Miossec et al., New Eng. J. Med.2361: 888-898, 2009).
[0002] Različite podgrupe T pomoćnih ćelija su okarakterisane ekspresijom linije specifičnih master transkripcionih faktora. Th1 i Th2 efektorne ćelije eksprimiraju Tbet i GATA3, respektivno. Specifična varijanta orfan receptora (ROR) srodnog sa receptorom za retinoevu kiselinu timocita/T ćelije, RORgamaT, je visoko eksprimirana u Th17 ćelijama (He et al., Immunity 9: 797-806, 1998). RORgamaT pripada superfamiliji jedarnog hormonskog receptora (Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 1976-1983, 1994). RORgamaT je skraćen oblik RORgama, kome nedostaje prvih N-terminalnih 21 aminokiselina i, nasuprot RORgama koji je eksprimiran u višestrukim tkivima (srce, mozak, bubreg, pluća, jetra i mišić), isključivo je eksprimiran u ćelijama limfoidne linije i induktorima embrionalnog limfoidnog tkiva (Sun et al., Science 288: 2369-2372, 2000; Eberl et al., Nat Immunol. 5: 64-73, 2004).
[0003] Studije koje koriste heterozigotne „knock-in“ miševe koji menjaju RORgamaT otvoreni okvir čitanja sa GFP (zeleni fluorescentni protein), otkrile su konstitutivnu ekspresiju GFP kod približno 10% CD4+ T ćelija u lamina propria (LP) tankog creva, koje ko-eksprimiraju Th17 citokine IL-17/F i IL-22 (Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). Kod miševa deficijentnih za RORgamaT, broj Th17 ćelija je izrazito povećan u LP; i in vitro stimulacija CD4+ T ćelija pod Th17 polarizujućim uslovima rezultovala je u drastičnom smanjenju ekspresije IL-17. Ovi rezultati su dalje potvrđeni preko prinudne ekspresije RORgamaT u naivnim CD4+ T ćelijama, koja je imala za rezultat indukciju IL-17/F i IL-22 (Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). Gore navedene studije pokazuju značaj RORgamaT u diferencijaciji i stabilizaciji Th17 linije. Pored toga, pokazano je da je član ROR familije, RORalfa, uključen u diferencijaciju i stabilizaciju Th17 (Yang et al., Immunity 28: 29-39, 2008).
[0004] Nedavno, pokazano je da RORgamaT ima krucijalnu ulogu u ne-Th17 limfoidnim ćelijama. U ovim studijama, RORgamaT je bio kritično važan u urođenim limfoidnim ćelijama koje eksprimiraju Thy1, SCA-1 i IL-23R proteine. Genetički prekid RORgama u modelu mišjeg kolitisa zavisan od ovih urođenih limfoidnih ćelija sprečio je razvoj kolitisa (Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010). Pored toga, pokazano je da RORgamaT ima krucijalnu ulogu u drugim ne-Th17 ćelijama, kao što su mastociti (Hueber et al., J. Immunol. 184: 3336-3340, 2010). Konačno, ekspresija RORgamaT i izlučivanje citokina tipa Th17 objavljeno je za induktorske ćelije limfoidnog tkiva, NK T-ćelije, NK ćelije (Eberl et al., Nat. Immunol.5: 64-73, 2004) i gama-delta T-ćelije (Sutton et al., Nat. Immunol. 31: 331-341, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009), sugerišući važnu funkciju za RORgamaT u ovim subtipovima ćelija.
[0005] Na osnovu uloge ćelija koje proizvode IL-17 (Th17 ili ne-Th17 ćelija) RORgamaT je identifikovan kao ključni medijator u patogenezi nekoliko bolesti (Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009; Annuziato et al., Nat. Rev. Rheumatol. 5: 325-331, 2009). Ovo je potvrđeno upotrebom nekoliko modela bolesti reprezentativnih za autoimune bolesti. Genetičko uklanjanje RORgama gena u miševima sprečilo je razvoj eksprimentalnih autoimunih bolesti, kao što je eksprimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) i kolitis (Ivanov et al., Cell 126:1121-33, 2006; Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010).
[0006] Sa RORgamaT koji je kritičan medijator u Th17-ćelijama i ne-Th17 ćelijama, očekuje se da antagonizam transkripcione aktivnosti RORgamaT ima koristan efekat na autoimune bolesti, kao što su, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis, psorijaza, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest i astma (Annunziato et al., Nat. Rev. Immunol. 5: 325-331, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009). Antagonizam RORgamaT može takođe biti koristan kod drugih bolesti koje su okarakterisane povećanim nivoima Th17 ćelija i/ili povišenim nivoima Th17 označenih citokina kao što su IL-17, IL-22 i IL-23. Primeri takvih bolesti su Kawasaki bolest (Jia et al., Clin. Exp. Immunol. 162: 131-137, 2010) i Hashimoto-ov tiroiditis (Figueroa-Vega et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 95: 953-62, 2010). Sledeći primer obuhvata infektivne bolesti, kao što je, ali bez ograničenja na mukozalnu leišmanijazu (Boaventura et al., Eur. J. Immunol. 40: 2830-2836, 2010). U svaki od gore navedenih primera inhibicija može biti pojačana istovremenom inhibicijom RORalfa.
[0007] Objavljena su jedinjenja koja moduliraju RORgamaT. Primeri agonista obuhvataju T0901317 i SR1078 (Wang et al., ACS Chem. Biol.5:1029-1034, 2010). Pored toga, objavljeni su antagonisti kao što su 7-oksigenovani steroli (Wang et al., J. Biol. Chem. 285: 5013-5025, 2009) i jedinjenja opisana u EP2181710 A1.
[0008] Brojni imuni i inflamatorni poremećaji nastavljaju da pogađaju milione pacijenata širom sveta. Iako je napravljen značajan napredak u lečenju ovih poremećaja, trenutne terapije ne obezbeđuju zadovoljavajuće rezultate za sve pacijente zbog, na primer, štetnih sporednih efekata ili nedovoljne efikasnosti. Jedan primer imunog poremećaja kod koga postoji potreba za boljom terapijom je psorijaza. Različiti terapeutici su razvijeni u pokušaju za lečenje psorijaze. Međutim, tradicionalne terapije za psorijazu često imaju toksične neželjene efekte. Primer inflamatornog poremaćaja kod koga postoji potreba za boljim tretmanom je reumatoidni artritis. Brojni terapeutici su razvijeni u pokušaju da se leči ovaj poremećaj. Međutim, neki pacijenti razvijaju rezistenciju na trenutne terapije.
[0009] Prema tome, postoji potreba za poboljšanim tretmanima za imune poremećaje i inflamatorne poremećaje. Predmetni pronalazak odgovara na ovu potrebu i obezbeđuje druge povezane prednosti.
[0010] WO 2006/052190 opisuje ligande CB1receptora korisne u lečenju bola i drugih srodnih simptoma ili bolesti. WO 2012/077932 opisuje derivate pirazol piridina koji inhibiraju GSK-3β, i mogu se koristiti za prevenciju ili lečenje poremećaja koji se odnose na demenciju. WO 2007/103308 opisuje heterobiciklična jedinjenja pirazola koja imaju aktivnost protein tirozin kinaze. Burris et al (Chem. Biol., 19(1), 2012, p51-59) opisuje prikaz ciljnog delovanja na orfan jedarne receptore za lečenje metaboličkih bolesti i autoimuniteta.
REZIME PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak daje jedinjenja koja menjaju interakciju koregulatornih proteina sa RORgamaT i na taj način antagonizuju transkripcionu aktivnost posredovanu preko RORgamaT, njihovu upotrebu za lečenje bolesti ili stanja posredovanih preko RORgamaT, naročito autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i farmaceutske nosače.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak daje jedinjenje prema formuli I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde:
a je veza ili nije veza;
z je 1, 2 ili 3;
X je CH2, C(O), CHRb
Y je N;
n = 0, 1, 2, 3 ili 4;
A<4>je CR<4>ili N,
A<5>je CR<5>ili N,
A<6>je CR<6>ili N,
A<7>je CR<7>ili N,
uz uslov da ne više od jednog ili dva od A<4>-A<7>može biti N;
R<b>je (C1-4)alkil;
R<1>je
(i) (C3-12)karbociklil; ili
(ii) 4- do 12-člani heterociklil,
oba (i) i (ii) izborno supstituisani sa jednim, dva, tri, četiri ili pet R<8>;
R<2>je hidroksikarbonil, hidroksil, halo(C1-4)alkil, hidroksikarbonil(C1-10)alkil, (C1-
10)alkilsulfoksiaminokarbonil ili karbamoil;
R<3>je vodonik, halogen, cijano, nitro, hidroksi, (C1-3)alkilC(O)O-, fenil, (C1-4)alkil, okso ili (C1-
4)alkoksi, pri čemu su (C1-4)alkil i (C1-4)alkoksi izborno supstituisani sa jednim ili više halogena; izborno kada je z jednako 3, a predstavlja da nema veze i dve R<3>grupe su vezane za dva ugljenika koji ograničavaju N atom piperidinil prstena formiranog kada je z jednako 3, tako da se dve R<3>grupe spajaju tako da formiraju 2- ili 3-ugljenični most sa piperidinil prstenom da bi se formirao azabiciklo [3.2.1]oktanil ili azabiciklo [3.3.1]nonanil prsten;
R<4>, R<5>, R<6>i R<7>nezavisno su H, halogen, amino, cijano, hidroksi, (C1-3)alkoksi, (C1-4)alkil, (C0-
10)alkil)aminokarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil ili amino(C1-4)alkil, pri čemu su (C1-
3)alkoksi, (C1-4)alkil, (C0-10)alkil)aminokarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil i amino(C1-4)alkil izborno supstituisani sa jednim ili više halogena, hidroksila ili (C1-3)alkoksi; ili grupa koja ima formulu
izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih: (C1-10)alkil, halogen, amino, cijano, hidroksi, (C1-3)alkoksi, i pri čemu m je 1, 2, 3 ili 4;
R<8>je halogen, cijano, amino, nitro, hidroksi, okso, H2NC(O)-, (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-
6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C3-5)heterocikloalkil ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim, dva ili tri halogena.
[0013] U prvom primeru izvođenja jedinjenja koje ima formulu I je jedinjenje koje ima formulu Ia
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0014] U drugom primeru izvođenja jedinjenja koje ima formulu I je jedinjenje koje ima formulu Ib
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0015] U drugoj podgrupi drugog primera izvođenja je jedinjenje koje ima formulu Ic
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0016] U prvoj podgrupi prvog primera izvođenja je jedinjenje koje ima formulu Id
gde x je 1, 2, 3, 4 ili 5,
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0017] U podgrupi jedinjenja koje ima formulu Id je jedinjenje koje ima formulu Ie
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0018] U podgrupi jedinjenja koje ima formulu Ie je jedinjenje koje ima formulu If
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0019] U podgrupi jedinjenja koje ima formulu If je jedinjenje koje ima formulu Ig
i njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0020] U drugoj podgrupi prvog primera izvođenja je jedinjenje u kome A<4>, A<5>, A<6>, A<7>su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (i) CR<4>, CR<5>, CR<6>, CR<7>; (ii) N, CR<5>, CR<6>, CR<7>; (iii) CR<4>, N, CR<6>, CR<7>; (iv) CR<4>, CR<5>, N, CR<7>; (v) CR<4>, CR<5>, CR<6>, N; (vi) N, N, CR<6>,CR<7>; (vii) CR<4>, N, N, CR<7>; (viii) CR<4>, CR<5>, N, N; (ix) N, CR<5>, N, CR<7>; (x) CR<4>, N, CR<6>, N; i (xi) N, CR<5>, CR<6>, N.
[0021] U trećoj podgrupi prvog primera izvođenja je jedinjenje u kome A<4>, A<5>, A<6>, A<7>je (i) CR<4>, CR<5>, CR<6>, CR<7>; ili (ii) N, CR<5>, CR<6>, CR<7>; i Y je N.
[0022] U četvrtoj podgrupi prvog primera izvođenja je jedinjenje u kome R<1>je (i) (C3-7)cikloalkil ili (C3-5)heterocikloalkil, oba izborno supstituisani sa jednim ili više R<8>, pri čemu je R<8>izabran od halogena, amino, cijano, nitro, hidroksi, H2NC(O)-, (C1-3)alkoksikarbonila, (di)(C1-
6)alkilaminokarbonila, (C1-4)alkila ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-
6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim ili više halogena; (ii) (C2-9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<8>, pri čemu R<8>je izabran od halogena, amino, cijano, nitro, hidroksi, H2NC(O)-, (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-
6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil ili (C1-3)alkoksi, pri čemu (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi su izborno supstituisani sa jednim ili više halogena; ili (iii) (C6-14)aril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<8>, pri čemu je R<8>izabran od halogena, amino, cijano, nitro, hidroksi, H2NC(O)-, (C1-3)alkoksikarbonila, (di)(C1-
6)alkilaminokarbonila, (C1-4)alkila ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-
6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil ili (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim ili više halogena.
[0023] U petoj podgrupi prvog primera izvođenja je jedinjenje u kome R<1>je (C2-9)heteroaril ili (ii) (C6-14)aril, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet R<8>. U dodatnoj podgrupi R<8>je izabran od halogena, amino, cijano, nitro, hidroksi, (C1-3)alkoksikarbonila, (C1-4)alkila, (C1-
3)alkoksi, gde su (C1-3)alkoksikarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim ili više halogena.
[0024] U šestoj podgrupi prvog primera izvođenja, R<1>je (C6-14)aril, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet R<8>. U dodatnoj podgrupi R<8>je izabran od halogena, cijano, (C1-3)-alkoksikarbonila, (C1-4)alkila ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (C1-4)alkil i (C1-
3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim, dva ili tri halogena.
[0025] U sedmoj podgrupi prvog primera izvođenja, R<1>je fenil, naftil, piridinil, hinolinil, benzooksadiazolil, tiofenil, izoksazolil ili benzotiofenil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<8>. U dodatnoj podgrupi R<8>je izabran od halogena, amino, cijano, nitro, hidroksi, (C1-
3)alkoksikarbonila, (C1-4)alkila ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim ili više halogena.
[0026] U osmoj podgrupi prvog primera izvođenja, R<1>je fenil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R<8>. U dodatnoj podgrupi R<8>je izabran od halogena, amino, cijano, nitro, hidroksi, (C1-
3)alkoksikarbonila, (C1-4)alkila ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim ili više halogena.
[0027] U devetoj podgrupi prvog primera izvođenja, R<2>je C(O)OH.
[0028] Dodatni primer izvođenja jedinjenja formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If i Ig su jedinjenja u kojima se jedan od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>razlikuje od vodonika.
[0029] Pronalazak se takođe odnosi na ta jedinjenja u kojima se sve specifične definicije za A<1>do A<4>, R<1>do R<8>, Y, m, n, x i z, i sve supstituišuće grupe u različitim aspektima pronalaska definisane u prethodnom tekstu javljaju u bilo kojoj kombinaciji unutar definicije jedinjenja formule I.
[0030] Neograničavajući primeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju:
(3R,4R i 3S, 4S)-1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
8-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu;
(3R,4R i 3S,4S)-1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-fenilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
cis-4-[(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]cikloheksankarboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
[1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-il] sirćetnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridine-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-fluoropiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluoropiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol;
[1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)azetidin-3-il] sirćetnu kiselinu;
1-[1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-(dimetilkarbamoil)-1H-indazol-3-il]piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-[1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-il]piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1
1-(4-hloro-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu; 1-(1-(2-hloro-6-ciklobutilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu; (3R,4S i 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilnu kiselinu;
1R,5S)-9-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-etilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3S,4R ili 3R, 4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3R,4S ili 3S, 4R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3R,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropil benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-oxopiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-metilpiperidin-4-karboksilnu kiselinu;
1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(2-metilpirolidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu;
(S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu; i
(R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu.
[0031] Termini koji su ovde korišćeni imaju svoje uobičajeno značenje i značenje takvih termina je nezavisno u svakom njihovom slučaju. Bez obzira na to, i osim gde je navedeno drugačije, sledeće definicije važe u specifikaciji i patentnim zahtevima. Hemijski nazivi, uobičajeni nazivi i hemijske strukture mogu biti korišćeni naizmenično za opisivanje iste strukture. Ako je hemijsko jedinjenje označeno upotrebom oba, hemijske strukture i hemijskog naziva, i postoji dvosmislenost između strukture i naziva, struktura preovlađuje. Te definicije važe bez obzira od toga da li je taj termin korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Stoga, definicija "alkila" se odnosi na "alkil" kao i "alkil" delove "hidroksialkila," "fluoroalkila," "alkoksi", itd.
[0032] Kao što su korišćeni ovde, i u ovoj objavi, sledeći termini, osim ukoliko je drugačije naznačeno, biće shvaćeni tako da imaju sledeća značenja:
Termin "alkil," kao što je ovde korišćen, označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan od svojih atoma vodonika zamenjene sa vezom koja ima naznačeni broj atoma ugljenika. U različitim primerima izvođenja, alkil grupa sadrži, na primer, od 1 do 6 atoma ugljenika (C1-C6alkil) ili od 1 do 3 atoma ugljenika (C1-C3alkil). Neograničavajući primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, neopentil, izopentil, n-heksil, izoheksil i neoheksil. U jednom primeru izvođenja, alkil grupa je linearna. U sledećem primeru izvođenja, alkil grupa je granata.
[0033] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "alkil" obuhvata kako granate tako i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe, uključujući sve izomere, koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika; na primer, "C1-6alkil" (ili "C1-C6alkil") obuhvata sve od heksil alkil i pentil alkil izomera kao i n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izopropil, etil i metil. "Alkilen" označava kako granate tako i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe, uključujući sve izomere, koji imaju naznačeni broj ugljenika, i koji ima dva dodatka na krajevima lanca; na primer, termin "A-C4alkilen-B" predstavlja, na primer, A-CH2-CH2-CH2-CH2-B, A-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-B, A-CH2-CH(CH2CH3)-B, A-CH2-C(CH3)(CH3)-B, i slično. "Alkoksi" predstavlja linearnu ili granatu alkil grupu naznačenog broja atoma ugljenika vezanu preko kiseoničnog mosta; na primer "C1-C6alkoksi" obuhvata -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)5CH3i slično.
[0034] Osim ukoliko je drugačije specifično navedeno kao samo "nesupstituisane" ili samo "supstituisane", alkil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 3 supstituenata na svakom atomu ugljenika, sa halo, C1-C20alkil, CF3, NH2, N(C1-C6alkil)2, NO2, okso, CN, N3, -OH, -O(C1-C6alkil), C3-C10cikloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (C0-C6alkil) S(O)0-2-, (C0-C6alkil)S(O)0-2(C0-C6alkil)-, (C0-C6alkil)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, H2N-C(O)(NH)-, -O(C1-C6alkil)CF3, (C0-C6alkil)C(O)-, (C0-C6alkil)OC(O)-, (C0-C6alkil)O(C1-C6alkil)-, (C0-C6alkil)C(O)1-2(C0-C6alkil)-, (C0-C6alkil)OC(O)NH-, -NH(C1-C6alkil)NHC(O)NH(C1-C6alkil), NHC(O)OC1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil)NHSO2(C1-C6alkil), -(C0-C6alkil)NHSO2(C1-C6alkil), aril, aralkil, heterociklus, heterociklilalkil, halo-aril, halo-aralkil, halo-heterociklus, halo-heterociklilalkil, cijano-aril, cijano-aralkil, cijano-heterociklus i cijano-heterociklilalkil.
[0035] Termin "alkenil" označava prav ili granati ugljenični lanac koji ima naznačeni broj atoma ugljenika sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik dvogubom vezom. Primeri alkenila obuhvataju, ali bez ograničenja na, vinil, alil, izopropenil, pentenil, heksenil, heptenil, 1-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil, 2,4-heksadienil i slično.
[0036] Termin "alkinil" označava pravolančani ili granati ugljenični lanac koji ima naznačeni broj atoma ugljenika sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik trogubom vezom. Primeri alkinila obuhvataju, ali bez ograničenja na etinil, propargil, 1-propinil, 2-butinil, i slično.
[0037] Termin "karbociklus" (i njegove varijacije kao što je "karbocikličan" ili "karbociklil") kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je drugačije naznačeno, označava (i) C3do C8monocikličan, zasićeni ili nezasićeni prsten ili (ii) C7do C12bicikličan zasićeni ili nezasićeni sisten prstena. Svaki prsten u (ii) je vezan preko veze za, ili fuzionisan (uključujući spirofuzionisan) za, drugi prsten, i svaki prsten je zasićen ili nezasićen. Karbociklus može biti vezan za ostatak molekula na bilo kom atomu ugljenika koji rezultuje u stabilnom jedinjenju.
[0038] Zasićeni karbociklusi formiraju podgrupu karbociklusa u kojima je ceo sistem prstena (mono- ili policikličan) zasićen. Zasićeni monociklični karbociklični prstenovi su takođe označeni kao cikloalkil prstenovi, npr., ciklopropil, ciklobutil, itd. Fuzionisani biciklični karbociklusi su dodatna podgrupa karbociklusa u kojima je C7do C10bicikličan sistem prstena u kome je svaki prsten zasićen ili nezasićen i dva susedna atoma ugljenika (ili u slučaju
1
spirofuzionisanog, jedan atom ugljenika) su deljeni od strane svakog od prstenova u sistemu prstena. Zasićeni biciklični karbociklus je onaj u kome su oba prstena zasićena. Nezasićeni biciklični karbociklus je onaj u kome je jedan prsten nezasićen i drugi je nezasićen ili zasićen. Osim ukoliko je drugačije navedeno, karbociklus je nesupstituisan ili supstituisan sa C1-
6alkilom, C1-6alkenilom, C1-6alkinilom, arilom, halogenom, NH2ili OH. Podgrupa fuzionisanih bicikličnih nezasićenih karbociklusa su oni biciklični karbociklusi u kojima je jedan prsten benzenov prsten i drugi prsten je zasićen ili nezasićen, sa vezom preko bilo kog atoma ugljenika koja rezultuje u stabilnom jedinjenju. Reprezentativni primeri ove podgrupe obuhvataju sledeće:
[0039] Aromatični karbociklusi formiraju drugu podgrupu karbociklusa. Termin "aril" označava aromatične mono- i poli-karbociklične sisteme prstenova u kojima su pojedinačni karbociklični prstenovi u sistemima sa više prstenova fuzionisani ili vezani međusobno preko jednogube veze. Pogodne aril grupe obuhvataju fenil, naftil i bifenil.
[0040] Termin "cikloalkil" označava cikličan prsten alkana koji ima naznačeni ukupan broj atoma ugljenika; na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0041] Termin "heterociklus" (i njegove varijacije kao što je "heterocikličan" ili "heterociklil") se u širem smislu odnosi na (i) stabilan 4- do 8-člani, zasićeni ili nezasićeni monocikličan prsten, ili (ii) stabilan 7- do 12-člani bicikličan sistem prstena, pri čemu je svaki prsten u (ii) vezan preko veze za, ili fuzionisan (uključujući spirofuzionisan) za, drugi prsten, i svaki prsten je zasićen ili nezasićen, i monocikličan prsten ili bicikličan sistem prstena sadrži jedan ili više heteroatoma (npr., od 1 do 6 heteroatoma, ili od 1 do 4 heteroatoma) izabranih od N, O i S i ravnoteža atoma ugljenika (monocikličan prsten tipično sadrži najmanje jedan atom ugljenika i sistemi prstena tipično sadrže najmanje dva atoma ugljenika); i pri čemu bilo koji ili više heteroatoma azota i sumpora je izborno oksidovan, i bilo koji ili više od heteroatoma azota je izborno kvaternizovan. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, heterocikličan prsten može biti vezan na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, uz uslov da veza rezultuje u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, kada heterocikličan prsten ima supstituente, razume se da supstituenti mogu biti vezani za bilo koji atom u prstenu, bilo heteroatom ili atom ugljenika, uz uslov da se dobija stabilna hemijska struktura.
[0042] Zasićeni heterociklusi formiraju podgrupu heterociklusa; tj., termin "zasićeni heterociklus" generalno se odnosi na heterociklus kao što je definisan u prethodnom tekstu u kome je ceo sistem prstena (bilo mono- ili policikličan) zasićen. Termin "zasićeni heterocikličan prsten" označava 4- do 8-člani zasićeni monociklični prsten ili stabilan 7- do 12-člani bicikličan sistem prstena koji se sastoji od atoma ugljenika i jednog ili više heteroatoma izabranih od N, O i S. Reprezentativni primeri obuhvataju piperidinil, piperazinil, azepanil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, 1,4-dioksanil, 1,4-tioksanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril (ili tetrahidrofuranil), tetrahidrotienil i tetrahidrotiopiranil.
[0043] Heteroaromatici formiraju drugu podgrupu heterociklusa; tj., termin "heteroaromatik" (alternativno "heteroaril") generalno označava heterociklus kao što je definisan u prethodnom tekstu u kome je ceo sistem prstena (bilo mono- ili policikličan) aromatičan sistem prstena. Termin "heteroaromatičan prsten" označava 5- ili 6-člani monocikličan aromatičan prsten ili 7-do 12-člani bicikličan aromatičan prsten, i sastoji se od atoma ugljenika i jednog ili više heteroatoma izabranih od N, O i S. U slučaju supstituisanih heteroaril prstenova koji sadrže najmanje jedan atom azota (npr., piridin), takve supstitucije mogu biti one koje rezultuju u formiranju N-oksida. Reprezentativni primeri monocikličnih heteroaromatičnih prstenova obuhvataju piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil (ili tiofenil), tiazolil, furanil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil i tiadiazolil. Primeri bicikličih heteroaromatičnih prstenova obuhvataju benzotriazolil, indolil, benzoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, izoindolil, indazolil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, pirazolo[3,4-b]piridin, imidazo[2,1-b](1,3)tiazol, (tj.,
), 6-(1-pirolil)-3-piridil, 4-(1-pirolil)fenil, 4-(pirid-3-il)fenil, 4-(pirid-4-il)fenil i benzotiofenil (tj.
[0044] Sledeća podgrupa heterociklusa su nezasićeni heterociklusi u kojima su jedan ili oba prstena nezasićeni (uz uslov da ceo sistem prstena nije aromatičan). Reprezentativni primeri nezasićenih heterociklusa obuhvataju dihidrofuranil, dihidrotienil, dihidropiranil, dihidroimidazolil, indolinil, izoindolinil, hromanil, izohromanil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidronaftiridinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,4-benzoksazinil, 1,3-benzoksazolinil, 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioksinil (tj.,
1
), i benzo-1,3-dioksolil (tj.,
). U određenim kontekstima ovde,
je alternativno označen kao fenil koji ima podgrupu metilenedioksi vezanu za dva susedna atoma ugljenika. Takođe su uključene grupe kao što su hromon i kumarin.
[0045] Osim ukoliko su drugačije specifično navedene kao samo nesupstituisane ili isamo supstituisane, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril (uključujući fenil) i heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane (takođe označene kao "izborno supstituisane"). Osim ukoliko su supstituenti specifično obezbeđeni, supstituenti za supstituisani ili izborno supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, aril (uključujući fenil, i kao izolovani supstituent ili kao deo supstituenta kao što je u ariloksi i aralkil), heteroaril (kao izolovani supstituent ili kao deo supstituenta kao u heteroariloksi i heteroaralkil) su jedna do tri grupe nezavisno izabrane od halogena (ili halo), C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim do pet fluora, NH2, N(C1-C6alkil)2, NO2, okso, CN, N3, -OH, -O(C1-C6alkil) izborno supstituisanog sa jednim do pet fluora, C3-C10cikloalkila, (C3-7)cikloalkila, (C3-5)heterocikloalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, (C0-C6alkil)S(O)0-2-, aril-S(O)0-2-, (C0-C6alkil)S(O)0-2(C0-C6alkilena)-, (C0-C6alkil)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, (C0-C6alkil)C(O)-, (C0-C6alkil)OC(O)-, (C0-C6alkil)O(C1-C6alkilena)-, (C0-C6alkil)C(O)1-2(C0-C6alkilena)-, (C0-C6alkil)2NC(O)-, (C0-C6alkil)OC(O)NH-, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, halo-arila, halo-aralkila, halo-heteroarila, haloheteroaralkila, cijano-arila, cijano-aralkila, cijano-heteroarila i cijano-heteroaralkila.
[0046] Termin "halogen" (ili "halo") označava fluor, hlor, brom i jod (alternativno označen kao fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo (I)).
[0047] Termin "haloalkil" označava alkil koji ima naznačeni broj atoma ugljenika u kome su od jednog do svih atoma vodonika zamenjeni atomom halogena. Na primer, CF3.
[0048] Termin "aralkil" i "heteroaralkil" označava aril/heteroaril vezan za ostatak molekula preko C1do C4alkilena.
[0049] Termin "C0" kao što je korišćen u izrazima kao što je "C0-6alkilen" označava direktnu kovalentnu vezu; ili kada je korišćen u izrazima kao što je "C0-6alkil" označava vodonik. Slično, kada je ceo broj koji definiše prisustvo određenog broja atoma u grupi jednak nula, to znači da su atomi koji su mu susedni vezani direktno vezom; na primer, u strukturi
1
gde je s ceo broj jednak nula, 1 ili 2, struktura je
kada je s jednako nula; i to znači da je naznačeni atom odsutan; na primer -S(O)0- označava -S-.
[0050] Osim ukoliko je izričito navedeno suprotno, "nezasićeni" prsten je delimično ili potpuno nezasićeni prsten. Na primer, "nezasićeni monociklični C6karbociklus" označava cikloheksen, cikloheksadien i benzen. Osim ukolikoje izričito navedeno suprotno, svi opsezi citirani ovde su takvi da obuhvataju granične vrednosti. Na primer, heterociklus opisan tako da sadrži od "1 do 4 heteroatoma" označava da heterociklus može da sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma.
[0051] Kada se bilo koja promenljiva javlja više od jednog puta u bilo kom sastojku ili u bilo kojoj formuli koja prikazuje i opisuje jedinjenja prema pronalasku, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije imaju za rezultat stabilna jedinjenja. Za definicije promenljivih koje sadrže termine koji imaju ponovljene termine, npr., (CRiRj)r, gde je r ceo broj 2, Ri je definisana promenljiva, i Rj je definisana promenljiva, vrednost Ri može da se razlikuje u svakom slučaju u kome se javlja, i vrednost Rj može da se razlikuje u svakom slučaju u kome se javlja. Na primer, ako su Ri i Rj nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, propila i butila, tada (CRiRj)2može biti
[0052] Termin (C1-6)alkil kao što je korišćen ovde u prethodnom tekstu označava granatu ili negranatu alkil grupu koja ima 1-6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, n-pentil i n-heksil. Poželjan je (C1-4)alkil.
[0053] Termin (C1-5)alkil označava granatu ili negranatu alkil grupu koja ima 1-5 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil i n-pentil.
[0054] Termin (C1-4)alkil kao što je korišćen ovde označava granatu ili negranatu alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, koje su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil.
[0055] Termin (C1-3)alkoksi označava alkoksi grupu koja ima 1-3 atoma ugljenika, pri čemu je alkil grupa granata ili negranata.
[0056] Termin (C1-3)alkoksikarbonil označava alkoksikarbonil grupu koja ima 1-3 atoma ugljenika u alkoksi grupi, pri čemu alkoksi grupa ima isto značenje kao što je prethodno definisano.
1
[0057] Termin (di)(C1-6)alkilaminokarbonil označava alkilaminokarbonil grupu, čija amino grupa je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa alkil grupom koja sadrži 1-6 atoma ugljenika i koja ima isto značenje kao što je prethodno definisano. Poželjna alkil grupa je (C1-
4)alkil.
[0058] Termin (C3-7)cikloalkil označava cikloalkil grupu koja ima 3-7 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Poželjno je 5-6 atoma ugljenika.
[0059] Termin (C3-5)heterocikloalkil označava heterocikloalkil grupu koja ima 3-5 atoma ugljenika, uključujući 1-3 heteroatoma izabrana od N, O i/ili S, koji mogu biti vezani preko azota ako je izvodljivo, ili atoma ugljenika. Poželjan broj heteroatoma je jedan ili dva. Najpoželjniji broj je jedan. Poželjni heteroatomi su N ili O. Najpoželjniji su piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil i pirolidinil.
[0060] Grupa koja ima formulu
označava heterociklokarbonil grupu kao što je
svaki izborbo supstituisan sa jednim ili više (C1-10)alkila, halogena, amino, cijano, hidroksi i (C1-
3)alkoksi.
[0061] Termin (C2-9)heteroaril označava aromatičnu grupu koja ima 2-9 atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, O i S, kao što je imidazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, tiofenil ili furil, pirazolil, izoksazolil ili hinolil. Poželjan broj heteroatoma je jedan ili dva. Poželjne heteroaril grupe su pirazolil, tiofenil, izoksazolil, piridil i hinolil. (C2-5)heteroaril grupa može biti vezana preko atoma ugljenika ili azota, ako je izvodljivo.
[0062] Termin (C6-14)aril označava aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6-14 atoma ugljenika, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indenil, antracil. Poželjnije su (C6-10)aril grupe. Najpoželjnija aromatična ugljovodonična grupa je fenil.
[0063] Kao što je ovde korišćen, termin "Xa-Xb", će imati isto značenje kao termin "Xa-b", gde je X bilo koji atom i a i b su bilo koji celi brojevi. Na primer, "C1-C4" će imati isto značenje kao "C1-4". Dodatno, kada se funkcionalna grupa navodi generički, "A<x>" će imati isto značenje, i biće takva da se može menjati sa "AX", gde je "A" bilo koji atom i "x" ili "X" su bilo koji ceo broj. Na primer, "R<1>" će imati isto značenje i može se menjati sa sa "R1".
[0064] U gore navedenim definicijama sa multifunkcionalnim grupama, tačka vezivanja je na poslednjoj grupi. Na primer, termin (C1-3)alkoksikarbonil označava, npr.
1
i termin (C1-4)alkilkarboniloksi označava, npr.
[0065] Termin "supstituisan" označava da su jedan ili više vodonika na označenom atomu/atomima zamenjeni izborom iz naznačene grupe, uz uslov da normalna valenca označenog atoma pod postojećim uslovima nije prevaziđena, i da supstitucija daje stabilno jedinjenje. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije imaju za rezultat stabilna jedinjenja. "Stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" je definisano kao jedinjenje ili struktura koje je dovoljno snažno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz racemske smeše, i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo. Prema tome, termin "jedan ili više" kada se odnosi na supstituent i/ili promenljivu označava da su jedan ili više vodonika na označenom atomu/atomima zamenjeni izborom iz naznačene grupe, uz uslov da normalna valenca označenog atoma pod postojećim uslovima nije prevaziđena, i da supstitucija daje stabilno jedinjenje.
[0066] Termin "izborno supstituisan" označava da supstitucija sa naznačenim grupama, radikalima ili grupama može ili ne mora biti napravljena na naznačenoj grupi.
[0067] Kada je, u definiciji supstituenta, naznačeno da su "sve alkil grupe" navedenog supstituenta izborno supstituisane, ovo takođe obuhvata alkil grupu alkoksi grupe.
[0068] Upotreba termina "so", "solvat", "estar", "prolek", i slično je određena tako da se jednako primenjuje na so, solvat, estar i prolek enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera, pozicionih izomera, racemata ili prolekova jedinjenja prema pronalasku.
[0069] Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava količinu jedinjenja formule (I) i/ili dodatnog terapeutskog sredstva, ili njegove kompozicije, koja je efikasna u proizvodnji željenog terapeutskog, ublažavajućeg, inhibitornog ili preventivnog efekta kada je primenjena na subjekta koji pati od bolesti ili poremećaja posredovanog preko RORgamaT. Kod kombinovanih terapija predmetnog pronalaska, kako efikasna količina može da se odnosi na svako pojedinačno sredstvo ili na kombinaciju kao celinu, pri čemu su količine svih sredstava primenjene zajedno efikasne, ali gde sredstvo koje je komponenta kombinacije ne mora biti prisutno pojedinačno u efikasnoj količini.
[0070] "Subjekat" je čovek ili sisar koji nije čovek. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek. U sledećem primeru izvođenja, subjekat je šimpanza.
1
[0071] Trebalo bi navesti da bilo koji ugljenik kao i heteroatom sa nezadovoljenim valencama u tekstu, šemama, primerima i tabelama ovde se pretpostavlja da ima dovoljan broj atoma vodonika da zadovolji valence.
[0072] Jedinjenja pvog pronalaska obuhvataju hidrate ili solvate jedinjenja.
Optički izomeri - Diastereomeri – Geometrijski izomeri - Tautomeri
[0073] Jedinjenja formule I mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i, prema tome, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja formule (I) kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, formiraju deo predmetnog pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje formule (I) obuhvata dvogubu vezu ili fuzionisani prsten, kako cis- tako i transoblike, kao i smeše, obuhvaćeni su unutar obima pronalaska.
[0074] Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže asimetrični centar i mogu na taj način da postoje kao enantiomeri. Tamo gde jedinjenja prema pronalasku poseduju dva ili više asimetričnih centara, ona mogu dodatno da postoje kao diastereomeri. Predmetni pronalazak obuhvata sve takve moguće stereoizomere kao značajno čiste razložene enantiomere, njihove racemske smeše, kao i smeše diastereomera. Gore navedena formula I je prikazana bez definitivne stereohemije na određenim položajima. Predmetni pronalazak obuhvata sve stereoizomere formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Diastereoizomerni parovi enantiomera mogu biti odvojeni pomoću, na primer, frakcione kristalizacije od pogodnog rastvarača, i par enantiomera dobijen na taj način može biti odvojen u pojedinačne stereoizomere pomoću konvencionalnih sredstava, na primer pomoću upotrebe optički aktivne kiseline ili baze kao sredstva za razdvajanje ili na hiralnoj HPLC koloni. Pored toga, bilo koji enantiomer ili diastereomer jedinjenja opšte formule I može biti dobijen pomoću stereospecifične sinteze upotrebom optički čistih početnih materijala ili reagenasa poznate konfiguracije.
[0075] Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefinske dvogube veze, osim ukoliko je naznačeno drugačije, takve dvogube veze su određene tako da obuhvataju E i Z geometrijske izomere.
[0076] Neka od jedinjenja koja su ovde opisana mogu da postoje sa različitim tačkama vezivanja vodonika. Takva jedinjenja su označena kao tautomeri. Na primer, jedinjenja uključujući karbonil -CH2C(O)- grupe (keto oblici) mogu da budu podvrgnuta tautomerizmu tako da se formiraju hidroksil -CH=C(OH)- grupe (enol oblici). Keto i enol oblici, pojedinačno kao i njihove smeše, su uključeni unutar obima predmetnog pronalaska.
2
[0077] Diastereomerne smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, kao što su, na primer, pomoću hromatografije i/ili frakcione kristalizacije. Enantiomeri mogu biti odvojeni prevođenjem enantiomerne smeše u diastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr. hiralno pomoćno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili hlorid Mosher-ove kiseline), odvajanjem diastereomera i prevođenjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka od jedinjenja formule (I) mogu biti atropizomeri (npr. supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog pronalaska. Enantiomeri takođe mogu biti odvojeni upotrebom hiralne HPLC kolone.
[0078] Takođe je moguće da jedinjenja formule I mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni unutar obima pronalaska. Takođe, na primer, svi ketoenol i imin-enamin oblici jedinjenja su uključeni u pronalazak.
[0079] Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) predmetnih jedinjenja (uključujući one od soli, solvata, estara i prolekova jedinjenja kao i soli, solvate i estre prolekova), kao što su oni koji mogu da postoje zahvaljujući asimetričnim ugljenicima na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu da postoje čak u odsustvu asimetričnih ugljenika), rotamerne oblike, atropizomere i diastereomerne oblike, razmatrani su unutar obima ovog pronalaska, kao i pozicioni izomeri. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti značajno bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim drugim, ili drugim izabranim, stereoizomerima. Hiralni centri predmetnog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju kao što je definisana pomoću IUPAC 1974 preporuka.
Soli
[0080] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina. Kada je jednjenje prema predmetnom pronalasku kiselo, njegova odgovarajuća so može biti pogodno pripremljena od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli poreklom od takvih neorganskih baza obuhvataju soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra (bakar II oksid i bakar I oksid), gvožđe III oksid, gvožđe II oksid, litijuma, magnezijuma, mangana (mangan III oksid i mangan II oksid), kalijuma, natrijuma, cinka i slične soli. Poželjne su soli amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina poreklom od prirodnih i sintetičkih izvora. Farmaceutski prihvatljive organske netoksične baze od kojih mogu biti formirane soli obuhvataju, na primer, arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, dicikloheksilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
[0081] Kada je jedinjenje prema predmetnom pronalasku bazno, njegova odgovarajuća so može biti pogodno pripremljena od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih neorganskih i organskih kiselina. Takve kiseline obuhvataju, na primer, sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, badenomu, metanesulfonsku, galaktarnu, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, ptoluensulfonsku kiselinu i slično. Poželjne su limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
[0082] Jedinjenja formule I mogu da formiraju soli koje su takođe unutar obima ovog pronalaska. Referenca na jedinjenje formule I ovde razume se da obuhvata referencu na njegove soli, osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0083] Termin farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, unutar obima medicinskog mišljenja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa ktivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i proporcionalne sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate unutar stanja tehnike. One se mogu dobiti u toku finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema pronalasku, ili posebno reakcijom funkcionalne grupe slobodne baze sa pogodnom mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili sa organskom kiselinom kao što je na primer askorbinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, glikolna kiselina, ćilibarna kiselina, propionska kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, i slično. Funkcionalna grupa kiseline može da reaguje sa organskom ili mineralnom bazom, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalcijum karbonat, amonijum (tj. dietilamin) ili litijum hidroksid.
Solvati
[0084] Predmetni pronalazak obuhvata unutar svog obima solvate jedinjenja formule I. Kao što je ovde korišćen, termin "solvat" označava kompleks varijabilne stehiometrije formiran pomoću rastvorene supstance (tj., jedinjenja formule I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli i rastvarača koji ne utiče na biološku aktivnost rastvorene supstance. Primeri rastvarača obuhvataju, ali bez ograničenja na vodu, etanol i sirćetnu kiselinu. Kada je rastvarač voda, solvat je poznat kao hidrat; hidrat obuhvata, ali bez ograničenja na, hemi-, mono, seskvi-, di- i trihidrate.
[0085] Jedinjenja prema pronalasku mogu da formiraju hidrate ili solvate. Stručnjacima iz date oblasti tehnike je poznato da naelektrisana jedinjenja formiraju hidratisane vrste kada su liofilizovana sa vodom, ili formiraju solvatirane vrste kada su koncentrovana u rastvoru sa odgovarajućim organskim rastvaračem. Jedno ili više jdinjenja prema pronalasku mogu da postoje u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično, i namera je pronalazak obuhvata solvatirane i nesolvatirane oblike. "Solvat" takođe može da označava fizičku vezu jedinjenja prema ovom pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička veza obuhvata različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vezivanje preko vodonične veze. U određeniom slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu rastvarača tako i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih solvata obuhvataju etanolate, metanolate i slično. "Hidrat" je solvat u kome je molekul rastvarača H2O.
Prolekovi
[0086] Uopšteno, prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja ovog pronalaska koji se lako prevode in vivo u traženo jedinjenje. Na taj način, u postupcima za lečenje koji su ovde otkriveni, termin "primena" će obuhvatati lečenje različitih opisanih stanja jedinjenjem formule I ili jedinjenjem koje ne mora biti jedinjenje formule I, ali koje se prevodi u jedinjenje formule I in vivo posle primene na pacijenta. Konvencionalni postupci za izbor i pripremu pogodnih derivata prolekova su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0087] Termin "prolek" označava jedinjenje (npr., prekursor leka) koje je transformisano in vivo da bi se proizvelo jedinjenje formule I ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat jedinjenja. Transformacija može da se javi pomoću različitih mehanizama (npr., pomoću metaboličkih ili hemijskih procesa), kao što je, na primer, preko hidrolize u krvi. Razmtranje prolekova i upotrebe prolekova je obezbeđeno pomoću T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, 1987; i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Izotopi
2
[0088] U jedinjenjima generičke formule I, atomi mogu da ispoljavaju svoje prirodne izotipske abundance, ili jedan ili više od atoma mogu biti veštački obogaćeni u naročitom izotopu koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno beleži u prirodi. Predmetni pronalazak je određen tako da obuhvata sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja generičke formule I. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum (<1>H) i deuterijum (<2>H). Protijum je predominantni izotop vodonika zabeležen u prirodi. Obogaćenje za deuterijum može da pruži određene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo polu-života ili smanjenje potrebne doze ili može da obezbedi jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. U svetlu predmetne objave, izotopski-obogaćena jedinjenja unutar generičke formule I mogu biti pripremljena bez nepotrebnog eksperimentisanja pomoću konvencionalnih tehnika dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemama i Primerima ovde, upotrebom odgovarajućih izotopski-obogaćenih reagenasa i/ili intermedijera.
Upotreba
[0089] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku menjaju interakciju koregulatornih proteina sa orfan receptorom gama srodnim sa receptorom retinoeve kiseline (RORgamaT) i na taj način antagonizuju transkripcionu aktivnost posredovanu preko RORgamaT, i kao takva korisna su u lečenju bolesti i stanja kod kojih je poželjna inhibicija RORgamaT, kao što su autoimune i inflamatorne bolesti i poremećaji.
[0090] Prema tome, sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska daje jedinjenje koje ima formulu I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If ili Ig ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko RORgamaT kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta količine jedinjenja koje ima formulu I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If ili Ig ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, koja je efikasna za lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko RORgamaT kod subjekta.
[0091] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u terapiji.
[0092] Dodatni aspekt pronalaska je u jedinjenjima prema pronalasku ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli za upotrebu u lečenju bolesti posredovanih preko RORgamaT ili stanja posredovanih preko RORgamaT.
[0093] Sledeći aspekt pronalaska je u jedinjenjima ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli koji imaju opštu foprmulu I za upotrebu u lečenju autoimunih bolesti, naročito onih bolesti u kojima Th17 ćelije i ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju citokin karakterističan za Th17, imaju istaknutu ulogu. One obuhvataju, ali bez ograničenja na, lečenje reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, ankiloznog spondilitisa i multiple skleroze.
[0094] U sledećem aspektu, jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so koji imaju opštu formulu I mogu biti korišćeni za lečenje inflamatornih bolesti u kojima Th17 ćelije i/ili ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju citokine karakteristične za Th17, imaju istaknutu ulogu, kao što su, ali bez ograničenja na respiratorne bolesti, osteoartritis i astma. Takođe, jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so koji imaju opštu formulu I mogu biti korišćeni za lečenje infektivnih bolesti kod kojih Th17 ćelije i/ili ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju citokine karakteristične za Th17 imaju istaknutu ulogu, kao što je, ali bez ograničenja na mukozalnu leišmanijazu.
[0095] Jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so koji imaju opštu formulu I mogu takođe biti korišćeni za lečenje drugih bolesti kod kojih Th17 ćelije i/ili ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju citokine karakteristične za Th17, imaju istaknutu ulogu, kao što je, ali bez ograničenja na Kawasaki bolest i Hashimoto-ov tiroiditis.
[0096] U jednom aspektu bolest ili stanje je autoimuna bolest ili inflamatorna bolest. Bolest ili stanje obuhvata, ali bez ograničenja na, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, Crohn-ou bolest, psorijazu, reumatoidni artritis, astmu, osteoartritis, Kawasaki bolest, Hashimoto-ov tiroiditis ili mukozalnu leišmanijazu.
[0097] U sledećem aspektu, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u terapijama za lečenje ili prevenciju multiple skleroze, inflamatorne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, psorijaze, reumatoidnig artritisa, astme, osteoartritisa, Kawasaki bolesti, Hashimoto-ovog tiroiditisa i mukozalne leišmanijaze.
[0098] U sledećem aspektu jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju psorijaze.
[0099] U sledećem aspektu jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za lečenje inflamatorne bolesti creva.
[0100] Takođe je objavljena upotreba jedinjenja formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If ili Ig ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko RORgamaT.
Put primene/doza
[0101] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjivana za lečenje ili prevenciju poremećaja, bolesti i oboljenja prema pronalasku pomoću bilo kog načina koje postiže kontakt jedinjenja aktivnog sastojka sa mestom delovanja u telu toplokrvne životinje. Na primer, primena može biti
2
oralna, topikalna, uključujući transdermalnu, okularnu, bukalnu, intranazalnu, inhalacijom, intravaginalnu, rektalnu, intracisternalnu i parenteralnu. Termin "parenteralni" kao što je ovde korišćen označava načine primene koji obuhvataju subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intraartikularnu injekciju ili infuziju, intrasternalnu i intraperitonealnu. Za svrhe ove objave, toplokrvna životinja je član životinjskog carstva koja poseduje homeostatski mehanizam i obuhvata sisare i ptice.
[0102] Jedinjenja mogu biti primenjivana pomoću bilo kog konvencionalnog načina dostupnog za upotrebu zajedno sa farmaceutskim sredstvima, bilo kao pojedinačnih terapeutskih sredstava ili u kombinaciji terapeutskih sredstava. Ona se mogu primenjivati pojedinačno, ali se generalno primenjuju sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse.
[0103] Primenjena doza će zavisiti od starosti, zdravlja i težine primaoca, stepena bolesti, vrste istovremenog tretmana, ako postoji, učestalosti tretmana i prirode željenog efekta. Obično, dnevna doza jedinjenja aktivnog sastojka će biti od oko 1.0-2000 miligrama na dan. Obično, od 10 do 500 miligrama na dan u jednoj ili više primena je efikasno za dobijanje željenih rezultata. Ove doze su efikasne količine za lečenje i prevenciju poremećaja, bolesti i oboljenja opisanih u prethodnom tekstu, npr., autoimunih i inflamatornih bolesti i poremećaja.
[0104] Kompozicije obuhvataju npr. one pogodne za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, nazalnu, lokalnu ili rektalnu primenu, i slično, sve u oblicima jedinične doze za primenu.
[0105] Za oralnu primenu, aktivni sastojak može biti predstavljen kao posebne jedinice, kao što su tablete, kapsule, prah, granulati, rastvori, suspenzije i slično.
Za parenteralnu primenu, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti predsatvljena u spremnicima za jednu dozu ili za višestruke doze, npr. tečnosti za injekciju u unapred određenim količinama, na primer u hermetički zatvorenim bočicama i ampulama, i mogu takođe biti čuvane u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, npr. vode, pre upotrebe.
[0106] Mešan sa takvim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima, npr. kao što su opisani u standardnoj referentnoj literaturi, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, videti naročito deo 5: Pharmaceutical Manufacturing), aktivni sastojak može biti presovan u čvrste jedinice doze, kao što su pilule, tablete ili može biti obrađen u kapsule ili supozitorije. Pomoću farmaceutski prihvatljivih tečnosti aktivno sredstvo može biti primenjeno kao tečna kompozicija, npr. kao preparat injekcije, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije ili spreja, npr. nazalnog spreja.
2
[0107] Za pripremu čvrstih jedinica doze, razmatrana je upotreba konvencionalnih aditiva kao što su punioci, boje, polimerna vezujuća sredstva i slično. Uopšteno može se koristiti bilo koji farmaceutski prihvatljivi aditiv koji ne utiče na funkciju aktivnih jedinjenja. Pogodni nosači sa kojima može biti primenjeno aktivno sredstvo prema pronalasku kao čvrste kompozicije obuhvataju laktozu, skrob, derivate celuloze i slično, ili njihove smeše, korišćene u pogodnim količinama. Za parenteralnu primenu, mogu se koristiti vodene suspenzije, izotonični fiziološki rastvori i sterilni injektabilni rastvori, koji sadrže farmaceutski prihvatljiva dispergujuća sredstva i/ili sredstva za vlaženje, kao što je propilen glikol ili butilen glikol.
Farmaceutske kompozicije
[0108] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Termin "ekscipijens" i "nosač" mogu biti korišćeni naizmenično. Termin "kompozicija", kao u farmaceutskoj kompoziciji, je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži aktivni sastojak (sastojke), i inertni sastojak (sastojke) (farmaceutski prihvatljive ekscipijense) koji grade nosač, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, iz kombinacije, formiranja kompleksa ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku obuhvataju bilo koju kompoziciju pripremljenu mešanjem jedinjenja formule I, dodatnog aktivnog sastojka (sastojaka), i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0109] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže jedinjenje predstavljeno formulom I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljiv nosač i izborno druge terapeutske sastojke ili ađuvanse. Kompozicije obuhvataju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu i parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku) primenu, iako će najpogodniji put u bilo kom datom slučaju zavisiti od određenog domaćina i prirode i težine stanja za koja se aktivni sastojak primenjuje. Farmaceutske kompozicije mogu biti pogodno predstavljene u obliku jedinične doze i pripremljene pomoću bilo kog od postupaka dobro poznatih u stanju tehnike iz oblasti farmacije.
[0110] Aktivni sastojak može biti primenjivan oralno u čvrstim oblicima doze, kao što su kapsule, tablete, pastile, dražeje, granule i praškovi, ili u tečnom obliku doze, kao što su eliksiri, sirupi, emulzije, disperzije i suspenzije. Aktivni sastojak takođe može biti primenjivan parenteralno, u sterilnim tečnim oblicima doze, kao što su disperzije, suspenzije ili rastvori.
2
Ostali oblici doze koji takođe mogu biti korišćeni za primenu aktivnog sastojka kao mast, krema, kapi, transdermalni flaster ili prašak za topikalnu primenu, kao oftalmički rastvor ili suspenzija, tj., kapi za oči, za okularnu primenu, kao aerosol sprej ili kompozicija praška za inhalaciju ili intranazalnu primenu, ili kao krema, mast, sprej ili supozitorija za rektalnu ili vaginalnu primenu.
[0111] Želatinske kapsule sadrže aktivni sastojak i nosače u prahu, kao što su laktoza, skrob, celulozni derivati, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično. Slični razblaživači mogu biti korišćeni za pripremu presovanih tableta. I tablete i kapsule mogu biti proizvođene kao proizvodi sa produženim oslobađanjem da bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje leka tokom perioda od više časova. Presovane tablete mogu biti obložene šećerom ili obložene filmom kako bi se maskirao sav neprijatan ukus i tableta zaštitila od atmosfere, ili gastrorezistentno obložena za selektivno raspadanje u gastrointestinalnom traktu.
[0112] Tečni oblici doze za oralnu primenu mogu da sadrže boju i aromu za povećanje prihvatanja od strane pacijenta.
[0113] Uopšteno, voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoze), i rastvori srodnih šećera i glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikoli su pogodni nosači za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu primenu poželjno sadrže so aktivnog sastojka rastvorljivu u vodi, pogodna stabilizujuća sredstva, i ako je neophodno, puferske supstance. Antioksidaciona sredstva kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit ili askrobinska kiselina, bilo pojedinačni ili kombinovani, su pogodna stabilizujuća sredstva. Takođe je korišćena limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Pored toga, parenteralni rastvori mogu da sadrže konzervanse, kao što su benzalkonijum hlorid, metil- ili propilparaben i hlorobutanol.
[0114] Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, koji je standardni referentni tekst u ovoj oblasti.
[0115] Za primenu inhalacijom, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pogodno isporučena u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora. Jedinjenja takođe mogu biti isporučena kao praškovi koji mogu biti formulisani i kompozicija praška može biti inhalirana uz pomoć insulflacionog uređaja za inhalaciju praška. Poželjan sistem za isporuku za inhalaciju je inhalacija izmerene doze aerosola (MDI), koji se može formulisati kao suspenzija ili rastvor jedinjenja formule I u pogodnim propelantima, kao što su fluorokarboni ili ugljovodonici.
[0116] Za okularnu primenu, oftalmički preparat može biti formulisan sa odgovarajućim težinskim procentom rastvora ili suspenzije jedinjenja formule I u odgovarajućem oftalmičkom vehikulumu, tako da je jedinjenje održavano u kontaktu sa površinom oka tokom dovoljnog vremenskog perioda da bi se omogućilo da jedinjenje prodre u rožnjaču i unutrašnje regione oka.
2
[0117] Korisni farmaceutski oblici doze za primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, tvrde i meke želatinske kapsule, tablete, parenteralni injektabilni preparati i oralne suspenzije.
[0118] Veliki broj jediničnih kapsula pripremljen je punjenjem standardnih tvrdih želatinskih kapsula iz dva dela svake sa 100 miligrama aktivnog sastojka u prahu, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze i 6 miligrama magnezijum stearata.
[0119] Smeša aktivnog sastojka u jestivom ulju kao što je sojino ulje, ulje od semena pamuka ili maslinovo ulje, pripremljena je i injektirana pomoću pumpe za potiskivanje u želatin da bi se formirale meke želatinske kapsule koje sadrže 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule su isprane i sušene.
[0120] Veliki broj tableta je pripremljen pomoću konvencionalnih postupaka tako da je jedinica doze 100 miligrama aktivnog sastojka, 0.2 miligrama koloidnog silicijum dioksida, 5 miligrama magnezijum stearata, 275 miligrama mikrokristalne celuloze, 11 miligrama skroba i 98.8 miligrama laktoze. Odgovarajući omotači mogu biti primenjeni za povećanje palatabilnosti ili odlaganje apsorpcije.
[0121] Parenteralna kompozicija pogodna za primenu injekcijom je pripremljena mešanjem 1.5 težinskih % aktivnog sastojka u 10 zapremiskih % propilen glikola. Rastvor je pripremljen do zapremine sa vodom za injekciju i sterilizovan.
[0122] Vodena suspenzija je pripremljena za oralnu primenu tako da svakih 5 mililitara sadrže 100 miligrama fino podeljenog aktivnog sastojka, 100 miligrama natrijum karboksimetil celuloze, 5 miligrama natrijum benzoata, 1.0 grama rastvora sorbitola, U.S.P. i 0.025 mililitara vanilina.
[0123] Isti oblici doze mogu se generalno koristiti kada su jedinjenja ovog pronalaska primenjivana postepeno ili zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom. Kada su lekovi primenjeni u fizičkoj kombinaciji, oblik doze i put primene bi trebalo da bude izabran u zavisnosti od kompatibilnosti kombinovanih lekova. Na taj način termin koprimena razume se da obuhvata primenu dva sredstva istovremeno ili uzastopno, ili alternativno kao fiksna doza kombinacije dve aktivne komponente.
[0124] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju opštu formulu I u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i izborno drugim terapeutskim sredstvima. Pomoćna sredstva moraju biti "prihvatljiva" u smislu da su kompatibilna sa drugim sastojcima kompozicije i nisu štetna za njihove primaoce.
[0125] Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde u prethodnom tekstu opisano, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje pogodnim za navedenu kompoziciju,
2
navedeni materijal za pakovanje uključuje uputstva za upotrebu kompozicije za upotrebu kao što je ovde u prethodnom tekstu opisano.
[0126] Tačna doza i režim primene aktivnog sastojka, ili njegove farmaceutske kompozicije, mogu da variraju sa određenim jedinjenjem, putem primene i starošću i stanjem pojedinačnog subjekta na koga se lek primenjuje.
[0127] Uopšteno parenteralna primena zahteva niže doze od drugih postupaka primene koji su više zavise od apsorpcije. Međutim, doza za ljude poželjno sadrži 0.0001-100 mg po kg telesne težine. Željena doza može biti predstavljena kao jedna doza ili kao višestruke pod-doze primenjene u odgovarajućim intervalima tokom dana. Doza kao i režim primene mogu da se razlikuju između ženskog i muškog primaoca.
Kombinovana terapija
[0128] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i njihove soli i solvati, i njihovi fiziološki funkcionalni derivati, mogu biti korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima za lečenje bolesti i stanja povezanih sa neodgovarajućom aktivnošću IL-17 puta. Kombinovane terapije prema predmetnom pronalaskom na taj način sadrže primenu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata, i upotrebu najmanje jednog drugog farmaceutski aktivnog sredstva. Jedinjenje (jedinjenja) formule (I) i drugo farmacetski aktivno sredstvo (sredstva) mogu se primenjivati zajedno ili posebno i, kada su primenhjeni posebno to može da se javi istovremeno ili uzastopno po bilo kom redosledu. Količine jedinjenja (jednog ili više) formule (I) i drugog farmaceutski aktivnog sredstva (sredstava) i relativno vreme primene biće izabrane u cilju postizanja željenog kombinovanog terapeutskog efekta. Za lečenje inflamatornih i autoimunih bolesti, reumatoidnog artitisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva, ankiloznog spondilitisa, SLE, uveitisa, atopijskog dermatitisa, COPD, astme i alergijskog rinitisa, jedinjenje formule (I) može biti kombinovano sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava kao što su: (1) inhibitori TNF-a; (2) neselektivni inhibitori COX-I/COX-2; (3) inhibitori COX-2; (4) druga sredstva za lečenje inflamatornih i autoimunih bolesti uključujući glukokortikoide, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin, takrolimus, penicilamin, bucilamin, aktarit, mizoribin, lobenzarit, ciklezonid, hidroksihlorokvin, d-penicilamin, aurotiomalat, auranofin ili parenteralno ili oralno zlato, ciklofosfamid, Lymphostat-B, inhibitori BAFF/APRIL i CTLA-4-Ig ili njihovi mimetici; (5) inhibitor biosinteze leukotriena, inhibitor 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonist proteina aktivatora 5-lipoksigenaze (FLAP); (6) antagonist LTD4 receptora; (7) inhibitor PDE4; (8) antagonisti antihistaminskog HI receptora; (9) agonist al- i a2-adrenoceptora; (10) antiholinergička sredstva; (11) agonisti β-adrenoceptora; (12) mimetik faktora rasta tipa I sličnog insulinu (IGF-1); (13) glukokortikosteroidi; (14) inhibitori kinaze kao što su inhibitori Janus kinaza (JAK 1 i/ili JAK2 i/ili JAK 3 i/ili TYK2), p38 MAPK i IKK2; (15) biološka sredstva koja ciljno deluju na B-ćeliju kao što je rituksimab; (16) selektivni modulatori kostimulacije kao što je abatacept; (17) inhibitori interleukina, kao što je inhibitor IL-1 anakinra, inhibitor IL-6 tocilizumab, i inhibitor IL12/IL-23 ustekinumab. Ono se takođe može kombinovati sa anti-IL17 antitelima da bi se dobili aditivni/sinergistični odgovori za lečenje inflamatornih i autoimunih bolesti.
[0129] Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da, gde je odgovarajuće, drugi terapeutski sastojak (sastojci) može biti korišćen u obliku soli, na primer kao soli alkalnog metala ili amina ili kao kisele adicione soli, ili prolekovi, ili kao estri, na primer niži alkil estri ili kao solvati, na primer hidrati, za optimizaciju aktivnosti i/ili stabilnosti i/ili fizičkih karakteristika, kao što su rastvorljivost terapeutskog sastojka. Takođe će biti jasno da, gde je odgovarajuće, terapeutski sastojci mogu biti korišćeni u optički čistom obliku.
[0130] Kombinacije navedene u prethodnom tekstu mogu biti pogodno predstavljene za upotrebu u obliku farmaceutske kompozicije i na taj način farmaceutskih kompozicija koje sadrže kombinaciju kao što je definisana u prethodnom tekstu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem predstavljaju dodatni aspekt pronalaska. Ove kombinacije su od naročitog interesa kod respiratornih bolesti i pogodno su prilagođene za inhalacionu ili intranazalnu isporuku.
[0131] Pojedinačna jedinjenja takvih kombinacija mogu biti primenjivana uzasatopno ili istovremeno u posebnim ili kombinovanim farmaceutskim kompozicijama. Poželjno, pojedinačna jedinjenja će biti primenjivana istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj kompoziciji. Odgovarajuće doze poznatih terapeutskih sredstava biće lako shvaćene od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0132] Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koje takođe sadrže najmanje jedno dodatno terapeutski aktivno sredstvopored jedinjenja formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If ili Ig.
[0133] Pronalazak dalje obuhvata jedinjenje formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova.
POSTUPCI ZA SINTEZU
[0134] Postupci za pripremu jedinjenja ovog pronalaska su ilustrovani u sledećim šemama i primerima. Drugi sintetički protokoli će biti lako shvaćeni od strane stručnjaka iz date oblasti
1
tehnike u svetlu predmetne objave. Primeri ilustruju pripremu jedinjenja formule I i kao takvi ne smatra se da ograničavaju pronalazak naveden u priloženim patentnim zahtevima. Osim ukoliko je drugačije navedeno, sve promenljive su kao što su prethodno definisane.
[0135] Svi krajnji proizvodi formule I su analizirani pomoću NMR i/ili LCMS. Intermedijeri su analizirani pomoću NMR i/ili TLC i/ili LCMS. Većina jedinjenja su prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC, MPLC na silika gelu, rekristalizacije i/ili prečišćavanja postupkom „swish“ (suspenzija u rastvaraču praćena filtracijom čvrste supstance). Tok reakcija je praćen hromatografijom na tankom sloju (TLC) i/ili LCMS i/ili NMR i reakciona vremena su data samo radi ilustracije.
[0136] Skraćenice koje su ovde korišćene su kao što sledi: EtOAc: Etil acetat; PE: petrol etar; EA: etil acetat; DCM: dihlorometan; AcOH: sirćetna kiselina; DMAC: N,N - dimetilacetamid; DMAP: 4-dimetilaminopiridin; TEA: trietilamin; TFA: trifluorosirćetna kiselina; MeOH: metanol; bippyphos: 5-(Di-t-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1,4'-bi-1H-pirazol; Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0).
[0137] Šema 1 ilustruje opšti postupak za pripremu jedinjenja formule I. Počevši od halogenida A, N-acilacija sa karboksilnim kiselinama ili kiselim hloridom u prisustvu baze dovela je do formiranja jedinjenja B. Reakcija halogenida B sa odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu odgovarajuće baze i/ili odgovarajućeg metalnog katalizatora direktno je dala željeni proizvod. Za te supstrate koji sadrže estarsku grupu, dodatni korak estarske hidrolize dao je finalno jedinjenje I.
[0138] Šema 2 ilustruje alternativni put za pripremu jedinjenja formule I. Počevši od halogenida A, THP zaštita nakon koje je prvo usledila N-arilacija dovela je do formiranja intermedijera D. Uklanjanje THP dalo je visoko koristan intermedijer koji je omogućio brzu ugradnju različite acilacione grupe. Finalna hidroliza je dala finalni proizvod I.
2
[0139] Šema 3 ilustruje opšti postupak za pripremu jedinjenja formule I koji sadrži amidnu grupu na A<6>položaju. Počevši od halogenida A, acilacija praćena N-arilacijom dala je intermedijer C. Kasnija hidroliza, amidno kuplovanje i deprotekcija doveli su do formiranja finalnog proizvoda I.
KOMERCIJALNO DOSTUPNI / PRETHODNO OPISANI MATERIJALI
[0140] Sledeća tabela navodi spisak komercijalnih izvora, i prethodno objavljene sintetičke puteve za hemijske materijale korišćene u sintezi intermedijera i koji mogu biti korišćeni u sintezi primera ovog pronalaska. Nije bila namera da spisak bude iscrpan, isključiv ili ograničavajući ni na koji način.
4
Struktura Izvor
Intermedijeri
Primer i-1: Priprema (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanona
[0141]
Šema i-1
Korak 1. Priprema (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (i-1).
[0142] U posudu je dodat 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (i-1a)(3.2 g, 16.2 mmol), 2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil hlorid 2 (3.9 g, 16.2 mmol), DMAP (1.97 g, 16.2 mmol) i DCM (60 mL), a zatim je lagano dodat TEA (3.26 g, 32.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 časa. Smeša je razblažena sa H2O, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovane organske materije su isprane sa H2O, fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (Petroleum/EtOAc, 5/1) da bi se dobilo 3.0 g (46%) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C14H6BrClF3N3O [M+H]<+>: 406, zabeleženo: 406.
Primer i-2: Priprema (3-bromo-4-fluoro-1H-indazol-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanona
[0143]
Šema i-2
[0144] Korak 1. Priprema 3-bromo-4-fluoro-1H-indazola (i-2b). U suspenziju 4-fluoro-1H-indazola (i-2a) (5 g, 36.8 mmol) u 2M rastvoru natrijum hidroksida (100 ml) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor broma (5.8 g, 36.8 mmol) u 2M rastvoru natrijum hidroksida (60 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum bisulfita (10%, 100mL). Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2x150mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa H2O (3x100mL) i fiziološkim rastvorom (2x150mL). Rastvor je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan. Dobijeno je 5.47g proizvoda. Prinos 69%. LCMS (ESI) izrač. za C7H4BrFN2[M+H]<+>: 215, zabeleženo: 215.
[0145] Korak 2 Priprema (3-bromo-4-fluoro-1H-indazol-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (i-2). U posudu je dodat 3-bromo-4-fluoro-1H-indazol i-2b (3.2 g, 14.9mmol), 2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil hlorid (5.43g,22.35mmol), DMAP (1.82 g, 14.9 mmol), TEA (3.02g, 29.8 mmol), i smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 časa. Smeša je razblažena sa H2O, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovane organske materije su isprane sa H2O, fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (Petroleum/EtOAc, 5/1) da bi se dobilo 2.8 g (45%) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C15H6BrClF4N2O [M+H]<+>: 421, zabeleženo: 421.
Primer i-3: Priprema (3R,4R) i (3S,4S)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline
Šema i-3
Korak 1. Priprema (3R,4R) i (3S, 4S)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (i-3).
[0147] U rastvor (3R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (i-3a) (350 mg, 1.44 mmol) u DCM (5 mL) dodata je TFA (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Zatim je smeša isparavana da bi se dobilo 520 mg TFA soli jedinjenja 2. LCMS (ESI): izrač. za C7H13NO2[M+H]<+>: 144, zabeleženo: 144.
Primer i-4: Priprema metil 3-hidroksipiperidin-4-karboksilata
[0148]
Šema i-4
Korak 1. Priprema metil 1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (i-4b).
[0149] Smeša etil 1-benzil-3-oksopiperidin-4-karboksilata (i-4a)(1.0 g, 3.36 mmol), ZnCl2(0.46 g, 3.36 mmol) i NaBH4(0.13 g, 3.36 mmol) u MeOH (20 mL) je mešana na 70°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa H2O (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI) izrač. za C14H19NO3[M+H]<+>: 250, zabeleženo: 250.
Korak 2. Priprema metil 3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (i-4).
[0150] Smeša metil 1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (i-4b) (0.5 g, 2.01 mmol), Pd/C (10%, 50mg) u MeOH (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod pritiskom H2balona preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI) izrač. za C7H13NO3[M+H]<+>: 160, zabeleženo: 160;
Primer i-5: Priprema etil 3-hidroksipiperidin-4-karboksilata
[0151]
Šema i-5
[0152] U posudu koja sadrži rastvor etil 1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (0.52g, 1.98 mmol, smeša cis i trans izomera) u etanolu (10 ml) dodat je paladijum hidroksid na uglju (0.07 g, 0.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova sa balonom vodonika, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan i NMR je pokazala nezavršenu de-benzilaciju. Ovaj materijal je korišćen za sledećikorak bez prečišćavanja.
Primer i-6: Priprema etil 2-((3R,4R i 3S,4S)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-il)-2-oksoacetata i etil 2-((3S,4R i 3R,4S)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-il)-2-oksoacetata
[0153]
Šema i-6
4
Korak 1. Priprema (cis)-etil 1-benzil-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (i-6aa) i (trans)-etil 1-benzil-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (i-6ab).
[0154] U suspenziju KOtBu (2.49 g, 22.2 mmol) u THF (50 ml) na 0°C u porcijama je dodavan etil 1-benzil-3-okso-4-piperidinkarboksilat hidrohlorid (3.0g, 10.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, zatim hlađena do 0°C. Ukapavanjem je dodavan MeI. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena sa EtOH (25 ml), hlađena do 0°C, zatim je u porcijama dodavan NaBH4(0.42 g, 11.1 mmol). Posle dodavanja, održavano je mešanje smeše dodatni 1 čas, zatim je lagano sipana u čašu koja sadrži zasićeni NH4Cl. Seša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske materije su odvojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgSO4, i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10-50% EtOAc/heksani) da bi se dobili čisti cis i trans izomeri: i-6aa Cis-izomer, donja tačka, 220mg; i-6ab Trans- izomer, gornja tačka, 540mg; LCMS (ESI) izrač. za C16H23NO3[M+H]<+>: 278, zabeleženo: 278.
Korak 2. Priprema etil 2-((3R,4R i 3S,4S)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-il)-2-oksoacetata (i-6a) i etil 2-((3S,4R i 3R,4S)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-il)-2- oksoacetata (i-6b).
[0155] U posudu koja sadrži (cis)-etil 1-benzil-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilat (i-6aa) (200mg, 0.72 mmol) u EtOH (2.4 ml) dodat je paladijum hidroksid na uglju (50.6 mg, 0.072 mmol). Smeša je hidrogenizovana sa H2balonom na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. TLC je pokazala da nije ostalo početnog materijala. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobio sirovi (i-6a), koji je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.
[0156] Odgovarajući trans izomer i-6b je pripremljen na sličan način, kao što to mogu postići stručnjaci iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predstavljene objave, i korišćen je direktno za sledeći korak.
Primer i-7: Priprema (2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona
[0157]
Šema i-7
Korak 1. Priprema 4-fluoro-3-jodo-1H-indazola (i-7a).
[0158] U rastvor 4-fluoro-1H-indazola (24 g, 180 mmol) u 300 mL DMF dodat je dijod (56 g, 216 mmol) i kalijum hidroksid (40 g, 720 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je lagano ugašena zasićenim natrijum tiosulfatom (200 mL) i ekstrahovana sa EA (500 mL * 3), i kombinovani organski slojevi su isprani, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen rekristalizacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 g, prinos: 65%). LCMS (ESI) izrač. za C7H4FIN2[M+H]<+>: 263, zabeleženo: 263.
Korak 2. Priprema (2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona (i-7).
[0159] U suspenziju NaH (106 mg, 2.64 mmol, 60% u mineralnom) u suvom THF (30 mL) na 0°C dodat je 4-fluoro-3-jodo-1H-indazol (i-7a)(460 mg, 1.76 mmol). Posle mešanja ovoga na 0°C u trajanju od 1 časa, ukapavanjem je dodat 2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil hlorid (510 mg, 2.11 mmol). Smeša je mešana na 15°C u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je ugašena vodom (10 mL) i koncentrovana in vacuum da bi se uklonio THF. Ostatak je podeljen između etil acetata (100 mL) i vode (100 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL * 3), i kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod i-7 (800 mg, sirov) kao žuta čvrsa supstanca. LCMS (ESI) izrač. za C15H6ClF4IN2O [M+H]<+>: 469, zabeleženo: 469.
Primer i-8: (4-hloro-3-jodo-1H-indazol-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil) metanon
[0160]
Šema i-8
[0161] U posudu je lagano dodat 4-hloro-3-jodo-1H-indazol (1 g, 3.59 mmol), 2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil hlorid (1.05 g, 4.31 mmol), DMAP (0.44 g, 3.6 mmol), DCM (7.2 ml) i Et3N (0.75 ml, 5.4 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana 2x vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani i jednom sa etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/heksan 0-50%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (1.5 g, 86%). LCMS (ESI) izrač. za C15H6Cl2F3IN2O [M+H]<+>: 484.8, zabeleženo: 484.8.
Primer i-9: Priprema 2-hloro-6-ciklopropilbenzojeve kiseline
[0162]
Šema i-9
4
Korak 1. Priprema metil 2-hloro-6-ciklopropilbenzoata (i-9a).
[0163] Metil 2-bromo-6-hlorobenzoat (1.0 g, 4.0 mmol), ciklopropilboronska kiselina (516 mg, 6.0 mmol), Pd(OAc)2(90 mg, 0.4 mmol), Cy3P (224 mg, 0.8 mmol) i K3PO4(2.5 g, 12.0 mmol) mešani su u toluenu (20 ml) i H2O (2.5 ml). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 14 časova pod atmosferom N2. Smeša je hlađena i sipana u vodi (50 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (Petroleum/EtOAc 15/1) da bi se dobilo 0.6 g (71%) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C11H11ClO2[M+H]<+>: 211, zabeleženo: 211.
Korak 2. Priprema 2-hloro-6-ciklopropilbenzojeve kiseline (i-9).
[0164] NaOH (380 mg, 9.5 mmol) je dodat u rastvor metil 2-hloro-6-ciklopropilbenzoata (i-9a) (200 mg, 0.95 mmol) u EtOH (15 ml) i H2O (6 ml). Dobijeni rastvor je mešan na 80°C preko noći. Smeša je hlađena i zakišeljena sa razblaženom HCl do pH = 2-3. Zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo 160 mg (86%) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C10H9ClO2[M+H]<+>: 197, zabeleženo: 197.
Primer i-10: Priprema (2-hloro-6-ciklopropilfenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona
[0165]
Šema i-10
Korak 1. Priprema 2-hloro-6-ciklopropilbenzoil hlorida (i-10b).
[0166] U rastvor 2-hloro-6-ciklopropilbenzojeve kiseline (i-10a) (1 g, 7.19 mmol) u 50 mL DCM ukapavanjem je dodat oksalil dihlorid (13 mL) na 0°C, i zatim je smeša mešana na 25°C u trajanju od 12 časova. Smeša je isparavana do sušenja. Zatim je ostatak destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 12 g (86 %) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje. LCMS (ESI) izrač. za C10H8Cl2O [M+H]<+>: 215, zabeleženo: 215.
Korak 2. Priprema (2-hloro-6-ciklopropilfenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona (i-10).
[0167] U suspenziju 4-fluoro-3-jodo-1H-indazola (1.14 g, 4.65 mmol) u 20 mL THF ukapavanjem je dodavan NaH (279 mg, 6.9 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Rastvor 2-hloro-6-ciklopropilbenzoil hlorida (i-10b) (1 g, 4.65 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) je ukapavanjem dodavan u smešu. Smeša je mešana na 25°C još 30 min. Zatim je reakciona smeša ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, razblažena vodom (100 mL) i eksttrahovana sa EtOAc (150 mL*3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL*2), sušeni preko Na2SO4i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gelu (PE: EtOAc = 5:1) da bi se dobilo 1.7 g (86%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) izrač. za C17H11ClFIN2O [M+H]<+>: 441, zabeleženo: 441.
Primer i-11: Priprema 2-hloro-6-ciklobutilbenzojeve kiseline
[0168]
Šema i-11
Korak 1. Priprema metil 2-hloro-6-ciklobutilbenzoata (i-11b).
4
[0169] Smeša metil 2-bromo-6-hlorobenzoata (i-lla) (750 mg, 3 mmol), (PPh3)4Pd (345 mg, 0.3 mmol) i ciklobutilcink bromida (12 ml u THF, 6 mmol) mešani su pod zaštitom N2. Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 12 časova pod N2. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom (PE: EtOAc = 50:1) da bi se dobilo 350 mg (61% u LCMS, koji sadrži nešto PPh3) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C12H13ClO2[M+H]<+>: 225, zabeleženo: 225.
Korak 2. Priprema 2-hloro-6-ciklobutilbenzojeve kiseline (i-11).
[0170] U rastvor metil 2-hloro-6-ciklobutilbenzoata (i-11b) (350 mg, 1 mmol) u EtOH (2 ml), dodat je KOH (2M u H2O, 1.5 ml, 3 mmol). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 12 časova, zakišeljena sa 3N HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje sa prep-HPLC (ACN: H2O) dalo je 125 mg jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C11H11ClO2[M+H]<+>: 211, zabeleženo: 211.
Primer i-12: Priprema (2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)(4-fluoro-3-bromo-1H-indazol-1-il)metanona
[0171]
Šema i-12
[0172] U bočicu je dodat 3-bromo-4-fluoro-1H-indazol (i-12a) (400 mg, 1.860 mmol), TEA (389 µl, 2.79 mmol), DMAP (45.5 mg, 0.372 mmol), DCM (3.7 ml) i 2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil hlorid (542 mg, 2.23 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana 2x vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani jednom sa etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/heksan 10-75%) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta
4
supstanca. (326 mg, 88%) LCMS (ESI) izrač. za C15H6BrClF4N2O [M+H]<+>: 420.9, zabeleženo: 420.9.
Primer i-13: Priprema metil 2-metilpiperidin-4-karboksilata
[0173]
Šema i-13
[0174] U rastvor metil 2-hloro-6-metilizonikotinata (i-13a) (4.4 g, 23.7 mmol) u AcOH (50 mL) dodat je Pt/C (4 g, Pt 5 tež.%) pod argonom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana na 70°C preko noći pod atmosferom H2(50 psi). Posle filtracije i koncentrovanja in vacuo, u smešu je dodato 20 mL H2O i smeša je podešena do pH = 7 sa vodenim rastvorom Na2CO3, ekstrahovana sa DCM (30 mL * 3). Kombinovane organske materije su koncentrovane in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenje iz naslova (3 g, prinos: 80%), koje je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) izrač. za C8H15NO2[M+H]<+>: 158, zabeleženo: 158.
Primer i-14: 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperidin-1-il)-1-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzoil)-1H-indazol-6-karboksilna kiselina
[0175]
Šema i-14
4
Korak 1. Priprema metil 1H-indazol-6-karboksilata (i-14b).
[0176] Metil 3-amino-4-metilbenzoat (i-14a) (5.0 g, 30.2 mmol) je rastvoren u AcOH (140 mL). Natrijum nitrit (2.1 g, 30.2 mmol) u vodi (3.5 mL) je dodavan ukapavanjem u rastvor početnog materijala uz hlađenje ledom na sobnoj temperaturi. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana preko noći. Polovina rastvarača je isparavana, smeša je razblažena vodom (80 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Sakupljena organska faza je isprana vodom i fiziološkim rastvorom (2x200 mL), sušena i isparavana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.4 g), prinos 83%. LCMS (ESI): izrač. za C9H8N2O2, [M+H]<+>: 177, zabeleženo: 177.
Korak 2. Priprema Metil 3-jodo-1H-indazol-6-karboksilata (i-14c).
[0177] Metil 1H-indazol-6-karboksilat (i-14b) (5.0 g, 28.3 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMAc (50 mL). Jod (14.4 g, 56.7 mmol) i kalijum hidroksid (6.3 g, 113.5 mmol) su dodavani u porcijama uz hlađenje ledom na sobnoj temperaturi. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je lagano ugašena sa Na2S2O3(zasićeni rastvor u vodi, 100 mL), razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL). Organska faza je isparavana i triturisana sa n-heksanom. Istaloženi materijal je filtriran i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (5.3 g), prinos 62%. LCMS(ESI): izrač. za C9H7IN2O2, [M+H]<+>: 303, zabeleženo: 303.
4
Korak 3. Priprema metil 1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-3-jodo-1H-indazol-6-karboksilata (i-14d).
[0178] U posudu sa okruglim dnom od 250 mL, dodat je metil 3-jodo-1H-indazol-6-karboksilat (i-14c) (11.7 g, 38.7 mmol), 2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil hlorid (9.1 g, 38.7 mmol), DMAP (4.72 g, 38.7 mmol) i CH2Cl2(30 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 minuta, lagano je dodat TEA (11.2 mL, 77 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Smeša je sipana u 30 mL vode, i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su ispirane redom vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza dobijena iz reakcije je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana na sniženom pritisku da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa petrol etrom/EtOAc od 50/1 do 10/1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.5 g, prinos 84%). LCMS (ESI): izrač. za C17H9ClF3IN2O3, [M+H]+: 509, zabeleženo: 509.
Korak 4. metil 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperidin-1-il)-1-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzoil)-1H-indazol-6-karboksilat (i-14e).
[0179] U posudu je dodat metil 1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-3-jodo-1H-indazol-6-karboksilat (i-14d) (500 mg, 0.983 mmol), terc-butil piperidin-4-karboksilat (273 mg, 1.475 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-I-propoksi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum (II), metil-t-butiletar (80 mg, 0.098 mmol), cezijum karbonat (641 mg, 1.966 mmol) i dioksan (4915 µl). Bočica je zatvorena poklopcem i zagrevana do 80°C preko noći. Smeša je hlađena, razblažena etil acetatom, isprana 2x vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/heksan 10-75%) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. (48 mg, 47%) LCMS (ESI) izrač. za C27H27ClF3N3O5, [M+H]<+>: 566, zabeleženo: 566.
Korak 5. 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperidin-1-il)-1-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzoil)-1H-indazol-6-karboksilna kiselina (i-14).
[0180] U bočicu je dodat metil 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperidin-1-il)-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-6-karboksilat (i-14e) (175 mg, 0.309 mmol), litijum
4
hidroksid (74.0 mg, 3.09 mmol), THF (1546 µl) i voda (1546 µl) i rastvor je ostavljen da se meša preko noći. Reakcija je zakišeljena sa 2N HCl i zatim isprana 2x etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, sušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod. (171 mg, 100%) LCMS (ESI) izrač. za C26H25ClF3N3O5[M+H]<+>: 552, zabeleženo: 552.
Primer i-15: Priprema 4-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola
[0181]
Šema i-15
[0182] U rastvor 4-fluoro-3-jodo-1H-indazola (10 g, 38.1 mmol) u 150 mL THF dodat je DHP (11.5 g, 122.4 mmol) i PTSA (776 mg, 4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 6 časova, hlađena i lagano sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL * 3) i ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE:EA = 50:1 do 5:1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 g, 54%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) izrač. za C12H12FIN2O [M+H]<+>: 347, zabeleženo: 347.
Primer i-16: Priprema etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata
[0183]
Šema i-16
Korak 1. Priprema etil 1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (i-16b).
[0184] Rastvor etil 1-benzil-3-oksopiperidin-4-karboksilata, HCl soli (20.0 g, 67.2 mmol) u MeOH (200 ml) u 500 ml posude sa tri grlića opremljene termoelementom je hlađen do 0°C, zatim je usledilo dodavanje u porcijama natrijum borohidrida (7.62 g, 201 mmol) tokom perioda od 75 min, izbegavajući prekomerno oslobađanje gasa. Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa. Smeša je hlađena do 0°C, ugašena ukapavanjem sa 200 ml H2O i ekstrahovana u EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane vodom, a zatim fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobio etil 1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-karboksilat. LCMS (ESI) izrač. za C15H21NO3[M+H]<+>: 264, zabeleženo: 264.
Korak 2. Priprema etil trans-1-benzil-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-4-karboksilata (i-16c).
[0185] Rastvor etil 1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (16.95 g, 63.5 mmol) i imidazola (13.15 g, 193 mmol) u DMF (85 ml) je hlađen do 0°C, napunjen sa TBDPS-Cl (15 ml, 58.4 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 64.5 časova. Smeša je ugašena sa 100 ml vode lagano i ekestrahovana sa MTBE (2x). Kombinovane organske materije su isprane
1
fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane in vacuo na SiO2i prečišćene preko „flash“ hromatografije (Silicycle 40g, 0-15% EtOAc/heksani) da bi se dobio etil trans-1-benzil-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-4-karboksilat. LCMS (ESI) izrač. za C31H39NO3Si [M+H]<+>: 502, zabeleženo: 502.
Korak 3. Priprema etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-4-karboksilata (i-16d).
[0186] Rastvor etil trans-1-benzil-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-4-karboksilata (10.257 g, 20.44 mmol) i AcOH (5.85 ml, 102 mmol) u etanolu (50 ml) je ispražnjen i ponovo napunjen azotom (3x), sipan je Pd-C (2.08 g, 1.955 mmol), ispražnjen u ponovo napunjen vodonikom (3x) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova pod balonom vodonika. Rastvor je filtriran kroz celit, eluiranjem sa DCM. Filtrat je koncentrovan in vacuo, zatim je apsorbovan u 100 ml EtOAc. Izvršeno je snažno mešanje sa 200 ml zasićenog vodenog rastvora i NaHCO3i pojavilo se odvajanje sloja. Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-4-karboksilat. LCMS (ESI) izrač. za C24H33NO3Si [M+H]<+>: 412, zabeleženo: 412
Korak 4. Priprema etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata (i-16e).
[0187] Smeša 4-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola (5.00 g, 14.45 mmol), etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-4-karboksilata (7.96 g, 17.6 mmol), Cs2CO3(14.1 g, 43 mmol) i Buchwald RuPhos prva generacija Precatalyst (953 mg, 1.17 mmol) u dioksanu (35 ml) je poprskana sa N2, hermetički zatvorena i zagrevana do 80°C u trajanju od 20 časova. Smeša je filtrirana kroz celit, eluiranjem sa EtOAc. Organske materije su koncentrovane in vacuo na SiO2i prečišćene preko „flash“ hromatografije (10-40% EtOAc/Heks.) da bi se dobio etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilat. LCMS (ESI) izrač. za C36H44FN3O4Si [M+H]<+>: 630, zabeleženo: 630.
Korak 5. Priprema etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata (i-16).
2
[0188] Rastvor etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata (8.0 g, 12.8 mmol) u DCM (56 ml) i metanola (16 ml) u 250 ml posuda sa okruglim dnom sa tri grlića opremljena dodatnim levkom i termoelementom je hlađen do ~5°C interne temperature zatim je ukapavanjem sipan koncentrovani HCl (10.5 ml, 128 mmol). Rastvor je uklonjen iz hladnog kupatila i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 51 časa, zatim je razblažen vodom (rast temperature do ~30°C), i javilo se odvajanje sloja. Posle ekstrakcije sa DCM, kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, a zatim fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane in vacuo i prečišćene preko „flash“ hromatografije (10-50% EtOAc/heksani) da bi se dobio etil trans-3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilat. LCMS (ESI) izrač. za C31H36FN3O3Si [M+H]<+>: 546, zabeleženo: 546.<1>H NMR (600 MHz, CDCL3) δ 7.63 (4H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 7.33 (6H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 10.8, 7.9 Hz), 4.27 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 12.0, 3.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.99 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.63 (1H, dt, J = 11.8, 4.1 Hz), 2.04 (1H, d, J = 10.9 Hz), 1.91 (1H, m), 1.16 (3H, m), 0.97 (9H, s).
Postupak za pripremu jedinjenja
Primer 1A: Priprema (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (1A)
[0189]
Šema A
Korak 1. Priprema (3R,4R i 3S,4S) -1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (1A).
[0190] U rastvor (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)(2-hloro-6-(trifluoro metil)fenil)metanona (A-1) (200mg, 0.5mmol) i (3R,4R i 3S,4S)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline 2 (107mg, 0.75mmol) u DMF (10mL) dodat je K2CO3(207 mg, 1.5mmol), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa pomoću mikrotalasa. Zatim je smeša sipana u vodu i ekstrahovana sa EA (2x40 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O) da bi se dobilo 60 mg (26%) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI): izrač. za C21H18ClF3N4O3[M+H]<+>: 467, zabeleženo: 467;<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.83-8.81(1H, d), 8.68-8.66(1H, d), 7.70-7.67(2H, m), 7.58-7.54(1H, t), 7.52-7.48(1H, m), 4.44-4.40(2H, m), 3.37-3.33(1H, m), 3.18-3.12(1H, m), 2.76-2.71(1H, m), 2.37(1H, s), 2.04-1.97(1H, m), 1.83-1.77(1H, m), 1.01-0.97(3H, m).
Primer 1B: Priprema 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3 b]piridin -3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline (1B)
[0191]
Šema B
Korak 1. Priprema metil 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata (B-2).
[0192] Smeša (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil) fenil)metanona (B-1) (200mg, 0.50mmol), 3-(metoksikarbonil)-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan hlorida 2 (0.15 g, 0.75 mmol) i Cs2CO3(0.65g, 2.0mmol) su suspendovani u DMF (5mL). Reakciona smeša je zagrevana na 150°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 5 časova. Dobijena smeša je razblažena sa H2O (50mL). 2M HCl rastvor je dodat da bi se podesila pH do ~3 i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x20mL). Kombinovani organski slojevi su
4
isprani fiziološkim rastvorom (20mL), sušeni preko anhidrovanom Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod B-2 kao žuto ulje. LCMS (ESI) izrač. za C23H20ClF3N4O3[M+H]<+>: 493, zabeleženo: 493
Korak 2. Priprema 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline (2B).
[0193] Smeša metil 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata (B-2) (100mg, 0.20mmol) i LiOH·H2O (42mg, 1.0mmol) u THF (4mL) i H2O (2mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (20mL), zakišeljena sa 2M HCl do pH~3 i ekstrahovana sa etil acetatom (3x20mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20mL), sušeni preko anhidrovane Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC (CH3CN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod 2B kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) izrač. za C22H18ClF3N4O3[M+H]<+>: 479, zabeleženo: 479;<1>HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (1H, d, J=8.4Hz), 8.72 (1H, d, J=4.4Hz), 7.80-7.83 (2H, m),7.69-7.73 (1H, m),7.63-7.67 (1H, m), 4.93 (2H, s),2.87-2.94 (1H, m),2.05-2.08 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m),1.82-1.89 (3H, m), 1.66-1.69 (2H, m).
Primer 1C: Priprema 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline (1C).
[0194]
Šema C
[0195] U rastvor bippyphos (10mg, 0.019mmol) u terc-amil alkoholu (0.8ml) dodat je Pd2(dba)3(10mg, 0.0095mmol) i kap vode da bi se reakciona smeša održavala homogenom. Smeša je mešana 15 min, zatim je dodat (3-bromo-4-fluoro-1H-indazol-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanon (40mg, 0.095mmol), pirolidin-3-karboksilna kiselina (14mg, 0.117mmol) i Cs2CO3(93mg, 0.284mmol). Smeša je očišćenja sa N2i zatim zagrevana na 100°C u trajanju od 12 časova. Smeša je razblažena sa H2O, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x10mL). Kombinovane organske materije su sušene preko anhidrovane Na2SO4, i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (Petroleum/EtOAc, 2/1) da bi se dobilo 17 mg (40 %) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C20H14ClF4N3O3[M+H]<+>: 456, zabeleženo: 456.<1>HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J=8.0Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.51-7.60(2H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 3.56-3.75 (4H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 2.24-2.30 (2H, m).
[0196] Sledeći primeri prikazani u TABELI 1 su pripremljeni praćenjem sličnih postupaka opisanih za Primer 1A, Primer 1B i Primer 1C u Šemi A, Šemi B i Šemi C koje mogu postići stručnjaci iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predmetne objave.
Tabela 1
Primer 2A: Priprema 1-(4-hloro-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (2A).
[0197]
Šema D
Korak 1. Priprema metil 1-(4-hloro-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata (D-1)
[0198] U posudu je dodat (4-hloro-3-jodo-1H-indazol-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanon (100 mg, 0.206 mmol), metil piperidin-4-karboksilat (55.7 µl, 0.412 mmol), bakar(I) jodid (7.85 mg, 0.041 mmol), DL-prolin (9.49 mg, 0.082 mmol), kalijum karbonat (85 mg, 0.619 mmol) i N-metil-2-pirolidinon (1031 µl) i bočica je zatvorena poklopcem i zagrevana do 140°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 min. Smeša je hlađena, razblažena etil acetatom, isprana 2x vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani jednom etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pitiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/Heksan 10-75%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (9 mg, 9%) LCMS (ESI) izrač. za C22H18Cl2F3N3O3[M+H]<+>: 500, zabeleženo: 500.
Korak 2. Priprema 1-(4-hloro-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (2A).
[0199] U posudu je dodat metil 1-(4-hloro-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilat (D-1)(9 mg, 0.018 mmol), litijum hidroksid (2.154 mg, 0.090 mmol), voda (180 µl), tetrahidrofuran (180 µl), i bočica je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi dva časa. Reakcija je zakišeljena sa 2N HCl i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (Acetonitril/voda 0.10% TFA 50-95%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (5 mg, 57%) LCMS (ESI) izrač. za C21H16Cl2F3N3O3[M+H]<+>: 486, zabeleženo: 486. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.38 (bs, 1H), 1.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H).
[0200] Sledeći primer prikazan u Tabeli 2 pripremljen je upotrebom istog postupka opisanog za Primer 2A koji se može postići od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predmetne objave.
Tabela 2
Primer 3A: Priprema 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (3A).
[0201]
Šema E
Korak 1. Priprema metil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata (E-1)
[0202] U bočicu je dodat (2-hloro-6-ciklopropilfenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanon (98 mg, 0.222 mmol), metil piperidin-4-karboksilat (60.1 µl, 0.445 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-I-propoksi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II), metil-tbutiletar adukt (18.17 mg, 0.022 mmol), cezijum karbonat (145 mg, 0.445 mmol) i dioksan (1112 µl). Bočica je zatvorena poklopcem i zagrevana do 80°C preko noći. Smeša je hlađena, razblažena etil acetatom, isprana 2x vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani jednom etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/Heksan 10-75%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (48 mg, 47%) LCMS (ESI) izrač. za C24H23ClFN3O3[M+H]<+>: 456, zabeleženo: 456.
Korak 2. Priprema 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (3A).
[0203] U bočicu je dodat metil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilat (E-1) (45 mg, 0.099 mmol), litijum hidroksid (11.82 mg, 0.494 mmol), THF (494 µl) i voda (494 µl) i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je zakišeljena sa 2N HCl i koncentrovanae. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (Acetonitril/voda 0.10% TFA 50-95%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (16 mg, 37%) LCMS (ESI) izrač. za C23H21ClFN3O3[M+H]<+>: 442, zabeleženo: 442. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.6-3.4 (m, 2H), 2.85-2.75
1
(m, 2H), 2.4-2.3 (m, 1H), 1.81 (bs, 2H), 1.71-1.47 (m, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.75-0.62 (m, 2H), 0.57 (bs, 1H).
[0204] Sledeći Primer prikazan u Tabeli 3 pripremljen je upotrebom istog postupka opisanog za Primer 3A koji se može postići od strabe stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predmetne objave.
Tabela 3
Primer 4A i 4B: Priprema (3R,4S i 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline 4A (racemske, trans) i (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline 4B (racemske, cis)
[0205]
Šema F
2
Korak 1. Priprema (3R,4S i 3S,4R)-metil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilata (F-la, racemski, trans) i (3R,4R i 3S,4S)-metil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilata (F-lb, racemski, cis).
[0206] U bočicu je dodat (3-bromo-4-fluoro-1H-indazol-1-il)(2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)metanon (227 mg, 0.54 mmol), metil 3-metilpiperidin-4-karboksilat (127 mg, 0.81 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-I-propoksi-1,1-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum (II), metil-t-butiletar (88 mg, 0.11 mmol) i dioksan (1.8 ml) i rastvor je prečišćavan argonom 5 minuta. Cezijum karbonat (525 mg, 1.61 mmol) je zatim dodat u reakciju i dobijeni rastvor je zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na 80°C preko noći. Smeša je hlađena, razblažena etil acetatom, isprana 2x vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani jednom etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/Heksan 1075%) da bi se dobila cis/trans smeša izomera kao bezbojna čvrsta supstanca. Dalje prečišćavanje je dalo dva željena proizvoda. (Pik 1, trans, 21 mg) (Pik 2, cis, 34 mg) LCMS (ESI) izrač. za C23H20ClF4N3O3[M+H]<+>: 498, zabeleženo: 498.
Korak 2. Priprema (3R,4S i 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (4A, racemska, trans).
[0207] U bočicu je dodat (3R,4S i 3S,4R)-metil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilat (F-1a) (21 mg, racemski, trans, 0.042 mmol), THF (422 µl), voda (422 µl) i litijum hidroksid (5.05 mg, 0.211 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Ostatak je razblažen metanolom i prečišćen pomoću Prep-HPLC (Acetonitril/voda 0.10% TFA 60-95%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (10.5 mg, 51%) LCMS (ESI) izrač. za C22H18ClF4N3O3[M+H]<+>: 484, zabeleženo: 484.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.8-7.75 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.2, 11.0 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.45-2.4 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.8 - 0.7 (m, 3H).
Korak 3. Priprema (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-lH-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (4B, racemska, cis)
[0208] Cis-izomer je pripremljen preko hidrolize od odgovarajućeg estra (F-lb) slično, i može se postići od strane stručnjaka iz oblasti organske sinteze u svetlu predmetne objave. LCMS (ESI) izrač. za C22H18ClF4N3O3[M+H]<+>: 484, zabeleženo: 484. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.1, 11.1 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.87-0.8 (m, 3H).
Primer 5A: 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina (5A)
[0209]
Šema G
4
Korak 1. Metil 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat.
[0210] U bočicu koja sadrži (2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanon (35 mg, 0.075 mmol) rastvoren u dioksanu (1.0mL) dodati su (metil 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat (25.3 mg, 0.149 mmol), Buchwald RuPhos Indoline Precatalyst (5.44 mg, 0.0075 mmol) i cezijum karbonat (75 mg, 0.224 mmol). Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje do 90°C preko noći. Reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature, razblažena sa THF (1mL) i filtrirana da bi se sakupio žuti rastvor koji je korišćen dalje u Koraku 2 bez prečišćavanja. LCMS (ESI) izrač. za C24H21ClF4N3O3[M+H]+: 510, zabeleženo: 510.
Korak 2. Priprema 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline.
[0211] U bočicu koja sadrži Metil 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat (G-1) kao rastvor iz Koraka 1 dodat je 1N rastvor litijum hidroksida. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. DMSO (1.0mL) je dodat da bi se rastvorio sirovi uzorak i materijal je prečišćen pomoću masom pokrenute prep-HPLC (CH3CN/H2O) da bi se dobilo 13.2 mg (35%) jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C23H19ClF4N3O3[M+H]+: 496, zabeleženo: 496. 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.68 (m, 8H).
[0212] Sledeći primeri prikazani u Tabeli 4 su pripremljeni upotrebom istog postupka opisanog za Primer 5A koji se može postići od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predmetne objave.
Tabela 4
Primer 6A i 6B: Priprema (3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropil benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (6A) i (3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (6B).
[0213]
Šema H
Korak 1. Priprema (3S,4R i 3R,4S)-etil 3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilata (H-1).
[0214] U posudu su dodati (3S,4R i 3R,4S)-etil 3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilat (200 mg, 0.366 mmol), DIPEA (256 µl, 1.466 mmol), DMAP (22.39 mg, 0.183 mmol), DCM (1222 µl) i 2-hloro-6-ciklopropilbenzoil hlorid (158 mg, 0.733 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/Heksan 0-65%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (167 mg, 62%) LCMS (ESI) izrač. za C41H43ClFN3O4Si [M+H]<+>: 724, zabeleženo: 724.
Korak 2. Priprema (3S,4R ili 3R,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (H-2a) i (3R,4S ili 3S,4R)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi piperidin-4-karboksilata (H-2b).
[0215] U bočicu je dodat (3S,4R i 3R,4S)-etil 3-((terc-butildifenilsilil) oksi)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilat (H-1) (165 mg, 0.228 mmol), THF (2278 µl) i TBAF (456 µl, 0.456 mmol) i rastvor je zagrevan do 50°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena i razblažena zasićenim amonijum hloridom. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana 1x vodenim rastvorom amonijum hlorida i 1x fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani jednom etil acetatom, kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (EtOAc/Heksan 10-75%) da bi se dobio željeni proizvod, koji je odvojen pomoću hiralnog odvajanja da bi se dobila dva odvojena enantiomera. Pik 1 - (19.6 mg, 17%) Pik 2 - (19 mg, 17%) LCMS (ESI) izrač. za C25H25ClFN3O4[M+H]<+>: 486, zabeleženo: 486.
Korak 3: Priprema (3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (6A)
[0216] U posudu je dodat (3S,4R ili 3R,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilat, (H-2a) (19.6 mg, 0.040 mmol), litijum hidroksid (9.7 mg, 0.40 mmol), THF (538 µl) i voda (269 µl) i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je zakišeljena sa 2N HCl i zatim isprana 2x etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (Acetonitril/voda 0.10% TFA 50-95%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (10.7 mg, 57%) LCMS (ESI) izrač. za C23H21ClFN3O4[M+H]<+>: 458, zabeleženo: 458.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 2H), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 1H).
[0217] Korak 4: Priprema 3R,4S ili (3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (6B): Drugi enantiomerni estar (H-2b) je hidrolizovan i prečišćen da bi se dobio željeni finalni proizvod, kao što se može postići od stane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predmetne objave. LCMS (ESI) izrač. za C23H21ClFN3O4[M+H]<+>: 458, zabeleženo: 458.
[0218] Sledeći primeri prikazani u TABELI 5 pripremljeni su praćenjem sličnih postupaka za Primer 6A i 6B, u Šemi H koji se mogu postići od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze u svetlu predmetne objave.
Tabela 5
Primer 7A: Priprema (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (7A)
[0219]
Šema I
Korak 1. Priprema (3R,4R i 3S,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (1-1).
[0220] U posudu je dodat (2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)(4-fluoro-3-jodo-1h-indazol-1-il)metanon (500mg, 1.1 mmol), etil 3-hidroksipiperidin-4-karboksilat (314 mg, 1.8 mmol, smeša cis/trans izomera, odnos ~1.5:1), DMF (5.3 ml), bakar (I) jodid (31 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3(869 mg, 2.67 mmol) i 2-izobutirilcikloheksanon (54 mg, 0.32 mmol). Smeša je degazirana 5 min, hermetički zatvorena i zagrevana na 90°C u trajanju od 12 časova. Smeša je hlađena i razblažena sa EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10-70% EtOAc/heksani) da bi se dobila smeša cis i trans izomera, koja je ponovo prečišćena pomoću prep-TLC (5% EtOAc/DCM) da bi se dobio željeni cis-izomer (manje polaran) kao glavni, zajedno sa nešto manjeg trans-izomera (polarniji) sporednog proizvoda. LCMS (ESI) izrač. za C23H19ClF4N3O4[M+H]<+>: 514, zabeleženo: 514. NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J= 8.4, 1H), 7.67 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.06-7.09 (dd, J = 10.2, 8.4Hz, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.87 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.28 (t, J = 12.6 Hz, 3H).
Korak 2. Priprema (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (7A)
[0221] U rastvor (3R,4R i 3S,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (I-1) (18mg, 0.035 mmol, cis-izomer racemski) u THF (1 ml) /MeOH (0.5 ml) dodat je litijum hidroksid (0.175 ml, 0.175 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. TLC je pokazala završenu reakciju. Smeša je zakišeljena sa 2N HCl do pH = 3~4, ekstrahovana. Organski sloj je sušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod. LCMS (ESI) izrač. za C21H16ClF4N3O4[M+H]<+>: 486, zabeleženo: 486. NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.07 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 12H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H).
Primer 8A: Priprema (3R,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (8A)
[0222]
Šema J
Korak 1. Priprema (3R,4R i 3S,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-lH-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (J-1).
[0223] Smeša (2-hloro-6-ciklopropilfenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona (200mg, 0.454 mmol), (3R,4R i 3S,4S)-etil 3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (110 mg, 0.590 mmol), Cs2CO3(444 mg, 1.362 mmol) i Buchwald RuPhos Precatalyst (55.6 mg, 0.068 mmol) u dioksanu (2.2ml) je degazirana u trajanju od 5min i zagrevana do 80°C u trajanju od 14 časova. LCMS je pokazala formiranje proizvoda, zajedno sa nešto neodreagovalog jodida. Smeša je hlađena do sobne temperature, i razblažena sa EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10-70% EtOAc/heksan) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS (ESI) izrač. za C26H27ClFN3O4[M+H]<+>: 500, zabeleženo: 500. NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.4, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4. 4.2 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 4.09-4.16 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.15-3.21 (m, 3H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 6H), 0.79-0.84 (m, 1H), 0.66-0.75 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 1H).
1
Korak 2. Priprema (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (8A)
[0224] U rastvor (3R,4R i 3S,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (32 mg, 0.064 mmol) u dioksanu (2 ml), dodat je 1M LiOH (1.28 ml, 1.280 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 4 časa, hlađena, zakišeljena sa 1N HCl do PH = 3-4, ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO4, i koncentrovana da bi se dobio finalni proizvod. LCMS (ESI) izrač. za C24H23ClFN3O4[M+H]<+>: 472, zabeleženo: 472. NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 12.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.90-3.16 (m ,2H), 2.19-2.24 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.78-0.87 (m, 1H), 0.65-0.72 (m, 2H), 0.54-0.57 (m, 1H).
Primer 9A i 9B: Priprema (3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropil benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (9A) i (3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (9B)
[0225]
Šema K
2
Korak 1. Priprema (3S,4R ili 3R,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (K-1a) i (3R,4S ili 3S,4R)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (K-lb).
[0226] Smeša (2-hloro-6-ciklopropilfenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona (400mg, 0.908 mmol), (3S,4R i 3R,4S)-etil 3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (221 mg, 1.180 mmol), Cs2CO3(887 mg, 2.72 mmol) i Buchwald RuPhos Precatalyst (111 mg, 0.136 mmol) u dioksanu (4.5 ml) je degazirana u trajanju od 5min i zagrevana do 80°C u trajanju od 14 časova. LCMS je pokazala formiranje proizvoda, zajedno sa nešto neodreagovalog jodida. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10-70% EtOAc/heksan) da bi se dobilo 26 mg racemskog proizvoda. Ovaj materijal je odvojen pomoću hiralnog odvajanja (Kolona: Chiralcel OJ-H, 21 x 250 mm, 10% MeOH u CO2) da bi se dobila dva enantiomera: pik 1 (K-1a, 5.24min) 6mg i pik 2 (K-1b, 7.05 min) 7mg. LCMS (ESI) izrač. za C26H27ClFN3O4[M+H]<+>: 500, zabeleženo: 500. NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz) 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.67-0.77 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 1H).
Korak 2. Priprema (3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (9A)
[0227] U rastvor (3S,4R ili 3R,4S)-etil 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilata (K-1a) (6 mg, 0.012 mmol) u THF (1ml) / MeOH (1.000 ml) dodat je LiOH (0.360 ml, 0.360 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. TLC je pokazala završetak reakcije. Smeša je hlađena, zakišeljena sa 1N HCl do pH = 3-4, ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO4, i koncentrovana da bi se dobio finalni proizvod jedinjenja iz naslova. LCMS (ESI) izrač. za C24H23ClFN3O4[M+H]<+>: 472, zabeleženo: 472.
[0228] Korak 3. (3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (9B) Drugi enantiomer je pripremljen slično od enantiomernog estra (K-lb), kao što to može postići stručnjak iz oblasti organske sinteze u svetlu predmetne objave. LCMS (ESI) izrač. za C24H23ClFN3O4[M+H]<+>: 472, zabeleženo: 472.
Primer 10A: Priprema 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-oksopiperidin-4-karboksilne kiseline (10A).
[0229]
Šema L
4
[0230] U rastvor 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (75 mg, 0.156 mmol) i NaIO4(60 mg, 0.309 mmol) u MeCN (30 mL) dodat je RuCl3(66 mg, 0.39 mmol) pod N2, i smeša je mešana na 20°C u trajanju od 3 časa. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i isprana sa EtOH. Kombinovane organske materije su sušene preko Na2SO4i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE : EA = 5 : 1) da bi se dobio proizvod iz naslova (15 mg, prinos: 20 %). LCMS (ESI) izrač. za C21H14ClF4N3O4[M+H]<+>: 484, zabeleženo: 484.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.64 (4H, m), 7.01 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.60-3.75 (2H, m), 2.95 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.74-2.85 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.00-2.14 (1H, m).
Primer 11A: Priprema 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (11A)
[0231]
Šema M
Korak 1. Priprema metil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-metilpiperidin-4-karboksilata (M-1).
[0232] U rastvor metil 2-metilpiperidin-4-karboksilata (67 mg, 0.4 mmol, smeša cis/trans izomera, recemska), (2-hloro-6-(trifluorometil)fenil)(4-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)metanona (100 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(209 mg, 0.6 mmol) u dioksanu (1 mL) dodat je Pd-Ruphos precatalyst (20 mg) pod N2. Smeša je mešana na 90°C-100°C preko noći. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE : EA = 5 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 19%, smeša cis/trans izomera, racemska). LCMS (ESI) izrač. za C23H20ClF4N3O3[M+H]<+>: 498, zabeleženo: 498
Korak 2. Priprema 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il) -2-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline. (11A)
[0233] U rastvor metil 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-metilpiperidin-4-karboksilata (M-1) (40 mg, 80 umol) u dioksanu (1 mL) i H2O (0.5 mL) dodat je LiOH (8 mg, 0.3 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Pošto je dodata H2O (2 mL), smeša je podešena do pH = 1-2 sa HCl (vodeni rastvor), i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL * 3). Organski sloj je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (acetonitril 0.75‰ trifluorosirćetna kiselina u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 77%, smeša cis/trans izomera, racenska) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) izrač. za C22H18ClF4N3O3[M+H]<+>: 484, zabeleženo: 484.<1>H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24-8.35 (1H, m), 7.76-7.84 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J= 8.8, 10.0 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 3.52, 6.26 Hz), 2.81-2.94 (1H, m), 2.45-2.50 (1H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.05-1.10 (3H, m).
Primer 12A: Priprema 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksi azetidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (12A)
[0234]
Šema N
[0235] U bočicu su dodati 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperidin-1-il)-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-6-karboksilna kiselina (50 mg, 0.091 mmol), 3-metoksiazetidin hidrohlorid (16.79 mg, 0.136 mmol), HATU (51.7 mg, 0.136 mmol), DMF (906 µl) i DIPEA (63.3 µl, 0.362 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša 2 časa na sobnoj temperaturi. TFA (174 µl, 2.265 mmol) je zatim dodat u rastvor ukapavanjem i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša dodatna 2 časa. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak jeprečišćen pomoću Prep-HPLC (Acetonitril/voda 0.10% TFA 50-100%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. (19 mg, 37%) LCMS (ESI) izrač. za C26H24ClF3N4O5[M+H]<+>: 565, zabeleženo: 565.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 4.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.92 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H).
[0236] Sledeći primeri prikazani u TABELI 6 pripremljeni su praćenjem sličnih postupaka opisanih za Primer 12A, u Šemi N koji se mogu postići od strane stručnjaka iz oblasti organske sinteze u svetlu predmetne objave.
Tabela 6
Zabeleženi
Biološke analize
[0237] Jedinjenja prema pronalasku inhibiraju aktivnost RORgamaT. Aktivacija aktivnosti RORgamaT može se meriti upotrebom, npr., biohemijske TR-FRET analize. U takvoj analizi, može biti merena interakcija peptida poreklom od kofaktora sa vezujućim domenom liganda humanog RORgamaT (LBD). TR-FRET tehnika je osetljiva analiza biološke blizine koja će dati informaciju u vezi sa interakcijom liganda sa LBD, u prisustvu peptida poreklom od kofaktora (Zhou et al., Methods 25:54-61, 2001).
[0238] Da bi se identifikovali novi antagonisti RORgamaT, razvijena je analiza koja koristi interakciju RORgamaT sa njegovim ko-aktivatorskim peptidom SRC1_2. Ovaj peptid imitira regrutovanje ko-aktivatora za RORgamaT preko svoje interakcije sa LXXLL (SEQ ID NO:1) (npr., NR polje) motivima (Xie et al., J. Immunol. 175: 3800-09, 2005; Kurebayashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 315: 919-27, 2004; Jin et al., Mol. Endocrinology 24:923-29, 2010). TR-FRET analiza RORy-ligand vezujućeg domena je izvedena prema sledećem protokolu.
[0239] HIS-obeleženi RORγ-LBD protein je eksprimiran u SF9 ćelijama upotrebom baculovirusnog ekspresionog sistema. RORγ-LBD protein je prečišćen pomoću glutation defaroza hromatografije. Posebno, SF9 ćelije koje ne eksprimiraju nikakav rekombinantni protein su lizirane u lizat je dodat u prečišćeni RORγ-LBD u 0.25 µl lizata (iz 10,000 SF9 ćelija)/nM prečišćenog proteina. Smeša je zatim razblažena u puferu za analizu (50 mM Tris pH 7.0, 50 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT) da bi se dobila RORγ-LBD finalna koncentracija od 3 nM u 384-komornoj ploči za analizu.
[0240] Jedinjenja koja se testiraju su injektirana u ploču za analizu upotrebom Acoustic Droplet Ejection tehnologije pomoću „Echo 550 liquid handler“ (Labcyte, CA).
[0241] Stok biotinilovanog-LXXLL peptida iz koaktivatorskog SRC1 (Biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) (SEQ ID NO:2) pripreljen je u puferu za analizu i dodat u svaku komoricu (100 nM krajnja koncentracija). Rastvor europijumom obeleženog anti-HIS antitela (1.25 nM krajnja koncentracija) i APC konjugovani streptavidin (8 nM krajnja koncentracija) su takođe dodati u svaku komoricu.
[0242] Finalna smeša za analizu je inkubirana preko noći na 4°C, i fluorescentni signal je meren na Envision uređaju za očitavanje ploče: (ekscitacioni filter = 340 nm; APC emisija = 665 nm; emisija europijuma= 615 nm; dihroično ogledalo = D400/D630; vreme odlaganja = 100 µs, vreme integracije = 200 µs). Vrednosti IC50 za test jedinjenja su izračunate iz koeficijenta fluorescentnog signala na 665 nm podeljenog sa fluorescentnim signalom na 615 nm.
BIOLOŠKI PODACI
[0243] Sledeća tabela prikazuje biološke podatke objavljene za ovaj pronalazak:
1
2

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli I
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što: a nije veza ili je veza; z je 3, 2 ili 1; X je C(O), CH2ili CHR<b>; Y je N; n = 0, 1, 2, 3 ili 4; A<4>je CR<4>ili N, A<5>je CR<5>ili N, A<6>je CR<6>ili N, A<7>je CR<7>ili N, uz uslov da ne više od dva od A<4>-A<7>mogu biti N; R<b>je (C1-4)alkil; R<1>je (i) (C3-12)karbociklil; ili (ii) 4- do 12-člani heterociklil, oba (i) i (ii) izborno supstituisani sa jednim, dva, tri, četiri ili pet R<8>; R<2>je hidroksikarbonil, hidroksikarbonil(C1-10)alkil, (C1-10)alkilsulfoksiaminokarbonil ili karbamoil; R<3>je vodonik, halogen, cijano, nitro, hidroksi, (C1-3)alkilC(O)O-, fenil, (C1-4)alkil, okso ili (C1- 4)alkoksi, pri čemu (C1-4)alkil i (C1-4)alkoksi su izborno supstituisani sa jednim ili više halogena; izborno kada je z jednako 3, a predstavlja da nema veze i dve R<3>grupe su vezane za dva ugljenika koji ograničavaju N atom piperidinil prstena formiranog kada je z jednako 3, tako da se dve R<3>grupe spajaju da formiraju most od 2- ili 3-ugljenika sa piperidinil prstenom da bi se formirao azabiciklo [3.2.1]oktanil ili azabiciklo [3.3.1]nonanil prsten; R<4>, R<5>, R<6>i R<7>nezavisno su H, halogen, amino, cijano, hidroksi, (C1-3)alkoksi, (C1-4)alkil, (C0- 10)alkil)aminokarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil ili amino(C1-4)alkil, pri čemu (C1-3)alkoksi, (C1-4)alkil, (C0-10)alkil)aminokarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil i amino(C1-4)alkil su izborno supstituisani sa jednim ili više halogena, hidroksila ili (C1-3)alkoksi; ili grupa koja ima formulu
    izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih: (C1-10)alkil, halogen, amino, cijano, hidroksi, (C1-3)alkoksi, i pri čemu m je 1, 2, 3 ili 4; R<8>je halogen, cijano, amino, nitro, hidroksi, okso, H2NC(O)-, (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1- 6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C3-5)heterocikloalkil ili (C1-3)alkoksi, pri čemu su (C1-3)alkoksikarbonil, (di)(C1-6)alkilaminokarbonil, (C1-4)alkil i (C1-3)alkoksi izborno supstituisani sa jednim, dva ili tri halogena.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu Ia
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu Ib 4
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu Ic
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 koje ima formulu Id
    gde x je 1, 2, 3, 4 ili 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 koje ima formulu Ie
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 koje ima formulu If
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 koje ima formulu Ig
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što A<4>, A<5>, A<6>, A<7>je (i) CR<4>, CR<5>, CR<6>, CR<7>; ili (ii) N, CR<5>, CR<6>, CR<7>.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što R<1>je (C6-14)aril, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet R<8>, izborno pri čemu R<1>je fenil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R<8>.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što R<1>je fenil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R<8>; i R<2>je C(O)OH.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od: (3R,4R i 3S, 4S)-1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 8-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline; (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-fenilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; [1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-il] sirćetne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-fluoropiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluoropiperidin-4-karboksilne kiseline; [1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; 1-[1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-(dimetilkarbamoil)-1H-indazol-3-il]piperidin-4-karboksilne kiseline; 1-[1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-il]piperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(4-hloro-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-ciklobutilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4S i 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 8-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; (1R,5S)-9-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-9-azabiciklo[3.3.1]nonane-3-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-etilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; (3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; (3S,4R ili 3R, 4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4S ili 3S, 4R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4R i 3S,4S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; (3S,4R ili 3R,4S)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; (3R,4S ili 3S,4R)-1-(1-(2-hloro-6-ciklopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-3-hidroksi-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-oksopiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-2-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; (S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(2-metilpirolidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; (S)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline; i (R)-1-(1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline.
  13. 13. Jedinjenje izabrano od: 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ola; cis-4-[(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]cikloheksankarboksilne kiseline; i 1-(1-{[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ola.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, izborno pri čemu farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedno dodatno terapeutski aktivno sredstvo.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanog preko orfan receptora gama t (RORgamaT) srodnog sa receptorom retinoeve kiseline, pri čemu je bolest ili stanje autoimuna bolest ili inflamatorna bolest.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što bolest ili stanje je multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, ankilozni spondilitis, psorijaza, reumatoidni artritis, astma, osteoartritis, Kawasaki bolest, Hashimoto-ov tiroiditis ili mukozalna leišmanijaza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190756A 2012-08-15 2013-08-14 Jedinjenja 3-aminocikloalkila kao inhibitori ror-gama-t i njihove upotrebe RS58892B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/080139 WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2012-08-15 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
EP13829341.0A EP2920149B1 (en) 2012-08-15 2013-08-14 3-aminocycloalkyl compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
PCT/US2013/054911 WO2014028600A2 (en) 2012-08-15 2013-08-14 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58892B1 true RS58892B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=50101188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190756A RS58892B1 (sr) 2012-08-15 2013-08-14 Jedinjenja 3-aminocikloalkila kao inhibitori ror-gama-t i njihove upotrebe

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9663522B2 (sr)
EP (1) EP2920149B1 (sr)
JP (1) JP6204985B2 (sr)
KR (1) KR20150041660A (sr)
CN (1) CN104822657A (sr)
AU (1) AU2013302647A1 (sr)
BR (1) BR112015003398A2 (sr)
CA (1) CA2881699A1 (sr)
CY (1) CY1122266T1 (sr)
DK (1) DK2920149T3 (sr)
ES (1) ES2742651T3 (sr)
HR (1) HRP20191001T1 (sr)
HU (1) HUE044300T2 (sr)
LT (1) LT2920149T (sr)
PL (1) PL2920149T3 (sr)
PT (1) PT2920149T (sr)
RS (1) RS58892B1 (sr)
RU (1) RU2015108933A (sr)
SI (1) SI2920149T1 (sr)
WO (2) WO2014026330A1 (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
AU2015210833B2 (en) 2014-02-03 2019-01-03 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP2017507950A (ja) 2014-02-27 2017-03-23 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマのアゴニストを使用する養子細胞療法及び関連治療方法
US20150252022A1 (en) * 2014-03-10 2015-09-10 Innov17 Llc Retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
EP3140291A4 (en) 2014-05-05 2018-01-10 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
WO2016014913A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Innov17 Llc Indazole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
GB201419015D0 (en) 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US10385036B2 (en) 2015-01-30 2019-08-20 Pfizer Inc. Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2016128908A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN107614062A (zh) 2015-03-12 2018-01-19 加利福尼亚大学董事会 用RORγ抑制剂治疗癌症的方法
US10421751B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
AU2016276947A1 (en) 2015-06-11 2017-12-14 Lycera Corporation Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease
DK3331876T3 (da) 2015-08-05 2021-01-11 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulators of ror-gamma
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
JP2018535958A (ja) * 2015-10-27 2018-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
ES2924359T3 (es) * 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
CN115650976A (zh) 2017-07-24 2023-01-31 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN107698493A (zh) * 2017-11-15 2018-02-16 上海皓伯化工科技有限公司 一种N‑Boc‑3‑哌啶酮的制备方法
CN111116590B (zh) * 2019-12-11 2021-07-06 广州医科大学 吲哚类化合物及其应用、制备方法
CA3186628A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 Dermira, Inc. Ror.gamma.t inhibitors and topical uses thereof
JP2023549738A (ja) * 2020-10-30 2023-11-29 １シーバイオ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ホスホジエステラーゼ－１（ｅｎｐｐ１）阻害物質及びそれらの使用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
PT95899A (pt) 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
JP2007516203A (ja) * 2003-07-09 2007-06-21 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
JP4525221B2 (ja) * 2004-07-16 2010-08-18 アステラス製薬株式会社 受容体リガンド同定法
EP1773781A2 (en) 2004-08-03 2007-04-18 Wyeth Indazoles useful in treating cardiovascular diseases
WO2006026754A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
EP1984351A1 (en) * 2006-02-17 2008-10-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP4675801B2 (ja) 2006-03-06 2011-04-27 日本メナード化粧品株式会社 Ｒｏｒ活性化剤
CN101437820A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿雷生物药品公司 杂二环吡唑化合物和使用方法
WO2007103308A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2951295C (en) * 2007-04-16 2020-04-28 Abbvie Inc. 7-nonsubstituted indole mcl-1 inhibitors
GB0708141D0 (en) 2007-04-26 2007-06-06 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
WO2009015067A2 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2010050837A1 (ru) 2008-10-28 2010-05-06 Haskin Lev Yakovlevich Ветроэнергетическая установка
EP2181710A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
WO2010068483A2 (en) 2008-11-25 2010-06-17 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
EP2408772B1 (en) * 2009-03-19 2015-07-01 Medical Research Council Technology Compounds
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
EP2459184A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Modulation of sgk1 expression in th17 cells to modulate th17-mediated immune responses
AU2010330894A1 (en) 2009-12-18 2012-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-aalpha modulators
WO2011103189A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Uwm Research Foundation, Inc. Methods of reducing virulence in bacteria
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
US9290499B2 (en) 2010-05-19 2016-03-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2012085168A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ludwig-Maximilians-Universität München Organozinc complexes and processes for making and using the same
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
JP2014166961A (ja) 2011-06-20 2014-09-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インダゾール誘導体
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2881699A1 (en) 2014-02-20
CN104822657A (zh) 2015-08-05
BR112015003398A2 (pt) 2018-04-24
WO2014026330A1 (en) 2014-02-20
EP2920149A2 (en) 2015-09-23
SI2920149T1 (sl) 2019-07-31
US9663522B2 (en) 2017-05-30
LT2920149T (lt) 2019-07-10
ES2742651T3 (es) 2020-02-17
EP2920149B1 (en) 2019-03-20
HRP20191001T1 (hr) 2019-08-09
CY1122266T1 (el) 2020-11-25
DK2920149T3 (da) 2019-07-01
EP2920149A4 (en) 2016-07-27
HUE044300T2 (hu) 2019-10-28
PT2920149T (pt) 2019-07-23
US20150218169A1 (en) 2015-08-06
WO2014028600A2 (en) 2014-02-20
JP2015526444A (ja) 2015-09-10
AU2013302647A1 (en) 2015-02-26
RU2015108933A (ru) 2016-10-10
JP6204985B2 (ja) 2017-09-27
WO2014028600A3 (en) 2014-04-24
PL2920149T3 (pl) 2019-11-29
KR20150041660A (ko) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2920149B1 (en) 3-aminocycloalkyl compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
EP2884977B1 (en) N-ALKYLATED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
JP6232429B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としての３−シクロヘキセニルおよびシクロヘキシル置換インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用
JP5934721B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害薬
US10287272B2 (en) Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CN104822377A (zh) 作为RORγT抑制剂的N-烷基化吲哚和吲唑化合物及其用途