RS58955B1 - Jedinjenje (6s,9as)-n-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamida - Google Patents

Jedinjenje (6s,9as)-n-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamida

Info

Publication number
RS58955B1
RS58955B1 RS20190665A RSP20190665A RS58955B1 RS 58955 B1 RS58955 B1 RS 58955B1 RS 20190665 A RS20190665 A RS 20190665A RS P20190665 A RSP20190665 A RS P20190665A RS 58955 B1 RS58955 B1 RS 58955B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
azetidin
prop
pyrazino
dioxo
Prior art date
Application number
RS20190665A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Inoue
Yuji Yamamoto
Kentaro ISO
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Prism Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd, Prism Pharma Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of RS58955B1 publication Critical patent/RS58955B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
Tehničko polje
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje (6S,9aS)-N-benzil-6-[(4-hidroksifhenil)metil]4,7-diokso-8-({6-[3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida.
Pozadina stanja tehnike
[0002] Signalni put Wnt je očuvan bez obzira na razliku u vrstama organizama i poznat je kao važan put uključen u razvoj, diferencijaciju i održavanje živih organizama. Poslednjih godina se, međutim, navodi se da je konstitutivna aktivacija puta uključena u razvoj maligne transformacije fibroze i kancera. Poznato je da se, posebno kod kolorektalnog karcinoma, melanoma, endometrijalnog karcinoma, karcinoma jetre i kancera prostate, signalni put Wnt može konstitutivno aktivirati supresivnom mutacijom adenomatozne polipoze coli (APC) ili aktivirajućom mutacijom β-katenina ili sličnog. Takođe je poznato da se kod karcinoma pankreasa, hematološkog kancera, karcinoma jetre i slično, signalni put Wnt može aktivirati nakon tretmana sa poznatim anti-tumorskim sredstvom.
[0003] U ne-patentnim literaturama 1 i 2, opisano je da se odlična anti-tumorska aktivnost može postići inhibicijom Wnt signalnog puta. U ne-patentnim literaturama 13 i 14, opisano je da se odličan efekat na fibrozu može postići inhibicijom Wnt signalnog puta. Prema tome, Wnt signalni put privlači pažnju kao novi cilj za lečenje tumora ili za lečenje fibroze.
[0004] U ne-patentnim literaturama 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 i 11, obelodanjena su jedinjenja ili antitela sposobna da inhibiraju signalne puteve Wnt, i objavljeno je da jedinjenja ili antitela mogu delovati na Tankirazu, Traf2- i Nck-interaktivna kinaza (TNIK), bodljikavo prase, Uvojiti receptor i slično.
[0005] Štaviše, jedinjenja koja svaki imaju oktahidro-1H-pirazino[2,l-c][l,2,4]triazin glavni lanac, poznata su kao modulator Wnt signalnog puta, i odnos između jedinjenja i bolesti kao što su kancer i fibroza je istaknuto (patentna literatura 1 do 3).
Lista citata
Patentna literatura
[0006]
[Patentna literatura 1] WO 2009/051397
[Patentna literatura 2] US 2010/0286094
[Patentna literatura 3] WO 2009/148192
Ne-patentna literatura
[0007]
[Ne-patentna literatura 1] Nick Barker i dr., "Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics", Nature reviews Drug discovery 2006 Dec; 5(12):997-1014.
[Ne-patentna literatura 2] Katayoon H. Emami i dr., "A small molecule inhibitor of betacatenin/CREB-binding protein transcription", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, 101(34), p.12682-12687.
[Ne-patentna literatura 3] Baozhi Chen i dr., "Small molecule-mediated disruption of Wnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer", Nat Chem Biol., 2009, 5(2), p.100-107.
[Ne-patentna literatura 4] Shih-Min A. Huang i dr., "Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling", Nature, 2009, 461, p.614-620.
[Ne-patentna literatura 5] Lari Lehtio i dr., "Tankyrases as drug targets", The FEBS Journal, 2013,280,3576-3593.
[Ne-patentna literatura 6] Miki Shitashige i dr., "Traf2- and Nck-Interacting Kinase Is Essential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth", Cancer Res., 2010, 70(12), 5024-5033.
[Ne-patentna literatura 7] Austin Gurney i dr., "Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2012, 109(29), 11717-11722.
[Ne-patentna literatura 8] Xiaomo Jiang i dr., "Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, 110(31), 12649-12654.
[Ne-patentna literatura 9] Jo Waaler i dr., "Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth", Cancer Res, 2011, 71(1), 197-205.
[Ne-patentna literatura 10] H Yao i dr., "AV-65, a novel Wnt/β-catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model", Blood Cancer Journal, 2011, 1, e43.
[Ne-patentna literatura 11] De Robertis A i dr., "Identification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells", Mol Cancer Ther., 2013, 12(7), 1180-1189.
[Ne-patentna literatura 12] Anna P. Lam i dr., "β-catenin signaling: a novel mediator of fibrosis and potential therapeutic target", Curr Opin Rheumatol. 2011 November; 23(6): 562-567.
[Ne-patentna literatura 13] Sha Hao i dr., "Targeted Inhibition of β-Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal Interstitial Fibrosis", J. Am. Soc. Nephrol.22: 1642-1653,2011.
[Ne-patentna literatura 14] William R. Henderson, Jr. i dr., "Inhibition of Wnt/βcatenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107(32), 14309-14314.
Rezime pronalaska
Tehnički problem
[0008] Problem koji treba rešiti pronalaskom predmetne prijave je da obezbedi jedinjenje koje ima aktivnost modulacije Wnt puta.
Rešenje problema
[0009] Kao rezultat iscrpnih ispitivanja za rešavanje iznad navedenog problema, sadašnji pronalazači su završili predmetni pronalazak. Tako da, predmetni pronalazak odnosi se na sledeće [1] do [21]:
[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde je R<1>C1-6alkil grupa; R<2>i R<3>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili C1-6alkil grupa; X<2>, X<3>i X<4>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili atom halogena; i X<5>je atomi vodonika ili - P(=O)(OH)2.
[2] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1], pri čemu je R<1>metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa.
[3] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1], gde su R<2>i R<3>isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili metil grupa.
[4] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1], gde je X<2>atom vodonika ili atom fluora.
[5] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1], gde je X<3>atom vodonika ili atom fluora.
[6] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1], gde je X<4>atom vodonika ili atom fluora.
[7] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1] izabrana iz (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil divodonik fosfata, i,
4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil divodonik fosfata.
[8] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1] izabrano iz (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1 - c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-8-((6-3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
(6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida,
4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil divodonik fosfata, i
4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1]-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil divodonik fosfata.
[9] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[10] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[11] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[12] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[13] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[14] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[15] 4-(((6S,9aS)-1-(Benzilcarbamoyl)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1yl)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorophenyl dihidrogen fosfat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[16] 4-(((6S,9aS)-1-(Benzilcarbamoyl)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)phenyl dihidrogen fosfat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema [1]:
[17] Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od [1] do [16].
[0010] Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska obezbeđuju sledeće korisnosti:
Terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za upotrebu u lečenju kancera ili fibroze, koje sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od [1] do [16].
[0011] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od [1] do [16] za upotrebu u lečenju ili sprečavanju kancera ili fibroze.
[0012] Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od [1] do [16] u proizvodnji terapeutskog ili profilaktičkog sredstva za kancer ili fibrozu.
Pogodni efekti pronalaska
[0013] Jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom ima aktivnost koja modulira putanju Wnt i stoga ima potencijalnu upotrebu kao terapeutsko sredstvo za kancer, fibrozu i slično.
Kratak opis slika
[0014]
SL 1 prikazuje rezultate Test primera 6.
SL 2 prikazuje rezultate Test primera 7.
SL 3 prikazuje rezultate Test primera 7.
Opis otelotvorenja
[0015] U daljem tekstu će se detaljno opisati sadržaj predmetnog pronalaska. U opisu, termin "jedinjenje prema predmetnom pronalasku" označava jedinjenje predstavljeno formulom (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenje predstavljeno formulom (1) se ponekad naziva "jedinjenje (1)".
[0016] U jedinjenju prema predmetnom pronalasku, grupa formule (1) čiji je stereohemijski karakter definisan jasno ima strukturu kao što je prikazano u formuli i deo formule (1) koji je drugi deo gore pomenute grupe i čija stereohemijska karakteristika nije definisana, jasno može da sadrži stereoizomer i stereoizomer može biti jedan tip stereoizomera ili smeša stereoizomera. Jedinjenje može sadržati njegov kristalni polimorfizam. Polimorfizam kristala nije ograničen na specifični kristalni oblik i može biti monokristalni oblik ili mešavina kristalnih oblika. Jedinjenje iz ovog pronalaska uključuje amorfni oblik, a takođe uključuje anhidrid i solvat kao što je hidrat.
[0017] U daljem tekstu će značenje termina, simbola i slično, opisano u ovom opisu, biti detaljno objašnjeno da bi se opisao predmetni pronalazak.
[0018] Termin "atom halogena", kako se ovde koristi, odnosi se na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
[0019] Termin "C1-6alkil grupa" kako se ovde koristi odnosi se na linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, a specifični primeri grupe uključuju metil grupu, etil grupa, 1-propil grupa, 2-propil grupa, 2-metil-1-propil grupa, 2-metil-2-propil grupa, 1-butil grupa, 2-butil grupa, 1-pentil grupa, 2-pentil grupa, 3-pentil grupa, 1-heksil grupa,2-heksi grupa i 3-heksil grupa.
[0020] R<1>u jedinjenju predstavljenom formulom (1) je C1-6alkil grupa. R<1>je poželjno metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa, a R<1>je poželjnije etil grupa.
[0021] U jedinjenju predstavljenom formulom (1), R<2>i R<3>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili C1-6alkil grupa. Poželjno, R<2>i R<3>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili metil grupa. Poželjnije, i R<2>i R<3>su atomi vodonika.
[0022] X<2>u jedinjenju predstavljenom formulom (1) je atom vodonika ili atom halogena, poželjno atom vodonika.
[0023] X<3>u jedinjenju predstavljenom formulom (1) je atom vodonika ili atom halogena, poželjno atom vodonika ili atom fluora.
[0024] X<4>u jedinjenju predstavljenom formulom (1) je atom vodonika ili atom halogena, poželjno atom vodonika ili atom fluora.
[0025] X<5>u jedinjenju predstavljenom formulom (1) je atom vodonika ili - P(=O)(OH)2, poželjno atom vodonika.
[0026] Termin "farmaceutski prihvatljiva so", kako je korišćen u predmetnom opisu, nije posebno ograničen dokle god je farmaceutski prihvatljiva so ona so koja je nastala sa jedinjenjem predstavljenim formulom (1) i farmaceutski je prihvatljiva, i primeri farmaceutski prihvatljive soli uključuju: so neorganske kiseline, so organske kiseline, so neorganske baze, organska bazna so i kisela ili bazna so aminokiseline.
[0027] Poželjni primeri soli neorganske kiseline uključuju hidrohlorid, hidrobromid, sulfatnu so, nitratnu so i fosfatnu so, a poželjni primeri soli organske kiseline uključuju: karboksilatnu so, kao što je acetatna so, sukcinatna so, fumaratna so, maleatna so, tartaratna so, limunska so, laktatna so, stearatna so, benzoatna so i mandelatna so; i sulfonatna so kao što je metansulfonatna so, etansulfonatna so, p-toluensulfonatna so i benzensulfonatna so.
[0028] Poželjni primeri soli neorganske baze uključuju: so alkalnog metala kao što je natrijumova so i kalijumova so; so zemnoalkalnog metala kao što je kalcijumova so i magnezijumova so; so aluminijuma; i so amonijaka. Poželjni primeri soli organske baze uključuju: dietilaminska so, dietanolaminska so, megluminska so i N,N'-dibenziletilendiamin so.
[0029] Poželjni primeri soli kiselih aminokiselina uključuju aspartatnu so i glutamatnu so. Poželjni primeri soli bazne aminokiseline uključuju so arginina, so lizina i so ornitina.
[0030] Jedinjenje predstavljeno formulom (1), kao što su jedinjenja opisana u Primerima 1 do 6, 8, 12, 13, 15 do 19 i 22, pomenuta u daljem tekstu, naročito jedinjenja opisana u Primerima 1 do 6, mogu se koristiti kao oralno primenljivo sredstvo sa stanovišta parametara kao što su rastvorljivost, metabolička stabilnost i propusnost membrane.
[0031] Jedinjenje predstavljeno formulom (1) može biti proizvedeno postupkom kao što je ispod pomenuto. Postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenog formulom (1) nije ograničen na taj postupak i može se proizvesti modifikovanjem iznad pomenutog postupka od strane stručnjaka u ovoj oblasti na osnovu opšteg znanja.
[Metod proizvodnje 1] Metod proizvodnje jedinjenja (1A)
[0032]
gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<2>, X<3>i X<4>kao što je definisano iznad. X<1>je halogeni atom; i PG<1>je zaštitna grupa za fenolnu hidroksi grupu.
[0033] Postupak za proizvodnju jedinjenja (1A), koje je jedno od jedinjenja predstavljenih formulom (1) gde je X<5>atom vodonika, je naveden ispod.
[0034] Jedinjenje (2) može biti proizvedeno postupkom opisanim u Proizvodnim primerima ili Metodi Proizvodnje 2 u Primerima ili slično.
[0035] Što se tiče jedinjenja (3), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije. Alternativno, jedinjenje (3) se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Alternativno, jedinjenje (3) može biti proizvedeno postupkom opisanim u Proizvodnim primerima ili Metodi Proizvodnje 3 u Primerima ili slično.
[0036] Jedinjenje (4) može biti proizvedeno postupkom opisanim u Proizvodnim primerima ili Metodi Proizvodnje 4 u Primerima ili slično.
[Korak 1]
[0037] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (2) sa aminom predstavljenim jedinjenjem (3) ili njegovom soli, uz istovremenu zračenje jedinjenja sa mikrotalasom u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje (1A). Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Kao rastvarač, rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; ili se može koristiti mešani rastvarač od bilo koja dva ili više ovih rastvarača. Kao baza koja će se koristiti u reakciji, organska baza kao što je N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-an (takođe se naziva "DBU") i piridin se može koristiti ili samo jedinjenje (3). Jedinjenje (3) se može koristiti u količini od 1 ekvivalenta ili više, poželjno 1.5 do 5 ekvivalenata, u odnosu na količinu jedinjenja (2). Baza se može koristiti u količini od 1 ekvivalenta ili više, poželjno 1.5 do 5 ekvivalenata, u odnosu na količinu jedinjenja (2). Temperatura reakcije se kreće od 50°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 1 do 72 h.
[0038] Jedinjenje (1A) može biti proizvedeno iz jedinjenja (2) postupkom opisanim kao alternativni korak (1) ispod.
[0039] Alternativni korak (1): ovaj korak je korak zagrevanja jedinjenja (2) i jedinjenja (3) u rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje (1A). Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, može se koristiti rastvarač tipa piridina kao što je piridin ili mešani rastvarač iznad pomenutog rastvarača sa vodom. U svrhu postizanja dobrog prinosa, baza kao što je kalijum karbonat i cezijum karbonat može se dodati u količini od 1 do 2 ekvivalenta. Jedinjenje (3) se može koristiti u količini od 1 ekvivalenta ili više, poželjno 1.5 do 5 ekvivalenata, u odnosu na količinu jedinjenja (2). Temperatura reakcije se kreće od 50°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 72 sata.
[Korak 2]
[0040] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (4) u kiselim uslovima da se konvertuje acetalna ostatak u aldehid i zatim se sprovede reakcija ciklizacije da bi se dobilo jedinjenje (5). Kada se zaštitna grupa za koju se reakcija deprotekcije odvija pod kiselim uslovima iz ovog koraka, koristi se kao zaštitna grupa PG<1>za fenolnu hidroksi grupu, kao što je terc-butil grupa, iznad pomenuta reakcija ciklizacije kao i uklanjanje zaštitne grupe PG<1>se pojavljuju, što dovodi do proizvodnje jedinjenja (1A). Kao kiselina koja se koristi u reakciji može se koristiti mravlja kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili slično. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa etra kao što je tetrahidrofuran, terc-butil metil etar i 1,4-dioksan; aprotični polarni rastvarač kao što je N, N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, sulfolan, N-metilpirolidinon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon i heksametilfosforamid; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril i propionitril; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; rastvarač tipa aromatičnog ugljovodonika kao što je benzen i toluen; i voda se može koristiti. Alternativno, može se takođe koristiti sama kiselina ili mešani rastvarač od bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kiselina se može koristiti u količini koja se kreće od katalitičke količine do količine rastvarača, poželjno 3 ekvivalenta do količine rastvarača, u odnosu na količinu jedinjenja (4). Temperatura reakcije se kreće od sobne temperature do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 168 sati.
[Korak 3]
[0041] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe PG<1>za amino grupu u jedinjenju (5) da bi se dobilo jedinjenje (1A). Uslovi za reakciju variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe PG<1>za upotrebu fenolne hidroksi grupe. Na primer, kada treba ukloniti zaštitnu grupu benzil eter tipa kao što je benzil grupa, reakcija se izvodi u kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje (1A). Kao kiselina koja se koristi, organska kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina i metansulfonska kiselina; neorganska kiselina kao što je sumporna kiselina; i može da se koristi Luisova kiselina kao što je bor trifluorid dietil eterat. U cilju dobijanja boljih rezultata, u reakciju se može dodati aditiv kao što je tioanizol i pentametilbenzen. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Poželjno, može se koristiti rastvarač tipa etra kao što je dietil etar i tetrahidrofuran i rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan. Alternativno, može se koristiti sama kiselina ili mešani rastvarač od bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao aditiv se mogu koristiti tioanizol, etantiol, dlmetionin, pentametilbenzen i slično. Kiselina se može koristiti u količini od 1 ekvivalenta količini rastvarača u odnosu na količinu jedinjenja (5). Aditiv se može koristiti u količini od 1 do 5 ekvivalenata u odnosu na količinu jedinjenja (5). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 72 sata.
[Metod proizvodnje 2] Metod proizvodnje jedinjenja (2)
[0042]
gde su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i PG<1>su definisani u iznad navedenim definicijama; i PG<2>je zaštitna grupa za amino grupu.
[0043] U odnosu na svako jedinjenje (6) i jedinjenje (7), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije, ili jedinjenje može biti proizvedeno iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Alternativno, jedinjenje se može dobiti postupkom opisanim u Primerima proizvodnje u Primerima ili slično.
[0044] Što se tiče jedinjenja (9), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije, ili jedinjenje može biti proizvedeno iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom, kao što je postupak opisan u J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 863-872 ili slično. Alternativno, jedinjenje se može dobiti postupkom opisanim u Primerima proizvodnje u Primerima ili slično.
[0045] Što se tiče jedinjenja (12), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez bilo kakve modifikacije, ili jedinjenje može biti proizvedeno iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom, kao što je postupak opisan u međunarodnoj objava br.
2009/148192 ili slično.
[Korak 4]
[0046] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (7) sa jedinjenjem (6) ili njegove soli za izvođenje reduktivne aminacije, čime se dobija jedinjenje (8). U cilju ubrzavanja reakcije, može se dodati kiselina kao što je sirćetna kiselina i hlorovodonična kiselina. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa etra kao što je 1,4-dioksan i tetrahidrofuran; rastvarač alkoholnog tipa kao što je metanol i etanol; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao redukciono sredstvo mogu se koristiti litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid i 2-pikolinboranski kompleks. Umesto redukcionog sredstva, može se koristiti reakcija redukcije katalitičkom hidrogenacijom upotrebom katalizatora opisanog u alternativnom koraku (2) opisanom u koraku 6. Jedinjenje (7) se može koristiti u količini od 1 do 2 ekvivalenta u odnosu na količinu jedinjenja (6). Količina redukcionog sredstva koje se koristi varira u zavisnosti od vrste redukcionog sredstva, a redukciono sredstvo se može koristiti u količini od 0.25 do 5 ekvivalenata u odnosu na količinu jedinjenja (6). Kada se dodaje kiselina, kiselina se može dodati u količini koja se kreće od katalitičke količine do količine rastvarača u odnosu na količinu jedinjenja (6 Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 24 sata.
[Korak 5]
[0047] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (9) ili njegove soli sa jedinjenjem (8) ili njegove soli u prisustvu sredstva za kondenzaciju da bi se dobilo jedinjenje (10). Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; rastvarač tipa etra kao što je tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril i propionitril; rastvarač estarskog tipa kao što je etil acetat; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao sredstvo za kondenzaciju, HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat), HBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat), TBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat), DMT-MM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilnorfolinium hlorid n-hidrat), Bop (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat), WSC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), DCC (N,N-dicikloheksilkarbodiimid) mogu biti upotrebljeni. U svrhu ubrzavanja reakcije, može se dodati katalitička količina 4-dimetilaminopiridina ili 1-hidroksibenzotriazola. Baza kao što je trietilamin može se dodati u količini od 1 do 5 ekvivalenata i količina može varirati u zavisnosti od tipova sredstava za kondenzaciju koji će se koristiti. Jedinjenje (8) može da se koristi u količini od 1 do 3 ekvivalenta, poželjno 1 do 1.5 ekvivalenata, u odnosu na količinu jedinjenja (9). Agens za kondenzaciju može da se koristi u količini od 1 do 3 ekvivalenta, poželjno 1 do 1.5 ekvivalenata u odnosu na količinu jedinjenja (9). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 48 sata.
[Korak 6]
[0048] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe za amino grupu u jedinjenju (10) da bi se dobilo jedinjenje (11). Uslovi za uklanjanje zaštite variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe za amino grupu koje se koriste. Na primer, kada se 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupa ili slično koristi kao zaštitna grupa za amino grupu, jedinjenje (11) se može proizvesti sprovođenjem reakcije pod baznim uslovima. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibirati reakciju, i rastvarač koji sadrži halogen, kao što su dihlorometan i hloroform, rastvarač tipa etra kao što je tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, rastvarač amidnog tipa kao što je N, N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril i propionitril; rastvarač alkoholnog tipa kao što je metanol i etanol; rastvarač estarskog tipa kao što je etil acetat; voda; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Sama baza se takođe može koristiti kao rastvarač, sve dok baza može rastvoriti polazni materijal do neke mere i ne inhibira reakciju. Kao baza, organska baza kao što je piperidin, morfolin, dimetilamin, dietilamin, dicikloheksilamin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-diizopropiletilamin, trietilamin i DBU; ili se mogu koristiti neorganska baza kao što je natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat. Baza se može koristiti u količini koja se kreće od katalitičke količine do količine rastvarača, poželjno 1 ekvivalent do količine rastvarača, u odnosu na količinu jedinjenja (10). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 96 sata.
[0049] Jedinjenje (11) takođe može da se proizvede postupkom opisanim u Alternativnom koraku (2) koji je naveden niže, tj. izvođenjem reakcije deprotekcije zaštitne grupe za amino grupu u jedinjenju (10), u kojoj benziloksikarbonil (Cbz ili Z) grupa, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupa ili slično se koristi kao zaštitna grupa za amino grupu.
[0050] Alternativni korak (2): ovaj korak je korak proizvodnje jedinjenja (11) reakcijom katalitičke hidrogenacije. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početni materijal u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač alkoholnog tipa kao što je metanol i etanol; rastvarač tipa etra kao što je tetrahidrofuran; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril i propionitril; rastvarač estarskog tipa kao što je etil acetat; sirćetna kiselina; voda; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao katalizator koji će se koristiti u ovom koraku može se koristiti paladijum-ugljenik ili paladijum-hidroksid-ugljenik. Katalizator se može koristiti u količini katalitičke količine ili više u odnosu na količinu jedinjenja (10). Temperatura reakcije se kreće od sobne temperature do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 48 sati.
[Korak 7]
[0051] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (12) ili njegove soli sa jedinjenjem (11) ili njegove soli u prisustvu sredstva za kondenzaciju da bi se dobilo jedinjenje (13). Jedinjenje (13) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 5.
[Korak 8]
[0052] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (13) u kiselim uslovima da se konvertuje acetalna grupa u aldehid, a zatim se sprovede reakcija ciklizacije da bi se dobilo jedinjenje (14). Jedinjenje (14) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 2. Uslovi za uklanjanje zaštite variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe za fenolnu hidroksi grupu. Na primer, kada je zaštitna grupa PG<1>za fenolnu hidroksi grupu zaštitna grupa od koje se deprotekcija može odvijati pod kiselim uslovima korišćenim u ovom koraku, kao što je tercbutil grupa, reakcija deprotekcije se odvija istovremeno sa ciklizacijom u ovoj korak, čime se proizvodi jedinjenje (2).
[Korak 9]
[0053] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe za fenolnu hidroksi grupu u jedinjenju (14) da bi se dobilo jedinjenje (2). Uslovi za uklanjanje zaštite variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe za fenolnu hidroksi grupu. Na primer, kada se benzil etar grupa kao što je benzil grupa koristi kao zaštitna grupa za fenolnu hidroksi grupu, jedinjenje (2) se može dobiti istim reakcionim uslovima u koraku 3 za deprotekciju.
[Metod proizvodnje 3] Metod proizvodnje jedinjenja (3)
[0054]
gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano u definiciji; LG je napuštajuća grupa; i PG<3>je zaštitna grupa za amino grupu.]
[0055] U odnosu na svako jedinjenje (15), jedinjenje (16), jedinjenje (17), jedinjenje (18) i jedinjenje (19), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije, ili jedinjenje može biti proizvedeno iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Alternativno, svako od jedinjenja može biti proizvedeno postupkom opisanim u Primerima proizvodnje u Primerima.
[Korak 10]
[0056] Ovaj korak je korak konverzije hidroksi grupe u jedinjenju (15) u napuštajuću grupu da bi se dobilo jedinjenje (16). Kada je LG atom hlora ili atom broma, korak je korak halogenovanja jedinjenja (15) u prisustvu trifenilfosfina koristeći tetrahlorometan ili tetrabromometan da se dobije jedinjenje (16). Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa etra kao što je tetrahidrofuran; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Tetrahlorometan ili tetrabromometan se takođe mogu koristiti kao rastvarač. Trifenilfosfin se može koristiti u količini koja se kreće od 1 do 5 ekvivalenata u odnosu na količinu jedinjenja (15). Tetrahlorometan ili tetrabromometan mogu se koristiti u količini koja se kreće od 1 ekvivalenta do količine rastvarača u odnosu na količinu jedinjenja (15). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 48 sati.
[0057] Jedinjenje (16) može takođe da se proizvede preko jedinjenja (15) postupkom opisanim u bilo kom od alternativnih koraka (3), (4) i (5) koji su navedeni ispod.
[0058] Alternativni korak (3): Jedinjenje (15) može da se konvertuje u jedinjenje (16) reakcijom pod kiselim uslovima. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početni materijal u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, može se koristiti rastvarač tipa etra kao što je dietil etar, voda, etil acetat ili mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. U reakciji se može dodati katalizator faznog prenosa kao što je tetrabutilamonijum bromid u količini koja se kreće od katalitičke količine do 2 ekvivalenta u odnosu na količinu jedinjenja (15). Kao kiselina, mogu se koristiti hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina i slično. U cilju postizanja dobrog prinosa, može se dodati i sumporna kiselina. Temperatura reakcije se kreće od 0°C do sobne temperature, i vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 48 sati.
[0059] Alternativni korak (4): Jedinjenje (16) se može dobiti reakcijom jedinjenja (15) sa tionil hloridom. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početni materijal u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa aromatičnog ugljovodonika kao što je benzen i toluen; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je hloroform i dihlorometan; ili mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača može da se koristi, a tionil hlorid se takođe može koristiti kao rastvarač. U svrhu postizanja dobrog prinosa, može se dodati katalitička količina piridina. Tionil hlorid može se koristiti u količini koja se kreće od 1 ekvivalenta do količine rastvarača u odnosu na količinu jedinjenja (15). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 48 sata.
[0060] Alternativni korak (5): Jedinjenje (16) se može dobiti reakcijom jedinjenja (15) sa fosfornim halidom. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa etra kao što je dietil etar; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao fosfor halogenid, fosfor oksihlorid, fosfor trihlorid, fosfor tribromid i slično se mogu koristiti. Fosforni halogenid se može koristiti u količini od 0.33 do 3 ekvivalenta u odnosu na količinu jedinjenja (15). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 48 sata.
[0061] Kada je LG estar sulfonske kiseline, kao što je metansulfoniloksi grupa, trifluorometansulfoniloksi grupa ili p-toluensulfoniloksi grupa, korak je korak reakcije jedinjenja (15) sa hloridom sulfonske kiseline ili anhidrida sulfonske kiseline u baznim uslovima da se dobije jedinjenje (16). Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa etra kao što je 1,4-dioksan i tetrahidrofuran; rastvarač tipa aromatičnog ugljovodonika kao što je benzen i toluen; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao baza mogu se koristiti trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično. Kao hlorid sulfonske kiseline, mogu se koristiti metansulfonil hlorid, trifluorometansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid i slično. Kao anhidrid sulfonske kiseline, može se koristiti anhidrid metansulfonske kiseline, anhidrid trifluorometansulfonske kiseline, anhidrid p-toluensulfonske kiseline i slično. Baza se može koristiti u količini od 1 do 5 ekvivalenta u odnosu na količinu jedinjenja (15). Hlorid sulfonske kiseline ili anhidrid sulfonske kiseline može se koristiti u količini od 1 do 3 ekvivalenta u odnosu na količinu jedinjenja (15). Temperatura reakcije se kreće od 0°C do sobne temperature, i vreme reakcije je u rasponu od 5 minuta do 48 sati.
[Korak 11]
[0062] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (16) sa jedinjenjem (17) ili njegovom soli u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje (19). Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju. Na primer, rastvarač tipa etra kao što je tetrahidrofuran i dietil etar; rastvarač tipa aromatičnog ugljovodonika kao što je benzen i toluen; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač alkoholnog tipa kao što je metanol i etanol; rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril i propionitril; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; bazni rastvarač kao što je piridin; rastvarač estarskog tipa kao što je etil acetat; ili se može koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača. Kao baza koja će se koristiti u reakciji, mogu se koristiti trietilamin, N,Ndiizopropiletilamin, DBU, natrijum hidrogen karbonat, kalijum karbonat i slično, a isto tako može da se koristi i jedinjenje (17). Jedinjenje (17) može da se koristi u količini od 1 do 10 ekvivalenta, poželjno 1 do 2 ekvivalenata, u odnosu na količinu jedinjenja (16). Baza se može koristiti u količini od 1 ekvivalenta količini viška u odnosu na količinu jedinjenja (16).
Temperatura reakcije se kreće od 0°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 48 sata.
[Korak 12]
[0063] Ovaj korak je korak oksidacije jedinjenja (15) da bi se dobilo jedinjenje (18).
Rastvarač koji će se koristiti u reakciji nije posebno ograničen sve dok rastvarač može rastvoriti početne materijale u određenoj meri i ne inhibira reakciju i rastvarač koji sadrži halogen, kao što je dihlorometan i hloroform; rastvarač tipa aromatičnog ugljovodonika kao što je benzen i toluen; rastvarač amidnog tipa kao što je N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon; rastvarač estarskog tipa kao što je etil acetat; rastvarač tipa nitrila kao što je acetonitril i propionitril; rastvarač sulfoksidnog tipa kao što je dimetil sulfoksid; aceton; može se koristiti mešani rastvarač koji sadrži bilo koja dva ili više iznad navedenih rastvarača, ili slično. Kao oksidacioni agens koji se koristi u reakciji, mangan dioksid, piridinijum hlorohromat, piridinijum dihromat, sredstvo za aktiviranje dimetil sulfoksida, tetrapropilamonijum perrutenat, dihlorotris(trifenilfosfin)rutenijum (II), 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-l, 2-benziodoksol-3-(lH)-on (Dess-Martin periodinan), 1-hidroksi-1,2-benziodoksol-3(1H)-on-1-oksid (IBKS) i može se koristiti slično. Oksidaciono sredstvo se može koristiti u količini koja se kreće od katalitičke količine do viška u odnosu na količinu jedinjenja (15). Kada se oksidacija izvodi upotrebom sredstva za aktiviranje dimetil sulfoksida, anhidrida kiseline kao što je anhidrid sirćetne kiseline i anhidrid trifluoroacetata; hlorid kiseline kao što je oksalil hlorid i tionil hlorid; hlorin, N-hlorosukcinimid; i slično se može koristiti kao aktivirajuće sredstvo. Dimetil sulfoksid se može koristiti u količini od 1 do 20 ekvivalenata u odnosu na količinu aktivirajućeg sredstva. Kada se tetrapropilamonijum perrutenat ili dihlorotris(trifenilfosfin)rutenijum (II) koriste u katalitičkoj količini, moguće je istovremeno koristiti oksidaciono sredstvo kao što je N-metilmorfolin-N-oksid ili bis(trimetilsilil)peroksid. Temperatura reakcije varira u zavisnosti od tipova oksidacionog sredstva koje se koristi i kreće se od -78°C do temperature refluksa, a vreme reakcije je u rasponu od 10 minuta do 96 sati.
[Korak 13]
[0064] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (18) sa jedinjenjem (17) ili njegove soli za izvođenje reduktivne aminacije, čime se dobija jedinjenje (19). Jedinjenje (19) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 4.
[Korak 14]
[0065] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe za amino grupu u jedinjenju (19) da bi se dobilo jedinjenje (3). Uslovi za uklanjanje zaštite variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe za amino grupu. Na primer, kada se kao zaštitna grupa za amino grupu koristi grupa benzilnog tipa kao što je benzil grupa i benzhidrilna grupa, benziloksikarbonilna (Cbz ili Z) grupa ili slično, uslovi za deprotekciju su ti uslovi u metodi katalitičke hidrogenacije koja je ista kao ona koja se koristi u alternativnom koraku (2) u koraku 6 ili se mogu generalno koristiti uslovi za uklanjanje benzil grupe i jedinjenja (3) uz korišćenje uslova. Kada se tercbutiloksikarbonilna (Boc) grupa ili slično koristi kao zaštitna grupa za amino grupu, uslovi za deprotekciju koji se koriste su kiseli uslovi upotrebom hlorovodonične kiseline, trifluoroacetatne kiseline ili slično, uslovi koji koriste Luisovu kiselinu kao što je kao aluminijum hlorid i cink bromid, uslovi koji koriste tetrabutilamonijum fluorid ili slično, uslove koristeći silil jedinjenja kao što je trimetil silil jodid, trimetil silil hlorid i tetrahlorosilan i slično.
[Metod proizvodnje 4] Metod proizvodnje jedinjenja (4)
[0066]
gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<2>, X<3>, X<4>i PG<2>kao što je definisano u definiciji.
[0067] Što se tiče jedinjenja (20), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije. Alternativno, jedinjenje se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Jedinjenje se takođe može proizvesti upotrebom postupka opisanog u Primerima proizvodnje u Primerima, Postupak proizvodnje 5 ili slično.
[0068] U odnosu na svako jedinjenje (6), jedinjenje (9) i jedinjenje (12), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez ikakve modifikacije. Alternativno, jedinjenja se mogu proizvesti uobičajeno od komercijalno dostupnih proizvoda poznatim postupkom.
[Korak 15]
[0069] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (20) sa jedinjenjem (6) ili njegove soli za izvođenje reduktivne aminacije, čime se dobija jedinjenje (21). Jedinjenje (21) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 4.
[Korak 16]
[0070] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (21) ili njegove soli sa jedinjenjem (9) ili njegove soli u prisustvu sredstva za kondenzaciju da bi se dobilo jedinjenje (22). Jedinjenje (22) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 5.
[Korak 17]
[0071] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe za amino grupu u jedinjenju (22) da bi se dobilo jedinjenje (23). Jedinjenje (23) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 6.
[Korak 18]
[0072] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (23) ili njegove soli sa jedinjenjem (12) ili njegove soli u prisustvu sredstva za kondenzaciju da bi se dobilo jedinjenje (4). Jedinjenje (4) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 5.
[Metod proizvodnje 5] Metod proizvodnje jedinjenja (20)
[0073]
gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>i X<2>kao što je definisano u definiciji; i PG<4>je zaštitna grupa za aldehid.
[0074] Što se tiče jedinjenja (3), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije. Alternativno, jedinjenje se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Jedinjenje se takođe može proizvesti upotrebom postupka opisanog u Primerima proizvodnje u Primerima, Postupak proizvodnje 3 ili slično.
[0075] U odnosu na svako jedinjenje (17), jedinjenje (24) i jedinjenje (29), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije, ili jedinjenje može biti proizvedeno iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Svako od jedinjenja može biti proizvedeno postupkom opisanim u Primerima proizvodnje u Primerima.
[Korak 19]
[0076] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (24) sa jedinjenjem (3) ili njegove soli za dobijanje jedinjenja (25). Jedinjenje (25) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 1.
[Korak 20]
[0077] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe za aldehid grupu u jedinjenju (25) da bi se dobilo jedinjenje (20). Uslovi za uklanjanje zaštite variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe za aldehidnu grupu. Na primer, kada se zaštitna grupa acetalnog tipa koristi kao zaštitna grupa za aldehidnu grupu, jedinjenje (20) može da se proizvede uslovima za deprotekciju koji su obično upotrebljeni za uklanjanje acetala, kao što su uslovi koji se koriste u postupku za reakciju u kiselim uslovima korišćenjem mravlje kiseline, ptoluensulfonske kiseline ili slično.
[Korak 21]
[0078] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (24) sa azetidin-3-ol ili njegove soli za dobijanje jedinjenja (26). Jedinjenje (26) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 1.
[Korak 22]
[0079] Ovaj korak je korak oksidacije jedinjenja (26) da bi se dobilo jedinjenje (27).
Jedinjenje (27) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 12.
[Korak 23]
[0080] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (27) sa jedinjenjem (17) za izvođenje reduktivne aminacije, čime se dobija jedinjenje (28). Jedinjenje (28) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 4.
[Korak 24]
[0081] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe za aldehid grupu u jedinjenju (28) da bi se dobilo jedinjenje (20). Jedinjenje (20) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 20.
[Korak 25]
[0082] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (29) sa jedinjenjem (3) ili njegove soli za dobijanje jedinjenja (30). Jedinjenje (30) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 1.
[Korak 26]
[0083] Ovaj korak je korak oksidacije jedinjenja (30) da bi se dobilo jedinjenje (20).
Jedinjenje (20) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 12.
[Metod proizvodnje 6] Metod proizvodnje jedinjenja (5)
[0084]
gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i PG<1>kao što je definisano u definiciji.
[0085] Što se tiče jedinjenja (3), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije. Alternativno, jedinjenje se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Jedinjenje se takođe može proizvesti upotrebom postupka opisanog u Primerima proizvodnje u Primerima, Postupak proizvodnje 3 ili slično.
[0086] Jedinjenje (14) se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom, a može se takođe proizvesti upotrebom postupka opisanog u Primerima proizvodnje u Primerima, Postupak proizvodnje 2 ili slično.
[Korak 27]
[0087] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (14) sa jedinjenjem (3) ili njegove soli za dobijanje jedinjenja (5). Jedinjenje (5) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 1.
[Metod proizvodnje 7] Metod proizvodnje jedinjenja (36)
[0088]
gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>kao što je definisano u definiciji; PG<5>je atom vodonika ili zaštitna grupa za atom vodonika ili fenolne hidroksi grupe; PG<6>je zaštitna grupa za amino grupu.] i R<4>je atomi vodonika ili C1-5alkil grupa, gde je R<1>-CH2R<4>.
[0089] Jedinjenje (31) se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom, a može se takođe proizvesti upotrebom postupka opisanog u Primerima proizvodnje u Primerima, Postupak proizvodnje 2 ili slično.
[0090] Što se tiče jedinjenja (32), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije. Alternativno, jedinjenje se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom. Alternativno, jedinjenje se takođe može proizvesti upotrebom postupka opisanog u Primerima proizvodnje u Primerima, Postupak proizvodnje 3 ili slično.
[0091] Što se tiče jedinjenja (35), komercijalno raspoloživo jedinjenje može da se koristi bez modifikacije. Alternativno, jedinjenje se može proizvesti iz komercijalno dostupnog jedinjenja poznatim postupkom.
[Korak 28]
[0092] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (31) sa jedinjenjem (32) ili njegove soli za dobijanje jedinjenja (33). Jedinjenje (33) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 1.
[Korak 29]
[0093] Ovaj korak je korak uklanjanja zaštitne grupe PG<6>za amino grupu u jedinjenju (33) da bi se dobilo jedinjenje (34). Uslovi za uklanjanje zaštite variraju u zavisnosti od tipova zaštitne grupe za amino grupu. Na primer, kada se terc-butiloksikarbonil grupa ili slično koristi kao zaštitna grupa za amino grupu, jedinjenje (34) može da se proizvede sličnim uslovima za deprotekciju u koraku 14.
[Korak 30]
[0094] Ovaj korak je korak reakcije jedinjenja (34) ili njegov soli sa jedinjenjem (35) za izvođenje reduktivne aminacije, čime se dobija jedinjenje (36). Jedinjenje (36) može biti proizvedeno na sličan način kao u koraku 4.
[Metod proizvodnje 8] Metod proizvodnje jedinjenja (1B)
[0095]
gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<2>, X<3>i X<4>kao što je definisano u definiciji.
[0096] Postupak za proizvodnju jedinjenja (1B) koje je jedinjenje predstavljeno formulom (1) gde je X<5>je -P(=O)(OH)2pomenuto ispod
[Korak 31]
[0097] Ovaj korak je korak reakcije fenolne hidroksi grupe u jedinjenju (1A) sa sredstvom za fosfatno esterifikaciju kao što je fosforni oksihlorid, zatim izvršenjem naknadne obrade dobijenog proizvoda sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida ili slično, i zatim neutralizovanjem tretirani proizvod, čime se dobija jedinjenje (1B). Temperatura reakcije je poželjno 0°C ili niža, a reakciono vreme je poželjno 10 minuta do 3 sata. Količina sredstva za esterifikaciju fosfata je poželjno 1 do 5 ekvivalenta u odnosu na količinu jedinjenja (1A).
[0098] Nakon završetka svakog postupka ili svakog koraka, željeno jedinjenje u svakom koraku može biti sakupljeno iz reakcione smeše prema konvencionalnom postupku.
[0099] Tipični postupci za proizvodnju jedinjenja (1) su kao što je iznad pomenuto. Svako od jedinjenja polaznog materijala i reagensa koji se koriste u proizvodnji jedinjenja (1) mogu imati oblik soli ili solvata kao što je hidrat, i mogu varirati u zavisnosti od tipova polaznih materijala, upotrebljenih rastvarača i slično i nije posebno ograničen sve dok ne inhibira reakciju. Korišćeni rastvarači mogu takođe varirati u zavisnosti od tipova polaznih materijala, reagensa i slično, i nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju i mogu rastvoriti početne materijale u određenoj meri. Kada se jedinjenje (1) proizvodi u slobodnom obliku, slobodni oblik može biti konvertovan u so ili solvat u koji se jedinjenje (1) može formirati konvencionalnim postupkom.
[0100] Kada se jedinjenje (1) proizvodi u obliku soli ili solvata, sol ili solvat se može konvertovati u slobodni oblik jedinjenja (1) uobičajenim postupkom.
[0101] Razni izomeri (npr., geometrijski izomer, optički izomer, rotamer, stereoizomer, tautomer) jedinjenja (1) ili njegovo međujedinjenje mogu se prečistiti i izolovati zajedničkim metodama razdvajanja, kao što je postupak kristalizacije, metodom dijastereomernih soli, metodom enzimatske rezolucije, različitim tipovima hromatografije (npr. tankoslojna hromatografija, hromatografija na koloni, gasna hromatografija).
[0102] Ako je potrebno, jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti pomešani sa farmaceutski prihvatljivim aditivom za pripremu farmaceutskog sastava. Primeri oblika doziranja farmaceutskog sastava obuhvataju oralne preparate (npr. tablete, granule, prah, kapsulu, sirup), injekcione preparate (npr. za intravenozno davanje, intramuskularno davanje, subkutano davanje, intraperitonealno davanje) i preparate za spoljne primene (npr. transdermalni preparat, (mast, adhezivni flaster kože, itd.), kapi za oči, kapi za nos, supozitorije).
[0103] Čvrsti preparat kao što su tablete, kapsule, granule i prah mogu generalno sadržati 0.001 do 99.5 mas.%, Poželjno 0.001 do 90 mas.% jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0104] Kada treba proizvesti čvrsti preparat za oralno davanje, ekscipijens, vezivo, sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za podmazivanje, sredstvo za bojenje i slično, mogu se dodati prema potrebi u jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju tablete, granule, prašak, kapsula ili slično, konvencionalnim postupkom. Ukoliko je neophodno, tablete, granule, prah, kapsula ili slično mogu biti podvrgnuti oblaganju filmom.
[0105] Primeri ekscipijensa uključuju laktozu, kukuruzni skrob i kristalnu celulozu, primeri veziva uključuju hidroksipropil celulozu i hidroksipropilmetil celulozu, i primeri sredstava za dezintegraciju uključuju karboksimetil celulozu kalcijum i kroskarmelozu natrijum.
[0106] Primeri sredstva za podmazivanje obuhvataju magnezijum stearat i kalcijum stearat, a primeri sredstva za bojenje su seskvioksid gvožđa, seskvioksid žutog gvožđa i titanov oksid.
[0107] Primeri sredstva za oblaganje filmom uključuju hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu i metil celulozu.
[0108] Primeri iznad pomenutih aditiva nisu ograničeni na iznad pomenute supstance.
[0109] Kada treba da se proizvede injekcioni preparat (npr. za intravenozno davanje, intramuskularno davanje, subkutano davanje, intraperitonealno davanje), injekcioni preparat se može proizvesti konvencionalnom metodom dodavanjem modifikatora pH, puferirajućeg sredstva, suspendujućeg sredstva, pomoćno sredstvo za rastvaranje, anti-oksidantno sredstvo, konzervans (anti-septičko sredstvo), sredstva za toničnost i slično za jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema potrebi. Injektabilni preparat može biti liofiliziran da bi se dobio liofilizovani preparat koji se može rastvoriti neposredno pre upotrebe. Injekcioni preparat se može primenjivati intravenski, subkutano, intramuskularno ili slično.
[0110] Primeri modifikatora pH i puferirajućeg sredstva uključuju organsku kiselinu ili neorgansku kiselinu i/ili njenu so, natrijum hidroksid i meglumin, a primeri suspendujućeg sredstva uključuju metil celulozu, polisorbat 80 i natrijum karboksimetil celulozu. Primeri sredstava za solubilizaciju uključuju polisorbat 80 i polioksietilen sorbitan monolaurat, primeri antioksidativnog sredstva uključuju askorbinsku kiselinu i a-tokoferol, primeri konzervansa uključuju metil paraooksibenzoat i etil paraooksibenzoat, i primeri sredstva za toničnost uključuju glukozu, natrijum hlorid i manitol. Ove komponente nisu ograničene na iznad navedene supstance.
[0111] Injektabilni rastvor može generalno da sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0.000001 do 99.5 masenih%, poželjno 0.000001 do 90 mas%.
[0112] Kada treba pripremiti preparat za spoljnu primenu, preparat se može proizvesti na konvencionalan način dodavanjem osnovnog sirovog materijala jedinjenju (1) ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli i, ako je potrebno, dodatnim dodavanjem iznad navedenog emulgatora, konzervans, modifikator pH, sredstvo za bojenje i slično do dobijene smeše, čime se dobija transdermalni preparat (npr. mast, adhezivni flaster kože), kapi za oči, kapi za nos, supozitorij i slično.
[0113] Kao osnovna sirovina koja će se koristiti, različite sirovine koje su konvencionalno korišćene u lekovima, kvazi lekovima, kozmetici i slično. Primeri osnovne sirovine uključuju sirovinu kao što je životinjsko/biljno ulje, mineralno ulje, estarsko ulje, vosak, viši alkohol i prečišćenu vodu.
[0114] Preparat za spoljnu primenu može generalno da sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0.000001 do 99.5 masenih%, poželjno 0.000001 do 90 mas.%.
[0115] Doza leka u skladu sa ovim pronalaskom generalno varira u zavisnosti od telesnih uslova, uzrasta, pola, telesne težine i slično, i može biti dovoljna količina da se razvije željeni efekat. Na primer, u slučaju odrasle osobe, oko 0.1 do 5000 mg (poželjno 0.5 do 1000 mg) dnevno se daje jednom dnevno ili svakih nekoliko dana ili u 2 do 6 podeljenih doza dnevno.
[0116] Jedinjenje prema ovom pronalasku uključuje izotopski obeleženi oblik jedinjenja (1). Izotopno obeleženi oblik je u suštini isti kao i jedinjenje (1), osim što je najmanje jedan atom supstituisan atomom koji ima različitu atomsku masu ili različit atomski maseni broj od onoga koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenje (1) uključuju izotop vodonika, izotop ugljenika, izotop azota, izotop kiseonika, izotop fosfora, izotop fluora, izotop joda ili izotop hlora, kao što je<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<35>S,<123>I i<125>I.
[0117] Jedinjenje (1) koje sadrži iznad pomenuti izotop i/ili drugi izotop ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat (npr. so) je uključeno u opseg jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Izotopno obeleženo jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, npr. jedinjenje u koje je inkorporiran radioaktivni izotop kao što su<3>H i<14>C, korisno je za ispitivanje distribucije tkiva u supstratu ili supstratu. Izotopi<3>H i<14>C se smatraju korisnim zbog lakoće njihovog pripremanja i detekcije. Smatra se da su izotopi<11>C i<18>F korisni za PET (pozitronska emisijska tomografija), izotop<125>I se smatra korisnim za SPECT (jednofotonska emisijska kompjuterizovana tomografija), a svi izotopi su korisni za predstavljanje mozga. Supstitucija težim izotopom, kao što je<2>H, obezbeđuje određenu terapeutsku prednost kao što je povećanje polu-života in vivo, smanjenje potrebne količine doze ili slično, zbog veće metaboličke stabilnosti i stoga se smatra korisnim u situacijama. Izotopski obeleženi oblik jedinjenja (1) može se konstantno pripremiti izvođenjem postupka opisanog u ispod navedenim primerima upotrebom lako primenljivog izotopno obeleženog reagensa umesto reagensa koji nije označen sa izotopom.
[0118] Jedinjenje (1) se može koristiti kao hemijska sonda za hvatanje ciljnog proteina fiziološki aktivnog jedinjenja male molekulske mase. To jest, jedinjenje (1) može da se konvertuje u sondu za afinitetnu hromatografiju, sondu za fotoafinitetnu hromatografiju ili slično, uvođenjem grupe za obeležavanje, veznika ili sličnog u deo jedinjenja (1) koji je različit od strukturne grupe koja je bitna za razvoj aktivnosti jedinjenja tehnikom opisanom u J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol.51, No.52003, p492-498, Međunarodna patentna objava br.
2007/139149 ili slično.
[0119] Primeri grupe za obeležavanje, veznika ili sličnog koji će se koristiti u hemijskoj probi obuhvataju grupe navedene u grupama (1) do (5) ispod:
(1) grupe za obeležavanje proteina kao što je grupa za označavanje fotoafiniteta (npr. benzoil grupa, benzofenon grupa, azidna grupa, karbonilazidna grupa, diaziridinska grupa, enonska grupa, diazo grupa i nitro grupa) i hemijska afinitetna grupa (npr., ketonska grupa u kojoj je alfa ugljenikov atom supstituisan atomom halogena, karbamoil grupom, estarskom grupom, alkiltio grupom, Majklovim akceptorom kao što je α,β-nezasićena ketonska grupa i α,β-nezasićene estarske grupe i oksiranske grupe);
(2) veznik za cepanje, kao što je -SS-, -O-Si-O-, monosaharidna grupa (npr. grupa glukoze, galaktoza) ili disaharidna grupa (npr. grupa laktoze) i oligopeptidni veznik sposobni za cepanje enzimatskom reakcijom;
(3) riblje oznake kao što je biotin i 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-boras-indacen-3-il) propionil grupa;
(4) radioaktivna grupa za označavanje kao što je<125>I,<32>P,<3>H i<14>C; fluorescentna obeležavajuća grupa kao što je fluorescein, rodamin, danzil, umbeliferon, 7-nitrofurazanil, 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen- 3-il) propionil grupa; hemijske luminiscentne grupe kao što su luciferin i luminol; marker sposoban da detektuje jone teškog metala, kao što je lantanoidni jonski metal i jon radijuma;
(5) grupa koja se može vezati za čvrsti nosač, kao što je staklena kuglica, stakleni krevet, mikrotitarska ploča, agarozna zrna, agarozni sloj, polistirenska kuglica, polistirenski sloj, najlonska kuglica i najlon ; i drugi.
[0120] Može se koristiti sonda pripremljena uvođenjem grupe za obeležavanje ili slično izabranog iz grupe koja se sastoji od iznad navedenih stavki (1) do (5) u jedinjenje (1) postupkom opisanim u iznad navedenim objavama ili slično. kao hemijska sonda za identifikaciju proteina koji se obeležava i koji je koristan za traženje novog cilja obelodanjivanja leka i slično.
Primeri
[0121] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti proizvedeno postupcima opisanim u Primerima proizvodnje i Primerima kao što je ispod navedeno. Međutim, ovi primeri su samo za ilustrativne svrhe i jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom nije ograničeno na specifične primere koji su ni na koji način pomenuti.
[0122] U Primerima i Primerima Proizvodnje, ukoliko nije posebno navedeno drugačije, silika gel za prečišćavanje upotrebom kolone hromatografije sa silika gelom je YMC GEL SILICA (YMC Co., Ltd, kod kataloga: SL06I52W), silika gel za prečišćavanje primenom NH silika gel kolonske hromatografije je NH silika gel (Fuji Silysia Chemical LTD., kod kataloga: DM2035), silika gel za prečišćavanje korišćenjem ODS silika gel kolonske hromatografije je YAMAZEN GEL ODS-SM (YAMAZEN Corporation, kodovi kataloga: W113, W116, itd.), TLC ploča za prečišćavanje upotrebom silika gel tankoslojne hromatografije je TLC silika gel 60F254(Merck KGaA, kod kataloga: 1.05715.0001), i TLC ploča za prečišćavanje primenom NH silika gel tankoslojne hromatografije je bila NH SILICA GEL TLC ploča (Fuji Silysia Chemical LTD., kod kataloga: T050908).
[0123] Skraćenice koje se ovde koriste su kao što sledi:
NMP: N-metilpirolidinon
THF: tetrahidrofuran
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat HBTU: O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat TFA: trifluorosirćetna kiselina
DMF: N,N-Dimetilformamid
DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-an
[Primer 1]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0124]
[0125] Smeši rastvora (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida (397 mg, 0.689 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-6 i NMP (10 mL) dodata je smeša (1.16 g) 1-(azetidin-3-il)-4-etilpiperazina i benzilbenzena opisana u Primeru proizvodnje 1-3-2 u prostoriji temperature. Dobijena smeša je ozračena sa mikrotalasnom na 140°C 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je dodata voda, zatim je dobijeni rastvor ekstrahovan sa etil acetatom i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (metanol) i zatim dalje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (402 mg, prinos: 80%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.00(3H, t, J = 6.8 Hz), 2.10-2.65(10H, m), 3.10-3.21(2H, m), 3.41-3.74(8H, m), 3.84-3.89(1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.17-4.23(2H, m), 4.51(1H, dd, J = 6.8 Hz, 15.6 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.6 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 5.70-5.80(1H, m), 5.82-5.87(1H, m), 6.24(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41(1H, dd, J = 2.0 Hz, 11.2 Hz), 6.47(1H, dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz), 6.69(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.80-6.86(1H, m), 7.20-7.31(3H, m), 7.35-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 726.57 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 1-1-1]
(2,2-Dietoksietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amin
[0126]
[0127] U mešani rastvor komercijalno dostupnog proizvoda 2,2-dietoksietan-1-amina (926 µL, 6.39 mmol), THF (10.0 mL) i sirćetne kiseline (1.00 mL) dodat je komercijalno dostupan proizvod 6-fluoropiridin- 2-karbaldehid (800 mg, 6.39 mmol) na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 minuta. Zatim se u reakcionu smešu doda natrijum triacetoksiborohidrid (2.71 g, 12.8 mmol) na sobnoj temperaturi i zatim se meša 1 h i 10 minuta. U reakcionu smešu je dodat natrijum hidrogen karbonat i voda da se okonča reakcija. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 1 : 1), i zatim dalje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (1,14 g, prinos: 74%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.22(6H, t, J = 7.2 Hz), 2.76(2H, d, J = 5.5 Hz), 3.50-3.61(2H, m), 3.65-3.76(2H, m), 3.89(2H, s), 4.64(1H, t, J = 5.5 Hz), 6.80(1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.2 Hz), 7.22(1H, dd, J = 2.4 Hz, 7.3 Hz), 7.74(1H, q, J = 7.9 Hz).
[Primer proizvodnje 1-1-2]
9H-Fluoren-9-ilmetil N-((1S)-2-(4-(benzioksi)-2-fluorofenil)-1-(2,2-dietoksietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)etil)karbamat
[0128]
[0129] U mešani rastvor (2,2-dietoksi-etil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina (3.50 g, 14.4 mmol), opisanog u Primeru 1-1-1, i dihlorometan (25 mL) se dodaju (2S)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propionska kiselina (7.76 g, 15.1 mmol) opisana u Primeru proizvodnje 1-2-7, N-metilmorfolin (2.06 mL, 18.7 mmol) i HATU (6.04 g, 15.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 13 h. U reakcionu smešu se dodaju natrijum hidrogen karbonat i voda i dobijeni rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (14.4 g) jedinjenja iz naslova. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 758.50 [M+Na]<+>.
[Primer proizvodnje 1-1-3]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0130]
[0131] U mešani rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-((1S)-2-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-1-(2,2-dietoksietil)((6-fluoropiridin-2)-il)metil)karbamoil)etil)karbamata opisanog u Primeru proizvodnje 1-1-2 (14.4 g) i THF (30 mL) je dodat dietilamin (5.27 mL, 50.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h.
Reakciona smeša se koncentruje pod redukovanim pritiskom, metanolom, vodi i heptanu se dodaju u ostatak, a dobijena smeša se podeli. Vodeni sloj je ispran sa heptanom i zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatku je dodata voda i dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 1 : 1, i zatim etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje (6.87 g, prinos: 93%).
ESI-MS (m/z): 514.32 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 1-1-4]
(2S)-2-(2-(((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0132]
[0133] U mešani rastvor (2S)-2-amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (4.87 g, 9.48 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-3 i dihlorometan (100 mL) su dodavane poznate supstance (WO2009148192) 2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)sirćetna kiselina (2.62 g, 9.95 mmol), trietilamin (2.64 mL, 19.0 mmol) i HBTU(3.96 g, 10.4 mmol) na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat i zatim etil acetat : metanol = 30 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (7,28 g, prinos: kvantitativan).
ESI-MS (m/z): 759.43 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 1-1-5]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-(benziloksi)-2-fluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid [0134]
[0135] Mešani rastvor (2S)-2-(2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (7.28 g, 9.48 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-4 i mravlja kiselina (50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 15 h i 15 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, u ostatku je dodat vodeni rastvor amonijaka i dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 1 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (5,04 g, prinos: 80%).
ESI-MS (m/z): 667.39 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 1-1-6]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid [0136]
[0137] U mešani rastvor (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloksi)-2-fluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino [2, l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (5.04 g, 7.56 mmol) opisan u Primer proizvodnje 1-1-5 i TFA (20 mL) je dodat sobni tioanizol (3.55 mL, 30.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 13 h i 50 minuta. Reakciona smeša se koncentruje pod redukovanim pritiskom, u ostatku se dodaju natrijum hidrogen karbonat i voda, a dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (4.34 g, prinos: kvantitativan).
ESI-MS (m/z): 577.31 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 1-2-1]
Metil (2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)-3-hidroksipropanoat [0138]
[0139] U mešani rastvor komercijalno dostupnog produkta L-serin metil estra hidrohlorida (10.0 g, 64.3 mmol), 1,4-dioksana (15 mL) i vode (90 mL) je dodat natrijum hidrogen karbonat (10.8 g, 129 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Nakon toga, rastvor 2,5-dioksopirolidin-l-il 9H-fluoren-9-ilmetilkarbonata (21.7 g, 64.3 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) je dodat u dobijeni rastvor na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom tri puta, a kombinovani organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, dietil etar i heptan su dodati dobijenom ostatku, a talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.3 g, prinos: kvantitativan).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.00-2.15(1H, m), 3.81(3H, s), 3.89-4.07(2H, m), 4.20-4.28(1H, m), 4.39-4.53(3H, m), 5.63-5.74(1H, m), 7.29-7.37(2H, m), 7.38-7.46(2H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.74-7.82(2H, m).
[Primer proizvodnje 1-2-2]
Metil (2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)-3-(((4-metilbenzen)sulfonil)oksi)propanoat
[0140]
[0141] U mešani rastvor metil (2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)-3-hidroksipropanoata (5.00 g, 14.6 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 1-2-1 i piridina ( 25 mL) su dodati 4-dimetilaminopiridin (18.0 mg, 0.146 mmol) i p-toluensulfonil hlorid (5.58 g, 29.3 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 7 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, a dobijeni rastvor je zatim ekstrahovana etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom tri puta, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim sa zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, zatim etil acetat, dietil etar i heptan dodati dobijenom ostatku, a talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.20 g, prinos: 85%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.37(3H, s), 3.74(3H, s), 4.16-4.23(1H, m), 4.23-4.31(1H, m), 4.32-4.40(2H, m), 4.41-4.48(1H, m), 4.54-4.62(1H, m), 5.63-5.66(1H, m), 7.26-7.37(4H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.56-7.64(2H, m), 7.72-7.81(4H, m).
[Primer proizvodnje 1-2-3]
Metil (2R)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)-3-jodopropanoat
[0143] Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 h i 50 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatku je dodata voda i dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, a zatim zasićenim slanim rastvorom.
Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, zatim su dietil etru i heptan dodati dobijenom ostatku, a talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.82 g, prinos: 68%).<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.55-3.66(2H, m), 3.84(3H, s), 4.20-4.30(1H, m), 4.35-4.48(2H, m), 4.56-4.62(1H, m), 5.63-5.72(1H, m), 7.30-7.37(2H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.62(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.78(2H, d, J = 7.5 Hz).
[Primer proizvodnje 1-2-4]
4-(Benziloksi)-1-bromo-2-fluorobenzen
[0144]
[0145] U mešani rastvor komercijalno dostupnog produkta 4-bromo-3-fluorofenola (15.0 g, 78.5 mmol) i DMF (30 mL) dodat je kalijum karbonat (21.7 g, 157 mmol) i benzil bromid (10.2 mL, 86.4 mmol) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim na 70°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, zatim se u reakcionu smešu dodaje voda i dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zatim zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan : etil acetat = 5 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (22,7 g, prinos: kvantitativan).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.04(2H, s), 6.65-6.72(1H, m), 6.75-6.80(1H, m), 7.30-7.45(6H, m).
[Primer proizvodnje 1-2-5]
4-(Benziloksi)-2-fluoro-1-jodobenzen
[0146]
[0147] U mešani rastvor 4-(benziloksi)-1-bromo-2-fluorobenzena (187 g, 665 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 1-2-4 i 1,4-dioksana (300 mL) dodat je bakar jodid (I) (12.6 g, 66.1 mmol), natrijum jodid (200 g, 1.33 mol) i N,N'-dimetiletilendiamin (14.0 mL, 132 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana u atmosferi azota na 110 do 115°C 19 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, zatim se u reakcionu smešu dodaju voda i etil acetat, dobijena smeša se filtrira pomoću Celita, a filtrat se raspodeli između vodenog sloja i organskog sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su filtrirani upotrebom staklenog filtera sa silika gelom. Silika gel je ispran etil acetatom, dobijeni organski slojevi su kombinovani, i rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan : etil acetat = 7 : 1 i zatim 4 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (195 g, prinos: 89%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.04(2H, s), 6.57-6.62(1H, m), 6.73(1H, dd, J = 2.8 Hz, 10.0 Hz), 7.31-7.43(5H, m), 7.55-7.60(1H, m).
[Primer proizvodnje 1-2-6]
Metil (2S)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propanoat
[0148]
[0149] Cink prah (51.6 g, 789 mmol) je dodat u 1 N hlorovodoničnu kiselinu (100 mL), dobijena smeša je podvrgnuta ultrazvuku i zatim ostavljena da stoji, a zatim je supernatant uklonjen iz nje. Ovaj postupak je ponovljen dva puta. Doda se voda (300 mL) u dobijeni ostatak cinka, dobijeni rastvor se meša i zatim ostavi da stoji, a zatim se iz njega ukloni supernatant. Ovaj postupak je ponovljen tri puta. Dodat je aceton (300 mL) u dobijeni proizvod, smeša je mešana i zatim ostavljena da stoji, supernatant je uklonjen, a zatim je u rastvor dodat dietil etar (300 mL), dobijeni rastvor je mešan i zatim je ostavljen da se stalak, supernatant je uklonjen, a ostatak je zatim osušen pod redukovanim pritiskom da bi se dobio aktivirani cink. U aktivirani cink su dodani DMF (120 mL) i jod (3.36 g, 13.2 mmol) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. U reakcionu smešu je dodat rastvor metil (2R)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil)amino)-3-jodopropanoata (120 g, 266 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 1-2-3 u DMF (500 mL) tokom 30 minuta u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 minuta. U reakcionu smešu je dodat 4-(benziloksi)-2-fluoro-1-jodobenzen (104 g, 318 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-2-5, tris(dibenzilidenaceton)paladijum (0) (6.00 g, 6.55 mmol). i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (5.40 g, 13.2 mmol) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h i 40 minuta. Voda i etil acetat su dodani u reakcionu smešu, i dobijeni rastvor je filtriran korišćenjem Celita. Filtrat je podeljen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom tri puta. Kombinovani organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, zatim su u dobijeni ostatak dodati dietil etar (1.00 L) i heptan (1.00 L), a zatim je talog sakupljen filtracijom. Dodaju se dietil etar (500 mL) i heptan (500 mL) u čvrsti ostatak, a talog se sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje (107 g, prinos: 77%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.03-3.20(2H, m), 3.75(3H, s), 4.20(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.25-4.38(1H, m), 4.43(1H, dd, J = 7.1 Hz, 10.4 Hz), 4.58-4.70(1H, m), 4.99(2H, s), 5.33(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63-6.72(2H, m), 6.94-7.03(1H, m), 7.26-7.48(9H, m), 7.52-7.62(2H, m), 7.77(2H, d, J = 7.7 Hz).
[Primer proizvodnje 1-2-7]
(2S)-3-(4-(Benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propionska kiselina
[0150]
[0151] U mešani rastvor metil (2S)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propanoata (60.0 g, 114 mmol) u Primeru proizvodnje 1-2-6 i etil acetatu (1331 mL) je dodat litijum jodid (92.0 g, 685 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana uz refluks tokom 23 h i 45 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, i talog je sakupljen filtracijom. U dobijenu čvrstu supstancu je dodata 1 N hlorovodonična kiselina (228 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42.2 g, prinos: 72%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.05-3.15(1H, m), 3.18-3.30(1H, m), 4.15-4.23(1H, m), 4.25-4.50(2H, m), 4.60-4.70(1H, m), 4.99(2H, m), 5.29(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64-6.73(2H, m), 7.06(1H, dd, J = 8.0 Hz, 9.6 Hz), 7.24-7.44(9H, m), 7.55(2H, dd, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz), 7.76(2H, d, J = 7.6 Hz).
ESI-MS (m/z): 512.30 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 1-3-1]
1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-etilpiperazin
[0152]
[0153] U mešanom rastvor komercijalno dostupnog produkta 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (10.1 g, 42.6 mmol), THF (100 mL) i sirćetne kiseline (5.00 mL) je dodat etilpiperazin (6.48 mL, 51.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (18.1 g, 85.1 mmol) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi i zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu se dodaju natrijum hidrogen karbonat i voda i dobijeni rastvor se zatim ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, zatim osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat-metanol) i zatim je dalje prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 2:1 i 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.7 g, prinos: 89%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.07(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.20-2.65(10H, m), 2.85-2.93(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 4.41(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.23-7.29(4H, m), 7.37-7.42(4H, m).
[Primer proizvodnje 1-3-2]
1-(Azetidin-3-il)-4-etilpiperazin
[0154]
[0155] U mešani rastvor l-(l-(difenilmetil)azetidin-3-il)4-etilpiperazina (12,7 g, 37.9 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje -3-1 i metanolu (50 mL) je dodat je paladijum hidroksidugljenik (5,00 g) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi i na 0.35 MPa do 0.40 MPa tokom 10 sati. Reakciona smeša je pročišćena atmosferom azota i zatim je filtrirana korišćenjem Celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku smeše (12.4 g) sa benzilbenzenom. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.09(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.80(10H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.53-3.60(2H, m), 3.60-3.70(2H, m).
[Primer 2]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0156]
[0157] U mešani rastvor (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4-il)-oktahidro-1H pirazino[2, l-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid (30.0 mg, 0.0537 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 2-4 i NMP (2.0 mL) je dodata smeša (45.0 mg) od 1-(azetidin-3-il)-4-etilpiperazina i benzilbenzena opisana u Primeru proizvodnje 1-3-2 na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ozračena sa mikrotalasnom na 140°C 8 h. U reakcionu smešu je dodata voda, dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1), i zatim je dalje prečišćen NH silika gel tankoslojnom hromatografijom (etil acetat). Dobijeni proizvod je dalje prečišćen tankoslojnom hromatografijom silika gela (metanol) i zatim je filtriran upotrebom NH silika gela da se dobije jedinjenje iz naslova (14.0 mg, prinos: 37%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.02(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.30-2.70(10H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.43(2H, d, J = 17.2 Hz), 3.50-3.70(5H, m), 3.75-3.83(1H, m), 3.83-3.90(1H, m), 4.00-4.10(2H, m), 4.15-4.30(2H, m), 4.35-4.45(1H, m), 5.00(1H, d, J = 13.4 Hz), 5.03-5.10(1H, m), 5.15-5.30(3H, m), 5.60-5.80(1H, m), 6.30(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.39(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.56(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.70-6.78(2H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.44-7.52(1H, m).
ESI-MS (m/z): 708.67 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 2-1]
9H-Fluoren-9-ilmetil N-((1S)-2-(4-(terc-butoksi)fenil)-1-((2,2-dietoksietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)etil)karbamat
[0158]
[0159] U mešani rastvor (2,2-dietoksietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina (514 mg, 2.12 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 1-1-1 i DMF (10 mL) dodaje se komercijalno dostupan proizvod (2S)-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propanoične kiseline (886 mg, 2.12 mmol), trietilamin (355 µL, 2.54 mmol) i HATU (968 mg, 2.54 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, a dobijena smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, zatim je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i zatim je filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan : etil acetat = 1:1 i zatim etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.37 g, prinos: 94%).
ESI-MS (m/z): 684.58 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 2-2]
(2S)-2-Amino-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0160]
[0161] U mešani rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-((1S)-2-(4-(terc-butoksi)fenil)-1-((2,2-dietoksietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)karbamoil)etil)karbamat (1.37 g, 2.00 mmol) opisan u Primeru 2-1 za proizvodnju i dihlorometan (7.0 mL) je dodat piperidin (7.0 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (881 mg, prinos: 95%).
ESI-MS (m/z): 462.49 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 2-3]
(2S)-2-(2-(((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0162]
[0163] U mešani rastvor (2S)-2-amino-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (881 mg, 1.91 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 2-2 i DMF (10.0 mL) su dodati 2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)sirćetna kiselina (503 mg, 1.91 mmol) opisano u međunarodnoj objavi br.2009148192, trietilamin (532 µL, 3.82 mmol) i HATU (871 mg, 2.29 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, a dobijeni rastvor je zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, zatim je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i zatim je filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (1,22 g, prinos: 91%).
ESI-MS (m/z): 707.67 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 2-4]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0164]
[0165] Mešani rastvor (2S)-2-(2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (1.22 g, 1.73 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 2-3 i mravlja kiselina (26 mL) je mešan na 70°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, dodata je voda u ostatak, i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zatim sa zasićenim rastvorom soli, zatim osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (865 mg, prinos: 90%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.30-3.42(4H, m), 3.42-3.64(3H, m), 3.81(1H, dd, J = 10.8 Hz, 11.2 Hz), 4.30-4.38(1H, m), 4.40-4.48(1H, m), 4.56-4.68(2H, m), 5.16-5.24(2H, m), 5.30(1H, dd, J = 4.8 Hz, 5.6 Hz), 5.35-5.44(1H, m), 5.54-5.74(2H, m), 6.66(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.70-6.76(1H, m), 6.82-6.88(1H, m), 6.96-7.03(2H, m), 7.06-7.12(1H, m), 7.22-7.34(2H, m), 7.35-7.42(2H, m), 7.74-7.83(1H, m).
ESI-MS (m/z): 559.41 [M+H]<+>.
[Primer 3]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0166]
[0167] Smeši rastvora (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida (40,0 mg, 0.0694 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-6 i NMP (2,0 mL) dodata je smeša (112 mg) 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazina i benzilbenzen opisan u Primeru proizvodnje 3-2 na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je ozračena sa mikrotalasom na 140°C tokom 12 sati. Nakon što se smeša ohladi do sobne temperature, u reakcionu smešu se dodaje voda, dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom, a organski sloj se opere sa vodom i zatim sa zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol =20 : 1) i zatim dalje prečišćen tankoslojnom hromatografijom NH sa silika gelom (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.0 mg, prinos: 53%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.20-2.60(11H, m), 3.10-3.25(2H, m), 3.43(1H, d, J = 17.1 Hz), 3.45-3.75(7H, m), 3.86(1H, dd, J = 7.3 Hz, 9.9 Hz), 4.01(2H, dd, J = 3.5 Hz, 6.4 Hz), 4.15-4.30(2H, m), 4.48(1H, dd, J = 6.8 Hz, 15.2 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.8 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.53(1H, dd, J = 4.0 Hz, 10.8 Hz), 5.65-5.80(1H, m), 5.85(1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 6.24(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.41(1H, dd, J = 2.2 Hz, 11.6 Hz), 6.47(1H, dd, J = 8.4 Hz, 8.8 Hz), 6.69(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78-6.86(1H, m), 7.20-7.32(3H, m), 7.34-7.47(3H, m). ESI-MS (m/z): 712.57 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 3-1]
1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-metilpiperazin
[0168]
[0169] U mešanom rastvor komercijalno dostupnog produkta 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (1.00 g, 4.21 mmol), THF (20 mL) i sirćetne kiseline (1.00 mL) je dodat metilpiperazin (561 µL, 5.05 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (1.79 g, 8.42 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h i 15 minuta. U reakcionu smešu se dodaju natrijum hidrogen karbonat i voda i dobijena smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, zatim osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat-metanol) i zatim dalje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan : etil acetat = 1 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (1,21 g, prinos: 89%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.20-2.55(11H, m), 2.85-2.95(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 4.41(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.23-7.30(4H, m), 7.37-7.43(4H, m).
ESI-MS (m/z): 322.29 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 3-2]
1-(Azetidin-3-il)-4-metilpiperazin
[0170]
[0171] U mešani rastvor l-(l-(difenilmetil)azetidin-3-il)4-metilpiperazina (1,21 g, 3.75 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 3-1 i metanolu (20 mL) je dodat je paladijum hidroksidugljenik (500 mg) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi i na 0.35 MPa do 0.40 MPa tokom 4 h i 45 minuta. Reakciona smeša je pročišćena atmosferom azota i zatim filtrirana korišćenjem Celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku smeše (1.00 g) sa benzilbenzenom. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.25-2.60(11H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.50-3.70(4H, m).
ESI-MS (m/z): 155.96 [M+H]<+>.
[Primer 4]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0172]
[0173] Smeši rastvora (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida (4,00 g, 6.94 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-6 i piridin (100 mL) je dodat (2S)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazinu (2.35 g, 13.9 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 4-3 na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana uz refluks tokom 6 h i 50 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (metanol) i zatim prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (2,93 g, prinos: 58%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.03(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.76(2H, t, J = 10.8 Hz), 1.90-2.00(1H, m), 2.10-2.35(6H, m), 2.73(1H, d, J = 11.0 Hz), 3.08-3.20(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.50-3.62(3H, m), 3.62-3.75(3H, m), 3.85(1H, dd, J = 7.0 Hz, 9.9 Hz), 3.95-4.10(2H, m), 4.18-4.26(2H, m), 4.50(1H, dd, J = 7.1 Hz, 15.6 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.55(1H, dd, J = 4.0 Hz, 10.6 Hz), 5.70-5.80(1H, m), 5.84(1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz), 6.24(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40(1H, dd, J = 2.2 Hz, 11.7 Hz), 6.47(1H, dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz), 6.69(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.8 Hz), 7.22(2H, d, J = 7.3 ESI-MS (m/z): 726.60 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 4-1]
terc-Butil(2S)-4-(1-((benziloksi)karbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilat [0174]
[0175] U mešani rastvor benzil 3-oksoazetidin-l-karboksilata (30.0 g, 146 mmol), koji je poznat i komercijalno dostupan proizvod, dodat je THF (100 mL) i sirćetna kiselina (60 mL) komercijalno dostupan proizvod terc-butil(2S)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (32.2 g, 161 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (46.5 g, 219 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat natrijum hidrogen karbonat i voda na 0°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 5 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (36,7 g, prinos: 64%).
ESI-MS (m/z): 390.31 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 4-2]
Benzil 3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0176]
[0177] U mešani rastvor terc-butil (2S)-4-(1-((benziloksi)karbonil) azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (36.7 g, 94.2 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 41 i dihlorometan (20 mL) je dodat TFA (30 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Vodeni rastvor formaldehida (70.1 mL, 942 mmol) je dodat u mešani rastvor dobijenog ostatka i THF (100 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (29.9 g, 141 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h i 45 minuta. Vodeni rastvor formaldehida (10.0 mL) i natrijum triacetoksiborohidrid (17.5 g, 82.6 mmol) su dalje dodavani u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Natrijum hidrogen karbonat i voda su dodani u reakcionu smešu na 0°C i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i zatim sa dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat : metanol = 3 : 1) i zatim dalje prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.6 g, prinos: kvantitativan). ESI-MS (m/z): 304.13 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 4-3]
(2S)-4-(Azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin
[0178]
[0179] U mešani rastvor benzil dodan je 3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-karboksilat (28.6 g, 94.3 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 4-2 i metanol (150 mL) dodat je 10% paladijum-ugljenik (50% vodeni, 10.0 g) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi i na 0.35 MPa do 0.40 MPa tokom 1 h i 45 minuta. Reakciona smeša je pročišćena atmosferom azota i zatim filtrirana korišćenjem Celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.2 g, prinos); kvantitativan). Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.06(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.70-1.82(2H, m), 2.05-2.25(2H, m), 2.25-2.50(4H, m), 2.58(1H, d, J = 10.6 Hz), 2.67(1H, dd, J = 2.2 Hz, 10.6 Hz), 2.75-2.85(1H, m), 3.25-3.38(1H, m), 3.70-3.80(4H, m).
[Primer 5]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0180]
[0181] Smeši rastvora (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida (20,0 mg, 0.0347 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-6 i NMP (2,0 mL) dodata je smeša (59.0 mg) (2R)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina i benzilbenzena opisana u Primeru proizvodnje 1-3-2 u prostoriji temperature. Dobijena smeša je je ozračena sa mikrotalasnom na 140°C 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodata voda, dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, a organski sloj je ispran vodom i zatim zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) i zatim dalje prečišćen tankoslojnom hromatografijom NH sa silika gelom (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.8 mg, prinos: 43%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.884(3H, d, J = 6.1 Hz), 1.60-1.90(1H, m), 2.13-2.25(2H, m), 2.29(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.75-2.92(2H, m), 3.08-3.24(2H, m), 3.25-3.35(1H, m), 3.40(1H, d, J = 17.1 Hz), 3.45-3.77(7H, m), 3.83-3.93(1H, m), 4.00(2H, d, J = 7.2 Hz), 4.16-4.25(1H, m), 4.32(1H, dd, J = 5.6 Hz, 14.4 Hz), 4.47(1H, dd, J = 7.1 Hz, 15.3 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.8 Hz), 5.16-5.28(2H, m), 5.56-5.66(1H, m), 5.66-5.80(1H, m), 5.82-5.91(1H, m), 6.24(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.39(1H, d, J = 11.4 Hz), 6.47-6.56(1H, m), 6.67(1H, d, J = 7.0 Hz), 6.76-6.81(1H, m), 7.20-7.33(3H, m), 7.33-7.47(3H, m). ESI-MS (m/z): 726.71 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 5-1]
terc-Butil(2R)-4-(1-(difenflmetfl)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilat [0182]
[0183] U mešani rastvor komercijalno dostupnog proizvoda 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1.26 mmol), THF (6.0 mL) i sirćetne kiseline (500 µL) dodat je komercijalno dostupan proizvod terc-butil (2R)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (304 mg, 1.51 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (536 mg, 2,52 mmol) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h i 35 minuta. U reakcionu smešu se dodaju natrijum hidrogen karbonat i voda i dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, zatim osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gelom (heptan : etil acetat = 5 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (476 mg, prinos: 90%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44(9H, s), 1.77(1H, td, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz), 1.96(1H, dd, J = 4.0 Hz, 11.2 Hz), 2.40(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.56(1H, d, J = 11.2 Hz), 2.78(1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 2.83-2.95(2H, m), 2.98-3.05(1H, m), 3.39(2H, dd, J = 5.6 Hz, 6.4 Hz), 3.78(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.12-4.22(1H, m), 4.38(1H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.24-7.30(4H, m), 7.41(4H, d, J = 7.2 Hz).
[Primer proizvodnje 5-2]
(2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin
[0184]
[0185] Mešanom rastvoru terc-butil (2R)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilata(476 mg, 1.13 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 5-1 i THF (10.0 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (171 mg, 4.52 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana uz refluks 1 h i 55 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, voda (171 µL) i 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (171 µL) dodati su i voda (513 µL) je dodatno dodata. Reakciona smeša je filtrirana koristeći Celit i zatim isprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 2: 1) kako bi se dobilo jedinjenje (342 mg, prinos: 90%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.01(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.67(1H, dd, J = 10.4 Hz, 10.8 Hz), 2.00-2.10(2H, m), 2.20-2.33(4H, m), 2.54(1H, d, J = 10.8 Hz), 2.63(1H, d, J = 12.3 Hz), 2.75(1H, d, J = 11.6 Hz), 2.87-3.00(3H, m), 3.35-3.42(2H, m), 4.14(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.23-7.29(4H, m), 7.37-7.42(4H, m).
[Primer proizvodnje 5-3]
(2R)-4-(Azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin
[0186]
[0187] U mešani rastvor (2R)-4-(l-(difenilmetil)azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina (342 mg, 1.02 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 5-2 i metanolu (10 mL) je dodat je paladijum hidroksid-ugljenik (200 mg) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi i na 0.35 MPa do 0.40 MPa tokom 5 sati. Reakciona smeša je pročišćena atmosferom azota i zatim filtrirana korišćenjem Celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobila smeša (287 mg) naslovljenog jedinjenja i benzilbenzena. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.06(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.65-1.80(2H, m), 1.90-2.20(2H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.58(1H, d, J = 10.6 Hz), 2.67(1H, d, J = 9.2 Hz), 2.80(1H, d, J = 11.3 Hz), 3.22-3.30(1H, m), 3.60-3.75(4H, m).
[Primer 6]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0188]
[0189] U mešani rastvor (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4-il)-oktahidro-1H pirazino[2, l-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid (3.68 g, 6.59 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 2-4 i piridin (20 mL) je dodat smeši (4.45 g) (2S)-1-(azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazin i benzilbenzen opisani u Primeru proizvodnje 6-3 na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana uz refluks tokom 5 h i 45 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1 i zatim metanol) i zatim dalje prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : metanol = 20 : 1) da se dobije čvrsti materijal. Etil acetat, dietil etar i heptan su dodani u čvrsti materijal i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.44 g, prinos: 74%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.07(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.50-1.70(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.18(3H, s), 2.25-2.40(2H, m), 2.59(1H, d, J = 11.3 Hz), 3.10(1H, dd, J = 4.8 Hz, 13.9 Hz), 3.25-3.50(4H, m), 3.52-3.75(6H, m), 3.85-3.92(1H, m), 4.10-4.26(4H, m), 4.37(1H, dd, J = 6.6 Hz, 15.4 Hz), 4.99(1H, d, J = 13.1 Hz), 5.08-5.15(1H, m), 5.16-5.30(3H, m), 5.68-5.80(1H, m), 6.33(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.43(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.55(2H, d, J = 8.1 Hz), 6.69(1H, dd, J = 6.0 Hz, J = 6.4 Hz), 6.78(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19(2H, d, J = 7.0 Hz), 7.24-7.32(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.46-7.52(1H, m).
ESI-MS (m/z): 708.56 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 6-1]
terc-Butil(3S)-4-(1-(difenflmetfl)azetidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat [0190]
[0191] U mešani rastvor komercijalno dostupnog proizvoda 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1.26 mmol), THF (6.0 mL) i sirćetne kiseline (500 µL) dodat je komercijalno dostupan proizvod terc-butil (3S)-3-metilpiperazin-l-karboksilat (304 mg, 1.51 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i 40 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (536 mg, 2,52 mmol) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 13 h i 45 minuta. U reakcionu smešu se dodaju natrijum hidrogen karbonat i voda i dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i zatim osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 5: 1) kako bi se dobilo jedinjenje (493 mg, prinos: 93%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44(9H, s), 1.90-2.05(1H, m), 2.20-2.35(1H, m), 2.54(1H, d, J = 10.6 Hz), 2.65-3.00(4H, m), 3.08-3.23(2H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.43-3.52(1H, m), 3.60-3.70(1H, m), 4.37(1H, s), 7.15-7.22(2H, m), 7.23-7.30(4H, m), 7.36-7.42(4H, m).
[Primer proizvodnje 6-2]
(2S)-1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazin
[0192]
[0193] Mešanom rastvoru terc-butil (3S)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata(493 mg, 1.17 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 6-1 i THF (10.0 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (178 mg, 4.68 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana uz refluks 5 h i 10 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, zatim voda (178 µL) i 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (178 µL) dodati su i voda (534 µL) je dalje dodata. Reakciona smeša je filtrirana koristeći Celit i zatim isprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (heptan : etil acetat = 2 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje (321 mg, prinos: 82%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.90(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.85-2.00(1H, m), 2.03-2.13(1H, m), 2.13-2.40(5H, m), 2.52-2.70(3H, m), 2.84(1H, dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz), 2.94(1H, dd, J = 6.8 Hz, 7.2 Hz), 3.13(1H, dt, J = 6.7 Hz, 13.7 Hz), 3.39(1H, td, J = 2.6 Hz, 6.6 Hz), 3.49(1H, td, J = 2.7 Hz, 6.5 Hz), 4.38(1H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.23-7.30(4H, m), 7.36-7.43(4H, m).
[Primer proizvodnje 6-3]
(2S)-1-(Azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazin
[0194]
[0195] U mešani rastvor (2S)-1-(l-(difenilmetil)azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazina (321 mg, 0.957 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 6-2 i metanolu (7,0 mL) je dodat je paladijum hidroksid-ugljenik (150 mg) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi i na 0.35 MPa do 0.40 MPa tokom 5 sati. Reakciona smeša je pročišćena atmosferom azota i zatim filtrirana korišćenjem Celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobila smeša (263 mg) naslovljenog jedinjenja i benzilbenzena. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 170.00 [M+H]<+>.
[Primer 7]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0196]
[0197] Jedinjenje iz naslova (39.0 mg, prinos: 36%) je proizveden od (2S)-2-(2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (131 mg, 0.150 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 7-5, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-4.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.00(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.72(10H, m), 3.14(1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.7 Hz), 3.17-3.25(1H, m), 3.40-3.70(9H, m), 3.80-3.89(2H, m), 4.08(1H, dd, J = 4.5 Hz, 11.1 Hz), 4.18(1H, dd, J = 5.6 Hz, 15.3 Hz), 4.39-4.48(1H, m), 4.95(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.00-5.56(1H, m), 5.15-5.29(3H, m), 5.67-5.79(1H, m), 6.46-6.61 (4H, m), 6.67(1H, dd, J = 2.7 Hz, 7.8 Hz), 6.69-6.75(1H, m), 7.12(1H, dd, J = 7.9 Hz, 11.8 Hz), 7.18-7.42 (5H,m).
ESI-MS (m/z): 726.53 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 7-1]
(6-(3-(4-Etilpiperazin-1-il)azetidin-1 -il)-5-fluoropiridin-2-il)metanol
[0198]
[0199] U mešani rastvor komercijalno dostupnog proizvoda (6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metanola (200 mg, 1.24 mmol) i NMP (2.00 mL) dodata je smeša (627 mg) 1-(azetidina-3il)-4-etilpiperazin i benzilbenzen opisani u Primeru proizvodnje 1-3-2 i DBU (565 mg, 3.71 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je je ozračena sa mikrotalasnom na 180°C 8 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se dodaje voda i dobijeni rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH sa silika gelom (etil acetat : heptan =1 : 4 i potom etil acetat) da bi se dobio sirovi proizvod (402 mg) naslovnog jedinjenja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.10(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37-2.66(10H, m), 3.26-3.36(1H, m), 4.00-4.08(2H, m), 4.18-4.29(2H, m), 4.56(2H, s), 6.39-6.50(1H, m), 7.05-7.18(1H, m).
[Primer proizvodnje 7-2]
6-(3-(4-Etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehid
[0200]
[0201] U mešani rastvor sirovog proizvoda (402 mg) (6-(3-(4-etilpiperazin-l-il)azetidin-l-il)-5-fluoropiridin-2-il)metanola opisanog u Primeru proizvodnje 7-1 i dihlorometan (10.0 mL) je dodat Dess-Martin periodinan (787 mg, 1.86 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, a dobijeni rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (362 mg) jedinjenja iz naslova. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer proizvodnje 7-3]
(2,2-Dietoksietil)((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)amin
[0202]
[0203] Jedinjenje iz naslova (271 mg, prinos: 53%) je proizveden iz sirovog proizvoda (362 mg) 6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehida opisanog u Primeru proizvodnje 7-2, koji je upotrebio sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-1. ESI-MS (m/z): 410.28 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 7-4]
(2S)-2-Amino-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0204]
[0205] Jedinjenje iz naslova (118 mg, prinos: 86%) je proizveden od (2,2-dietoksietil)((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il) -5-fluoropiridin-2-il)metil)amina (90.0 mg) 0.220 mmol) opisan u Primeru 7-3 primene sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 2-1 i Primeru proizvodnje 2-2.
ESI-MS (m/z): 629.59 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 7-5]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0206]
[0207] Jedinjenje iz naslova (131 mg, prinos: 79%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-etilpiperazin)-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (118 mg, 0.188 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 7-4, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-3.
ESI-MS (m/z): 874.81 [M+H]<+>.
[Primer 8]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0208]
[0209] Jedinjenje iz naslova (65.0 mg, prinos: 57%) je proizveden od (2S)-2-(2-((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)propanamida (134 mg, 0.156 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 8-5, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-4.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.25(3H, s), 2.29-2.78(8H, m), 3.14(1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.8 Hz), 3.18-3.25(1H, m), 3.38-3.70(9H, m), 3.78-3.89(2H, m), 4.08(1H, dd, J = 4.3 Hz, 11.3 Hz), 4.20(1H, dd, J = 5.6 Hz, 15.7 Hz), 4.35-4.46(1H, m), 4.95(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.99-5.06(1H, m), 5.14-5.29(3H, m), 5.66-5.79(1H, m), 6.47-6.53(2H, m), 6.55-6.61(2H, m), 6.64-6.74(2H, m), 7.13(1H, dd, J = 7.8 Hz, 11.9 Hz), 7.18-7.23(2H, m), 7.28-7.42(3H, m).
ESI-MS (m/z): 712.60 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 8-1]
(5-Fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metanol
[0210]
[0211] Jedinjenje iz naslova (267 mg, prinos: 77%) je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda (6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metanola (200 mg, 1.24 mmol) i smeše (450 mg) 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazina i benzilbenzena opisanih u Primeru 3-2 primene slične procedure kao u Primeru proizvodnje 7-1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.31(3H, s), 2.36-2.63(8H, m), 3.20(1H, m), 3.97-4.07(2H, m), 4.18-4.27(2H, m), 4.56(2H, m), 6.40-6.50(1H, m), 7.06-7.18(1H, m).
[Primer proizvodnje 8-2] 5-Fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-karbaldehid
[0212]
[0213] Sirovi proizvod (265 mg) jedinjenja iz naslova je proizveden od (5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metanola (267 mg, 0.952 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 8-1 uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 7-2.
Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer proizvodnje 8-3]
(2,2-Dietoksietil)((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)amin
[0214]
[0215] Jedinjenje iz naslova (240 mg, prinos: 64%) je proizveden iz sirovog proizvoda (265 mg) 5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-karbaldehida opisanog u Primeru proizvodnje 8-2, koji je upotrebio sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-1. ESI-MS (m/z): 396.24 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 8-4]
(2S)-2-Amino-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0216]
[0217] Jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden od (2,2-dietoksietil)((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)amina (80.0 mg, 0.202) mmol) koji je opisan u Primeru proizvodnje 8-3, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-1 i Primeru proizvodnje 2-2.
ESI-MS (m/z): 615.58 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 8-5]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0218]
[0219] Jedinjenje iz naslova (134 mg, prinos: 80%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin)-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid (120 mg, 0.202 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 8-4, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-3.
ESI-MS (m/z): 860.94 [M+H]<+>.
[Primer 9]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid,
[0220]
[0221] Jedinjenje iz naslova (28.5 mg, prinos: 37%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino [2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (60 mg, 0.107 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 2-4 i smeša (164 mg) 1-(azetidin-3-il)-4-(propan-2-il)piperazina i benzilbenzena opisanih u Primeru 9-2 primene, koristeći sličan postupak kao u Primeru 2.<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.94-1.01(6H, m), 2.20-2.80(9H, m), 3.10(1H, dd, J = 13.7 Hz, 5.1 Hz), 3.20(1H, ddd, J = 6.6 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz), 3.37-3.47(2H, m), 3.50-3.70(5H, m), 3.79(1H, dd, J = 9.8 Hz, 6.6 Hz), 3.88(1H, dd, J = 9.8 Hz, 7.0 Hz), 3.98-4.09(2H, m), 4.14-4.23(2H, m), 4.43(1H, dd, J = 15.2 Hz, 7.0 Hz), 4.99(1H, d, J = 13.3 Hz), 5.05(1H, dd, J = 10.9 Hz, 4.3 Hz), 5.17(1H, dd, J = 4.7 Hz, 3.1 Hz), 5.20-5.23(1H, m), 5.23-5.27(1H, m), 5.66-5.78(1H, m), 6.29(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.36-6.43(2H, m), 6.52-6.58(2H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.47(1H, dd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz)
ESI-MS (m/z): 722.59 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 9-1]
1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-(propan-2-il)piperazin
[0222]
[0223] Jedinjenje iz naslova (800 mg, prinos: 91%) je proizveden iz komercijalno dostupnog proizvoda 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (600 mg, 2.53 mmol) i 1-(propan-2-il)piperazina (389 mg, 3.03 mmol) upotrebom slične procedure kao u primeru proizvodnje 1-3-1.
ESI-MS (m/z): 350.30 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 9-2]
1-(Azetidin-3 -il)-4-(propan-2-il)piperazin
[0224]
[0225] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku smeše (680 mg) sa benzilbenzenom iz 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)4-(propan-2-il)piperazina (550 mg, 1.57 mmol) u Primeru proizvodnje 9-1, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-3-2.
ESI-MS (m/z): 184.03 [M+H]<+>.
[Primer 10]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0227] Jedinjenje iz naslova (15.0 mg, prinos: 33%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloksi)-2-fluorofenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin)-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino [2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid (52.0 mg, 0.0634 mmol), opisan u Primeru proizvodnje 10-3, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-6.<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.21(3H, s), 2.22-2.76(8H, m), 3.09-3.21(2H, m), 3.39-3.87(11H, m), 4.08(1H, dd, J = 4.3 Hz, 11.1 Hz), 4.16-4.23(1H, m), 4.50(1H, dd, J = 7.2 Hz, 15.4 Hz), 4.91(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.19-5.29(3H, m), 5.52(1H, dd, J = 4.0 Hz, 10.8 Hz), 5.69-5.81(1H, m), 6.01(1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.2 Hz), 6.42-6.54(2H, m), 6.61(1H, dd, J = 2.8 Hz, 7.9 Hz), 6.78-6.86(1H, m), 7.09(1H, dd, J = 7.8 Hz, 11.9 Hz), 7.19-7.42(5H, m).
ESI-MS (m/z): 730.62 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 10-1]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0228]
[0229] Jedinjenje iz naslova (63.0 mg, prinos: 24%) je proizveden od (2,2-dietoksietil)((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)amina (160 mg, 0.405) mmol) koji je opisan u Primeru proizvodnje 8-3, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-2 i Primeru proizvodnje 1-1-3.
ESI-MS (m/z): 667.66 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 10-2]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benzioksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0230]
[0231] Jedinjenje iz naslova (58.0 mg, prinos: 68%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(benzioksi)-2-fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin)-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid (63,0 mg, 0.0945 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 10-1, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje -1-3. ESI-MS (m/z): 912.93 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 10-3]
(6S,9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloksi)-2-fluorofenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0232]
[0233] Jedinjenje iz naslova (52.0 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden od (2S)-2-(2 -((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)azedin-l-il)piridin-2-il)metil)propanamid (58.0 mg, 0.0634 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 10-2, koristeći sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 1-1-5.
ESI-MS (m/z): 820.74 [M+H]<+>.
[0234] Jedinjenja iz Primera 11 do 23 koja su opisana u daljem tekstu su sintetizovana sličnom procedurom kao u Primeru 1 korišćenjem dole navedenih kombinacija u Tabeli 1 jedinjenja Primera proizvodnje 12-2-4, 18-3 i 19-3 opisane ispod i jedinjenja Primera za proizvodnju 1-1-6, 1-3-2,2-4, 3-2, 4-3, 6-3 i 9-2 opisana iznad.
[Tabela 1]
[Primer 11]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-difluoro-4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid,
[0235]
[0236]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.97 (6H, t, J = 6.6 Hz), 2.10-2.80(9H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.35-3.75 (8H, m), 3.87 (1H, dd, J = 7.4, 10 Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 4.14-4.23 (2H, m), 4.54(1H, dd, J = 15.6 Hz, 7.4 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.3 Hz), 5.19-5.29(3H, m), 5.52(1H, dd, J = 10.9 Hz, 3.9 Hz), 5.75(1H, m), 5.86(1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz), 6.25(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.41(1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.3 Hz), 6.46(1H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.70(1H, d, J = 7.0 Hz), 6.84(1H, dd, J = 7.0 Hz, 5.9 Hz), 7.21-7.33(3H, m), 7.38(2H, m), 7.43(1H, dd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz).
ESI-MS (m/z): 740.66 [M+H]<+>.
[Primer 12]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid,
[0237]
[0238]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.93-1.00(6H, m), 2.25-2.75(9H, m), 3.21(1H, ddd, J = 6.5 Hz, 6.5 Hz, 6.5 Hz), 3.27-3.42(3H, m), 3.50-3.86(6H, m), 3.88-4.03(3H, m), 4.034.13(1H, m), 4.24(1H, dd, J = 15.6 Hz, 5.5 Hz), 4.55(1H, dd, J = 15.4 Hz, 7.2 Hz), 4.87(1H, m), 5.13-5.28(2H, m), 5.31(1H, dd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz), 5.74(1H, m), 5.89(1H, m), 6.05(2H, d, J = 10.2 Hz), 6.20(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.62(1H, d, J = 7.0 Hz), 6.83(1H, dd, J = 6.2 Hz, 6.2 Hz), 7.22-7.32(3H, m), 7.32-7.44(3H, m)
ESI-MS (m/z): 758.67 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 12-1-1]
5-(Benziloksi)-2-bromo-1,3-difluorobenzen
[0239]
[0240] Sirovi proizvod (2.68 g) jedinjenja iz naslova je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda 4-bromo-3,5-difluorofenola (1.00 g, 4.79 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-2-4. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer proizvodnje 12-1-2]
5-(Benziloksi)-1,3-difluoro-2-jodobenzen
[0241]
[0242] Sirovi proizvod (1.66 g) naslovnog jedinjenja je proizveden od 5-(benziloksi)-2-bromo-l, 3-difluorobenzena (1.43 g) opisanog u Primeru proizvodnje 12-1-1 primenom slične procedure kao u Primeru proizvodnje 1-2-5. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer proizvodnje 12-1-3]
Metil (2S)-3-(4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propanoat
[0243]
[0244] Jedinjenje iz naslova (264 mg, prinos: 22%) je proizvedeno iz 5-(benziloksi)-1,3-difluoro-2-jodobenzena (844 mg, 2.44 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 12-1-2 i metil (2R)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)-3-jodopropanoat (1.15 g, 2.22 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-2-3 primenom sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-2-6.
ESI-MS (m/z): 545.2 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 12-1-4]
(2S)-3-(4-(Benziloksi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propionska kiselina
[0245]
[0246] Jedinjenje iz naslova (80.0 mg, prinos: 31%) je proizveden od metil (2S)-3-(4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propanoata (264 mg, 0.486 mmol) u Primeru proizvodnje 12-1-3, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-2-7.
ESI-MS (m/z): 531.3 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 12-2-1]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0247]
[0248] Jedinjenje iz naslova (1.64 g, prinos: 91%) je proizveden od (2,2-dietoksietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina (821 mg, 3.39 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 1-1-1 i (2S)-3-(4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil)amino)propionska kiselina (1.67 g, 3.39 mmol) opisana u Primeru proizvodnje 12-1-4, koristeći slične postupke kao u Primeru proizvodnje 1-1-2 i Primeru proizvodnje 1-1-3.
ESI-MS (m/z): 532.46 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 12-2-2]
(2S)-2-(2-(((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-benziloksi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid [0249]
[0250] Jedinjenje iz naslova (1.51 g, prinos: 63%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil propanamid (1.64 g, 3.08 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 12-2-1, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-4.
ESI-MS (m/z): 777.61 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 12-2-3]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0251]
[0252] Jedinjenje iz naslova (1.08 g, prinos: 81%) je proizveden od (2S)-2-(2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (1.51 g, 1.95 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 12-2-2, koristeći sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 1-1-5.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.20-3.30(2H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.51-3.60(2H, m), 3.61-3.69(1H, m), 3.93(1H, dd, J = 11.2 Hz, 11.6 Hz), 4.36-4.56(3H, m), 4.76(1H, d, J = 15.0 Hz), 4.94(2H, d, J = 2.4 Hz), 5.17-5.26(2H, m), 5.45(1H, dd, J = 4.9 Hz, 9.0 Hz), 5.64-5.76(1H, m), 6.16(1H, dd, J = 4.0 Hz, 11.0 Hz), 6.45(2H, d, J = 9.5 Hz), 6.76(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz), 6.85(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz), 7.20(1H, dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.24-7.33(3H, m), 7.33-7.42(7H, m), 7.77(1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz).
[Primer proizvodnje 12-2-4]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid [0253]
[0254] Jedinjenje iz naslova (755 mg, prinos: 80%) je proizveden od (6S, 9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil) metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino[2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (1.08 g, 1.58 mmol) opisan u Primer proizvodnje 12-2-3 koji koristi sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 1-1-6.<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.20-3.30(1H, m), 3.40-3.70(5H, m), 3.97(1H, dd, J = 10.4 Hz, 12.0 Hz), 4.35-4.55(3H, m), 4.84(1H, d, J = 14.9 Hz), 5.18-5.28(2H, m), 5.45(1H, dd, J = 4.6 Hz, 9.0 Hz), 5.65-5.75(1H, m), 6.14-6.26(3H, m), 6.76(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.4 Hz), 6.82-6.88(1H, m), 7.18-7.24(1H, m), 7.24-7.34(3H, m), 7.34-7.42(2H, m), 7.76-7.90(2H, m).
[Primer 13]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0255]
[0256]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.01(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.70(10H, m), 3.18-3.28(1H, m), 3.35-3.50(3H, m), 3.50-3.80(6H, m), 3.85-3.92(1H, m), 3.92-4.05(2H, m), 4.18-4.28(2H, m), 4.54(1H, dd, J = 6.8 Hz, 15.9 Hz), 5.01(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.70-5.80(2H, m), 6.00(2H, d, J = 9.5 Hz), 6.22(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.67(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85(1H, dd, J = 5.2 Hz, 7.2 Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.34-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 744.60 [M+H]<+>.
[Primer 14]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0257]
[0258]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.18-2.30(5H, m), 2.30-2.60(6H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.30-3.45(3H, m), 3.50-3.80(6H, m), 3.85-3.95(1H, m), 3.954.03(2H, m), 4.18-4.28(2H, m), 4.51(1H, dd, J= 7.1 Hz, 15.9 Hz), 5.06(1H, d, J= 13.9 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.70-5.80(2H, m), 6.00(2H, d, J = 9.9 Hz), 6.22(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.4 Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.34-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 730.62 [M+H]<+>.
[Primer 15]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0260]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.05(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.35(5H, m), 2.40-2.65(1H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.30-3.50(3H, m), 3.50-3.75(8H, m), 3.88(1H, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 4.05(1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.13(1H, dd, J = 6.8 Hz, 7.2 Hz), 4.18-4.25(2H, m), 4.49(1H, dd, J = 7.0 Hz, 15.7 Hz), 4.94(1H, d, J = 13.5 Hz), 5.18-5.30(3H, m), 5.56(1H, dd, J = 4.2 Hz, 10.4 Hz), 5.70-5.80(1H, m), 5.90(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz), 6.27(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40-6.48(2H, m), 6.74(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81(1H, dd, J = 5.6 Hz, 7.2 Hz), 7.22(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.24-7.32(1H, m), 7.38(2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.0 Hz), 7.45(1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz).
ESI-MS (m/z): 726.67 [M+H]<+>.
[Primer 16]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0261]
[0262]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.04(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.85(2H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.15-2.30(6H, m), 2.74(1H, d, J = 11.7 Hz), 3.10-3.20(1H, m), 3.35-3.50(3H, m), 3.50-3.80(6H, m), 3.89(1H, dd, J = 7.1 Hz, 10.1 Hz), 3.98(2H, dd, J = 3.1 Hz, 6.4 Hz), 4.24(2H, dd, J = 4.6 Hz, 14.8 Hz), 4.52(1H, dd, J = 7.1 Hz, 16.3 Hz), 5.00(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.75-5.81(2H, m), 5.99(2H, d, J = 9.5 Hz), 6.22(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.4 Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.34-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 744.69 [M+H]<+>.
[Primer 17]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0263]
[0264]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.05(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.90(2H, m), 1.93-2.05(1H, m), 2.10-2.25(5H, m), 2.50-2.65(2H, m), 3.30-3.50(4H, m), 3.50-3.78(6H, m), 3.91(1H, dd, J = 7.1 Hz, 9.7 Hz), 4.02-4.12(2H, m), 4.18-4.30(2H, m), 4.52(1H, dd, J = 7.3 Hz, 15.7 Hz), 5.00(1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.70-5.81(2H, m), 6.03(2H, d, J = 9.5 Hz), 6.25(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83(1H, dd, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.34-7.48(3H, m).
ESI-MS (m/z): 744.65 [M+H]<+>.
[Primer 18]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0265]
[0266]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.948(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.05(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.70-2.00(2H, m), 2.27-2.60(4H, m), 2.70-2.90(2H, m), 3.05-3.22(2H, m), 3.30-3.70(8H, m), 3.70-3.90(2H, m), 4.00-4.10(2H, m), 4.19(2H, d, J = 10.4 Hz), 4.35-4.50(1H, m), 4.99(1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03-5.12(1H, m), 5.13-5.30(3H, m), 5.68-5.80(1H, m), 6.29(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.39(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.56(2H, d, J = 7.6 Hz), 6.68-6.78(2H, m), 7.14-7.32(3H, m), 7.32-7.42(2H, m), 7.44-7.50(1H, m).
ESI-MS (m/z): 722.72 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 18-1]
terc-Butil(2S)-4-(1-(difenflmetfl)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilat [0267]
[0268] Jedinjenje iz naslova (451 mg, 85%) je proizvedeno iz komercijalno dostupnog proizvoda 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1.26 mmol) i komercijalno dostupnog proizvoda terc-butil(2S)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (304 mg, 1.51 mmol) koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 6-1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44(9H, s), 1.73-1.82(1H, m), 1.96(1H, dd, J = 4.0 Hz, 11.0 Hz), 2.40(1H, d, J= 11.0 Hz), 2.56(1H, d, J= 11.0 Hz), 2.78(1H, dd, J = 6.4 Hz, 7.6 Hz), 2.83-2.95(2H, m), 3.01(1H, td, J = 3.3 Hz, 12.8 Hz), 3.35-3.43(2H, m), 3.78(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.13-4.22(1H, m), 4.38(1H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.23-7.30(4H, m), 7.38-7.43(4H, m).
[Primer proizvodnje 18-2]
(2S)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazin
[0269]
[0270] Jedinjenje iz naslova (381 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden od terc-butil (2S)-4-(l-(difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (451 mg, 1.07 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 18-1 i acetaldehid (180 µL, 3.21 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u primeru proizvodnje 4-2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.95-1.05(6H,m), 1.73(1H, dd, J = 10.4 Hz, 10.4 Hz), 1.98-2.10(1H, m), 2.30-2.45(3H, m), 2.53(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.64(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.78-2.98(5H, m), 3.39(2H, dd, J = 5.6 Hz, 7.2 Hz), 4.42(1H, s), 7.18(2H, td, J = 0.80 Hz, 8.0 Hz), 7.23-7.29(4H, m), 7.64(4H, dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz).
[Primer proizvodnje 18-3]
(2S)-4-(azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazin
[0271]
[0272] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku smeše (288 mg) sa benzilbenzenom iz (2S)4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazina (381 mg, 1.09 mmol) u Primeru proizvodnje 18-2, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 6-3. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer 19]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(-3-((3R)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0273]
[0274]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.91(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.03(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.50-1.95(1H, m), 2.13-2.25(1H, m), 2.35-2.55(2H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.80-2.95(3H, m), 3.05-3.25(3H, m), 3.35-3.48(2H, m), 3.50-3.60(5H, m), 3.75(1H, dd, J = 6.4 Hz, 9.2 Hz), 3.89(1H, dd, J = 7.0 Hz, 9.5 Hz), 4.03(2H, d, J = 6.6 Hz), 4.19(1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz), 4.25-4.42(2H, m), 4.98(1H, d, J = 13.5 Hz), 5.15-5.30(4H, m), 5.65-5.78(1H, m), 6.28(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.59(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.68-6.76(2H, m), 7.20-7.33(3H, m), 7.37(2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.0 Hz), 7.46(1H, dd, J = 7.6 Hz, 8.0 Hz).
ESI-MS (m/z): 722.68 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 19-1]
terc-Butil(2R)-4-(1-(difenflmetfl)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilat [0275]
[0276] Jedinjenje iz naslova (491 mg, prinos: 92%) je proizvedeno iz komercijalno dostupnog proizvoda 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1.26 mmol) i komercijalno dostupnog proizvoda terc-butil(2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (304 mg, 1.51 mmol) koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 6-1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44(9H, s), 1.77(1H, td, J = 3.5 Hz, 11.6 Hz), 1.96(1H, dd, J = 4.0 Hz, 11.3 Hz), 2.40(1H, d, J = 11.3 Hz), 2.56(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.78(1H, dd, J = 6.4 Hz, 6.8 Hz), 2.83-2.95(2H, m), 3.01(1H, td, J = 2.9 Hz, 12.6 Hz), 3.35-3.45(2H, m), 3.78(1H, d, J = 13.5 Hz), 4.10-4.22(1H, m), 4.38(1H, s), 7.18(2H, dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.23-7.30(4H, m), 7.41(4H, d, J = 7.2 Hz).
[Primer proizvodnje 19-2]
(2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazin
[0277]
[0278] Jedinjenje iz naslova (410 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden od terc-butil (2R)4-(l-(difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (491 mg, 1.16 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 19-1 i acetaldehid (196 µL, 3.48 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u primeru proizvodnje 4-2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.95-1.05(6H, m), 1.73(1H, dd, J = 10.0 Hz, 10.4Hz), 1.98-2.10(1H, m), 2.28-2.48(3H, m), 2.53(1H, d, J = 10.3 Hz), 2.64(1H, d, J = 10.3 Hz), 2.78-3.00(5H, m), 3.39(2H, dd, J = 5.6 Hz, 6.8 Hz), 4.42(1H, s), 7.18(2H, dd, J = 6.8 Hz, 7.2 Hz), 7.23-7.29(4H, m), 7.37-7.42(4H, m).
[Primer proizvodnje 19-3]
(2R)-4-(Azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazin
[0279]
[0280] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku smeše (343 mg) sa benzilbenzenom iz 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-1-etil-2-il-metilpiperazina (410 mg, 1.17 mmol) u Primeru proizvodnje 19-2, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 6-3. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer 20]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0281]
[0282]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.926(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.70-1.85(1H, m), 1.88-1.98(1H, m), 2.25-2.40(3H, m), 2.45-2.55(1H, m), 2.70-2.85(2H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.38-3.75(9H, m), 3.80-3.90(1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.15-4.25(2H, m), 4.53(1H, dd, J = 7.1 Hz, 15.9 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 5.65-5.80(1H, m), 5.80-5.90(1H, m), 6.24(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.40(1H, dd, J = 2.8 Hz, 11.6 Hz), 6.47(1H, dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz), 6.69(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84(1H, dd, J = 5.6 Hz, 6.4 Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.34-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 740.70 [M+H]<+>.
[Primer 21]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0283]
[0284]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.89(3H, d, J = 8.0 Hz), 1.03(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.90(1H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.35-2.50(2H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.80-2.95(3H, m), 3.10-3.30(3H, m), 3.35-3.75(8H, m), 3.88(1H, dd, J = 7.1 Hz, 10.1 Hz), 4.00(2H, dd, J = 3.8 Hz, 6.4 Hz), 4.21(1H, dd, J = 4.4 Hz, 11.0 Hz), 4.32(1H, dd, J = 5.3 Hz, 15.2 Hz), 4.47(1H, dd, J = 6.6 Hz, 15.4 Hz), 4.95(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.62(1H, dd, J = 3.5 Hz, 7.5 Hz), 5.65-5.80(1H, m), 5.85-5.90(1H, m), 6.24(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.39(1H, dd, J = 2.4 Hz, 11.5 Hz), 6.51(1H, dd, J = 8.4 Hz, 8.8 Hz), 6.67(1H, d, J = 7.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.4 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.37 (2H, dd, J = 6.8 Hz, 7.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 8.0 Hz).
ESI-MS (m/z): 740.66 [M+H]<+>.
[Primer 22]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0285]
[0286]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.93(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.05(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.70-2.10(2H, m), 2.25-2.40(3H, m), 2.45-2.55(1H, m), 2.70-2.85(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.30-3.82(11H, m), 3.85-3.95(1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.15-4.25(2H, m), 4.55(1H, dd, J = 7.0 Hz, 15.4 Hz), 5.00(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.70-5.82(2H, m), 6.00(2H, d, J = 9.9 Hz), 6.22(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.67(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.8 Hz), 7.20-7.26(1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.35-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 758.76 [M+H]<+>.
[Primer 23]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3R)4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid,
[0287]
[0288]<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.893(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.02(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.50-1.90(1H, m), 2.15-2.40(1H, m), 2.35-2.50(2H, m), 2.55-2.68(1H, m), 2.80-2.95(3H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.30-3.80(10H, m), 3.90-4.02(3H, m), 4.21(1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz), 4.32(1H, dd, J = 5.8 Hz, 15.2 Hz), 4.50(1H, dd, J = 6.8 Hz, 14.8 Hz), 4.99(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.20-5.30(3H, m), 5.66-5.84(2H, m), 6.02(2H, d, J = 9.9 Hz), 6.22(1H,d, J = 8.1 Hz), 6.65(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83(1H, dd, J = 5.6 Hz, 6.4 Hz), 7.22-7.33(2H, m), 7.35-7.46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 758.72 [M+H]<+>.
[Primer 24]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid,
[0289]
[0290] Jedinjenje iz naslova (47.0 mg, prinos: 24%) je proizveden od (2S)-2-(2-((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (241 mg, 0.276 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 24-1-6, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-4.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.91(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.65-1.76(1H, m), 2.10-2.21(2H, m), 2.30(3H, s), 2.38-2.56(2H, m), 2.77-2.91(2H, m), 3.12(1H, dd, J = 4.7 Hz, 13.9 Hz), 3.17-3.24(2H, m), 3.39-3.70(8H, m), 3.74-3.81(1H, m), 3.84-3.91(1H, m), 4.07(1H, dd, J = 4.4 Hz, 11.2 Hz), 4.26-4.44(3H, m), 4.94(1H, d, J = 13.8 Hz), 5.17-5.27(3H, m), 5.64-5.77(1H, m), 6.47-6.53(2H, m), 6.59-6.66(3H, m), 6.69-6.74(1H, m), 7.11(1H, dd, J = 7.8 Hz, 12.1 Hz), 7.21-7.42(5H, m).
ESI-MS (m/z): 726.59 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-1-1]
2-Hloro-6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridin
[0291]
[0292] U mešani rastvor komercijalno dostupnog proizvoda od 6-hloro-5-fluoropiridin-2-karbaldehida (820 mg, 5.14 mmol) i etanola (10.0 mL) dodani su trietil ortoformat (2.56 mL, 15.4 mmol) i piridinijum p-toluensulfonat (64.6 mg, 0.257 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 80°C 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, dodata je voda u ostatak, i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (977 mg) jedinjenja iz naslova. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 234.91 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-1-2]
(2R)-4-(1-(6-(Dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin [0293]
[0294] Sirovi proizvod (157 mg) naslovnog jedinjenja je proizveden iz 2-hloro-6-(dietoksimetil) -3-fluoropiridina (100 mg, 0.428 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 24-1-1 i sirov proizvod (229 mg) (2R)-4-(azetidin-3-il)-l,2-dimetilpiperazina opisanog u Primeru proizvodnje 24-2-3, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 7-1. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 367.24 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-1-3]
6-(3-((3R)-3,4-Dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehid
[0296] (2R)-4-(1-(6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il) azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin (157 mg, 0.428 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 24-1-2 je dodata mravlja kiselina (5.00 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (125 mg) jedinjenja iz naslova. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 293.13 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-1-4]
(2,2-Dietoksietil)((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)amin
[0297]
[0298] Jedinjenje iz naslova (176 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden iz sirovog proizvoda (125 mg) 6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehida opisanog u Primeru proizvodnje 24-1-3, koji je upotrebio sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-1.
ESI-MS (m/z): 410.35 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-1-5]
(2S)-2-Amino-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0299]
[0300] Jedinjenje iz naslova (206 mg, prinos: 77%) je proizveden od (2,2-dietoksietil)((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il) -5-fluoropiridin-2-il)metil)amina (176 mg) 0.430 mmol) opisan u Primeru 24-1-4 primene sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 2-1 i Primeru proizvodnje 2-2.
ESI-MS (m/z): 629.57 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-1-6]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0301]
[0302] Jedinjenje iz naslova (241 mg, prinos: 82%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin)-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (206 mg, 0.328 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 24-1-5, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-3.
ESI-MS (m/z): 874.84 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-2-1]
terc-Butil(2R)-4-(1-((benziloksi)karbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0303]
[0304] Jedinjenje iz naslova (610 mg, prinos: 83%) je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda terc-butil(2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (451 mg, 2.25 mmol) i benzil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (500 mg, 1.88 mmol) upotrebom sličnog postupka kao u primeru proizvodnje 4-1.
ESI-MS (m/z): 390.35 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-2-2]
Benzil 3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0305]
[0306] Jedinjenje iz naslova (423 mg, prinos: 82%) je proizveden od terc-butil (2R)-4-(1-((benziloksi)karbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (660 mg, 1.70 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 24 -2-1, koristeći sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 4-2.
ESI-MS (m/z): 304.18 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 24-2-3]
(2R)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin
[0307]
[0308] Sirovi proizvod (236 mg) naslovnog jedinjenja je proizveden iz benzil 3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-karboksilata (423 mg, 1.39 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 24-2-2 upotrebom slične procedure kao u Primeru proizvodnje 4-3. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 169.83 [M+H]<+>.
[Referentni primer 1]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0309]
[0310] Jedinjenje iz naslova (37.1 mg, prinos: 22%) je proizveden od (2S)-2-(2-(((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (200 mg, 0.225 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 25-7, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 2-4.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.60-2.00(6H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.21(6H, s), 2.95(1H, d, J = 10.7 Hz), 3.09-3.22(2H, m), 3.35-3.71(8H, m), 3.86(2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09(1H, dd, J = 4.1 Hz, 11.1 Hz), 4.20(1H, dd, J = 5.3 Hz, 15.2 Hz), 4.27-4.47(3H, m), 4.90-5.02(2H, m), 5.12-5.33(3H, m), 5.64-5.79(1H, m), 6.45-6.62(4H, m), 6.63-6.73(2H, m), 7.13(1H, dd, J = 7.9 Hz, 11.4 Hz), 7.19-7.44(5H, m), 9.82(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 740.70 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 25-1]
1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin
[0311]
[0312] Jedinjenje iz naslova (1.30 g, prinos: 89%) je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda N,N-dimetilpiperidin-4-amina (640 mg, 5.00 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-3-1.
ESI-MS (m/z): 350.35 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 25-2]
1-(Azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin
[0313]
[0314] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku smeše (1.24 g) sa benzilbenzenom iz 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (1.30 g, 3.71 mmol) u Primeru proizvodnje 25-1, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-3-2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.60(2H, m), 1.73-1.87(4H, m), 2.07-2.22(1H, m), 2.28(6H, s), 2.77-2.87(2H, m), 3.12-3.21(1H, m), 3.50-3.58(2H, m), 3.59-3.66(2H, m).
[Primer proizvodnje 25-3]
(6-(3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metanol [0315]
[0316] Jedinjenje iz naslova (240 mg, prinos: 63%) je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda (6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metanola (200 mg, 1.24 mmol) i smeše (650 mg) 1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina i benzilbenzena opisanih u Primeru 25-2 primene slične procedure kao u Primeru proizvodnje 1.
ESI-MS (m/z): 309.11 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 25-4]
6-(3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehid [0317]
[0318] U mešani rastvor (6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-l-il)azetidin-l-il)-5-fluoropiridin-2-il)metanola (240 mg, 0.779 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 25-3 i dihlorometan (6.00 mL) je dodat Dess-Martin periodinan (400 mg) na 0°C. Dobijena smeša je mešana 1.5 sati. Ugasi se vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i natrijum tiosulfatom i reakcioni rastvor se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i zatim filtriran, a zatim je rastvarač isparen pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg). Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
[Primer proizvodnje 25-5]
1-(1-(6-(((2,2-Dietoksietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-NN-dimetilpiperidin-4-amin
[0319]
[0320] Jedinjenje iz naslova (230 mg, prinos: 54%) je proizvedeno iz 6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-lil)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehida (320 mg, 1.04 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 25-4 i komercijalno dostupan proizvod 2,2-dietoksietan-1-amina (170 mg, 1.28 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-1-1.
ESI-MS (m/z): 424.42 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 25-6]
(2S)-2-Amino-3-(4-(terc-butoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0322] Jedinjenje iz naslova (250 mg, prinos: 72%) je proizveden iz 1-(1-(6-(((2,2-dietoksietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4 -amina (230 mg, 0.542 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 25-5, koristeći slične postupke kao u Primeru proizvodnje 2-1 i Primeru proizvodnje 2-2 (gde je korišćeni kondenzacioni agens HBTU umesto HATU).
ESI-MS (m/z): 643.64 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 25-7]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0323]
[0324] Jedinjenje iz naslova (290 mg, prinos: 84%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(tercbutoksi)fenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (250 mg, 0.389 mmol), opisan u Primeru za dobijanje 25-6, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-4.
ESI-MS (m/z): 888.99 [M+H]<+>.
[Referentni primer 2]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0325]
[0326] Jedinjenje iz naslova (5.90 mg, prinos: 16%) je proizvedeno od (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino [2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (30.0 mg, 0.0520 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 1-1-6 i (3R)-1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin (88.0 mg, 0.260 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 26-2, koristeći sličnu proceduru kao u Primeru 1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.56-1.69(1H, m), 1.84-1.96(1H, m), 2.18(6H, s), 2.27-2.36(1H, m), 2.71-2.87(2H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.08-3.18(2H, m), 3.29-3.35(1H, m), 3.48-3.60(3H, m), 3.60-3.72(2H, m), 3.75-3.82(1H, m), 3.84-3.91(1H, m), 3.94-4.00(1H, m), 4.01-4.07(1H, m), 4.17-4.30(2H, m), 4.37-4.50(1H, m), 4.93-5.01(1H, m), 5.17-5.24(2H, m), 5.24-5.28(1H, m), 5.38-5.47(1H, m), 5.65-5.80(2H, m), 5.86-5.93(1H, m), 6.22-6.25(1H, m), 6.37-6.39(1H, m), 6.44-6.48(1H, m), 6.68-6.72(1H, m), 6.75-6.81(1H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.41-7.47(1H, m).
ESI-MS (m/z): 726.59 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 26-1]
(3R)-1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin
[0327]
[0328] Jedinjenje iz naslova (458 mg, prinos: 65%) je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (500 mg, 2.11 mmol) i komercijalno dostupnog proizvoda (3R)-(+)-3-(dimetilamino)-pirolidina ( 289 mg, 2.53 mmol) koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-3-1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.63-1.74(1H, m), 1.91-2.03(1H, m), 2.09-2.15(1H, m), 2.18(6H, s), 2.27-2.37(1H, m), 2.66-2.76(2H, m), 2.79-2.83(1H, m), 2.92-2.96(2H, m), 3.06-3.13(1H, m), 3.33-3.38(2H, m), 4.40(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.24-7.29(4H, m), 7.38-7.42(4H, m).
[Primer proizvodnje 26-2]
(3R)-1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin
[0329]
[0330] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku smeše (408 mg) sa benzilbenzenom iz (3R)-1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirolidin-3-amina (458 mg, 1.37 mmol) u Primeru proizvodnje 26-1, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-3-2.
Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 170.0 [M+H]<+>.
[Referentni primer 3]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0331]
[0332] Jedinjenje iz naslova (19.0 mg, prinos: 39%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino[2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (40.0 mg, 0.0655 mmol) opisan u Primer proizvodnje 27-4 i 1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (40.0 mg, 0.0655 mmol) opisan u Primeru dobijanja 25-2 primenom slične procedure kao u Primeru 1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.21-2.16(7H, m), 2.20(6H, s), 2.88-2.98(1H, m), 3.09-3.20(1H, m), 3.35-3.78(10H, m), 3.81-3.89(1H, m), 4.09(1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz), 4.16-4.31(2H, m), 4.34-4.42(1H, m), 4.52(1H, dd, J = 7.4 Hz, 15.6 Hz), 4.91(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.19-5.29(3H, m), 5.45-5.53(1H, m), 5.67-5.81(1H, m), 6.00-6.07(1H, m), 6.42-6.51(2H, m), 6.62(1H, dd, J = 2.7 Hz, 7.8 Hz), 6.77-6.83(1H, m), 7.09(1H, dd, J = 8.0 Hz, 11.9 Hz), 7.23-7.43(5H, m).
ESI-MS (m/z): 758.67 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 27-1]
((6-Hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)(2,2-dietoksietil)amin
[0333]
[0334] Jedinjenje iz naslova (233 mg, prinos: 68%) je proizveden iz komercijalno dostupnog produkta 6-hloro-5-fluoropiridin-2-karbaldehida (198 mg) uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-1-1.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.22(6H, t, J = 7.1 Hz), 2.75(2H, d, J = 5.5 Hz), 3.47-3.61(2H, m), 3.64-3.77(2H, m), 3.90(2H, s), 4.63(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.32(1H, dd, J = 3.3 Hz, 8.2 Hz), 7.40-7.49(1H, m).
[Primer proizvodnje 27-2]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoksietil)propanamid
[0335]
[0336] Jedinjenje iz naslova (445 mg, prinos: 97%) je proizveden od ((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)(2,2-dietoksietil)amina (233 mg, 0.842 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 27-1, koristeći slične postupke kao u Primer proizvodnje 1-1-2 i primer proizvodnje 1-1-3.
ESI-MS (m/z): 548.38 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 27-3]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoksietil)propanamid [0337]
[0338] Jedinjenje iz naslova (579 mg, prinos: 90%) je proizvedeno od (2S)-2-amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoksietil)propanamid (445 mg, 0.812 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 27-2, koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-4.
ESI-MS (m/z): 793.62 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 27-4]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0339]
[0340] Jedinjenje iz naslova (288 mg, prinos: 65%) je proizveden od (2S)-2-(2-((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoksietil)propanamid (579 mg, 0.730 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 27-3 primenom sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 1-1-5 i Primer za proizvodnju 1-1-6.
ESI-MS (m/z): 611.34 [M+H]<+>.
[Referentni primer 4]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid [0341]
[0342] Jedinjenje iz naslova (14.6 mg, prinos: 16%) je proizveden od (2S)-2-(2-((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino) cetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid (116 mg) opisan u Primeru proizvodnje 28-7 koristeći slične postupke kao u Primeru proizvodnje 1-1-5 i Primeru proizvodnje 1-1-6.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.97(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.04(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.61-1.70(1H, m), 1.73-1.81(1H, m), 2.36-2.46(1H, m), 2.59-2.83(4H, m), 2.98-3.05(1H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.39-3.79(10H, m), 3.82-3.90(1H, m), 4.08(1H, dd, J = 4.3 Hz, 11.1 Hz), 4.13-4.21(1H, m), 4.21-4.34(2H, m), 4.49(1H, dd, J = 7.1 Hz, 15.9 Hz), 4.91(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.18-5.30(3H, m), 5.49(1H, dd, J = 4.2 Hz, 10.8 Hz), 5.69-5.82(1H, m), 6.03-6.09(1H, m), 6.42-6.52(2H, m), 6.57-6.63(1H, m), 6.80-6.88(1H, m), 7.08(1H, dd, J = 7.8 Hz, 11.9 Hz), 7.18-7.42(5H, m).
ESI-MS (m/z): 770.73 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 28-1]
1-(6-(Dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol
[0343]
[0344] Jedinjenje iz naslova (89.0 mg, prinos: 51%) je proizveden iz 2-hloro-6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridina (150 mg, 0.642 mol) opisanog u Primeru proizvodnje 24-1-1 i komercijalno dostupnog proizvoda azetidin-3-ol hidrohlorida (105 mg, 0.963 mmol) upotrebom slične procedure kao u Primeru proizvodnje 24-1-2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.19-1.31(6H, m), 3.51-3.76(4H, m), 3.93-4.04(2H, m), 4.34-4.47(2H, m), 4.68-4.81(1H, m), 5.29(1H, s), 6.85-6.94(1H, m), 7.10-7.21(1H, m).
[Primer proizvodnje 28-2]
1-(6-(Dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-on
[0345]
[0346] Sirovi proizvod (212 mg) naslovnog jedinjenja je proizveden iz 1-(6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ola (214 mg, 0.792 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 28-1 upotrebom slične procedure kao u Primeru proizvodnje 7-2. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.32(6H, m), 3.53-3.77(4H, m), 4.92(4H, d, J = 2.0 Hz), 5.32(1H, s), 7.01-7.09(1H, m), 7.27-7.32(1H, m).
[Primer proizvodnje 28-3]
(1S,4S)-2-(1-(6-Dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3il)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan
[0347]
[0348] Jedinjenje iz naslova (66.0 mg, prinos: 78%) je proizveden iz 1-(6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona (57.6 mg, 0.215 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 28-2 i komercijalno dostupnom proizvodu (1S,4S)-2-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanu (95.0 mg, 0.258 mmol) upotrebom sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-3-1.
ESI-MS (m/z): 393.33 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 28-4]
5-Fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-karbaldehid
[0349]
[0350] Sirovi proizvod (53.5 mg) naslovnog jedinjenja je proizveden od (1S,4S)-2-(1-(6-dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-5-(propan)-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana (157 mg, 0.428 mmol) opisan u Primeru dobijanja 28-3 koristeći sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 24-1-3. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 319.18 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 28-5]
(2,2-Dietoksietil)((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)amin
[0352] Jedinjenje iz naslova (62.0 mg, prinos: 82%) je proizveden iz sirovog proizvoda (53.5 mg) 5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-karbaldehid opisan u Primeru proizvodnje 28-4 primenom sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-1-1.
ESI-MS (m/z): 436.39 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 28-6]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0353]
[0354] Jedinjenje iz naslova (84.0 mg, prinos: 86%) je proizveden od (2,2-dietoksietil)((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)amin (62.0 mg, 0.142 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 28-5 upotrebom sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 1-1-2 i Primer proizvodnje 1-1-3.
ESI-MS (m/z): 707.69 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 28-7]
(2S)-2-(2-((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0356] Jedinjenje iz naslova (116 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((5-fluoro-6-(3-((1S, 4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid (84.0) mg, 0.119 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 28-6 primenjujući sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 1-1-4.
ESI-MS (m/z): 952.95 [M+H]<+>.
[Referentni primer 5]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenill)metil)-8-((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0357]
[0358] Jedinjenje iz naslova (35.0 mg, prinos: 39%) je proizveden od (2S)-2-(2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil )-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid (110 mg, 0.117 mmol), opisan u Primeru proizvodnje 29-7, upotrebom sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 1-1-5 i Primeru proizvodnje 1-1-6.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.27(3H, s), 2.37-2.52(6H, m), 2.54-2.71(2H, m), 3.11-3.20(1H, m), 3.34-3.44(2H, m), 3.48-3.77(11H, m), 3.87-3.95(2H, m), 3.99-4.06(1H, m), 4.16-4.30(2H, m), 4.43(1H, dd, J = 6.7 Hz, 15.3 Hz), 4.97(1H, d, J = 13.9 Hz), 5.18-5.28(3H, m), 5.39(1H, dd, J = 4.2 Hz, 10.6 Hz), 5.66-5.78(1H, m), 5.93(1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 6.25(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.33-6.39(1H, m), 6.40-6.47(1H, m), 6.68-6.77(2H, m), 7.21-7.47(6H, m).
ESI-MS (m/z): 756.62 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 29-1]
1-(6-(1,3-Dioksolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ol
[0359]
[0360] Jedinjenje iz naslova (263 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden od komercijalno dostupnog proizvoda 2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluoropiridina (200 mg, 1.18 mol) i komercijalno dostupnog produkta azetidin-3-ol hidrohlorida (194 mg, 1.77 mmol) upotrebom slične procedure kao u Primeru proizvodnje 24-1-2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.83-3.91(2H, m), 4.00-4.20(4H, m), 4.26-4.35(2H, m), 4.70-4.83(1H, m), 5.72(1H, s), 6.24-6.31(1H, m), 6.80-6.89 (1H, m), 7.42-7.53(1H, m).
[Primer proizvodnje 29-2]
1-(6-(1,3-Dioksolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-on
[0361]
[0362] Sirovi proizvod (261 mg) naslovnog jedinjenja je proizveden iz 1-(6-(1,3-dioksolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ola (263 mg, 1.18 mmol) opisanog u Primer proizvodnje 29-1 koji koristi sličnu proceduru kao u primeru proizvodnje 7-2. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.99-4.23(4H, m), 4.82(4H, s), 5.75(1H, s), 6.47-6.57(1H, m), 6.98-7.04(1H, m), 7.55-7.65(1H, m).
[Primer proizvodnje 29-3]
1-(6-(1,3-Dioksolan-2-il)piridin-2-il)-N-metil-N-(2-(morfolin-4-il)etil)azetidin-3-amin [0363]
[0364] Jedinjenje iz naslova (157 mg, prinos: 76%) je proizveden iz l-(6-(l,3-dioksolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ona (130 mg, 0.590 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 29-2 i komercijalno raspoloživ produkt metil (2-(morfolin-4-il)etil)amina (176 mg, 0.767 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-3-1.
ESI-MS (m/z): 349.22 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 29-4]
6-(3-(Metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-karbaldehid
[0365]
[0366] U mešani rastvor 1-(6-(1,3-dioksolan-2-il)piridin-2-il)-N-metil-N-(2-(morfolin-4-il)etil)azetidin-3-amin (157 mg, 0.451 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 29-3, acetonitril (5.00 mL) i voda (0.500 mL) je dodat monohidrat p-toluensulfonske kiseline (386 mg, 2.03 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100°C 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim je rastvarač isparen pod redukovanim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i dobijeni rastvor je ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i zatim filtriran. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (122 mg) jedinjenja iz naslova. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 305.19 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 29-5]
1-(6-(((2,2-Dietoksietil)amino)metil)piridin-2-il)-N-metil-N-(2-(morfolin-4-il)etil)azetidin-3-amin
[0367]
[0368] Jedinjenje iz naslova (55.0 mg, prinos: 33%) je proizveden iz sirovog proizvoda (122 mg) 6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-karbaldehida opisanog u Primeru proizvodnje 29-4 upotrebom slične procedure kao u Primeru proizvodnje 1-1-1. ESI-MS (m/z): 422.40 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 29-6]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0369]
[0370] Jedinjenje iz naslova (94.0 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden iz 1-(6-(((2,2-dietoksietil)amino)metil)piridin-2-il)-N-metil-N-(2-(morfolin-4-il)etil)azetidin-3-amin (55.0 mg, 0.130 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 29-5 upotrebom sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 1-1-2 i Primeru proizvodnje 1-1-3. ESI-MS (m/z): 693.62 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 29-7]
(2S)-2-(2-(((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid
[0371]
[0372] Jedinjenje iz naslova (110 mg, prinos: 92%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(metil(2-(3-morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamid (94.0 mg) opisan u Primeru proizvodnje 29-6 primenom sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-1-4. ESI-MS (m/z): 938.84 [M+H]<+>.
[Referentni primer 6]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(2-dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0373]
[0374] Jedinjenje iz naslova (59.0 mg, prinos: 28%) je proizveden od (2S)-2-(2-(((benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil )-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (263 mg, 0.288 mmol) opisan u Primeru dobijanja 30-5 upotrebom sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 27-4.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.23(3H, s), 2.24(6H, s), 2.24-2.44(2H, m), 2.54-2.66(2H, m), 3.15-3.72(10H, m), 3.76-3.93(2H, m), 4.07-4.31(3H, m), 4.39-4.51(1H, m), 4.96(1H, d, J = 13.8 Hz), 5.15-5.28(3H, m), 5.34-5.42(1H, m), 5.65-5.80(1H, m), 6.09-6.17(1H, m), 6.36-6.45(1H, m), 6.48-6.56(1H, m), 6.59-6.74(2H, m), 7.09(1H, dd, J = 8.0 Hz, 11.7 Hz), 7.20-7.43(5H, m).
ESI-MS (m/z): 732.63 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 30-1]
1-(6-(Dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil azetidin-3-amin
[0375]
[0376] Jedinjenje iz naslova (128 mg, prinos: 54%) je proizveden iz 1-(6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona (180 mg, 0.671 mmol) opisanog u Primeru proizvodnje 28-2 i komercijalno dostupnog proizvoda (2)-(dimetilamino)etil)(metil)amina (103 mg, 1.01 mmol) uz upotrebu sličnog postupka kao u Primeru proizvodnje 1-3-1.
ESI-MS (m/z): 355.27 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 30-2]
6-(3-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehid [0377]
[0378] Sirovi proizvod (101 mg) jedinjenja iz naslova je proizveden iz 1-(6-(dietoksimetil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilazetidin-3-amina (128 mg, 0.361 mmol) opisan u Primeru dobijanja 30-1, koristeći sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 24-1-3. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
ESI-MS (m/z): 281.11 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 30-3]
1-(6-(((2,2-Dietoksietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil azetidin-3-amin
[0379]
[0380] Jedinjenje iz naslova (125 mg, prinos: 87%) je proizveden iz sirovog proizvoda (101 mg) 6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-karbaldehida opisanog u proizvodnji Primer 30-2 primenjujući sličnu proceduru kao u Primeru proizvodnje 1-1-1.
ESI-MS (m/z): 398.33 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 30-4]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid [0381]
[0382] Jedinjenje iz naslova (250 mg, prinos: kvantitativno) je proizveden iz 1-(6-(((2,2-dietoksietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilazetidin-3-amin (125 mg, 0.314 mmol) opisan u Primeru dobijanja 30-3 primenom sličnih postupaka kao u Primeru proizvodnje 1-1-2 i Primeru proizvodnje 1-1-3.
ESI-MS (m/z): 669.64 [M+H]<+>.
[Primer proizvodnje 30-5]
(2S)-2-(2-(((Benzilkarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid
[0383]
[0384] Jedinjenje iz naslova (263 mg, prinos: 94%) je proizveden od (2S)-2-amino-3-(4-(benziloksi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoksietil)-N-((6-(3-(((2
(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamid (250 mg) opisan u Primeru proizvodnje 30-4 primenjujući sličan postupak kao u Primeru proizvodnje 1-1-4.
ESI-MS (m/z): 914.82 [M+H]<+>.
[Primer 25]
4-(((6S,9aS)-1-(Benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil dihidrogen fosfat
[0385]
[0386] U mešani rastvor fosfor-oksihlorida (257 µL, 2.76 mmol) i THF (10.0 mL) je kap po kap dodavan mešani rastvor (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin)-1-il) azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4-il)-oktahidro-lH-pirazino [2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid (1.00 g, 1.38 mmol) opisan u Primeru 1, trietilamin (768 µL, 5.52 mmol) i THF (10.0 mL) tokom 10 minuta u atmosferi azota na - 15°C ili niže.
Reakciona smeša je mešana na -15°C ili nižoj temperaturi 1h ili 10 minuta. U reakcionu smešu je kap po kap dodavan mešani rastvor 5 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.03 mL, 10.1 mmol) i vode (21.0 mL) tokom 5 minuta na 10°C ili niže. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 35 minuta, zatim je u reakcionu smešu dodat etil acetat, a zatim je dobijeni rastvor podeljen. Vodeni sloj je dalje ispran etil acetatom, a zatim je u rastvor dodat 5 N hlorovodonična kiselina da bi se pH vrednost rastvora podesila na neutralnu vrednost. Rastvarač je destilovan iz reakcione smeše pod redukovanim pritiskom.
Dihlorometan, etanol i metanol su dodati u dobijeni ostatak i zatim mešani, a zatim je dobijena suspenzija filtrirana korišćenjem Celita. Rastvarač je destilovan iz filtrata pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ODS sa silika gelom (rastvarač za eluiranje: voda/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (881 mg, prinos: 79%).
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.08(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.50(4H, m), 2.55-2.68(2H, m), 2.70-2.90(4H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.23-3.40(3H, m), 3.45-3.90(9H, m), 4.03(1H, dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz), 4.41(2H, d, J = 6.4 Hz), 5.18-5.28(2H, m), 5.30-5.44(2H, m), 5.62-5.78(2H, m), 6.14(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51(1H, d, J = 6.4 Hz), 6.70-6.87(2H, m), 6.95(1H, dd, J = 8.0 Hz, 9.2 Hz), 7.14(1H, d, J = 11.6 Hz), 7.20-7.33(2H, m), 7.33-7.44(3H, m).
ESI-MS (m/z): 806.58 [M+H]<+>.
[Primer 26]
4-(((6S,9aS)-1-(Benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil dihidrogen fosfat.
[0387]
[0388] Jedinjenje iz naslova (183 mg, prinos: 55%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2 (prop-2-en-1-il)-oktahidro-lH-pirazino [2,l-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid (298 mg, 0.421 mmol) opisan u Primeru 2 primenom slične procedure kao u Primeru 25.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.10(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-2.30(4H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.80-3.15(4H, m), 3.20-3.42(3H, m), 3.45-3.70(7H, m), 3.78-4.10(5H, m), 4.28-4.45(2H, m), 5.06-5.38(5H, m), 5.62-5.74(1H, m), 6.20(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.61(1H, d, J = 6.8 Hz), 6.70(1H, dd, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.09(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.32(3H, m), 7.32-7.46(2H, m).
ESI-MS (m/z): 788.57 [M+H]<+>.
[Primer 27]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0390] Jedinjenje iz naslova (33.0 mg, prinos: 74%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino[2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (40.0 mg, 0.0655 mmol) opisan u Primer proizvodnje 2-4 i (2S)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin (106 mg, 0.314 mmol), opisan u Primeru proizvodnje 4-3, koristeći sličan postupak kao u Primeru 2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.05(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.50-1.85(1H, m), 1.88-2.00(1H, m), 2.23(3H, s), 2.25-2.50(3H, m), 2.70-2.82(1H, m), 3.05-3.23(2H, m), 3.28-3.38(1H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.52-3.70(5H, m), 3.72-3.82(1H, m), 3.82-3.90(1H, m), 4.00-4.10(2H, m), 4.15-4.28(2H, m), 4.33-4.45(1H, m), 4.99(1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03-5.13(1H, m), 5.15-5.30(3H, m), 5.65-5.80(1H, m), 6.29(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.39(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.56(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.65-6.77(2H, m), 7.16-7.25(2H, m), 7.24-7.32(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.44-7.52(1H, m).
ESI-MS (m/z): 708.56 [M+H]<+>.
[Primer 28]
(6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0391]
[0392] Jedinjenje iz naslova (23.0 mg, prinos: 52%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-hloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2en-l-il)-oktahidro-lH-pirazino[2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (40.0 mg, 0.0655 mmol) opisan u Primer proizvodnje 2-4i (2R)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazin (106 mg, 0.314 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 24-2-3 primenom sličnog postupka kao u Primeru 2.<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.91(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-2.00(2H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.30(3H, s), 2.40-2.55(2H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.09(1H, dd, J = 4.8 Hz, 13.6 Hz), 3.15-3.25(2H, m), 3.35-3.48(2H, m), 3.50-3.78(6H, m), 3.85-3.93(1H, m), 4.03(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15-4.22(1H, m), 4.30-4.42(2H, m), 4.98(1H, d, J = 13.6 Hz), 5.18-5.30(3H, m), 5.13-5.30(1H, m), 6.28(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.39(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.60(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.72(2H, d, J = 6.8 Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.33-7.40(2H, m), 7.43-7.50(1H, m).
ESI-MS (m/z): 708.70 [M+H]<+>.
[Primer 29]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0393]
[0394] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 38%) je proizveden od (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-l-il)-oktahidrolH-pirazino [2,l-c][l, 2,4]triazin-l-karboksamid (30,0 mg, 0.0537 mmol) opisan u Primeru proizvodnje 2-4 i smeša (87 mg) 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazina i benzilbenzena opisanih u Primeru 3-2 primene, koristeći sličan postupak kao u Primeru 2.
<1>H-NMR Spektar (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.30-2.65(11H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.43(2H, d, J = 16.8 Hz), 3.48-3.72(5H, m), 3.78(1H, dd, J = 6.4 Hz, 10.0 Hz), 3.87(1H, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 3.95-4.10(2H, m), 4.15-4.25(2H, m), 4.39(1H, dd, J = 6.8 Hz, 15.2 Hz), 4.99(1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03-5.12(1H, m), 5.15-5.30(3H, m), 5.65-5.80(1H, m), 6.29(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.56(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.67-6.79(2H, m), 7.20(2H, d, J = 6.8 Hz), 7.30(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38(2H, dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.48(1H, dd, J = 7.2 Hz, 8.0 Hz).
ESI-MS (m/z): 694.64 [M+H]<+>.
(Referentni primer 7)
[0395] 4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil dihidrogen fosfat proizveden u Primeru 25 rastvoren je u metanolu i izopropanolu, a zatim kristalizovan kristalizacijom uparavanjem da bi se dobio jedan kristal jedinjenja. Rendgenski difrakcijski eksperiment je izveden upotrebom dobijenog monokristala. Podaci o kristalografskim podacima i analizama strukture prikazani su u tabeli 2, a podaci o atomskim koordinatama prikazani su u tabeli 3. Apsolutna struktura jedinjenja iz naslova je određena iz rezultata.
[Tabela 2]
[Tabela 3]
Test primer 1: Detekcija Wnt signala
[0396] pcDNA3.1(+) (invitrogen) je odvojen sa restrikcionim enzimima Bglll i NotI, i adapter BEHKS koji ima sekvencu prikazanu ispod (koja sadrži mesta restrikcionih enzima Bglll, EcoRI, HindIII, KpnI, SacI i NotI) je ubačen u nju, čime se proizvodi plazmid pNeo-HKS.
BEHKS-F 5'-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3' (SEQ ID NO: 1) BEHKS-R 5'-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3' (SEQ ID NO: 2)
[0397] Nakon toga, fragment koji ima dužinu od oko 2700 bp (koji sadrži sekvencu koja reaguje na Wnt i gen za luciferazu), koji je pripremljena odvajanjem iz TOPglow plazmida sadržanog u TOPglow/FOPglow TCF reporterskom kompletu (kat. br. #17-366) sa restrikcionim enzimima Hindlll i KpnI, je ubačen između Hindlll i KpnI u pNeo-HKS, čime se proizvodi plazmid pNeo-TOP. Plazmid pNeo-TOP je uveden u humani fetus-izvedeni soj bubrežnih ćelija HEK293, zatim je jedinjenje izabrano korišćenjem G418, a zatim je ćelijski klonirani soj ustanovljen metodom ograničavajućeg razblaženja. Soj kloniranih ćelija je podvrgnut testu detekcije Wnt signala.
[0398] Soja kloniranih ćelija je subkultivisan u kulturi sa bogatom D-MEM glukozom (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) koja sadrži 10% FBS i ćelije u fazi rasta su korišćene u testu. Ćelije su sakupljene korišćenjem tripsina-EDTA, broj ćelija je prebrojen, a zatim su ćelije suspendovane u kulturi sa D-MEM glukozom koja sadrži 10% FBS tako da broj ćelija postane 2 × 10<5>ćelija/mL. Stanična suspenzija je dodata na ploču za kulturu ćelija sa 96 udubljenja (Greiner Bio-One Co., Ltd., broj proizvoda: 655083) u količini od 0.1 mL/udubljenju i zatim kultivisana preko noći u 5% CO2inkubatoru (37°C). Nakon kultivacije, supstanca koja se testira, koja je rastvorena u DMSO, razblažena je sa kulturom medijumom bogatom D-MEM glukozom koji sadrži 10% FBS i 80 mM LiCl da bi se dobio rastvor uzorka. Rastvor uzorka (0.1 mL) je dodat u svako udubljenje i zatim kultivisan u inkubatoru od 5% CO2(37°C) tokom noći. Šest sati nakon dodavanja rastvora uzorka, iz svakog udubljenja je uklonjen supernatant, a zatim 50 µL Bright-Glo ™ luciferaznog supstrata (Promega, broj proizvoda: E2620) je dodato. Ploča je stavljena na mikser za ploče nekoliko sekundi, a zatim je izmerena svetlosna emisija iz svakog udubljenja pomoću čitača ploča EnVision ™ Multilabel (PerkinEmmer Co., Ltd.). Određena je brzina aktivacije Wnt signala (%) svakog udubljenja i izračunata je koncentracija (IC50) koja je potrebna za inhibiranje Wnt signalne aktivnosti supstance od interesa za 50%, pri čemu je osvetljenost udubljenja na koju je uzorak rastvor se ne dodaje i dodaje se LiCl definiše se kao 100% Wnt signalna aktivnost, a luminoznost udubljenja na koju nije dodat nijedan rastvor uzorka ili LiCl definisan je kao 0% Wnt signalna aktivnost. Iz rezultata testa, pokazano je da jedinjenje prema ovom pronalasku inhibira Wnt signal i da je primenljivo kao terapeutsko sredstvo za bolesti uključujući kancer i fibrozu.
Test primer 2: Procena metaboličke stabilnosti
[0399] Ispitivana supstanca je rastvorena u DMSO, tako da je koncentracija dobijenog rastvora postala 20 mM, i rastvor je razblažen sa DMSO tako da je koncentracija dobijenog rastvora postala 1 mM. Metabolička stabilnost ispitivane supstance je procenjena korišćenjem mikrozoma ljudske jetre (HLM) u kojoj je sakupljena ljudska jetra. Rastvor pufera za ispitivanje sadrži 0.2 mg/mL HLM, 0.1 M rastvora fosfatnog kalijum pufera (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 0.33 mM NADP+, 8 mM glukoza-6-fosfata, 0.1 U/mL glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, 6mM MgCl2, 0.1 µM ispitivane supstance (konačna koncentracija u DMSO: 0.01%) u 0.15 mL konačne inkubacione zapremine. Petnaest minuta nakon početka reakcije na 37°C, 0.15 mL mešavine acetonitril/metanol (7 : 3, zapreminski) dodaje se u rastvor da se okonča reakcija. Nakon centrifugiranja, dobijeni supernatant je analiziran pomoću LCMSMS, površine maksimuma su upoređene pod prisustvom ili odsustvom proizvodnje NADPH, i izračunat je rezidualni odnos ispitivane supstance.
Test primer 3: Procena rastvorljivosti
[0400] U 0.25 mL ispitivanog rastvora koji je naveden ispod dodato je 2.5 µL DMSO rastvora koji ima koncentraciju jedinjenja od 20 mM. Dobijeni rastvor se mućka na sobnoj temperaturi oko 15 minuta (uslovi za mućkanje su pomenuti ispod). Nakon toga, supernatant je sakupljen usisnom filtracijom pod redukovanim pritiskom. Kao standardni rastvor je korišćen rastvor DMSO koji ima koncentraciju jedinjenja od 200 µM, a koncentracija jedinjenja u filtratu koja je kvantifikovana pomoću HPLC-UV metode je korišćena kao rastvorljivost (zaokružena na ceo broj). U ovoj proceni, pošto je vrednost 200 µM operativno postala gornja granica, sve vrednosti kvantifikacije veće od 200 µM su smatrane kao 200 µM.
Rastvor za testiranje: GIBCO (registrovano trgovačko ime) Dulbecco-ov fosfatni pufer (pH 7, Life Technologies Corporation)
Uslovi za mućenje: posuda za mikroploče N-704 (Nissinrika Corporation), brzina 6
Test primer 4: PAMPA test (paralelni test propusnosti veštačke membrane)
[0401] Test rastvor (videti ispod) je mešan tokom mućkanja na sobnoj temperaturi tokom oko 5 sati, koristeći PAMPA ploču sa 96 udubljenja (BD Biosciences) u kojoj je lipid bio prethodno obložen na poliviniliden fluorid (PVDF) film za procenu koeficijenta propusnosti membrane Pe(cm/s) svakog jedinjenja rastvorenog u rastvoru za ispitivanje (koncentracija: oko 200 µM) nakon transporta jedinjenja sa donorske strane na akceptorsku stranu kroz lipidnu membranu. Vrednost Peje izračunata u skladu sa jednačinom 1 i 2, a koncentracija jedinjenja na donorskoj strani i akceptorskoj strani je merena pomoću HPLC-UV metode. U 0.3 mL rastvora za testiranje na donorskoj strani je sadržano oko 1% (v/v) DMSO, pošto je 3 µL DMSO rastvora koji sadrži jedinjenje u koncentraciji od 20 mM dodato u test rastvor.
Rastvor za testiranje: rastvor fosfatnog pufera koji ima pH vrednost od 6.8 (90 mM fosfata, 48 mM NaCl, 5.4 mM KCl)
Uslovi za mešanje: multišejker MS-300 (AS ONE Corporation), 350 rpm
CD(t): koncentracija jedinjenja u donorskom udubljenju u vremenu t
CA(t): koncentracija jedinjenja u udubljenju primaoca u vremenu t
VD: zapremina donorskog udubljenja (0.3 mL)
VA: zapremina udubljenja primaoca (0.2 mL)
A: filterska oblast (0.3 cm<2>)
[0402] Jedinjenje br.199 u Tabeli 3 u patentnoj literaturi 1 je korišćeno u uporednom primeru 1 i jedinjenja opisana u primerima I-5 i I-7 u patentnoj literaturi 3 su korišćena u komparativnim primerima 2 i 3, respektivno i rezultati testa na ova jedinjenja je takođe prikazan.
[Komparativni primer 1]
(6S,9aS)-N-Benzil-6-(4-hidroksibenzil)-4,7-diokso-8-((2-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0403]
[Komparativni primer 2]
(6S,9S)-N-Benzil-6-(4-hidroksibenzil)-2,9-dimetil-4,7-diokso-8-(kuinolin-8-ilmetil)oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid
[0404]
[Komparativni primer 3]
4-(((6S,9S)-1-(Benzilkarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-diokso-8-(kuinolin-8-ilmetil)oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil dihidrogen fosfat
[0405]
[0406] Rezultati testa za jedinjenja iz Primera, Referentnih primera i Uporednih primera u Test primerima 1 do 4 su prikazani u Tabeli 4.
[Tabela 4]
Test primer 5: Procena rastvorljivosti (Primeri 25 i 26)
[0407] Oko 10 mg uzorka je precizno izmereno i stavljeno u polipropilensku epruvetu od 10 mL, ispod je dodat rastvor za testiranje koji je prikazan u delovima (0.1 mL) sve dok uzorak nije potpuno rastvoren. Kada je dodat rastvor za testiranje, mešani rastvor je mešan intermitentno u opsegu od oko 30 sekundi do 3 minuta upotrebom Vortex miksera svaki put kada je dodat rastvor za ispitivanje. Rastvorljivost (mM) uzorka je izračunata iz potrebne količine rastvora za testiranje sve dok prisustvo bilo kojeg čvrstog materijala nije bilo uočeno vizuelnom procenom.
Rastvor za testiranje: GIBCO (registrovano trgovačko ime) (Dulbecco-ov fosfatni pufer sa pH-vrednošću 7, Invitrogen Corporation)
[0408] Vrednosti rastvorljivosti Primera 25 i 26 su prikazane u Tabeli 5.
[Tabela 5]
Test primer 6: Uticaj regresije polipa u tankom crevu APC<Min/+>miša
[0409] APC gen (adenomatozni polipozni coli gen), faktor degradacije Wnt signala, naziva se "gen za supresor kolorektalnog kancera" i je kauzalni gen familijarne adenomatozne polipoze. Ako dođe do mutacije u genu APC, ćelija kolorektalne sluznice počinje da se razmnožava nekontrolisano i formira kolorektalne polipe koji se mogu nazvati prekanceroznom lezijom. Prema tome, poznato je da gen ima važnu ulogu u početnoj fazi procesa nastanka kolorektalnog karcinoma.
[0410] Kod miša u kome je mutiran APC gen (APC<Min/+>miš), mnogi polipi se razvijaju u intestinalnom traktu kao familijarni adenomatozni polipozni pacijent. Prema tome, miš je koristan za razjašnjenje mehanizma početka ili invazije kancera na osnovu WNT signala, te je standardni model koji je korišten za studije o prevenciji, dijagnozi i lečenju kolorektalnog karcinoma.
[0411] APC<Min/+>miševi (C57BL/6J-APC<Min>/J Hetero, ženke , Sunplanet Co., Ltd.) su grupisani tako da je prosečna telesna težina miševa u grupi postala skoro ista kao i drugog dana primene. Analit je pripremljen tako što je rastvorena ispitivana supstanca (Primer jedinjenja) u 0.1N HCl, tako da je koncentracija postala željena koncentracija administracije, a zatim uskladištena u frižideru na 4°C. Kontrolnoj grupi (vehikulum), administrativni rastvarač je davan oralno pod istim uslovima kao i test materijal. Analit se kontinuirano ordinira oralnim putem u dozama od 50 mg/kg i 75 mg/kg dva puta dnevno tokom 4 dana, a sledeća tri dana se daju kao dani bez lekova. Ova procedura je definisana kao jedan ciklus, a primena je sprovedena ukupno 16 dana (tj.4 dana × 4 ciklusa). Eksperiment je izveden na 6 do 7 miševa po grupi. U odnosu na svaku kontrolnu grupu i grupu za primenu testirane supstance, vrednost telesne težine poslednjeg dana do telesne težine prvog dana (tj. relativne telesne težine: RBW) je izračunat. Grupa koju je davala ispitivana supstanca od koje je (RBW grupe koja je davana ispitivana supstanca)/(RBW kontrolne grupe) bila 0.8 ili više, određivana je kao grupa koja se može primeniti bezbedno. U odnosu na grupu koja se daje ispitivanoj supstanci, stvarni broj polipa nakon primene ispitivane supstance i standardna greška stvarnog broja u poređenju sa brojem polipa u kontroli poslednjeg dana (tj. od prvog dana primene) su prikazani na Slici 1. U ovom testu, brojani su polipi formirani u tankom crevu i debelom crevu. Izvršena je statistička analiza (Dunnettov test) grupe koja je primenjena testirane supstance u odnosu na kontrolnu grupu i prijavljena je P vrednost.
Test primer 7: Anti-tumorski efekat u humanom modelu subkutane transplantacije K562
[0412] Preparat humanog soja K562 ćelije hronične mijeloidne leukemije (koji je kultivisan u tečnoj kulturi RPMI-1640 sa 10% FBS i penicilinom/streptomicinom) koja je tako pripremljena sa PBS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; Cat# 045-29795) da je gustina postala 2 × 10<8>ćelija/mL je pomešana sa MATRIGEL (BD Biosicence, Cat#: 354234) odnos smeše 1 : 1, pri čemu se priprema suspenzija ćelija koja ima gustinu od 1 × 10<8>ćelija/mL. Rezultujuća ćelijska suspenzija je transplantirana subkutano u desni bok svakog od šest nedelja starih golih miševa (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, ženki, Charles River Laboratories Japan) u dozi od 100 µL. Sedam dana nakon transplantacije, kraći prečnik i duži prečnik tumora su mereni korišćenjem elektronskog digitalnog merača (Digimatic TM Caliper, Mitutoio Corporation) za izračunavanje zapremine tumora u skladu sa sledećom jednačinom.
[0413] Miševi su grupisani na takav način da je prosečna vrednost zapremine tumora kod miševa u grupi, koja je određena na osnovu zapremine tumora prvog dana primene. Analit je pripremljen tako što je rastvoren Primer Jedinjenja u 0.1 N HCl tako da količina doze postane 10 mL/kg. Dasatinib primenjen rastvor je pripremljen rastvaranjem Dasatiniba, Free Base (LC Laboratories, Cat. Br: D-3307) u 1 : 1 rastvor Otsuka destilovane vode (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Cat#: 1324) i PROPYLENE GLYCOL (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Cat#: 164-04996) tako da je količina doze postala 10 mL/kg. Jedinjenje Primera je davano oralno neprekidno 5 dana počevši od prvog dana primene u dve podeljene doze dnevno (pokušaj). Dasatinib je primenjivan oralno jednom dnevno (qd) tokom 5 dana neprekidno i data su sledeća dva dana odmora od lekova. Ova procedura je definisana kao jedan ciklus, a primena je izvedena u dva ciklusa ukupno. Kontrolna grupa je grupa u kojoj nije dat nijedan primer jedinjenja. U eksperimentu, jedna grupa uključuje 9 do 10 miševa. Što se tiče kontrolne grupe, grupa kojoj je dat samo jedinjenje Primera, grupa kojoj je dat samo Dasatinib, i grupa kojoj su primenjeni i jedinjenje Primera i Dasatinib (u daljem tekstu "kombinovana primenjena grupa"), zapremine tumora i telesne težine su mereni tokom vremena za period od prvog dana do 28. dana. U odnosu na kontrolnu grupu i grupu kojoj je dat samo jedinjenje iz Primera, merenje je izvršeno u periodu od prvog dana do 11. dana. U svakom merenju, zapremina tumora (relativna zapremina tumora: RTV) i telesne težine (relativna telesna težina: RBW) su izračunati u odnosu na vrednosti za prvi dan, a grafikoni određeni za period od prvog dana primene do 28. dana su prikazani na Slikama 2 i 3. Dalje, sprovedena je statistička analiza (Dunnettov test) na grupi kojoj su dati i jedinjenje Primera i Dasatinib u poređenju sa grupom u koju je samo Dasatinib primenjen koristeći RTV vrednost 28. dana, i grupa od kojih je P vrednost je bila 0.05 ili manje označena zvezdicom (*). Dalje, broj pojedinaca u kojima tumor nije primećen vizuelnom procenom i koji je bio neopipljiv (tj. koji nije imao opipljiv tumor) 28. dana takođe su prikazani u Tabeli 6. U to vreme, izvršena je statistička analiza (Fisher-ov test) na grupi kojoj su primenjeni i Primer jedinjenja i Dasatinib u poređenju sa grupom u koju je primenjen samo Dasatinib i grupa od koje je P vrednost bila 0.05 ili manje je označena zvezdicom (*) i grupom u kojoj je P vrednost 0.01 ili manje označena je zvezdicama (***).
[Tabela 6]
Spisak sekvenci

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde je R<1>C1-6alkil grupa; R<2>i R<3>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili C1-6alkil grupa; X<2>, X<3>i X<4>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili atom halogena; i X<5>je atomi vodonika ili - P(=O)(OH)2.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<1>metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde su R<2>i R<3>isti ili različiti jedan od drugog i svaki je atom vodonika ili metil grupa.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je X<2>atom vodonika ili atom fluora.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je X<3>atom vodonika ili atom fluora.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je X<4>atom vodonika ili atom fluora.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz: (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(-3-((3S)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(-3-((3R)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, 4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil dihidrogen fosfata i, 4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil dihidrogen fosfata.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz: (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(-3-((3S)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(-3-((3R)-3-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamida, 4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil dihidrogen fosfata i 4-(((6S,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil dihidrogen fosfata.
  9. 9. (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1:
  10. 10. (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1:
  11. 11. (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1:
  12. 12. (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1:
  13. 13. (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1:
  14. 14. (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1:
  15. 15. 4-(((6S,9aS)-1-(Benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenil dihidrogen fosfat ili farmaceutski prihvatljivu so, prema patentnom zahtevu 1:
  16. 16. 4-(((6S,9aS)-1-(Benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil dihidrogen fosfat ili farmaceutski prihvatljivu so, prema patentnom zahtevu 1:
  17. 17. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16.
RS20190665A 2013-12-25 2014-12-22 Jedinjenje (6s,9as)-n-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamida RS58955B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013267687 2013-12-25
EP14873998.0A EP3088401B1 (en) 2013-12-25 2014-12-22 (6s,9as)-n-benzyl-6-((4-hydroxyphenyl)methyl)-4,7-dioxo-8-((6-(3-(piperazine-1-yl)azetidine-1-yl)pyridine-2-yl)methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1h-pyrazino(2,1-c)(1,2,4)triazine-1-carboxamide compound
PCT/JP2014/083932 WO2015098853A1 (ja) 2013-12-25 2014-12-22 （６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－６－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－４，７－ジオキソ－８－（｛６－［３－（ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58955B1 true RS58955B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=53399298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190665A RS58955B1 (sr) 2013-12-25 2014-12-22 Jedinjenje (6s,9as)-n-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamida

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9174998B2 (sr)
EP (1) EP3088401B1 (sr)
JP (1) JP6085040B2 (sr)
KR (1) KR102307053B1 (sr)
CN (1) CN105873932B (sr)
AR (1) AR098908A1 (sr)
AU (1) AU2014371148B2 (sr)
BR (1) BR112016013572B1 (sr)
CA (1) CA2932435C (sr)
CL (1) CL2016001419A1 (sr)
CY (1) CY1122521T1 (sr)
DK (1) DK3088401T3 (sr)
ES (1) ES2728353T3 (sr)
HR (1) HRP20190908T1 (sr)
HU (1) HUE044541T2 (sr)
IL (1) IL245961A0 (sr)
JO (1) JO3809B1 (sr)
LT (1) LT3088401T (sr)
ME (1) ME03391B (sr)
MX (1) MX365376B (sr)
MY (1) MY173946A (sr)
PE (1) PE20160932A1 (sr)
PH (1) PH12016501079A1 (sr)
PL (1) PL3088401T3 (sr)
PT (1) PT3088401T (sr)
RS (1) RS58955B1 (sr)
RU (1) RU2669805C2 (sr)
SG (1) SG11201604496YA (sr)
SI (1) SI3088401T1 (sr)
SM (1) SMT201900306T1 (sr)
TR (1) TR201908392T4 (sr)
TW (1) TWI681961B (sr)
UA (1) UA116923C2 (sr)
WO (1) WO2015098853A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
BR112017027227B1 (pt) * 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CA2986999C (en) * 2015-06-23 2023-08-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of (6s,9as)-n-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6h)-carboxamide
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
CN108084067B (zh) * 2016-11-22 2019-08-30 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种立他司特中间体的制备方法
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
EP3624800A4 (en) 2017-05-16 2021-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA
MX2022005056A (es) 2019-10-29 2022-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd Combinacion de un antagonista de pd-1, un inhibidor tirosina cinasa de vegfr/fgfr/ret y un inhibidor de cbp/beta-catenina para el tratamiento del cancer.
AR121544A1 (es) 2020-03-12 2022-06-15 3 2 Pharma Inhibidores de la vía de señalización por cbp / catenina y sus usos
WO2021183791A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 City Of Hope Wnt/cbp/catenin signaling pathway inhibitors and uses thereof
US20230390296A1 (en) 2020-10-30 2023-12-07 Keio University Novel treatment and prevention of sarcopenia-related diseases
US20240352020A1 (en) * 2021-08-26 2024-10-24 3+2 Pharma, Llc Pyrazole-containing cbp/catenin antagonists and uses thereof
MX2024002060A (es) * 2021-09-08 2024-03-01 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion farmaceutica para tratar tumores solidos.
CN116262120A (zh) * 2021-12-13 2023-06-16 上海中医药大学 特异性结合TRAF2的试剂在制备Wnt通路抑制剂中的应用
WO2023140369A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Prism BioLab Co., Ltd. Phosphoric acid derivatives
US20250177406A1 (en) 2022-03-31 2025-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
CN115784934A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种酪氨酸衍生物的合成方法
JPWO2024209717A1 (sr) 2023-04-06 2024-10-10
WO2025174646A1 (en) * 2024-02-12 2025-08-21 Albert Einstein College Of Medicine Inhibitors of beta-catenin c-terminal domain and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1444235B1 (en) * 2001-10-12 2008-06-11 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US8080657B2 (en) 2001-10-12 2011-12-20 Choongwae Pharma Corporation Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof
US7671054B1 (en) * 2001-10-12 2010-03-02 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
WO2009148192A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Prism Biolab Corporation Alpha helix mimetics and methods relating thereto
CN102459271B (zh) * 2009-04-15 2014-07-02 Jw制药公司 回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途
CN103209982B (zh) * 2010-10-14 2016-03-16 Jw制药公司 反转模拟物的化合物、其制造方法及其用途
US20140051706A1 (en) * 2011-02-25 2014-02-20 Prism Pharma Co., Ltd. Alpha helix mimetics and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
PT3088401T (pt) 2019-06-12
AR098908A1 (es) 2016-06-22
LT3088401T (lt) 2019-07-25
EP3088401A4 (en) 2017-06-28
PE20160932A1 (es) 2016-09-10
IL245961A0 (en) 2016-08-02
SI3088401T1 (sl) 2019-08-30
US20150175615A1 (en) 2015-06-25
SMT201900306T1 (it) 2019-07-11
PH12016501079A1 (en) 2016-07-11
UA116923C2 (uk) 2018-05-25
BR112016013572B1 (pt) 2023-03-21
RU2016122867A (ru) 2018-02-01
EP3088401B1 (en) 2019-03-06
ES2728353T3 (es) 2019-10-23
BR112016013572A2 (sr) 2017-10-03
RU2669805C2 (ru) 2018-10-16
WO2015098853A1 (ja) 2015-07-02
EP3088401A1 (en) 2016-11-02
PL3088401T3 (pl) 2019-09-30
NZ720718A (en) 2020-10-30
HUE044541T2 (hu) 2019-10-28
MY173946A (en) 2020-02-28
CA2932435A1 (en) 2015-07-02
RU2016122867A3 (sr) 2018-06-18
AU2014371148B2 (en) 2018-08-09
DK3088401T3 (da) 2019-06-03
AU2014371148A1 (en) 2016-06-23
ME03391B (me) 2020-01-20
TR201908392T4 (tr) 2019-07-22
JPWO2015098853A1 (ja) 2017-03-23
KR20160094980A (ko) 2016-08-10
CN105873932B (zh) 2017-11-24
US9174998B2 (en) 2015-11-03
CL2016001419A1 (es) 2017-01-20
CA2932435C (en) 2021-08-17
TW201609736A (zh) 2016-03-16
CN105873932A (zh) 2016-08-17
HK1222656A1 (zh) 2017-07-07
KR102307053B1 (ko) 2021-10-01
HRP20190908T1 (hr) 2019-08-09
JO3809B1 (ar) 2021-01-31
CY1122521T1 (el) 2021-01-27
JP6085040B2 (ja) 2017-02-22
TWI681961B (zh) 2020-01-11
MX2016007705A (es) 2017-01-11
MX365376B (es) 2019-05-31
SG11201604496YA (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102307053B1 (ko) (6S,9aS)-N-벤질-6-[(4-하이드록시페닐)메틸]-4,7-디옥소-8-(｛6-[3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일｝메틸)-2-(프로프-2-엔-1-일)-옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카복사미드 화합물
KR102505664B1 (ko) Ezh2 저해제　및　e3 리가제 바인더를 포함하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 ezh2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6126319B1 (ja) （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４，７−ジオキソ−８−（｛６−［３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド化合物の結晶
KR102638678B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물
NZ713233A (en) Methods and compositions for the treatment and/or prophylaxis of clostridium difficile associated disease
CN104640859A (zh) 作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物
JP2023502279A (ja) Ｃｐｓ１を阻害するためのピペラジン化合物
WO2016027844A1 (ja) テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物
NZ720718B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND
HK1222656B (en) (6s,9as)-n-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazine-1-yl)azetidine-1-yl]pyridine-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
NZ713233B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND