RS58983B1 - Čvrsta farmaceutska kompozicija citizina i postupak za njeno dobijanje - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na stabilnu farmaceutsku kompoziciju citizina i postupak za njeno pripremanje.

[0002] Citizin je biljni alkaloid, čije farmakološke osobine su poznate još od 1970s. Opis patenta PL185934 navodi da je citizin korišćen kao lek protiv bolova "cititon" (izvor: Mashkovsky, M. D., "Medicine remedies", M.,1977,v.1, p.123). Opis međunarodne prijave WO8302892A1 objavljene 1983 pominje, da je u Bulgarskoj proizvođen preparat koji se zvao "Tabex", koji je sadržao citizin i sličan preparat je proizvođen u Jugoslaviji pod nazivom "Kuz’-manovićeve tablete".

[0003] Postoji medicinski proizvodi koji sadrže 1.5 mg citizina u obliku tableta obloženih sa filmom i tvrdih kapsula korišćenih u lečenju zavisnosti od nikotina. U opisu prijave EP1586320 prisutan je citizin u čvrstom doznom obliku koji je tableta obložena filmom, gde jezgro sadrži laktozu, mikrokristalnu laktozu, celulozu, talk, i magnezijum stearat. Odgovarajući odnosi laktoze prema mikrokristalnoj celulozi su takođe prikazani kao 1:2.0 do 1:2.5. Tableta pripremljena prema navedenoj kompoziciji ima bolju stabilnost i mehaničku čvrstinu nego prethodno proizvedene tablete koje sadrže npr. laktozu, pšenični skrob i kalcijum bikarbonat. Prijava EP1586320 ne predstavlja tip proizvodne tehnologije korišćen za dobijanje tableta citizina niti da li je moguće dobiti tablete koje sadrže 1.5 mg citizina pomoću direktnog postupka kompresije i ispunjavanja zahteve predstavljene u Evropskoj farmakopeji.

[0004] Tablete predstavljene u primeru EP1586320 prijave imaju adekvatnu jednoobraznost aktivne supstance, ali dalje ne opisuju da li je dobra jednoobraznost uticala na pripremljenu kompozicije ili odgovarajući izbor veličine čestica i ekscipijenta ili odgovarajuće odabrane tehnologije. Svi ovi parametri mogu imati uticaj na jednoobraznost sadržaja aktivne supstance.

[0005] U poljskoj prijavi P.401676 prikazana je kompozicija u obliku tvrde želatisnke kapsule koja sadrži mikronizovani citizin u količini od 0.1% do 5%, gde sve čestice imaju prečnik manji od 10 µm. Kompozicija sadrži takođe od 40% do 60% sirupa skroba i od 40% do 60% mikrokristalne celuloze. Stanje tehnike pronalaska

[0006] Medicinski proizvodi treba sa ispunjavaju mnogo kvalitativnih zahteva, koji garantuju sigurnost i upotrebu u celom periodu roka trajanja. U slučaju čvrstih doznih oblika za oralno davanje medicinskih proizvoda važni kvalitativni kriterijum obuhvata test aktivne supstance, jednoobraznost sadržaja aktivne supstance i sadržaj nečistoća. U slučaju tableta potrebna je takođe odgovarajuća mehanička čvrstoća.

[0007] Postizanje jednoobraznog sadržaja aktivne supstance u tabletama proizvedenim korišćenjem direktnog postupka komprimovanja je problematičan kada je aktivna supstanca prisutna u samo nekoliko procenata u odnosu na ukupnu masu tablete. U postupku mešanja suve smeše može se desti segregacija ili agregacija aktivne supstance. Pored toga, suva smeša može imati dobre tehnološke parametre (npr. protočnost), što dozvoljava da se održe konstantni uslovi u postupku tabletiranja ili inkapsulacije.

[0008] Postizanje bolje homogenosti tabletiranja smeše je moguće upotrebom postupka vlažne granulacije, koji je komplikovaniji nego postupak direktne kompresije. Dodatno, u slučaju vlažne granulacije higroskopskih supstanci dobre rastvorljivosti u vodi, kao što je citizin, može biti povezano sa tehnološkim teškoćama, koje proizilaze od povećane viskoznosti granula i teškoća pri uklanjanju vode.

[0009] Nasuprot tome, granulacija u kojoj se koristi organski rastvarač zbog ekoloških razloga je manje poželjna, zahteva specijalnu opremu za proizvodnju liniju i nameće potrebu ispitivanja zaostalih rastvarača u krajnjem proizvodu.

[0010] U toku razvoja medicinskog proizvoda koji sadrži citizin ispostavilo se da komercijalno dostupno dobijanje u obliku tableta prevučenih filmom nije stabilno u uslovima povećane temperature i vlažnosti. Tablete pošto su izvađenje iz blistera su testirane u uslovima 30°C/65% RH; 40°C/75% RH, gde RH je predstavljao relativnu vlažnost. Posle 28 dana primećen je značajan pad sadržaja aktivne supstance.

[0011] Rezultati sadržaja aktivne susptance u proizvodu "Tabex" posle 28 dana skladištenja pod specijalnim uslovima su ukratko prikazani u tabeli 1.

Tabela 1

[0012] Na osnovu izvedenih testova zaključeno je da citizin koji se nalazi u testiranom proizvodu je podvrgnut značajnoj degradaciji pri povećanoj vlažnosti okoline.

[0013] Izvedena su dodatna uporedna ispitivanja između aktivne supstance i drugih ekscipijenata. Kratak prikaz sadržaja ukupnih nečistoća primećen je u smeši mikronizovanog citizina sa navedenim ekscipijentima je prikazan u tabeli 2

Smeše su čuvane na 50°C/75% RH u toku 28 dana.

Tabela 1

[0014] Uporedna ispitivanja su otkrila da je laktoza (Lactopress 250SD) veoma nekompatibilna sa citizinom, što dovodi u pitanje mogućnost korišćena laktoze kao ekscipijenata u tabletama koje sadrže citizin.

[0015] Manja nekompatibilnost je primećena sa silifikovanom mikrokristalnom celulozom (Prosolv SMCC 50) i još manja sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH101), kalcijum hidrogen fosfatom (Emcompress) i natrijum stearil fumaratom (Pruv). Neočekivano se ispostavilo da ekscipijenti kao što su: skrob (Starch 1500), talk, manitol (Parteck M100), natrijum kroskarameloza (Vivasol), koloidni silicijum dioksid (Aerosil) i magnezijum stearat su najkompatibilniji i ne doprinose zanačajnoj degradaciji citizina u uslovima visoke vlažnosti.

[0016] Tehnički problem dobijanja čvrstih stabilnih farmaceutksih kompozicija koje sadrže citizin sa mogućnosti da se koristi direktna kompresiona tehnologija je bila osnova za ovaj pronalazak.

[0017] Posebno, cilj je postignut na osnovu kompozicije prema zahtevu 1, i postupka prema zahtevu 10. Poželjna izvođenja su predmet zavisnih zahteva.

Suština pronalaska

[0018] Predmet prikazanog pronalaska je stabilna čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži citizin u obliku tablete proizvedene direktnom kompresijom. Kompozicije proizvedene prema prikazanom pronalasku su stabilne u toku dugotrajnog skladištenja, takođe u uslovima povećane vlažnosti.

[0019] Za proizvodnju kompozicije, gornji efekti se mogu postići korišćenjem aktivne supstance citizina koji ima adekvatno izabranu veličinu čestica i od 20% do 75% masenih mikrokristalne celuloze, glidanta i bar jednog ekscipijenta izabranog iz grupe koju čine: manitol, koloidni silicijum dioksid, kalcijum hidrogen fosfat.

[0020] Kompozicije pripremljene prema prikazanom pronalasku ne sadrže laktozu, pri čemu takva kompozicija može biti korišćena kod pacijenata sa netolerancijom na laktozu bez dodatnog rizika od simptoma gastrointestinalnog trakta.

[0021] Visoka jednoobraznost sadržaja citizina u tabletama je poželjno postignuta korišćenjem citizina, čijih 60% čestica ima veličinu od 10 µm do 200 µm. Poželjno srednja vrednost veličine čestica citizina ispod 80 µm (vrednost d90ispod 80 µm), Izraz "srednja veličina čestica" odnosi se na zapreminu čestica prečnika srednje vrednosti. Zapremina čestica srednje vrednosti prečnika je izračunata postupkom difrakcije svetlosti lasera pomoću Malvern Mastersizer 2000 uređaja. Vrednost d50od 20 µm znači da 50% čestica u odnosu na zapreminu ima prečenik ispod 20 µm. Naročito visoka jednoobraznost kompozicije je postignuta kada sredstvo za razblaživanje ima srednju vrednost veličine čestica d50 u okviru opsega od 100 µm do 150 µm. Naročito je poželjno kada razblaživač ima srednju vrednost veličine čestica od 100 µm prisutnu u količini od bar 20% mase kompozicije.

[0022] Neočekivano ustanovljeno je da čak nizak sadržaj vode u aktivnoj supstanici (ispod 2%) značajno doprinosti smanjenju stabilnosti proizvedenih tableta citizina pomoću direktnog kompresionog postupka. Citizin korišćen u prikazanom pronalasku sadrži poželjno ispod 1% vode. Najpoželjniji sadržaj vode u aktivnoj supstanci je ispod 0.5%.

[0023] Sadržaj vode je odeđen sa postupcima opisanim u Evropskoj farmakopeji 8.0 u poglavlju 2.2.32 "Loss on drying" ili sa Karl-Fischer-ovim postupkom opisanim u poglavlju 2.5.12 "Water: Semi-Micro Determination". Sadržaj vode u pripremljenim tabletama prema prikazanom pronalasku ne prelazi 1%.

[0024] Kompozicije dobijene prema prikazanom pronalasku su sa veoma jednoobraznim sadržajem citizina što je u skladu sa zahtevima Evropske farmakopeje 8.0 opisanim u poglavljima 2.9.6 "Uniformity of content of single-dose preparations" i 2.9.40 "Uniformity of dosage units".

Detaljni opis pronalaska

[0025] Kompozicija prema prikazanom pronalasku poželjno sadrži:

a) od 0.1% do 3% u odnosu na masu aktivne supstance;

b) od 20% do 75% u odnosu na masu mikrokristalne celuloze;

c) od 20% do 77.5% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz grupe koju sadrže manitol, koloidni silicijum dioksid, kalcijum hidrogen fosfat;

d) od 0% do 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva;

e) od 0% do 5% u odnosu na masu sredstva za raspadanje;

f) od 0% do 2% u odnosu na masu sredstva protiv lepljenja;

g) od 0.1% do 2.5% glidanta.

[0026] Pojedinačna tableta je pripremljena prema prikazanom pronalasku koji sadrži poželjno 1.5 mg citizina.

[0027] Poželjno formulacija prema prikazanom pronalasku sadrži bar jedan razblaživač, koji je pogodan za direktnu kompresiju. Poželjno razblaživači su manitol, silifikovana mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat, skrob. Pored korišćenog razblaživača, kompozicija obuhvata opciono vezivno sredstvo. Vezivna srestva su izabrana iz grupe koju čine aktivne supstance kao što su sprašena celuloza, celulozni derivati kao što su karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza. Sadržaj vezivnog sredstva je u opsegu od 0% do 10% u odnosu na masu. Ukupni saržaj razblaživača i vezivnog sredsta je poželjno u opsegu od 90% do 98.5% u odnosu na masu. Poželjno je za dobijanje kompozicije prema prikazanom pronalasku koristiti smešu u kojoj je odnos mikrokristalne celloze prema manitolu od 1:4 do 1:2.

protiv lepljenja je poželjno izabrano iz grupe kojučini koloidni silicijum dioksid, hidrofilni dimljeni silicijum dioksid (Aerosil 200), talk. Sadržaj sredstva protiv lepljenja je poželjno u ospegu od 0% do 2%.

[0029] Poželjno kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži bar jedan glidant izabran iz grupe koju čine takve supstance kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat. Ukupni sadržaj glidanata je poželjno u okivru opsega od 0.1% do 2.5%. Opciono glidant je dodat u dva stadijuma, i između stadijuma pri čemu je dobijena smeša prosejana .

[0030] Opciona kompozicija sadrži bar jedno sredstvo za raspadanje. Kao sredstva za raspadanje tipični ekscepijenti za ovu svrhu mogu biti korišćeni, uključujući kao takve: natrijum kroskaramelozu (ureženu natrijum karboksimetilcelulozu), krospovidon (umreženi polivinilpirolidon), natrijum skrob glikolat, skrobovi kao što su kukuruzni skrob i modifikovani skrobovi. Sadržaj sredstva za raspadanje je poželjno u okviru opsega od 0% do 5% masenih.

[0031] Kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži opciono druge aditive, kao što su sredstva za maskiranje ukusa, pigmenti, arome i druge supstance poznate stručnjaku, koje su dodate u kompoziciju u količini do nekoliko procenata bez značajne promene fizičkohemijskih osobina kompozicije.

[0032] Korisni efekat kao rezultat prikazanog pronalaska je dobijanje suve smeše citizina i ekscipijenata koji imaju dobre tehnološke osobine. Dobijene smeše imaju dobru protočnost i pogodne su za dobijanje čvrstig doznih oblika citizina za oralnu upotrebu kao što su tablete, tablete obložene filmom, kapsule i takođe u obliku praha za dobijanje oralne suspnezije ili prahova za dobijanje oralnog rastvora u vrećicama.

[0033] U posebnom izvođenju prikazanog pronalaska korišćen je dodatni stupanj sušenja za proizvodnju tableta, koji smanjuje količinu nečistoća koje se obrazuju u toku skladišetnja tableta.

[0034] U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska dobijene tablete su stavljene u plastični kontejner, u koji je već stavljeno sredstvo za sušenje, koje dodatno smanjuje količinu nečistoća koje se obrazuju u toku skladištenja tablete.

[0035] Kompozicije pripremljene prema prikazanom pronalasku su karakterisane sa niskim niovom nečistoća i visokom stabilnošću u dugom vremenskom periodu skaldištenja. Kompozicije pripremljene prema prikazanom pronalasku i skladištene u plastičnim kontejnerima sa sredstvom za sušenje ili blisterima napravljenim od polivinil hlorida, polietilena ili polihlorotrifluoroetena su stabilne u toku bar jedne godine u uslovima 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH.

[0036] Prikazani pronalazak je prikazan sledećim primerima dobijanja:

Primer 1

[0037] Citizin je prosejan kroz sito 0.2 mm i izmeren. Preostali sirovi materijali posle merenja su prosejani kroz sito od 0.75 mm. Citizin i 1/3 količine manitola je mešana malom brzinom u toku 15 min. Zatim je dodata preostala količina manitola praćena sa mikrokristalnom celulozom i mešana u toku 15 min. Magnezijum stearat je dodat da bi se dobila smeša i mešana je 3 min. Dobijena smeša je korišćena za tabletiranje u rotacionoj presi, pomoću konkavnog probojca prečnika od 7 mm. Ciljana masa tablete je bila 100 mg, i čvrstoća iznad 40N. Odnos sastojaka je prikazan u tabeli 3.

[0038] Dobijene tablete su imale srednji sadržaj citizina 1.51 mg/tabl. sa koeficijentom varijanse RSD 5.9%.

Primer 2

[0039] Korišćen je identični postupak kao u primeru 1, ali odnos sastojka je promenjen prema tabeli 4. Dobijne su tablete koje imaju srednji sadržaj citizina 1.52 mg/tabl. sa koeficijentom varijanse RSD 5.6%.

Tabela 4

Primer 3

[0040] Citizin je prosejan kroz sito od 0.16 mm i izmeren. Preostali sirovi materijali posle merenja su prosejani kroz sito od 0.75 mm. Citizin, mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarameloza i koloidni silicijum dioksid su pomešani u mešalici male brzine u toku 15 min. Zatim je dodat manitol i mešanje je nastavljeno u toku 15 min. Magnezijum stearat je dodat u dobijenu smešu i mešana je u toku 3 min. Dobijena smeša ima dobru protočnost i korišćena je za tabletiranje na rotacionoj presi, pomoću konkavnih probojaca prečnika 7 mm. Ciljana masa tablete je bila 100 mg, i čvrstoća iznad 40N. Odnosi sastojaka su prikazani u tabeli 5.

Tabela 5

Primer 4

[0041] Mikronizovani citizin sa srednjom vrednošću veličine prečnika čestica d50ispod 20 µm je izmeren. Preostali sirovi materijali su prosejani kroz sito od 0.75 mm. 50% manitola je prosejano direktno kroz MicroGral Duo mikser sa viskim smicanjem, a zatim je citizin pomešan manualno sa hidroksipropilmetilcelulozom i mešan je pri 50 oum u toku 5 min. U dobijenu smešu dodata je preostala količina mikrokristalne celuloze i mešanje je nastavljeno u toku 10 min na 200 oum (seckalica 500 oum). Dodat je magnezijum sterat i mešano je u toku 3 min u kubnoj mešalici male brzine . Dobijena smeša je korišćena za tabletiranje na rotacionoj presi. Odnosi sastojaka su prikazani u tabeli 6.

Tabela 6

[0042] Dobijene su tablete koje imaju čvrstoću 111 N, sa prosečnom masom od 100.5 mg i sadržajem vode 1.44 mg/tabl., sa koeficijentom varijanse RSD 2.7%.

Primer 5

[0043] Citizin je prosejan kroz sito od 0.2 mm i količina partije je izmerena iz frakcije ispod 0.2 mm. Silifikovana mikrokristalna celuloza i kalcijum hidrogen fosfat su izmereni, a zatim prosejani kroz sito od 0.75 mm. Gore pomenuti sastojci (uključujući 50% silifikovane mikrokristalne celuloze) su pomešani u porcijama u MicroGral Duo mikseru sa viskom smicanjem na 50 oum u toku 5 min. Citizin je dodat u dobijenu smešu, praćen sa preostalom količinom silifikovane mikrokristalne celuloze i smeša je mešana u toku 10 min. na 200 oum (seckalica 1000 oum). Natrijum stearil fumarat je dodat i mešan je u toku 5 min u istom mikseru (brzina mešanja 200 oum, seckalica 1000 oum). Dobijana smeša je korišćena za tabletiranje na rotacionoj presi. Odnosi sastojaka su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7

[0044] Dobijene su tablete koje imaju tvrdoću 62 N, sa srednom vrednošću mase od 100.7 mg i sadržajem citizina 1.50 mg/tabl., sa koeficijentom varijanse RSD 1.8%.

Primer 6

[0045] Mikronizovani citizin koji ima srednju vrednost veličine čestica d5020 µm je izmeren. Preostali sirovi materijali su izmereni i prosejani kroz sito od 0.75 mm.70% manitola je pomešano sa citizinom u MicroGral Duo mikseru sa visokim smicanjem u toku 5 min. pri 50 oum, a zatim je dodata preostala količina manitola i mešana još 5 min na 50 oum. Dodata je mikrokristalna celuloza i mešana je u toku 10 min na 200 oum (seckalica 500 oum). Dodat je magnezijum stearat i mešan u toku 5 min u kubnoj mešalici male brzine. Dobijena smeša je korišćena za tabletiranje u rotacionoj presi pomoću konkavnih probojaca od 6 mm. Ciljana masa tablete je bila 100 mg i tvrdoća iznad 40 N. Odnosi sastojaka su prikazani u tabeli 8.

Tabela 8

[0046] Dobijene su tablete koje imaju srednju vrednost sadržaja citizina 1.53 mg/tabl., sa koeficijentom varijanse RSD 3.4%.

Primer 7

[0047] Mikronizovani citizin koji ima srednju vrednost veličine čestica d50od 20 µm je izmeren. Preostali sirovi materijali su izmereni i prosejani kroz sito od 0.75 mm.50% količine manitola su prosejani na MicroGral Duo mikeseru sa viskoim smicanjem, dodat je citizin i pomešan u toku 5 min. na 50 oum. Preostala količina manitola i mikrokristalne celuloze je dodata i pomešana u toku 5 min. na 100 oum (seckalica 500 oum). Dodat je magnezijum stearat u dobijenu smešu i mešan u toku 5 min u kubnoj mešalici male brzine. Odnosi sastojaka su prikazani u tabli 9. Smeša je imala dobre tehničke osobine. Hausnerov odnos je bio 1.31 i Karov indeks 23.4%.

Tabela 9

[0048] Dobijene su tablete koje imaju srednju vrednost sadržaja 1.46 mg/tabl., sa koeficijentom varijanse RSD 3.8%.

Primer 8

[0049] Mikronizovani citizin koji ima srednju vrednost veličine čestica d5020 µm je izmeren. Preostali sirovi materijali su izmereni. Mikrokristalna celuloza, citizin i hidroksipropilmetilceluloza su dodati u kubnu mešalicu male brzine i mešani u toku 15 min. Dobijena smeša je prosejna kroz sito od 0.75 mm. Manitol je prosejan kroz sito od 0.75 mm i dodat je u smešu i mešan u toku 20 min. Gliceril behenat je prosejan kroz sito od 0.75 mm i dodat je u smešu i mešan u toku 10 min. Dobijena smeša je proceđena kroz sito od 0.75 mm. Dodat je magnezijum stearat i mešan je u toku 5 min. Smeša je imala dobre tehnološke osobine. Odnosi sastojaka su prikazani u tabeli 10. Smeša je imala dobre tehnološke osobine. Hausnerov odnos je bio 1.31 i Karov indeks 23.4%.

Tabela 10

[0050] Dobijene su tablete koje imaju srednju vrednost sadržaja citizina od 1.47 mg/tabl., sa koeficijentom varijanse RSD 1.7%. Gubitak pri sušenju tableta na 105°C je bio 1.20%

[0051] Dobijene tablete su oslobođene vlage u O’Hara uređaju. Gubitak pri sušenju je testiran sa analizatorom vlage sa halogenom. Sledeći parameti su korišćeni za postupak oslobađanja od vlage.

3

Rotacija bubnja: blagi mod 3 oum, u toku temperature: 50°C, brzine protoka vazduha: 250 m /h, vremena sušenja 2 h.

[0052] Posle postupka sušenja, tablete su testirane na gubitak pri sušenju na 105°C, sa rezultatom 0.75%.

Primer 9 (za bolje razumevanje pronalaska)

[0053] Kompozicija pripremljena prema primeru 7 je manualno inkapsulirana u želatinske tvrde kapsule . Sadržaj citizina u pojedinačnim kapsulama je u opsegu od 1.40 -1.60 mg.

Primer 10

[0054] Tablete pripremljene prema primeru 7 su grupisane u nekoliko delova i stavljene u komore za ispitivanje klimatske stabilnosti pri uslovima: 40°C/75% RH i 50°C/75% RH. Prvi deo je spakovan u blistere. Drugi deo je spakovan analogno kao prvi deo, ali pre pakovanja tablete su čuvane u dvostrukim polietilenskim kesama sa sredstvom za uklanjanje vlage u toku 14 dana.

[0055] Treći deo je spakovan u HDPE sa sredstvom za uklanjanje vlage. Masovno proizvedene tablete prema primeru 7 su takođe stavljena u komore.

[0056] Test stabilnosti sadržaja citizina i sadržaja nečistoća u tabletama posle 28 dana skladištenja je prikazan u tabelama 11 i 12.

Tabela 11

Tabela 12

Uporedni primer sa upotrebom smeše, koji ne sadrži mikrokristalnu celulozu

[0057] Mikronizovani citizin koji ima srednju vrednost veličine čestica d5020 µm je izmeren. Ostatak sirovih materijala je izmeren i zatim prosejan kroz sito od 0.75 mm. Citizin je dodat u Microgral Duo mikser sa visokim smicanjem, a zatim i skrob i manitol i mešani su u toku 10 min. na 100 oum. Magnezijum stearat je dodat i mešan je u toku 3 min. Odnosi korišćenih sastojaka su prikazani u sledećoj tabeli:

[0058] Dobijena je smeša koja ima dobre tehnološke osobine. Smeša je ima zadovoljavajuću protočnost. Smeša je korišćena za tabletiranje, dajući tablete koje imaju srednju vrednost sadržaja citizina od 1.41 mg/tabl, sa koeficijentom varijanse RSD 1.2%. Tvrdoća tableta je bila 29 N, što je bilo suviše nisko.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži citizin kao aktivnu supstancu, naznačena time što pomenuta kompozicija ne sadrži laktozu i sadrži od 20% do 75% u odnosu na masu mikrokristalne celuloze, glidanta i bar jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenata izabranog iz grupe koju čine: manitol, koloidni silicijum dioksid, kalcijum hidrogen fosfat, gde bar 60% čestica citizina ima veličinu od 10 µm do 200 µm, i farmaceutska kompozicija je u obliku tablete proizvedene postupkom direktne kompresije.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži citizin koji ima srednju vrednost veličine čestice d50u opsegu od 10 µm) do 30 µm.

3. Kompozicija prema zahtevu 2, koja sadrži citizin koji ima veličinu čestica d90ispod 80 µm.

4. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što sadržaj vode u pomenutoj kompoziciji je ispod 1%,

5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, koja sadrži:

a) od 0.1% do 3% u odnosu na masu aktivne supstance;

b) od 20% do 75% u odnosu na masu mikrokristalne celuloze;

c) od 20% do 77.5% u odnosu na masu razblaživača;

d) od 0% do 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva;

e) od 0% do 5% u odnosu na masu sredstva za raspadanje;

f) od 0% do 2% u odnosu na masu sredstva protiv lepljenja;

g) od 0.1% do 2.5% glidanta.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, naznačena time što sredstvo protiv lepljenja je izabrano iz grupe koju čini koloidni silicijum dioksid, hidrofilni dimljeni silicijum dioksid, talk.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, naznačena time što je glidant izbaran između grupe koju čine: stearinska kiselina, magnezijum stearat, gliceril behenat, natrijum stearil fumarat.

8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, naznačena time što je vezivno sredstvo hidroksipropilmetilceluloza.

9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva od 1 do 8, koja sadrži 1.5 mg citizina u pojedinačnoj tableti.

10. Postupak za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije koja sadrži citizin kao aktivnu supstancu prema zahtevu 1, naznačen time što:

mikrokristalnom celulozom koja predstavlja od 20% do 75% ukupne mase krajnje smeše opciono sa razblaživačima, vezivnim sredstvima, sredstvima za raspadanje, sredstvima protiv lepljenja;

b) dobijena smeša je prosejana kroz sito;

c) dodat je razblaživač izabran iz grupe koju čine: manitol, kalcijum hidrogen fosfat, koloidni silicijum dioksid;

d) dodat je glidant izabran iz grupe koju čine: stearinska kiselina, magnezijum stearat, gliceril behenat, natrijum stearil fumarat i mešan od 1 to 15 minuta;

e) opciono dobijena smeša je prosejana, drugi deo glidanta izabran iz grupe koju čine :

stearinska kiselina, magenzijum stearat, gliceril behenat, natrijum stearil fumarat je dodat i mešan u toku 1 do 15 minuta;

f) dobijena smeša je bila tabletirana postupkom direktne kompresije.

11. Postupak prema patentom zahtevu 10, u kom su dobijene tablete dalje oslobađane vlage do dostizanja sadržaja vode ispod 1%.

12. Postupak prema zahtevu 10 ili 11, u kome su dobijene tablete spakovane u plasitčni kontejner, koji obezbeđuje zaštitu od vlage.

13. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time da pomenuta kompozicija je u obliku preparata za oralnu upotrebu .

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5