RS59009B1 - Supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerski sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za lečenje kancera prostate - Google Patents

Supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerski sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za lečenje kancera prostate

Info

Publication number
RS59009B1
RS59009B1 RS20190891A RSP20190891A RS59009B1 RS 59009 B1 RS59009 B1 RS 59009B1 RS 20190891 A RS20190891 A RS 20190891A RS P20190891 A RSP20190891 A RS P20190891A RS 59009 B1 RS59009 B1 RS 59009B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
general formula
thioxo
methyl
cancer
fluoro
Prior art date
Application number
RS20190891A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandre Vasilievich Ivachtchenko
Original Assignee
R Pharm Overseas Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R Pharm Overseas Inc filed Critical R Pharm Overseas Inc
Publication of RS59009B1 publication Critical patent/RS59009B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Pronalazak se odnosi na nove (R)-stereoizomere supstituisanih 2-tiokso-imidazolidin-4-ona i njihovih spiro analoga, aktivni antikancerski sastojak, farmaceutsku kompoziciju, antikancerski medicinski preparat. Takođe stavljena na uvid javnosti je metoda za lečenje kancera prostate i kancera dojke.
STANJE TEHNIKE
[0002] Poznati su antagonisti androgenih receptora koji sadrže supstituisane 2-tioksoimidazolidin-4-one I [(a) WO/2006/124118 A1; (b) Sanford, M. Enzalutamide: A Review of Its Use in Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Drugs (2013), 73(15), 1723-1732, DOI:10.1007/s40265-013-0129-9] i II WO/2012/011840].
[0003] Takođe su poznati antagonisti androgenih receptora koji sadrže supstituisane spiro analoge 2-tiokso-imidazolidin-4-ona III [Rathkopf DE1, Morris MJ, Fox JJ, Danila DC, Slovin SF, Hager JH, Rix PJ, Chow Maneval E, Chen I, Gönen M, Fleisher M, Larson SM, Sawyers CL, Scher HI. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen, in the treatment of castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol. 1. oktobar 2013;31(28):3525-30. doi: 10.1200/JC0.2013.50.1684. E-obj 3. septembar 2013] i IV [(a) WO/2012/011840; (b) Ivachtchenko, A. V.; Mitkin, O. D.; Kudan, E. V.; Rjahovsky, A. A.; Vorobiev, A. A.; Trifelenkov, A. S.; Shevkun, N. A.; Proskurina, O. V.; Kravchenko, D. V.; Karapetian, R. N. Preclinical Development of ONC1-13B, Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment. J. Cancer 2014; 5(2): 133-142. doi: 10.7150/jca.7773.]
[0004] Antagonisti androgenih receptora III i IV su trenutno u stadijumu kliničkih ispitivanja, i antagonist I, poznat kao Enzalutamid i Kstandi, ranije poznat kao MDV3100, je odobren od strane FDA (Food and Drug Administration – Uprave za hranu i lekove) u avgustu 2012. za lečenje kancera prostate [http://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide].
[0005] Takođe je poznato da antagonisti androgenih receptora obezbeđuju nove vidike za lečenje kancera dojke [D. R. Cochrane, B. M. Jacobsen, D. M. Cittelly, E. N. Howe, A. Jean, N. S. Spoelstra, S. Bernales, A. A. Protter, A. D. Elias, J. K. Richer. Abstract LB-109: MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, inhibits tumor growth in breast cancer preclinical models regardless of estrogen receptor status. Cancer Research: 15. april 2012; tom 72, izdanje 8, dodatak 1. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-LB-109. Izveštaji: AACR 103. godinji sastanak 31. mar - 4. apr, 2012; Čikago, IL 2012 Američka asocijacija za ispitivanje kancera (American Association for Cancer Research). http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/ short/72/8_MeetingAbstracts/LB-109?rss=1].
[0006] U pogledu pozitivnih rezultata kliničkih ispitivanja antagonista androgenih receptora za lečenje kancera prostate, potraga za efikasnijim antikancerskim medicinskim proizvodima sa povećanom snagom i smanjenom toksičnošću ostaje jedna od glavnih aktivnosti za razvoj novih farmakoloških agenasa za lečenje kancera, uključujući lečenje kancera prostate. Stoga, važno je da se razviju novi antikancerski agensi, farmaceutske kompozicije, i medicinski proizvodi, kao i metode za njihovu proizvodju i primenu.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0007] Definicije za termine koji su primenjeni u opisu pronalaska su obezbeđene ispod.
"Alkil" označava linearnu ili razgranatu alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa 1-12 atoma ugljenika u lancu. "Razgranat" znači da alkil lanac ima jedan ili više "nižih alkil" supstituenata. Alkil može imati jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata ("alkil supstituenata") koji uključuju halogen, alkeniloksi, cicloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, aroil, cijano, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkiniloksi, aralkoksi, ariloksi, ariloksikarbonil, alkiltio, heteroariltio, aralkiltio, arilsulfonil, alkilsulfonilheteroaralkiloksi, itd.
"Alkiloksi", ili "Alkoksi" označava alkil-O- grupu, gde alkil je kao što je definisano u ovom odeljku. Poželjne alkioksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi i nbutoksi.
"Aril" označava aromatični monociklični ili policiklični sistem koji sadrži od 6 do 14 atoma ugljenika, prvenstveno od 6 do 10 atoma ugljenika. Aril može imati jedan ili više supstituenata prstenastog sistema, koji mogu biti identični ili različiti. Primeri aril grupa: fenil ili naftil, supstituisani fenil ili supstituisani naftil. Aril može biti oblikovan u prsten do nearomatičnog cikličnog sistema ili heterociklusa.
"Heterociklus" označava aromatični ili nearomatični zasićeni mono- ili policiklični sistem koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika, prvenstveno od 5 do 6 atoma ugljenika, gde je jedan ili više atoma ugljenika supstituisano heteroatomom, kao što je azot, kiseonik, sumpor. Prefiks aza-, oksa- ili tia- pre heterociklus znači prisustvo u ciličnom sistemu atoma vodonika, atoma kiseonika ili atoma sumpora redom. Heterociklus može imati jedan ili više supstituenata cikličnog sistema, koji mogu biti identični ili različiti. Heterociklični atomi azota i sumpora mogu biti oksidovani u N-oksid, S-oksid ili u S-dioksid. Primeri heterociklusa: piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, tiazolidindion, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, itd.
"Hidrat" označava jedinjenje formirano dodavanjem vode (hidratacija) molekulima, atomima ili jonima.
"Supstituent" označava hemijski radikal koji je vezan matricu (deo), na primer, "alkil supstituent", "supstituent amin grupe", "karbamoil supstituent", "supstituent cikličnog sistema", kao što je definisano u ovom odeljku.
"Lekovita supstanca" označava fiziološki aktivni sastojak sintetskog ili drugog (biotehnološkog, biljnog, životinjskog, mikrobnog, itd.) porekla koji je farmakološki aktivan i aktivan je agens farmaceutske kompozicije namenjene za proizvodnju i formulisanje medicinskih prizvoda (lekova).
"Medicinski proizvod (lek)" je supstanca (ili kombinacija supstanci u obliku farmaceutske kompozicije) u tabletama, kapsulama, injekcijama, mastima i drugim gotovim doznim oblicima koji su namenjeni za obnovu, lečenje ili izmenu fizioloških funkcija kod ljudi i životinja, kao i za lečenje i sprečavanje bolesti, dijagnozu, anesteziju, presretanje, kozmetologiju, itd.
"Niži alkil" označava linearni ili razgranati alkil sa 1-4 atoma ugljenika.
"Terapijski koktel" je istovremeno administrirana kombinacija dva ili više medicinskih proizvoda sa različitim mehanizmima farmakološkog dejstva i koji ciljaju različita biološke ciljeve koji su uključeni u patogenezu bolesti.
"Farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa formulom 1 i najmanje jednu od komponenti koje su odabrane iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih i farmakološki kompatibilnih punioca, rastvarača, razblaživača, nosača, pomoćnih, agenasa za raspodelu i agenasa za poboljšanje izgleda, agenasa za isporuku, kao što su konzervansi, stabilizatori, punioci, sredstva za raspadanje, sredstva za vlaženje, emulzifikatori, agensi za suspendovanje, sredstva za geliranje, zaslađivači, arome, antibakterijski agensi, fungicidi, lubrikanti, agensi za produženo oslobađanje, čiji izbor i razmera zavise od prirode i puta administracije i doze. Primeri agenasa za suspendovanje: atoksilovani izostearil alkohol, polioksietilen, sorbitol i estar sorbitola, mikrokristalna celuloza, aluminijum hidroksid oksid, bentonit, agar-agar i tragakant, kao i smeše ovih supstanci. Zaštita od dejstva mikroorganizama može se postići preko primene raznih antibakterijskih i antifunginalni agensi, kao što su, na primer, parabeni, hlorbutanol, sorbinska kiselina i slična jedinjenja. Kompozicija može uključivati izotonične agense takođe, na primer, šećere, natrijum hlorid i njima slične. Neprekidno dejstvo kompozicije može se postići preko agenasa koji odlažu apsorpciju aktivnog agensa, na primer, aluminijum monostearat i želatin. Voda, etanol, polialkoholi, i njihove smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektabilni organski estri (kao što je etil oleat) su primeri pogodnih nosača, rastvarača, razblaživača i agenasa za isporuku. Primeri punioca su laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat i njima slični. Primeri sredstava za raspadanje i sredstava za raspadanje su skrob, alginska kiselina i njihove soli, silikati. Primeri lubrikanata su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, talk, kao i polietilen glikol koji ima visoku molekularnu masu. Farmaceutska kompozicija za oralnu, sublingvalnu, transdermalnu, intromuskularnu, intravensku, subkutanu, topikalnu ili rektalnu administraciju aktivnog agensa, zasebno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, može biti administrirana životinjama i ljudima u standardnom administracionom obliku kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima. Pogodni standardni administracioni oblici uključuju one za oralnu administraciju, kao što su tablete, želatinske kapsule, pilule, praškovi, granule, guma za žvakanje i oralni rastvor ili suspenzija, za sublingvalnu i transbukalnu administraciju, aerosole implantate, dozne oblike za topikalnu, transdermalnu, supkutanu, intromuskularnu, intravensku, intranazalnu ili intraokularnu ili rektalnu administraciju. Farmaceutske kompozicije se proizvode, kao pravilo, preko standardnih procedura, koje obezbeđuju mešanje aktivnog jedinjenja sa tečnim ili fino samlevenim čvrstim nosačem.
[0008] Poznati antagonisti androgenih receptora I-IV uključuju 2-fluoro-N-metil-4-(4-okso-2-tiokso-imidazolidin-1-il)-benzamid deo. Pronašli smo, iznenađujuće, da novi antagonisti androgenih receptora koji sadrže 2-fluoro-4-(4-okso-2-tiokso-imidazolidin-1-il)-benzamid deo ili deo 2-fluoro-4-(4-okso-2-tiokso-imidazolidin-1-il)-benzoeve kiseline ili njen alkil ili cicloalkil estar umesto navedenog dela pokazuju višu antagonističku aktivnost na androgene receptore.
[0009] Predmet ovog pronalaska su novi supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi prikazani opštom formulom 1,
gde
R1 je OH, NH2, ili OR4 grupa;
R2 i R3 zajedno su CH2-CH2grupa;
R4 je C1-C4alkil ili ciklopropil.
[0010] Poželjna jedinjenja su supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni, ili njihovi spiro analozi, prikazani opštom formulom 1.1 i 1.2,
gde R2, R3, i R4 su kao što je definisano iznad.
[0011] Poželjnija jedinjenja su metil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoat 1.1.2,
izopropil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoat 1.1.3,
ciklopropil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1il]-2-fluoro-benzoat 1.1.4, 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoeva kiselina 1.2.2, 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzamid 1.3.2.
[0012] Predmet ovog pronalaska su jedinjenja odabrana iz grupe koja sadrži (R)-3-(4-karboksi-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilnu kiselinu 2.2, i metil (R)-3-(4-metoksikarbonil-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilat 2.4, koji su intermedijerni proizvodi za sintezu jedinjenja prikazanih opštom formulom 1.
[0013] Predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju jedinjenja koja su prikazana opštom formulom 2.2, koja se sastoji u reakciji između (R)-stereoizomera amino kiseline prikazane opštom formulom 3.1 i 4-bromo-2-fluorobenzoeve kiseline 3.2 u dimetilformamidu u prisustvu CuI i baze pri povišenim temperaturama (Slika 1).
gde R2 zajedno sa R3 su CH2-CH2grupa.
[0014] Predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju jedinjenja prikazanih opštom formulom 2.4, koja se sastoji u reakciji između relevantnih (R)-stereoizomera dikiselina 2.1 i 2.2 i alkohola u prisustvu tionil hlorida (Slika 2).
gde R2 zajedno sa R3 su CH2-CH2grupa.
[0015] Predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju jedinjenja prikazanih opštom formulom 1.1.2, koja se sastoji u reakciji između relevantnih (R)-stereoizomera diestara 2.4 i 4-cijano-3-trifluorometil-benzilizotiocijanata 3.3 pri povišenim temperaturama (Slika 3).
gde R2 i R3 su kao što je definisano iznad.
[0016] Predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju (R)-stereoizomera kiselina prikazanih formulom 1.2.2 preko alkalne hidrolize (R)-stereoizomera estara prikazanih opštom formulom 1.1.2 (Slika 4).
gde R2 i R3 su kao što je definisano iznad.
[0017] Predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju (R)-stereoizomera estara prikazanih opštom formulom 1.1, koja se sastoji u reakciji između (R)-stereoizomera kiselina prikazanih formulom 1.2 i R4OH alkohola i tionil hlorida (Slika 5).
gde R2, R3, i R4 su kao što je definisano iznad.
[0018] Predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju (R)-stereoizomera amida 1.3.2, koja se sastoji u reakciji između (R)-stereoizomera kiselina prikazanih opštom formulom 1.2 i amonijum hlorida u prisustvu N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida, 1-hidroksibenzotriazola, i trietilamina u dimetilformamidu (Slika 6).
gde R2 i R3 su kao što je definisano iznad.
[0019] Nova jedinjenja koja su prikazana opštom formulom 1 su antagonisti androgenih receptora; pored toga ispostavilo se da su ona snažnija nego poznati antagonisti androgenih receptora (Tabela 1). Kao što je prikazano u Tabeli 1, nova jedinjenja su snažnija nego poznati njihovi analozi, najsnažnije je jedinjenje 1.1.2 sa Ki= 5,6 nM, koje je 5.1 puta snažnije nego MDV3100, 5.9 puta snažnije nego ARN-509, i 3.6 puta snažnije nego ONC1-0013B. Treba primetiti da veća snaga lekova omogućava primenu nižih doza u lečenju kancera, što, sa ostalim jednakim uslovima, smanjuje toksičnost, i stoga smanjuje propratne efekte.
[0020] Predmet ovog pronalaska je novi antikancerski aktivni sastojak koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prikazano opštom formulom 1.
[0021] Predmet ovog pronalaska je takođe farmaceutska kompozicija koja poseduje antikancersku aktivnost i sadrži najmanje jedno jedinjenje prikazano opštom formulom 1 kao aktivni sastojak.
[0022] Poželjnija je farmaceutska kompozicija namenjena za lečenje kancera prostate koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prikazano opštom formulom 1 kao aktivni sastojak.
[0023] Poželjnija je takođe farmaceutska kompozicija namenjena za lečenje kancera dojke koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prikazano opštom formulom 1 kao aktivni sastojak.
[0024] Farmaceutske kompozicije mogu uključiti farmaceutski prihvatljive ekscipijense. "Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi" označavaju razblaživače, pomoćne agense i/ili nosače primenjene u farmaciji. Farmaceutska kompozicija pored jedinjenja koje je prikazano opštom formulom 1 ovog pronalaska može uključiti druge aktivne sastojke, uključujući one koji imaju antikancersku aktivnost, pod uslovom, međutim, da oni ne izazivaju neželjene efekte.
[0025] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti pomešana sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima ukoliko je neophodno da se klinički primene.
[0026] Nosači primenjeni u farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku su nosači primenjeni u farmaciji za proizvodnju opštih oblika, koji uključuju sledeća: vezivna sredstva, lubrikanti, sredstva za raspadanje, rastvarači, razblaživači, stabilizatori, agensi za suspendovanje, bezbojni agensi, arome se primenjuju u oralnim oblicima; antiseptični agensi, solubilizatori, stabilizatori se primenjuju u injekcionim oblicima; baze, razblaživači, lubrikanti, antiseptični agensi se primenjuju u topikalnim oblicima.
[0027] Cilj ovog pronalaska je takođe metoda za proizvodnju farmaceutske kompozicije.
[0028] Navedeni cilj se postiže kroz mešanje aktivnog sastojka sa inertnim puniocem i/ili rastvaračem čije je svojstvo razlikovanja činjenica da najmanje jedno jedinjenje prikazano opštom formulom 1 je primenjeno kao aktivni sastojak.
[0029] Predmet ovog pronalaska je takođe medicinski proizvod u tabletama, kapsulama ili injekcijama koji sadrži novi aktivni sastojak ili novu farmaceutsku kompoziciju namenjenu za lečenje kancera.
[0030] Poželjniji medicinski proizvodi koji sadrže novi aktivni sastojak ili novu farmaceutsku kompoziciju: lekovi namenjeni za lečenje kancera prostate.
[0031] Predmet ovog pronalaska je taerapijski koktel za lečenje kancerskih bolesti (uključujući kancer prostate) čija je jedna komponenta nov medicinski proizvod ili nova farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prikazano opštom formulom 1 kao aktivni sastojak.
[0032] Terapijski koktel za lečenje kancera prostate može uključiti druge poznate lekove namenjene za lečenje kancerskih bolesti pored medicinskog proizvoda prema ovom pronalasku.
[0033] Takođe stavljena na uvid javnosti je metoda za lečenje kancerskih bolesti kod ljudi i životinja (uključujući kancer prostate) koja se sastoji u administraciji novog medicinskog proizvoda, nove farmaceutske kompozicije ili novog terapijskog koktela homeotermičkoj životinji ili čoveku.
[0034] Medicinski proizvodi mogu se administrirati oralno ili parenteralno (na primer, intravenski, supkutano, abdominalno ili topikalno). Klinička doza aktivnog sastojka koji je prikazan opštom formulom 1 kod pacijenata može se podesiti zavisno od terapijske efikasnosti i bioraspoloživosti aktivnih sastojaka u organizmu, brzine njihovog metabolizma i brzine eliminacije, i zavisno od pacijentove starosti, pola i stanja bolesti, pod uslovom da dnevna doza za odrasle je obično 10 ∼ 500 mg, poželjno 50 ∼ 300 mg. U pogledu ovoga, kada se proizvodi medicinski proizvod iz farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom u doznim jedinicama, neophodno je uzeti u obzir gorepomenutu efikasnu dozu, pod uslovom da svaka dozna jedinica leka sadrži 10 ∼ 500 mg aktivnog sastojka koji je prikazan opštom formulom 1, poželjno 50 ∼ 500 mg. U skladu sa uputstvima doktora ili farmaceuta, ovi lekovi se mogu uzimati nekoliko puta tokom posebnih vremenskih perioda (poželjno od jednom do šest puta).
[0035] Sledeći primeri opisuju sintezu jedinjenja koja su prikazana opštom formulom 1 i njihove testove. Primeri koji su obezbeđeni ispod su čisto uzeti kao primer i nisu ograničavajući.
Primer 1: Opšta metoda proizvodnje 4-((R)-1-karboksi-1-metil-2-metoksi-etilamino)-2-fluorobenzoeve kiseline 2.1 i (R)-3-(4-karboksi-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline 2.2. Smeša (R)-stereoizomera amino kiseline 3.1 (85 mmol), 15.5 g (71 mmol) 4-brom-2-fluorobenzoeve kiseline 3.2, 39.3 g (284 mmol) K2CO3, 2.02 g (10.6 mmol) CuI i 2g (14.3 mmol) 2-acetilcikloheksanona u 150 ml dimetilformamida i 35 ml vode su mešani na 100°C tokom dva dana. Reakciona masa je uparena u vakuumu, ostatak je tretiran sa vodom i zakišeljen sa hlorovodoničnom kiselinom do pH 2-3 i uparen u vakuumu ponovo. Dobijena je 4-((R)-1-karboksi-1-metil-2-metoksi-etilamino)-2-fluorobenzoeva kiselina 2.1 (LC-MS (ESI) 272 (M+H)<+>) i (R)-3-(4-karboksi-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidro-furan-3-karboksilna kiselina 2.2 (LC-MS (ESI) 270 (M+H)<+>), koja je primenjena u naknadnoj sintezi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 2: Opšta metoda za pripremu metil 4-((R)-1-metil-2-metoksi-1-metoksikarboniletilamino)-2-fluoro-benzoata 2.3 i metil (R)-3-(4-metoksikarbonil-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilata 2.4. U rastvor koji je dobijen u Primeru 1, 2.1 ili 2.2 dikiselina u 150 ml metanola, ohlađenom na ledenom kupatilu, dodato je 13 ml (177 mmol) tionil hlorida. Dobijena smeša je refluksovana 15 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatku je dodato 200 ml etil acetata i rastvor od 8.95 g (107 mmol) NaHCO3u 100 ml vode. Odvojeni organski sloj je uparen u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silika gelu, eluent - dihlorometan. Da se dobije metil 4-((R)-1-metil-2-metoksi-1-metoksikarboniletilamino)- 2-fluoro-benzoat u prinosu od 2.362% (LC-MS (ESI) 300 (M H) ) ili metil (R)-3-(4-metoksikarbonil-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilat sa prinosom od 2.458 %: LC-MS (ESI) 298 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J1= 13.6 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (m, 1H).
Primer 3: Opšta metoda za pripremu metil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il] -2-fluoro-benzoata 1.1.2. Smeša 41 mmola metil 4-((R)-1-metil-2-metoksi-1-metoksikarbonil-etilamino)-2-fluoro-benzoata 2.3 ili metil (R)-3-(4-metoksikarbonil-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilata, 2.4, 18.7 g (82 mmol) 4-cijano-3-trifluorometil-benzolizotiotsianata 3.3, 2.9 ml dimetil sulfoksida i 16 ml etil acetata je mešano na 85 °C 48 h, 2 ml metanola je dodato i mešano tokom dodatnih 30 min na 85 °C. Reakciona smeša je ohlađena na 20°C, koncentrovana u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silika gelu, eluent-dihlorometan. Rekristalizacija iz metanola je dala metil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4 okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoat 1.1.2 prinos 34 %: LC-MS (ESI) 494 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.47 (m, 1H).
Primer 4: Opšta metoda za pripremu 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoeve kiseline 1.2.2. U rastvor 1.1.2 (0.41 mmol) u 3 ml metanola je dodato 16.5 mg (0.41 mmol) NaOH u 2 ml vode i dobijena smeša je mešana tokom 12 sati i potom uparena u vakuumu. Ostatku je dodato 10 ml vode i dobijeni rastvor je zakišeljen na pH 3 sa hlorovodoničnom kiselinom. Talog je odstrajen filtriranjem, opran sa vodom i osušen u vakuumu. 1.1.2 ili kiselina da se dobije prinos 92%, LC-MS (ESI) 490 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.53 (brs, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Primer 5: Opšta metoda za pripremu 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzamida 1.3.2. Kiselina Smeša 0.37 mmol 1.2.2, 107 mg (0.55 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDAC), 75 mg (0.55 mmol) 1-hidroksibenzotriazola (HOBt), 26 mg ( 0.48 mmol) amonijum hlorida i 52 ml (0.37 mmol) trietilamina u 3 ml DMF je mešana 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u dihlorometanu, opran sa 10% vodenim natrijum karbonatom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen pomoću HPLC. Prinos amida 1.3.248 %, LC-MS (ESI) 489 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J1= 10.8 Hz, J2= 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 2H).
Primer 6: Opšta metoda za pripremu metil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-1.1.2 benzoata, izopropil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijanofenil) -4-okso-2-tiokso-7-oksa 1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoata 1.1.3 ili ciklopropil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4 okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]-2-fluoro-benzoata 1.1.4 non-1-il]. Kiselina U rastvor 1.2.2, 150 ml odgovarajućeg alkohola, ohlađen u ledenom kupatilu, je dodato 13 ml (177 mmol) tionil hlorida. Dobijena smeša je refluksovana 15 sati, ohlađena i uparena do 20°C. Ostatku je dodato 200 ml etil acetata i rastvor od 8.95 g (107 mmol) NaHCO3u 100 ml vode. Odvojen organski sloj je uparen u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silika gelu, eluent - dihlorometan.1.1.2 (LC-MS (ESI): 494 (M H) ), 1.1.3 (LC-MS (ESI) 522 (M H) ) ili 1.1.4 (LC-MS (ESI): 500 (M H) ) da se dobije prinos 55-62%.
Primer 7: Određivanje antagonističke kativnosti novih jedinjenja sa opštom formulom 1 i njihovih analoga u odnosu na androgene receptore. Sposobnost novih jedinjenja sa opštom formulom 1 i njihovih analoga da blokiraju androgene receptore je određena njihovom efikasnošću da inhibiraju dihidrotestosteronom stimulisano eksprimiranje antigena specifičnog za prostatu (prostate-specific antigen - PSA) u kancerskim ćelijama humane prostate, LNCap, banka dobijena od američke kolekcije tkivnih kultura (American Tissue Culture - ATCC, SAD). Ove ćelije su osetljive na 5-α-dihidrotestosteron (DHT) i proizvode kancerski marker (PSA) u njegovom prisustvu. Ćelije su rasle u RPMI 1640 medijumu (Invitrogen, SAD) koji sadrži 10% teleći serum (Hiclone, SAD), 1% antibiotsku / antifungalnu smešu (Sigma, SAD) i 4.5% glukoze. Pre eksperimenata, ćelije su oprane i suspendovane u istom medijumu, gde, međutim, teleći serum je zamenjen sa serumom koji je tretiran pomoću uglja da se uklone tragovi hormona. Ćelije su raspoređene u ploču sa 96-bunarića po 100 ul (10 000 ćelija) po bunariću i ostavljene tokom 4 dana u inkubatoru na 37°C (100% vlažnost) u atmosferi od 95% vazduha / 5% CO2.
Nakon 4 dana inkubacije, ćelijama su dodati sukcesivno jedinjenje sa formulom 1 ili njihovi analozi u različitim koncentracijama i 20 nM DHT (koncentracija koja odgovara 80-90% maksimalne stimulacije). Ćelijama je dozvoljeno da odstoje dalje tokom 5 dana pod istim inkubacionim uslovima. Potom su supracelularni uzorci medijuma uzeti za analizu na sadržaj PSA. Analiza je izvedena u skladu sa protokolom koji je preporučen od strane proizvođača kompleta da bi se odredio PSA (Alfa Diagnostic International, SAD). Nakon vlaženja bunarića na dnu fiksiranih koji sadrže antitela na PSA, dodato je 25 ul uzoraka i zatim 100 ul antitela kao anti-PSA, konjugovano sa peroksidazom rena. Nakon 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, bunarići su uklonjeni, bunarići su oprani nekoliko puta i sipano je u bunariće, 100 ul hromogenog peroksidaza supstrata. Ploče su inkubirane tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi, bunarićima je dodato 50 ul rastvora za zaustavljanje i intenzitet boje koja se razvila je meren apsorbancom na 450 nm. Intenzitet apsorpcije je proporcionalan koncentraciji PSA u uzorku. Određivanje koncentracionih zavisnosti od blokiranja androgenih receptora čini mogućim da se odredid IC50i Ki, koji su predstavljeni u Tabeli.1.
Tabela 1.
Kao što se vidi iz Tabele. 1, nova jedinjenja su aktivnija nego poznati analozi, sa najaktivnijim od njih jedinjenjem 1.1.2 sa Ki = 5,6 nM, koje je 5.1 puta aktivnije MDV3100, 5.9 puta aktivnije ARN-509, i 3.6 puta aktivnije ONC1-0013B. Primetiti da preparati veće aktivnosti se mogu primeniti u lečenju kancera, u nižim dozama, rezultujući smanjenjem propratnih efekata i toksičnosti.
Primer 8. Priprema leka u obliku tablete. Pomešati 1600 mg skroba, 1600 mg samlevene laktoze, talk, i 400 mg od 1000 mg jedinjenja 1.1.2. Dobijena farmaceutska kompozicija je presovana u štapić. Štapić je usitnjen u granule i prosejan kroz sito da bi se prikupila granule od 14-16 meša. Dobijena graule su tabletirane pomoću tableta odgovarajućeg oblika od kojih svaka teži 560 mg.
Primer 9. Priprema leka u obliku kapsula.1.1.2 temeljno izmešati jedinjenja sa praškom laktoze u odnosu 2:1. Dobijena farmaceutska kompozicija je pakovana u želatinske kapsule od 300 mg odgovarajuće veličine.
Primer 10. Priprema leka u obliku kompozicija za intramuskularnu, intraperitonealnu ili supkutanu injekciju. 500 mg jedinjenja pomešati 1.1.2 sa 300 mg hlorobutanola, 2 ml propilen glikola i 100 ml vode za injekcije. Dobijeni rastvor je filtriran i stavljen u ampule od 1 ml koje su zapečaćene.
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
[0036] Pronalazak se može primeniti u humanoj i veterinarskoj medicini.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja koja su (R)-stereoizomeri supstituisanih 2-tiokso-imidazolidin-4-ona koja su prikazana opštom formulom 1,
  2. gde: R1 je OH, NH2, ili OR4 grupa; R2 i R3 zajedno su CH2-CH2grupa; R4 je C1-C4alkil ili ciklopropil. 2. Jedinjenja iz patentnog zahteva 1 koja su (R)-stereoizomeri supstituisanih 2-tioksoimidazolidin-4-ona opšte formule 1.1 ili 1.2,
  3. gde R2, R3, i R4 su kao što je definisano iznad. 3. Jedinjenja iz patentnog zahteva 1 koja su, metil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijanofenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluorobenzoat 1.1.2, izopropil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]2-fluoro-benzoat 1.1.3, ciklopropil 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoat 1.1.4, 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzoeva kiselina 1.2.2, 4-[(R)-3-(3-metil-4-cijano-fenil)-4-okso-2-tiokso-7-oksa-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-il]-2-fluoro-benzamid 1.3.2
  4. 4. (R)-3-(4-karboksi-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina 2.2, ili metil (R)-3-(4-metoksikarbonil-3-fluoro-fenilamino)-tetrahidrofuran-3-karboksilat 2.4
  5. 5. Metoda za proizvodnju jedinjenja koja su prikazana opštom formulom 2.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 4, koja se sastoji u reakciji između (R)-stereoizomera amino kiseline koji su prikazani opštom formulom 3.1 i 4-brom-2-fluorobenzoeve kiseline 3.2 u dimetilformamidu u prisustvu CuI i baze,
    gde R2 zajedno sa R3 su CH2-CH2grupa.
  6. 6. Metoda za proizvodnju jedinjenja koja su prikazana opštom formulom 2.4, kao što je definisano u patentnom zahtevu 4, koja se sastoji u reakciji između (R)-stereoizomera relevantne dikiseline 2.2 i alkohola u prisustvu tionil hlorida.
    gde R2 zajedno sa R3 su CH2-CH2grupa.
  7. 7. Metoda za proizvodnju jedinjenja koja su prikazana opštom formulom 1.1.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 3, koja se sastoji u reakciji između (R)-stereoizomera relevantnog diestra 2.4 i 4-cijano-3-trifluorometil-benzil izotiocijanata 3.3 pri povišenim temperaturama,
    gde R2 i R3 su kao što je definisano iznad.
  8. 8. Metoda za proizvodnju kiselina koje su prikazane formulom 1.2.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 3, preko alkalne hidrolize (R)-stereoizomera estara koji su prikazani opštom formulom 1.1.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 3.
  9. 9. Metoda za proizvodnju estara koji su prikazani opštom formulom 1.1, kao što je definisano u patentnom zahtevu 2, koja se sastoji u reakciji između kiselina koje su prikazane formulom 1.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 2, i alkohola i tionil hlorida.
  10. 10. Metoda za proizvodnju amida 1.3.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 3, koja se sastoji u reakciji između kiselina koje su prikazane opštom formulom 1.2, kao što je definisano u patentnom zahtevu 2, i amonijum hlorida u prisustvu N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida, 1- hidroksibenzotriazola i trietilamina u dimetilformamidu.
  11. 11. Jedinjenje koje je prikazano formulom 1 prema patentnom zahtevu 1 koje ima svojstva antagoniste androgenih receptora, kao aktivni sastojak za proizvodnju medicinskog proizvoda za lečenje kancerske bolesti.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija za primenu u lečenju kancera koja ima svojstva antagoniste androgenih receptora i sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje je prikazano formulom 1 prema patentnom zahtevu 1 i inertni punilac ili rastvarač.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 12 u tabletama, kapsulama, injekcijama.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 12, gde kancer je kancer prostate.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 12, gde kancer je kancer dojke.
  16. 16. Metoda za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 12 preko mešanja jedinjenja koje je prikazano formulom 1 prema patentnom zahtevu 1 sa inertnim puniocem i/ili rastvaračem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190891A 2014-07-08 2015-06-26 Supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerski sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za lečenje kancera prostate RS59009B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014127705/04A RU2557235C1 (ru) 2014-07-08 2014-07-08 Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
PCT/RU2015/000395 WO2016007046A1 (ru) 2014-07-08 2015-06-26 Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
EP15818878.9A EP3168214B1 (en) 2014-07-08 2015-06-26 Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59009B1 true RS59009B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=53611746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190891A RS59009B1 (sr) 2014-07-08 2015-06-26 Supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerski sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za lečenje kancera prostate

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10450278B2 (sr)
EP (1) EP3168214B1 (sr)
JP (1) JP6581193B2 (sr)
KR (1) KR102171120B1 (sr)
AU (1) AU2015288381B2 (sr)
CA (1) CA2954401C (sr)
CY (1) CY1122231T1 (sr)
DK (1) DK3168214T3 (sr)
ES (1) ES2736507T3 (sr)
GE (2) GEAP201914411A (sr)
HR (1) HRP20191265T8 (sr)
HU (1) HUE044317T2 (sr)
LT (1) LT3168214T (sr)
PL (1) PL3168214T3 (sr)
PT (1) PT3168214T (sr)
RS (1) RS59009B1 (sr)
RU (1) RU2557235C1 (sr)
SI (1) SI3168214T1 (sr)
SM (1) SMT201900379T1 (sr)
TR (1) TR201910220T4 (sr)
UA (1) UA117626C2 (sr)
WO (1) WO2016007046A1 (sr)
ZA (1) ZA201700922B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110023297A (zh) * 2016-07-08 2019-07-16 詹森药业有限公司 作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲衍生物
CN107954936B (zh) * 2016-10-17 2021-03-19 海创药业股份有限公司 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法
CN109422725A (zh) * 2017-09-04 2019-03-05 北京美倍他药物研究有限公司 前列腺癌治疗药物
RU2708253C2 (ru) * 2017-12-05 2019-12-05 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Новые производные арил-тиогидантоина, ингибиторы андрогенового рецептора, способ получения и применения
CN113473987B (zh) 2018-12-19 2024-09-03 细胞基因公司 被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法
CN113453681B (zh) 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
CN114621109B (zh) * 2020-12-14 2024-04-26 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺的合成方法及其中间体
CN113698310B (zh) * 2021-08-20 2023-03-17 江西金丰药业有限公司 一种恩杂鲁胺双酯中间体的制备方法
WO2025235600A1 (en) * 2024-05-07 2025-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of substituted 3-((3-aminophenyl)amino) piperidine-2,6-dione compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ564223A (en) * 2005-05-13 2011-03-31 Univ California Diarylhydantoin compounds for treating hormone refractory prostate cancer
SG173837A1 (en) * 2009-02-24 2011-09-29 Medivation Prostate Therapeutics Inc Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds
AU2011218173C1 (en) * 2010-02-16 2015-04-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
DK2538785T3 (en) * 2010-02-24 2018-05-22 Medivation Prostate Therapeutics Llc Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
RU2434851C1 (ru) * 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122231T1 (el) 2020-11-25
UA117626C2 (uk) 2018-08-27
US10450278B2 (en) 2019-10-22
KR102171120B1 (ko) 2020-10-29
GEAP201914411A (en) 2019-10-25
EP3168214B1 (en) 2019-04-24
CA2954401C (en) 2021-03-02
HUE044317T2 (hu) 2019-10-28
PT3168214T (pt) 2019-07-25
GEP20207096B (en) 2020-04-10
WO2016007046A1 (ru) 2016-01-14
ZA201700922B (en) 2019-08-28
LT3168214T (lt) 2019-07-25
AU2015288381B2 (en) 2019-11-07
CA2954401A1 (en) 2016-01-14
PL3168214T3 (pl) 2019-10-31
KR20170023184A (ko) 2017-03-02
SI3168214T1 (sl) 2019-09-30
ES2736507T3 (es) 2020-01-02
HRP20191265T1 (hr) 2019-10-18
HRP20191265T8 (hr) 2019-11-01
AU2015288381A1 (en) 2017-03-02
RU2557235C1 (ru) 2015-07-20
JP2017522379A (ja) 2017-08-10
TR201910220T4 (tr) 2019-07-22
US20180179164A1 (en) 2018-06-28
SMT201900379T1 (it) 2019-09-09
EP3168214A4 (en) 2018-02-14
JP6581193B2 (ja) 2019-09-25
EP3168214A1 (en) 2017-05-17
DK3168214T3 (da) 2019-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59009B1 (sr) Supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerski sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za lečenje kancera prostate
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US6294542B1 (en) Pyrimidinone compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and the process for preparing the same
TW201831191A (zh) 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物
EA021989B1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN102268000A (zh) 一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
RU2603770C2 (ru) Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN109651253B (zh) 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用
OA18217A (en) Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer.
EP3263567A1 (en) Carboxamide-substituted pyrazoles and tri(hetero)aryl-pyrazoles for use in methods of treating and / or preventing cardiovascular diseases and / or comorbidities thereof
CN101475565B (zh) 抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN103304556A (zh) 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN109824641A (zh) 一种具有抗癌活性的白杨素异亮氨酸衍生物
CN105878243A (zh) 吡非尼酮衍生物在制药中的应用
CN103288805A (zh) 含有苯并呋喃的嘧啶类化合物及其制备方法和用途