RS59013B1

RS59013B1 - 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3h)-on za upotrebu u lečenju kancera

Info

Publication number: RS59013B1
Application number: RS20190874A
Authority: RS
Inventors: Martin Stogniew; Joshua E Allen; Bhaskara Rao Nallaganchu; Richard S Pottorf; Gary L Olson
Original assignee: Oncoceutics Inc
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2019-08-30
Also published as: PT2968294T; EA037937B1; HUE044238T2; AU2014244117B2; EP2968294A4; US9265765B2; US20140271540A1; HRP20191181T1; JP6446025B2; AU2014244117A1; NZ751509A; SG11201507247WA; KR102438135B1; CN119954807A; PL2968294T3; JP2016512563A; AU2019201896A1; CY1121735T1; CA3204801A1; ME03470B

Description

Opis pronalaska

POZNATO STANJE TEHNIKE

[0001] TNF-srodni apoptoza-indukujući ligand (TRAIL; Apo2L) je endogeni protein koji selektivno indukuje apoptozu u ćelijama kancera. TRAIL je snažan induktor apoptoze u širokom opsegu humanih ćelijskih linija kancera preko proapoptotskog receptora smrti 4 (DR4; TRAIL-R1) i receptora smrti 5 (DR5; TRAIL-R2) na ćelijskoj površini preko angažovanja spoljašnjih i unutarašnjih apoptotskih puteva. TRAIL igra direktnu ulogu u supresiji tumora tokom imunog nadzora ali se ovaj anti-tumorski mehanizam gubi tokom napredovanja bolesti. Sposobnost TRAIL da selektivno inicira apoptozu u ćelijama kancera je doveo do tekućih kliničkih studija sa primenom rekombinantnog TRAIL i TRAIL-agonist antitela sa dužim životom koja ciljno deluju na bilo koji od njegovih pro-apoptotskih receptora smrti.

[0002] Uprkos njegovој potenciji, rekombinantni TRAIL ima osobine koje ograničavaju efikasnost kao što su kratak polu-život u serumu, stabilnost, cena i isporuka. Isporuka rekombinantnog TRAIL ili TRAIL-agonist antitela u mozak je ograničena nemogućnošću rekombinatnog TRAIL i TRAIL-agonist antitela da prođu krvno-moždanu barijeru. Shodno tome, postoji stalna potreba za anti-kancer kompozicijama i postupcima.

[0003] DE 2150062 (podnesen 1971. i objavlјen 1973. godine) opisuje imidazo-[1,2-a]-pirido-[4,3-d]-pirimidine, njihove kisele adicione soli i postupke za njihovu proizvodnju. Jedinjenje sintetisano u Primeru 14 iz DE 2150062 ovde odgovara jedinjenju (1). US2012/0276088 opisuje indukciju trail gena malim molekulima od strane normalnih i tumorskih ćelija kao anti-kancer terapiju.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0004] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje di-hidrohloridnu so anti-kancer sredstva, dobijenu ili koja se može dobiti postupkom koji sadrži sledeće korake:

Korak 1: neutralizacija N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidon hidrohlorida (jedinjenje (3))

sa bazom, da bi se obrazovala slobodna baza N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidona (jedinjenje (4))

Korak 2: reakcija jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5)

da se obrazovalo anti-kancer sredstvo; i

Korak 3: obrazovanje di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2, za upotrebu u lečenju kancera.

[0005] U jednom primeru izvođenja, lečenje kancera dalјe obuhvata primenu dodatnog antikancer sredstva.

[0006] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži dihidrohloridnu so anti-kancer sredstva, dobijenu ili koja se može dobiti postupkom koji sadrži sledeće korake:

Korak 2: reakcija jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5)

da se obrazovalo anti-kancer sredstvo; i

Korak 3: obrazovanje di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva dobijenog u Koraku 2, dodatnog anti-kancer sredstva, i

farmaceutski prihvatlјivog nosača.

[0007] U jednom primeru izvođenja, Korak 1 sadrži neutralizaciju jedinjenja (3) sa neorganskom bazom ili organskom bazom; neutralizaciju jedinjenja (3) sa bazom u prisustvu alkohola ili organskog rastvarača; ili neutralizaciju jedinjenja (3) sa bazom u prisustvu nbutanola i/ili etil acetata, u prisustvu NaHCO3i n-butanola ili u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N), i/ili Korak 2 sadrži zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5), na primer, refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača, i/ili Korak 3 sadrži tretiranje anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2 sa HCl u dioksanu, na primer, sa 4N HCl u dioksanu.

[0008] U jednom primeru izvođenja, Korak 1 obuhvata neutralizaciju jedinjenja (3) u prisustvu NaHCO3i n-butanola ili etil acetata; Korak 2 sadrži refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu n-butanola; i Korak 3 sadrži tretiranje anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2 sa HCl.

[0009] U jednom primeru izvođenja, postupak dalјe obuhvata korak rekristalizacije dihidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 3.

[0010] U jednom primeru izvođenja, Koraci 1 i 2 sadrže sledeće korake:

dodavanje jedinjenja (3) (239,7 g; 0,845 mol; 1,6 ekviv.), u porcijama, u 800 mL mešanog zasićenog rastvora NaHCO3u balonu sa okruglim dnom od 2 L;

dodavanje n-butanola (500 mL) u dobijenu smešu, mešanje smeše 30 min, a zatim prebacivanje u levak za razdvajanje;

razdvajanje organske faze, koja sadrži jedinjenje (4), i njeno prebacivanje u trogrli balon sa okruglim dnom od 2 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturom;

dodavanje jedinjenja (5) (100 g; 0,528 mol; 1 ekviv) i piridinijum p-toluensulfonata (PPTS) (6,63 gm; 0,026 mol; 5 mol%) u sadržaj balona;

zagrevanje dobijene smeše do temperature refluksa tokom 6 časova;

izdvajanje vode iz reakcione smeše u Dean-Stark-ovoj aparaturi, po potrebi; povećanje temperature refluksa sa 93 °C na 118 °C; i

praćenje napretka reakcije HPLC analizom, kao i zaustavlјanje reakcije kada je površina pika anti-kancer sredstva dobijenog HPLC analizom postala konstantna sa reakcionim vremenom,

i pri čemu Korak 3 sadrži sledeće korake:

bez izolacije anti-kancer sredstva, ispiranje reakcione smeše sa 500 mL vode i njeno razblaživanje sa metil terc-butil etrom (MTBE) (800 mL);

ispiranje organske faze vodom (500 mL x 2) i njeno prenošenje u trogrli balon sa okruglim dnom od 3 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturom;

uz snažno mešanje reakcione smeše, dodavanje 1 N HCl u rastvor dioksana-MTBE, u kapima (4 N HCl u dioksanu: 300 mL; 1,2 mol; 2.27 ekviv. MTBE: 1200 mL) do prestanka taloženja čvrste supstance iz reakcione smeše po dodavanju HCl-a; zagrevanje reakcione smeše do temperature refluksa na 60-65 °C tokom 2 časa; izdvajanje vode u Dean-Stark-ovoj aparaturi po potrebi;

nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranje istaložene čvrste supstance kroz levak od sinterovanog stakla i njeno ispiranje sa n-butanol-MTBE (1:2, 600 mL) i MTBE (600 mL), tim redom; i

sušenje čvrste supstance u vakuum peći na 65°C preko noći (16 časova) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.

[0011] U jednom primeru izvođenja, di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 3 je prečišćena na sledeći način:

dodavanjem žute čvrste supstance (200 g) u balon sa okruglim dnom od 2 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom i kondenzatorom, a zatim i dodavanjem etanola (1000 mL);

zagrevanjem smeše do temperature refluksa na 78°C tokom 2 časa;

nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranjem čvrste supstance kroz levak od sinterovanog stakla i njenim ispiranjem sa etanolom (200 mL x 3); i

sušenjem vlažne čvrste supstance u vakuum peći na 85°C tokom 3 dana, dok rezidualni rastvarač nije bio u skladu sa specifikacijom;

čime se dobija 120 g di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva u vidu bele čvrste supstance sa prinosom od 49% i sa HPLC čistoćom od 99,7%.

[0012] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u vidu medikamenta i za upotrebu u lečenju kancera.

KRATAK OPIS NACRTA

[0013] Prethodni sažetak, kao i detaljan opis primera izvođenja predmetnog pronalaska koji sledi, biće bolje shvaćeni kada se razmotre zajedno sa pridruženim nacrtima pokaznih primera izvođenja.

[0014] U nacrtima:

Slika 1 ilustruje odnos doze i odgovora prikazujući efekte različitih koncentracija jedinjenja (1), na vijabilnost tumorskih i normalnih ćelija; i

Slika 2 ilustruje test vijabilnosti ćelija u humanih fibrobalsnim ćelijama fetalnih pluća (MRC-5) nakon 72 časa tretmana sa jedinjenjem (1).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0015] Naučni i tehnički termini koji su ovde upotrebljavani su sa značenjima koja se uobičajeno koriste od strane stručnjake iz oblasti. Takvi termini su definisani i korišćeni u kontekstu u različitim standardnim referencama, ilustrativno uključujući J. Sambrook i D. W. Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3. izdanje, 2001; F. M. Ausubel, ur., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5. izdanje, 2002; B. Alberts i saradnici, Molecular Biology of the Cell, 4. izdanje, Garland, 2002; D. L. Nelson i M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4. izdanje, W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LC, Eaglevile, Pa., 2003; Herdewijn, P. (ur.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3. izdanje, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Dec. 15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (ur.), Embryonic stem cels: methods and protocols u Methods Mol Biol.2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, kao i u U.S. Patent Application Publication No.20120276088.

[0016] Temini u jednini nisu predviđeni da budu ograničavajući i uključuju i množinu, ukoliko drugačije nije eksplicitno navedeno ili kontekst na to jasno ne ukazuje.

I. KOMPOZICIJE

[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži dihidrohloridnu so anti-kancer sredstva, dobijenu ili koja se može dobiti postupkom koji sadrži sledeće korake:

Korak 2: reakcija jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5)

da se obrazovalo anti-kancer sredstvo; i

Korak 3: obrazovanje di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2, dodatnog anti-kancer sredstva i farmaceutski prihvatlјivog nosača.

[0018] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje (1):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu mono-so. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu di-so. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu mono- ili multi-so (npr. di-so ili tri-so) izabranu iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogensulfat, sulfati, fosfati, fumarati, sukcinati, oksalati i laktati, bisulfati, hidroksil, tartarat, nitrat, citrat, bitartarat, karbonat, malat, maleat, fumarat sulfonat, metilsulfonat, format i karboksilat. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine p-toluen-sulfonat, benzensulfonat, metansulfonat, oksalat, sukcinat, tartarat, citrat, fumarat i maleat. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, litijum i/ili sa jonima suprotnog naelektrisanja kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino i trietilamino joni suprotnog naelektrisanja. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1), njegovu hidrohloridnu di-so (npr. di-hidrohloridnu so) ili njegovu hidrobromidnu di-so (npr. di-hidrobromidnu so).

[0019] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje di-so (npr. dihidrohloridnu so) jedinjenja (1).

[0020] Soli (npr. di-soli ili tri-soli) jedinjenja (1) mogu biti pripremljene od jedinjenja

Jedinjenje (1)

koje se može nabaviti komercijalno ili sintetisati upotrebom metodologije standardne hemijske sinteze koja je poznata stručnjaku.

[0021] Farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, uključivali su, ali nisu ograničeni na, one koji se mogu naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7. izdanje, urednici Raymond C. Rowe i saradnici, American Pharmaceutical Association, Washington, USA i Pharmaceutical Press, London; kao i u ranijim izdanjima.

[0022] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, postupaka za stvaranje farmaceutskih kompozicija i raznih doznih oblika, kao i načini primene su dobro poznati u stanju tehnike, na primer kao što je detaljno navedeno u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, ur. Larry L. Augsburger i Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; i u L. V. Alen, Jr. i saradnici, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8. izdanje, Philadelphia, Pa.: Lippincott, Wiliams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Wiliams & Wilkins, 21. izdanje, 2005, naročito poglavlje 89; i J. G. Hardman i saradnici, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hil Professional, 10. izdanje, 2001.

[0023] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana kao intravenska formulacija.

[0024] Ovde je takođe otkrivena intravenska formulacija koja sadrži jedinjenje (1) ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja (1), rastvorenu u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, rastvarač sadrži vodu. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (1), ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja (1), rastvorenu u vodi u koncentraciji od 25 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja, intravenska formulacija sadrži veću ili manju koncentraciju jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 50 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 0,5 % do oko 10 % jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0025] U pojedinim primerima izvođenja, intravenska formulacija ima pH od oko 3. U jednom primeru izvođenja, pH intravenske formulacije je podešen do pH 3 sa fosfatnim puferom. U pojedinim primerima izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid.

[0026] Ovde je takođe otkrivena intravenska formulacija koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml, pH 3, i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml, pH < 5, i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više antioksidanasa. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i di-hidrohloridne soli jedinjenja (1). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao 1 % rastvor sa jedinjenjem (1) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u koncentraciji od oko 10 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je rastvor čiji je pH oko 3,3. U jednom primeru izvođenja, pH je manji od 4,0.

[0027] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0,1-99% soli jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje ulje. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje sterilnu vodu. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje vodeni nosač.

[0028] U pojedinim primerima izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu i/ili natrijum.

[0029] Ovde je takođe otkrivena intravenska formulacija sadrži jedinjenje (1), ili dihidrohloridnu so jedinjenja (1), rastvorenu u vodi u koncentraciji od 25 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je podešena do pH 3 sa fosfatnim puferom. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje veće ili manje povećanje ili smanjenje koncentracije di-hidrohloridne soli jedinjenja (1). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili dihidrohloridnu so jedinjenja (1) u koncentraciji od oko 5 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija koja uključuje jedinjenje (1) ili di-hidrohloridnu so jedinjenja (1) u koncentraciji od oko 5 mg/ml, je sa pH 3 i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili di-hidrohloridnu so jedinjenja (1) u koncentraciji od oko 5 mg/ml, pH je < 5 i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili di-hidrohloridnu so jedinjenja (1) i jedan ili više antioksidanasa. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i di-hidrohloridnih soli jedinjenja (1). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (1) ili di-hidrohloridnu so jedinjenja (1) kao 1 % rastvor koji sadrži jedinjenje (1) ili di-hidrohloridnu so jedinjenja (1) u koncentraciji od oko 10 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je rastvor koji je sa pH od oko 3,33. U jednom primeru izvođenja, pH je manji od 4,0.

[0030] U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 0,5 % do oko 10 % (ili od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml) jedinjenja (1) ili di-soli jedinjenja (1). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % (ili oko 50 mg/ml) jedinjenja (1) ili di-soli jedinjenja (1).

[0031] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1-99% soli jedinjenja (1); i farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. ulje ili sterilnu vodu ili druge vodene nosače. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži mono ili di-so jedinjenja (1) u opsegu od oko 5% do oko 50 % za oralne dozne oblike.

[0032] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska uključuje antioksidans. Pogodni antioksidansi uključuju: derivate askorbinske kiseline kao što su askorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, natrijum askorbat, tiolski derivati kao što su tioglicerol, cistein, acetilcistein, cistin, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutation, tokoferoli, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), soli sumporaste kiseline kao što su natrijum sulfat, natrijum bisulfit, aceton natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat i natrijum tiosulfat, nordihidroguajaretinska kiselina. Treba napomenuti da antioksidansi korišćeni za vodene formulacije obično uključuju: natrijum sulfit, natrijum metabisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat i askorbinsku kiselinu i njihove kombinacije, dok antioksidansi korišćeni u rastvorima na bazi ulja, organskih rastvarača, uključuju butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA) i propil galat i njihove kombinacije. U još drugim primerima izvođenja, antioksidans može biti jedan ili više od flavanoida, izoflavona, monotioglicerola, L-cisteina, tioglikolne kiseline, α-tokoferola, 6-palmitata askorbinske kiselina, dihidrolipoinske kiseline, butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), vitamina E, propil galata, β-karotena, askorbinske kiseline. Antioksidansi se obično mogu koristiti sa oko 0,1% do 1,0% po težini, uobičajenije oko 0.2%.

[0033] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo. U jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, antitela protiv faktora rasta, antitela protiv receptora faktora rasta, inhibitora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumorskih antibiotika; derivata platine; alkilujućih sredstava; antimitotskih sredstava; inhibitora tubulina; inhibitora PARP, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonin kinaze, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein-protein, inhibitora RAF, inhibitora MEK, inhibitora ERK, inhibitora IGF-1R, inhibitora ErbB receptora, analoga rapamicina, inhibitora BTK, inhibitora CRM1 (npr. KPT185), modulatora P53 (npr. Nutlins), antiangiogenih sredstava (npr. aksitiniba, aflibercepta, sorafeniba i regorafeniba), amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamizola, mesne, mitotana, pamidronata i porfimera, 2-hlorodezoksiadenozina, 2-fluorodezoksi-citidina, 2-metoksiestradiola, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecina, 16aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleukina, alitretinoina, alovektina-7, altretamina, alvocidiba, amonafida, antrapirazola, AG-2037, AP-5280, apazikvona, apomina, aranoze, arglabina, arzoksifena, atamestana, atrazentana, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumaba), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetiniba), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primazertiba), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumaba, BEZ-235, birikodar dicitrata, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatiniba, tomtovoka), BIBF 1120 (vargatefa), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinske kiseline, bleomicina A, bleomicin B, brivaniba, briostatina-1, bortezomiba, brostalicina, busulfana, BYL-719, CA-4 proleka, CA-4, CapCell-a, kalcitriola, kanertiniba, kanfosfamida, kapecitabina, karboksiftalatoplatina, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksima, ceflatonina, ceftriaksona, celekoksiba, celmoleukina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianizena, cilengitida, ciklosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabina, kolhicina, kombretastatina A4, COT inhibitora, CH-828, CH-5132799, CLL-Tere, CMT-3 kriptoficina 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonskih antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, dezoksorubicina, dezoksirubicin, dezoksikoformicina, depsipeptida, dezoksiepotilona B, deksametazona, deksrazoksaneta, dietilstilbestrola, diflomotekana, didoksa, DMDC, dolastatina 10, doranidazola, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksata, edotreotida, efaproksirala, eflornitina, EGFR inhibitora, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elzamitrucina, epotilona B, epratuzumaba, ER-86526, erlotiniba, ET-18-0H3, etinilcitidina, etiniloestradiola, eksatekana, eksatekan mezilata, eksemestana, eksisulinda, fenretinida, figitumumaba, floksuridina, folne kiseline, FOLFOX, FOLFOX4, FOLF-IRI, formestana, fotemustina, galarubicina, galijum maltolata, gefinitiba, gemtuzumaba, gimatekana, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktrelisiba), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogena, GMK, GPX-100, gp100-peptidnih vakcina, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametiniba), GSK-2118436 (dabrafeniba), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granizetrona, herceptina, heksametilmelamina, histamina, homoharingtonina, hijaluronske kiseline, hidroksiuree, hidroksiprogesteron kaproata, ibandronata, ibrutiniba, ibritumomaba, idatreksata, idenestrola, IDN-5109, IGF-1R inhibitora, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumaba), imunola, indizulama, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, pegilovanog interferona alfa-2b, interleukina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, jonafarniba, ipilimumaba, iproplatina, irofulvena, izohomohalihondrina-B, izoflavona, izotretinoina, iksabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovanih estrogena, kahalida F, ketokonazola, KW-2170, KW-2450, lobaplatina, leflunomida, lenograstima, leuprolida, leuporelina, leksidronama, LGD-1550, linezolida, lutecijum teksafirina, lometreksola, lozoksantrona, LU 223651, lurtotekana, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastata, mehloroetamina, inhibitora MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednizolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, minodronske kiseline, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumaba), MLN518, moteksafa u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronata, neratiniba, Neksavara, neovastata, nilotiniba, nimezulida, nitroglicerina, nolatrekseda, norelina, N-acetilcisteina, 06-benzilguanina, oblimersena, omeprazola, onkofaga, onkoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataksela, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitiniba), 4-1BB antitela, oksantrazola, estrogena, panitumumaba, patupilona, pegfilgrastima, PCK-3145, pegfilgrastima, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksela, albuminom stabilizovanog paklitaksela, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitiniba, pemetrekseda, pentriksa, perifozina, perililalkohola, pertuzumaba, inhibitora PI3K, inhibitora PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafeniba), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatina, pivaloiloksimetilbutirata, piksantrona, fenoksodiola O, PKI166, plevitrekseda, plikamicina, poliprenske kiseline, porfiromicina, prednizona, prednizolona, hinameda, hinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrona, ranpirnaze, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analoga rebekamicina, inhibitora tirozin-kinaznih receptora (RTK), regorafeniba, revimida, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksina, rhu-MAt, rinfabata, rizedronata, rituksimaba, robatumumaba, rofekoksiba, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitekana, R-flurbiprofena, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatina, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seokalcitola, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafeniba, spiroplatina, skvalamina, suberanilohidroksamnske kiseline, sutenta, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tarikvitara, tazizulama, taksotere, taksopreksina, tazarotena, tegafura, temozolamida, tesmilifena, testosterona, testosteron propionata, tesmilifena, tetraplatina, tetrodotoksina, tezacitabina, talidomida, teraluksa, terarubicina, timalfazina, timektacina, tiazofurina, tipifarniba, tirapazamina, tokladezina, tomudeksa, toremofina, trabektedina, TransMID-107, transretinske kiseline, traszutumaba, tremelimumaba, tretinoina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetreksata, TLK-286TXD 258, tikerba/tiverba, urocidina, valrubicina, vatalaniba, vinkristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vektibiksa, kselode, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronata, zozuhidara i njihovih kombinacija.

[0034] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više hormonskih analoga i/ili antihormona izabranih iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buzerelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksiprogesteron, oktreotid i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više LHRH agonista i/ili antagonista izabranih iz grupe koja se sastoji od gozerelin acetata, luprolid acetata, triptorelin pamoata i njihovih kombinacija i gde su LHRH antagonisti izabrani iz grupe koju čine Degareliks, Cetroreliks, Abareliks, Ozareliks, Degareliks njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora faktora rasta izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), faktora rasta fibroblasta (FGF), vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulinu-sličnih faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i faktora rasta hepatocita (HGF). U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora humanog epidermalnog faktora rasta izabranih iz grupe koja se sastoji od HER2, HER3 i HER4. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze izabranih iz grupe koja se sastoji od cetuksimaba, gefitiniba, imatiniba, lapatiniba i trastuzumaba, kao i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora aromataze izabranih iz grupe koja se sastoji od anastrozola, letrozola, liarozola, vorozola, eksemestana, atamestana i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su antifolati izabrani iz grupe koja se sastoji od metotreksata, raltitrekseda i analoga pirimidina. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analozi pirimidina izabrani iz grupe koja se sastoji od 5-fluorouracila, kapecitabina i gemcitabina. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analozi purina i/ili adenozina izabrani su iz grupe koja se sastoji od merkaptopurina, tioguanina, kladribina i pentostatina, citarabina, fludarabina i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više antitumorskih antibiotika izabranih iz grupe koja se sastoji od antraciklina, doksorubicina, daunorubicina, epirubicina i idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, daktinomicina, plikamicina, streptozocina i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više derivata platine izabranih iz grupe koja se sastoji od cisplatina, oksaliplatina, karboplatina i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedno ili više alkilujućih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od estramustina, mekloretamina, melfalana, hlorambucila, busulfana, dakarbazina, ciklofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrozouree i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži nitrozouree izabrane iz grupe koja se sastoji od karmustina, lomustina, tiotepe i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedno ili više antimitotskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od alkaloida vinke i taksana. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više taksana izabranih iz grupe koja se sastoji od paklitaksela, docetaksela i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više alkaloida vinke izabranih iz grupe koja se sastoji od vinblastina, vindezina, vinorelbina, vinkristina i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora topoizomeraze koji su epipodofilotoksini. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više epipodofilotoksina izabranih iz grupe koja se sastoji od etopozida i etopofosa, tenipozida, amsakrina, topotekana, irinotekana, mitoksantrona i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora serin/treonin kinaza izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora PDK 1, inhibitora B-Raf, inhibitora mTOR, inhibitora mTORCI, inhibitora PI3K, dvostrukih inhibitora mTOR/PI3K, inhibitora STK 33, inhibitora AKT, inhibitora PLK 1, inhibitora CDK, inhibitora Aurora kinaze i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze koji su inhibitori PTK2/FAK. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora protein-proteinske interakcije izabrana iz grupe koja se sastoji od IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više analoga rapamicina izabranih iz grupe koja se sastoji od everolimusa, temzirolimusa, ridaforolimusa, sirolimusa i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedno ili više terapijskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamizola, mesne, mitotana, pamidronata i porfimera i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži jedno ili više terapijskih sredstava izabranih iz grupe koju čine 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primazertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB 022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, inhibitori COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Tera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 moonklonska antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, dezoksorubicin, dezoksirubicin, dezoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, inhibitori EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elzamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksizulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granizetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, inhibitori IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indizulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, jonafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, lozoksantron, LU 223651, lurtotekan, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamine, inhibitori MEK, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimezulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksel, albuminom stabilizovan paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, inhibitori PI3K, inhibitori PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramozetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analozi rebekamicina, inhibitori tirozin kinaznog receptor (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAt, rinfabat, rizedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarihitar, tazizulam, taksotera, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tezmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfazin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapine, triciribin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, WX-554, vektibiks, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zozuhidar i njihove kombinacije.

[0035] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo anti-kancer sredstvo uključuje inhibitora mitoze. U jednom primeru izvođenja, inhibitor mitoze uključuje taksan. U jednom primeru izvođenja, inhibitor mitoze uključuje taksan izabran iz grupe koja se sastoji od paklitaksela i docetaksela.

[0036] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno dodatno anti-kancer sredstvo uključuje, bez ograničenja, jedno ili više sredstava iz grupe koju čine acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelezin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsen trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelezin, bleomicin, brehinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelezin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, crisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elzamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, ezorubicin, estramustin, etanidazol, etopozid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foshidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofozin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, lozoksantron, mazoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargaza, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, zemustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talizomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, tenipozid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil iperit, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindezin, vinepidin, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.

[0037] Primeri pogodnih anti-kancer sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, ona opisana u Goodman i Gilman-ovoj publikaciji The Farmacological Basis of Terapeutics, 12. izdanje, ur. Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman, McGraw Hil Professional, 2010.

[0038] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja uključuje so (npr. mono- ili di-so) jedinjenja (1) i najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo, naznačeno time da najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo sadrži anti-angiogeno sredstvo. U jednom takvom primeru izvođenja, anti-angiogeno sredstvo je bevacizumab. U jednom primeru izvođenja, antiangiogeno sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od aflibercepta, aksitiniba, angiostatina, endostatina, prolaktinskog fragmenta od 16kDa, lamininskih peptida, fibronektinskih peptida, tkivnih inhibitora metaloproteinaze (TIMP 1, 2, 3, 4), aktivatora plazminogena, inhibitora (PAI-1, -2), faktor nekroze tumora α, (visoka doza, in vitro), TGF-β1, interferona (IFN-α, -β, γ), ELR-CXC hemokina:, IL-12; SDF-1; MIG; faktora trombocita 4 (PF-4); IP-10, trombospondina (TSP), SPARC, 2-metoksioestradiola, proliferinu-srodnog proteina, suramina, sorafeniba, regorafeniba, talidomida, kortizona, linomida, fumagilina (AGM-1470; TNP-470), tamoksifena, retinoida, CM101, deksametazona, inhibitornog faktora leukemije (LIF), inhibitor hedgehog-a i njihovih kombinacija.

[0039] Farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom može uključivati prva i druga terapijska sredstva u bilo kojim željenim odnosima, uz uslov da još uvek postoji sinergistički ili kooperativni efekat. Sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:9 do oko 9:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:8 do oko 8:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:7 do oko 7:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:6 do oko 6:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:5 do oko 5:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:4 do oko 4:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:3 do oko 3:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od oko 1:2 do oko 2:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvo i drugo terapijsko sredstvo u odnosu od približno 1:1.

[0040] U pojedinim poželjnim primerima izvođenja, drugo anti-kancer terapijsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine Alopurinol, Arsen Trioksid, Azacitidin, Bortezomib, Bevacizumab, Kapecitabin, Karboplatin, Celekoksib, Hlorambucil, Klofarabin, Citarabin, Dakarbazin, Daunorubicin HCl, Docetaksel, Doksorubicin HCl, Floksuridin, Gemcitabin HCl, Hidroksiurea, Ifosfamid, Imatinib Mezilat, Iksabepilon, Lenalidomid, Megestrol acetat, Metotreksat, Mitotan, Mitoksantron HCl, Oksaliplatin, Paklitaksel, Pralatreksat, Romidepsin, Sorafenib, Streptozocin, Tamoksifen Citrat, Topotekan HCl, Tretinoin, Vandetanib, Vizmodegib, Vorinostat i njihovih kombinacija.

[0041] U pojedinim poželjnim primerima izvođenja, drugo anti-kancer terapijsko sredstvo sadrži multikinazni inhibitor tipa malog molekula. U jednom primeru izvođenja, multikinazni inhibitor tipa malog molekula sadrži sorafenib ili regorafenib. U pojedinim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapijsko sredstvo sadrži inhibitor Hedgehog signalnog puta. U jednom poželjnom primeru izvođenja, inhibitor Hedgehog signalnog puta sadrži vizmodegib.

[0042] U pojedinim poželjnim primerima izvođenja, drugo anti-kancer terapijsko sredstvo uključuje članove klasa lekova koje su navedene u tabeli 1 koja sledi.

Tabela 1: Klase lekova koje su pokazale sinergiju

[0043] U pojedinim primerima izvođenja, drugo anti-kancer terapijsko sredstvo uključuje lekove koji ciljno deluju na faktoru nekroze tumora-srodni apoptoza-indukujući ligand (TRAIL) receptore. U jednom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo uključuje rekombinantni TRAIL ili agonističko antitelo koje aktivira jedan ili više TRAIL receptora. U jednom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo uključuje jedno ili više antitela ili rekombinantnih TRAIL koji aktiviraju signalizaciju sa DR4 i/ili DR5. U jednom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo uključuje jedan ili više od mapatumumaba, leksatumumaba, Apomaba, AMG-655, LBY-135 i rhApo2L/TRAIL. U jednom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo uključuje aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od Kamptotecina, 5-FU, kapecitabina, cisplatina, doksorubicina, irinotekana, paklitaksela, cisplatina, bortezomiba, BH3I-2, rituksimaba, zračenja, triterpenoida, sorafeniba, gemcitabina, HDAC inhibitora, karboplatina, T-101 (gosipol derivata), ABT-263, ABT-737 i GX-15-070 (obatoklaksa), vorinostata, cetuksimaba, panitumumaba, bevacizumaba, ganitumaba, interferona gama, sorafeniba, XIAP antagonista, Bcl-2 antagonista i Smac mimetika.

II. DOZA

[0044] Ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u opsegu doze od oko 100 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (1) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi opsega od oko 40 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (1) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 50 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (1) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 60 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (1) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 200 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 600 mg, od oko 50 mg do oko 700 mg, od oko 50 mg do oko 800 mg, od oko 50 mg do oko 900 mg, od oko 50 mg do oko 1000 mg, od oko 50 mg do oko 1100 mg, od oko 50 mg do oko 1200 mg, od oko 50 mg do oko 1300 mg, od oko 50 mg do oko 1400 mg, od oko 50 mg do oko 1500 mg, od oko 50 mg do oko 1600 mg, od oko 50 mg do oko 1700 mg, od oko 50 mg do oko 1800 mg i od oko 50 mg do oko 1900 mg, od 40 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 40 mg do oko 200 mg, od oko 40 mg do oko 300 mg, od oko 40 mg do oko 400 mg, od oko 40 mg do oko 500 mg, od oko 40 mg do oko 600 mg, od oko 40 mg do oko 700 mg, od oko 40 mg do oko 800 mg, od oko 40 mg do oko 900 mg, od oko 40 mg do oko 1000 mg, od oko 40 mg do oko 1100 mg, od oko 40 mg do oko 1200 mg, od oko 40 mg do oko 1300 mg, od oko 40 mg do oko 1400 mg, od oko 40 mg do oko 1500 mg, od oko 40 mg do oko 1600 mg, od oko 40 mg do oko 1700 mg, od oko 40 mg do oko 1800 mg i od oko 40 mg do oko 1900 mg, od 40 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 60 mg do oko 200 mg, od oko 60 mg do oko 300 mg, od oko 60 mg do oko 400 mg, od oko 60 mg do oko 500 mg, od oko 60 mg do oko 600 mg, od oko 60 mg do oko 700 mg, od oko 60 mg do oko 800 mg, od oko 60 mg do oko 900 mg, od oko 60 mg do oko 1000 mg, od oko 60 mg do oko 1100 mg, od oko 60 mg do oko 1200 mg, od oko 60 mg do oko 1300 mg, od oko 60 mg do oko 1400 mg, od oko 60 mg do oko 1500 mg, od oko 60 mg do oko 1600 mg, od oko 60 mg do oko 1700 mg, od oko 60 mg do oko 1800 mg i od oko 60 mg do oko 1900 mg, od 60 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 100 mg do oko 200 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 600 mg, od oko 100 mg do oko 700 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, od oko 100 mg do oko 900 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 1100 mg, od oko 100 mg do oko 1200 mg, od oko 100 mg do oko 1300 mg, od oko 100 mg do oko 1400 mg, od oko 100 mg do oko 1500 mg, od oko 100 mg do oko 1600 mg, od oko 100 mg do oko 1700 mg, od oko 100 mg do oko 1800 mg i od oko 100 mg do oko 1900 mg, od 50 mg do 2000 mg i od 40 mg do 200 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 200 mg do oko 300 mg, od oko 200 mg do oko 400 mg, od oko 200 mg do oko 500 mg, od oko 200 mg do oko 600 mg, od oko 200 mg do oko 700 mg, od oko 200 mg do oko 800 mg, od oko 200 mg do oko 900 mg, od oko 200 mg do oko 1000 mg, od oko 200 mg do oko 1100 mg, od oko 200 mg do oko 1200 mg, od oko 200 mg do oko 1300 mg, od oko 200 mg do oko 1400 mg, od oko 200 mg do oko 1500 mg, od oko 200 mg do oko 1600 mg, od oko 200 mg do oko 1700 mg, od oko 200 mg do oko 1800 mg i od oko 200 mg do oko 1900 mg, zasnovano na jedinjenju (1) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 400 mg do oko 500 mg, od oko 400 mg do oko 600 mg, od oko 400 mg do oko 700 mg, od oko 400 mg do oko 800 mg, od oko 400 mg do oko 900 mg, od oko 400 mg do oko 1000 mg, od oko 400 mg do oko 1100 mg, od oko 400 mg do oko 1200 mg, od oko 400 mg do oko 1300 mg, od oko 400 mg do oko 1400 mg, od oko 400 mg do oko 1500 mg, od oko 400 mg do oko 1600 mg, od oko 400 mg do oko 1700 mg, od oko 400 mg do oko 1800 mg i od oko 400 mg do oko 1900 mg, zasnovano na jedinjenju (1) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 60 mg, od oko 50 mg do oko 70 mg, od oko 50 mg do oko 80 mg, od oko 50 mg do oko 90 mg, od oko 50 mg do oko 100 mg, od oko 60 mg do oko 70 mg, od oko 60 mg do oko 80 mg, od oko 60 mg do oko 90 mg, od oko 60 mg do oko 100 mg, od oko 70 mg do oko 80 mg, od oko 70 mg do oko 90 mg, od oko 70 mg do oko 100 mg, od oko 80 mg do oko 90 mg, od oko 80 mg do oko 100 mg i od oko 90 mg do oko 100 mg

[0045] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi opsega od oko 1 mg/kg do oko 40 mg/kg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 19 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 20 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 21 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 22 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 23 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 24 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 25 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 26 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 27 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 28 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 29 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 30 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 31 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 32 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 33 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 34 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 35 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 36 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 37 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 38 mg/Kg do oko 40 mg/Kg i od oko 39 mg/Kg do oko 40 mg/Kg.

[0046] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 19 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 20 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 21 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 22 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 23 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 24 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 25 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 26 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 27 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 28 mg/Kg do oko 30 mg/Kg i od oko 29 mg/Kg do oko 30 mg/Kg.

[0047] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 20 mg/Kg i od oko 19 mg/Kg do oko 20 mg/Kg.

[0048] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 10 mg/Kg i od oko 9 mg/Kg do oko 10 mg/Kg.

[0049] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze u opsegu od oko 37,5 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nivoom doze izabranim iz grupe koja se sastoji od oko od oko 40 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 45 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 55 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 60 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 65 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 70 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 80 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 85 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 90 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 95 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 100 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 105 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 110 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 115 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 120 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 125 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 130 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 135 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 140 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 145 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 150 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 155 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 160 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 165 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 170 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 175 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 180 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 185 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 190 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 195 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 200 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 205 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 210 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 215 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 220 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 225 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 230 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 235 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 240 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 245 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 250 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 255 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 260 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 265 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 270 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 275 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 280 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 285 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 290 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 295 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 300 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 305 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 310 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 315 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 320 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 325 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 330 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 335 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 340 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 345 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 350 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 355 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 360 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 365 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 370 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 375 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 380 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 385 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 390 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 395 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 400 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 405 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 410 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 415 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 420 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 425 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 430 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 435 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 440 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 445 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 450 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 455 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 460 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 465 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 470 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 475 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 480 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 485 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 490 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 500 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 505 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 510 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 515 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 520 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 525 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 530 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 535 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 540 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 545 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 550 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 555 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 560 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 565 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 570 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 575 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 580 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 585 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 590 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 595 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 600 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 605 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 610 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 615 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 620 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 625 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 630 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 635 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 640 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 645 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 650 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 655 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 660 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 665 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 670 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 675 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 680 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 685 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 690 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 695 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 700 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 705 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 710 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 715 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 720 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 725 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 730 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 735 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 740 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 745 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 750 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 755 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 760 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 765 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 770 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 775 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 780 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 785 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 790 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 795 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 800 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 805 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 810 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 815 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 820 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 825 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 830 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 835 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 840 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 845 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 850 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 855 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 860 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 865 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 870 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 875 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 880 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 885 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 890 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 895 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 900 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 905 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 910 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 915 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 920 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 925 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 930 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 935 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 940 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 945 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 950 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 955 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 960 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 965 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 970 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 975 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 980 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 985 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 990 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 995 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1000 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1005 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1010 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1015 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1020 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1025 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1030 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1035 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1040 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1045 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1050 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1055 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1060 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1065 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1070 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1075 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1080 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1085 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1090 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1095 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1100 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1105 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1110 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1115 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1120 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1125 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1130 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1135 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1140 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1145 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1150 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1155 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1160 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1165 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1170 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1175 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1180 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1185 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1190 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1195 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1200 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1205 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1210 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1215 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1220 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1225 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1230 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1235 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1240 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1245 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1250 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1255 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1260 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1265 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1270 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1275 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1280 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1285 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1290 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1295 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1300 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1305 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1310 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1315 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1320 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1325 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1330 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1335 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1340 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1345 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1350 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1355 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1360 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1365 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1370 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1375 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1380 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1385 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1390 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1395 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1400 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1405 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1410 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1415 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1420 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1425 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1430 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1435 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1440 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1445 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1450 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1455 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1460 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1465 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1470 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1475 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1480 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1485 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1490 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>i od oko 1495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>.

III. DOZNI OBLICI

[0050] Pogodne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti formulisane u bilo kom doznom obliku koji se može primeniti pacijentu. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice ili parenteralne dozne jedinice. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice. U pojedinim primerima izvođenja, oralna dozna jedinica je podeljena u nekoliko, manjih doza, koje se primenjuju subjektu tokom unapred određenog vremena da bi se smanjila toksičnost terapijskog sredstva koje se primenjuje. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u odliku parenteralne dozne jedinice. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku parenteralne dozne jedinice, naznačeno time da je parenteralna dozna jedinica izabrana iz grupe koja se sastoji od intravenskih (IV), potkožnih (SC) i intramuskularnih (M), rektalnih (PR) i transdermalnih doznih jedinica. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rastvora, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je oralni dozni oblik izabran iz grupe koja se sastoji od tablete, kaplete, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, suspenzije i eliksira. U jednom primeru izvođenja, kompozicija u oralnom doznom obliku je izabrana iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula sa tvrdim omotačem, mekih želatinskih kapsula, perli, granula, agregata, praškova, gelova, čvrstih i polu-čvrstih supstanci.

[0051] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni oblici farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska uključuju dermatološke kompozicije prilagođene za topikalnu primenu. U pojedinim takvim primerima izvođenja, dermatološke kompozicije uključuju kozmetički ili farmaceutski prihvatljiv medijum. U pojedinim primerima izvođenja, dermatološke kompozicije za topikalnu primenu mogu uključivati masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. U pojedinim primerima izvođenja, konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanje i slično mogu biti neophodni ili poželjni i stoga mogu biti upotrebljeni.

[0052] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od oblika sa produženim oslobađanjem, oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, oblika sa odloženim oslobađanjem i oblicima sa responsivnim oslobađanjem.

IV. TRETMANI

[0053] Predmetni pronalazak obezbeđuje di-hidrohloridnu so anti-kancer sredstva, dobijenu ili koja se može dobiti postupkom koji sadrži sledeće korake:

Korak 2: reakcija jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5)

da se obrazovalo anti-kancer sredstvo; i

[0054] U jednom primeru izvođenja, lečenje kancera dalјe obuhvata primenu dodatnog antikancer sredstva.

[0055] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju pronalaska za upotrebu u vidu medikamenta i za upotrebu u lečenju kancera.

[0056] Kompozicije i anti-kancer sredstva dobijena ili koja se mogu dobiti postupcima predmetnog pronalaska imaju upotrebu u lečenju mnogih bolesnih stanja, uključujući kancer (npr. kolorektalni, kancer mozga i glioblastom). U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje oboljenja kao što je okularni melanom, dezmoplastični tumor okruglih ćelija, hondrosarkom, leptomeningealna bolest, difuzni B-krupnoćelijski limfom, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, adrenokoritkalni karcinom, SIDA-povezani kanceri, SIDA-povezani limfom, analni ili rektalni kancer, kancer slepog creva, astrocitomi i atipični teratoidni/rabdoidni tumor. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnog kanala, kancer bešike, kancer kosti, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, tumor mozga, kancer dojke, bronhijalni tumori, Burkitt-ov limfom i tumori kičmene moždine. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog primarnog kancera, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, leptomeningealna bolest, embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, limfom centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, hordom, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom i kožni T-ćelijski limfom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, familija tumora Ewing sarkoma, ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija, ekstragonadalni tumor germinativnih ćelija, ekstrahepatički kancer žučnog kanala i kancer oka. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su kancer žučne kese, kancer želudca, gastrointestinalni karcionoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor germinativnih ćelija, gestacioni trofoblasni tumor i gliom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji leukemije vlasastih ćelija, kancera glave i vrata, hepatocelularnog kancera (jetre), histiocitoze, Hodgkin-ovog limfoma i hipofaringealnog kancera. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su Kapošijev sarkom i kancer bubrega (renalnih ćelija). U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su histiocitoza Langerhansovih ćelija, kancer dušnika, kancer usne i oralne šupljine, kancer jetre, kancer pluća, ne-Hodgkin-ov limfom i primarni limfom centralnog nervnog sistema. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su Waldenstrom-ova makroglobulinemija (limfoplazmacitni limfom), maligni fibrozni histiocitom kosti i osteosarkom, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, karcinom Merkel ćelija, mezoteliom, metastazni skvamozni kancer vrata sa skrivenim primarnim kancerom, sindrom multipne endokrine neoplazije, kancer usta, multipni mijelom/neoplazma plazma ćelija, Mycosis Fungoides, mijelodisplastični sindromi, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, multipni mijelom i mijeloproliferativni poremećaji. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju u lečenju kancera. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su kancer nosne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealni kancer i neuroblastom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su oralni kancer, kancer usne i oralne šupljine, orofaringealni kancer, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kosti, kancer jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, kancer epitela jajnika i tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje bolesti kao što su kancer pankreasa, papilomatoza, kancer paranazalnog sinusa i nosne šupljine, paratiroidni kancer, kancer penisa, kancer ždrela, pinealni parenhimski tumori intermedijerne diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, pleuropulmonalni blastom, kancer u trudnoći i kancer dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema i kancer prostate. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od rektalnog kancera, kancera renalnih ćelija (bubrega), renalnog pelvisa i uretera, karcinoma respiratornog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, retinoblastoma i rabdomiosarkoma. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera prostate visokog gradusa. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera prostate srednjeg gradusa. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera prostate niskog gradusa. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i antikancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju.

[0057] U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje proliferativnog poremećaja kože. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sézary sindroma, kancera kože, okularnog kancera, karcinoma kože, kancera tankog creva, sarkoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih ćelija, skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom i supratentorijalnih primitivnih neuroektodermalnih tumora. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i karcinoma timusa, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera i gestacionog trofoblasnog tumora. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od karcinoma sa nepoznatim primarnim mestom, kancera sa nepoznatim primarnim mestom, neuobičajenih kancera u detinjstvu, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, kancera uretera i sarkoma materice. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od kancera vagine i kancera vulve. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju za lečenje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od Wilms-ovog tumora i kancera kod žena.

[0058] U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se upotrebljavaju kao terapija prve linije (nekada označena kao primarna terapija). U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se koriste kao terapija druge linije. U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i antikancer sredstva predmetnog pronalaska se koriste kao terapija treće linije. U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se koriste kao pomoćna terapija. Termin "pomoćna terapija", kako se ovde upotrebljava, označava terapijsko sredstvo koje se može uzeti sa bilo kojim režimom nakon što je inicijalni režim tretmana kod subjekta bio neuspešan ili nakon što stanje subjekta nije poboljšano nakon inicijalnog tretmana. U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se koriste kao terapija za spasavanje. U jednom primeru izvođenja terapije za spasavanje, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao sredstvo za spasavanje da bi se poništilo dejstvo inicijalnog tretmana. U jednom primeru izvođenja terapije za spasavanje, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao sredstvo za spasavanje koje je primenjeno subjektu koji je razvio rezistenciju na standardni ili inicijalni tretman. U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska se koriste kao neoađuvansna terapija. U jednom primeru izvođenja, neoađuvansna terapija obuhvata primenu jednog ili više terapijskih sredstava predmetnog pronalaska subjektu, pre glavnog ili tretmana prve linije. U jednom primeru izvođenja, neoađuvansna terapija smanjuje veličinu ili stepen kancera koji se tretira, pre primene glavnog ili tretmana prve linije subjektu koji se tretira. U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i antikancer sredstva predmetnog pronalaska se koriste kao ađuvansna terapija. U jednom primeru izvođenja, ađuvansna terapija podrazumeva primenu jednog ili više terapijskih sredstava predmetnog pronalaska subjektu, naznačeno time da jedno ili više terapijskih sredstava modifikuje efekat drugih terapijskih sredstava koja su već primenjena subjektu ili su istovremeno primenjena subjektu ili su naknadno primenjena subjektu.

[0059] U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska pokazuju smanjenu verovatnoću interakcija tipa lek-lek.

[0060] Ovde je otkriveno da su jedinjenje (1) i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so eliminisani iz organizma pacijenta pre nego što mogu interagovati sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvom.

[0061] Ovde je otkriveno da jedinjenje (1) i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pokazuju nivo toničnosti koji olakšava kombinovanje sa drugim farmaceutskim sredstvima.

[0062] Upotreba kompozicije i anti-kancer sredstava predmetnog pronalaska nije ograničena ni na jednu specifičnu vrstu životinja. U jednom primeru izvođenja, subjekat tretiran upotrebom kompozicija i anti-kancer sredstava predmetnog pronalaska, može biti sisarski ili subjekat koji nije sisar. U jednom primeru izvođenja, sisarski subjekat može biti bilo koji sisar uključujući, ali se ne ograničavajući na, čoveka; ne-humanog primata; glodara kao što je miš, pacov, zamorac; domestifikovani ljubimci kao što su mačka ili pas; konj, krava, svinja, ovca, koza ili zec. U jednom primeru izvođenja, subjekat koji nije sisar može biti bilo koji subjekat koji nije sisar uključujući, ali se ne ograničavajući na, pticu kao što je patka, guska, kokoška ili ćurka. U jednom primeru izvođenja, subjekti mogu biti bilo kog pola i mogu biti bilo koje starosti. Kompozicija i postupci se takođe mogu koristiti za prevenciju kancera. Kompozicija i anti-kancer sredstva se takođe mogu koristiti za stimulisanje imunog sistema.

[0063] U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska imaju odnos odgovora i doze u ćelijama kancera koji je različit od odnosa odgovora na dozu istih kompozicija i anti-kancer sredstava u normalnim ćelijama. Slika 1, na primer, ilustruje odnos odgovora na dozu kojim su prikazani efekti jedinjenja (1) na proliferaciju i ćelijsku smrt u normalnim i ćelijama tumora. Slika 1 prikazuje vijabilnost ćelija nakon tretmana sa jedinjenjem (1) u naznačenim koncentracijama tokom 72 časa. Testirani tumori su uključivali humanu ćelijsku liniju kancera debelog creva (HCT116), ćelijsku liniju kancera dojke (MSDS_MDA-MB-231), humanu ćelijsku liniju primarnog glioblastoma (U87). I testirane normalne ćelije su uključivale humane fibroblaste prepucijuma (HFF), humane ćelije fibroblasta fetalnih pluća (MRC-5) i humanu ćelijsku liniju fibroblasta pluća (WI-38). Doksorubicin je korišćen kao pozitivna kontrola, u koncentraciji od 1 mg/mL u normalnim fibroblastima. Kao što je prikazano na Slici 1, ćelijska vijabilnost ispitivanih normalnih ćelija je najmanje oko 75% za koncentraciju jedinjenja (1) od oko 1-5 mg/mL dok je vijabilnost tumorskih ćelija značajno niža (npr. na ili ispod 50%) pri istoj koncentraciji jedinjenja (1). Dodatno, kako je koncentracija jedinjenja (1) povećana iznad oko 5 mg/mL, vijabilnost ćelija tumora je pala na ispod 25% dok je vijabilnost normalnih ćelija ostala na oko 75%.

[0064] Slika 2 ilustruje test vijabilnosti ćelija za humane ćelije fibroblasta fetalnih pluća (MRC-5) nakon 72 časa tretmana sa jedinjenjem (1) (5µM) ili sa DMSO i naznačenog perioda oporavka u kompletnom medijumu bez leka, nakon ovog tretmana. Vremenske tačke su date kao vremena nakon uklanjanja jedinjenja (1) nakon 72 časa tretmana. Kao što je prikazano na Slici 2, oporavak ćelija je uočen sa jedinjenjem (1), ali ne sa DMSO.

[0065] U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska imaju upotrebu u lečenju kancera kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, kompozicije i anti-kancer sredstva predmetnog pronalaska imaju upotrebu u lečenju kancera kod humanog subjekta.

[0066] Ovde je otkriven postupak tretmana koji obuhvata primenu subjektu kome je potreban takav tretman: (i) prvog terapijskog sredstva koje uključuje jedinjenje koje sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapijskim sredstvom, naznačeno time da su prvo terapijsko sredstvo i drugo terapijsko sredstvo primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno. Drugo terapijsko sredstvo može biti bilo koje pogodno terapijsko sredstvo, uključujući bilo koje od farmaceutski aktivnih sredstava opisanih u ovoj prijavi. U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (1) uključuje di-hirohloridnu so sa strukturom jedinjenje (2):

Jedinjenje (2)

[0067] Podrazumeva se da jedinjenje (2) ili njegova alternativna di-so koja je očigledna iz opisa ovog otkrića, mogu biti supstituisani sa jedinjenjem (1) u bilo kojoj od kompozicija ili režima doziranja koji su ovde opisani.

[0068] U pojedinim otkrićima, tretman obuhvata primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje, farmaceutski efektivne količine jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli i farmaceutski prihvatlјivog nosača.

[0069] U pojedinim otkrićima, tretman obuhvata primenu sinergističke farmaceutske kombinacije, bilo simultano ili sekvencijalno, subjektu kome je takav tretman potreban, gde sinergistička farmaceutska kompozicija sadrži (i) prvo terapijsko sredstvo koje sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (ii) drugo terapijsko sredstvo. U jednom primeru izvođenja, tretman obuhvata primenu subjektu kome je takav tretman potreban, bilo istovremeno ili sekvcencijalno, terapijski sinergistički efektivnih količina prvog terapijskog sredstva koje sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom. U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu subjektu kome je potreban takav tretman, efektivne količine prvog terapijskog sredstva koje sadrži jedinjenje (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa efektivnom količinom količinom drugog terapijskog sredstva, naznačeno time da kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo tretmanu kancera osetljivog na kombinaciju i naznačeno time da su prvo terapijsko sredstvo i drugo terapijsko sredstvo primenjeni bilo istovremeno ili sekvencijalno. U jednom primeru izvođenja, tretman obuhvata primenu subjektu kome je takav tretman potreban, efektivne količine prvog terapijskog sredstva koje sadrži jedinjenje (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa efektivnom količinom drugog terapijskog sredstva, naznačeno time da kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo tretmanu minimalne rezidualne bolesti osetljive na kombinaciju i naznačeno time da su prvo terapijsko sredstvo i drugo terapijsko sredstvo primenjeni bilo simultano ili sekvencijalno.

[0070] U pojedinim otkrićima, drugi lek može biti primenjen pre ili prethodno jedinjenju (1).

[0071] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od akutne limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, adrenokoritkalnog karcinoma, SIDA-povezanih kancera, SIDA-povezanih limfoma, analnog ili rektalnog kancera, kancera slepog creva, astrocitoma i atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora.

[0072] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma bazalnih ćelija, kancera žučnog kanala, kancera mokraćne bešike, kancera kosti, osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma, tumora mozga, kancera dojke, bronhijalnih tumora, Burkitt-ovog limfoma i tumora kičmene moždine.

[0073] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoidnog tumora, karcinoma nepoznatog primarnog kancera, atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora centralnog nervnog sistema, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, limfoma centralnog nervnog sistema, kancera grlića materice, hordoma, hronične limfocitne leukemije, hronične mijelogene leukemije, hroničnih mijeloproliferativnih poremećaja, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kraniofargingioma i kožnog T-ćelijskog limfoma.

[0074] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, kancera endometrijuma, ependimoblastoma, ependimoma, kancera jednjaka, familije tumora Ewing sarkoma, tumora dezmoplastičnih okruglih ćelija, hondrosarkoma, ekstrakranijalnog tumora germinativnih ćelija, ekstragonadalnog tumora germinativnih ćelija, ekstrahepatičnog kancera žučnog kanala i kancera oka, uključujući intraokularni melanom i retinoblastom.

[0075] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera žuči, kancera želudca, gastrointestinalnog karcinoidnog tumora, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), tumora germinativnih ćelija, gestacionog trofoblasnog tumora i glioma.

[0076] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od leukemije vlasastih ćelija, kancera glave i vrata, hepatocelularnog kancera (jetre), histiocitoze, Hodgkin-ovog limfoma i hipofaringealnog kancera.

[0077] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Kapošijevog sarkoma i kancera bubrega (renalnih ćelija).

[0078] U jednom primeru izvođenja, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od histiocitoze Langerhansovih ćelija, kancera larinksa, kancera usne i oralne šupljine, kancera jetre, kancera pluća uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, ne-Hodgkin-ovog limfoma i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema.

[0079] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Waldenstrom-ove makroglobulinemije (limfoplazmacitnog limfoma), malignog fibroznog histiocitoma kosti i osteosarkoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, karcinoma Merkel ćelija, mezotelioma, metastaznog skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom, sindroma multipne endokrine neoplazije, kancera usta, neoplazme multipnog mijeloma/plazma ćelija, Mycosis Fungoides, mijelodisplastičnih sindroma, mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih neoplazmi, multipnog mijeloma i mijeloproliferativnih poremećaja.

[0080] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koritan za lečenje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera nazalne šupljine i paranazalnog sinusas, nazofaringealnog kancera i neuroblastoma.

[0081] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za lečenje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog kancera, kancera usne i oralne šupljine, orofaringealnog kancera, osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma kosti, kancera jajnika, tumora germinativnih ćelija jajnika, kancera epitela jajnika i tumora jajnika niskog malignog potencijala.

[0082] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za lečenje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, papilomatoze, kancera paranazalnog sinusa i nosne šupljine, paratiroidnog kancera, kancera penisa, faringealnog kancera, pinealnih parenhimalnih tumora intermedijerne diferencijacije, pineoblastoma i supratentorijalnih primitivnih neuroektodermalnih tumora, tumora hipofize, pleuropulmnonalnog blastoma, kancera u trudnoći i kancera dojke, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema i kancera prostate.

[0083] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od rektalnog kancera, kancera renalnih ćelija (bubrega), renalnog pelvisa i uretera, karcinoma respiratornog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, retinoblastoma i rabdomiosarkoma.

[0084] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sézary sindroma, kancera kože, karcinoma kože, kancera tankog creva, sarkoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih ćelija, skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom i supratentorijalnog primitivnog neuroektodermalnog tumora.

[0085] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i karcinoma timusa, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera i gestacionog trofoblasnog tumora.

[0086] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma nepoznatog primarnog mesta, kancera nepoznatog primarnog mesta, neuobičajenih kancera u detinjstvu, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, kancer uretera i sarkoma materice.

[0087] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od vaginalnog kancera i kancera vulve.

[0088] U jednom primeru izvođenja, tretman predmetnog pronalaska je koristan za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Wilms-ovog tumora i kancera kod žena.

[0089] U pojedinim primerima izvođenja, tretman kancera podrazumeva prevenciju rasta tumora kod subjekta sa kancerom. U pojedinim primerima izvođenja, tretman kancera sadrži prevenciju formiranja metastaza kancera kod subjekta sa kancerom. U pojedinim primerima izvođenja, tretman kancera sadrži ciljani tretman minimalne rezidualne bolesti kod subjekta sa kancerom za koga je poznato da ima minimalnu rezidualnu bolest kancera ili subjekta koji je sa rizikom razvoja minimalne rezidualne bolesti.

[0090] Navedeno može biti naznačeno nakon što je započet tretman primarnog tumora hirurškom operacijom i/ili hemoterapijom (npr. radioterapijom) ili je određeno da je efikasan. Diseminirane ćelije tumora mogu biti u dormantnom stanju i ne mogu se napasti hemoterapijom (radioterapijom). Tako tretiran pacijent je naizgled u izlečenom stanju, koje je takođe opisano kao "minimalna rezidualna bolest". Ipak, dormantne ćelije tumora imaju potrencijal za stvaranje metastaza ukoliko postanu metastazirajuće ćelije usled stimulusa za rast takođe nakon dužeg dormantnog stanja.

[0091] Kao što je ovde korišćeno, "minimalna rezidualna bolest" označava mali broj ćelija kancera koji ostaje u subjektu tokom tretmana ili nakon tretmana, kada je subjekat u remisiji (ne pokazuje simptome ili znakove bolesti). Postupci koji su ovde opisani poželjno se primenjuju na bilo koji oblik bolesti koje su ovde nabrojane, uključujući adultne i dečije oblike ovih bolesti.

[0092] Ovde je otkriveno da prvo terapijsko sredstvo može uključivati farmaceutski prihvatljivu mono-so jedinjenja (1). U jednom primeru izvođenja, prvo terapijsko sredstvo uključuje farmaceutski prihvatljivu di-so jedinjenja (1). Kao što je ovde opisano, neki od naših analoga mogu biti tri-soli. U jednom primeru izvođenja, prvo terapijsko sredstvo uključuje jedinjenje (1) u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili di-soli izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogensulfat, sulfati, fosfati, fumarati, sukcinati, oksalati i laktati, bisulfati, hidroksil, tartarat, nitrat, citrat, bitartarat, karbonat, malat, maleate, fumarat sulfonat, metilsulfonat, format i karboksilat. U jednom primeru izvođenja, prvo terapijsko sredstvo uključuje jedinjenje (1) u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili di-soli izabrane od p-toluen-sulfonata, benzensulfonata, metansulfonata, oksalata, sukcinata, tartarata, citrata, fumarata i maleata. U jednom primeru izvođenja, prvo terapijsko sredstvo uključuje jedinjenje (1) u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili di-soli koje ima jon suprotnog naelektrisanja izabran iz grupe koja se sastoji od amonijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, litijuma, i/ili sa jonima suprotnog naelektrisanja kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino, trietilamino joni suprotnog naelektrisanja i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, prvo teraputsko sredstvo uključuje jedinjenje (1) u obliku hidrohloridne di-soli (tj. di-hidrohloridne soli) ili hidrobromidne di-soli.

[0093] U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antikancer sredstvo. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, iz grupe koju čine acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelezin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsen trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brehinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, kriznatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elzamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, ezorubicin, estramustin, etanidazol, etopozid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foshidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofozin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, lozoksantron, mazoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargas, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfozat, sparzomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talizomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, tenipozid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil iperit, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindezin, vinepidin, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.

[0094] U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, antitela protiv faktora rasta, antitela protiv receptora faktora rasta, inhibitora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumorskih antibiotika; derivata platine; alkilujućih sredstava; antimitotskih sredstava; inhibitora tubulina; inhibitora PARP, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonin kinaze, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein-protein, inhibitora MEK, inhibitora ERK, inhibitora IGF-1R, inhibitora ErbB receptora, analoga rapamicina, amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamizola, mesne, mitotana, pamidronata i porfimera, 2-hlorodezoksiadenozina, 2-fluorodezoksi-citidina, 2-metoksioestradiola, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleukina, alitretinoina, alovektina-7, altretamina, alvocidiba, amonafida, antrapirazola, AG-2037, AP-5280, apazikvona, apomina, aranoze, arglabina, arzoksifena, atamestana, atrazentana, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumaba), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetiniba), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertiba), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumaba, BEZ-235, birikodar dicitrata, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatiniba, tomtovoka), BIBF 1120 (vargatefa), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinske kiseline, bleomicina A, bleomicina B, brivaniba, briostatina-1, bortezomiba, brostalicina, busulfana, BYL-719, CA-4 proleka, CA-4, CapCell-a, kalcitriola, canertiniba, kanfosfamida, kapecitabina, karboksiftalatoplatina, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksima, ceflatonina, ceftriaksona, celekoksiba, celmoleukina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianizena, cilengitida, ciklosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabina, kolhicina, kombretastatina A4, COT inhibitora, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 kriptoficina 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonskog antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, dezoksorubicina, dezoksirubicina, dezoksikoformicina, depsipeptida, dezoksiepotilona B, deksametazona, deksrazoksaneta, dietilstilbestrola, diflomotekana, didoksa, DMDC, dolastatina 10, doranidazola, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksata, edotreotida, efaproksirala, eflornitina, EGFR inhibitora, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elzamitrucina, epotilona B, epratuzumaba, ER-86526, erlotiniba, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiola, eksatekana, eksatekan mezilata, egzamestana, eksizulinda, fenretinida, figitumumaba, floksuridina, folne kiseline, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestana, fotemustina, galarubicina, galijum maltolata, gefinitiba, gemtuzumaba, gimatekana, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktreliziba), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogena, GMK, GPX-100, gp100-peptidnih vakcina, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametiniba), GSK-2118436 (dabrafeniba), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrona, herceptina, heksametilmelamina, histamina, homoharingtonina, hijaluronske kiseline, hidroksiuree, hidroksiprogesteron kaproata, ibandronata, ibritumomaba, idatreksata, idenestrola, IDN-5109, IGF-1R inhibitora, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumaba), imunola, indizulama, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, pegilovanog interferona alfa-2b, interleukina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, jonafarniba, ipilimumaba, iproplatina, irofulvena, izohomohalihondrina-B, izoflavona, izotretinoina, iksabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovanih estrogena, kahalida F, ketokonazola, KW-2170, KW-2450, lobaplatina, leflunomida, lenograstima, leuprolida, leuporelina, leksidronama, LGD-1550, linezolida, lutecijum teksafirina, lometreksola, lozoksantrona, LU 223651, lurtotekana, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastata, mehloroetamina, inhibitora MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednizolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, minodronske kiseline, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumaba), MLN518, moteksafa u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronata, neratiniba, Neksavara, neovastata, nilotiniba, nimezulida, nitroglicerina, nolatrekseda, norelina, N-acetilcisteina, 06-benzilguanina, oblimersena, omeprazola, onkofaga, onkoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataksela, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitiniba), 4-1BB antitela, oksantrazola, estrogena, panitumumaba, patupilona, pegfilgrastima, PCK-3145, pegfilgrastima, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksela, albumin-stabilizovanog paklitaksela, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitiniba, pemetrekseda, pentriksa, perifozina, perililalkohola, pertuzumaba, PI3K inhibitora, PI3K/mTOR inhibitora, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafeniba), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatina, pivaloiloksimetilbutirata, piksantrona, fenoksodiola O, PKI166, plevitrekseda, plikamicina, poliprenske kiseline, porfiromicina, prednizona, prednizolona, hinameda, hinupristina, R115777, RAF-265, ramozetrona, ranpirnaze, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analoga rebekamicina, inhibitora tirozin kinaznog receptora (RTK), revimida, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksina, rhu-MAt, rinfabata, rizedronata, rituksimaba, robatumumaba, rofekoksiba, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitekana, R-flurbiprofena, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatina, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seokalcitola, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL172, sorafeniba, spiroplatina, skvalamina, suberanilohidroksamične kiseline, sutenta, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfa in, Tarceve, tarikvitara, tazizulama, taksotere, taksopreksina, tazarotena, tegafura, temozolamida, tesmilifena, testosterona, testosteron propionata, tesmilifena, tetraplatina, tetrodotoksina, tezacitabina, talidomida, teraluksa, terarubicina, timalfazina, timektacina, tiazofurina, tipifarniba, tirapazamina, tokladezina, tomudeksa, toremofina, trabektedina, TransMID-107, transretinske kiseline, traszutumaba, tremelimumaba, tretinoina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetreksata, TLK-286TXD 258, tikerba/tiverba, urocidina, valrubicina, vatalaniba, vinkristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibiksa, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronata, zozuhidara i njihovih kombinacija.

[0095] Ovde je prijavljeno da u pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buzerelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksi-progesteron, oktreotid i njihove kombinacije. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od LHRH agonista i LHRH antagonista. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje agonistu LHRH izabranog iz grupe koja se sastoji od gozerelin acetata, luprolid acetata, triptorelin pamoata i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antagonistu LHRH izabranog iz grupe koja se sastoji i naznačeno time da su antagonisti LHRH izabrani iz grupe koja se sastoji od Degareliksa, Cetroreliksa, Abareliksa, Ozareliksa, Degareliksa i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U pojedinim primerima izvođenja drugog terapijskog sredstva, inhibitor faktora rasta je izabran, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od inhibitora: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), fibroblasnog faktora rasta (FGF), vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulinu-sličnog faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER), faktora rasta hepatocita (HGF) i njihovih kombinacija.

[0096] Ovde je otkriveno da u pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermalnog faktora rasta (HER). U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta izabran iz grupe koja se sastoji od: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), fibroblast faktora rasta (FGF), vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulinu-sličnog faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i faktora rasta hepatocita (HGF). U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora humanog epidermal faktora rasta (HER). U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora humanog epidermalnog faktora rasta (HER) izabranog iz grupe koja se sastoji od HER2, HER3 i HER4. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora tirozin kinaze. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora tirozin kinaze izabranog, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od cetuksimaba, gefitiniba, imatiniba, lapatiniba i trastuzumaba i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora aromataze. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora aromataze izabranog iz grupe koja se sastoji od anastrozola, letrozola, liarozola, vorozola, eksemestana, atamestana i njihovih kombinacija.

[0097] U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antimetabolit. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antimetabolit koji sadrži antifolat. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antifolat izabran iz grupe koja se sastoji od metotreksata, raltitrekseda, analoga pirimidina i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antimetabolit koji je analog pirimidina. U pojedinim primerima izvođenja tremtna, drugo terapijsko sredstvo uključuje analog pirimidina izabran iz grupe koja se sastoji od 5-fluorouracila, kapecitabina, gemcitabina i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antimetabolit koji je analog purina ili analog adenozina. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje analog purina ili analog adenozina izabran iz grupe koja se sastoji od merkaptopurina, tioguanina, kladribina i pentostatina, citarabina, fludarabina i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antitumorski antibiotik. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, antitumorski antibiotik je izabran iz grupe koja se sastoji od antraciklina, doksorubicina, daunorubicina, epirubicina i idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, daktinomicina, plikamicina, streptozocina i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje derivat platine. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, derivat platine je izabran iz grupe koja se sastoji od cisplatina, oksaliplatina, karboplatina i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje alkilujuće sredstvo. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje alkilujuće sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od estramustina, mekloretamina, melfalana, hlorambucila, busulfana, dakarbazina, ciklofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrozouree i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje nitrozoureu. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje nitrozoureu izabranu iz grupe koja se sastoji od karmustina, lomustina, tiotepe i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antimitotsko sredstvo. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje antimitotsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od alkaloida vinke i taksana. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje taksan izabran iz grupe koja se sastoji od paklitaksela, docetaksela i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje alkaloide vinke koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od vinblastina, vindezina, vinorelbina, vinkristina i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora topoizomeraze. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora topoizomeraze koji je epipodofilotoksin. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitore topoizomeraze, koji su epipodofilotoksini izabrani iz grupe koja se sastoji od etopozida i etopofosa, tenipozida, amsakrina, topotekana, irinotekana, mitoksantrona i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor serin/treoninske kinaze. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor serin/treoninske kinaze izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora PDK 1, inhibitora B-Raf, inhibitora mTOR, inhibitora mTORC1, inhibitora PI3K, dvostrukih inhibitora mTOR/PI3K, inhibitora STK 33, inhibitora AKT, inhibitora PLK 1, inhibitora CDK, inhibitora Aurora kinaze i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora tirozin kinaze. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora PTK2/FAK. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitora interakcije protein-protein. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor protein-protein interakcije izabran iz grupe koja se sastoji od IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje analog rapamicina. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje analog rapamicina izabran iz grupe koja se sastoji od everolimusa, temsirolimusa, ridaforolimusa, sirolimusa i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamizola, mesne, mitotana, pamidronata i porfimera i njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja tretmana, drugo terapijsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-hlorodezoksiadenozina, 2-fluorodezoksi-citidina, 2-metoksiestradiola, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecina, 16-azaepotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleukina, alitretinoina, alovektina-7, altretamina, alvocidiba, amonafida, antrapirazola, AG-2037, AP-5280, apazikvona, apomina, aranoze, arglabina, arzoksifena, atamestana, atrazentana, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumaba), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetiniba), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertiba), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumaba, BEZ-235, birikodar dicitrata, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatiniba, tomtovoka), BIBF 1120 (vargatefa), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinske kiseline, bleomicina A, bleomicina B, brivaniba, briostatina-1, bortezomiba, brostalicina, busulfana, BYL-719, CA-4 proleka, CA-4, CapCella, kalcitriola, canertiniba, kanfosfamida, kapecitabina, karboksiftalatoplatina, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksima, ceflatonina, ceftriaksona, celekoksiba, celmoleukina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianizena, cilengitida, ciklosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabina, kolhicina, kombretastatina A4, COT inhibitora, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 kriptoficina 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonskog antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, dezoksorubicina, dezoksirubicina, dezoksikoformicina, depsipeptida, dezoksiepotilona B, deksametazona, deksrazoksaneta, dietilstilbestrola, diflomotekana, didoksa, DMDC, dolastatina 10, doranidazola, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksata, edotreotida, efaproksirala, eflornitina, EGFR inhibitora, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elzamitrucina, epotilona B, epratuzumaba, ER-86526, erlotiniba, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiola, eksatekana, eksatekan mezilata, egzamestana, eksizulinda, fenretinida, figitumumaba, floksuridina, folne kiseline, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestana, fotemustina, galarubicina, galijum maltolata, gefinitiba, gemtuzumaba, gimatekana, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktreliziba), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogena, GMK, GPX-100, gp100-peptidnih vakcina, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametiniba), GSK2118436 (dabrafeniba), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrona, herceptina, heksametilmelamina, histamina, homoharingtonina, hijaluronske kiseline, hidroksiuree, hidroksiprogesteron kaproata, ibandronata, ibritumomaba, idatreksata, idenestrola, IDN-5109, inhibitora IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumaba), imunola, indizulama, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, pegilovanog interferona alfa-2b, interleukina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, jonafarniba, ipilimumaba, iproplatina, irofulvena, izohomohalihondrina-B, izoflavona, izotretinoina, iksabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovanih estrogena, kahalida F, ketokonazola, KW-2170, KW-2450, lobaplatina, leflunomida, lenograstima, leuprolida, leuporelina, leksidronama, LGD-1550, linezolida, lutecijum teksafirina, lometreksola, lozoksantrona, LU 223651, lurtotekana, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastata, mehloroetamina, inhibitora MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednizolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, minodronske kiseline, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumaba), MLN518, moteksafa u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronata, neratiniba, Neksavara, neovastata, nilotiniba, nimezulida, nitroglicerina, nolatrekseda, norelina, N-acetilcisteina, 06-benzilguanina, oblimersena, omeprazola, onkofaga, onkoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataksela, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitiniba), 4-1BB antitela, oksantrazola, estrogena, panitumumaba, patupilona, pegfilgrastima, PCK-3145, pegfilgrastima, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksela, albumin-stabilizovanog paklitaksela, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitiniba, pemetrekseda, pentriksa, perifozina, perililalkohola, pertuzumaba, PI3K inhibitora, PI3K/mTOR inhibitora, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafeniba), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatina, pivaloiloksimetilbutirata, piksantrona, fenoksodiola O, PKI166, plevitrekseda, plikamicina, poliprenske kiseline, porfiromicina, prednizona, prednizolona, hinameda, hinupristina, R115777, RAF-265, ramozetrona, ranpirnaze, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analoga rebekamicina, inhibitora tirozin kinaznog receptora (RTK), revimida, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksina, rhu-MAt, rinfabata, rizedronata, rituksimaba, robatumumaba, rofekoksiba, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitekana, R-flurbiprofena, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatina, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seokalcitola, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafeniba, spiroplatina, skvalamina, suberanilohidroksamične kiseline, sutenta, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfa in, Tarceve, tarikvitara, tazizulama, taksotere, taksopreksina, tazarotena, tegafura, temozolamida, tesmilifena, testosterona, testosteron propionata, tesmilifena, tetraplatina, tetrodotoksina, tezacitabina, talidomida, teraluksa, terarubicina, timalfazina, timektacina, tiazofurina, tipifarniba, tirapazamina, tokladezina, tomudeksa, toremofina, trabektedina, TransMID-107, transretinske kiseline, traszutumaba, tremelimumaba, tretinoina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetreksata, TLK-286TXD 258, tikerbe/tiverbe, urocidina, valrubicina, vatalaniba, vinkristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibiksa, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronata, zozuhidara i njihovih kombinacija.

[0098] Farmaceutska kompozicije predmetnog pronalaska može biti primenjena subjektu preko bilo kog pogodnog puta primene. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu oralno, parenteralno, transdermalno ili transmukozno. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu u parenteralnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu parenteralno. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu parenteralnim putem primene izabranim iz grupe koja se sastoji od intravenske (IV), potkožne (SC) i intramuskularne (IM). U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu preko puta primene izabranog od rektalnog (PR) i transdermalnog. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rastvora, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kaplete, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, suspenzije i eliksira. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tableta, čvrstih kapsula, mekih želatinskih kapsula, perli, granula, agregata, praškova, gelova, čvrstih supstanci i polu-čvrstih supstanci.

[0099] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu kao dozni oblik izabran iz grupe koja se sastoji od oblika sa produženim oslobađanjem, oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, oblika sa odloženim oslobađanjem i oblika sa responsivnim oslobađanjem.

[0100] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom se primenjuje subjektu jednom dnevno. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu prema režimu ređeg doziranja (npr. primena jednom nedeljno ili ređe). U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu prema režimu čestog doziranja (npr. primena više od jednom nedeljno). U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu jednom nedeljno. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu jednom na svake četiri nedelje. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu dva puta nedeljno. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu jednom na svake dve nedelje. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu jednom na svake tri nedelje. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje subjektu u ponovljenom ciklusu od jednom nedeljno, jednom na svake dve nedelje, jednom na svake tri nedelje, jednom na svake četiri nedelje ili njihovim kombinacijama.

[0101] Ovde je takođe otkriven postupak tretmana, koji sadrži primenu subjektu kome je takav tretman potreban, kombinacije prvog terapijskog sredstva koje uključuje jedinjenje (1) koje sledi i drugog terapijskog sredstva, pri čemu postupak sadrži:

(i) primenu subjektu prvog terapijskog sredstva koji uključuje jedinjenje (1):

Jedinjenje (1)

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (npr. di-so ili tri-so);

(ii) čekanje da prođe predodređeno vreme čekanja nakon vremena primene prvog terapijskog sredstva subjektu; i/ili dok se štetni efekti ne razreše ili razrešavaju; i

(iii) primenu drugog terapijskog sredstva subjektu, naznačeno time da je predodređeno vreme čekanja izabrano tako da bi se dobio odloženi terapijski efekat prvog terapijskog sredstva bez povećanog rizika od mogućih kombinovanih toksičnih efekata prvog i drugog terapijskog sredstva. U pojedinim primerima izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je određeno na osnovu stope klirensa jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je određeno kvantitativnom procenom funkcije bubrega i bubrežnih parametara. U pojedinim primerima izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je određeno analizama za određivanje funkcije bubrega, naznačeno time da je analiza izabrana iz grupe koja se sastoji od nivoa jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u serumu; stope klirensa jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 24-časovnog urinarnog klirensa jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita.

[0102] Ovde je takođe otkriveno da u jednom primeru izvođenja opisanog postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je u značajnom stepenu jednako vremenu potrebnom za sistemski klirens jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja postupka tremana, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je suštinski jednako vremenu potrebno za renalni klirens jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu neophodnom za klirens jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta putem jetre. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebnom za totalni klirens jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 4 časa. U drugim primerima izvođenja vreme čekanja je 1 dan. U pojedinim primerima izvođenja, vreme čekanja je dok ne prođe Cmaxjedinjenja (1). U drugim primerima izvođenja, vreme čekanja je nakon što su se razrešili ili se razrešava najveći deo štetnih efekata. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 2 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 3 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 4 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 5 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 6 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 7 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 1-7 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 1-6 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 1-5 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 1-4 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 1-3 dana. U jednom primeru izvođenja postupka tretmana, predodređeno vreme čekanja je oko 1 do 2 dana. U pojedinim primerima izvođenja, vreme čekanja je do 3 nedelje. Prethodno se smatra "terapijskim vremenskim periodima."

[0103] Ovde je takođe otkriveno da je preokrenut redosled primene, odnosno da vremenski raspored primene jedinjenja (1) može biti nakon prolaska Cmaxprvog primenjenog leka. U pojedinim primerima izvođenja, primena jedinjenja (1) može biti nakon što je najveći deo ili suštinski sav lek koji je prvi primenjen, eliminisan iz tela ili su toksični efekti za prvi primenjeni lek razrešeni ili se razrešavaju.

[0104] Ovde je takođe otkriveno da postupak tretmana može dodatno sadržavati praćenje nivoa jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita u subjektu korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja. U pojedinim takvim primerima izvođenja, praćenje nivoa jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja obuhvata konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita za subjekta korišćenjem koncentracija jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U pojedinim primerima izvođenja postupka, koji uključuju praćenje nivoa jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja, najmanje dva uzorka se prikupljaju od subjekta tzv. point-ofcare ili point of use uzorkovanjem ili automatskim uzorkovanjem upotrebom uređaja za pointof-care ili point of use ili na matricama pogodnim za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikacije u laboratoriji. U pojedinim primerima izvođenja postupka tretmana, svaki od point-of-care uređaja ili point of use uređaja je sposoban da kvantifikuje jedinjenje (1), njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili metabolit. U pojedinim primerima izvođenja postupka, koji uključuju praćenje nivoa jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita kod subjekta, jedan ili više uzoraka je sakupljeno od subjekta na point-of-care ili point of use način, upotrebom uređaja za biosiju za analizu u okviru point-ofcare ili point of use uređaja ili za skladištenje pre analize u laboratoriji. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3-8 časova nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog farmaceutski prihvatljivog metabolita subjektu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3-24 časova nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita subjektu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 8-24 časova nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita subjektu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 2 dana nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita subjektu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3 dana nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita subjektu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 4 dana nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita subjektu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 1-7 dana nakon primene jedinjenja (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita subjektu.

[0105] Ovde je takođe otkriveno da u pojedinim primerima izvođenja otkrivenog postupka tretmana, farmakokinetički profil uključuje farmakokinetičke parametre pogodne za vođeno doziranje jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za subjekta koji se tretira. U pojedinim primerima izvođenja postupka tretmana, maksimalna koncentracija prvog terapijskog sredstva u krvi (punoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon primene subjektu je u opsegu od oko 1000 ng/dl do 1500 ng/dl za terapijski vremenski period. U pojedinim primerima izvođenja, Cmaxje manja od 1500 ng/dl i veća od 85 ng/dl za terapijski vremenski period.

[0106] U pojedinim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapijskog sredstva u krvi (punoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene subjektu je Cmaxod oko 1000 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1010 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1020 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1030 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1040 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1050 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1060 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1070 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1080 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1090 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1100 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1110 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1120 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1130 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1140 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1150 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1160 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1170 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1180 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1190 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1200 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1210 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1220 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1230 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1240 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1250 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1260 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1270 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1280 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1290 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1300 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1310 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1320 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1330 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1340 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1350 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1360 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1370 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1380 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1390 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1400 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1410 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1420 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1430 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1440 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1450 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1460 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1470 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1480 ng/dl do oko 1500 ng/dl ili od oko 1490 ng/dl do oko 1500 ng/dl.

[0107] U pojedinim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapijskog sredstva u krvi (punoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene subjektu Cmaxje izabrana od 1000 ng/dl, oko 1010 ng/dl, oko 1020 ng/dl, oko 1030 ng/dl, oko 1040 ng/dl, oko 1050 ng/dl, oko 1060 ng/dl, oko 1070 ng/dl, oko 1080 ng/dl, oko 1090 ng/dl, oko 1100 ng/dl, oko 1110 ng/dl, oko 1120 ng/dl, oko 1130 ng/dl, oko 1140 ng/dl, oko 1150 ng/dl, oko 1160 ng/dl, oko 1170 ng/dl, oko 1180 ng/dl, oko 1190 ng/dl, oko 1200 ng/dl, oko 1210 ng/dl, oko 1220 ng/dl, oko 1230 ng/dl, oko 1240 ng/dl, oko 1250 ng/dl, oko 1260 ng/dl, oko 1270 ng/dl, oko 1280 ng/dl, oko 1290 ng/dl, oko 1300 ng/dl, oko 1310 ng/dl, oko 1320 ng/dl, oko 1330 ng/dl, oko 1340 ng/dl, oko 1350 ng/dl, oko 1360 ng/dl, oko 1370 ng/dl, oko 1380 ng/dl, oko 1390 ng/dl, oko 1400 ng/dl, oko 1410 ng/dl, oko 1420 ng/dl, oko 1430 ng/dl, oko 1440 ng/dl, oko 1450 ng/dl, oko 1460 ng/dl, oko 1470 ng/dl, oko 1480 ng/dl i oko 1490 ng/dl.

[0108] U pojedinim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapijskog sredstva u krvi (punoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene subjektu je izabrana od oko 85 ng/dl, oko 95 ng/dl, oko 105 ng/dl, oko 115 ng/dl, oko 125 ng/dl, oko 135 ng/dl, oko 145 ng/dl, oko 155 ng/dl, oko 165 ng/dl, oko 175 ng/dl, oko 185 ng/dl, oko 195 ng/dl, oko 205 ng/dl, oko 215 ng/dl, oko 225 ng/dl, oko 235 ng/dl, oko 245 ng/dl, oko 255 ng/dl, oko 265 ng/dl, oko 275 ng/dl, oko 285 ng/dl, oko 295 ng/dl, oko 305 ng/dl, oko 315 ng/dl, oko 325 ng/dl, oko 335 ng/dl, oko 345 ng/dl, oko 355 ng/dl, oko 365 ng/dl, oko 375 ng/dl, oko 385 ng/dl, oko 395 ng/dl, oko 405 ng/dl, oko 415 ng/dl, oko 425 ng/dl, oko 435 ng/dl, oko 445 ng/dl, oko 455 ng/dl, oko 465 ng/dl, oko 475 ng/dl, oko 485 ng/dl, oko 495 ng/dl, oko 505 ng/dl, oko 515 ng/dl, oko 525 ng/dl, oko 535 ng/dl, oko 545 ng/dl, oko 555 ng/dl, oko 565 ng/dl, oko 575 ng/dl, oko 585 ng/dl, oko 595 ng/dl, oko 605 ng/dl, oko 615 ng/dl, oko 625 ng/dl, oko 635 ng/dl, oko 645 ng/dl, oko 655 ng/dl, oko 665 ng/dl, oko 675 ng/dl, oko 685 ng/dl, oko 695 ng/dl, oko 705 ng/dl, oko 715 ng/dl, oko 725 ng/dl, oko 735 ng/dl, oko 745 ng/dl, oko 755 ng/dl, oko 765 ng/dl, oko 775 ng/dl, oko 785 ng/dl, oko 795 ng/dl, oko 805 ng/dl, oko 815 ng/dl, oko 825 ng/dl, oko 835 ng/dl, oko 845 ng/dl, oko 855 ng/dl, oko 865 ng/dl, oko 875 ng/dl, oko 885 ng/dl, oko 895 ng/dl, oko 905 ng/dl, oko 915 ng/dl, oko 925 ng/dl, oko 935 ng/dl, oko 945 ng/dl, oko 955 ng/dl, oko 965 ng/dl, oko 975 ng/dl, oko 985 ng/dl, oko 995 ng/dl, oko 1005 ng/dl, oko 1015 ng/dl, oko 1025 ng/dl, oko 1035 ng/dl, oko 1045 ng/dl, oko 1055 ng/dl, oko 1065 ng/dl, oko 1075 ng/dl, oko 1085 ng/dl, oko 1095 ng/dl, oko 1105 ng/dl, oko 1115 ng/dl, oko 1125 ng/dl, oko 1135 ng/dl, oko 1145 ng/dl, oko 1155 ng/dl, oko 1165 ng/dl, oko 1175 ng/dl, oko 1185 ng/dl, oko 1195 ng/dl, oko 1205 ng/dl, oko 1215 ng/dl, oko 1225 ng/dl, oko 1235 ng/dl, oko 1245 ng/dl, oko 1255 ng/dl, oko 1265 ng/dl, oko 1275 ng/dl, oko 1285 ng/dl, oko 1295 ng/dl, oko 1305 ng/dl, oko 1315 ng/dl, oko 1325 ng/dl, oko 1335 ng/dl, oko 1345 ng/dl, oko 1355 ng/dl, oko 1365 ng/dl, oko 1375 ng/dl, oko 1385 ng/dl, oko 1395 ng/dl, oko 1405 ng/dl, oko 1415 ng/dl, oko 1425 ng/dl, oko 1435 ng/dl, oko 1445 ng/dl, oko 1455 ng/dl, oko 1465 ng/dl, oko 1475 ng/dl, oko 1485 ng/dl, oko 1495 ng/dl i oko 1500 ng/dl.

[0109] U pojedinim primerima izvođenja tretmana, maksimalna koncentracija prvog terapijskog sredstva u krvi (punoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene subjektu je u opsegu od oko 85 ng/dl do 1500 ng/dl. U pojedinim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapijskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene subjektu je izabrana od oko 85 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 95 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 105 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 115 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 125 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 135 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 145 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 155 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 165 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 175 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 185 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 195 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 205 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 215 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 225 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 235 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 245 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 255 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 265 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 275 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 285 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 295 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 305 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 315 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 325 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 335 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 345 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 355 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 365 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 375 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 385 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 395 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 405 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 415 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 425 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 435 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 445 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 455 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 465 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 475 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 485 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 495 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 505 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 515 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 525 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 535 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 545 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 555 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 565 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 575 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 585 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 595 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 605 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 615 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 625 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 635 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 645 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 655 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 665 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 675 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 685 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 695 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 705 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 715 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 725 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 735 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 745 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 755 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 765 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 775 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 785 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 795 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 805 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 815 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 825 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 835 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 845 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 855 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 865 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 875 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 885 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 895 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 905 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 915 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 925 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 935 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 945 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 955 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 965 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 975 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 985 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 995 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1005 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1015 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1025 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1035 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1045 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1055 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1065 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1075 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1085 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1095 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1105 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1115 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1125 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1135 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1145 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1155 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1165 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1175 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1185 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1195 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1205 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1215 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1225 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1235 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1245 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1255 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1265 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1275 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1285 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1295 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1305 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1315 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1325 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1335 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1345 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1355 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1365 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1375 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1385 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1395 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1405 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1415 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1425 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1435 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1445 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1455 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1465 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1475 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1485 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1495 ng/dl do oko 1500 ng/dl i od oko 1500 ng/dl do oko 1500 ng/dl.

[0110] Ovde je takođe otkriven postupak tretmana ili upotrebe kompozicije za tretiranje bolesnog stanja koji obuhvata primenu subjektu kome je takav tretman potreban, kombinacije prvog terapijskog sredstva i drugog terapijskog sredstva, postupak koji sadrži:

(i) primenu subjektu prvog terapijskog sredstva koje uključuje jedinjenje (1):

Jedinjenje (1)

ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli;

(ii) praćenje nivoa jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja; i

(iii) primenu drugog terapijskog sredstva u zavisnosti od nivoa prvog terapijskog sredstva kod subjekta. U pojedinim primerima izvođenja postupka, korak praćenja uključuje konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabilita za subjekta korišćenjem koncentracija jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U pojedinim primerima izvođenja postupka, najmanje dva uzorka su sakupljena uzorkovanjem tipa point-of-care ili point of use ili automatskim uzorkovanjem, upotrebom point-of-care uređaja ili point of use uređaja, ili na matricama pogodnim za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikovanja jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili metabolita od strane laboratorije. U pojedinim primerima izvođenja postupka, svaki od point-of-care uređaja ili point of use uređaja je sposoban za kvantifikovanje jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili metabolita. U pojedinim primerima izvođenja postupka, farmakokinetički profil uključuje farmakokinetiček parametre pogodne za vođeno doziranje jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za subjekta. U pojedinim primerima izvođenja postupka, najmanje dva uzorka uključuju od 2-12 uzoraka. U pojedinim primerima izvođenja postupka, najmanje dva uzorka su prikupljena tokom vremenskog perioda od do 8 časova, od do 24 časa, od do 48 časova ili od do 72 časa. U pojedinim primerima izvođenja postupka, farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan parametar izabran iz grupe koja se sastoji od AUC, AUCinf, Tmax, Cmax, vremena iznad praga, koncentracije stabilnog stanja, stope apsorpcije, stope klirensa, stope distribucije, terminalnih T-1/2 ili parametara izračunatih na osnovu nekompartmentalne farmakokinetičke (PK) ili kompartmentalne PK analize, uključujući kompartmentalnu PK analizu zasnovanu na fiziološkom modelu. U pojedinim primerima izvođenja postupka, postupak tretmana dodatno sadrži generisanje izveštaja koji uključuje farmakokinetički profil subjekta. U pojedinim primerima izvođenja postupka, izveštaj uključuje preporuku koja se tiče doziranja zasnovanu na farmakokinetičkom profilu subjekta. U pojedinim primerima izvođenja postupka, smanjenje doze jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano da bi se smanjio rizik od toksičnosti, zasnovan na jednom ili na više farmakokinetičkih parametara. U pojedinim primerima izvođenja postupka, smanjenje doze jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano na osnovu vremena iznad praga, naznačeno time da je prag koncentracija leka iznad koje se javlja toksičnost ili jedno ili više od AUC, AUCinf, srednje vrednosti rezidentnog vremena (MRT), eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, zapremine distribucije pri stabilnom stanju (Vss), zapremine distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacije grupe farmakokinetičkih promenljivih da bi se adekvatno opisao farmakokinetički profil. U pojedinim primerima izvođenja postupka, podešavanje doze jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano da bi se povećala efikasnost na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U pojedinim primerima izvođenja postupka, povećanje doze jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano na osnovu jednog ili više od AUC, AUCinf, MRT, eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, zapremine distribucije pri stabilnom stanju (Vss), zapremine distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacije grupe farmakokinetičkih promenljivih da bi se adekvatno opisao farmakokinetički profil.U pojedinim primerima izvođenja postupka, doza jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je podešena do unutar 5% do 25% željene ciljne vrednosti. U pojedinim primerima izvođenja postupka, svaki od najmanje dva uzorka je primenjen na point-ofcare uređaj ili point of use uređaj za određivanje koncentracije jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita, naznačeno time da point-of-care uređaj ili point of use uređaj sadrži lateralnu protočnu traku koja ima konstrukciju i kompoziciju takvu da primena jednog ili više od najmanje dva uzorka na lateralnu protočnu traku dovodi do toga da se frakcija leka u uzorku vezuje sa komponentom lateralne protočne trake na taj način da se proizvodi signal koji se može detektovati i proporcionalan je koncentraciji leka u primenjenom uzorku. U pojedinim primerima izvođenja postupka, najmanje dva uzorka su primenjena na matrice pogodne za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikacije od strane laboratorije. U pojedinim primerima izvođenja postupka, najmanje dva uzorka su uskladištena kao osušene mrlje krvi. U pojedinim primerima izvođenja postupka, koncentracije leka su izmerene upotrebom ELISA, LC MS MS, LC UV ili LCMS analiza. U pojedinim primerima izvođenja postupka, farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedno od: koncentracije u stabilnom stanju, apsorpcije i terminalnog T1/2. U pojedinim primerima izvođenja postupka, najmanje jedan od najmanje dva uzorka je puna krv.

V. TNF-u-SRODNI APOPTOZA-INDUKUJUĆI LIGAND ("TRAIL")

[0111] Kako je ovde opisano, TRAIL protein se može analizirati u ispitivanom uzorku dobijenom od subjekta da bi se detektovala TRAIL ekspresija indukovana jedinjenjem (1) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Postupci imunoanalize mogu biti upotrebljeni za analizu TRAIL u uzorku, uključujući, ali se ne ograničavajući na, enzimski-povezan imunosorbentni test (ELISA), enzimski-povezan imunofiltracioni test (ELIFA), protočnu citometriju, imunoblot analizu, imunoprecipitaciju, imunohistohemiju, imunocitohemiju, luminescentnu imunoanalizu (LIA), fluorescentnu imunoanalizu (FIA) i radioimunoanalizu. Postupci analize se mogu koristiti da bi se dobili kvalitativni i/ili kvantitativni rezultati. Specifični detalji pogodnih postupaka i za kvalitativnu i za kvantitativnu analizu uzorka su opisani u standardnim referencama, ilustrativno uključujući E. Harlow i D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling i S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, New York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel i saradnici, ur., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, ur., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., Flow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., Flow Cytometry: first principles, Wiley, New York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3. izdanje, Elsevier Science, 2005.i J. Sambrook i D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3. izdanje, 2001.

[0112] Primeri protokola za ispitivanje i analizu uzorka na TRAIL u svrhu detekcije efekta farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su opisaniu U.S. Patent Application No.

2012/0276088 od strane Wafik S. El-deiry i saradnika.

[0113] U pojedinim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, analize za TRAIL su korišćene za praćenje subjekta. Stoga, na primer, ispitivani uzorak je dobijen iz subjekta pre tretmana sa farmaceutskom kompozicijom predmetnog pronalaska i u jednom ili u više vremenskih tačaka tokom i/ili nakon tretmana da bi se procenila efikasnost tretmana. U dodatnom primeru, ispitivani uzorak je dobijen od subjekta u različitim vremenima da bi se procenio tok ili napredovanje bolesti ili lečenja. Takođe je otkriveno da se receptori smrti takođe mogu analizirati iz cirkulišućih tumorskih ćelija da bi se utvrdilo da li primena jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava količinu ili tip receptora smrti.

[0114] Kancere tretirane korišćenjem kompozicija i anti-kancer sredstava koji su ovde opisani karakteriše abnormalna proliferacija ćelija uključujući, ali se ne ograničavajući na, preneoplastičnu hiperproliferaciju, kancer in-situ, neoplazme i metastaze. Kompozicije i antikancer sredstva predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljeni za profilaksu kao i za ublažavanje znaka i/ili simptoma kancera. Termini "tretiranje" i "tretman" korišćeni u odnosu na tretman kancera kod subjekta uključuju: prevenciju, inhibiciju ili ublažavanje kancera kod subjekta, kao što su usporavanje napredovanja kancera i/ili smanjenje ili ublažavanje znaka ili simptoma kancera. Primeri kancera tretiranih korišćenjem postupaka i kompozicija predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, CNS kancere, kancer debelog creva, kancer jajnika, kancer prostate, leukemiju, kancer pluća i limfom.

VI. MULTIMODALNI TERAPIJSKI POSTUPCI

[0115] U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na multimodalne terapijske postupke u kojima je primena jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu kome je to potrebno dopunjena primenom drugih terapijskih modaliteta. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa obuhvata primenu subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenjem ili nakon što je utvrđeno da zračenja nije bilo efikasno. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa obuhvata primenu subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenjem, naznačeno time da se farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapija zračenjem primenjuju istovremeno ili sekvencijalno, bilo kojim redosledom. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak obuhvata primenu subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenjem u sekvencijalnom aranžmanu. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak podrazumeva primenu subjektu kome je takav tretman potreban farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so istovremeno sa terapijom zračenjem. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa se upotrebljava za tretman kancera. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak uključuje primenu subjektu sa kancerom kome je takav tretman potreban, farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i zračenje ćelija kancera sa radijacionim zrakom. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak koristi tehniku konformne radioterapije (CRT) da bi isporučio histogram dozne zapremine (DVH) koji je prepisan subjektu sa kancerom. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak koristi tehniku radijacione terapije sa moduliranim intenzitetom (IMRT) da bi isporučila radijacija ćelijama kancera. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak korisiti tehnike koje kompenzuju kretanje tumora kod subjekta tokom tretmana (npr. gde doze zračenja moraju biti primenjene na torakalni tumor koji se pomera kako pacijent diše). U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak korisiti tehnike četvoro dimenzionalnog kompjuterizovanog tomografskog (4D CT) skeniranja da bi se podesilo polje isporučene radijacije i kompenzovalo kretanje tumora tokom ciklusa disanja.

[0116] Bilo koji pogodni tip zračenja, uključujući gama zračenje koje se primenjuje u frakcijama, IMRT (radijaciona terapija sa moduliranim intenzitetom), gama nož, protonsku terapiju i brahiterapiju, može biti upotrebljen sa multimodalnim terapijskim postupkom predmetnog opisa. Terapija zračenjem i jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti upotrebljeni za tretiranje tumora mozga kao što su glioblastom ili bolest koja je metastazirala u mozak iz kancera pluća. Multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa može biti upotrebljen za tretiranje kancera pluća, kancera pankreasa, rektalnog kancera, kancera dojke, sarkoma, kancera prostate, ginekoloških maligniteta i limfoma. Gama nož je često korišćen za tretiranje metastaza mozga. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa uključuje upotrebu protonsk terapije za tretiranje kancera, uključujući tumor mozga, kancer prostate i bilo koji tumor blizu vitalnih organa gde je veoma važno minimizovati toksičnost za bliska normalna tkiva.

[0117] U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa eliminiše minimalnu rezidualnu bolest bez dodavanja bilo kakve toksičnosti koja je rezultat tretmana jedinjenjem (1) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom primeru izvođenja, multimodalni terapijski postupak predmetnog opisa poboljšava prognozu i/ili smanjuje štetne sporedne efekte povezane sa bolesnim stanjem ili stanjem kod subjekta koji je podvrgnut tretmanu.

VII. SINTEZA SOLI JEDINJENJA (1) I SRODNIH ANALOGA

[0118] Ovde je otkriveno da jedinjenje predstavljeno prethodnim jedinjenjem (1) može biti pripremljeno procesom sinteze ilustrovanim na Šemi 1 u nastavku.

Šema 1

[0119] U jednom primeru izvođenja, proces sinteze dihidrohloridne soli jedinjenja (1) započinje sa intermedijernim jedinjenjem (3), takođe poznatim kao N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidon hidrohlorid, koji je komercijalno dostupan. U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa bazom (Korak 1) da bi se proizvelo jedinjenje (4), slobodna baza. U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa neorganskom bazom da bi se proizvelo jedinjenje (4). U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa organskom bazom da bi se proizvelo jedinjenje (4). U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu alkohola. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu najmanje jednog organskog rastvarača. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu baze i najmanje jednog organskog rastvarača. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu NaHCO3i n-butanola. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N).

[0120] U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje reakciju jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5) (Korak 2) da bi se proizvelo intermedijerno jedinjenje (1). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača. U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje upotrebu Dean-stark-ove aparature da bi se uklonila voda i/ili metanol (MeOH) koji je nastao u reakciji.

[0121] U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje obrazovanje dihidrohloridne soli jedinjenja (1) (Korak 3). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 3 uključuje tretiranje jedinjenja (1) sa HCl u dioksanu. U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 3 uključuje tretiranje jedinjenja (3) sa 4N HCl u dioksanu.

[0122] U jednom primeru izvođenja, proces sinteze izborno uključuje rekristalizaciju di-so jedinjenja (1).

[0123] U jednom poželjnom primeru izvođenja, proces sinteze za pripremu di-hidrohloridne soli jedinjenja (1) je kao što je ilustrovan u Šemi 2 koja sledi.

n-butanol

n-butanol ili temperatura

etil acetat refluksa

Jedinjenje (2) Jedinjenje (1)

Šema 2

VIII. DERIVATI I ANALOZI I SOLI JEDINJENJA (1) I SRODNA JEDINJENJA

[0124] Predmetni opis obezbeđuje analoge i srodne soli jedinjenja (1) i postupke za stvaranje istih. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja srodna jedinjenju (1) imaju strukturu jedinjenja (10):

naznačenu time da R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil,

merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil i heterociklične radikale. Kao što je ilustrovano na Šemama 3 i 4, jedinjenje (1) se može sintetisati počinjući bilo sa metil 1-R1-4-okso-3-piperidinkarboksilatom (6) ili reakcijom jedinjenja (12) sa jedinjenjem (6).

Šema 3

[0125] Šema 3 ilustruje sintezu jedinjenja (10) počinjući od jedinjenja (6). U jednom primeru izvođenja, kao što je ilustrovano na Šemi 3, jedinjenje (6) je prevedeno u metil estar estra 4-amino-3-piridinkarboksilne kiseline (7) (ili metil 4-amino-1-R1-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinkarboksilat) preko reakcije sa amonijakom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (7) (ili metil estar estra 4-amino-3-piridinkarboksilne kiseline (7)) je tretirano sa 2-(metilsulfanil)-4,5-dihidro-1H-imidazolom (8) da bi se stvorilo jedinjenje (9), koje kada je alkilovan R2X, naznačeno time da R2je kao što je prethodno definisano i X je halogen ili ekvivalentna odlazeća grupa, i proizvodi jedinjenje (10) sa različitim vrednostima za R2supstituent.

Šema 4

[0126] Šema 4 ilustruje sintezu jedinjenja (10) počevši od jedinjenja (6) i jedinjenja (12). U jednom primeru izvođenja, kao što je ilustrovano na Šemi 4, jedinjenje (12) je pripremljeno od jedinjenja (8). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (12) je tretirano sa jedinjenjem (6) da bi se proizvelo jedinjenje (10) sa različitim vrednostima za R2supstituent.

Šema 5

[0127] Šema 5 ilustruje sintezu jedinjenja (10) počinjući od jedinjenja (11). U jednom primeru izvođenja, kao što je ilustrovano na Šemi 5, jedinjenju (11), sa azotnom zaštitnom grupom (P) na N atomu na položaju 7 prstena, najpre se uklanja zaštitna grupa, nakon čega se alkiluje sa R1X, naznačeno time da R1je kao što je prethodno definisano i X je halogen ili ekvivalentna odlazeća grupa, da bi se proizvelo jedinjenje (1) sa različitim vrednostima za R1supstituent.

PRIMERI JEDINJENJA (10)

[0128]

[0129] U jednom primeru izvođenja, analozi imaju strukturu jedinjenja (34):

gde R1, R2, R3i R4nezavisno predstavlјaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksil, alkalkil, ariltio, alkaloil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil i heterociklični radikali.

[0130] U jednom primeru izvođenja, analozi imaju strukturu jedinjenja (35):

gde R1, R2i R3nezavisno predstavlјaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkitio, alkaloil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil i heterociklični radikali.

[0131] U jednom primeru izvođenja, analozi imaju strukturu jedinjenja (36):

gde R1, R2i R3nezavisno predstavlјaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkaloil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil i heterociklične radikale; i A predstavlјa bilo O ili NH.

[0132] Podrazumeva se da su opis i specifični primeri koji su obezbeđeni u nastavku teksta predviđeni samo u ilustrativne svrhe i da nisu predviđeni da ograniče područje predmetnog opisa. Primeri 1 do 2 ilustruju sintezu dihidrohloridne soli jedinjenja (1) počinjući od jedinjenja (1). U ovim primerima i kroz prijavu, dihidrohloridna so jedinjenja (1) je označena kao jedinjenje (2). Primeri koji slede su predviđeni da ilustruju primere izvođenja koji su ovde opisani i ne treba ih shvatiti kao ograničavajuće u tom kontekstu. Dodatna jedinjenja, različita od onih koja su opisana u nastavku teksta, mogu biti pripremljena upotrebom sledećih reakcionih šema koje su prethodno opisane ili njihovih odgovarajućih varijacija ili modifikacija.

PRIMER 1: SINTEZA JEDINJENJA (1)

[0133] U 800 mL mešanog zasićenog rastvora NaHCO3, u boci sa okruglim dnom od 2 L, u porcijama je dodato jedinjenje (3) (239,7 g; 0,845 mol; 1,6 ekviv). U dobijenu smešu je zatim dodat n-butanol (500 mL) i smeša je mešana tokom 30 min i zatim prebačena u levak za razdvajanje. Organska faza, koja sadrži jedinjenje (4), je razdvojena i preneta u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 2 L bocu opremljenu sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturoom. Jedinjenje (5) (100 g; 0,528 mol; 1 ekviv) i piridinijum p-toluenesulfonat (PPTS) (6,63 gm; 0,026 mol; 5 mol%) su dodati u sadržaj boce. Rezultujuća smeša je zagrevana do temperature refluksa tokom 6 časova. Voda u reakcionoj smeši je izdvojena u Dean-Stark-ovoj aparaturi, po potrebi. Temperatura refluksa je povećana sa 93°C na 118°C. Napredovanje reakcije je praćeno HPLC analizom. Kada je površina pika jedinjenja (1) na HPLC-u postala konstantna sa reakcionim vremenom, reakcija je zaustavljena.

PRIMER 2: SINTEZA JEDINJENJA (1)

[0134] Bez izolacije jedinjenja (1), reakciona smeša iz PRIMERA 1 je isprana sa 500 mL vode i razblažena sa metil terc-butil etrom (MTBE) (800 mL). Organska faza je isprana sa vodom (500 mL x 2) i preneta u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 3 L, opremljenu sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Starkovom aparaturom. Uz snažno mešanje reakcione smeše, u kapima je dodat 1 N HCl u rastvoru dioksana-MTBE (4 N HCl u dioksanu: 300 mL; 1,2 mol; 2,27 ekviv; MTBE: 1200 mL) do prestanka taloženja čvrste supstance iz reakcione smeše po dodavanju HCl. Reakciona smeša je zagrevana do temperature refluksa na 60-65 °C tokom 2 časa. Voda je izdvojena u Dean-Stark-ovoj aparaturi, po potrebi. Nakon hlađenja do sobne temperature, istaložena čvrsta supstanca je profiltrirana upotrebom levka od sinterovanog stakla i isprana sa n-butanol-MTBE (1:2,600 mL) i MTBE (600 mL), tim redom. Čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći na 65°C preko noći (16 časova) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.

[0135] U trogrlu bocu sa okruglim dnom od 2 L, opremljenu sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom i kondenzatorom, dodata je prethodno dobijena čvrsta supstanca (200 g), nakon čega je dodat etanol (1000 mL). Smeša je zagrevana do temperature refluksa na 78°C 2 časa. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je profiltrirana upotrebom levka od sinterovanog stakla i isprana sa etanolom (200 mL x 3). Vlažna čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći na 85°C tokom 3 dana dok rezidualni rastvarač nije bio u skladu sa specifikacijom. Dobijeno je 120 g jedinjenja (2) u vidu bele čvrste supstance sa prinosom od 49% i sa HPLC čistoćom od 99,7%.

Claims

Patentni zahtevi 1. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva, dobijena ili koja se može dobiti postupkom koji sadrži sledeće korake: Korak 1: neutralizacija N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidon hidrohlorida (jedinjenje (3))

sa bazom, da bi se obrazovala slobodna baza N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidona (jedinjenje (4))

Korak 2: reakcija jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5)

da se obrazovalo anti-kancer sredstvo; i Korak 3: obrazovanje di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2, za upotrebu u lečenju kancera.
2. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu u postupku Korak 1 sadrži neutralizaciju jedinjenja (3) sa neorganskom bazom ili organskom bazom; neutralizaciju jedinjenja (3) sa bazom u prisustvu alkohola ili organskog rastvarača; ili neutralizaciju jedinjenja (3) sa bazom u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata, u prisustvu NaHCO3i n-butanola ili u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N), i/ili Korak 2 sadrži zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5), na primer, refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača, i/ili Korak 3 sadrži tretiranje anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2 sa HCl u dioksanu, na primer, sa 4N HCl u dioksanu.
3. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu u postupku Korak 1 sadrži neutralizaciju jedinjenja (3) u prisustvu NaHCO3i n-butanola ili etil acetata; Korak 2 sadrži refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu nbutanola; i Korak 3 sadrži tretiranje anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2 sa HCl.
4. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu postupak dalјe sadrži korak rekristalizacije di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 3.
5. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Koraci 1 i 2 sadrže sledeće korake: dodavanje jedinjenja (3) (239,7 g; 0,845 mol; 1,6 ekviv.), u porcijama, u 800 mL mešanog zasićenog rastvora NaHCO3u balonu sa okruglim dnom od 2 L; dodavanje n-butanola (500 mL) u dobijenu smešu, mešanje smeše 30 min, a zatim prebacivanje u levak za razdvajanje; razdvajanje organske faze, koja sadrži jedinjenje (4), i njeno prenošenje u trogrli balon sa okruglim dnom od 2 L, opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturom; dodavanje jedinjenja (5) (100 g; 0,528 mol; 1 ekviv) i piridinijum p-toluensulfonata (PPTS) (6,63 gm; 0,026 mol; 5 mol%) u sadržaj balona; zagrevanje dobijene smeše do temperature refluksa tokom 6 časova; odvajanje vode iz reakcione smeše u Dean-Stark-ovoj aparaturi po potrebi; povećanje temperature refluksa sa 93 °C na 118 °C; i praćenje napretka reakcije HPLC analizom, kao i zaustavlјanje reakcije kada je površina pika anti-kancer sredstva dobijenog HPLC analizom postala konstantna sa reakcionim vremenom, i pri čemu Korak 3 sadrži sledeće korake: bez izolacije anti-kancer sredstva, ispiranje reakcione smeše sa 500 mL vode i njeno razblaživanje sa metil terc-butil etrom (MTBE) (800 mL); ispiranje organske faze vodom (500 mL x 2) i njeno prenošenje u trogrli balon sa okruglim dnom od 3 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturom; uz snažno mešanje reakcione smeše, dodavanje 1 N HCl u rastvor dioksana-MTBE u kapima (4 N HCl u dioksanu: 300 mL; 1,2 mol; 2.27 ekviv. MTBE: 1200 mL) do prestanka taloženja čvrste supstance iz reakcione smeše po dodavanju HCl-a; zagrevanje reakcione smeše do temperature refluksa od 60-65 °C tokom 2 časa; izdvajanje vode u Dean-Stark-ovoj aparaturi po potrebi; nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranje istaložene čvrste supstance kroz levak od sinterovanog stakla i njeno ispiranje sa n-butanol-MTBE (1:2,600 mL) i MTBE (600 mL), tim redom; i sušenje čvrste supstance u vakuum peći na 65°C preko noći (16 časova) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.
6. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 3 prečišćena na sledeći način: dodavanjem žute čvrste supstance (200 g) u balon sa okruglim dnom od 2 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom i kondenzatorom, a zatim i dodavanjem etanola (1000 mL); zagrevanjem smeše do temperature refluksa na 78°C tokom 2 časa; nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranjem čvrste supstance kroz levak od sinterovanog stakla i njenim ispiranjem sa etanolom (200 mL x 3); i sušenjem vlažne čvrste supstance u vakuum peći na 85°C tokom 3 dana, dok rezidualni rastvarač nije bio u skladu sa specifikacijom; čime se dobija 120 g di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva u vidu bele čvrste supstance sa prinosom od 49% i HPLC čistoćom od 99,7%.
7. Di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu tretman kancera dalјe sadrži primenu dodatnog anti-kancer sredstva.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži di-hidrohloridnu so anti-kancer sredstva, dobijenu ili koja se može dobiti postupkom koji sadrži sledeće korake: Korak 1: neutralizacija N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidon hidrohlorida (jedinjenje (3))

sa bazom, da bi se obrazovala slobodna baza N-benzil-3-karbometoksi-4-piperidona (jedinjenje (4))

Korak 2: reakcija jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5)

da bi se obrazovalo anti-kancer sredstvo; i Korak 3: obrazovanje di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2, dodatnog anti-kancer sredstva, i farmaceutski prihvatlјivog nosača.
9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, pri čemu u postupku Korak 1 sadrži neutralizaciju jedinjenja (3) sa neorganskom bazom ili organskom bazom; neutralizaciju jedinjenja (3) sa bazom u prisustvu alkohola ili organskog rastvarača; ili neutralizaciju jedinjenja (3) sa bazom u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata, u prisustvu NaHCO3i n-butanola ili u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N), i/ili Korak 2 sadrži zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5), na primer, refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača, i/ili Korak 3 sadrži tretiranje anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2 sa HCl u dioksanu, na primer, sa 4N HCl u dioksanu.
10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, pri čemu u postupku Korak 1 sadrži neutralizaciju jedinjenja (3) u prisustvu NaHCO3i n-butanola ili etil acetata; Korak 2 sadrži refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu nbutanola; i Korak 3 sadrži tretiranje anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 2 sa HCl.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, pri čemu postupak dalјe sadrži korak rekristalizacije di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 3.
12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, pri čemu Koraci 1 i 2 sadrže sledeće korake: dodavanje jedinjenja (3) (239,7 g; 0,845 mol; 1,6 ekviv.), u porcijama, u 800 mL mešanog zasićenog rastvora NaHCO3u balonu sa okruglim dnom od 2 L; dodavanje n-butanola (500 mL) u dobijenu smešu, mešanje smeše 30 min, a zatim prebacivanje u levak za razdvajanje; razdvajanje organske faze, koja sadrži jedinjenje (4), i njeno prenošenje u trogrli balon sa okruglim dnom od 2 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturom; dodavanje jedinjenja (5) (100 g; 0,528 mol; 1 ekviv) i piridinijum p-toluensulfonata (PPTS) (6,63 gm; 0,026 mol; 5 mol%) u sadržaj balona; zagrevanje dobijene smeše do temperature refluksa tokom 6 časova; izdvajanje vode iz reakcione smeše u Dean-Stark-ovoj aparaturi po potrebi; povećanje temperature refluksa sa 93 °C na 118 °C; i praćenje napretka reakcije HPLC analizom, kao i zaustavlјanje reakcije kada je površina pika anti-kancer sredstva dobijenog HPLC analizom postala konstantna sa reakcionim vremenom, i pri čemu Korak 3 sadrži sledeće korake: bez izolacije anti-kancer sredstva, ispiranje reakcione smeše sa 500 mL vode i njeno razblaživanje sa metil terc-butil etrom (MTBE) (800 mL); ispiranje organske faze vodom (500 mL x 2) i njeno prenošenje u trogrli balon sa okruglim dnom od 3 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovom aparaturom; uz snažno mešanje reakcione smeše, dodavanje 1 N HCl u rastvor dioksan-MTBE u kapima (4 N HCl u dioksanu: 300 mL; 1,2 mol; 2.27 ekviv. MTBE: 1200 mL) do prestanka taloženja čvrste supstance iz reakcione smeše po dodavanju HCl-a; zagrevanje reakcione smeše do temperature refluksa na 60-65 °C tokom 2 časa; izdvajanje vode u Dean-Stark-ovoj aparaturi po potrebi; nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranje istaložene čvrste supstance kroz levak od sinterovanog stakla i njeno ispiranje sa n-butanol-MTBE (1:2,600 mL) i MTBE (600 mL), tim redom; i sušenje čvrste supstance u vakuum peći na 65 °C preko noći (16 časova) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je di-hidrohloridna so anti-kancer sredstva obrazovanog u Koraku 3 prečišćena na sledeći način: dodavanjem žute čvrste supstance (200 g) u balon sa okruglim dnom od 2 L opremlјen sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom i kondenzatorom, a zatim i dodavanjem etanola (1000 mL); zagrevanjem smeše do temperature refluksa na 78°C tokom 2 časa; nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranjem čvrste supstance kroz levak od sinterovanog stakla i njenim ispiranjem sa etanolom (200 mL x 3); i sušenjem vlažne čvrste supstance u vakuum peći na 85°C tokom 3 dana, dok rezidualni rastvarač nije bio u skladu sa specifikacijom; čime se dobija 120 g di-hidrohloridne soli anti-kancer sredstva u vidu bele čvrste supstance sa prinosom od 49% i HPLC čistoćom od 99,7%.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 8-13, za upotrebu u vidu medikamenta.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 8-13, za upotrebu u lečenju kancera.