RS59078B1 - Derivati 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina kao modulatori gpr139 - Google Patents

Derivati 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina kao modulatori gpr139

Info

Publication number
RS59078B1
RS59078B1 RS20190776A RSP20190776A RS59078B1 RS 59078 B1 RS59078 B1 RS 59078B1 RS 20190776 A RS20190776 A RS 20190776A RS P20190776 A RSP20190776 A RS P20190776A RS 59078 B1 RS59078 B1 RS 59078B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazin
oxobenzo
acetamide
ethyl
fluoro
Prior art date
Application number
RS20190776A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Hitchcock
Betty Lam
Holger Monenschein
Holly Reichard
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS59078B1 publication Critical patent/RS59078B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na hemiju u medicini, farmakologiju i medicinu.
POZADINA PRONALASKA
[0002] GPR139 je G-protein spregnuti orfan receptor. GPR139 može biti spregnut sa Gs, Gq i Gi signaliziranjem i pokazuje konstitutivnu aktivnost kada se rekombinantno ispoljava u ćelijama sisara. GPR139 se ispoljava u velikim količinama u CNS (centralni nervni sistem) i u manjem obimu u pankreasu i hipofizi i u malim količinama u drugom perifernom tkivu.
[0003] GPR139 je visoko konzervisan kod različitih vrsta. Na primer, proteinske sekvence GPR139 kod ljudi, miševa i pacova dele više od 94% identičnosti na aminokiselinskom nivou. Pretežno ispoljavanje u mozgu i visok stepen homologije sekvence među različitim vrstama, predlažu da GPR139 ima značajnu ulogu u fiziologiji.
[0004] Otkrili smo da GPR139 ima najveće ispoljavanje u srednjim habenularnim jezgrima kod miševa. Habenula prima ulaz iz bazalne ganglije i limbičkog sistema i šalje izlaz u strukture srednjeg mozga i prednjeg mozga koji sadrže dopaminergičke i serotonergičke neurone. Habenularna jezgra su uključena u procesiranju bola, reproduktivnom ponašanju, nutricijama, ciklusu spavanja i buđenja, stresu, reakcijama i učenju.
[0005] Naročito, nekoliko saznanja je predložilo ulogu habenule kod šizofrenije. Velika količina kalcifikacije u epifizi i habenuli je učestalija kod ljudi koji boluju od šizofrenije nego kod normalnih kontrola. Pored toga, fMRI ispitivanje je pokazalo izmenjeno aktiviranje habenule kod pacijenata sa šizofrenijom. Takođe, nakon greške u teškom testu sparivanja prema uzorku, habenula je aktivirana kod kontrolnih ispitanika, ali ne i kod pacijenata sa šizofrenijom. Hronično tretiranje sa kokainom ili amfetaminom je štetno za izlazne puteve habenule kod pacova što za rezultat daje stanje nalik šizofreniji.
[0006] Prema tome, očekuje se da su modulatori GPR139 od koristi pri tretiranju šizofrenije i drugih poremećaja CNS kao što je depresija.
[0007] Postoji potreba za tretiranjem takvih stanja i drugih ovde opisanih stanja sa jedinjenjima koja su agonisti GPR139. Predmetni pronalazak pruža agoniste GPR139 i GPR139 agoniste za upotrebu pri tretiranju bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa GPR139 u obliku jedinjenja formule 1 i drugih ovde opisanih otelotvorenja. Određeni aktivatori GPR139 su opisani u WO 2014/152917. Određeni agonisti GPR139 su opisani u J. Chem. Inf. Model.2014, 54, 1553-1557 i Med. Chem. Lett.2011, 2, 303-306. Određena jedinjenja formule 1 su komercijalno dostupna ali nemaju poznatu upotrebu kod CNS.
[0008] US3794726 opisuje 1,2,3-benzotriazin-(3H)-on kao sredstvo protiv agresije i US4959367 opisuje derivate 4-okso-1,2,3-benzotriazina koji imaju aktivnost agonista za 5-HT3receptor.
REZIME PRONALASKA
[0009] Jedinjenja prema pronalasku su agonisti GPR139 i mogu biti od koristi pri tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139.
[0010] Jedan aspekt pronalaska pruža edin ene formule 2:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je
m izabran iz 0, 1 i 2;
n izabran iz 0, 1 i 2;
svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi;
svaki R4nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi; i R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil; s time da:
1. (a) ukoliko je R5vodonik, metil, n-propil, i-propil ili i-butil, onda m i n nisu oba 0; 2. (b) ukoliko je R5vodonik, m je 0, i n je 1, onda R4nije hloro, metoksi, 3-trifluorometil, 4-trifluorometil, 4-metil, 4-fluoro, 2-difluorometoksi, 3-difluorometoksi, 2-trifluorometoksi, 4-trifluorometoksi ili 2-(i-butoksi);
3. (c) ukoliko je R5metil, m je 0, i n je 1, onda R4nije hloro, 2-fluoro, 4-fluoro, 2-bromo, 4-etil, 2-metil, 4-(i-propil), 4-(i-butil) ili 3-trifluorometil;
4. (d) ukoliko je R5etil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 3- hloro, 4- hloro, 4-bromo, 4-metil, 4-metoksi ili 2-difluorometoksi;
5. (e) ukoliko je R5n-propil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 3-trifluorometil;
6. (f) ukoliko je R5i-propil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 4-fluoro ili 4-metoksi;
7. (g) ukoliko je R5i-butil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 3-trifluorometil;
8. (h) ukoliko je R5vodonik, m je 0, i n je 2, onda R4nije 2,6-difluoro, 2,4-dihloro, 3,5-dimetoksi, 3,4-dimetoksi, 4-metoksi-3-difluorometoksi, 4-fluoro-2-trifluorometil ili 5-bromo-2-difluorometoksi; i
9. (i) ukoliko je R5metil, m je 0, i n je 2, onda R4nije 3,4-dimetil, 3,4-dihloro, 2,4-dihloro, 3-fluoro-4-metoksi, 3-bromo-4-metoksi, 3-metoksi-4-izopropiloksi ili 3-metoksi-4-izobutiloksi.
U uslovima (b)-(i), svaki R4je povezan za fenil deo koji ima atome ugljenika prstena redom numerisane od 1 do 6 oko prstena, gde je atom ugljenika prstena 1 povezan za N-metilacetamid deo prikazan u formuli 2.
[0011] Drugi aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 2:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je
m izabran iz 0, 1 i 2;
n izabran iz 0, 1 i 2;
svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi;
svaki R4nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi; i R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil; s time da jedinjenje formule 2 nije:
N-[[2-(2-metilpropoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N- [(3,5 -dimetoksifenil)metil] -4-okso-1,2,3 -benzotriazin-3 (4H)-acetamid;
N-[[3-(difluorometioksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[3-(difluorometoksi)-4-metoksifenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[5-bromo-2-(difluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[2-(trifluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[4-(trifluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; 4-okso-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3-metoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2,4-dihlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-okso1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-hlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-metilfenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-metoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2-metoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3-hlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2-hlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(fenilmetil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3,4-dihlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-((4-(1-metiletil)fenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-metilfenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-metoksi-4-izobutiloksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[1-(3-bromo-4-metoksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-metoksi-4-izopropiloksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[1-(4-etilfenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2,4-dihlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-fluorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-bromofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-hlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-hlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-hlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(1-feniletil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-difluorometoksifenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[1-(3-hlorofenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-hlorofenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-metoksifenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-bromofenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(1-fenilbutil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(2-metil-1-fenilpropil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-metoksifenil)-2-metilpropil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[3-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[3-metil-1-fenilbutil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; ili
2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)propil)acetamid.
Specifična jedinjenja spomenuta u ovom paragrafu, koja su definisana van okvira jedinjenja formule 2, su komercijalno dostupna, ali nisu obelodanjena da imaju aktivnost u centralnom nervnom sistemu.
[0012] Sledeći aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 3:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je
m izabran iz 0, 1 i 2;
n izabran iz 0, 1 i 2;
svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi;
svaki R4nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi;
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil; s time da:
1. (a) ukoliko je R5vodonik ili C1-4alkil, onda m i n nisu oba 0;
2. (b) ukoliko je R5vodonik, m je 0, i n je 1, onda R4nije halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, difluorometoksi ili trifluorometoksi;
3. (c) ukoliko je R5vodonik, m je 0, i n je 1, onda R4nije halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, difluorometoksi;
4. (d) ukoliko je R5vodonik, me je 0, i n je 1, onda R4nije halo, C1-4alkil ili difluorometoksi; i
5. (e) ukoliko je R5vodonik, me je 0, i n je 1, onda R4nije halo, C1-4alkil, trifluorometil, difluorometoksi ili C1-4alkoksi.
[0013] Dodatni aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0014] Drugi aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so [0015] Sledeći aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0016] Dodatni aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0017] Drugi aspekt pronalaska pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u prethodnim paragrafima i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0018] Sledeći aspekt pronalaska pruža jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u prethodnim paragrafima za upotrebu kao medikament.
[0019] Dodatni aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 1,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao medikament, gde je:
m izabran iz 0, 1 i 2;
n izabran iz 0, 1 i 2;
svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi;
R2je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil;
R3je izabran iz grupe koju čine vodonik i metil;
svaki R4nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi;
G je -CHR5-; i
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil.
[0020] Drugi aspekt pronalaska pruža jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde definisano u prethodnim paragrafima, za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja koje je izabrano iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaj autističnog spektra, poremećaji sna, depresija, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje, post traumatski stresni poremećaj, zloupotreba supstanci, zavisnost od lekova, poremećaji ishrane, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaji anksioznosti, bol i fibromijalgija.
[0021] Sledeći aspekt pronalaska pruža kombinaciju koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u prethodnim paragrafima i bar jedno dodatno farmakološki aktivno sredstvo.
[0022] Dodatni aspekt pronalaska pruža procese iz pravljenja GPR139 agonista i njegovih međujedinjenja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0023] Termin alkil“ se odnosi na pravi ili granati alkil lanac od jednog do četiri atoma ugljenika.
[0024] Termin „C1-4alkoksi“ se odnosi na C1-4alkil povezan preko atoma kiseonika.
[0025] Termini „halogen“ i „halo“ se odnose na hlor, fluor, brom ili jod.
[0026] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na so farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina i baza ili neorganskih kiselina i baza i obuhvata one opisane u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Primer je hidrohloridna so.
[0027] Termin „amino“ se odnosi na -NH2.
[0028] Termin „agonist“ se odnosi i na pune agoniste i na delimične agoniste i na druge agoniste.
[0029] Termin „suštinski enantiomerski čist“ se odnosi na enantiomersku čistoću veću od 90% za dati stereocentar. Prema tome, termin „suštinski enantiomerski čist“ se odnosi na ee (enantiomerski višak) veći od 80%. Za jedinjenja koja postoje kao stereoizomeri, gde takvi stereoizomeri mogu biti suštinski enantiomerski čisti, ili poželjno mogu imati enantiomersku čistoću veću od 97%, ili još poželjnije mogu imati enantiomersku čistoću veću od 99% u stereocentru.
[0030] Stručna osoba će uvažiti da određena jedinjenja pronalaska mogu postojati kao izomeri. Svi stereoizomeri jedinjenja pronalaska, uključujući geometrijske izomere, enantiomere i diastereomere, u bilo kom odnosu, se smatraju da su u okviru predmetnog pronalaska.
[0031] Stručna osoba će uvažiti da određena jedinjenja pronalaska mogu postojati kao tautomeri. Svi tautomerni oblici jedinjenja pronalaska se smatraju da su u okviru predmetnog pronalaska.
[0032] Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju sve izotopske varijacije, u kojima je bar jedan atom zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu koja se razlikuje od atomske mase koja se najčešće pronalazi u prirodi.
[0033] Termini „jedinjenja pronalaska“ i „jedinjenje pronalaska“ obuhvataju otelotvorenje formule 1, formule 2, formule 3, i druga specifična otelotvorenja obuhvaćena formulom 1, 2 i 3, koja su ovde opisana, svako od primernih jedinjenja koja su ovde opisana i farmaceutski prihvatljivu so svakog od ovih otelotvorenja.
[0034] Sledeća otelotvorenja jedinjenja pronalaska su data ispod:
(1a) U jedinjenjima formule 1 za upotrebu kao medikament, G je -CHR-5-.
(1b) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenje (1a) gde je R5C1-4alkil.
(1c) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenje (1a) gde je R5metil.
(1d) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1b) i (1c) gde je jedinjenje suštinski enantiomerski čisto i ima stereohemijsku konfiguraciju predstavljenu formulom 1A,
(1e) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c) i (1d) gde je R2vodonik.
(1f) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d) i (1e) gde je R3vodonik.
(1g) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1e) i (1f) gde je m 0.
(1h) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f) i (1g) gde je n 0.
(1i) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
(1j) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi.
(1k) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksi, amino, fluorometoksi i trifluorometoksi. (1l) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 1 i R4je trifluorometoksi.
(1m) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 2.
(1n) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 2 i R4je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
(1o) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 2 i R4je svaki
1
put izabran, nezavisno iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi.
(1p) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 2 i R4je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
(1q) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde je n 2 i R4je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
(1r) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d) i (1f) gde je m 1.
(1s) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1f) gde je n 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi.
(1t) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1f) gde je n 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi i trifluorometil.
(1u) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1r), (1s), i (1t) gde je n 0.
(1v) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1r), (1s), i (1t) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
(1w) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1r), (1s), i (1t) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, trifluorometil i trifluorometoksi. (1x) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d) i (1f) gde je m 2.
(1y) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (1x) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi. (1z). Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 i otelotvorenje (1x) gde je n 2.
(2a) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 gde je R5C1-4alkil.
(2b) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 gde je R5izabran iz grupe koju čine metil, etil i izopropil.
(2c) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 gde je R5metil.
(2d) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b) i (2c) gde je jedinjenje suštinski enantiomerski čisto i ima stereohemijsku konfiguraciju predstavljenu formulom 2A,
(2e) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c) i (2d) gde je m 0.
(2f) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), (2d), i (2e) gde je n 1 i R4je trifluorometoksi.
(2j) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (2a), (2b), (2c), (2d), i (2e) gde je n 2 i R4je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
(2k) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c) i (2d) gde je m 1.
(2l) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c) i (2d) gde je m 2.
(2m) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i(2d) gde je m 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi.
(2n) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za upotrebu kao medikament i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i (2d) gde je m 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil.
(3a) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 gde je R5C1-4alkil.
(3b) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 gde je R5izabran iz grupe koju čine metil, etil i izopropil.
(3c) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 gde je R5metil.
(3d) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b) i (3c) gde je jedinjenje suštinski enantiomerski čisto i ima stereohemijsku konfiguraciju predstavljenu formulom 3A:
(3e) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), (3c) i (3d) gde je m 0.
(3f) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), (3c) i (3e) gde je R5vodonik.
(3g) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (3f) gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino i fluorometoksi.
(3h) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (3f) gde je n 2 i R4 je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil, fluorometoksi i trifluorometoksi.
(3i) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (3f) gde je n 2 i R4 je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine C1-4alkil, fluorometoksi i trifluorometoksi.
(3j) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (3f) gde je n 2 i R4je svaki put izabran, nezavisno iz grupe koju čine C1-4alkil i trifluorometoksi.
(3k) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), (3c), (3d), i(3e) gde je m 2.
[0035] Druga otelotvorenja se odnose na farmaceutski prihvatljive soli svakog od iznad navedenih otelotvorenja, naročito, formule 1, formule 2, formule 3, otelotvorenja (1a)-(1z), otelotvorenja (2a)-(2n) i otelotvorenja (3a)-(3k).
[0036] Druga otelotvorenja se odnose na farmaceutski prihvatljive soli svakog od primernih jedinjenja.
[0037] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti različitim postupcima, od kojih su neki opisani ispod. Sve zamene, ukoliko nije drugačije naznačeno, su prethodno definisane.
Prihvaćeno se da su formule 2 i 3 obuhvaćene formulom 1 i da se opšte procedure za pripremanje jedinjenja formule 1 ispod takođe mogu primeniti za pripremanje jedinjenja formula 2 i 3. Proizvodi svakog koraka se mogu dobiti konvencionalnim metodama uključujući ekstrakciju, evaporaciju, taloženje, hromatografiju, filtraciju, trituiranje i kristalizaciju. Postupci mogu zahtevati zaštitu određenih grupa, na primer, hidroksi, amino ili karboksi grupa kako bi se minimizovale neželjene reakcije. Odabir, upotreba i uklanjanje zaštitnih grupa su dobro poznati i uvaženi kao standardna praksa, na primer T.W. Greene i P. G. M. Wuts u „Protective Groups in Organic Chemistry,“ John Wiley and Sons, 1991).
Takođe je lako očigledno da se specifični stereoizomeri mogu pripremiti stereoizomerskom sintezom upotrebom suštinski enantiomerski čistih početnih materijala ili odvajanjem izomera hromatografijom, rekristalizacijom, sa ili bez pomoćnih materijala, ili drugih sredstava.
1
[0038] Šema A, korak a, prikazuje reakciju koja formira amid odgovarajućeg jedinjenja formule (a) sa odgovarajućim jedinjenjem formule (b) kako bi se dobilo jedinjenje formule 1. Odgovarajuće jedinjenje formule (a) u kojem su R1, R2, i m kao što je poželjno u krajnjem jedinjenju formule 1, ili uzrokuju R1i R2kao što je poželjno u krajnjem proizvodu formule 1 i X je hidroksil ili napuštajuća grupa, kao što je halom naročito hlor ili imidazolil, aktivirajući deo, pomešani anhidrid druge karboksilne kiseline, kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, ili predstavlja deo simetričnog anhidrida formiranog iz dva jedinjenja formule (a). Odgovarajuće jedinjenje formule (b) u kojem su R3, R4, G, i n kao što je poželjno u krajnjem jedinjenju formule 1 ili uzrokuju R3i R4kao što je poželjno u krajnjem proizvodu formule 1. Jedinjenja formule (a) i (b) su lako pripremljena postupcima koji su dobro poznati u struci i analogno postupcima koji su ovde naročito dati.
[0039] Na primer, standardni uslovi koji formiraju amid se mogu koristiti, kao što su oni koji koriste sredstva za spajanje, uključujući ona korišćena za spajanje peptida, kao što su 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU), dicikloheksilkarbodiimid (DCC), i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid. Ukoliko je neophodno ili poželjno, aditiv kao što je 4-(dimetilamino)piridin ili 1-hidroksibenzotriazol mogu se koristiti za olakšavanje reakcije. Takve reakcije se uopšteno vrše upotrebom baze, kao što je N-metilmorfolin ili trietilamin, u širokom opsegu pogodnih rastvarača kao što su DCM, DMF, NMP, dimetilacetamid i THF. Takve reakcije koje formiraju amid su dobro shvaćene i uvažene u struci.
[0040] Biće prepoznato od strane stručne osobe u ovoj oblasti da se jedinjenja sa Šeme A mogu izvesti na različite načine kako bi se dobila jedinjenja formule 1. Takve reakcije obuhvataju, na primer, hidrolizu, oksidaciju, redukciju, alkilovanje, amidacije i slufonacije.
[0041] Takođe, u opcionom koraku, koji nije prikazan, jedinjenja formule 1 koja nose kisele ili bazne grupe mogu biti pretvorena u farmaceutski prihvatljivu so metodama dobro poznatim i uvaženim u struci.
[0042] Sledeći primeri su namenjeni da budu ilustrativni i predstavljaju specifična otelotvorenja predmetnog pronalaska.
[0043] Spektar protonske nuklearne magnetne rezonance (NMR) je dobijen za veliki broj jedinjenja u sledećim primerima. Karakteristična hemijska pomeranja (δ) su data u delovima po milionu niže od tetrametilsilana upotrebom konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih maksimuma, uključujući s (singlet), d (duplet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i b (široko). Sledeće skraćenice su korišćene za uobičajene rastvarače: CDCl3(deuterohloroform), DMSO-d6(deuterodimetilsulfoksid), i CD3OD (deuterometanol ili metanol-d4). Maseni spektri su zabeleženi upotrebom ili elektrosprej jonizacije (ESI) ili hemijskom jonizacijom pri atmosferskom pritisku.
[0044] Primeri ispod su izvršeni u odgovarajućim sudovima i obično su mešani. Tamo gde je ukazano, proizvodi određenih pripremanja i primera su prečišćeni HPLC pokrenutom sa masom. Tamo gde je ukazano proizvodi pripremanja i primera su prečišćeni sledećim metodama: HPLC metoda A: Pumpa: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; Softver:
LCsolution. A Phenomenex Gemini® C18, 5 µm, ID 30 x 100 mm kolona je korišćena i eluirana sa gradijentima ACN(sadrži 0.035% TFA) i vodom (sadrži 0.005% TFA).10% do 100% ACN gradijent je korišćen osim ako nije drugačije naznačeno. SFC prečišćavanje: Multigram II Berger SFC; ChiralPak AD-H (5 um, 21x150 mm) kolona je korišćena i eluirana sa gradijentima od tečnog CO2i izopropanola. Nakon izolovanja hromatografijom, rastvarač je uklonjen i proizvod je dobijen isparavanjem proizvoda koji je sadržao frakcije, na primer, upotrebom rotirajućeg evaporatora GeneVacTM, bocom za ispumpavanje ili liofilizovanjem.
[0045] Kao što se ovde koristi, termini imaju svoje konvencionalne skraćenice, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, na primer: sobna temperatura (RT), metanol (MeOH), etanol (EtOH), izopropanol (IPA), acetonitril (MeCN ili AcCN), tetrahidrofuran (THF), etil acetat (EtOAc), dihlorometan (DCM), dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF), hlorovodonična kiselina (HCl), diizopropiletilamin (DIEA ili DIPEA), hidrobenzotriazol (HOBT), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbonat (EDC), i slično.
Pripremanje 1: 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0046] U suspenziju 6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona (1 g, 5.52 mmol) u vodi (7.9 mL) je dodat rastvor 2-aminosirćetne kiseline (0.456 g, 6.07 mmol) i trietilamina (0.84 mL, 6.07 mmol) u vodi (3 mL). Reakciona smeša je mešana pri 40 °C u trajanju od 1 h i zatim je ohlađena do 0°C. Koncentrovana HCl (2.8 mL, 33.1 mmol) i natrijum nitrit (0.476 g, 6.90 mmol) su polako dodati.. Smeša je ostavljena da se zagreje do RT u trajanju od 1 h i zatim je filtrirana i isprana vodom kako bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.103 g, 90 %).
Pripremanje 2: 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0047] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 8-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (106 mg, 43 %).
Pripremanje 3: 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0048] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 5-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (64 mg, 26 %).
Pripremanje 4: 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
1
[0049] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 6-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (74 mg, 30 %).
Pripremanje 5: 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0050] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 6-hloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (172 mg, 71 %).
Pripremanje 6: 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0051] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 7-hloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (204 mg, 84 %).
Pripremanje 7: 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0052] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 8-hloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (167 mg, 69 %).
Pripremanje 8: 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0053] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 8-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (98 mg, 40 %).
Pripremanje 9: 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0054] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 6-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (91 mg, 37 %).
Pripremanje 10: 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0055] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 6,8-dihloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (180 mg, 76 %).
Pripremanje 11: 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0056] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 8-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (65 mg, 26 %).
Pripremanje 12: 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
1
[0057] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 7-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (81 mg, 33 %).
Pripremanje 13: 2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0058] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 5-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (71 mg, 29 %).
Pripremanje 14: 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0059] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 7-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (236 mg, 78 %).
Pripremanje 15: 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0060] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 6-(trifluorometil)-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (153 mg, 65 %).
Pripremanje 16: 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0061] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 5-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (42 mg, 14 %).
Pripremanje 17: 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina [0062] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 6,8-dimetil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (185 mg, 76 %).
Pripremanje 18: 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0063] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 1 upotrebom 8-fluoro-6-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (486 mg, 80%).
Pripremanje 19: 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)sirćetna kiselina [0064] U rastvor bakar(II) hlorida (13.49 g, 100 mmol) i terc-butil nitrata (10 mL, 50.2 mmol) u EtOH:MeOH (252 mL, 20:1) je dodat etil 2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-karboksilat (10 g, 50.2 mmol) na RT. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 2 h. Dobijena smeša je sipana u vodu i izvađena je sa EtOAc (3x). Organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom eluiranjem sa heksanima u EtOAc (100:1-50:1) kako bi se dobio etil 4,5-dimetiltiofen-3-karboksilat (8 g, 87 %) kao ulje.
1
[0065] U mešani rastvor THF (200 mL) je dodat LiAlH4(7.42 g, 195 mmol) u delovima na 0 °C. Zatim, etil 4,5-dimetiltiofen-3-karboksilat (12 g, 65.1 mmol) je dodat suspenziji.
Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 16 h. Nakon završetka reakcije, voda (8 mL) je dodata u vidu kapi u smešu, što je praćeno sa 15% rastvorom NaOH (8 mL) i dodatnom vodom (24 mL). Filtracija, zatim prečišćavanjem fleš hromatografijom eluiranjem u heksanima u EtOAc (50:1-30:1) su dali (4,5-dimetiltiofen-3-il) metanol kao ulje (8.0 g, 86%).
[0066] U rastvor (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (4 g, 25.3 mmol) u THF (60 mL) je dodat NBS (4.51 g, 25.3 mmol) na RT. Smeša je mešana na RT u trajanju od 1 h i zatim je podeljena između K2CO3(vod) i EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol kao ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (5.2 g, 93%).
[0067] U rastvor (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanola (6 g, 27.1 mol) u MeOH (100 mL) je dodat PdCl2(dppf) (3.97 g, 5.43 mmol) i TEA (18.9 mL, 136 mmol) na RT. Smeša je mešana pri 80 °C pod CO atmosferom (50 psi) u trajanju od 48 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen u koloni eluiranjem heksanima u EtOAc (10:1-5:1) kako bi se dobio metil 3-(hidroksimetil)-4,5- dimetiltiofen-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (4 g, 74%).
[0068] U rastvor metil 3-(hidroksimetil)-4,5-dimetiltiofen-2-karboksilata (2.8 g, 13.98 mmol) u DCM (40 mL) je dodat mangan(IV) oksid (12.16 g, 140 mmol) na RT. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 40 °C u trajanju od 16 h. Smeša je razblažena sa DCM, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio metil 3-formil-4,5-dimetiltiofen-2-karboksilat kao čvrsta supstanca (1.6 g, 8.07 mmol, 58%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0069] U rastvor metil 3-formil-4,5-dimetiltiofen-2-karboksilata (2.8 g, 14.12 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat 85%-hidrazin hidrat (1.6 mL, 28.2 mol) na RT. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80 °C u trajanju od 4 h i zatim je ohlađena do RT. Filtracija je dala 2,3-dimetiltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-on kao belu čvrstu supstancu (1.2 g, 47%).
[0070] U suspenziju 2,3-dimetiltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona (1.7 g, 9.43 mmol) i K2CO3(2.61 g, 18.87 mmol) u MeCN (50 mL) je dodat etil 2-bromoacetat (1.0 mL, 9.43 mmol) na RT. Smeša je zagrevana pri 80 °C u trajanju od 16 h. Smeša je sipana u vidu i izvađena sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem heksanima u EtOAc (10:1-5:1) kako bi se dobio etil 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno [2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetat (1.5 g, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0071] U rastvor etil 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetata (1.5 g, 5.63 mmol) u MeOH (30 mL) je dodat vodeni natrijum hidroksi (7 mL) na RT. Smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 2 h i zatim je rastvarač uklonjen i ostatak razblažen vodom i acidifikovana do pH=2-3 sa HCl (4M). Filtracijom je dobijeno jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.2 g, 89%).
Pripremanje 20: (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin
1
[0072] n-Butil litijum (6.17 mL, 9.87 mmol) je dodat u vidu kapi pri -78 °C u rastvor 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzena (2.13 g, 8.22 mmol) u dietil eteru (16.5 mL). Reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta pre dodavanja N-metoksi-N-metilacetamida u vidu kapi (1.272 g, 12.34 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 5 minuta pri -78 °C i zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana u trajanju od 30 minuta. Rastvor je ugašen sa zasićenim NH4Cl, izvađen sa EtOAc, osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa 10% EtOAc u heptanima je dalo 1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanon kao bistro ulje (1.118 g, 61 %).
[0073] 1-(2-Fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanon (500 mg, 2.251 mmol) je dodat u rastvor (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (227 mg, 1.876 mmol) i tetraetoksititanijuma (1007 mg, 3.75 mmol, 85%) u THF (3.8 mL) na RT. Rastvor je mešan pri 75 °C u trajanju od 6 sati i ohlađen je do RT. Rastvor je zatim ohlađen do - °C u ledenoj kupki i dodat je u vidu kapi suspenziji NaBH4(284 mg, 7.50 mmol) u THF (2 mL) pri - 60 °C. Smeša je zagrejana do 0°C u ledenoj kupki, i metanol (1 mL) je dodat u vidu kapi dok se isparavanje gasa nije prekinulo. Rastvor je ostavljen da se zagreje do RT i dodat je u jednaku zapreminu zasićenog NaCl rastvora. Talog je filtriran kroz Celite™ i mokri kolač je ispran sa EtOAc. Zasićeni NaCl rastvor je dodat u filtrat i rastvor je izvađen sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene preko bezvodnog MgSO4zatim su koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa 40-80% EtOAc u heptanima je dalo (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao bistro ulje (304 mg, 50 %).
[0074] U bocu koja je sadržala (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (350 mg, 1.069 mmol) su dodati HCl (1.337 mL, 5.35 mmol, 4 M u dioksanu) i metanol (2 mL). Smeša je mešana na RT u trajanju od 30 min i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao HCl so (245 mg, 88%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Pripremanje 22: (S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-amin
[0075] U rastvor 1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-ona (4 g, 20.14 mmol) u THF (160 mL) su dodati (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (7.32 g, 60.4 mmol) i tetraetoksititanijum (6.89 g, 30.2 mmol), i dobijena smeša je mešana pri 70 °C u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i izvađena sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni, eluiranjem sa petrolej eterom u EtOAc (od 10:1 do 2:1) je dalo (R,Z)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao žuto ulje (4.4 g, 72 %).
[0076] U rastvor (S,Z)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida
(1.0 g, 3.31 mmol) u THF (20 mL) je dodat NaBH4(0.188 g, 4.97 mmol) pri -78 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do RT i mešana je u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (40 mL) i izvađena sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom eluiranjem sa petrolej eterom u EtOAc (20:1 do 1:1) je dalo (S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao belu čvrstu supstancu (560 mg, 56 % prinos).
1
[0077] U rastvor (S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (470 mg, 1.547 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat vodonik hlorid (3.1 mL, 12.37 mmol, 4 M) na 0 °C, i smeša je ostavljena da se zagreje do RT u trajanju od 30 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao njegova HCl so (360 mg, 99 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Pripremanje 23: (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid
[0078] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 2 upotrebom (2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)sirćetne kiseline i
(S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-amin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (26.7 mg, 76 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.01 (dt, J=14.4, 7.0 Hz, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 2 H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>420.2, 422.1.
Pripremanje 24: (S)-N-(1-(2-hloro-4-hidroksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid
[0079] U rastvor (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida (200 mg, 0.476 mmol) na 0 °C u DCM (4.8 mL) je dodat BBr3(2.3 mL, 2.381 mmol, 1 M u DCM). Nakon mešanja u trajanju od 10 min, ledena kupka je uklonjena i mešanje je nastavljeno na RT u trajanju od 1 h. Zasićeni NaHCO3(5 mL) je ddat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno u trajanju od 30 min. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni, eluiranjem u 70-100% EtOAc u heptanima je dalo jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (20 mg, 10 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.52 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.62 - 2.78 (m, 2 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 9.67 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>406.1. Jedinjenje iz naslova može lako reagovati sa<3>H3CI ili drugim sličnim reagensima kako bi se dobio (S)-N-(1-(2-hloro-4[<3>H]3metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid.
Pripremanje: 25: (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-amin hidrohlorid
[0080] U smešu 4-(trifluorometoksi)benzaldehida (2 mL, 14.0 mmol) u DCM je dodat (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2.55 g, 21.0 mmol) i bakar(II) sulfat (3.35 g, 21.0 mmol). Reakcija je mešana na 75 °C u trajanju od 18 sati. Voda, DCM i Celite™ su dodati u smešu. Nakon mešanja u trajanju od 10 min, smeša je filtrirana kroz Celite™ i filterski kolač je ispran sa DCM. Kombinovani filtrat je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (5-10% EtOAc: Heptani) kako bi se dobio (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoksi)benziliden) propan-2-sulfinamid kao bezbojno ulje (3.0 g, 73 %).
2
[0081] Kombinovani (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoksi)benziliden) propan-2-sulfinamid (1 g, 3.4 mmol) u THF (10 mL) je ohlađen do -78 °C pod azotom. Etilmagnezijum hlorid (8.5 mL, 8.5 mmol) je dodat u vidu kapi. Nakon mešanja pri -78 °C u trajanju od 1 sata, zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat i smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C pre vađenja sa EtOAc (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom je dalo (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propil)propan-2-sulfinamid kao prljavo belu čvrstu supstancu (740 mg, 67 %).
[0082] U rastvor (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propil)propan-2-sulfinamida (740 mg, 2.3 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat vodonik hlorid (0.572 mL, 2.3 mmol). Reakcija je mešana na RT u trajanju od 18 h. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (580 mg, 99 %).
Pripremanje 26: (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-amin hidrohlorid
[0083] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Pripremanje 25 upotrebom 4-(trifluorometil)benzaldehida kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (570 mg, 99%).
Primer 1: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamid
[0084]
[0085] U bocu koja je sadržala 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (15 mg, 0.073 mmol), HOBT (16 mg, 0.102 mmol) i EDC (21 mg, 0.110 mmol) je dodat DMF (244 µL). Nakon mešanja na RT u trajanju od 5 min, (S)-1-feniletanamin (11 µL, 0.088 mmol) i DIPEA (64 µL, 0.366 mmol) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 1 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heptanima je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (3.8 mg, 17 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 -7.38 (m, 4 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>309.9.
Primer 2: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0086]
[0087] U bocu koja je sadržala 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (15 mg, 0.073 mmol), HOBT (15 mg, 0.095 mmol) i EDC (21 mg, 0.110 mmol) je dodat DMF (244 µL). Nakon mešanja na RT u trajanju od 5 min, (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin (18 mg, 0.088 mmol) i DIPEA (64, 0.366 mmol) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 1 h i zatim je dodata voda (5 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 71 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.98 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.44 -7.49 (m, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>393.9.
Primer 3: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0088]
[0089] U bocu koja je sadržala 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (20 mg, 0.085 mmol), HOBT (17 mg, 0.111 mmol) i EDC (24 mg, 0.128 mmol) je dodat DMF (283 µL). Nakon mešanja na RT u trajanju od 5 min, (S)-1-(p-tolil)etanamin (15 µL, 0.102 mmol) i DIPEA (74 µL, 0.425 mmol) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 1 h i zatim je dodata voda (10 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 0.014 mmol, 16 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.96 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>354.0.
Primer 4: (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0090]
[0091] U bocu koja je sadržala 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (20 mg, 0.097 mmol), HOBT (21 mg, 0.136 mmol) i EDC (28 mg, 0.146 mmol) je dodat DMF (325 µL). Nakon mešanja na RT u trajanju od 5 min, (S)-1-(4-bromofenil)etanamin (17 µL, 0.117 mmol) i DIPEA (85 µL, 0.487 mmol) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 18 h. Prečišćavanje HPLC Metodom A je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (12 mg, 33 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>386.8, 388.8.
Primer 5: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid [0092]
[0093] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 88 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 5.01 - 5.11 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.95 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323.0.
Primer 6: (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid [0094]
[0095] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (R)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (39.3 mg, 83%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 5.01 - 5.11 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323.0.
Primer 7: (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0096]
[0097] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 58 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1
2
H), 5.01 - 5.10 (m, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>339.0.
Primer 8: (S)-N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0098]
[0099] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-hlorofenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 40 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.93 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 4 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>342.9, 345.0.
Primer 9: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)acetamid
[0100]
[0101] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-dimetilfenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16,3 mg, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 4.98 - 5.08 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 2 H), 8.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>337.0.
Primer 10: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamid
[0102]
[0103] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(o-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1 mg, 4 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.05 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 5.09 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 -7.98 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 8.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323.0.
Primer 11: (S)-N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0104]
[0105] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-etoksifenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19.4 mg, 75 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.33 (m, 3 H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 4.84 - 4.93 (m, 1 H), 5.01 - 5.10 (m, 2 H), 6.85 - 6.90 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 12: (S)-N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0106]
[0107] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2,4-dimetoksifenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17.2 mg, 64 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 5.06 (s, 2 H), 5.14 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 6.49 - 6.53 (m, 2 H), 6.49 - 6.52 (m, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.11 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>390.9.
Primer 13: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0108]
2
[0109] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-trifluorometil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (81 mg, 88 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.43 (m, 3 H), 5.01 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.95 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.10 -8.14 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.91 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>399.3.
Primer 14: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0110]
[0111] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23.4 mg, 77 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.10 - 7.24 (m, 4 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341.0.
Primer 15: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0112]
[0113] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (18.6 mg, 58 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>357.0.
2
Primer 16: (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0114]
[0115] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (13.0 mg, 43 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 - 5.09 (m, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.91 - 8.03 (m, 2 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341.0.
Primer 17: (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0116]
[0117] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (22.4 mg, 70 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.92 - 8.03 (m, 2 H), 8.06 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>357.0.
Primer 18: (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0118]
[0119] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina
2
kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (18.1 mg, 60 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 19: (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0120]
[0121] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (15.6 mg, 52 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.25 - 2.28 (m, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>357.0, 358.9.
Primer 20: (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0122]
[0123] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (20.4 mg, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.70 - 3.75 (m, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>372.4, 374.9.
Primer 21: (S)-2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0124]
2
[0125] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (15.3 mg, 51 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>357.0, 358.9.
Primer 22: (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0126]
[0127] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (18.6 mg, 63 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 4.91 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.91 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.26 (m, 2 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>357.0, 358.9.
Primer 23: (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0128]
[0129] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (14.2 mg, 46 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 -7.27 (m, 2 H), 7.87 - 7.94 (m, 1 H), 8.22 (ddd, J=18.4, 7.9, 1.5 Hz, 2 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>372.9, 374.9.
2
Primer 24: (S)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0130]
[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8.0 mg, 26 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 4.90 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.78 -7.85 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>337.0.
Primer 25: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0132]
[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.0 mg, 19 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.94 (dt, J=7.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 26: (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0134]
[0135] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6,8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.1 mg, 42 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.44 -8.47 (m, 1 H), 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>390.8, 392.9.
Primer 27: (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0136]
[0137] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6,8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.2 mg, 55 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.86 - 4.93 (m, 1 H), 5.07 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.87 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>406.8, 408.8.
Primer 28: (S)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0138]
[0139] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.1 mg, 30 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.90 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.92 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>337.1.
Primer 29: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0140]
1
[0141] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (7.0 mg, 22 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.54 - 2.57 (m, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.86 -6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 30: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0142]
[0143] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.3 mg, 41 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 31: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0144]
[0145] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11.8 mg, 38 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.72 - 3.74 (m, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 4.99 - 5.05 (m, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H),
2
7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369.0.
Primer 32: (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0146]
[0147] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11.3 mg, 37 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.24 - 2.29 (m, 4 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.03 -8.14 (m, 2 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341.0.
Primer 33: (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8.4 mg, 26 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.84 - 4.95 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.71 - 7.79 (m, 1 H), 8.04 - 8.08 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>356.9.
Primer 34: (S)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0150]
[0151] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (28.2 mg, 92 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.90 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>359.0.
Primer 35: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0152]
[0153] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24.1 mg, 75 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 - 0.00 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.56 - 2.59 (m, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 36: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0154]
[0155] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23.3 mg, 78 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.0.
Primer 37: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0156]
4
[0157] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20.6 mg, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.71 - 3.74 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369.0.
Primer 38: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0158]
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.2 mg, 13 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.70 - 3.74 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.83 - 4.92 (m, 1 H), 4.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369.0.
Primer 39: (S)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0160]
[0161] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.2 mg, 4 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.39 (m, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 4.85 -4.94 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>359.0.
Primer 40: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.5 mg, 2 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 3.72 - 3.75 (m, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.05 (m, 1 H), 8.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>375.0.
Primer 41: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0164]
[0165] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6,8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10.7 mg, 36 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>351.1.
Primer 42: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6,8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.0 mg, 29 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.88 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>367.0.
Primer 43: (S)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid
[0168]
[0169] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(ptolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.8 mg, 59 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.91 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 8.41 -8.53 (m, 3 H), 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>391.0.
Primer 44: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20.3 mg, 68 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 5.10 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 8.41 - 8.54 (m, 3 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>429.0.
Primer 45: (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(p-tolil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (25.5 mg, 57 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>355.4.
Primer 46: (S)-N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0174]
[0175] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto mrka čvrsta supstanca (38.8 mg, 75 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 5.03 - 5.08 (m, 2 H), 5.16 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 2 H), 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.2.
Primer 47: (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0176]
[0177] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (30.1 mg, 57 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.19 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 8.97 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>360.1, 362.1.
Primer 48: (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0178]
[0179] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (37.4 mg, 63 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 7.32 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 2 H), 9.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>405.1, 407.1.
Primer 49: (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-hlorofenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27.9 mg, 59 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.41 (m, 3 H), 4.95 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.12 -7.21 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.20 - 8.29 (m, 2 H), 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>327.2.
Primer 50: (S)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid
[0182]
i
Primer 51: (R)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo [d] [1,2,3]triazin-3 (4H)-il)propanamid
[0183]
[0184] U bocu koja je sadržala 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propionsku kiselinu (50 mg, 0.228 mmol), HOBT (45 mg, 0.297 mmol) i EDC (66 mg, 0.342 mmol) je dodat DMF (760 µL). Nakon mešanja na RT u trajanju od 5 min, (S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etanamin, HCl (55 mg, 0.274 mmol) i DIPEA (240 µL, 1.369 mmol) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT u trajanju od 1 h i zatim je dodata voda (10 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom, zatim je osušena kako bi se dobila žuto mrka čvrsta supstanca. Prečišćavanje sa SFC je dalo jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance. Vreme zadržavanja 1.62 min:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.70 - 1.77 (m, 3 H), 2.26 (s, 2 H), 3.13 - 3.19 (m, 3 H), 3.75 (s, 4 H), 5.13 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.60 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 2 H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>367.2; Retention time 2.72 min:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 5.14 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.53 - 5.60 (m, 1 H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>367.2.
Primer 52: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0185]
[0186] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23.6 mg, 74 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 4.99 - 5.08 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.35 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>355.3.
Primer 53: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0187]
[0188] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-hloro-4-metilfenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca
4
(23.4 mg, 71 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.05 - 5.16 (m, 3 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 2 H), 8.83 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341.2.
Primer 54: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0189]
[0190] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-hloro-4-metilfenil)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13.6 mg, 42 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.05 - 5.14 (m, 3 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 7.30 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 8.36 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>359.2.
Primer 55: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0191]
[0192] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13.2 mg, 36 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.42 (m, 3 H), 4.97 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 8.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>411.2.
Primer 56: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0193]
[0194] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21.8 mg, 81 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.97 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423.4.
Primer 57: (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0195]
[0196] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17.3 mg, 64 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.97 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.58 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423.3.
Primer 58: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0197]
[0198] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.2 mg, 60 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.93 - 5.00 (m, 3 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 3 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 8.00 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423.3.
Primer 59: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0199]
[0200] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (22.5 mg, 87 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 5.00 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407.4.
Primer 60: (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0201]
[0202] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19.9 mg, 77 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.97 - 5.03 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 3 H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407.4.
Primer 61: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0203]
[0204] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.9 mg, 50 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.3 Hz, 3 H),
4
3.93 (s, 3 H), 4.96 - 5.04 (m, 3 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 3 H), 7.99 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407.4.
Primer 62: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0205]
[0206] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.8 mg, 18 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.97 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 8.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423.3.
Primer 63: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0207]
[0208] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.6 mg, 10 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 5.00 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407.3.
Primer 64: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0209]
[0210] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10.6 mg, 40 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.97 -8.02 (m, 2 H), 8.36 (ddq, J=8.2, 4.9, 1.5, 1.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>395.3.
Primer 65: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0211]
[0212] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11.3 mg, 60 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 9.02 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>395.6.
Primer 66: (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0213]
[0214] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-difluorometoksi)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19.2 mg, 53 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.40 (m, 3 H), 4.88 - 4.99 (m, 1 H), 5.03 - 5.09 (m, 2 H), 7.03 - 7.36 (m, 3 H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d,
4
J=8.8 Hz, 2 H), 7.95 - 7.98 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>375.7.
Primer 67: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0215]
[0216] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (15.0 mg, 73 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.97 - 5.02 (m, 2 H), 5.16 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 -7.72 (m, 4 H), 7.99 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>425.4.
Primer 68: (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0217]
[0218] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-difluorometoksi)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.1 mg, 55 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.89 - 4.99 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.03 - 7.41 (m, 5 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>393.4.
Primer 69: (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0219]
4
[0220] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(4-difluorometoksi)etanamina, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17.5 mg, 78 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.89 - 5.00 (m, 3 H), 7.01 - 7.41 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.99 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>405.4.
Primer 70: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0221]
[0222] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.0 mg, 27 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.13 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=10.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>411.3.
Primer 71: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0223]
[0224] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7.8 mg, 33 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.10 - 5.17 (m, 1 H), 7.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.36 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>429.2.
Primer 72: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0225]
4
[0226] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u Primeru 2 upotrebom 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamina kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11.8 mg, 49 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.42 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 5.13 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>441.2.
Primer 86: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propil)acetamid
[0227]
[0228] Smeša 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline (23 mg, 0.11 mmol), (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-amin hidrohlorida (31.5 mg, 0.12 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.059 mL, 0.336 mmol), N1-((etilamino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (26 mg, 0.135 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ola (18 mg, 0.135 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišćen sa HPLC Metodom A kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (16 mg, 35%).<1>H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 4.87 - 4.96 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.20 - 6.28 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H) 7.96 -8.02 (m, 1 H) 8.17 - 8.26 (m, 1 H) 8.36 - 8.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407.
Primer 87: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamid
[0229]
[0230] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom za Primer 86 upotrebom (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-amin hidrohlorida kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (19 mg, 56 %).<1>H NMR (500 MHz, chloroform-d)
4
δ ppm 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 4.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>391.
[0231] Jedinjenja pronalaska se mogu davati samostalno ili u obliku farmaceutskog sastava. U praksi, jedinjenja pronalaska se obično daju u obliku farmaceutskog sastava, koji je, u smeši sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Odnos i priroda bilo kog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa se određuje na osnovu svojstava izabranog jedinjenja pronalaska, izabranog načina davanja i standardne farmaceutske prakse.
[0232] U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža farmaceutske sastave koji sadrže: jedinjenje pronalaska i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0233] Kod delotvornog tretiranja pacijenta koji ima potrebu za takvim tretiranjem, jedinjenje pronalaska se može davati u bilo kom obliku i na bilo koji način koji čine jedinjenje bioraspoloživim. Jedinjenja pronalaska se mogu davati različitim načinima, uključujući oralno, naročito tablete i kapsule. Jedinjenja pronalaska se mogu davati parenteralno, naročito inhalaciono, subkutano, intramuskularno, intravenski, intraarterijalno, transdermalno, intranazalno, rektalno, vaginalno, okularno, topikalno, sublingvalno i bukalno, intramuskularno, intraadipozno, intratekalno i putem lokalne isporuke na primer kateterom ili stentom.
[0234] Stručna osoba može lako odabrati odgovarajući oblik i način davanja u zavisnosti od naročitih svojstava izabranog jedinjenja, bolesti ili stanja koje se tretira, faze bolesti ili stanja i drugih značajnih okolnosti. Farmaceutski sastavi pronalaska se mogu davati pacijentu, na primer, u obliku tableta, kapsula, kašeta, papira, lozengija, vafera, transdermalnih obloga, aerosoli, inhalanata, supozitorija, rastvora i suspenzija.
[0235] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska su pripremljeni na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci i obuhvata bar jedno jedinjenje pronalaska kao aktivni sastojak. Količina jedinjenja pronalaska može biti različita u zavisnosti od naročitog oblika i može pogodno biti između 1 % i oko 50% mase oblika za jedinično doziranje. Termin „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ se odnosi na one koji se obično koriste za pripremanje farmaceutskih sastava i trebalo bi da bude farmaceutski čist i netoksičan u količinama koje se koriste. Oni su uopšteno čvrsti, polu-čvrsti ili tečni materijal koji u agregatu može služiti kao sredstva za prenošenje ili podloga za aktivni sastojak. Neki primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa mogu se pronaći u Remington's Pharmaceutical Sciences i u Handbook of Pharmaceutical Excipients i obuhvataju rastvarače, sredstva za prenošenje, nosače, masne baze, sredstvo za vezivanje, sredstva za dezintegraciju, glidante, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, gelske baze, matrice sa zadržanim oslobađanjem, stabilizatore, konzervanse, rastvarače, sredstva za suspenziju, pufere, emulgatore, boje, propelante, sredstva za oblaganje i druge.
[0236] Predmetni farmaceutski sastavi su poželjno formulisani u obliku za jedinično doziranje, gde svaka doza obično sadrži od oko 0.5 mg do oko 100 mg jedinjenja pronalaska. Termin „oblik za jedinično doziranje“ se odnosi na fizički diskretnu jedinicu koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, u vezi sa pogodnim farmaceutskih ekscipijensom, sa kojim se jedan ili više koriste preko režima doziranja kako bi se proizvelo željeno terapeutsko dejstvo. Jedan ili više „oblika za jedinično doziranje“ se mogu uzeti kako bi se uticalo na dozu tretiranja, obično na dnevnom rasporedu.
4
[0237] U jednoj naročitoj varijaciji, sastav je farmaceutski sastav prilagođen za oralno davanje, kao što je tableta ili kapsula ili tečna formulacija, na primer, rastvor ili suspenzija prilagođena za oralno davanje. U još jednoj naročitoj varijaciji, farmaceutski sastav je tečna formulacija prilagođena za parenteralno davanje.
[0238] U drugom otelotvorenju, jedinjenje pronalaska je dato za upotrebu kao medikament. Pronalazak takođe pruža
upotrebu jedinjenja pronalaska, uključujući upotrebu pri proizvodnju medikamenata, tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139 koje je ovde opisano.
Jedinjenja pronalaska su GPR139 agonisti za upotrebu pri tretiranju različitih ispitanika (npr. ljudi, sisara koji nisu ljudi i životinja koje nisu sisari).
[0239] Kako se ovde koristi termini „stanje“, „poremećaj“ i „bolest“ se odnose na stanje koje nije zdravo ili je abnormalno. Jedinjenja pronalaska su GPR139 agonist i mogu biti od koristi pri tretiranju različitih stanja. Termin „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata stanja, poremećaje i bolesti u kojima agonist GPR139 može pružiti terapeutsku koristi, kao što su poremećaji CNS, poremećaji pankreasa, kao što su pankreatitis, fenilketonurija i poremećaji hipofize.
[0240] Termin „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ naročito obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje CNS kao što su šizofrenija, poremećaj autističnog spektra, poremećaje sna, depresiju, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, uključujući blago kognitivno oštećenje, Alchajmerovu bolest, poremećaje koji utiču na kratkoročnu memoriju, poremećaje koji utiču na dugoročnu memoriju, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje, poremećaj post traumatskog stresa, zloupotrebu supstanci, zavisnost od lekova, poremećaje ishrane, opsesivno kompulsivni poremećaj, anksioznost, uključujući generalizovanu anksioznost i socijalnu anksioznost, bol, fibromialgiju i druge ovde spomenute poremećaje, između ostalog.
[0241] Šizofrenija je hronični, ozbiljni i onemogućujući poremećaj okarakterisan, delom, negativnim simptomima, kao što su tupi afekt, deficitima pri socijalnom funkcionisanju, anhedonijom, avolicijom i siromašnim govorom i kognitivnim oštećenjem povezanim sa šizofrenijom (CIAS), kao što je pogoršanje pri pažnji, radnoj memoriji, izvršnim funkcijama i socijalnog kogniciji. Poremećaja autističnog spektra je grupa poremećaja razvoja koji mogu izazvati značajne izazove pri socijalnoj komunikaciji i ponašanju (repetitivno i stereotipno ponašanje). Zbog pro-socijalnih uticaja koji se očekuju od GPR139 agonista, predmetna jedinjenja se mogu koristiti za tretiranje šizofrenije i poremećaja autističnog spektra.
[0242] Naročito, termin „bolesti, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata šizofreniju.
[0243] Naročito, termin „bolesti, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata poremećaj autističnog spektra.
[0244] Naročito, termin „bolesti, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata zavisnost. Primeri obuhvataju zavisnost od nikotina, alkohola i/ili kokaina.
[0245] Naročito, termin „bolesti, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje.
[0246] Naročito, termin „bolesti, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata bipolarni poremećaj.
[0247] Naročito, termin „bolesti, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ obuhvata depresiju, kao što je klinička depresija.
[0248] Termini „tretirati“, „tretiranje“ i „tretira“ obuhvataju poboljšanje ovde opisanih stanja. Termini „tretirati“, „tretiranje“ i „tretira“ obuhvataju sve procese koju pružaju usporavanje, prekidanje, sprečavanje, kontrolisanje ili zaustavljanje stanja ili napredovanje ovde opisanih stanja, ali ne ukazuju nužno na totalnu eliminaciju svih simptoma ili lečenje bolesti. Termini „tretirati“, „tretiranje“ i „tretira“ su namenjeni da obuhvate terapeutsko tretiranje takvih poremećaja. Termini „tretirati“, „tretiranje“ i „tretira“ su namenjeni da obuhvate profilaktičko tretiranje takvih poremećaja.
[0249] Kao što se ovde koristi termini „pacijent“ i „ispitanik“ obuhvataju ljude i životinje koje nisu čovek, na primer, sisare, kao što su miševi, pacovi, zamorci, psi, mačke, zečevi, krave, konji, ovce, koze i svinje. Termin takođe obuhvata ptice, ribe, reptile i vodozemce. Prihvaćeno je da je naročiti pacijent čovek. Takođe, naročiti pacijenti i ispitanici su sisari koji nisu čovek, kao što su miševi, pacovi i psi.
[0250] Kako se ovde koristi, termin „delotvorna količina“ se odnosi na količinu jedinjenja pronalaska koja tretira, nakon davanja jedne ili više doza, pacijenta koji boluje od spomenutog stanja. Delotvorna količina se može lako odrediti od strane dijagnostičara, stručnog u ovoj oblasti, primenom poznatih tehnika i praćenjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima, Kod određivanja delotvorne količine, doza, veći broj faktora se uzimaju u razmatranje od strane dijagnostičara, uključujući, ali bez ograničenja: biološku vrstu pacijenta; veličinu, starost i opšte zdravlje; naročito stanje, poremećaj ili bolest; stepen ili uključenost ili ozbiljnost stanja, poremećaja ili bolesti, odgovor pojedinačnog pacijenta; naročito jedinjenje koje se daje; režima davanja; svojstva bioraspoloživosti datog pripremanja; izabrani režim doziranja; upotrebu pratećih medikacija; i druge relevantne okolnosti. Delotvorna količina predmetnog pronalaska, doziranje tretiranja, se očekuje da bude u opsegu od 1 mg do 100 mg. Specifične količine se mogu odrediti od strane stručne osobe. Iako su ove doze zasnovane na prosečnom ljudskom ispitaniku koji ima masu od oko 60 kg do oko 70 kg, lekar će biti u stanju da odredi odgovarajuću dozi za pacijenta koji ima masu koja je van ovog težinskog opsega.
[0251] Jedinjenja pronalaska mogu biti kombinovana sa jednim ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja ili terapija za upotrebu pri tretiranju jednog ili više poremećaja, bolesti ili stanja za koje je GPR139 ukazan može biti dat istovremeno, uzastopno ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja ili terapija za upotrebu pri tretiranju naročite bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139.
[0252] Na primer, za upotrebu pri tretiranju šizofrenije, jedinjenja pronalaska se mogu dati u kombinaciji sa sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, sredstvima protiv anksioznosti, ciklopirolinima, imidazopiridinima, pirazolopirimidinima, slabijim trankvilizerima, melatonin agonistima i antagonistima, melatonergijskim sredstvima, benzodiazepinima, barbituratima, mGlu2/3 agonistima, 5HT-2 antagonistima, PDE10 antagonistima, GlyT1 inhibitorima, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprid, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, aripiprazol, bentazepam, benzoktamin,
1
brotizolam, bupropion, buspiron, butabarbital, butalbital, capurid, karbokloral, hloral betain, hloral hidrat, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, hlordiazepoksid, kloretat, hlorpromazin, klozapin, ciprazepam, desipramin, deksklamol, diazepam, dihloralfenazon, divalproeks, difenhidramin, doksepin, estazolam, ethlorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, haloperidol, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazopam, lormetazepam, maprotilin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midaflur, midazolam, nefazodon, nizobamat, nitrazopam, nortriptilin, olanzapin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptilin, kvazepam, kvetiapin, reklazepam, risperidon, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, temazopam, tioridazin, tiotiksen, trakazolat, kanilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, ziprasidon, zolazepam, i zolpidem.
[0253] Takođe na primer, za upotrebu pri tretiranju depresije, jedinjenja pronalaska mogu biti data u kombinaciji sa antidepresantima ili sredstvima protiv anksioznosti, uključujući norepinefrin inhibitore ponovnog preuzimanja (uključujući tercijarne amin triciklike i sekundarne amin triciklike), selektivne serotonin inhibitore ponovnog preuzimanja (SSRI), inhibitore monoamin oksidaze (MAOI), reverzibilne inhibitore monoamino oksidaze (RIMA), serotonin i noradrenalin inhibitore ponovnog preuzimanja (SNRI), antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF), adrenoreceptor antagoniste, neurokinin-1 receptor antagoniste, atipične antidepresante, benzodiazopine, 5-HTA agoniste ili antagoniste, naročito 5-HTA delimične agoniste, i antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF). Specifična sredstva obuhvataju: amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin i trimipramin; amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptilin i
protriptilin; fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin; izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin i selegilin; moklobemid, venlafaksin; duloksetin; aprepitant; bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin; alprazolam, hlordiazepoksid, klonazopam, hlorazepat, diazopam, halazepam, lorazepam, oksazopam i prazepam; buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron.
[0254] U još jednom primeru, za upotrebu kod tretiranja Alchajmerove bolesti ili blagog kognitivnog oštećenja jedinjenja pronalaska se mogu dati u kombinaciji sa sredstvima protiv Alchajmerove bolesti, inhibitorima beta-sekretaze, inhibitorima gama-sekretaze, inhibitorima HMG-CoA reduktaze, NSAID uključujući ibuprofen, vitamin E, anti-amiloidna antitela, takođe sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, sredstvima protiv anksioznosti, i trankvilizerima, i takve druge medikacije se koriste kod tretiranja Alchajmerove bolesti ili blagog kognitivnog oštećenja.
[0255] Aktivnost jedinjenja kao što su GPR139 agonisti može biti određena različitim metodama, uključujući in vitro i in vivo metode.
Primer A: Konkurentno vezivanje GPR139
[0256] Ova proba zasnovana na membrani meri sposobnost jedinjenja da se konkurentno veže za GPR139 u stabilno transfektovanim CHO-TRex membranama. CHO-TRex (Life Technologies) ćelije su stabilno ispoljene ljudskim GPR139 receptorom, čije se ispoljavanje kontroliše tetraciklin inducibilnim elementom. Ćelije su kultivisane u podlozi koja je sadržala F12K, 10% FBS bez Tetraciklina, 1% Penn/Strep, 200 µg/mL Higromicina. Ispoljavanje
2
GPR139 receptora je uzrokovano u trajanju od 18 sati sa 1 µg/mL dioksiciklina (Sigma D9891) u podlozi za gajenje. Nakon dodavanja dioksiciklina, ćelije su sakupljene u PBS i peletirane centrifugiranjem u trajanju od 5 minuta pri 200xG. Tečnost je usisana i ćelije su ponovo suspendovane u ledeno hladnom puferu za Lizu (20 mM HEPES/5 mM EDTA pH 7.4/1X Roche inhibitor proteaze). Uzorci su centrifugirani dok nisu bili homogeni i zatim su postavljeni na led i homogenizovani upotrebom Dounce homogenizator na 50% prašku 3 različita puta sa 10 potresa svaki put. Lizat je centrifugiran pri 4°C u trajanju od 10 minuta na radnoj ploči Sorvall pri 2000xG i supernatant je dobijen i centrifugiran u Sorvall Ultracentrifuge pri 35,000 rpm u trajanju od 30 minuta pri 4°C. Supernatant je uklonjen i preostali pelet je ponovo suspendovani u puferu za Lizu (20 mM HEPES/0.1 mM EGTA/Roche inhibitor proteaze). Koncentracija proteina u membrani je određena upotrebom ThermoFisher BCA kompleta za kvantifikaciju i alikvotisana je u mikrocevima. Cevi su naglo zamrznute u LN2 i skladištene pri -80°C.
[0257] Membrane su uklonjene sa -80°C i odmrznute i razblažene u hladnom radioligand test puferu (20 mM HEPES pH 7.4/5 mM MgCl2/1 mM CaCl2/Roche inhibitor proteaze).
Jedinjenja suspendovana u DMSO su razblažena u 1 nM (S)-N-(1-(2-[<3>H]-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid, koji se lako priprema iz (S)-N-(1-(2-hloro-4-hidroksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida (20 mM HEPES pH 7.4/5 mM MgCl2/1 mM CaCl2/Roche inhibitor proteaze svežeg/(S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida) u 0.3 mL propilena u test ploči sa 96 udubljenja (Fisher Scientific). Membrane (10 µg) su dodate u test ploču, centrifugirane su 30 sekundi pri 300 rpm u radnoj ploči Eppendorf , i zatim su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Filtermat A (Perkin Elmer No.1450-421) je prethodno natopljen u 0.5% PEI (Sigma P3143) u trajanju od 3 sata i osušen na sobnoj temperaturi preko noći. Sadržaj test ploče je prenet u Filtermat A (Perkin Elmer No.1450-421) upotrebom Tomtec sakupljača u ispran 5 puta sa hladnim puferom za ispiranje (Tris-HCl pH 7.5). Filtermati su osušeni upotrebom mikrotalasne pećnice i postavljeni u kese za uzorke (Perkin Elmer No. 1450-432) sa scintilatorksim pločama (Perkin Elmer No.1450-411). Scintilatorske ploče su istopljene do filtermata upotrebom kompleta za toplotno blokiranje na 65°C, postavljenog u MicroBeta kertridže i očitane su upotrebom MicroBeta scintilatorskog brojača. Krive vezivanja Ki su stvorene sa logističkom jednačinom sa četiri parametra upotrebom GraphPad Prism 6. Tabela A daje rezultate za primerna jedinjenja u Primeru A.
TABELA A PR1 z i n Ki nM z rim rn Pr in n
Primer B: Aktiviranje kalcijum signaliziranja GPR139 u in vitro probi
[0258] Ova proba zasnovana na ćelijama meri sposobnost jedinjenja da aktiviraju GPR139 u stabilno transfektovanim CHO-TRex ćelijama. CHO-TRex (Life Technologies) ćelije su stabilno ispoljene ljudskim GPR139 receptorom, čije se ispoljavanje kontroliše tetraciklin inducibilnim elementom. Ćelije su kultivisane u podlozi koja je sadržala F12K, 10% FBS bez Tetraciklina, 1% Penn/Strep, 200 µg/mL Higromicina. Ispoljavanje GPR139 receptora je uzrokovano u trajanju od 18 sati sa 1 µg/mL dioksiciklina (Sigma D9891) u podlozi za gajenje. Nakon dodavanja doksiciklina, ćelije su postavljene pri gustini od 30,000 ćelija po udubljenju u crne ploče sa 96 otvora i bistrim dnom (Costar) i postavljene su u inkubator (37°, 5% CO2) na 18 sati pre kalcijum probe.
[0259] Podloga za kultivisanje je uklonjena iz ćelija i 200 µL Kalcijum 5 boje (30 mL IX HBSS/20mM Hepes pH 7.4, 1 mM probenecid/boci Molecular Devices Kalcijum 5 boja) je dodato u ćelije i inkubirane su u trajanju od 40 min pri 37°C i 5% CO2. Jedinjenja suspendovana u DMSO su razblažena u IX HBSS 20mM Hepes puferu pH7.4. Nakon inkubiranja, ćelije su inkubirane u trajanju od 15 min na sobnoj temperaturi. Jedinjenja su dodata u ćelije upotrebom FLIPR Tetra (Molecular Devices) i fluorescencija je merena neprekidno u trajanju od 1 minuta. EC50krive su stvorene upotrebom logističke jednačine sa četiri parametra upotrebom GraphPad Prism 6. Specifična jedinjenja ovog pronalaska su imala EC50vrednosti manje od 100 mikromolova. Tabela B daje rezultate za primerna jedinjenja u Primeru B.
Primer C: Balb/c test socijalne interakcije
[0260] Mladi Balb/c miševi su pokazali prirodni deficit u socijalnom ponašanju kada se postave u laboratorijsku situaciju izlažući ih nepoznatom ili „stimulus“ mišu različitog soja. Socijalno povlačenje ili smanjenje socijalnog ponašanja je svojstvo nekoliko poremećaja uključujući šizofreniju i autizam. Prema tome ovaj prirodni deficit primećen u BalbC miševima se može koristiti (kao pretklinički, nefarmakološki uzrokovani model) za testiranje potencijalnih pro-socijalnih efekata jedinjenja namenjenih za korišćenje pri tretiranju socijalnih aspekata poremećaja.
[0261] Metode: Mužjaci Balb/c miševa (stari 4-5 nedelja) su aklimatizovani na sobu za ispitivanje pre početka testa (1 sat). Životinje (n=15/grupi) su zatim dozirane sa sredstvom za prenošenje (10 mL/mg) ili test jedinjenjem. Nakon doziranja, miševi su vraćeni u njihove kaveze za odgovarajuće vreme prethodnog tretiranja. Nakon ovoga, miševi su pojedinačno postavljeni u centralnu površinu kutije za socijalnu interakciju (SI) i zatim su ostavljeni da slobodno istražuju u trajanju od 5 minuta kako bi se privikli. Zatim su uklonjeni i iste starosti stimulus C57BL/6 miš je postavljen u zatvoreni stimulus Perspex cilindar ili u krajnje levoj ili krajnje desnoj površini SI kutije. Čim je stimulus C57BL/6 miša postavljen u SI kutiju test
4
miš će biti postavljen nazad u centralnu komoru i ostavljen da se kreće slobodno dodatnih 5 minuta. Aktivnost test miša je detaljno automatski praćena sa Panlab SMART softverom za praćenje. Bodovanje (slepa za tretiranje) ili interakcije mirisanja ili sa stimulus cilindrom ili praznim cilindrom je ručno beleženo. Indeks mirisanja (vreme mirisanja u stimulus cilindrupraznom cilindru / vreme potrošeno za vreme mirisanja u stimulus cilindru praznom cilindru) je korišćen kao ključna mera socijalnog ponašanja. Tabela C daje rezultate za primerna jedinjenja u Primeru C.
TABELA B: GPR139 aktiviranje kalcijum signaliziranja (EC50 (nM)) za Primerna (Pr) in n
T l In k miri n z B l r i i ln in r k i
Primer D Poli(I:C) proba socijalne interakcije
[0262] Miševi su socijalne životinje. Poremećaj socijalnog pristupa i izbegavanje su simptomi poremećaja socijalne fobije, socijalne anksioznosti, autizma, šizofrenije i depresije koji se mogu modelirati kod miševa. Test Poli(I:C) socijalne interakcije je zasnovan na slobodnom izboru od strane ispitivanog miša da provede vreme u interakciji sa nepoznatim mišem ili praznim cilindrom. Potomstvo od GD17 Poli(I:C) tretiranih majki je pokazalo deficit u socijalnoj interakciji u ovom testu u poređenju sa potomstvom od majki injektiranih sa sredstvom za prenošenje. Preokret ovog deficita se može koristiti za testiranje potencijalnih pro-socijalnih efekata jedinjenja namenjenog da se koristi za tretiranje socijalnih aspekata poremećaja.
[0263] Metode: C57BL/6 miševi (∼14-16 nedelja stari) Poli(I:C) ili sredstvom za prenošenje tretiranih majki su aklimatizovani na prostoriju ispitivanja pre početka ispitivanja (1 sat). Životinje su zatim dozirane sa sredstva za prenošenje (10 mL/kg) ili test jedinjenjem (n=12/grupi). Nakon doziranja, miševi su vraćeni u njihov kavez za odgovarajuće vreme prethodnog tretiranja sa jedinjenjem (akutno ili prethodno tretiranje u trajanju od 13 dana pre nego što je izvršen standardni akutni test). Nakon ovoga, miševi su pojedinačno postavljeni u centralnu površinu SI kutije i zatim su ostavljeni da slobodno istražuju u trajanju od 2 minuta kako bi se privikli. Iste starosti stimulus C57BL/6 miš je zatim postavljen u zatvoreni stimulus Perspex cilindar ili u krajnje levoj ili krajnje desnoj površini SI kutije. Test miš zatim može slobodno istraživati sledećih 5 minuta. Aktivnost test miša je detaljno automatski praćena sa Panlab SMART softverom za praćenje. Bodovanje (slepa za tretiranje) ili interakcije mirisanja ili sa stimulus cilindrom ili praznim cilindrom je ručno beleženo. Indeks mirisanja (vreme mirisanja u stimulus cilindru-praznom cilindru / vreme potrošeno za vreme mirisanja u stimulus cilindru praznom cilindru) je korišćen kao ključna mera socijalnog ponašanja.
T l D In k miri n z P li I i ln in r k i
Primer E: cFos obeležavanje
[0264] Za demonstriranje ciljanog pristupanja in vivo, c-Fos imunoreaktivnost je merena u dorzalnoj srednjoj habenuli nakon oralnog doziranja. Kako je GPR139 je Gq-spregnut, doziranje sa predmetnim jedinjenjima je uzrokovalo c-Fos ispoljavanje, uobičajeni signalni mehanizam u aktiviranim neuronima (Cohen & Greenberg, Ann. Rev. Cell Dev. Biol.
(2008)).
[0265] Metode: Nakon doziranja C57/Bl6 miševa u različitim vremenskim intervalima njihovi mozgovi su pripremljeni za imunohistohemiju. Jedan sat nakon što je krajnja oralna doza data C57/Bl6 miševi su poliveni sa 100 mL 4% paraformaldehidu u PBS. Mozgovi su izvađeni i postavljeni u 4% paraformaldehid u trajanju od 3 sata, napunjen u 20% sukroza/PBS rastvor kako bi se izbegli artifakti za zamrzavanje i zamrznu ti su suvim ledom. Zamrznuti delovi mozga su dobijeni klizećim mikrotomom pri 20 um i isprani u PBS (2 puta u trajanju od 10 minuta svaki). Enzim endogene peroksitaze je blokiran sa 0.3% H2O2rastvorom u vodi u trajanju od 10 minuta. Delovi su isprani u PBS (3 puta u trajanju 10 minuta za svakog) i inkubirani su u primarnom antitelu protiv cFos (Santa Cruz SC-42) pri razblaženju od 1:10,000 pri 4°C preko noći PBS+0.3% tritonu i 1% goveđem serum albuminu. Delovi su posle toga isprani u PBS (3 puta u trajanju od 10 svaki) i inkubirani u sekundarnom antitelu: kozije protiv zečijeg-biotinilovano antitelo, pri razblaženju od 1:200 u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi u PBS+0.3% tritonu i 1% goveđem serum albuminu. Delovi su isprani u PBS (3 puta u trajanju od 10 min svaki) i inkubirani u ABC smeši u PBS: ABC Elite komplet od Vector (PK-1000) u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi. Zatim, delovi su isprani u PBS (3 puta u trajanju od 10 min svaki) i zatim u 0.1 M natrijum acetatu (3 puta u trajanju od 10 minuta svaki). Reakcija je prikazana standardnim postupcima diaminobenzidina: 50 mL 0.1M natrijum acetata koji je sadržao 20 mg amonijum hlorida, 20 mg, diaminobenzidin, 80 mg glukoze i 10 mL glukoze oksidaze. Reakcija je vršena u trajanju od 10 min i zatim je zaustavljena sa PBS ispiranjem (3 puta u trajanju od 10 minuta svaki). cFos ćelije su zatim prebrojane. Broj cFos ćelija je dat u Tabelama E.1, E.2, E.2, i E.4.
Tabela E.1: cFos bro ćelia u eks erimentu smanene osetlivosti sa Primerom 2
Tabela E.2: cFos bro ćelia u ekserimentu krive odovora na dozu sa Primerom 2
Tabela E.3: cFos bro ćelia u eks erimentu vremensko toka sa Primerom 2
Tabela E.4: cFos broj ćelija u eksperimentu odgovora na dozu i vremenskog toga sa Primerom 3

Claims (36)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule 2:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je m izabran iz 0, 1 i 2; n izabran iz 0, 1 i 2; svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi; svaki R4nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi; i R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil; s time da: (a) ukoliko je R5vodonik, metil, n-propil, i-propil ili i-butil, onda m i n nisu oba 0; (b) ukoliko je R5vodonik, m je 0, i n je 1, onda R4nije hloro, metoksi, 3-trifluorometil, 4-trifluorometil, 4-metil, 4-fluoro, 2-difluorometoksi, 3-difluorometoksi, 2-trifluorometoksi, 4-trifluorometoksi ili 2-(i-butoksi); (c) ukoliko je R5metil, m je 0, i n je 1, onda R4nije hloro, 2-fluoro, 4-fluoro, 2-bromo, 4-etil, 2-metil, 4-(i-propil), 4-(i-butil) ili 3-trifluorometil; (d) ukoliko je R5etil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 3- hloro, 4- hloro, 4-bromo, 4-metil, 4-metoksi ili 2-difluorometoksi; (e) ukoliko je R5n-propil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 3-trifluorometil; (f) ukoliko je R5i-propil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 4-fluoro ili 4-metoksi; (g) ukoliko je R5i-butil, m je 0, i n je 1, onda R4nije 3-trifluorometil; (h) ukoliko je R5vodonik, m je 0, i n je 2, onda R4nije 2,6-difluoro, 2,4-dihloro, 3,5-dimetoksi, 3,4-dimetoksi, 4-metoksi-3-difluorometoksi, 4-fluoro-2-trifluorometil ili 5-bromo-2-difluorometoksi; i (i) ukoliko je R5metil, m je 0, i n je 2, onda R4nije 3,4-dimetil, 3,4-dihloro, 2,4-dihloro, 3-fluoro-4-metoksi, 3-bromo-4-metoksi, 3-metoksi-4-izopropiloksi ili 3-metoksi-4-izobutiloksi.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje suštinski enantiomerski čisto i ima strukturu predstavljenu formulom 2A,
    gde je R5izabran iz grupe koju čine trifluorometil i C1-4alkil.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, gde je m 0.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je R5C1-4alkil.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je R5izabran iz grupe koju čine metil, etil i izopropil.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je R5metil.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je n 1 i R4je trifluorometoksi.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, gde je m 1.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, gde je m 2.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe jedinjenja koju čine: 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 1 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljiva so bilo kod od iznad navedenih jedinjenja.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe jedinjenja koju čine: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 4 (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (R)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljiva so bilo kod od iznad navedenih jedinjenja.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe jedinjenja koju čine: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propil)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamid; i farmaceutski prihvatljiva so bilo kod od iznad navedenih jedinjenja.
  13. 13. Jedinjenje koje je (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  14. 14. Jedinjenje koje je (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  15. 15. Jedinjenje koje je (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  16. 16. Jedinjenje koje je (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  18. 18. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, za upotrebu kao medikament.
  19. 19. Jedinjenje formule 1,
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao medikament, gde je: m izabran iz 0, 1 i 2; n izabran iz 0, 1 i 2; svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi; R2je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil; R3je izabran iz grupe koju čine vodonik i metil; svaki R4nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil i fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi; G je -CHR5-; i R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil i C1-4alkil.
  20. 20. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 19, gde je jedinjenje suštinski enantiomerski čisto i ima strukturu predstavljenu formulom 1A,
    gde je R5izabran iz grupe koju čine trifluorometil i C1-4alkil.
  21. 21. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 20, gde je R5izabran iz grupe koju čine metil, etil i izopropil.
  22. 22. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 20, gde je R5metil.
  23. 23. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 22, gde je R2vodonik.
  24. 24. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 23, gde je R3vodonik.
  25. 25. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 24, gde je m 0.
  26. 26. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 24, gde je m 1.
  27. 27. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 26, gde je R1izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
  28. 28. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 26, gde je R1C1-4alkoksi.
  29. 29. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 24, gde je m 2.
  30. 30. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva od 19 do 29, gde je n 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
  31. 31. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema bilo kom od patentnih zahteva od 19 do 29 gde je R4izabran iz grupe koju čine C1-4alkil i trifluorometoksi.
  32. 32. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 19, gde je jedinjenje izabrano iz grupe jedinjenja koju čine: 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamid; N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 1 N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljiva so bilo kod od iznad navedenih jedinjenja.
  33. 33. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament prema patentnom zahtevu 19, gde je jedinjenje izabrano iz grupe jedinjenja koju čine: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2 (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-ptoliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (R)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 4 (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid; (R)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-fenetilacetamid; N-(4-hlorofenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(3-hlorofenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(4-metilfenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(4-hidroksifenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(4-metoksifenetil)-N-metil-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid; N-(2-hloro-4-metoksifenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (R)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljiva so bilo kod od iznad navedenih jedinjenja.
  34. 34. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16 i 19 do 33, za upotrebu pri tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja koje je izabrano iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaj autističnog spektra, poremećaji sna, depresija, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje, post traumatski stresni poremećaj, zloupotreba supstanci, zavisnost od lekova, poremećaji ishrane, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaji anksioznosti, bol i fibromijalgija.
  35. 35. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 34, za upotrebu pri tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja izabranog iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaj autističnog spektra, depresija, bipolarni poremećaj, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje i zavisnost od lekova
  36. 36. Kombinacija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16 i 19 do 33 i bar jedno dodatno farmakološki aktivno sredstvo. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190776A 2014-11-20 2015-11-19 Derivati 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina kao modulatori gpr139 RS59078B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462082539P 2014-11-20 2014-11-20
US201562184729P 2015-06-25 2015-06-25
PCT/US2015/061607 WO2016081736A1 (en) 2014-11-20 2015-11-19 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
EP15816275.0A EP3221298B1 (en) 2014-11-20 2015-11-19 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine derivatives as modulators of gpr139

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59078B1 true RS59078B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=55022667

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190776A RS59078B1 (sr) 2014-11-20 2015-11-19 Derivati 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina kao modulatori gpr139
RS20211398A RS62563B1 (sr) 2014-11-20 2015-11-19 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazini kao modulatori gpr139

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211398A RS62563B1 (sr) 2014-11-20 2015-11-19 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazini kao modulatori gpr139

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9556130B2 (sr)
EP (2) EP3536324B1 (sr)
JP (2) JP6637501B2 (sr)
KR (1) KR102582021B1 (sr)
CN (2) CN107108531B (sr)
AU (1) AU2015349866B2 (sr)
CA (1) CA2968242C (sr)
CL (1) CL2017001292A1 (sr)
CO (1) CO2017005959A2 (sr)
CR (1) CR20170275A (sr)
CY (2) CY1122613T1 (sr)
DK (2) DK3221298T3 (sr)
DO (1) DOP2017000120A (sr)
EA (1) EA033728B1 (sr)
EC (1) ECSP17038999A (sr)
ES (2) ES2734735T3 (sr)
GE (2) GEP20196961B (sr)
HR (2) HRP20191003T1 (sr)
HU (2) HUE057451T2 (sr)
IL (1) IL252311B (sr)
JO (1) JO3719B1 (sr)
LT (2) LT3221298T (sr)
MA (1) MA40993B1 (sr)
MD (1) MD3221298T2 (sr)
MX (1) MX378158B (sr)
MY (1) MY187423A (sr)
NZ (1) NZ732208A (sr)
PE (1) PE20170899A1 (sr)
PH (1) PH12017500920A1 (sr)
PL (2) PL3221298T3 (sr)
PT (2) PT3536324T (sr)
RS (2) RS59078B1 (sr)
SG (1) SG11201704002UA (sr)
SI (2) SI3221298T1 (sr)
SM (2) SMT201900355T1 (sr)
TN (1) TN2017000196A1 (sr)
TW (1) TWI684590B (sr)
UA (1) UA120375C2 (sr)
UY (1) UY36406A (sr)
WO (1) WO2016081736A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3719B1 (ar) * 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139
US12042496B2 (en) 2018-10-16 2024-07-23 The University Of Florida Research Foundation, Incorporated Methods related to opioid therapeutics
WO2020097609A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators
AR119971A1 (es) 2019-09-16 2022-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
WO2021127459A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators
EP4146635A1 (en) * 2020-05-08 2023-03-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted benzotriazinone metabolites of a gpr139 agonist
TW202227087A (zh) * 2020-09-21 2022-07-16 日商武田藥品工業股份有限公司 精神分裂症之治療
US11760788B2 (en) 2021-03-02 2023-09-19 Pathways Neuro Pharma, Inc. Neuroreceptor compositions and methods of use
CN116693545A (zh) * 2022-03-01 2023-09-05 上海科技大学 噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用
CN116693536A (zh) * 2022-03-01 2023-09-05 上海科技大学 吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用
CN117986183A (zh) * 2022-10-28 2024-05-07 浙江友宁生物医药科技有限公司 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
WO2024102802A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zelatriazin for the treatment of depression
WO2025119351A1 (zh) * 2023-12-08 2025-06-12 深圳湾实验室 Gpr139激动剂
WO2025162441A1 (zh) * 2024-02-02 2025-08-07 上海科技大学 稠杂环类化合物与其制备方法、药物组合物及应用
CN121159462A (zh) * 2025-11-19 2025-12-19 杭州市第七人民医院(杭州市心理危机研究与干预中心) 喹唑啉酮类化合物及其在制备神经系统疾病药物中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794726A (en) 1972-08-21 1974-02-26 Uniroyal Inc Inhibiting aggressive behavior with 1,2,3-benzotriazin-(3h)-one
US4959368A (en) 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
ATE108791T1 (de) * 1987-11-04 1994-08-15 Beecham Group Plc Neue 4-oxobenzotriazine und 4-oxochinazoline.
CA2526506A1 (en) 2003-06-09 2004-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
CA2533824A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Irm, Llc Bicyclic compounds and compositions as pdf inhibitors
FR2875805B1 (fr) 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
AR058705A1 (es) 2005-12-23 2008-02-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol como inhibidores del receptor vaniloide 1 (vr1)
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
MX2009010218A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Hoffmann La Roche Derivados de aza-piridopirimidinona.
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
JP2016515138A (ja) 2013-03-14 2016-05-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｇｐｒ１３９の生理的リガンド
JO3719B1 (ar) * 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139

Also Published As

Publication number Publication date
US20190070187A1 (en) 2019-03-07
IL252311A0 (en) 2017-07-31
LT3536324T (lt) 2021-12-10
PH12017500920B1 (en) 2017-11-20
RS62563B1 (sr) 2021-12-31
JP2020063285A (ja) 2020-04-23
CY1124929T1 (el) 2023-01-05
UY36406A (es) 2016-06-30
CN107108531A (zh) 2017-08-29
US9556130B2 (en) 2017-01-31
AU2015349866B2 (en) 2020-12-03
GEP20196961B (en) 2019-03-25
MX2017006448A (es) 2017-09-12
JP6637501B2 (ja) 2020-01-29
DK3536324T3 (da) 2021-10-25
EP3536324A1 (en) 2019-09-11
ECSP17038999A (es) 2017-10-31
PT3221298T (pt) 2019-06-28
US20170095480A1 (en) 2017-04-06
ES2734735T3 (es) 2019-12-11
DK3221298T3 (da) 2019-06-24
JP6918088B2 (ja) 2021-08-11
CL2017001292A1 (es) 2018-02-16
KR20170084324A (ko) 2017-07-19
EA033728B1 (ru) 2019-11-20
US20170348319A1 (en) 2017-12-07
US20200129518A1 (en) 2020-04-30
CA2968242A1 (en) 2016-05-26
EP3221298B1 (en) 2019-04-03
KR102582021B1 (ko) 2023-09-22
SI3536324T1 (sl) 2021-12-31
SMT201900355T1 (it) 2019-07-11
PL3221298T3 (pl) 2019-10-31
EA201791096A1 (ru) 2017-11-30
ES2897545T3 (es) 2022-03-01
TW201625566A (zh) 2016-07-16
HRP20191003T1 (hr) 2019-08-23
LT3221298T (lt) 2019-08-12
CA2968242C (en) 2022-11-08
PT3536324T (pt) 2021-11-10
WO2016081736A1 (en) 2016-05-26
US9770450B2 (en) 2017-09-26
CR20170275A (es) 2017-10-30
MD3221298T2 (ro) 2019-10-31
US10159677B2 (en) 2018-12-25
US10561662B2 (en) 2020-02-18
JO3719B1 (ar) 2021-01-31
MY187423A (en) 2021-09-22
DOP2017000120A (es) 2017-06-15
CN112062730B (zh) 2023-09-29
HUE044145T2 (hu) 2019-09-30
PL3536324T3 (pl) 2022-02-07
MX378158B (es) 2025-03-10
MA40993A (fr) 2017-09-27
EP3221298A1 (en) 2017-09-27
EP3536324B1 (en) 2021-10-06
SG11201704002UA (en) 2017-06-29
US20160145218A1 (en) 2016-05-26
PE20170899A1 (es) 2017-07-12
MA40993B1 (fr) 2019-07-31
PH12017500920A1 (en) 2017-11-20
US11173161B2 (en) 2021-11-16
CY1122613T1 (el) 2021-05-05
TN2017000196A1 (en) 2018-10-19
HRP20212009T1 (hr) 2022-04-01
TWI684590B (zh) 2020-02-11
CN107108531B (zh) 2020-10-20
CO2017005959A2 (es) 2017-10-20
SMT202200142T1 (it) 2022-05-12
BR112017010311A2 (pt) 2017-12-26
JP2017535559A (ja) 2017-11-30
NZ732208A (en) 2023-02-24
IL252311B (en) 2020-07-30
GEAP201814515A (en) 2018-12-10
UA120375C2 (uk) 2019-11-25
HUE057451T2 (hu) 2022-05-28
SI3221298T1 (sl) 2019-10-30
CN112062730A (zh) 2020-12-11
AU2015349866A1 (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11173161B2 (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine modulators of GPR139
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
US9656971B2 (en) COMT inhibitors
CA2706866A1 (en) Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
HK40013780B (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
HK40013780A (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
HK1241859A1 (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
HK1241859B (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
BR112017010311B1 (pt) Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e combinação