RS59125B1 - Alkil-amid-supstituisana piridil jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifnalfa odgovora - Google Patents

Alkil-amid-supstituisana piridil jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifnalfa odgovora

Info

Publication number
RS59125B1
RS59125B1 RS20191041A RSP20191041A RS59125B1 RS 59125 B1 RS59125 B1 RS 59125B1 RS 20191041 A RS20191041 A RS 20191041A RS P20191041 A RSP20191041 A RS P20191041A RS 59125 B1 RS59125 B1 RS 59125B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
compounds
substituted
lcms
Prior art date
Application number
RS20191041A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryan M Moslin
David S Weinstein
Stephen T Wrobleski
Yanlei Zhang
John S Tokarski
Michael E Mertzman
Chunjian Liu
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS59125B1 publication Critical patent/RS59125B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja korisna u modulaciji IL-12, IL-23 i/ili IFNα delovanjem na Tyk-2 da uzrokuju inhibiciju signalne transdukcije. Ovde su obezbeđena alkilamid-supstituisana piridil jedinjenja, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i takva jedinjenja za primenu u metodama. Dalje su ovde stavljene na uvid javnosti farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa pronalaskom koje su korisne u modulaciji IL-12, IL-23 i/ili IFNα kod sisara.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Heterodimerni citokini interleukin (IL)-12 i IL-23, koji dele zajedničku p40 podjedinicu, su proizvedeni pomoću aktiviranih antigen-prezentujućih ćelija i kritični su u diferencijaciji i proliferaciji Th1 i Th17 ćelija, dve linije efektorskih T ćelija koje igraju glavne uloge u autoimunitetu. IL-23 je sastavljen od p40 podjedinice zajedno za jedinstvenom p19 podjedinicom. IL-23, koji deluje preko heterodimernog receptora sastavljenog od IL- 23R i IL-12Rβ1, je neophodan za preživljavanje i ekspanziju Th17 ćelija koje proizvode pro-inflamatorne citokine kao što su IL-17A, IL-17F, IL-6 i TNF-α (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Ovi citokini su kritični u posredovanju u patobiologiji nekoliko autoimunih bolesti, uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, i lupus. IL-12, pored p40 podjedinice zajedničke sa IL-23, sadrži p35 podjedinicu i deluje preko heterodimernog receptora sastavljenog od IL-12Rβ1 i IL-12Rβ2. IL-12 je neophodan za razvoj Th1 ćelija i sekreciju IFNy, citokina koji igra kritičnu ulogu u imunitetu stimulisanjem MHC ekspresije, prebacivanju klasa B ćelija u IgG podklase, i aktivaciji makrofaga (Gracie, J. A. et al., "Interleukin-12 induces interferongamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217- 1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2): 163-189 (2004)).
[0003] Značaj citokina koji sadrže p40 u autoimunitetu je demonstriran otkrićem da miševi kojima nedostaje ili p40, p19, ili IL-23R su zaštićeni od bolesti u modelima multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, lupusa i psorijaze, između ostalih (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL- 23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al, "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. etah, "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al, "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al, "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
[0004] U humanoj bolesti, visoko eksprimiranje p40 i p19 je izmereno u psorijaznim lezijama, i Th17 ćelije su identifikovane u aktivnim lezijama u mozgu kod MS pacijenata i u sluzokoži creva pacijenta sa aktivnom Kronovom bolešću (Lee, E. et al, "Increased expression of interleukin 23 pl9 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al, "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Takođe je pokazano da su nivoi iRNK od p19, p40, i p35 kod pacijenata sa aktivnom SLE značajno viši u poređenju sa onima kod pacijenata sa neaktivnom SLE (Huang, X. et al, "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), i T ćelije iz pacijenata sa lupusom imaju predominantni Th1 fenotip (Tucci, M. et al, "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
[0005] Pored toga, studije genomskih asocijacija su identifikovale nekoliko lokusa povezanih sa hroničnim inflamatornim i autoimunim bolestima koji kodiraju faktore koji funkcionišu u IL-23 i IL-12 putevima. Ovi geni uključuju IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, i STAT4 (Lees, C.W. et al, "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al, "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al, "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
[0006] Zaista, anti-p40 tretman, koji inhibira i IL-12 i IL-23, kao i IL- 23-specifične anti-p19 terapije su pokazane kao efikasne u tretmanu autoimuniteta u bolestima koje uključuju psorijazu, Kronovu bolest i psorijazni artritis (Leonardi, C.L. et al, "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al, "Ustekinumab Crohn’s Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn’s Disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al, "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, doubleblind, placebo- controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Stoga, može se očekivati da agensi koji inhibiraju dejstvo IL-12 i IL-23 imaju terapijsku korist u humanim autoimunim poremećajima.
[0007] Tip I grupa interferona (interferons - IFNs), koja uključuje IFNα članove kao i IFNβ, IFNε, IFN<Κ>i IFNω, deluje preko heterodimernog IFNα/β receptora (IFNΑR). IFNs Tipa I imaju višestruke efekte i u urođenim i u adaptivnim imunskim sistemima uključujući aktivaciju i ćelijskih i humoralnih imunskih odgovora kao i pojačavanje ekspresije i oslobađanje autoantigena (Hall, J.C. et al, "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
[0008] Kod pacijenata sa sistemskim eritemskih lupusom (SLE), potencijalnom fatalnom autoimunom bolešću, povećani nivoi u serumu interferona (IFN)α (interferona tipa I) ili povećana ekspresija gena regulisanih tipom I IFN (takozvani IFNα potpis) u mononuklearnim ćelijama periferne krvi i u zahvaćenim organima je pokazana kod većine pacijenata (Bennett, L. et al, "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al, "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), i nekoliko studija je pokazalo da nivoi IFNα u serumu koreliraju i sa aktivnošću i sa težinom bolesti (Bengtsson, A. A. et al, "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Direktna uloga IFNα u patobiologiji lupusa je dokazana opservacijom da administracija IFNα pacijentima sa malignim ili virusnim bolestima može indukovati sindrom sličan lupusu.
Pored toga, delecija IFNΑR kod miševa sklonih lupusu obezbeđuje visoku zaštitu od autoimuniteta, težine bolesti i mortaliteta (Santiago-Raber, M.F. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), i izučavanja genomskih asocijacija su identifikovala lokuse povezane sa lupusom koji kodiraju faktore koji funkcionišu u putu interferona tipa I, uključujući IRF5, IKBKE, TYK2, i STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IF8 as risk loci for SEE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Pored lupusa, postoji dokaz da aberantna aktivacija puteva posredovanih tipom I interferona je važna u patobiologiji drugih autoimunih bolesti kao što su Sjogren-ov sindrom i skleroderma (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjögren’s syndrom: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Prema tome, može se očekivati da agensi koji inhibiraju dejstvo odgovora interferona tipa I imaju terapijsku korist kod humanih autoimunih poremećaja.
[0009] Tirozin kinaza 2 (Tyk2) je član familije Janus kinaza (JAK) nereceptorskih tirozin kinaza i pokazano je da je kritična za regulisanje kaskade signalne transdukcije nizvodno od receptora za IL-12, IL-23 i interferone tipa I i kod miševa (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) i ljudi (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 posreduje u receptorom-posredovanoj fosforilaciji članova STAT familije transkripcionih faktora, neophodan signal koji vodi dimerizaciji STAT proteina i transkripciji STAT-zavisnih pro-inflamatornih gena. Tyk2-deficijentni miševi su rezistentni na eksperimentalne modele kolitisa, psorijaze i multiple skleroze, pokazujući važnost Tyk2-posredovane signalizacije u autoimunitetu i povezanim bolestima (Ishizaki, M. et al, "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Thl and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al, "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol.183:7539-7546 (2009)).
[0010] Kod ljudi, pojedinci koji eksprimiraju neaktivnu varijantu od Tyk2 su zaštićeni od multiple skleroze i moguće drugih autoimunih bolesti (Couturier, N. et al, "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain 134:693-703 (2011)). Izučavanja genomskih asocijacija su pokazala da su druge varijante od Tyk2 povezane sa autoimunim poremećajima kao što su Kronova bolest, psorijaza, sistemski eritemski lupus, i reumatoidni artritis, dalje pokazujući značaj Tyk2 u autoimunitetu (Ellinghaus, D. et al, "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet.
90:636-647 (2012); Graham, D. et al, "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al, "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)). WO 2010/129802 A1 opisuje pirimidin i na piridinu-bazirana jedinjenja i njihovu primenu kao JAK inhibitora. WO 2013/092854 A1 i WO 2013/054351 A1 opisuje na pirimidinu-bazirana jedinjenja i njihovu primenu kao JAK inhibitora. WO 2010/142752 A1 opisuje jedinjenja koja sadrže dva jedinjenja povezana amidnom grupom i njihovu primenu kao JAK inhibitora.
[0011] U pogledu stanja koja mogu imati koristi od tretmana koji uključuje modulaciju citokina i/ili interferona, nova jedinjenja sposobna da modulišu citokine i/ili interferone, kao što su IL-12, IL-23 i/ili IFNα, i metode primenjivanja ovih jedinjenja mogu da obezbede suštinske terapijske koristi širokom spektru pacijenata kod kojih postoji potreba za tim.
REZIME PRONALASKA
[0012] Pronalazak je usmeren na jedinjenja pronalaska, ispod, koja su korisna kao modulatori za IL-12, IL-23 i/ili IFNα inhibiranjem Tyk2-posredovane signalne transdukcije.
[0013] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0014] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0015] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u metodi za modulaciju IL-12, IL-23 i/ili IFNα inhibiranjem Tyk-2-posredovane signalne transdukcije koja obuhvata administriranje domaćinu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0016] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje autoimunih i infalamatornih bolesti, koja obuhvata administriranje domaćinu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0017] U svrhu ovog pronalska, inflamatorna i autoimuna bolest ili poremećaj uključuje bilo koju bolest koja ima inflamatornu ili autoimunu komponentu.
[0018] Dalje je ovde stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje metaboličkih bolesti, uključujući dijabetes tipa 2 i aterosklerozu.
[0019] Dalje je ovde stavljena na uvid javnosti primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje kancera
[0020] Dalje su ovde stavljena na uvid javnosti jedinjenja predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.
[0021] Ova i druga svojstva pronalaska će biti predstavljena u proširenom obliku kako se ovo stavljanje na uvid javnosti nastavlja.
DETALJAN OPIS TEHNIČKIH REŠENJA PRONALASKA
[0022] Obim predmetnog pronalaska je definisan u patentnim zahtevima. Prema tome, u prvom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu:
ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja.
[0023] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz prvog tehničkog rešenja koje ima formulu:
ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja
[0024] U trećem tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljivu so, ili solvat tih jedinjenja, u skladu sa prvim ili drugim tehničkim rešenjem, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0025] U četvrtom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja, u skladu sa prvim ili drugim tehničkim rešenjem, za primenu u lečenju inflamatorne ili autoimune bolesti.
[0026] Objava se ovde generalno odnosi na hemijski entitet izabran od jedinjenja sa formulom I:
ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski-prihvatljivih soli, solvata, ili prolekova tih jedinjenja, gde:
R<1>je C1-3alkil po izboru supstituisan sa 0-7 R<la>;
R<la>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, deuterijum, F, Cl, Br, CF3ili CN;
R<2>je C1-6alkil supstituisan sa 0-4 R<2a>, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-4 R<2a>, C6-10aril supstituisan sa 0-4 R<2a>, 5-14 očlani heterociklus koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, supstituisan sa 0-4 R<2a>, NR<6>R<6>ili OR<b>;
R<2a>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)OR<b>, -(CH2)rOC(O)R<b>, (CH2)rN<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(CH2)rNR<b>C(O)R<c>, -(CH2)rNR<b>C(O)OR<c>, -NR<b>C(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)pR<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<a>ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome ili 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-2 R<a>;
ili jedan R<2a>i drugi R<2a>, zajedno sa atomima za koje su oni vezani, se kombinuju da formiraju fuzionisani 5-6 očlani prsten gde navedeni fuzionisani prsten može biti supstituisan sa 0-2 R<a>;
R<3>je -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan 0-5 R<3a>;
R<3a>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, =O, halo (F), OCF3, CF3,
CHF2, CN, NO2, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)OR<b>, -(CH2)rOC(O)R<b>, -(CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(CH2)rNR<b>C(O)R<c>, -(CH2)rNR<b>C(O)OR<c>, -NR<b>C(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)pR<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-3 R<a>ili -(CH2)r-5-10 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<a>;
ili dva R<3a>, zajedno sa atomima za koje su oni vezani, kombinuju se da formiraju fuzionisani prsten gde pomenuti prsten je odabran od fenila i 5-7 očlanog heterociklusa koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, S ili O, pomenuti fuzionisani prsten može dalje biti supstituisan sa R<a>;
R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 R<f>,
(CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>, ili -(CH2)-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)p;
R<6>i R<11>u svakom slučaju su nezavisno vodonik, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, CF3, C3-10cikloalkil supstituisan sa 0-1 R<f>, (CH)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>, ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<d>;
R<a>u svakom slučaju je vodonik, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)OR<b>, -(CH2)rOC(O)R<b>, -(CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(CH2)rNR<b>C(O)R<c>, -(CH2)rNR<b>C(O)OR<c>, -NR<b>C(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, C1-
6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus, ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<f>;
R<b>u svakom slučaju je vodonik, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<f>, ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>;
R<c>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, (CH2)r-C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<f>ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<d>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -OR<e>, -(CH2)rC(O)R<c>, -NR<e>R<e>, -NR<e>C(O)OR<c>, C1-6alkil ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<f>; R<e>u svakom slučaju je nezavisno odabran od vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil i (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<f>nezavisno u svakom slučaju je vodonik, halo, CN, NH2, OH, C3-6cikloalkil, CF3, O(C1-6alkil) ili -(CH2)r-5-7 očlani heteroaril koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)p;
p je 0, 1, ili 2; i
r je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0027] Dalje su ovde stavljena na uvid javnosti jedinjenja sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tih jedinjenja, gde R<2>je metil, etil, propil, furil, piranil, cicklopropil, ciklobutil ili cikloheksil, ciklopentil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil ili pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana kako
1
velanca dozvoljava pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>; ili R<2>je NR<6>R<6>ili OR<b>.
[0028] Dalje su ovde stavljena na uvid javnosti jedinjenja sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tih jedinjenja, gde R<3>je C3-
6cikloalkil ili C6-10aril, svaka grupa supstituisana sa 0-5 R<3a>. R<3>može biti fenil supstituisan sa 0-5 R<3a>.
[0029] Dalje je ovde stavljeno na uvid javnosti jedinjenje sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde i R<4>i R<5>su vodonik.
[0030] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje sa formulom I,
ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde:
R<1>je C1-3alkil supstituisan pomoću 0-7 atoma deuterijuma;
R<2>je metil, etil, propil, furil, piranil, ciklopropil, ciklobutil ili cikloheksil, ciklopentil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil ili pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana kako valenca dozvoljava pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>;
ili R<2>je NR<6>R<6>ili OR<b>;
R<2a>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, -(CH2)rOR<b>, (CH2)rNR<11>R<11>, C1-6haloalkil (CF3), -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<a>(fenil), -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome ili 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-2 R<a>(piridil);
ili jedan R<2a>i drugi R<2a>, zajedno sa atomima za koje su oni vezani, kombinuju se da formiraju fuzionisani 5-6 očlani prsten (fenil) gde pomenuti fuzionisani prsten može biti supstituisan sa 0-2 R<a>;
R<3>je C3-6cikloalkil ili C6-10aril, svaka grupa supstituisana sa 0-5 R<3a>(R<3>je poželjno fenil supstituisan sa 0-5 R<3a>);
R<3a>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, halo (F), -(CH2)rOR<b>ili -S(O)pR<c>;
R<6>u svakom slučaju je nezavisno vodonik ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>(metil); R<11>u svakom slučaju je vodonik;
R<a>je nezavisno u svakom slučaju vodonik, -(CH2)rOR<b>ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>(metil);
R<b>je nezavisno u svakom slučaju vodonik ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>(poželjno R<b>je metil);
R<c>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>(poželjno R<c>je metil);
R<d>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, halo (poželjno halo je F) ili -OH;
R<f>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, halo, CN, OH ili O(C1-6alkil);
p je 0, 1 ili 2; i
r je 0, 1 ili 2.
[0031] Dalje je stavljeno ovde na uvid javnosti jedinjenje sa formulom I:
ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde:
R<1>je C1-3alkil supstituisan sa 0-7 atoma deuterijuma;
R<2>je metil, etil, propil, furil, piranil, ciklopropil, ciklobutil ili cikloheksil, ciklopentil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil or pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana kako valenca dozvoljava pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>;
ili R<2>je NR<6>R<6>ili OR<b>;
R<2a>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, -(CH2)rOR<b>, (CH2)rNR<11>R<11>, C1-6haloalkil (CF3), -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<a>, -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome ili 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-2 R<a>;
ili jedan R<2a>i drugi R<2a>, zajedno sa atomima za koje su oni vezani, kombinuju se da formiraju fuzionisani 5-6 očlani prsten gde pomenuti fuzionisani prsten može biti supstituisan sa 0-2 R<a>;
R<3a>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, halo (F), -(CH2)rOR<b>, -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<a>ili -S(O)pR<c>;
R<6>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, fenil ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>; R<11>je u svakom slučaju nezavisno vodonik, ciklopropil ili C1-4alkil supstituisan sa 0-1 R<f>;
R<a>u svakom slučaju je vodonik, halo, -(CH2)rOR<b>ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>; R<b>u svakom slučaju je vodonik ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>;
R<c>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>(metil);
R<d>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, halo ili -OH;
R<f>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, halo, CN, OH ili O(C1-6alkil);
p je 0, 1 ili 2; i
r je 0, 1 ili 2.
[0032] Dalje je stavljeno ovde na uvid javnosti jedinjenje sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<2>je metil, etil, propil (n i i), furil, piranil, ciklopropil, piridil, ciklobutil ili cikloheksil, svaka grupa supstituisan pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>. R<2>može biti ciklopropil supstituisan pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>.
[0033] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<2>je NR<6>R<6>.
[0034] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<2>je OR<b>.
[0035] Dalje su stavljena na uvid javnosti ovde jedinjenja sa formulom (I), ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tih jedinjenja, su obezbeđeni gde R<2>je odabrano od:
[0036] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje sa formulom (I), ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde:
R<3a>u svakom slučaju nezavisno je vodonik, Ph, CN, NH2, OCF3, OR<b>, halo, cikloalkil,
1
C(O)NR<11>R<11>S(O)2NR<11>R<11>, C(O)R<b>, SOpR<c>, NR<b>SOpR<c>, NR<b>C(O)R<c>, haloalkil (CF3), CN, 5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-3 heteroatoma odabrana od N, S ili O supstituisan sa 0-3 R<a>i C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>; ili jedan R<3a>i drugi R<3a>zajedno sa atomima za koje su oni vezani kombinuju se da formiraju fuzionisani prsten gde prsten je fenil ili 5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, S ili O;
R<11>je vodonik, ciklopropil ili C1-4alkil supstituisan sa 0-1 R<f>;
R<a>je u svakom slučaju nezavisno halo ili OR<b>;
R<b>je u svakom slučaju nezavisno vodonik, 5-7 očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, S ili O supstituisan sa 0-3 R<f>ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>;
R<d>je u svakom slučaju nezavisno halo (poželjno F) ili OH;
R<c>je u svakom slučaju nezavisno C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<f>je u svakom slučaju nezavisno vodonik, halo ili OH; i
p je 2.
[0037] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde jedinjenje sa formulom (I), ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<3>ima prihvatljivu so tog jedinjenja, gde R<3>ima formulu,
gde:
R<3aa>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a2>, S(O)pR<c2>ili OR<b2>;
R<3ab>, R<3ac>, ili R<3ad>su nezavisno vodonik, Cl, F, ili Br;
ili R<3ab>, R<3ac>, ili R<3ad>su nezavisno pirazolil, tiazolil ili oksadiazolil, svaka grupa supstituisana sa 0-3 R<a2>;
R<11>u svakom slučaju nezavisno je vodonik;
R<a2>je u svakom slučaju nezavisno halo, OH ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f2>;
R<b2>je vodonik ili C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<d2>;
R<c2>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f2>;
R<d2>nezavisno u svakom slučaju je F ili OH;
R<f2>je halo, CN ili OH; i
p je 0-2.
[0038] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<3aa>je S(O)pCH3ili OCH3. Poželjno p je 1 ili 2, poželjnije 2.
[0039] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<3>je odabrano od
[0040] Dalje je stavljeno na uvid javnosti ovde jedinjenje sa formulom I, ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski-prihvatljive soli, solvati, ili prolekovi tog jedinjenja, gde R<1>je CH3, C2H5, CD3, ili CD2CD3(poželjno CH3ili CD3).
[0041] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0042] Dalje su stavljene na uvid javnosti ovde farmaceutske kompozicije korisne u lečenju bolesti povezanih sa modulacijom IL-12, IL-23 i/ili IFNα, koje sadrže jedinjenja sa formulom I, ili farmaceutski-prihvatljive soli tog jedinjenja, i farmaceutski-prihvatljive nosače ili razblaživače.
[0043] Dalje su stavljene na uvid javnosti ovde metode za lečenje bolesti povezanih sa
1
modulacijom IL-12, IL-23 i/ili IFNα, koje obuhvataju administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski-efikasne količine jedinjenja u skladu sa formulom I.
[0044] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0045] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde metoda za lečenje proliferativnih, metaboličkih, alergijskih, autoimunih i inflamatornih bolesti (ili primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koja obuhvata administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0046] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u lečenju inflamatorne ili autoimune bolesti (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti) koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja pronalaska.
[0047] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde metoda za lečenje bolesti (ili primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količina jedinjenja sa formulom I, gde bolest je reumatodni artritis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus (SLE), lupus nefritis, kutani lupus, inflamatorna bolest creva, psorijaza, Kronova bolest, psorijazni artritis, Sjogren-ov sindrom, sistemska skleroderma, ulcerozni kolitis, Grejvsova bolest, diskoidni eritemski lupus, Stilova bolest odraslih, sistemski juvenilni idiopatski artritis, giht, urički artritis, dijabetes tipa 1, insulin zavisni dijabetes melitus, sepsa, septički šok, Šigeloza, pankreatitis (akutni ili hronični), glomerulonefritis, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimuna hemolitička anemija, autoimuna neutropenija, trombocitopenija, atopijski dermatitis, mijastenija gravis, pankreatitis (akutni ili hronični), ankilozirajući spondilitis, pemfigus vulgaris, Gudpasterova bolest, antifosfolipidni sindrom, idiopatska trombocitopenija, ANCA-povezani vaskulitis, pemphigus, Kavasakijeva bolest, hronična inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija (Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy - CIDP), dermatomiozitis, polimiozitis, uveitis, Gilen-Bareov sindrom, autoimuna plućna inflamacija, autoimuni tiroiditis, autoimuna inflamatorna bolest oka, i hronična demijelinizirajuća polineuropatija.
[0048] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u metodi za lečenje inflamatorne ili autoimune bolest (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga
1
postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja pronalaska, gde bolest je odabrana od sistemskog eritemskog lupusa (SLE), lupus nefritisa, kutanog lupusa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, dijabetesa tipa 1, psorijaze, reumatoidnog artritisa, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, i multiple skleroze.
[0049] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u metodi za lečenje reumatoidnog artritisa (ili za primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje reumatoidnog artritisa, koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja pronalaska.
[0050] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde metoda za lečenje stanja (ili primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih stanja) koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja sa formulom I, gde stanje je odabrano od akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, metastatskog melanoma, Kapošijevog sarkoma, multiplog mijeloma, solidnih tumora, okularne neovaskularizacije, i infatilnih hemangioma, B ćelijskog limfoma, sistemskog eritemskog lupusa (SLE), reumatodnog artritisa, psorijaznog artritisa, multiplih vaskulitida, idiopatske trombocitopenijske purpure (ITP), mijastenije gravis, alergijskog rinitisa, multiple skleroze (MS), odbacivanja transplanta, dijabetesa tipa I, membranskog nefritisa, inflamatorne bolesti creva, autoimune hemolitičke anemije, autoimunog tiroiditisa, bolesti hladnih i toplih aglutinina, Evansovog sindroma, hemolitičkog uremijskog sindroma/trombocitične trombocitopenijske purpure (HUS/TTP), sarkoidoze, Sjogren-ovog sindroma, perifernih neuropatija, pemfigus vulgarisa i astme.
[0051] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde metoda za lečenje IL-12, IL-23 i/ili IFNα posredovane bolesti (ili primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja sa formulom I.
[0052] Dalje je stavljena na uvid javnosti ovde metoda za lečenje IL-12, IL-23 i/ili IFNα posredovane bolesti (ili primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja sa formulom I, gde IL-12, IL-23 i/ili IFNα posredovana bolest je bolest modulisana pomoću IL-12, IL-23 i/ili IFNα.
[0053] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u metodi za lečenje bolesti, koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski-efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski-prihvatljive soli
1
tog jedinjenja, u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima.
[0054] Dalje su stavljena na uvid javnosti ovde jedinjenja predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.
[0055] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja pronalaska su odabrana od jedinjenja pronalaska koja služe kao primer ili kombinacija jedinjenja koja služe kao primer ili drugih tehničkih rešenja ovde.
[0056] U još jednom tehničkom rešenju su jedinjenja koja imaju IC50< 1000 nM u najmanje jednom od testova opisanih ispod.
[0057] Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata i/ili tehničkih rešenja pronalaska zabeleženih ovde. Razume se da bilo koja i sva rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u vezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima kako bi se opisala poželjnija tehnička rešenja. Takođe će se razumeti da svaki pojedinačni element poželjnih tehničkih rešenja je njegovo sopstveno poželjno tehničko rešenje. Dalje, bilo koji element tehničkog rešenja bi trebalo da bude kombinovan sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja kako bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0058] Ono što sledi su definicije termina korišćenih u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima. Inicijalna definicija obezbeđena za grupu ili termin ovde odnosi se na tu grupu ili termin kroz specifikaciju i patentne zahteve, pojedinačno ili kao deo druge grupe, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0059] Jedinjenja ovog pronalska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici jedinjenja predmetnog pronalaska su uključeni u predmetni pronalazak. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmotreni u predmetnom pronalasku. Cis- i trans-geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Dobro je poznato u oblasti kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom od optički aktivnih početnih materijala. Svi hiralni, (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture su planirani, ukoliko specifična stereohemija ili izomerni oblik nije specifično naznačen.
1
[0060] Bilo koja varijabla (npr., R<3>) javlja se više od jednog puta u bilo kom sastavnom delu ili formuli za jedinjenje, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od njene definicije za svako drugo pojavljivanje. Prema tome, na primer, ako je pokazano da je grupa supstituisana sa 0-2 R<3>, tada pomenuta grupa može po izboru biti supstituisana sa do dve R<3>grupe i R<3>pri svakom pojavljivanju je odabrano nezavisno od definicije za R<3>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjem.
[0061] Kada se pokaže da veza sa supstituentom prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez indikacije atoma preko kojeg je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjem.
[0062] U slučajevima gde su azotovi atomi (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, ovi mogu biti konvertovani u N-okside tretmanom sa oksidujućim agensom (npr., MCPBA i/ili vodonik peroksidi) kako bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Prema tome, smatra se da svi prikazani azotovi atomi i azotovi atomi za koje je tražena zaštita se smatraju da pokrivaju i prikazan azot i njegov N-oksidni (N→0) derivat.
[0063] U skladu sa konvencijom korišćenom u oblasti,
je korišćen u strukturnim formulama ovde da opiše vezu koja je tačka vezivanja segmenta ili supstituenta za strukturu jezgra ili glavnog lanca.
[0064] Crtica koja nije između dva slova ili simbola je korišćena da naznači tačku vezivanja za supstituent. Na primer, -CONH2je vezan preko ugljenikovog atoma.
[0065] Termin "po izboru supstituisan" u odnosu na poseban segment jedinjenja sa formulom I (npr., po izboru supstituisana heteroaril grupa) odnosi se na segment koji ima 0, 1, 2, ili više supstituenata. Na primer, "po izboru supstituisan alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je definisano ispod. Prosečni poznavaoci oblasti će razumeti, u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe nisu namenjene za uvođenje bilo kojih supstitucija ili supstitucionih obrazaca koji su sterički nepraktični, sintetički ne-izvodljivi i/ili inherentno nestabilni.
[0066] Kao što je ovde korišćeno, termin "najmanje jedan hemijski entitet" se može zameniti
1
sa terminom "jedinjenje".
[0067] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" ili "alkilen" bi trebalo da uključi i razgranate i pravog-lanca zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1-10alkil" (ili alkilen), bi trebalo da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane tako da jedan ili više njegovih vodonika su zamenjeni pomoću druge hemijske grupe. Alkil grupe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), i slično.
[0068] Alkenil" ili "alkenilen" bi trebalo da uključi ugljovodonične lance ili ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza koje mogu da se jave u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkenil" (ili alkenilen), bi trebalo da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, 4-metil-3-pentenil, i slično.
[0069] "Alkinil" ili "alkinilen" bi trebalo da uključi ugljovodonične lance ili ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili tri ugljenik-ugljenik veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkinil" (ili alkinilen), bi trebalo da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično.
[0070] Prosečni poznavalac oblasti će razumeti da, kada je oznaka "CO2" korišćena ovde, to bi trebalo da se odnosi na grupu
[0071] Kada je termin "alkil" korišćen zajedno sa još jednom grupom, kao što je u "arilalkil", ova veza definiše sa više specifičnosti najmanje jedan od supstituenata koji će supstituisani alkil da sadrži. Na primer, "arilalkil" odnosi se na supstituisanu alkil grupu kao što je definisano iznad gde najmanje jedan od supstituenata je aril, kao što je benzil. Prema tome, termin aril(C0-4)alkil uključuje supstituisan niži alkil koji ima najmanje jedan aril supstituent i takođe uključuje aril direktno vezan za drugu grupu, tj., aril(C0)alkil. Termin "heteroarilalkil" odnosi se na supstituisanu alkil grupu kao što je definisano iznad gde najmanje jedan od supstituentata je heteroaril.
[0072] Kada se upućuje na supstituisan alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilin grupu,
2
ove grupe su supstituisane sa jednim do tri supstituenata kao što je definisano iznad za supstituisane alkil grupe.
[0073] Termin "alkoksi" odnosi se na atom kiseonika supstituisan pomoću alkila ili supstituisanog alkila, kao što je definisano ovde. Na primer, termin "alkoksi" uključuje grupu -O-C1-6alkil kao što je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, pentoksi, 2-pentiloksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi, 3-metilpentoksi, i slično. "Donji alkoksi" odnosi se na alkoksi grupe koje imaju jedan do četiri ugljenika.
[0074] Trebalo bi da je razumljivo da odabiri za sve grupe, uključujući na primer, alkoksi, tioalkil, i aminoalkil, će biti načinjeni od strane prosečnog poznavaoca oblasti kako bi se obezbedila stabilna jedinjenja.
[0075] Termin "supstituisan", kao što je ovde korišćeno, znači da bilo koji ili više vodonika na označenom atomu ili grupi je zamenjeno sa odabirom od naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma nije prekoračena. Kada je supstituent okso, ili keto, (tj., =O) tada su 2 vodonika na atomu zamenjena. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim segmentima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti su naznačeni u strukturi jezgra. Na primer, podrazumeva se da kada je (cikloalkil)alkil naveden kao mogući supstituent, tačka vezivanja ovog supstituenta za strukturu jezgra je u alkilnom delu. Dvostruke veze prstena, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).
[0076] Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima ili korisnim sintetičkim intermedijerima. Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura treba da podrazumeva jedinjenje koje je dovoljno snažno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i naknadnu formulaciju u efikasan terapijski agens. Poželjno je da trenutno navedena jedinjenja ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.
[0077] Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične prstenaste sisteme. C3-7cikloalkil bi trebalo da uključi C3, C4, C5, C6, i C7cikloalkil grupe. Cikloalkil grupe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, i slično. Kao što je ovde korišćeno, "karbociklus" ili "karbociklični ostatak" bi trebalo da označava bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-očlani biciklični ili triciklični prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je prikazano iznad, premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklusi, ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i fenil. Kada je termin "karbociklus" korišćen, on bi trebalo da uključi "aril". Premošteni prsten se javlja kada jedan ili više ugljenikovih atoma povezuju dva ne-susedna ugljenikova atoma. Poželjni mostovi su jedan ili dva ugljenikova atoma. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u biciklični prsten. Kada je prsten premošten, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0078] Termin "aril" odnosi se na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 ugljenikovih atoma u delu prstena, kao što su fenil, i naftil grupe, od kojih svaka može biti supstituisana.
[0079] Prema tome, u jedinjenjima sa formulom I, termin "cikloalkil" uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklooktil, itd., kao i sledeće sisteme prstenova:
i slično, koji po izboru mogu biti supstituisani na bilo kojim dostupnim atomima prstena(prstenova).
[0080] Poželjne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i
[0081] Termin "halo" ili "halogen" odnosi se na hloro, bromo, fluoro i jodo.
[0082] Termin "haloalkil" označava supstituisan alkil koji ima jedan ili više halo supstituentata. Na primer, "haloalkil" uključuje mono, bi, i trifluorometil.
[0083] Termin "haloalkoksi" označava alkoksi grupu koja ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkoksi" uključuje OCF3.
[0084] Prema tome, primeri aril grupa uključuju:
(fluorenil) i slično, koji po izboru može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom ili azotovom atomu. Poželjna aril grupa je po izboru-supstituisani fenil.
[0085] Termini "heterociklus", "heterocikloalkil", "heterociklo", "heterociklični", ili "heterociklil" mogu biti korišćeni naizmenično i odnose se na supstituisane i nesupstituisane 3- do 7-očlane monociklične grupe, 7- do 11-očlane biciklične grupe, i 10- do 15- očlane triciklične grupe, u kome najmanje jedan od prstenova ima najmanje jedan heteroatom (O, S ili N), pri čemu pomenuti prsten koji sadrži heteroatom poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, i N. Svaki prsten takve grupe koja sadrži heteroatom može sadržati jedan ili dva kiseonikova ili atoma sumpora i/ili od jednog do četiri azotova atoma pod uslovom da ukupni broj heteroatoma u svakom prstenu je četiri ili manje, i dalje pod uslovom da prsten sadrži najmanje jedan ugljenikov atom. Azotovi i atomi sumpora mogu po izboru biti kvaternizovani. Fuzionisani prstenovi koji upotpunjavaju biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo ugljenikove atome i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili potpuno nezasićeni. Heterociklo grupa može biti vezana na bilo kom dostupnom azotovom ili ugljenikovom atomu. Kao što je ovde korišćeno termini "heterociklus", "heterocikloalkil", "heterociklo", "heterociklični", i "heterociklil" uključuju "heteroaril" grupe, kao što je definisano ispod.
[0086] Pored heteroaril grupa opisanih ispod, monociklične heterociklil grupe koje služe kao primer uključuju azetidinil, pirolidinil, oksetanil, imidazolinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil, 2- oksopiperazinil, 2-oksopiperidil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 1-piridonil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-
2
dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil i slično. Biciklične heterociklo grupe koje služe kao primer uključuju hinuklidinil. Dodatne monociklične heterociklične grupe uključuju
[0087] Termin "heteroaril" odnosi se na supstituisane i nesupstituisane aromatične 5- ili 6-očlane monociklične grupe, 9- ili 10-očlane biciklične grupe, i 11- do 14- očlane triciklične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom (O, S ili N) u najmanje jednom od prstenova, pri čemu pomenuti prsten koji sadrži heteroatom poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, i N. Svaki prsten heteroaril grupe koji sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili jedan do četiri azotova atoma pod uslovom da ukupni broj heteroatoma u svakom prstenu je četiri ili manje i svaki prsten ima najmanje jedan ugljenikov atom. Fuzionisani prstenovi koji upotpunjavaju biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo ugljenikove atome i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni. Azotovi i atomi sumpora mogu po izboru biti oksidovani i azotovi atomi mogu po izboru biti kvaternizovani. Heteroaril grupe koje su biciklične ili triciklične moraju da uključe najmanje jedan potpuno aromatični prsten ali drugi fuzionisani prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili ne-aromatični. Heteroaril grupa može biti prikačena na bilo kom dostupnom azotovom ili ugljenikovom atomu bilo kog prstena. Kako valenca dozvoljava, ako je pomenuti dodatni prsten cikloalkil ili heterociklo on je dodatno po izboru supstituisan sa =O (okso).
[0088] Monociklične heteroaril grupe koje služe kao primer uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično.
[0089] Biciklične heteroaril grupe koje služe kao primer uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidroizoindolil, tetrahidrohinolinil i slično.
[0090] Triciklične heteroaril grupe koje služe kao primer uključuju karbazolil, benzindolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.
[0091] U jedinjenjima sa formulom I, poželjne heteroaril grupe uključuju
i slično, koje po izboru mogu biti supstituisane na bilo kom ugljenikovom ili azotovom atomu.
[0092] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se upućuje na specifično-nazvani aril (npr., fenil), cikloalkil (npr., cikloheksil), heterociklo (npr., pirolidinil, piperidinil, i morfolinil) ili heteroaril (npr., tetrazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil, i furil) referenca bi trebalo da uključi prstenove koji imaju 0 do 3, poželjno 0 do 2, supstituenata odabrana od onih navedenih iznad za aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril grupe, kao odgovarajuće.
[0093] Termin "karbociklil" ili "karbociklični" odnosi se na zasićen ili nezasićen monociklični ili biciklični prsten u kome su svi atomi svih prstenova ugljenik. Prema tome, termin uključuje cikloalkil i arilprstenove. Monociklični karbociklusi imaju 3 do 6 atoma prstena, još tipičnije 5 ili 6 atoma prstena. Biciklični karbociklusi imaju 7 do 12 atoma prstena, npr., uređenih kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma prstena uređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem. Primeri mono- i bicikličnih karbociklusa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-l-enil, l-ciklopent-2-enil, 1- ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, fenil i naftil. Karbociklični prsten može biti supstituisan u kom slučaju su supstituenti odabrani od onih navedenih iznad za cikloalkil i aril grupe.
[0094] Termin "heteroatomi" će uključiti kiseonik, sumpor i azot.
[0095] Kada je termin "nezasićen" korišćen ovde da se odnosi na prsten ili grupu, prsten ili grupa može potpuno biti nezasićena ili delimično nezasićena.
[0096] Kroz specifikaciju, grupe i supstituenti tog jedinjenja mogu biti odabrani od strane prosečnog poznavaoca oblasti kako bi se obezbedili stabilni segmenti i jedinjenja i jedinjenja
2
korisna kao farmaceutski-prihvatljiva jedinjenja i/ili intermedijerna jedinjenja korisna u pravljenju farmaceutski-prihvatljivih jedinjenja.
[0097] Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u slobodnom obliku (bez jonizacije) ili mogu formirati soli koje su takođe u okviru obima ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, razume se da referenca ka inventivnom jedinjenju uključuje referencu ka slobodnom obliku i ka solima tog jedinjenja. Termin "so(soli)" označava kisele i/ili bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama i bazama. Pored toga, termin "so(soli) može da uključi cviterjone (unutrašnje soli), npr., kada jedinjenje pronalaska, sadrži i bazni segment, kao što je amin ili pirimidin ili imidazol prsten, i kiseli segment, kao što je karboksilna kiselina. Farmaceutski prihvatljive (tj., ne-toksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, kao što su, na primer, prihvatljive metalne i aminske soli u kojima katjon ne doprinosi značajno toksičnosti ili biološkoj aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koje mogu biti korišćene tokom pripremanja, i prema tome, razmotrene su u okviru obima pronalaska. Soli jedinjenja pronalaska mogu biti formirane, na primer, reagovanjem jedinjenja pronalaska sa količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome so precipitira ili u vodenom medijumu praćeno liofilizacijom.
[0098] Kisele adicione soli koje služe kao primer uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirane sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirane sa bromovodonikom), hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate (formirane sa maleinskom kiselinom), metansulfonate (formirane sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su oni pomenuti ovde), tartarate, tiocijanate, toluensulfonate kao što su tozilati, undekanoati, i slično.
[0099] Bazne soli koje služe kao primer uključuju soli amonijuma, soli alkalnih metala kao što su natrijumove, litijumove, i kalijumove soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumove i magnezijumove soli; barijumove, cinkove, i aluminijumove soli; soli sa organskim bazama (na primer, organski amini) kao što su trialkilamini kao što su trietilamin,
2
prokain, dibenzilamin, N-benzil-P-fenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dehidroabietilamin, N-etilpiperidin, benzilamin, dicikloheksilamin ili slični farmaceutski prihvatljivi amini i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa agensima kao što su niži alkil halidi (npr., metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), halidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi. Poželjne soli uključuju monohidrohloridne, hidrogensulfatne, metansulfonatne, fosfatne ili nitratne soli.
[0100] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je korišćena ovde da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru obima ispravne medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alegijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0101] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski-prihvatljive soli" odnosi se na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde parentalno jedinjenje je modifikovano pravljenjem kiselih ili baznih soli tog jedinjenja. Primeri farmaceutski-prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski-prihvatljive soli uključuju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternarne amonijumove soli parentalnog jedinjenja formiranog, na primer, iz ne-toksčnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne ne-toksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, i azotna; i soli pripremljene iz neorganskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleična, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, i izetionska, i slično.
[0102] Farmaceutski-prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane od parentalnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene pomoću reagovanja slobodnog kiselog ili baznog oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; generalno, nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Spiskovi pogodnih soli su nađeni u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing
2
Company, Iston, Pensilvanija (1990).
[0103] Svi stereoizomeri jedinjenja trenutnog pronalaska su razmotreni, ili u smeši ili u suštinski čistom obliku. Stereoizomeri mogu uključiti jedinjenja koja su optički izomeri kroz posedovanje jednog ili više hiralnih atoma, kao i jedinjenja koja su optički izomeri zahvaljujući ograničenoj rotaciji oko jedne ili više veza (atropizomeri). Definicija jedinjenja u skladu sa pronalaskom obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove smeše. Posebno obuhvata racemske oblike i izolovane optičke izomere koji imaju određenu aktivnost. Racemski oblici se mogu razdvojiti fizičkim metodama, kao što su, na primer, frakcionom kristalizacijom, separacijom ili kristalizacijom diastereomernih derivata ili razdvajanjem hiralnom hromatografijom na koloni. Pojedinačni optički izomeri mogu se dobiti iz racemata iz konvencionalnih metoda, kao što su, na primer, formiranje soli sa optički aktivnom kiselinom praćeno kristalizacijom.
[0104] Predmetni pronalazak bi trebalo da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja pronalaska se generalno mogu dobiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečnim poznavaocima oblasti ili procesima analognim onima koji su ovde opisani, koristeći odgovarajući izotopski-obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.
[0105] Prolekovi i solvati inventivnih jedinjenja su takođe stavljeni na uvid javnosti. Termin "prolek" označava jedinjenje koje, nakon administracije subjektu, podleže hemijskoj konverziji pomoću metaboličkih ili hemijskih procesa kako bi se dobilo jedinjenje pronalaska, i/ili so i/ili solvat tog jedinjenja. Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo kako bi se dobio bioaktivni agens (tj., jedinjenje pronalaska) je prolek. Na primer, jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu formirati fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu kako bi se dobila jedinjenja pronalaska per se. Takvi prolekovi su poželjno administrirani oralno pošto se hidroliza u mnogo slučajeva javlja uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može biti korišćena gde estar per se je aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza javlja u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja pronalaska uključuju C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indalil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil, npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil, C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil, npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-
2
metil-2-okso- l,3-dioksolen-4-il)-metil i druge dobro poznate fiziološki hidrolizabilne estre korišćene, na primer, u oblastima koje se odnose na penicilin i cefalosporin. Takvi estri mogu biti pripremljeni pomoću konvencionalnih tehnika poznatih u oblasti.
[0106] Razni oblici prolekova su dobro poznati u oblasti. Za primere takvih derivata prolekova, videti:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Farsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, str. 113- 191, Harwood Academic Publishers (1991); i
c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992).
[0107] Jedinjenja pronalaska i soli tog jedinjenja mogu da postoje u njihovom tautomernom obliku, u kome atomi vodonika su premešteni na druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su stoga reorganizovane. Trebalo bi razumeti da svi tautomerni oblici, u onoj meri u kojoj oni mogu postojati, uključeni su unutar pronalaska. Dodatno, inventivna jedinjenja mogu imati trans i cis izomere.
[0108] Trebalo bi dalje razumeti da solvati (npr., hidrati) jedinjenja pronalaska su takođe unutar obima predmetnog pronalaska. Metode solvatacije su generalno poznate u oblasti.
KORISNOST
[0109] Jedinjenja pronalaska modulišu IL-23-stimulisane i IFNα-stimulisane ćelijske funkcije, uključujući gensku transkripciju. Drugi tipovi ćelijskih funkcija koji mogu biti modulisani pomoću jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, IL-12-stimulisane odgovore.
[0110] Prema tome, jedinjenja sa formulom I imaju korisnost u lečenju stanja povezanih sa modulacijom funkcije IL-23 ili IFNα, i posebno selektivnom inhibicijom funkcije IL-23, IL-12 ili IFNα, delovanjem na Tyk2 da posreduje u signalnoj transdukciji. Takva stanja uključuju IL-23-, IL-12-, ili IFNα-povezane bolesti u kojima patogeni mehanizmi su posredovanim ovim citokinima.
[0111] Kao što je ovde korišćeno, termini "lečenje" ili "tretman" obuhvata lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuje: (a) prevenciju i odlaganje pojave stanja bolesti kod sisara, posebno, kada takav sisar je predisponiran za stanje bolesti ali nije još
2
dijagnostikovano da je ima; (b) inhibiranje stanja bolesti, tj., zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (c) postizanje potpune ili delimične redukcije simptoma stanja bolesti, i/ili olakšavanje, ublažavanje, umanjivanje, ili izlečenje bolesti ili poremećaja i/ili njegovih simptoma.
[0112] S obzirom na njihovu aktivnost kao modulatora za L-23-, IL-12 i IFNα-stimulisane ćelijske odgovore, jedinjenja sa formulom I su korisna u lečenju IL-23-, IL-12- ili IFNαpovezanih bolesti uključujući, ali ne ograničeno na, inflamatorne bolesti kao što su Kronova bolest, ulcerozni kolitis, astma, bolest kalem protiv domaćina, odbacivanje alografta, hronična opstruktivna plućna bolest; autoimune bolesti kao što su Grejvsova bolest, reumatodni artritis, sistemski eritemski lupus, kutani lupus, lupus nefritis, diskoidni eritemski lupus, psorijaza; auto- inflamatorne bolesti koje uključuju CAPS, TRAPS, FMF, Stilovu bolest odraslih, sistemski juvenilni idiopatski artritis, giht, urički artritis; metaboličke bolesti uključujući dijabetes tipa 2, aterosklerozu, miokardijalni infarkt; destruktivne koštane poremećaje kao što je koštana resorpciona bolest, osteoartritis, osteoporoza, koštani poremećaj povezan sa multiplim mijelomom; proliferativne poremećaje kao što su akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije; angiogene poremećaje kao što su angiogeni poremećaji uključujući solidne tumore, okularne neovaskularizacije i infaltilne hemangiome; infektivne bolesti kao što su sepsa, septički šok i Šigeloza; neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativna bolest uzrokovana traumatskom povredom, onkološke i virusne bolesti kao što su metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, i HIV infekcija i CMV retinitis, AIDS, redom.
[0113] Preciznije, specifična stanja ili bolesti koji mogu biti tretirani sa inventivnim jedinjima uključuju, bez ograničenja, pankreatitis (akutni ili hronični), astmu, alergije, adultni respiratorni distres sindrom, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, glomerulonefritis, reumatodni artritis, sistemski eritemski lupus, kutani lupus, lupus nefritis, diskoidni eritemski lupus, sklerodermu, hronični tiroiditis, Grejvsovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičku anemija, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopijski dermatitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, bolest kalema protiv domaćina, inflamatornu reakciju indukovanu endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, degeneraciju mišića, kaheksiju, psorijazni artritis, Rajterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubela artritis, akutni sinovitis, bolest pankreasnih β-ćelija; bolesti okarakterisane masivnom neutrofilnom infiltracijom; reumatoidni spondilitis, urički artritis ili druga artritička stanja, cerebralnu malariju, hroničnu plućnu inflamatornu bolest, silikozu, bolest resorpcije kostiju, odbacivanje alografta, groznicu ili mijalgiju usled infekcije, kaheksiju sekundarnu na infekciju, formiranje keloida, formiranje ožiljnog tkiva, ulcerozni kolitis, pirezu, influencu, osteoporozu, osteoartritis, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok, i Šigelozu; Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativnu bolest uzrokovanu traumatskom povredom; angiogene pomemećaje uključujući solidne tumore, okularnu neovaskularizaciju, i infaltilne hemangiome; virusne bolesti uključujući akutnu infekciju hepatitisom (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet, i herpes; moždani udar, miokardijalnu ishemiju, ishemiju u srčanim udarima, hipozija organa [da li bi trebalo da je ovo hipoksija], vaskularnu hiperplaziju, srčanu i bubrežnu reperfuzionu povredu, trombozu, srčanu hipertrofiju, trombinom-indukovanu agregaciju trombocita, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, stanja povezana sa prostanglandin endoperoksidaza sindazom-2, i pemfigus vulgaris. Poželjne metode lečenja su one gde stanje je odabrano od Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, odbacivanja alografta, reumatodnog artritisa, psorijaze, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijaznog artritisa, i pemfigus vulgarisa. Alternativno poželjne metode lečenja su one gde stanje je odabrano od ishemijske reperfuzione povrede, uključujući cerebralnu ishemijsku reperfuzionu povredu koja nastaje od moždanog udara i srčane ishemijske reperfuzione povrede koja nastaje od miokardijalnog infarkta. Druga poželjna metoda lečenja je jedna u kojoj stanje je multipli mijelom.
[0114] Kada su termini "IL-23-, IL-12- ili IFNα-povezano stanje" ili "IL-23-, IL- 12- ili IFNα-povezana bolest ili poremećaj" ovde korišćeni, svaki bi trebalo da obuhvati sva stanja identifikovana iznad tako da su ponovljena u trajanju, kao i bilo koje drugo stanje koje je pod uticajem IL-23, IL-12 ili IFNα.
[0115] Predmetni pronalazak prema tome obezbeđuje jedinjenja pronalaska koja su korisna u metodama za lečenje takvih stanja, koje obuhvataju administriranje subjektu koji ima potrebu za tim terapijski-efikasne količine najmanje jednog jedinjenja pronalaska ili soli tog jedinjenja. "Terapijski efikasna količina" bi trebalo da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada je administrirano samo ili u kombinaciji da inhibira IL-23, IL-12 ili IFNα funkcije i/ili leči bolesti.
[0116] Metode lečenja IL-23-, IL-12- ili IFNα-povezanih stanja mogu da obuhvate administriranje jedinjenja pronalaska samog ili u kombinaciji jednog sa drugim i/ili drugih terapijskih agenasa korisnih u lečenju takvih stanja. Prema tome, "terapijski efikasna količina" bi takođe trebalo da uključi količinu kombinacije jedinjenja za koju se tvrdi da je
1
efikasna da inhibira IL-23, IL-12 ili IFNα funkciju i/ili leči bolesti povezane sa IL-23, IL-12 ili IFNα.
[0117] Primeri takvih drugih terapijskih agenasa uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, citokin-supresivne anti-inflamatorne lekove (CSAIDs), Interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azot monoksid, i druge imunosupresive; inhibitore jedarne translokacije, kao što su deoksipergualin (DSG); ne-steroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDs) kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide kao što su prednizon ili deksametazon; antivirusne agense kao što su abakavir; antiproliferativne agense kao što su metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, PROGRAF®); anti-malarike kao što su hidroksihlorohin; citotoksične lekove kao što su azatiprin i ciklofosfamid; TNF-α inhibitore kao što je tenidap, anti-TNF antitela ili solubilni TNF receptor, i rapamicin (sirolimus ili RAPAMUNE®) ili derivate tog jedinjenja.
[0118] Gornji drugi terapijski agensi, kada su korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu biti korišćeni, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference (PDR) ili drugačije određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti. U metodama predmetne objave, takav drugi terapijski agens(i) može biti administriran pre, istovremeno sa, ili nakon administracije inventivnih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije sposobne za lečenje inflamatorne ili autoimune bolesti, kao što je opisano iznad. Dalje su stavljene na uvid javnosti ovde farmaceutske kompozicije sposobne za lečenje IL-23-, IL-12- ili IFNα-povezanih stanja inhibiranjem Tyk2-posredovane signalne transdukcije, uključujući IL-23-, IL-12- ili IFNαposredovane bolesti, kao što je opisano iznad.
[0119] Inventivne kompozicije mogu da sadrže druge terapijske agense kao što je opisano iznad i mogu biti formulisane, na primer, korišćenjem konvencionalnih čvrstih ili tečnih nosača ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva tipa koji odgovara načinu željene administracije (npr., ekscipijensi, veziva, konzervansi, stabilizatori, arome, itd.) u skladu sa tehnikama ko što su one dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.
[0120] Prema tome, predmetni pronalazak dalje uključuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0121] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na medijume opšte prihvaćene u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno sisarima. Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su u domenu prosečnih poznavalaca oblasti. Ovi uključuju bez ograničenja vrstu i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; subjekat kome se administrira kompozicija koja sadrži agens; predviđeni put administracije
2
kompozicije; i, terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje i vodene i nevodene tečne medijume, kao i različite čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključiti veći broj različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog agensa, kao što su dodatni sastojci uključeni u formulaciju iz različitih razloga, npr., stabilizacije aktivnog agensa, veziva, itd., dobro poznatih prosečnim poznavaocima oblasti. Opisi pogodnih farmaceutskih prihvatljivih nosača, i faktora koji su uključeni u njihov izbor, nalaze se u različitim dostupnim izvorima kao što su, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje (1985), koji je ovde uključen putem reference u svojoj celosti.
[0122] Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana bilo kojim načinima pogodnim za stanje koje se leči, koje može zavisti od potrebe za tretmanom specifičnim za mesto ili količinom leka koji se isporučuje. Topikalna administracija je generalno poželjna za bolesti povezane sa kožom, iako drugi načini isporučivanja su razmotreni. Na primer, jedinjenja mogu biti isporučena oralno, kao što je u obliku tableta, kapsula, granula, praškova, ili tečnih formulacija uključujući sirupe; topikalno, kao što je u obliku rastvora, suspenzija, gelova ili masti; sublingvalno; bukalno; parenteralno; kao što je pomoću subkutane, intravenske, intramuskularne ili intrasternalne injekcije ili infuzionih tehnika (npr., kao sterilni injektabilni vod. ili nevod. rastvori ili suspenzije); nazalno pomoću spreja za inhalaciju; topikalno, kao što je obliku kreme ili masti; rektalno kao što je u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Dozne jedinične formulacije koje sadrže ne-toksične, farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače mogu biti administrirane. Jedinjenja mogu biti administrirana u obliku pogodnom za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići odgovarajućim farmaceutskim kompozicijama ili, naročito u slučaju produženog oslobađanja, sa uređajima kao što su subkutani implantati ili osmotske pumpe.
[0123] Kompozicije koje služe kao primer za topikalnu administraciju uključuju topikalni nosač kao što je PLASTIBASE® (mineralno ulje gelirano sa polietilenom).
[0124] Kompozicije koje služe kao primer za oralnu administraciju uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za raspodelu glavnog dela, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoznosti, i zaslađivače ili agense za poboljšanje ukusa kao što su oni poznati u oblasti; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, vezivna sredstva, ekstendere, dezintegrante, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznati u oblasti. Inventivna jedinjenja mogu takođe biti oralno isporučena sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom, npr., sa oblikovanim, komprimovanim ili tabletama koje su osušene zamrzavanjem. Kompozicije koje služe kao primer mogu uključiti razblaživače kao što su manitol, laktoza, sukroza, i/ili ciklodekstrini. Takođe uključeni u takve formulacije mogu biti ekscipijnesi visoke molekulske mase kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijens za pomoć mukozalnoj adheziji kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil celuloza (SCMC), i/ili kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr., GANTREZ®); i agensi za kontrolu oslobađanja kao što su poliakrilni kopolimeri (npr., CARBOPOL 934®). Lubrikanti, glidanti, arome, agensi za bojenje i stabilizatori mogu takođe biti dodati radi lakoće izrade i primene.
[0125] Kompozicije koje služe kao primer za administraciju nazalnim aerosolom ili inhalacijom uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije kako bi se poboljšala apsorpcija i/ili biodostupnost, i/ili druge agense za solubilizaciju ili dispergovanje kao što su oni poznati u oblasti.
[0126] Kompozicije koje služe kao primer za parenteralnu administraciju uključuju rastvore ili suspenzije za injektiranje koji mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili drugi pogodni agensi za dispergovanje ili suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
[0127] Kompozicije koje služe kao primer za rektalnu administraciju uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne ne-iritirajuće ekscipijense, kao što su kakao puter, sintetički glicerid estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na uobičajenim temperaturama, ali se pretvaraju u tečnost i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi se oslobodio lek.
[0128] Terapijski-efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može biti određena od strane prosečnog poznavaoca oblasti, i uključuje dozne količine koje služe kao primer za sisara od oko 0.05 do 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5- 250 mg/kg; 250-1000 mg/kg telesne mase aktivnog jedinjenja po danu, koje mogu biti administrirane u pojedinačnoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza, kao što je od 1 do 4 puta po danu. Razumeće se da specifični nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog subjekta mogu varirati i zavisiće od raznih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, vrstu, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta, način i vreme administracije, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova i ozbiljnost određenog stanja. Poželjni subjekti za
4
tretman uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, i slično. Dakle, kada je termin ''pacijent'' korišćen ovde, ovaj termin bi trebalo da uključi sve subjekte, najpoželjnije vrste sisara koje su pogođene modulacijom IL-23, IL-12 i/ili IFNα-posredovanih funkcija.
BIOLOŠKI TESTOVI
Test izemeštanja probe
[0129] Test izemeštanja probe je izveden kao što sledi: U ploči sa 385 bunarića, test jedinjenja zajedno sa rekombinantno eksprimiranim His-obeleženim proteinom koji odgovara aminokiselinama 575-869 humanog Tyk2 (sekvenca prikazan ispod) pri 2.5 nM, 40 nM ((R)-N- (l-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([<3>H]metilsulfonil)benzamid) (pripremanje opisano ispod) i 80 ug/mL Bakar His-obeleženih perilica za scintilacioni test blizine (Perkin Elmer, Kataloški broj RPNQ0095) u 50 mM HEPES, pH 7.5, koji sadrži 100 ug/mL goveđeg serumskog albumina i 5% DMSO su inkubirani tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Količina radioobeležene probe (pripremanje opisano ispod) vezane za Tyk2 je zatim kvantifikovana pomoću scintilacionog brojanja, i inhibicija test jedinjenjem izračunata poređenjem sa bunarićima bilo bez inhibitora (0% inhibicija) bilo bez Tyk2 (100% inhibicija). IC50vrednost je definisana kao koncentracija test jedinjenja potrebna da inhibira vezivanje radioobeležene probe za 50%.
[0130] Proteinska sekvenca rekombinantnog His-obeleženog Tyk2 (575-869):
[0131] Pripremanje radioobeležene probe, (R)-N-(l-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2- ([<3>H]metilsulfonil)benzamid, je izvedeno kao što je opisano ispod:
[0132] 2-([<3>H]Metilsulfonil)benzoeva kiselina: 2-Merkaptobenzoeva kiselina (2.3 mg, 0.015 mmol) i cezijumkarbonat (2 mg, 0.006 mmol) su dodati u posudu sa okruglim dnom od 5 mL. Posuda je zakačena za portovanu staklenu vakuumsku liniju i anhidrovani DMF (0.5 mL) je uveden uz magnetno mešanje. Ampula tritiranog metil jodida (200 mCi, Perkin-Elmer lot 3643419) je dodata u reakcionu posudu i mešanje je održano na st tokom 3h. HPFC analiza u procesu sa radiometrijskom detekcijom pokazala je 80% konverziju u željeni proizvod poređenjem sa autentičnim standardom. Bez prečišćavanja, sirovi proizvod je reagovao sa mCPBA (10 mg, 0.058 mmol) prethodno ratvorenom u CH2Cl2(1 mL) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Reakcija je mešana tokom 7h i dodatna mCPBA (10 mg, 0.058 mmol) je dodata. Reakcija je mešana tokom približno 24h i HPFC analiza je pokazala 35-40% konverziju u željeni sulfonatni proizvod. Sirov proizvod je prečišćen pomoću semi-preparativne HPFC (Luna 5 μm C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA); B: MeOH; 270nm; 0-8min 0%B lml/min; 8-10min 0%B l-3ml/min; 10-55min 0%B 3ml/min; 55-65min 0-10%B 3ml/min; 65-75min 10-50%B 3ml/min; 75-80min 50-100%B 3ml/min) da se dobije 81 mCi (40% radiohemijski prinos) proizvoda 2-([<3>H]metilsulfonil)benzoeve kiseline identifikovane pomoću njene HPLC ko-elucije sa autentičnim standardom. Radiohemijska čistoća je izmerena sa HPLC da je 99% (Luna 5μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/min; 270nm; 0-10min 20%B; 10-15min 20-100%B; 15-25min 100%B. Proizvod je rastvoren u anhidrovanom acetonitrilu da se dobije aktivnost finalnog rastvora od 5.8 mCi/mL.
[0133] (R)-N-(l-(3-(8-Metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([<3>H]metilsulfonil)benzamid: Rastvor 2- ([<3>H]metilsulfonil)benzoeve kiseline (23.2 mCi) u acetonitrilu je dodat u posudu sa okruglim dnom od 5 mL koja je zatim prikačena za vakuumsku liniju i pažljivo uparen do suva. (R)-2-(3-(l-Aminoetil)fenil)-N,8-dimetil-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-5-amin (pripremljen kao što je opisano u WO 2004/106293 i Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1.1 mg, 0.0033 mmol) i PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol) rastvoren u anhidrovanom DMF-u (1.5 mL) su dodati u posudu praćeno sa N,N-diizopropiletilaminom (0.010 mL). Dobijeni bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18h. HPLC analiza (Luna 5μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/min; 335nm; 0-20min 50% B; 20-25min 50-100% B; 25-30min 100%B) pokazala je približno 20% konverziju u željeni proizvod pomoću poređenja vremena retencije sa uzorkom ne-radiobeleženog (R)-N-(l-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(metilsulfonil)benzamida. Sirova reakciona smeša je prečišćena semi-preparativnom HPLC (Luna 5μ C18 (10x250 cm); A: MeOH/H20=50/50(0.1%TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40min 0%B 3ml/min; 40-45min 0-100%B 3ml/min). Rutina prečišćavanja je izvedena drugi put kako bi se dobilo ukupno 1.7 mCi (7% radiohemijski prinos) željenog proizvoda u 99.9% radiohemijske čistoće. Analiza masenog spektra tritiranog proizvoda (m/z M+H 527.33) je korišćena da uspostavi specifičnu aktivnost na 80.6 Ci/mmol.
Kit225 T ćelijski test
[0134] Kit225 T ćelije sa stabilno-integrisanim STAT-zavisnim luciferaznim reporterom su nanete u RPMI (Gibco) koji sadrži 10% toplotom-inaktivirani FBS (Gibco) i 100 U/mL PenStrep (Gibco). Ćelije su zatim stimulisane sa ili 20 ng/mL humanog rekombinantnog IL-23 ili 200 U/mL humanog rekombinantnog IFNα (PBL InterferonSource) tokom 5-6 sati. Luciferazna ekspresija je izmerena korišćenjem STEADY-GLO® Luciferaznog test sistema (Promega) u skladu sa uputstvima proizvođača. Podaci o inhibiciji su izračunati poređenjem sa kontrolnim bunarićima bez inhibitora za 0% inhibicije i ne-stimulisanim kontrolnim bunarićima za 100% inhibicije. Krive doznog odgovora su generisane kako bi se odredila koncentracija potrebna da inhibira 50% ćelijskog odgovora (IC50) kao što je izvedeno pomoću ne-linearne regresione analize.
Podaci testa
METODE PRIPREMANJA
[0135] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana pomoću više metoda dostupnih prosečnim poznavaocima oblasti organske hemije. Generalne sintetičke sheme za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska su opisane ispod. Ove sheme su ilustrativne i ne bi trebalo da ograniče moguće tehnike koje prosečan poznavalac oblasti može da koristi da bi pripremio jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti. Različite metode za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska će biti očigledne prosečnim poznavaocima oblasti. Dodatno, različiti koraci u sintezi mogu biti izvedeni po alternativnom redosledu da bi se dobilo željeno jedinjenje ili jedinjenja. Primeri jedinjenja predmetnog pronalaska pripremljeni metodama opisanim u opštim shemama dati su u odeljku pripremanja i primera navedenom u daljem tekstu. Nekoliko od opisanih jedinjenja je bilo hiralno, neka su pripremljena kao racemske smeše, dok su druga pripremljena kao pojedinačni enantiomer. U svakom slučaju, pripremanje homohiralnih primera, ili preparata suprotnog enantiomera, može se izvesti tehnikama koje su poznate prosečnom pozvaocu oblasti. Na primer, homohiralna jedinjenja mogu biti pripremljena separacijom racemskih proizvoda preparativnom HPLC sa hiralnom fazom. Alternativno, jedinjenja uzeta kao primer se mogu pripremiti metodama poznatim za dobijanje enantiomerno obogaćenih proizvoda. Ovi uključuju, ali nisu ograničeni, inkorporaciju hiralnih pomoćnih funkcionalnosti u racemske intermedijere koje služe za kontrolu diastereoselektivnosti transformacija, obezbeđujući enantio-obogaćene proizvode nakon odvajanja hiralnog pomoćnog sredstva.
Shema 1 ilustruje pripremanje jedinjenja iz naslova sa formulom I (I) iz intermedijernih halopiridina (II) i amid/uree (III). Ovo kuplovanje može biti pod uticajem mnogo načina poznatih za postizanje izmeštanja 2-halo-piridina pomoću takvih grupa. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, paladijum katalizovanu N-arilaciju amida. Razni izvori paladijuma mogu biti korišćeni da se utiče na kuplovanje uključujući i paladijum(II) soli (na primer paladijum diacetat) kao i neutralni paladijum (kao što je tetrakis trifenilfosfin paladijum ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum). Veliki broj katalizirajućih liganada je pogodan za ovu transformaciju uključujući bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Ksantfos) i 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (BrettPhos) i mnoge druge sa kojima su oni verzirani u sintetičkoj hemiji upoznati (videti Surry, D.S. et al., XXXVII. Chem. Sci., 2:27-50 (2011)). Razne baze mogu biti korišćene (kao što su kalijum karbonat, natrijum terc-butoksid, cezijum karbonat i slično) kao i nekoliko rastvarača (kao što su 1,4-dioksan, toluen i dimetilacetamid i slično). Alternativno 6-amino-nikotinamid (IV) može biti kuplovan sa karboksilatnim derivatom (V) ili izocijanatom (VI) kako bi se dobilo I (Shema 2). Kuplovanje IV sa V kako bi se proizvelo I može biti postignuto pomoću mnoštva načina
4
poznatih za pripremu karboksamida. Na primer, kondenzacije kiseline (V, X = OH) sa aminom (IV) može biti izvršena tretmanom V sa reagensom za aktivaciju, kao što je u vodi rastvoran karbodiimid (EDC), u prisustvu N-hidroksi triazola (HOAt ili HOBt, ili slično) i amina (IV) u prisustvu baze (poželjno trietilamina, diizopropiletilamina, ili slično) u odgovarajućem polarnom aprotičnom rastvaraču (N,N- dimetilformamid, acetonitril, dihlormetan, ili slično). Alternativni kombinacioni reagensi, reagensi koji kombinuju reagens za aktivaciju i hidroksi triazol, kao što je O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili (benksotriazol-liloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) može biti korišćen u prisustvu baze. Alternativno, kondenzacija acil halida (V, X = F, Cl) ili izocijanata (VI) sa aminom IV (tipično izvedeno u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin u aprotičnom rastvaraču) može zatim dati željeni proizvod I.
Shema 3 ilustruje sintezu 6-aminonikotinamida IV. Tradicionalno ovo je psotignuto korišćenjem procedure od dva koraka, pri čemu, ekvivalent amonijaka je kuplovan sa hloridom i zatim u odvojenom koraku zaštitna ili aktivirajuća grupa je uklonjena da se otkrije primarni amin, iako su razvijena nova direktna kuplovanja amonijaka (videti na primer: Lundgren, R.J. et al., Angew. Chern. Int. Ed., 49:4071- 4074 (2010)). Razne strategije od više koraka za uvođenje -NH2grupe su poznate iako većina koristi paladijum-katalizovano unakrsno-kuplovanje i zaštićeni amin. Ovi uslovi često koriste grupe kao što je benzofenon imin kao izvor amonijaka (videti: Wolfe, J.P. et al., Tetrahedron Lett., 38:6367-6370 (1997)) iako brojni drugi amini mogu biti korišćeni uključujući 4-metoksibenzilamin (kuplovan na način analogan Shemi 1 i uklonjen u prisustvu protične kiseline u polarnom rastvaraču).
Shema 4 ilustruje selektivno izmeštanje 4-hloro grupe od VIII pomoću amina IX kako bi se obezbedio intermedijer II. Izmeštanje dihalida je najčešće postignuto u prisustvu baze, kao što je natrijum bis(trimetilsilil)amid ili N,N- diizopropiletilamin ili vezani, ali je takođe razumljivo da bi moglo biti postignuto pod povišenim termalnim uslovima u odsustvu katalizatora, ili u prisustvu kiselog katalizatora. U svim slučajevima nekoliko rastvarača je bilo pogodno, uključujući tetrahidrofuran, dimetilformamid i N-metil-2-pirolidon. Usled povećane reaktivnosti 4-pozicije u odnosu na 6-poziciju 4,6-dihloronikotinamida razumno je pretpostaviti da bi alternativne strategije mogao predvideti prosečni poznavalac oblasti hemijske sinteze.
Shema 5. Kuplovanje karboksilne kiseline X sa aminom XI
Shema 5 ilustruje pripremanje intermedijera VIII od komercijalno dostupne (ili pripremljene iz dietil 1,3-acetondikarboksilata praćenjem: Platts, M.Y. et al., Tetrahedron Lett., 52:512514 (2011)) karboksilna kiselina X. Amidi VIII mogu biti pripremljeni od X pomoću mnoštva načina kako bi se pripremili karboksamidi dehidrativnom kondenzacijom karboksilnih kiselina i amina. Na primer, kondenzacija kiseline X sa aminom (NH2R1, XI, gde za ove svrhe R1je ograničeno na CH3, CD3, CH2CH3, i CD2CD3) može biti postignuto tretmanom X sa aktivirajućim reagensom, kao što je u vodi rastvoran karbodiimid (EDC), u prisustvu N-hidroksi triazola (HOAt ili HOBt, ili slično) i amina u prisustvu baze (poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, ili slično) u odgovarajućem polarnom aprotičnom rastvaraču (N,N- dimetilformamid, acetonitril, dihlorometan, ili slično). Alternativni reagensi kombinacije, kao što su HATU ili BOP mogu biti korišćeni u prisustvu baze. Karboksilna kiselina X može takođe biti konvertovana u kiseli hlorid tretmanom sa odgovarajućim agensom za hlorinaciju (tionil hlorid, oksalil hlorid, ili slično). Slično, X može biti konvertovan u acil fluorid po izlaganju agensu za fluorinaciju (kao što je cijanurni fluorid). Koncendazija acil halida (hlorid ili fluorid) sa aminom XI (tipično izvedena u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin u aprotičnom rastvaraču) može zatim dati amid VIII.
Shema 6 ilustruje kako bočni sulfidi mogu biti oksidovani u odgovarajuće sulfone ili sulfokside i, iako nije ilustrovano, je takođe moguće da se izvedu ove oksidacije na II i zatim funkcionalizovati na C6 poziciji kao što je prikazano na Shemi 1. Sulfid (XII) može biti oksidovan u sulfon (XIIIa) korišćenjem oksidansa kao što je natrijum volframat ili 3-hloroperbenzoeva kiselina u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan ili sirćetna kiselina. Parcijalna oksidacija u sulfokside (XIIIb) generalno zahteva blaže uslove kao što je
4
vodonik peroksid u sirćetnoj kiselini; međutim, moguće je koristiti iste uslove kao kada se cilja sulfon ako se kvenčuje reakcija u odgovarajuće vreme.
[0136] Veliki broj anilina koji su bili korišćeni u Shemi 4 su komercijalno dostupni; međutim, neki nisu. Strategija za sintezu mnogih komercijalno dostupnih anilina je opisana u Shemi 7. Komercijalno dostupan XIV može biti konvertovan u etar XV korišćenjem Viliamsonove sinteze etra. Viliamsonovo formiranje etra je uobičajeni protokol za sintezu etara, reakcija se sastoji od kombinacije alkohola i baze, kao što su kalijum karbonat, natrijum hidrid, trietilamin, ili bilo koji broj drugih, praćeno dodavanjem kompatibilnog elektrofila, kao što je alifatična, benzilinska ili alilna funkcionalna grupa koja ističe odlazeću grupu, najčešće halid, ali mesilati/tozilati i druge grupe su takođe kompatibilne, je dodat. Reakcija je tipično izvedena u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Nitro grupa od XI je zatim redukovana u amin (XVI) korišćenjem heterogenog katalizatora kao što je paladijum, cink ili gvožđe i izvor vodonika kao što je vodonik (gas), amonijum hlorid ili hlorovodonična kiselina, takve reakcije su tipično izvedene u alkoholnim rastvaračima. Borilacija aril bromida može biti postignuta korišćenjem paladijum katalizatora (videti Ishiyama, T. et al., J. Org. Chern.,60:7508 (1995)); međutim, metal halogen izmena praćena reakcijom sa elektrofilnim boranom je drugi uobičajeni pristup. Estar boronske kiseline (XVII) može biti kuplovan preko Suzuki kuplovanja za širok spektar aril i heteroaril halida korišćenjem nekoliko različitih katalizatora, liganada, baza i rastvarača. Jedna uobičajena kombinacija reagenasa je 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid, kao katalizator, tribazni kalijum fosfat (u vodi), kao baza, koja reaguje sa aril bromidom korišćenjem dioksana kao rastvarača; međutim, veliki broj potencijalnih kombinacija postoji, za delimični opis videti: Barder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005); i Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995).
Shema 8 ilustruje način na koji raznolikost na R<9>(I) može biti uvedena na kraj sintetičke sekvence. U ovoj strategiji VIII i XVI mogu biti kuplovani praćenjem istih procedura opisanih u Shemi 4. Intermedijer XVIII može biti konvertovan u primarni amin preko dodavanja zaštićenog amina (bilo preko termalnih, bilo selektivnih uslova paladijum katalizovane N-arilacije) praćeno uklanjanjem zaštite, na primer 4-metoksifenil)metanamin može biti uveden pod striktno termalnim uslovima praćeno uklanjanjem zaštite sa protičnom kiselinom (kao što je trifluorosirćetna kiselina) kako bi se obezbedio XIX. Dodavanje V/VI na slobodni amin može biti postignuto korišćenjem istih tehnika opisanih u Shemi 2. Konverzija u I može biti postignuta korišćenjem reakcije Suzuki kuplovanja kao što je opisano u Shemi 7, kao i drugih strategija unakrsnog kuplovanja kao što su Stil i Negiši unakrsna kuplovanja (videti: Stanforth, S.P., Tetrahedron., 54:263-303 (1998)).
4
Shema 9 ilustruje kako neki od heterociklusa može biti izgrađen direktno od karbonil funkcionalnosti da se stigne do anilina IX bez primene reakcije kuplovanja katalizovane tranzicionim metalom. Komercijalno dostupan XXI može biti konvertovan u etar XXII preko tehnika opisanih u Shemi 7, slično XXIII može biti konvertovan u XXIV. XXII može biti konvertovan u amid XXV direktno korišćenjem amonijaka i amonijum hidroksida u metanolu, ili preko saponifikacije, postignute korišćenjem vodene baze sa polarnim organskim ko-rastvaračem kao što je tetrahidrofuran i alkoholnim ko-rastvaračem kao što je metanol, i formiranja amida (opisano u Shemi 5). Amid XXV može biti konvertovan u triazol preko formiranja amidina korišćenjem reagenasa kao što su N,N-dimetilacetamid dimetil acetal ili N,N-dimetilformamid dimetil acetal praćeno izlaganjem hidrazinu u prisustvu sirćetne kiseline. Alternativno tetrazol XXVII može biti pripremljen iz XXV reakcijom sa triazidohlorosilanom (generisanim in situ od tetrahlorosilana i natrijum azida,
4
videti: El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett.,38:1257-1260 (1997)). Hidrazid XXVIII može biti konvertovan u oksadiazol preko reakcije kondenzacije sa ortoformatom ili ortoacetatom pod termalnim ili kiselinom katalizovanim uslovima, često koristeći ortoformat/ortoacetat kao ratsvarač. Alternativno aceto varijanta hidrazida XXVIII može biti konvertovana u tiazol izlaganjem reagensu za sulfonaciju kao što je Lavesonov reagens i zatim kondenzaciji pod termalnim uslovima, tipično u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je dioksan. Keton XXIV može biti konvertovan u pirazol XXXI kondenzacijom sa N,N-dimetilacetamid dimetil acetalom ili N,N-dimetilformamid dimetil acetalom (ili povezanim) praćeno sa reakcijom sa hidrazinom u prisustvu sirćetne kiseline. U slučaju XXVI, XXVII, i XXXI heterociklus može dalje izreagovati sa elektrofilom kao što su organo-halidi, epoksidi ili karbonil vrste (pod baznim uslovima koristeći neorgansku bazu kao što je kalijum karbonat, tercijarni amin kao što je trietilamin, ili jaku bazu kao što je natrijum hidrid ili sa vinil etrima kao što je etoksietan (u kiselim uslovima). Drugi elektrofili kao što su silil halidi bi takođe bili uspešni kao što bi potencijalno bila selektivna paladijum katalizovana N-arilacija. Konačno nitro jedinjenja mogu biti konvertovana u anilin IX preko redukcije korišćenjem uslova sličnih onima koji su opisani u Shemi 7. Ovaj spisak je daleko od iscrpne zbirke heterociklusa dostupnih iz uobičajenih manipulacija funkcionalnih grupa karbonilnih segmenata i njihovih derivata (kao što su cijanidi) videti: Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011) i reference tu.
Shema 10 ilustruje sintezu tio-varijante za IX. Polazeći od komercijalno dostupne kiseline XXXIII, koja može biti konvertovana u estar putem zagrevanja sa metanolom u prisustvu protične kiseline, kao i sa koliko god tehnika dostupnih za sintezu estara iz kiselina, kao što je formiranje halida kiselina (opisano u Shemi 5) praćeno reakcijom sa metanolom. Izmeštanje hlorida da se obezbedi XXXV može biti postignuto preko nukleofilne adicije korišćenjem natrijum tiometoksida. Konverzija u funkcionalizovani anilin XXXVI prati iste tehnike
4
ilustrovane i opisane u Shemi 9. Dodatno finalni sulfidni proizvod može biti oksidovan u sulfon korišćenjem uslova za oksidaciju opisanih u Shemi 6.
Shema 11 ilustruje drugi oblik finalnog jedinjenja I. U ovoj strategiji anilin XXXVII (napravljen preko redukcije nitro jedinjenja XXII analogijom sa Shemom 7) je dodat dihloridu VIII korišćenjem tehnika sa Sheme 4. Konverzija u XXXIX može biti postignuta korišćenjem istih tehnika opisanih u Shemi 1. Saponifikacija metil estra (XXXIX) da se obezbedi kiselina XL je tipično postignuta u vodenim uslovima koristeći jaku u vodi ratsvornu bazu kao što su kalijum-, litijum-, ili natrijum hidroksid korišćenjem tetrahidrofurana i alkoholnog ko-rastvarača. Kiselina XL može biti konvertovana u razne heterocikluse korišćenjem tehnika opisanih u Shemi 9, ili može biti kuplovan sa aminom kako bi se generisao amid XLII kao finalni proizvod kao što je opisano u Shemi 5.
4
Shema 12 ilustruje drugu varijantu za IX, gde je anilin supstituisan sa heterociklusom preko ugljenik-azot veze. Počevši sa komercijalno dostupnim XIV Ulman kondenzacija (za skorašnji pregled videti: Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)) može biti korišćena. Ova reakcija je tipično izvedena u prisustvu soli bakra (kao što je bakar(I) oksid), neorganske baze (kao što je cezijum karbonat) i često liganda (iako neki rastvarači kao što su DMF mogu preuzeti ulogu liganda). Fenol XLIII može biti konvertovan u etar XLIV korišćenjem Viliamsononovih etarskih uslova kao što je opisano u Shemi 7. Konverzija u anilin (XLV) je postignuta redukcijom nitro grupe kao što je opisano u Shemi 7.
Shema 13 opisuje sintezu anilina XLVI i XLIX. Sonogašira kuplovanje XXVIII/XV sa etiniltrimetilsilanom praćeno sa uklanjanjem silil grupe korišćenjem blage baze (kao što je kalijum karbonat u aprotičnom rastvaraču kao što je metanol) ili izvora fluorida (kao što je tetrabutilamonijum fluorid ili kalijum fluorid) može biti korišćeno da se dobiju terminalni alkini XLVI i XLVII. Sonogašira kuplovanje je izvedeno korišćenjem paladijumskog katalizatora (kao što je tetrakis trifenilfosfin paladijum), ili bakarnog katalizatora kao što je bakar(I) jodid, i baze (tipično aminske baze kao što je trietilamin ili diizopropilamin)
4
korišćenjem ili baze kao rastvarača ili polarnog ratsvarača kao što je dimetilformamid; međutim, veliki posao je urađen izvođenjem reakcije sa različitim ligandima kao aditivima i čak u odsustvu katalizatora, videti: Chinchilla, R., Chem. Rev., 107:874-923 (2007); Chinchilla, R., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011). Anilin XLVI može biti kuplovan sa VIII kao što je opisano u Shemi 4 i zatim konvertovan u ciljni ligand I kao što opisano u Shemi 1 ili dalje razrađen korišćenjem tehnika opisanih za XLVIII (pratiti). XLVII može biti konvertovan u 1,2,3-triazol korišćenjem Huisgen cikloadicije (ili "Klik hemije"), Ova reakcija se izvodi između alkina i azida korišćenjem bakarnog katalizatora (obično bakar(II) sulfata), redukujućeg agensa (kao što je natrijum askorbat), reakcija može biti izvedena u nekoliko rastvarača/ko-rastvarača uključujući vodu, terc-butil alkohol, tetrahidrofuran i toluen. Veliki poso je urađen opisivanjem raznolikosti i raznovrsnosti ove cikloadicije, za preglede videti: Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001) and Meldal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008). Ako je Huisgen cikloadicija izvedena sa grupom koja se može ukloniti kao što je metil pivalat ovo može biti uklonjeno i triazol alkilovan kao što je opisano u Shemi 9. Drugačije nitro grupa može biti redukovana kao što je opisano u Shemi 7 i XLIX može biti prenešen dalje da reaguje sa VIII kao što je opisano u Shemi 4.
Shema 14 ilustruje sintezu predposlednjih jedinjenja LII (koja su konvertovana u ciljne ligande korišćenjem procedura kuplovanja opisanih u Shemi 1). Intermedijer L (pripremljen korišćenjem tehnika opisanih u Shemi 13 i Shemi 4) može biti konvertovan u izoksazol LII korišćenjem [3+2] cikloadicije sa nitril oksidom (formiran in situ od N-hidroksiimidoil hlorida i blage ne-nukleofilne baze). Reakcija može biti izvedena termalno u aprotičnim rastvaračima (kao što je dihloroetan) ali nedavni rad je opisao korisnost katalizatora u reakciji, videti: Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008).
Shema 15 ilustruje sintezu ciljnih jedinjenja LVII i LVIII. Komercijalno dostupan LIII može biti konvertovan u anilin LV praćenjem strategija opisanih u Shemi 7. Dodavanje LV na VIII prati tehnike opisane u Shemi 4 da se dobije LVI, koji može biti kuplovan sa III praćenjem strategija opisanih u Shemi 1. Konverzija LVII koji sadrži cijano u oksadiazol LVIII može biti postignuta preko nukleofilne adicije hidroksilamina u cijanid, izvedene u baznim uslovima tipično u polarnom protičnom rastvaraču kao što je voda ili alkohol, praćeno sa acilacijom i kondenzacijom sa anhidrididom sirćetne kiseline, izvršeno grejanjem intermedijera sa anhidridom sirćetne kiseline u polarnom aprotičnom rastvaraču.
PRIMERI
1
[0137] Preparat jedinjenja sa formulom I, i intermedijeri korišćeni u pripremi jedinjenja sa formulom I, mogu biti pripremljeni korišćenjem procedura prikazanih u Primerima koji slede i povezanim procedurama. Metode i uslovi u ovim primerima, i stvarna jedinjenja pripremljena u ovim Primerima, ne bi trebalo da budu ograničavajući, ali bi trebalo da pokažu kako jedinjenja sa formulom I mogu biti pripremljena. Početni materijali i reagensi korišćeni u ovim primerima, kada nisu pripremljeni pomoću procedure opisane ovde, i generalno ili komercijalno dostupni, ili su zabeleženi u hemijskoj literaturi, ili mogu biti pripremljeni korišćenjem procedura opisanih u hemijskoj literaturi.
[0138] U Primera koji su dati, fraza "osušen i koncentrovan" generalno se odnosi na rastvor u organskom rastvaraču preko ili natrijum sulfata ili magnezijum sulfata, praćeno sa filtracijom i uklanjanjem rastvarača iz filtrata (generalno pod sniženim pritiskom i na temperaturi pogodnoj za stabilnost materijala koji se priprema). Hromatografija na koloni je izvedena sa prethodno pakovanim silika gel kartridžima korišćenjem Isco aparata za hromatografiju sa srednjim pritiskom (Teledyne Corporation), eluiranjem sa rastvaračem ili smešom rastvarača koji su naznačeni. Hemijski nazivi su određeni korišćenjem ChemDraw Ultra, verzija 9.0.5 (CambridgeSoft). Sledeće skraćenice su korišćene:
NaHCO3(vod) = zasićeni vodeni natrijum bikarbonat
slani rastvor = zasićeni vodeni natrijum hlorid
DCM = dihlormetan
DIEA = N,N-diizopropiletilamin
DMAP = 4-( N,N -dimetilamino)piridin
DMF = N,N -dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
EDC = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtOAc = etil acetat
HOAT = l-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat
st = ambijentalna sobna temperatura (generalno oko 20-25 °C)
TEA = trietilamin
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
Pripremanja
2
[0139] Preparati koji su navedeni ispod su za sintezu reagenasa koji nisu dobijeni iz komercijalnih izvora i upotrebljeni su za pripremanje jedinjenja sa formulom I i jedinjenja pronalaska. Sva hiralna jedinjenja u tabelama i shemama su racemska ukoliko nije naznačeno drugačije.
[0140] Preparativna tečha hromatografija visokih performansi na revernoj fazi (high performance liquid chromatography - "HPLC") je izvedena sa Shimadzu 8A tečnim hromatografima korišćenjem YMC S5 ODS kolona (20 x 100, 20 x 250, ili 30 x 250 milimetara ("mm")). Gradijentno eluiranje je izvedeno sa smešama metanol ("MeOH")/voda u prisustvu 0.1% trifluorosirćetne kiseline ("TFA").
Analitička HPLC metoda korišćena u karakterizaciji Primera
[0141] Analitička HPLC je izvedena na Shimadzu LC10AS tečnim hromatografima primenom sledećih metoda:
Metoda A (korišćena u svim slučajevima, ukoliko nije drugačije naznačeno):
Linearni gradijent od 0 do 100% rastvarača B tokom 4 minuta ("min"), sa zadržavanjem od 1 minuta ("min") na 100% B.
Ultraljubičasta ("UV") vizuelizacija na 220 nanometera ("nm")
Kolona: YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm
Brzina protoka: 4 mililitara ("mL")/min
Rastvarač A: 0.2% fosforna kiselina, 90% voda, 10% metanol
Rastvarač B: 0.2% fosforna kiselina, 90% metanol, 10% voda
Metoda B:
Kolona: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 µm
Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda
Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda C:
Kolona: Waters SunFire C18, 4.6 x 50 mm x 5 µm
Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda D:
Kolona: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 µm Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda E:
Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
4
Vreme gradijenta: 3 min
Brzina protoka: 1.11 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda F:
Kolona: Waters SunFire C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 µm
Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 12 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 15 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: UV na 254 nm
Metoda G:
Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 3 min
Brzina protoka: 1.11 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda H:
Kolona: (LCMS) Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda
Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda I:
Kolona: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 5 µm čestice
Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda
Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda J:
Kolona: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm čestice
Mobilna faza: (A) voda; (B) acetonitril
Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 2%-98% B (0 do 1 min) 98%B (do 1.5 min) 98%-2% B (do 1.6 min)
Vreme gradijenta: 1.6 min
Brzina protoka: 0.8 mL/min
Vreme analize: 2.2 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 254 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda K:
Kolona: (LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 1.8 min
Brzina protoka: 1.2 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda L:
Kolona: (LCMS) SunFire C18 2.1 x 30 mm, 2.5 µm čestice Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 2 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 3 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda M:
Kolona: (LCMS) SunFire C18 2.1 x 30 mm, 3.5 µm čestice Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda N:
Kolona: YMC ProC18 ODS, 4.6 x 50 mm
Mobilna faza: (A) 10:90 MeOH:voda; (B) 90:10 MeOH:voda
Pufer: 0.2% H3PO4
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija: 220 nm
Pripremanje 1
[0142]
Korak 1
[0143] U posudu sa okruglim dnom koja sadrži 4,6-dihloronikotinsku kiselinu (60 g, 313 mmol) je dodat hloroform (500 mL) i jedna kap N,N-dimetilformamida (DMF). Reakcija je ohlađena do 0 °C i oksalil hlorid (82 mL, 938 mmol) je nakon toga dodavan tokom 5 minuta.
Reakcija je održavana na 0 °C tokom jednog sata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakcioni sud je ponovo napunjen sa hloroformom i ponovo koncentrovan, ovo je ponovljeno još jednom, dajući braon ulje. Ulje je rastvoreno u hloroformu (500 mL) i ohlađeno do 0 °C. U hladnu reakcionu posudu je dodat metilamin (2 M u THF-u, 390 mL, 780 mmol) postepeno. Mešanje je održavano na 0 °C tokom 1 sata i zatim reakcija je kvenčovana dodavanjem vode. Proizvod je ekstrahovan sa hloroformom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom (zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida) i zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod (52 g) je kombinovan sa drugom količinom sirovog materijala (27 g) i zatim prečišćen korišćenjem fleš hromatografije eluiranjem sa 40-50% etil acetata u petrol etru, dajući 73 g proizvoda Int1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.60 (bm, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H). LC vreme retencije 1.25 min [A]. Masena spektrometrija ("MS") (E+) m/z: 205 (MH<+>).
Korak 2
[0144] U rastvor Int1 (1.8 g, 8.78 mmol) u tetrahidrofuranu (THF, 68 mL) je dodat 2-(metiltio)anilin (1.83 g, 13.2 mmol) praćeno sa natrijum bis(trimetilsilil)amidnim rastvorom (NaHMDS, 1M u THF-u, 61 mL, 61 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 minuta i zatim kvenčovana sa vodom. Sirov proizvod je esktrahovan sa etil acetatom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću automatizovane hromatografije (0-100% EtOAc/heksani) da se dobije Int2 (2.16 g, 80% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H). LC vreme retencije 0.86 min [J]. MS (E+) m/z: 308 (MH<+>).
Korak 3
[0145] Int2 (900 mg, 2.92 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (AcOH, 9.7 mL), i vodonik peroksid (30% vodeni rastvor, 6.0 mL, 58.5 mmol) i natrijum volframat dihidrat (964 mg, 2.92 mmol) su nakon toga dodati. Reakcija je završena nakon 30 minuta, i zatim je razblažena sa vodom i etil acetatom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani jednom sa zasićenim vodenim natrijum bisulfitom i jednom sa vodom. Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni automatizovanom silika gel hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani), dajući sulfonski proizvod Int3.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H). LC vreme retencije 0.72 min [J]. MS (E+) m/z: 339 (MH<+>).
Primer 1 (Referentni Primer)
[0146]
[0147] Ciklopropankarboksamid (22.5 mg, 0.26 mmol) je kombinovan sa Int3 (30 mg, 0.088mmol). U posudu je dodat dimetilacetamid (DMA, 0.6 mL) praćeno sa tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (Pd3dba3, 8.1 mg, 0.0088 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (Ksantfos, 10 mg, 0.018 mmol) i cezijum karbonatom (115 mg, 0.35 mmol). Posuda je zatim ispražnjena i ponovo napunjena sa azotom tri puta i zatim zagrevana na 145 °C tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa etil acetatom (EtOAc, ~250 mL). Rastvor je opran dva puta sa vodom, osušen preko natrijum sulfata (Na2SO4) filtriran, koncentrovan i prečišćen korišćenjem preparativne HPLC. Proizvod je sakupljen kao TFA so i zatim rastvoren u ~15 mL vode, u ovo je dodato oko 100 mL zasićenog natrijum bikarbonata (NaHCO3, vodeni rastvor) i mešano je tokom 10 minuta. Proizvod je esktrakovan (x3) iz guste mase korišćenjem dihlormetana (DCM), osušen preko natrijum sulfata, filtriran koncentrovan i sakupljen da se dobije 16.3 mg od 1 (48% prinos).<1>H NMR (500MHz, metanol-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (dq, J=7.4, 4.0 Hz, 2H). LC vreme retencije 1.11 min [E]. MS (E+) m/z: 389 (MH<+>).
[0148] Sledeći Primeri su Referentni Primeri i pripremljeni su na sličan način kao proizvod iz Primera 1
1
2
Pripremanje 2
[0149]
[0150] U mešani rastvor Int1 (250 mg, 1.22 mmol) je dodat 3,4-difluoro-2- metoksianilin (194 mg, 1.22 mmol) praćeno sa NaHMDS (1M u THF-u, 8.5 mL, 8.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je izvođena tokom dva sata i zatim vodena 1N HCl je dodata kako bi se podesio pH do ~5. Gusta masa je isfiltrirana i oprana sa vodom, rezidualna čvrsta supstanca je sakupljena kao čist proizvod. Filtrat je esktrahovan sa DCM-om, opran 3x sa vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću automatizovane hromatografije (0%-100% EtOAc/heksani). Čiste frakcije su kombinovane sa čvrstom supstancom sakupljenom tokom filtracije da se dobije Int4 (400 mg, 100% prinos).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.02 (ddd, J=9.0, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=2.2 Hz, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H). LC vreme retencije 0.90 min [J]. MS (E+) m/z: 328 (MH<+>).
Primer 23 (Referentni Primer)
[0151]
[0152] 2-Metoksiacetamid (37 mg, 0.42 mmol) je kombinovan sa Int4 (100 mg, 0.305 mmol). U posudu je dodat dimetilacetamid (1 mL) praćeno sa Pd2dba3(27 mg, 0.030 mmol), Ksantfos-om (35 mg, 0.061 mmol) i cezijumkarbonatom (297 mg, 0.92 mmol). Posuda je zatim ispražnjena i ponovo napunjena sa azotom tri puta i zatim zagrevana do 145 °C tokom 2 sata. Sirov proizvod je razblažen sa DMF-om i filtriran, pre nego što je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC dajući 28 mg (24% prinos) od 23.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H). LC vreme retencije 6.14 min [F]. MS (E+) m/z: 381 (MH<+>).
[0153] Sledeći Primeri su Referentni Primeri i pripremljeni su na sličan način kao proizvod iz Primera 23
4
Pripremanje 3
[0154]
[0155] 2-Cijanoacetamid (11 mg, 0.13 mmol) je kombinovan sa Int3 (30 mg, 0.088 mmol). U posudu je dodat dimetilacetamid (DMA, 0.6 mL) praćeno sa tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (Pd2dba3, 8.1 mg, 0.0088 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (Ksantfos, 10 mg, 0.018 mmol) i cezijumkarbonatom (58 mg, 0.18 mmol). Posuda je zatim ispražnjena i ponovo napunjena sa azotom tri puta i zatim zagrevana do 145 °C tokom 1 sata. Planirani proizvod nije formiran; međutim, Int5 je opažen pomoću LCMS i nakon toga je sakupljen hlađenjem reakcione smeše do sobne temperature, apsorbovanjem sirovog rastvora na siliku i prečišćavanjem pomoću automatizovane hromatografije (0-100% MeOH/DCM). LC vreme retencije 0.55 min 0.55 min [J]. MS (E+) m/z: 321 (MH<+>).
Primer 27 (Referentni Primer)
[0156]
[0157] Int5 (40 mg, 0.125 mmol) je kombinovan u 1,4-dioksan (1 mL) sa izocijanatobenzenom (15 mg, 0.125 mmol) i reakcija je mešana preko noći. Sirov rastvor je razblažen sa DMF-om, filtriran i prečišćen korišćenjem preparativne HPLC da se dobije 27 (15.8 mg, 27%).<1>H NMR (500MHz, metanol-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (br. s., 1H), 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). LC vreme retencije 1.39 min [E]. MS (E+) m/z: 440 (MH<+>).
Pripremanje 4
[0158]
Korak 1
[0159]
[0160] U rastvor metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoata (10 g, 50.7 mmol) u DMF-u (100 mL) na st je dodat kalijum karbonat (14.02 g, 101 mmol) praćeno dodavanjem metil jodida (6.34 mL, 101 mmol) i rezultujuća narandžasta smeša je zagrevana do 60 °C tokom 1 h. LCMS analiza je u ovo vreme pokazala kompletnu i čistu konverziju u glavni proizvod konzistentan sa očekivanim proizvodom (opaženo MH+ 212). Ostaviti da se ohladi i dodati izmrvljeni led (~100 mL) praćeno sa vodom do ukupne zapremine od ~400 mL uzrokujući lepu žutu čvrstu supstancu da kristališe iz rastvora. Mešano je tokom nekoliko minuta da se dobije gusta masa zatim sakupljena vakuum filtracijom i rezultujuća inicijalno žuta čvrsta supstanca je isprana sa dodatnom vodom (~100 mL) dok sva žuta boja nije isprana u filtrat dajući skoro belu čvrstu supstancu u levku. Delimično na vazduhu osušena čvrsta supstanca u levku je zatim prebačena u posudu sa okruglim dnom i dalje osušena pod vakuumom preko noći da se dobije 10.5 g (98%) žute čvrste supstance kao metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoat. LCMS MH+ 212.
Korak 2
[0161]
[0162] Metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoat (2.85 g, 13.50 mmol) je rastvoren u vrelom metanolu (10 mL) na 75 °C kako bi se napravio bistar rastvor i 1N vod. natrijum hidroksid (28.3 mL, 28.3 mmol) je dodat u kapima. Smeša je zagrejana pod refluksom tokom 15 min. posle čega je HPLC analiza pokazala kompletnu konverziju u polarniji proizvod. Reakcija je ohlađena do st, koncentrovana kako bi se uklonio metanol i rezultujući vodeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i načinjen je kiselim dodavanjem 1M HC1 (40 mL) u kapima dok pH nije bio ~1. Dobijena precipitirana čvrsta supstanca je sakupljen filtracijom, isprana sa vodom, i osušena na filteru, kako bi se dobio proizvod 2-metoksi-3-nitrobenzoeva kiselina (2.48 g, 12.58 mmol, 93% prinos) kao bela čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 1.57 min.
Korak 3
[0163]
[0164] Rastvoren 4,6-dihloro-N-metilnikotinamid (Int1, 150 mg, 0.732 mmol) i 3-amino-2-metoksibenzoeva kiselina (159 mg, 0.951 mmol) u DMA (2 mL) i dodavan je natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M u THF-u) (2.93 mL, 2.93 mmol) u kapima preko šprica na st tokom ~5 min uzorkujući slabu egzotermu. Ostaviti reakciju da se meša na st tokom 30 min zatim izmrvljeni led je dodat da bi se kvenčovala reakcija. Nakon mešanja tokom ~30 min, pH smeše je podešena sa vod 1N HCl do ~1 i rezultujuća čvrsta supstanca koja je precipitirana je sakupljena vakuum filtracijom, isprana sa vodom, i osušena na filteru da se obezbedi Preparat 4, 3-((2-hloro-5-(metilkarbamoil)piridin-4-il)amino)-2-metoksibenzoeve kiseline (156 mg, 0.465 mmol, 63.5% prinos), kao mrko-žute čvrste supstance. HPLC RT (metoda N) = 2.57 min. LCMS MH+ 336.1.
Pripremanje 5
[0165]
[0166] U gustu masu 4,6-dihloronikotinske kiseline (3 g, 15.63 mmol) u dihlormetanu (90 mL) na st je dodat oksalil hlorid (1.778 mL, 20.31 mmol) praćeno sa 3 kapi DMF-a uzrokujući nešto efervescencije. Ostaviti smešu da se meša tokom ~1.5 h tokom kojeg vremena je smeša postala skoro bistar rastvor. Mali alikvot je uklonjen, koncentrovan do suva i rastvoren u MeOH i analiziran je pomoću LCMS što je ukazalo na kompletnu konverziju kiselog početnog materijala da bi se dobio metil estar ukazujući na to da se dogodila kompletna konverzija kiseline u željeni kiseli hlorid. Reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihloroetanu (~20 mL) i ponovo je koncentrovan i proces je ponovljen kako bi se osiguralo kompletno uklanjanje viška oksalil hlorida. Rezultujući sirovi kiseli hlorid je rastvoren u dihlormetanu (~100 mL) i metil-d3-amonijum hlorid (1.433 g, 20.31 mmol) je dodat i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu nakon čega je Hunigova baza (8.19 mL, 46.9 mmol) dodata u kapima preko šprica. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je ostavljena da se zagreje do st i meša. Nakon mešanja preko noći na st, LCMS analizaje pokazala kompletnu i čistu konverziju u željeni CD3-amid proizvod (opaženo MH+ 208). Smeša je razblažena sa dihlormetanom (~100 mL) i oprana je sa 1 N vod HC1 (3 x 100 mL) zatim slanim rastvorom preko anhid natrijum sulfata, dekantovanjem i koncentrovanjem pod vakuumom. Ovo je dalo 2.7 g prljavo bele čvrste supstance koja je prečišćena preparativnom silika gel fleš hromatografijom korišćenjem EtOAc/heksani kao eluanta. Frakcije koje sadrže glavni uv aktivni proizvod su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom kako bi se dobilo 2.42 g (74%) bele čvrste supstance kao čistog proizvoda (Preparat 5). LCMS MH+ 209.2.
Pripremanje 6
Korak 1
[0167]
[0168] Metil 2-metoksi-3-nitrobenzoat (iz Koraka 1 u Pripremanju 4, 11 g, 52.1 mmol) je rastvoren u hladnom rastvoru amonijaka u metanolu (7N, 250 mL) i konc. vodeni amonijum hidroksid (100 mL) je dodat. Posuda je začepljena i rezultujući rastvor je ostavljen da se nežno meša na st preko noći (~17 h). LCMS analiza je pokazala kompletnu konverziju u polarniji proizvod konzistentan sa željenim amidnim proizvodom (opaženo MH+ 197). Reakciona smeša je koncentrovan na rotovap-u korišćenjem blago toplog vodenog kupatila da bi se dobila vodena gusta masa proizvoda. Ova gusta masa je razblažena sa dodatnom vodom (~300 mL) i sonikovana je kratko zatim je čvrsta supstanca sakupljena vakuum filtracijom i rezultujuća žuta čvrsta supstanca je isprana sa dodatnom vodom (~100 mL). Čvrsta supstanca je osušena na vazduhu u levku tokom nekoliko sati zatim pod vakuumom da bi se dobilo 7.12 g žute čvrste supstance kao čistog proizvod 2-metoksi-3-nitrobenzamid. Druga količina proizvoda je dobijena ekstrahovanjem filtrata sa EtOAc (3 x 100 mL) praćeno ispiranjem ekstrakata sa slanim rastvorom, sušenjem preko anhid. natrijum sulfata, dekantovanjem i koncentracijom pod vakuumom kako bi se dobilo 1.67 g dodatnog proizvoda kao žute čvrste supstance (86% ukupan kombinovan prinos). LCMS opaženo MH+ 197.
Korak 2
[0169]
[0170] Napravljena je gusta masa stavljanjem 2-Metoksi-3-nitrobenzamida iz Koraka 1 (7.1 g, 36.2 mmol) u DMF-DMA (48.5 mL, 362 mmol) i smeša je zagrejana na 95 °C dajući bistar, bledo žuti rastvor. Nakon grejanja tokom ~30 min na ovoj temp. LCMS je pokazala skoro kompletnu konverziju početnog materijala kako bi se dobila nešto manje polarna komponenta kao glavna komponenta koja ima očigledan MH+ od 225 koji je konzistentan sa formilisanim proizvodom kao očekivanim intermedijerom iz DMF-DMA reakcije. Reakcija je ohlađena i koncentrovana je na rotovap-u i rezultujuće žuto ulje je azeotropirano 2x sa DCE (40 mL porcije) kako bi se osiguralo kompletno uklanjanje bilo kog preostalog DMF-DMA. Sirovo ulje dobijeno je odmah rastvoreno u 35 mL etanola i odmah je korišćeno u koraku koji sledi.
[0171] U odvojenoj posudi je pripremljena smeša etanola (150 mL) i AcOH (35 mL) i rezultujući rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Kada je ohlađen, hidrazin hidrat (17.59 mL, 362 mmol) je dodat u kapima. U to vreme, rastvor koji je sadržao sirov DMF-DMA adukt supstrata pripremljenog iznad je prebačen u kapima tokom ~15 min preko kanile u prethodno pripremljenu ledeno-hladnu smešu koja sadrži hidrazin. Tokom dodavanja, bledo žuta čvrsta supstanca je formirana u rastvoru. Nakon što je dodavanje završeno, rezultujuća zamućena žuta smeša je ostavljena da se zagreje do st i meša tokom ~4 h. LCMS analiza u ovom trenutku je pokazala uglavnom željeni triazol kao glavni proizvod (opaženo MH+ 221). Reakciona smeša u to vreme je koncentrovana na rotovap-u kako bi se uklonilo nešto etanola, razblažena sa dodatnom vodom i filtrirana kako bi se sakupila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je oprana sa dodatnim porcijama vode, osušena na vazduhu u levku zatim pod vakuumom kako bi se dobilo 5.5 g (69%) bledo žute čvrste supstance kao željeni proizvod. LCMS opaženo MH+ 221.
Korak 3
[0172]
[0173] 3-(2-Metoksi-3-nitrofenil)-4H-l,2,4-triazol iz Koraka 2 (2.23 g, 10.13 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL) i kalijum karbonat (4.20 g, 30.4 mmol) je dodat. Nakon hlađenja rezultujuće smeše u ledenom kupatilu, rastvor jodometana (0.855 mL, 13.67 mmol) u DMF-u (5 mL) je polako dodavan u kapima preko šprica tokom 2 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja na st tokom ~4 h, LCMS analiza je pokazala kompletnu i čistu konverziju u regioizomernu smešu proizvoda u~2:1 odnosu, redom. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena je sa vodom (-50 mL) i rastvor je esktrakovan sa EtOAc (3 x 40 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vod LiCl (2 x 20 mL), vodom (20 mL) zatim slanim ratsvorom pre koncentrovanja kako bi se dobilo 2.17 g (91%) žutog ulja kao sirovog proizvoda koji je očvrsnuo u žutu čvrstu supstancu nakon stajanja. LCMS analiza je pokazala relativno čist proizvod kao smešu regioizomera (-2:1). LCMS opaženo MH+ 235. Ovaj sirov materijal je kombinovan sa drugom količinom dodatnog sirovog proizvoda (-0.45 g) iz
1
prethodne slične reakcije i materijal je prečišćen pomoću SFC hromatografije kako bi se razdvojili izomeri (Uslovi: kolona = Hiralna IC 3x25cm, 5µm; temp. kolone = 35 °C; brzina protoka = 200 mL/min; mobilna faza = CO2/MeOH = 80/20; program ubrizgavanja = složen (2.3 min/ciklusu), 2.5 ml/po ubrizgavanju; konc. u uzorkivaču (mg/mL) : 60mg/mL; detektor talasna dužina = 220 nm) kako bi se dobilo 1.87 g (65%) glavnog izomera kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS MH+ 235.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
Korak 4
[0174]
[0175] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-l-metil-lH-l,2,4-triazol iz Koraka 3 (1.87 g, 7.98 mmol) je rastvoren u etanolu (50 mL) i rastvor je poprskan sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja 5% Pd-C (0.850 g, 0.399 mmol) praćeno prskanjem sa vodonikom iz balona tokom par minuta zatim dozvoljavanjem smeše da se meša pod balonom vodonika tokom 1.5 h na st. LCMS analiza u to vreme pokazala je kompletnu i čistu konverziju početnog materijala kako bi se dobio jedan polarniji proizvod konzistentan sa očekivanim anilin proizvodom (opaženo MH+ 205). Smeša je zatim poprskana sa azotom kako bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz podlogu od CELITE® ispiranjem sa dodatnim količinama EtOH i rezultujući čist, bezbojan filtrat koji sadrži proizvod je koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobilo bezbojno ulje. Ovaj materijal je azeotropiran sa dve porcije suvog toluena (-25 mL svaka) kako bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca koja je osušena dalje pod vakuumom kako bi se dobilo 1.5 g (92%) slobodno-protičuće bele čvrste supstance kao čist proizvod. LCMS MH+ od 205.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Pripremanje 7
2
Korak 1
[0177]
[0178] U rastvor metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoata (10 g, 50.7 mmol) u DMF-u (100 mL) na st je dodat kalijum karbonat (14.02 g, 101 mmol) praćeno sa dodavanjem metil jodida (6.34 mL, 101 mmol) i rezultujuća narandžasta smeša je zagrevana do 60 °C tokom 1 h. LCMS analiza u to vreme je pokazala kompletnu i čistu konverziju u glavni proizvod konzistentan sa očekivanim proizvodom (opaženo MH+ 212). Ostavljen je da se hladi do st i dodat je izmrvljeni led (-100 mL) praćeno sa vodom do ukupne zapremine od ~400 mL uzrokujući finu žutu čvrstu supstancu da kristališe iz rastvora. Mešano je tokom nekoliko minuta da se dobije lepa gusta masa zatim je sakupljena čvrsta supstanca vakuum filtracijom i rezultujuća inicijalno žuta čvrsta supstanca je isprana sa dodatnom vodom (~100 mL) dok sva žuta boja nije isprana u filtrat dajući skoro belu čvrstu supstancu u levku. Delimično na vazduhu osušena čvrsta supstanca u levku je zatim prebačena u posudu sa okruglim dnom i dalje sušena pod vakuumom preko noći kako bi se dobilo 10.5 g (98%) žute čvrste supstance kao metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoat. LCMS MH+ 212.
Pripremanje 8
[0179]
Korak 1
[0180]
[0181] Gusta masa l-(2-hidroksi-3-nitrofenil)etanona (1.00 g, 5.52 mmol) i kalijum karbonata (3.05 g, 22.08 mmol) u DMF-u (20 mL) je mešana na st tokom 30 min, zatim jodometan (1.338 mL, 16.56 mmol) je dodat u kapima i rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na st preko noći. LCMS pokazala je nešto neizreagovanog početnog materijala koji je ostao, zatim dodatni jodometan (1.338 mL, 16.56 mmol) je dodat i smeša je zagrevana do 50 °C tokom 2 dana. Reakcija je kvenčovana dodavanjem vode da se dobije rastvor praćeno podešavanjem pH sa 1N HC1 do ~7. Rezultujući rastvor je esktrahovan sa EtOAc (80 mL x 3) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhid natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio proizvod, l-(2-metoksi-3-nitrofenil)etanon (1.05 g, 5.38 mmol, 97% prinos) kao mrko-žuto ulje. HPLC (metoda N) RT = 1.86 min. Korak 2
[0182]
4
[0183] Gusta masa l-(2-metoksi-3-nitrofenil)etanona (450 mg, 2.306 mmol) u DMF-DMA (8.148 g, 68.4 mmol) je zagrejana do 80 °C dajući bistar rastvor. Nakon mešanja na ovoj temperaturi tokom ~30 min., reakcija je ohlađena, razblažena sa 100 mL EtOAc, oprana sa vodom (3x), zatim slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo mrko-žuto ulje kao sirovi intermedijer (432 mg). U ovaj materijal je dodat etanol (4.0 mL) da bi se dobio homogen mrko-žuti rastvor i praćeno je hlađenjem u ledenom kupatilu. U ovo vreme, hidrazin hidrat (0.217 mL, 6.92 mmol) je polako dodat u kapima preko šprica uz dobro mešanje. Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se zagreje do st zatim je zagrevana do 80 °C tokom 1h zatim ohlađena do st i ostavljena da se meša na st preko noći. Rezultujuća smeša je koncentrovana kako bi se uklonio etanol, razblažena sa 100 mL EtOAc, oprana sa vodom 3 puta, zatim slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobila mrko-žuta polu-čvrsta supstanca kao sirovi pirazol intermedijer. U ovaj intermedijer je dodato 4 mL acetona i kalijum karbonat (956 mg, 6.92 mmol), i rezultujuća smeša je mešana na st tokom 10 min pre dodavanja jodometana (0.577 mL, 9.22 mmol). Nakon mešanja na st preko noći, reakciona smeša je koncentrovana i podeljena je između EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni i organski deo je opran sa vodom (3x), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobilo mrko-žuto ulje kao sirov proizvod. Ovaj materijal je prečišćen pomoću fleš silika gel hromatografije korišćenjem smeša heksani/EtOAc kao eluenta. Frakcije koje sadrže glavnu uv aktivnu komponentu su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom kako bi se dobilo 155 mg (29% sveukupni prinos) mrko-žutog ulja koje je utvrđeno da je željeni proizvod kao smeša regioizomera (~4-5:1). HPLC (metoda N) RT = 2.50 min (regioizomeri neodređeni). LCMS (m+1) = 235.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.07 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
Korak 3
[0184]
[0185] U bistar rastvor proizvoda iz Koraka 2 (0.15 g, 0.643 mmol) u EtOH (10 mL) je dodat Pd/C (10% na ugljeniku) (0.021 g, 0.019 mmol). Posuda je ispražnjena i snabdevana sa vodoničnim gasom iz balona tokom 3h. Balon vodonika je uklonjen i reakcija je izložena kratko azotu, 50 mL EtOH je dodato, i reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio 2-metoksi-3-(l- metil-lH-pirazol-3-il)anilin (120 mg, 0.590 mmol, 92% prinos) kao Preparat 8 koji je sadržao ~20% sporednog regioizomera. HPLC (metoda N) RT = 0.96 min. (glavni) i 1.12 min (sporedni). LCMS (m+1) = 204.
Pripremanje 9
[0186]
Korak 1
[0187]
[0188] U gustu masu 1H-pirazola (10 g, 147 mmol) u vodi (150 mL) na st je dodat NBS (26.1 g, 147 mmol) u jednoj porciji (oprez: egzotermna) i smeša je postala mlečno bela i ostavljena je da se meša na st preko noći. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa vodenim Na2S2O3i slanim rastvorom, osušeni preko anhid natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio željeni proizvod, 4-bromo-1H-pirazol (21.5 g, 146 mmol, 100% prinos) kao inicijalno ulje koje je očvrslo nakon stajanja. HPLC (metoda N) RT = 0.87 min.
Korak 2
[0189]
[0190] U rastvor 4-bromo-1H-pirazola iz Koraka 1 (21.6 g, 147 mmol) u dihlormetanu (400 mL) je dodat rastvor HCl (4 N u dioksanu) (2.204 mL, 8.82 mmol) i etoksieten (12.72 g, 176 mmol). Nakon mešanja ove smeše na st tokom 30 min, reakcija je kvenčovana sa vodenim NaHCO3(30 mL), mešana na st tokom 1h, i dva sloja koja su dobijena su razdvojena. Organski sloj je opran sa vodom, osušen preko anhid natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 28 g sirovog proizvoda. Ovaj materijal je prečišćen pomoću silika gel fleš hromatografije korišćenjem smeša heksani/etil acetat kao eluenta. Frakcije koje sadrže glavni uv aktivni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom kako bi se dobilo 13.2 g (41%) čistog ulja kao željenog proizvoda. HPLC (metoda N) RT = 2.34 min.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).
Korak 3
[0191]
[0192] Bočica osušena u rerni je napunjena rastvorom izopropilmagnezijum hlorid - litijum hlorid kompleksa (1.0 M u THF-u) (6.32 ml, 8.22 mmol) na st, i 4-bromo-l-(l- etoksietil)-1H-pirazol iz Koraka 2 (1.00 g, 4.56 mmol) je dodat u kapima i rezultujuća smeša je mešana na st preko noći. Rastvor koji je dobijen je zatim ohlađen do -20 °C i 2-metoksi-4,4,5,5-tetrametill,3,2-dioksaborolan (1.731 g, 10.95 mmol) je dodat u kapima preko šprica. Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se polako zagreje do st i meša na st tokom 2 h.
Reakcija je kvenčovana u ovo vreme dodavanjem vod. zas. NH4C1 (15 mL) što je uzrokovalo da se formira beli precipitat. Voda je dodata (20 mL) i smeša je esktrahovana sa heksanima (140 mL x 2). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vod. zas. natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, zatim osušeni preko anhid natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 1.20 g (99%) željenog proizvoda kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.55 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 1.67 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak 4
[0193]
[0194] U smešu 2-amino-6-bromofenola (4.00 g, 21.27 mmol) u metanolu (2.152 mL, 53.2 mmol) i THF (10 mL) na st je dodat trifenilfosfin (11.16 g, 42.5 mmol). Nakon mešanja tokom nekoliko minuta, DIAD (12.41 mL, 63.8 mmol) je zatim dodat u kapima preko šprica tokom ~5 min. (egzotermna). Nakon što je dodavanje završeno, reakcija koja se zagrejala usled egzotermne reakcije je ostavljena da se meša na st tokom ~1 h. Rezultujuća smeša je zatim koncentrovana kako bi se uklonile isparljive materije i rezultujući ostatak je prečišćen pomoću silika gel fleš hromatografije korišćenjem heksani/etil acetat kao eluenta. Frakcije koje sadrže glavni uv aktivni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom kako bi se dobilo 2.35 g (55%) tamno braon ulja kao željenog proizvoda. HPLC (metoda N) RT = 1.33 min. LCMS MH+ 202/204 (opažen šablon bromid izotopa).
Korak 5
[0195]
[0196] U reakcionu bočicu napunjenu sa 3-bromo-2-metoksianilinom iz Koraka 4 (0.30 g, 1.485 mmol) i l-(l-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom iz Koraka 3 (0.435 g, 1.633 mmol) u dioksanu (2 ml) je dodat vodeni kalijum fosfat (2.0 M) (1.485 ml, 2.97 mmol). Rezultujuća smeša je deoksigenovana propuštanjem mehurića argona kroz smešu tokom ~5 min. PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 110 °C tokom 3h zatim ohlađena do st. Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko anhid natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo crno ulje kao smeša sirovog proizvoda. Ovaj materijal je prečišćen pomoću silika gel fleš hromatografije korišćenjem smeše rastvarača heksani/etil acetat kao eluenta. Frakcije koje sadrže glavnu uv aktivnu komponentu su sakupljene i kombinovane zatim koncentrovane pod vakuumom kako bi se dobio željeni proizvod, Preparat 9 (355 mg, 1.358 mmol, 91% prinos) kao ulje koje je očvrslo nakon stajanja. HPLC (metoda N) RT = 1.58 min. LCMS (m+1) = 262.1.
Pripremanje 10
[0197]
[0198] Reakciona bočica je napunjena sa 3-bromo-2-metoksianilinom (iz Koraka 4 Pripremanja 9, 1.12 g, 5.54 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (1.499 g, 7.21 mmol) u dioksanu (6 mL) je dodat vodeni kalijum fosfat (2.0 M) (5.54 ml, 11.09 mmol). Rezultujuća smeša je deoksigenovana propuštanjem mehurića argona kroz smešu tokom ~5 min. PdCl2(dppf) (0.122 g, 0.166 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrevana na 110 °C tokom 2h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc (200 mL), oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko anhid natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo mrko-žuto ulje kao smeša sirovog proizvoda. Ovaj materijal je prečišćen pomoću silika gel fleš hromatografije korišćenjem smeša heksani/etil acetat kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, kombinovane, i koncentrovane pod vakuumom kako bi se dobilo 0.87 g (77%) željenog proizvoda (Preparat 10) kao ulje koje očvrsne nakon stajanja. HPLC (metoda N) = 0.89 min. LCMS MH+ 204.1.
Pripremanje 11
[0199]
Korak 1
[0200]
[0201] Natrijum azid (1.193 g, 18.35 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (10.0 mL) na st i silicijum tetrahlorid (0.772 mL, 6.73 mmol) je dodat uzrokujući reakcionu smešu da postane mlečno bele boje. U to vreme, 2-metoksi-3-nitrobenzamid iz Koraka 1 iz Pripremanja 6 (1.20 g, 6.12 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca i smeša je zagrevana na 75 °C tokom 4h. Reakcija je ohlađena do st, voda (50 mL) je dodata da se dobije gusta masa koja je sonikovana i rezultujuća čvrsta supstanca koja je formirana je sakupljena vakuum filtracijom, isprana sa vodom, i osušena na filteru kako bi se dobio proizvod, 5-(2- metoksi-3-nitrofenil)-2H-tetrazol (1.20 g, 5.43 mmol, 89% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 1.57 min. LCMS MH+ 222.1.
Korak 2
[0202]
[0203] U rastvor 5-(2-metoksi-3-nitrofenil)-2H-tetrazola iz Koraka 1 (1.20 g, 5.43 mmol) u DMF-u (6.0 mL) je dodat jodometan (0.679 mL, 10.85 mmol) u 1 mL DMF-a i rezultujuća smeša je mešana na st tokom 3h. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena je sa vodom (~100 mL) i rastvor je esktrakovan sa EtOAc (3 x 100 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vod LiCl (2 x 40 mL), vodom (40 mL) zatim slanim rastvorom, i osušeni preko anhid natrijum sulfata pre koncentrovanja kako bi se dobilo 1.30 g žutog ulja kao sirovog proizvoda kao smeša regioizomera (~2:1) pomoću HPLC analize. Kako bi se razdvojili izomeri, ovaj materijal je prečišćen pomoću SFC hromatografije korišćenjem uslova - Kolona: Cell 45x25cm, 5µm; Temp. kolone 40 °C; Brzina protoka: 200mL/min; Mobilna faza: CO2/MEOH=80/20; Program ubrizgavanja: Složen (2.5min/ciklusu), 3.5ml/po ubrizgavanju; konc. u uzorkivaču (mg/mL) : 30mg/mL; Talasna dužina Detektora: 220 nm. Ovo je dalo 0.735 g (58%) mrko-žute čvrste supstance koja je određena kao glavni izomer 5-(2-metoksi-3-nitrofenil)-2-metil-2H-tetrazol i 0.334 g (26%) mrko-žute čvrste supstance koja je određena kao sporedni izomer 5-(2- metoksi-3 -nitrofenil)-1 -metil-1 H-tetrazol.
Glavni izomer: HPLC (metoda N) RT = 2.14 min. LCMS MH+ 236.1.
Sporedni izomer: HPLC (metoda N) RT = 1.57 min. LCMS MH+ 236.1.
Korak 3
[0204]
1
[0205] Rastvor 5-(2-metoksi-3-nitrofenil)-2-metil-2H-tetrazola iz Koraka 2 (0.73 g, 3.10 mmol) u EtOH-u (20 mL) je poprskan sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja 5% Pd-C (0.165 g, 0.155 mmol) praćeno prskanjem sa vodonikom iz balona tokom nekoliko minuta zatim ostavljanjem smeše da se meša pod balonom vodonika tokom 1.5h na st. LCMS analiza u ovo vreme pokazala je kompletnu i čistu konverziju početnog materijala kako bi se dobio jedan polarniji proizvod konzistentan očekivanom anilin proizvodu (opaženo MH+ 206). Smeša je zatim poprskana sa azotom kako bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz millipore 45 p filter ispiranjem sa dodatnim količinama EtOH i dobijeni čist, bezbojni filtrat koji sadrži proizvod je koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobilo bezbojno ulje. Ovaj materijal je azeotropiran sa dve porcije suvog toluena (~25 mL svaka), zatim dalje osušen pod vakuumom kako bi se dobilo bezbojno ulje koje će na kraju očvrsnuti kako bi se dobila bela čvrsta supstanca kao proizvod (Preparat 11), 2-metoksi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)anilin (630 mg, 3.07 mmol, 99% prinos). HPLC (metoda N) RT = 0.74 min. LCMS (m+1) = 206.1.
Pripremanje 12
[0206]
Korak 1
[0207]
2
[0208] U rastvor 2-bromo-6-nitrofenola (5 g, 22.94 mmol) u DMF-u (18 ml) je dodat kalijum karbonat (9.51 g, 68.8 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 15 min, zatim jodometan (2.87 ml, 45.9 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na st preko noći. HPLC i LCMS pokazala je kompletnu konverziju u proizvod. Hladna voda je dodata (75 mL), mešana/sonikovana, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Ovaj materijal je zatim rastvoren u EtOAc (150 mL). Ovaj rastvor je opran 1x 10% LiCl, lx slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, zatim filtriran i koncentrovan. Nanet na kartridž od 120g silika gela, zatim prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane kako bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca kao proizvod l-bromo-2-metoksi-3-nitrobenzen (4.997 g, 20.46 mmol, 89% prinos). LCMS je dala vrlo slab MH+.
Korak 2
[0209]
[0210] Smeša l-bromo-2-metoksi-3-nitrobenzena iz Koraka 1 (3 g, 11.64 mmol), cink metala (7.61 g, 116 mmol) i amonijum hlorida (6.22 g, 116 mmol) u EtOH (50 mL) i vodi (7.14 mL) je mešana na st preko noći. Reakcija je zatim razblažena sa dihlormetanom (200 mL), i filtrirana. Filtrat je opran sa vodom (50 mL), osušen (natrijum sulfat), i koncentrovan. Ponovo je ratsvoren ovaj materijal u dihlormetanu, i nanet na kolonu od 80g silika gela za prečišćavanje pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 3-bromo-2-metoksianilin (2.11 g, 9.92 mmol, 85% prinos) kao bezbojno ulje.
Korak 3
[0211]
[0212] Rastvor 3-bromo-2-metoksianilina iz Koraka 2 (1.94 g, 9.60 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolana) (3.66 g, 14.40 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2kompleksa (0.392 g, 0.480 mmol) i kalijum acetata (2.83 g, 28.8 mmol) u dioksanu (32 mL) u posudi je zagrejan do refluksa (~100 °C) preko noći zatim ohlađen do sobne temperature, koncentrovan u vakuumu na CELITE®. Ovaj sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem kolone sa 120g silika gela (čvrsto nanošenje) eluiranjem sa 0-50% etil acetat/heksani. Odgovarajuće frakcije eluirane blizu 25% EtOAc/heksani) su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da se dobije 2-metoksi-3-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (1.47 g, 5.78 mmol, 60.2% prinos) kao kristalna prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS MH+ 250.1. Korak 4
[0213]
[0214] Mešana smeša 4-bromo-2-metiltiazola (128 mg, 0.719 mmol), 2- metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina iz Koraka 3 (197 mg, 0.791 mmol) i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorida (14.06 mg, 0.022 mmol) u dioksanu (4 mL) je degasiran propuštanjem mehurića azota kroz smešu tokom 5 minuta.2M sq rastvor dibaznog kalijum fosfata (1.078 mL, 2.157 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša ja zagrevana na 100 °C tokom jednog sata. LC-MS je pokazala kompletnu konverziju u masu željenog proizvoda. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena sa EtOAc (75mL). Ovaj rastvor je zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobio se 2-metoksi-3-(2-metiltiazol-4-il)anilin (Preparat 12, 122 mg, 0.543 mmol, 75% prinos) kao žuto ulje. LCMS MH+ 221.1.
Primer 28
[0215]
4
Korak 1
[0216]
[0217] Rastvoreni su Preparat 4 (300 mg, 0.894 mmol), terc-butilhidrazinkarboksilat (142 mg, 1.072 mmol) i diizopropiletilamin (0.187 mL, 1.072 mmol) u DMF-u (3 mL) i ostavljeni da se mešaju tokom nekoliko minuta pre dodavanja BOP reagensa (435 mg, 0.983 mmol). Nakon mešanja na st tokom ~30 min, hladna voda je dodata uzrokujući čvrstu supstancu da precipitira. Gusta masa je kratko sonikovana i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena na filteru kako bi se dobio proizvod, terc-butil 2-(3-((2-hloro-5-(metilkarbamoil)piridin-4-il)amino)-2-metoksibenzoil)hidrazinkarboksilat (356 mg, 0.791 mmol, 89% prinos). HPLC (metoda N) RT = 2.81 min. LCMS (m+1) = 450/452.
Korak 2
[0218]
[0219] U gustu masu proizvoda iz Koraka 1 (356 mg, 0.791 mmol) u DCM-u (2 mL) je dodata TFA (0.610 mL, 7.91 mmol) kako bi se napravio bistar rastvor praćeno mešanjem na st tokom 1h. Rezultujuća smeša je zatim koncentrovana kako bi se uklonili DCM i TFA, i DCM (10 mL) je dodat i smeša je koncentrovana do suva ponovo praćeno ponavljanjem ovog procesa još jedan put. Rezultujuće bledo žuto ulje koje je dobijeno je triturisano etrom (30 mL x2) kako bi se dobila skoro bela čvrsta supstanca kao pretpostavljena TFA so finalnog proizvoda, 6-hloro-4-((3-(hidrazinkarbonil)-2-metoksifenil)amino)-N- metilnikotinamida (356 mg, 0.768 mmol, 97% prinos). HPLC (metoda N) RT =1.81 min. LCMS (m+1) = 350. Korak 3
[0220]
[0221] Proizvod iz Koraka 2 (356 mg, 0.768 mmol) u 1,1,1-trimetoksietanu (1844 mg, 15.35 mmol) je zagrevan na 90 °C tokom 4h zatim ohlađen i koncentrovan kako bi se uklonio višak 1,1,1-trimetoksi etana. Nakon hlađenja ostatka u ledenom kupatilu, vod zas. natrijum bikarbonat (4 mL) je dodat i smeša je sonikovana da se dobije gusta masa i čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom, oprana sa vodom, i osušena na filteru kako bi se dobio proizvod kao mrko-žuta čvrsta supstanca (186 mg, 0.498 mmol, 64.8% prinos). HPLC (metoda N) RT = 2.81 min. LCMS (m+1) = 375
Korak 4
[0222]
[0223] Smeša proizvoda iz Koraka 3 (15 mg, 0.040 mmol), ciklopropankarboksamida (6.83 mg, 0.080 mmol), Ksantfosa (4.64 mg, 8.03 umol), 4A molekulskih sita u prahu (20 mg) i cezijumkarbonata (26.1 mg, 0.080 mmol) u dioksanu (0.5 mL) je poprskana sa azotom tokom 5 min., zatim Pd2(dba)3(7.35 mg, 8.03 umol) je dodat i reakcija je postavljena u prethodno zagrejan grejni blok na 105 °C. Nakon mešanja na ovoj temp tokom 4 h, reakcija je ohlađena do st, razblažena sa DMF, filtrirana i prečišćena je pomoću preparativne LCMS na reverznoj fazi LCMS sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge Cl8, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 0-100% B tokom 20 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije. Prinos proizvoda (Primer 28) je bio 6.9 mg (41%). HPLC (Metoda E) RT = 1.17 min. HPLC (Metoda G) RT = 0.91 min. LCMS opaženo MH+ = 423.2.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.1 Hz, 4H).
Primer 29
Korak 1
[0224]
[0225] Mešani su Preparat 4 (1.09 g, 3.25 mmol), Hunigova baza (1.701 mL, 9.74 mmol) i amonijum hlorid (0.347 g, 6.49 mmol) u DMF-u (4 mL) na st tokom nekoliko minuta zatim je dodat BOP (1.867 g, 4.22 mmol) u rezultujuću gustu masu. Gusta masa je ostavljena da se meša na st tokom 1 h zatim izmrvljeni led je dodat u reakcionu smešu i rezultujuća suspenzija je sonikovana kratko zatim precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i osušena na vazduhu u levku kako bi se dobio proizvod, 4-((3-karbamoil-2-metoksifenil)amino)-6-hloro-N-metilnikotinamid (1.07 g, 3.20 mmol, 98% prinos) kao svetlo mrko-žuta čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 2.24 min. LCMS (m+1) = 335.
Korak 2
[0226]
[0227] Gusta masa proizvoda iz Koraka 1 (300 mg, 0.896 mmol) u DML-DMA (2.400 mL, 17.93 mmol) je zagrejana do 110 °C dajući bistar rastvor. Nakon grejanja na ovoj temperaturi tokom 3 h, reakcija je ohlađena i koncentrovana da bi se uklonio DMF-DMA i rezultujući polu-čvrsti ostatak je rastvoren u etanolu (0.7 mL) i sirćetnoj kiselini (3.50 mL) kako bi se dobio bistar rastvor koji je odmah ohlađen do -10 °C u slanom rastvoru/ledenom kupatilu posle čega hidrazin hidrat (0.281 mL, 8.96 mmol) je polako dodat u kapima preko šprica uz dobro mešanje. Nakon što je dodavanje završeno, rezultujuća gusta masa je ostavljena da se zagreje do st i meša preko noći. Smeša je koncentrovana kako bi se uklonila većina etanola i sirćetne kiseline i rezultujuća vodena gusta masa je razblažena sa vodom i čvrste supstance su sakupljene vakuum filtracijom, oprane sa dodatnom vodom, i osušene na filteru kako bi se dobio proizvod, 6-hloro-4-((2-metoksi-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-metilnikotinamid (280 mg, 0.780 mmol, 87% prinos). HPLC (metoda N) RT = 2.51 min. LCMS (m+1) = 359/361.
Korak 3
[0228]
[0229] U reakcionu bočicu je dodat proizvod iz Koraka 2 (20 mg, 0.056 mmol), ciklopropankarboksamid (4.74 mg, 0.056 mmol) i BrettPhos (3.59 mg, 6.69 umol) i sadržaji su pročišćeni sa azotom pre dodavanja DMA (0.10 mL) i dioksana (0.20 mL). Rezultujuća gusta masa je poprskana sa azotom tokom dodatnog minuta, zatim Pd2(dba)3(5.10 mg, 5.57 pmol) praćeno sa LiHMDS (1 M u THF-u) (0.139 mL, 0.139 mmol) je dodat i reakciona bočica je poklopljena pod azotom i postavljena na prethodno zagrejan grejni blok na 110 °C i smeša je ostavljena da se meša na toj temperaturi tokom 1.5h. Nakon hlađenja, reakcija je kvenčovana sa MeOH, koncentrovana kako bi se uklonile isparljive supstance i prečišćena je pomoću LCMS na reverznoj fazi sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; Gradijent: 0-100% B tokom 20 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom. Prinos proizvoda (Primer 29) je bio 15.4 mg (49%). HPLC (Metoda E) RT = 0.98 min. HPLC (Metoda G) RT = 0.76 min. LCMS opaženo MH+ = 408.2.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 10.82 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H).
Primer 30
Korak 1
[0230]
[0231] U gustu masu proizvoda iz Koraka 2 iz Primera SW50 (80 mg, 0.223 mmol) i kalijum karbonata (61.6 mg, 0.446 mmol) u DMF-u (0.5 mL) na st je dodato 0.3 mL rastvora jodometana (240 mg u 2 mL acetonitrila). Rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na st tokom 30 min pre kvenčovanja sa hladnom vodom. Kratka sonikacija rezultujuće guste mase i vakuum filtracija dali su čvrstu supstancu koja je oprana sa vodom i osušena kako bi se dobilo 39 mg (47%) proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 2.61 min. LCMS (m+1) = 373.
Korak 2
[0232]
[0233] Primer 30 je pripremljen iz proizvoda iz Koraka 1 korišćenjem uslova prethodno opisanih u Koraku 4 iz Primera 28 kako bi se dobio Primer 30 (8%) kao mrko-žuta čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 2.05 min. LCMS MH+ 422.2.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=0.4 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H).
Primer 31
[0234]
Korak 1
[0235]
[0236] U bistar rastvor Preparata 5 (150 mg, 0.721 mmol) i Preparata 6 (155 mg, 0.757 mmol) u THF-u (2.50 ml) je dodat 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u THF-u (2.52 ml, 2.52 mmol) u kapima dajući tamno obojen rastvor boje ćilibara. Nakon mešanja na st tokom ~40 min., reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i kvenčovana je dodavanjem vod 1N HCl (2.5 mL). Smeša je zatim koncentrovana kako bi se uklonila većina THF, razblažena je sa 15 mL vode, kratko sonikovana zatim mešana tokom ~1h kako bi se dobila fino raspršena gusta masa. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom, oprana sa vodom, i osušena kako bi se dobilo 256 mg (94%) željenog proizvoda kao prljavo bele čvrste supstance. HPLC (metoda N) RT = 2.65 min. LCMS (m+1) = 376.3.
Korak 2
[0237]
1
[0238] Smeša proizvoda iz Koraka 1 (30 mg, 0.080 mmol), ciklopropankarboksamida (13.59 mg, 0.160 mmol), Ksantfosa (9.24 mg, 0.016 mmol) i cezijumkarbonata (78 mg, 0.239 mmol) u dioksanu (0.8 mL) je poprskana sa azotom tokom 5 min., zatim Pd2(dba)3(7.31 mg, 7.98 umol) je dodat i reakcija je postavljena u prethodno zagrejan grejni blok na 130 °C tokom 1 h. Reakcija je zatim ohlađena i razblažena sa DMSO i prečišćena je pomoću LCMS na reverznoj fazi sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 0-100% B tokom 20 minuta, zatim 0-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom. Prinos proizvoda je bio 26.3 mg (69%). HPLC (Metoda E) RT = 1.09 min. HPLC (Metoda G) RT = 0.89 min. LCMS opaženo MH+ = 425.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br. s., 1H), 10.61 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.69 (br. s., 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 0.85 -0.69 (m, J=4.4 Hz, 4H).
Primer 32 i Primer 33
[0239]
Korak 1
[0240]
2
[0241] Rastvoren je 4,6-dihloro-N-metilnikotinamid (Int1, 110 mg, 0.536 mmol) i Preparat 8 kao smeša regioizomera (120 mg, 0.590 mmol) u DMA (1 mL) i dodat je LiHMDS (1 M u THF-u) (1.341 mL, 1.341 mmol) u kapima preko šprica na st tokom ~5 min uzrokujući blagu egzotermiju kako bi se formirao bistar taman rastvor boje ćilibara. Reakcija je ostavljena da se meša tokom 30 min zatim dodatni LHMDS (1 M u THF-u) (0.6 mL, 0.6 mmol) je dodat. Nakon 30 dadatnih minuta mešanja na st, rezultujuća smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i voda je dodata kako bi se formirao bistar rastvor. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom kako bi se uklonile isparljive supstance i rezultujući vodeni deo je podešen do pH od ~4 dodavanjem 1N HC1 u kapima uzrokujući da čvrsta supstanca precipitira. Rezultujuća gusta masa je razblažena sa vodom do zapremine od ~40 mL, mešana je tokom 1h, i čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i osušena kako bi se dobio željeni proizvod, 6-hloro-4-((2-metoksi-3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)fenil)amino)-N-metilnikotinamid (155 mg, 0.417 mmol, 78% prinos) kao mrko-žuta čvrsta supstanca. HPLC analiza (metoda N) pokazala je ~4-5:1 smešu regioizomera (RT = 3.04, glavni, i 3.12 min, sporedni). LCMS MH+ = 372.
Korak 2
[0242]
[0243] Regioizomerna smeša proizvoda iz Koraka 1 (25 mg, 0.067 mmol), ciklopropankarboksamida (11.44 mg, 0.134 mmol), Ksantfosa (7.78 mg, 0.013 mmol) i cezijumkarbonat (43.8 mg, 0.134 mmol) u dioksanu (0.5 mL) je poprskana sa azotom tokom 5 min., zatim Pd2(dba)3(12.31 mg, 0.013 mmol) je dodat i reakcija je postavljena u prethodno zagrejan grejni blok na 110 °C. Nakon mešanja na ovoj temp tokom 1 h, reakcija je ohlađena do st, razblažena sa DMSO, i podvrgnuta je pečišćavanju pomoću LCMS na reverznoj fazi sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 5-100% B tokom 20 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min.
[0244] Frakcije koje sadrže glavni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom kako bi se dobilo 14.9 mg (51%) Primera 32. HPLC (Metoda E) RT = 1.35 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.12 min. LCMS opaženo MH+ = 421.2.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 4H).
[0245] Frakcije koje sadrže sporedni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom kako bi se dobilo 5.3 mg (17%) Primera 33. HPLC (Metoda E) RT = 1.35 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.05 min. LCMS opaženo MH+ = 421.2.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36 (br. s., 3H), 2.78 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.98 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H).
Primer 34 i Primer 35
[0246]
[0247] Primer 34 i Primer 35 su pripremljeni korišćenjem procedura opisanih za pripremanje Primera 32 i Primera 33 i zamenjivanjem Int1 sa Preparatom 5 u Koraku 1 pripremanja Primera 32 i Primera 33. Ovo je dalo 3.9 mg (11%) Primera 33. HPLC (Metoda E) RT = 1.30 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.07 min. LCMS opaženo MH+ = 424.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d,
4
J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
[0248] Takođe se dobilo 10.8 mg (30%) Primera 35. HPLC (Metoda E) RT = 1.35 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.04 min. LCMS opaženo MH+ = 424.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 4H).
Primer 36
[0249]
Korak 1
[0250]
[0251] 3-(1-(1-Etoksietil)-1H-pirazol-3-il)-2-metoksianilin (Preparat 9, 500 mg, 1.913 mmol) i 4,6-dihloro-N-d3-metilnikotinamid (Preparat 5, 379 mg, 1.822 mmol) su rastvoreni u THF-u (10 mL) na st i dobijeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu nakon čega LiHMDS (1 M u THF-u, 4.56 mL) je dodavan u kapima putem šprica tokom ∼1 min. U ovom trenutku, reakcija je kvenčovana sa nekoliko kapi MeOH i reakcija je koncentrovana i dobijena čvrsta supstanca je prečišćena silika gel fleš hromatografijom primenom heksana/etil acetat smeše rastvarača kao eluenta. Frakcije koja sadrže željeni proizvod su kombinovane, koncentrovane, i osušene u vakuumu da se dobije 720 mg srednje braon čvrste supstance kao željenog proizvoda. HPLC (metoda N) RT = 2.65 min. LCMS MH+ 433.3/435.3 (opažen šablon hloridnog izotopa).
Korak 2
[0252]
[0253] Korišćenjem proizvoda iz Koraka 1, gornja reakcija je izvedena korišćenjem slične procedure kao što je opisano u Koraku 2 Primera 31. Ovo je dalo željeni proizvod u 86% prinosa kao bledo žutu čvrstu supstancu. LCMS MH+ 482.4.
Korak 3
[0254]
[0255] U proizvod iz Koraka 2 (335 mg, 0.696 mmol) je dodat EtOH (5 mL) dajući finu gustu masu. U ovu smešu na st je zatim dodata HC1 (2.5 M u EtOH) (2.78 mL, 6.96 mmol) dajući bistar, žuti rastvor. Nakon mešanja na st tokom ~3h ukupno, LCMS analiza pokazala je kompletnu i čistu konverziju u polarniji proizvod konzistentan sa željenim proizvodom. Rezultujuća gusta masa je koncentrovana pod vakuumom kako bi se uklonila većina EtOH i voda (~10 mL) je dodata praćeno sporim dodavanjem u kapima zasićenog vod natrijum bikarbonata uz mešanje dok pH od ~7 nije dobijen. Gusta masa je mešana preko noći, zatim čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom, oprana sa dodatnom vodom i osušena na vazduhu u levku kako bi se dobila blago vlažna filter pogača čvrste supstance. Ova vlažna čvrsta supstanca je prebačena u posudu sa okruglim dnom i umešana je u MeOH i koncentrovana i osušena pod vakuumom kako bi se dobilo 251 mg (88%) prljavo bele čvrste supstance kao željeni proizvod. HPLC (metoda N) RT = 2.23 min. LCMS MH+ 410.4.
Korak 4
[0256]
[0257] U smešu proizvoda iz Koraka 3 (25 mg, 0.061 mmol) i kalijum karbonata (25.3 mg, 0.183 mmol) u DML (0.3 mL) na st je dodat 2-bromo-1,1-difluoroetan (13.27 mg, 0.092 mmol) i smeša je mešana na st preko noći (~16 h). LCMS samo je pokazala ~30% konverziju u ovo vreme, tako da dodatni kalijum karbonat (25.3 mg, 0.183 mmol) i 2-bromo-1,1 -difluoroetan (13.27 mg, 0.092 mmol) je dodat i reakciji je dozvoljeno da se nastavi tokom dodatnih 2 h. LCMS u ovo vreme je pokazala uglavnom konvertovanu u proizvod (LCMS opaženo MH+ 474). Ostavljen da se hladi, razblažen sa DMSO, filtriran i prečišćen korišćenjem preparativne LCMS na reverznoj fazi sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5- µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 10-100% B tokom 15 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže glavni željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom. Prinos proizvoda (Primer 36) je bio 13.9 mg (48%).HPLC (Metoda E) RT = 1.52 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.27 min. LCMS opaženo MH+ = 474.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.26 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
Primer 37 i Primer 38
[0258]
[0259] Korišćenjem proizvoda iz Koraka 3 Primera 36, Primer 37 i Primer 38 su pripremljeni korišćenjem slične procedure kao što je opisano u Koraku 4 Primera 36 i zamenjivanjem 2-bromo-1,1 -difluoroetana sa jodoetanom kao alkilirajućim ragensom. Ovo je dalo 13.5 mg (51%) Primera 37 i 8.2 mg (31%) Primera 38.
[0260] Primer 37: HPLC (Metoda E) RT = 1.45 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.20 min. LCMS opaženo MH+ = 438.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.65 - 11.27 (m, 1H), 11.08 - 10.78 (m, 1H), 9.08 - 8.75 (m, 1H), 8.63 - 8.23 (m, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.98 - 0.78 (m, 4H).
[0261] Primer 38: HPLC (Metoda E) RT = 1.44 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.13 min. LCMS opaženo MH+ = 438.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s., 1H), 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.76 (m, 4H).
Primer 39
[0262]
[0263] Korišćenjem proizvoda iz Koraka 3 Primera 36, Primer 39 je pripremljen korišćenjem slične procedure kao što je opisana u Koraku 4 Primera 36 i zamenjivanjem 2-bromo-1,1-difluoroetana sa 2-bromo-1,1,1-trifluoroetanom kao alkilirajućim reagensom. Ovo je dalo 5.2 mg (17%) Primera 39. HPLC (Metoda E) RT = 1.58 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.38 min. LCMS opaženo MH+ = 492.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 0.88 - 0.69 (m, 4H).
Primer 40
[0264]
[0265] Proizvod iz Koraka 4 Primera 36 (20 mg, 0.049 mmol) i cezijumkarbonat (47.7 mg, 0.147 mmol) je izmešan u DMF-u (0.2 mL) i 2,2-dimetiloksiran (7.04 mg, 0.098 mmol) je dodat praćeno zagrevanjem rezultujuće smeše na 60 °C preko noći (-16 h). Reakcija je ohlađena i podvrgnuta je direktno prečišćavanju pomoću LCMS na reverznoj fazi sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5- µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 0-100% B tokom 19 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom. Prinos proizvoda (Primer 40) je bio 13.3 mg (56%). HPLC (Metoda E) RT = 1.32 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.11 min. LCMS opaženo MH+ = 482.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1H), 10.63 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.09 (s, 6H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
Primer 41
[0266]
[0267] Proizvod iz Koraka 4 Primera 36 (20 mg, 0.049 mmol) je izmešan u acetonitrilu (0.2 mL) da se dobije gusta masa i DBU (8.10 µl, 0.054 mmol) je dodat praćeno sa akrilonitrilom (2.236 µm, 0.059 mmol) i rezultujuća gusta masa je mešana na st tokom ~1 h zatim zagrejana do 60 °C preko noći (~15 h). Reakcija je ohlađena i podvrgnuta je direktno prečišćavanju pomoću LCMS na reverznoj fazi sa sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 0-100% B tokom 19 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnom evaporacijom. Prinos proizvoda (Primer 40) je bio 14.6 mg (65%). HPLC (Metoda E) RT = 1.33 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.11 min. LCMS opaženo MH+ = 463.2.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.77 (d, J=5.5 Hz, 4H).
Primer 42
Korak 1
[0268]
1
[0269] Korak 1 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 1 pripremanja Primera 32 i Primera 33 kako bi se dobio 82% prinos željenog proizvoda kao mrko-žuta čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 3.04 min. LCMS MH+372.
Korak 2
[0270]
[0271] Korak 2 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 2 pripremanja Primera 32 i Primera 33 kako bi se dobio 79% prinos željenog proizvoda (Primer 42). HPLC (Metoda G) RT = 1.08 min. LCMS opaženo MH+ = 421.2.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
Primer 43
Korak 1
[0272]
1 1
[0273] Korak 1 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 1 pripremanja Primera 32 i Primera 33 kako bi se dobio 81% prinos željenog proizvoda kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS MH+ 375.
Korak 2
[0274]
[0275] Korak 2 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 2 pripremanja Primera 31 kako bi se dobio 67% prinos željenog proizvoda (Primer 43). HPLC (Metoda E) RT = 1.35 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.03 min. LCMS opaženo MH+ = 424.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Primer 44
Korak 1
[0276]
1 2
[0277] Korak 1 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 1 pripremanja Primera 32 i Primera 33 kako bi se dobio 84% prinos željenog proizvoda kao srednje braon čvrsta supstanca. HPLC (metoda N) RT = 2.88 min. LCMS MH+377.3.
Korak 2
[0278]
[0279] Korak 1 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 2 pripremanja Primera 31 kako bi se dobio 69% prinos željenog proizvoda (Primer 44). HPLC (Metoda E) RT = 1.31 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.16 min. LCMS opaženo MH+ = 426.3.<1>HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.97 (br. s., 1H), 0.77 (d, J=5.0 Hz, 4H).
Primer 45
[0280]
1
Korak 1
[0281]
[0282] Korak 1 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 1 pripremanja Primera 32 i Primera 33 kako bi se dobio 81% prinos željenog proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS MH+ 392.1.
Korak 2
[0283]
[0284] Korak 2 je izveden korišćenjem procedure kao što je opisano u Koraku 2 pripremanja Primera 31 kako bi se dobio 67% prinos željenog proizvoda (Primer 45). HPLC (Metoda E) RT = 1.63 min. HPLC (Metoda G) RT = 1.27 min. LCMS opaženo MH+ = 441.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 0.80 (d, J=5.7 Hz, 4H).
Primer 46
[0285]
1 4
[0286] Primer 46 je pripremljen korišćenjem procedure iz Pripremanja 12 (korišćenjem 2-hloro-5-fluoropirimidina umesto 4-bromo-2-metiltiazola u Koraku 4) i procedure opisane za Primer 45.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 9.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H). LC vreme retencije 0.68 min [J]. MS (E+) m/z: 440 (MH<+>).
1
1
1
1

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu:
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljiva so, ili solvat tog jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima formulu:
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljiva so, ili solvat tog jedinjenja, u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  4. 4. Jedinjenje ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski-prihvatljiva so, ili solvat tog jedinjenja, u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, za primenu u lečenju inflamatorne ili autoimune bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20191041A 2013-11-07 2014-01-16 Alkil-amid-supstituisana piridil jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifnalfa odgovora RS59125B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ARP130104090A AR094537A1 (es) 2013-11-07 2013-11-07 COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
TW102140574A TWI582077B (zh) 2013-11-07 2013-11-07 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
VE140013 2013-11-11
PCT/US2014/011769 WO2015069310A1 (en) 2013-11-07 2014-01-16 Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59125B1 true RS59125B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=56241743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191041A RS59125B1 (sr) 2013-11-07 2014-01-16 Alkil-amid-supstituisana piridil jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifnalfa odgovora

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9663467B2 (sr)
EP (2) EP3066078B1 (sr)
JP (1) JP6312823B2 (sr)
KR (1) KR102186633B1 (sr)
CN (1) CN106660960B (sr)
AR (1) AR094537A1 (sr)
AU (1) AU2014347275B2 (sr)
CA (1) CA2930060C (sr)
CL (1) CL2016001101A1 (sr)
CY (1) CY1122065T1 (sr)
DK (1) DK3066078T3 (sr)
EA (1) EA033272B1 (sr)
ES (1) ES2738826T3 (sr)
HR (1) HRP20191368T1 (sr)
HU (1) HUE046052T2 (sr)
IL (1) IL245448B (sr)
LT (1) LT3066078T (sr)
MA (1) MA39001A1 (sr)
MX (1) MX369394B (sr)
MY (1) MY174453A (sr)
NZ (1) NZ720710A (sr)
PE (1) PE20160961A1 (sr)
PH (1) PH12016500779A1 (sr)
PL (1) PL3066078T3 (sr)
PT (1) PT3066078T (sr)
RS (1) RS59125B1 (sr)
SI (1) SI3066078T1 (sr)
TN (1) TN2016000153A1 (sr)
TW (1) TWI582077B (sr)
WO (1) WO2015069310A1 (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20220766T1 (hr) 2012-11-08 2022-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Amidom-supstituirani heterociklički spojevi korisni kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora
CA2890935A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn.alpha.
CN105473550B (zh) 2013-07-01 2019-02-15 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
EP3313844B1 (en) 2015-06-24 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CN107849039B (zh) 2015-06-24 2020-07-03 百时美施贵宝公司 经杂芳基取代的氨基吡啶化合物
TWI763722B (zh) * 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
KR102477063B1 (ko) 2016-10-28 2022-12-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 헤테로비시클릭 화합물
US11299494B2 (en) * 2016-11-17 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as interleukin-23 and interferon-α modulators
MA48602A (fr) * 2016-12-13 2020-03-18 Bristol Myers Squibb Co Composés hétéroaryle substitués par un amide alkyle d'oxyde de phosphine en tant que modulateurs des réponses il-12, il-23 et/ou ifn alpha
LT3601268T (lt) * 2017-03-30 2021-05-25 Bristol-Myers Squibb Company 6-(ciklopropanamido)-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazino-3-karboksamido gavimo būdas
CA3062602A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Thienopyridines and benzothiophenes useful as irak4 inhibitors
MY202167A (en) * 2017-11-21 2024-04-12 Bristol Myers Squibb Co Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
TW201940483A (zh) 2018-03-12 2019-10-16 美商艾伯維有限公司 酪胺酸激酶２介導的傳訊之抑制劑
SG11202101486RA (en) 2018-08-16 2021-03-30 Innate Tumor Immunity Inc Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
RS66346B1 (sr) * 2018-10-22 2025-01-31 Alumis Inc Inhibitori tyk2 i njihova upotreba
KR102858043B1 (ko) * 2018-10-30 2025-09-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn-알파의 조정과 관련된 상태의 치료를 위한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
KR102943760B1 (ko) * 2019-01-28 2026-03-26 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2020159904A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
WO2020222773A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors
US20220204495A1 (en) * 2019-05-03 2022-06-30 Valo Health, Inc. Inhibiting trabid
US12528782B2 (en) 2019-07-16 2026-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs in the modulation of interleukin
WO2021011724A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
JP7620611B2 (ja) 2019-07-18 2025-01-23 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ＩＲＡＫ４阻害剤として有用なピラゾロ［３，４－ｄ］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル化合物
EP4010317B1 (en) 2019-08-06 2024-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors
CN114206874B (zh) 2019-08-13 2024-08-02 百时美施贵宝公司 可用作irak4抑制剂的双环杂芳基化合物
WO2021158495A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as irak4 inhibitors
EP4100408B1 (en) 2020-02-03 2024-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
ES2981764T3 (es) * 2020-03-11 2024-10-10 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd Compuestos heterocíclicos para inhibir las actividades de TYK2
WO2021204626A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Almirall, S.A. Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors
US20230295119A1 (en) * 2020-04-14 2023-09-21 Gossamer Bio Services, Inc. Substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases
KR20230004771A (ko) 2020-04-28 2023-01-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn알파 조정제로서의 치환된 n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 또는 n-(메틸-d3)-니코틴아미드 화합물
CN113563309B (zh) * 2020-04-28 2024-12-13 浙江海正药业股份有限公司 吡啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2021237121A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Gossamer Bio Services, Inc. Substituted pyridines
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
IL301385A (en) 2020-09-16 2023-05-01 Alumis Inc TYK2 inhibitors and their use
TW202227430A (zh) * 2020-11-17 2022-07-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US12668594B2 (en) 2020-12-23 2026-06-30 Sudo Biosciences Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
TWI925948B (zh) * 2021-02-06 2026-05-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含聯環的ｔｙｋ２抑制劑化合物、藥物組合物及其用途
EP4308556A4 (en) * 2021-03-16 2025-02-19 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Amino heteroaryl compounds and compositions
JP7740849B2 (ja) * 2021-05-04 2025-09-17 シャンハイ ゼイ バイオテクノロジー カンパニー リミテッド 含窒素複素環ピリジン化合物
WO2022253335A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 含磺酰基的芳基类化合物及其应用
KR20240065283A (ko) 2021-09-23 2024-05-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tyk2 억제제를 사용하여 탈모 장애를 치료하는 방법
KR20240111312A (ko) 2021-10-25 2024-07-16 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Tyk2 분해제 및 이의 용도
TW202339749A (zh) * 2021-12-16 2023-10-16 大陸商凌科藥業有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其組合物和方法
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
CN116693449A (zh) * 2022-03-04 2023-09-05 上海致根医药科技有限公司 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023213308A1 (zh) * 2022-05-05 2023-11-09 苏州隆博泰药业有限公司 酰胺取代的杂环化合物及其医药用途
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
AU2023328045A1 (en) * 2022-08-24 2025-03-20 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20260055121A1 (en) * 2022-08-24 2026-02-26 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2024165000A1 (zh) * 2023-02-07 2024-08-15 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
CN118812511A (zh) * 2023-04-21 2024-10-22 浙江文达医药科技有限公司 作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和应用
CN117447353B (zh) * 2023-09-21 2025-12-30 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种氘可来昔替尼中间体的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2013054351A1 (en) * 2011-08-08 2013-04-18 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
CN104125947A (zh) * 2011-12-21 2014-10-29 生物区欧洲有限公司 杂环脲化合物
EP2794598A1 (en) * 2011-12-23 2014-10-29 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2922841B8 (en) 2012-11-08 2017-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HRP20220766T1 (hr) 2012-11-08 2022-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Amidom-supstituirani heterociklički spojevi korisni kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora
CA2890935A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn.alpha.
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa

Also Published As

Publication number Publication date
KR102186633B1 (ko) 2020-12-03
AU2014347275A1 (en) 2016-06-23
CA2930060C (en) 2020-03-24
JP6312823B2 (ja) 2018-04-18
KR20160071475A (ko) 2016-06-21
IL245448A0 (en) 2016-06-30
MX2016005853A (es) 2016-07-13
EP3066078A1 (en) 2016-09-14
MX369394B (es) 2019-11-07
CN106660960A (zh) 2017-05-10
PL3066078T3 (pl) 2019-10-31
US9987266B2 (en) 2018-06-05
AU2014347275B2 (en) 2017-12-07
ES2738826T3 (es) 2020-01-27
TWI582077B (zh) 2017-05-11
MY174453A (en) 2020-04-20
CN106660960B (zh) 2019-11-08
EP3590926A1 (en) 2020-01-08
BR112016010172A2 (pt) 2017-08-08
TN2016000153A1 (en) 2017-10-06
US9663467B2 (en) 2017-05-30
TW201420572A (zh) 2014-06-01
AR094537A1 (es) 2015-08-12
LT3066078T (lt) 2019-07-25
JP2017512749A (ja) 2017-05-25
EA201690865A1 (ru) 2017-01-30
MA39001A1 (fr) 2017-10-31
WO2015069310A1 (en) 2015-05-14
HUE046052T2 (hu) 2020-02-28
HK1226400A1 (en) 2017-09-29
HRP20191368T1 (hr) 2019-11-29
PE20160961A1 (es) 2016-10-08
CY1122065T1 (el) 2020-11-25
IL245448B (en) 2019-08-29
US20170209426A1 (en) 2017-07-27
PT3066078T (pt) 2019-08-01
EA033272B1 (ru) 2019-09-30
SI3066078T1 (sl) 2019-08-30
PH12016500779A1 (en) 2016-05-30
DK3066078T3 (da) 2019-08-26
US20160280649A1 (en) 2016-09-29
CA2930060A1 (en) 2015-05-14
CL2016001101A1 (es) 2016-12-16
NZ720710A (en) 2019-12-20
EP3066078B1 (en) 2019-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9987266B2 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
US10526321B2 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
EP2922841B1 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
AU2020216914A1 (en) Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
HK40083010A (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HK40010074B (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HK40010074A (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HK1226400B (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses
HK1215255B (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
BR112016010172B1 (pt) Compostos de piridila substituída por alquil- amida úteis no tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune e composição farmacêutica que os compreende