RS59176B1 - Direktni granulat sa aktivnim sredstvom za produženo oslobađanje - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na direktne granulate, koji sadrže u vodi lako rastvorljivu aktivnu supstancu askorbinsku kiselinu (vitamin C) u obliku sa produženim oslobađanjem. Kompozicije se između ostalog koriste kao dodaci ishrani i/ili u terapiji ili prevenciji stanja koja su posledica manjka vitamina C.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] S obzirom na to da čovek, za razliku od većine životinja, ne može sam da sintetiše vitamin C iz glukoze, ovaj važni vitamin se generalno mora zameniti pomoću eksternih izvora kako bi se u fazama povećane potrebe obezbedilo dovoljno snabdevanje vitaminom C; npr. tokom stresa, nedovoljne ishrane, infekcija, alergija, hroničnih zapaljenskih oboljenja kao što je artritis i/ili kod starijih ljudi. Kao kod mnogih aktivnih supstanci koje se dobro rastvaraju u vodi (npr. rastvorljive, lako rastvorljive i vrlo lako rastvorljive u skladu sa definicijom evropske farmakopeje) kod vitamina C postoji problem što telo višak vitamina C – dakle one količine koje ne može akutno da upotrebi ili da skladišti u endogene depoe – vrlo brzo izbacuje putem urina. Ovo je utoliko relevantnije jer telo ne poseduje odgovarajuće depoe za vitamin C.

[0003] Kako bi se obezbedilo trajno, po mogućstvu konstantno snabdevanje tela vitaminom C,već su razvijene formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem; na primer odloženo oslobađanje (usporeno oslobađanje) ili pulsno oslobađanje (dakle u više „pulseva“ tokom dužeg vremenskog perioda).

[0004] Tako npr. međunarodna patentna prijava WO 00/69420 A1 opisuje farmaceutski oblik kod kojeg se vitamin C u digestivnom traktu oslobađa u tri pulsa. U tu svrhu se se na tržištu uobičajene čestice vitamina C prosejavaju, a frakcije koje su veće od 200 µm se potom postupkom raspršivanja snabdevaju različitim polimernim oblogama kako bi se dobile tzv. mikrokapsule. Mešanjem tri različite šarže ovih mikrokapsula sa vitaminom C (jedna bez obloge, jedna sa oblogom od ftalata hipromeloze, kao i jedna sa Eudragit®-oblogom) postižu se 3 pulsa oslobađanja čiji trenutak zavisi i od toga u kom udelu se mešaju tri šarže.

[0005] Kao alternativa pulsnom oslobađanju poznato je i vremenski produženo oslobađanje za vitamin C; npr. tzv. trajni vitamini kao što je na ržištu uobičajeni "Cetebe Vitamin C Retard 500". Ovde se radi o formulaciji kapsule koja je napunjena obloženim peletama sukraloze (tzv. Non-Pareils), koji u naizmeničnim slojevima sadrže vitamin c i šelak. S obzirom na to da se šelak ne rastvara u želudačnim sokovima čoveka (šelak je tzv. enterni polimer) polimer se tek sloj po sloj rastvara u crevima odn. tu bubri i tako se vitamin C polako oslobađa u periodu od 6-9 sati u malim količinama.

[0006] WO 00/54754 A2 predlaže odloženo oslobađanje vitamina C iz čestica askorbinske kiseline, koje su obložene hidrofobnim materijalima za oblganje kao što je pčelinji vosak, glicerol monostearat, stearinska kiselina, cetil steril alkohol ili silikon različite debljine. Mogu se koristiti i mešavine takvih čestica. Obložene čestice askorbinske kiseline su korisno predviđene za uobičajenu želatinsku kapsulu za oralno davanje.

[0007] Nažalost takve formulacije kapsula imaju niz mana za korisnika. Kapsule su često proizvedene od goveđeg ili svinjskog želatina što je problematično za određene religijske grupacije, kao i za vegetarijance ili vegane. Povrh toga je za gutanje kapsula uvek neophodna dovoljna količina tečnosti. Mnogi ljudi pritom imaju probleme prilikom gutanja kapsula jer one plivaju na tečnostima (npr. i u ustima prilikom ispijanja), lako se lepe za sluzokožu usta i grla i na osnovu manjka kompresije i zadržanog vazduha su uglavnom veće od tableta sa sličnom dozom.

[0008] Poslednji problem je naročito izražen u pogledu rastvorljivog vitamina C za koji se za visoke pojedinačne doze od obično 300 do 1000 mg stremi ka kontrolisanom oslobađanju. Stručnjaku je dovoljno poznato da su obično neophodne pomoćne supstance kako bi se postiglo kontrolisano oslobađanje; i generalno je ovde potrebno više pomoćnih supstanci što je veća rastvorljivost aktivne supstance. Na ovaj način se celokupna težina gotove formulacije za aktivnu supstancu kao što je vitamin C (retard doza npr.

500 mg; rastvorljivost u vodi 20°C = 333 mg/mL) brzo kreće u opsegu od 0,5 do 2 g; težina koja je i u tabletenima i u kapsulama dovoljno velika da za sobom povuče tegobe prilikom oralne primene.

[0009] Dozvoljeno je da se npr. Cetebe-kapsule otvore i da se uzmu pelete koje sadrže, a da se pritom ne proguta omotač kapsule. Doduše peleteo bavijene šelakom su i dalje dovoljno velike da se registruju kao zrnasto-kuglasta strana tela u grlu; pojačano time što ne pružaju prijatan osećaj u ustima i da su vrlo čvrste i glatke. Ovo opet navodi korisnika da želi da sažvaće pelete; naročito onda kada je uzimanje bez tečnosti neophodno ili željeno, npr. kada korisnik nema vodu pri ruci. Tako bi žvakanje uticalo na odloženo oslobađanje ili bi ga čak i sprečilo. Pritom bi dobar deo dnevne doze vitamina C od 500 mg bio oslobođen u ustima što bi na osnovu kiselog kakraktera vitamina C moglo da dovede do kiselog, neprijatnog ukusa, a u najgorem slučaju do oštećenja na zubima.

[0010] Dodatne obložene formulacije vitamina C su poznate iz industrije hrane i prehrane. Ovde se obloge koriste pre svega za stabilizaciju vitamina C, npr. kako bi se vitamin C zaštitio od uticaja vlage, kiseonika, metala itd.

[0011] Tako npr. FR 1601721 A opisuje čestice vitamina C, koje se oblažz lipidima, poželjno čvrstim mastima sa tačkom topljenja (Mp) između 35 °C i 80 °C, npr. loj (Mp38-40 °C), kakao puter (Mp36-38 °C) ili očvrslo ricinusovo ulje (Mp79-80 °C). Ovde se ne stremi ka kontrolisanom oslobađanju, FR 1601721 A ističe da obloge od lipida u odnosu na inače uobičajene polimerne obloge ne otežavaju apsorpciju vitamina C jer bi se lipidi jednostavno svarili u digestivnom traktu. Povrh toga je dobijeni proizvod obložen lipidom samo delimično pogodan za direktno oralno davanje jer se udeo obloženog vitamina C u jestivim smešama uvek bira kao vrlo nizak (npr.1% u tabletama glukoze, 0,2 % kod mleka u prahu ili 0.05% u mešavini hrane za kokoške).

[0012] JPH05221859A opisuje vitamin C sa višestrukim oblogama. Čestice vitamina C (poželjno pregranulisane u okrugle čestice od otprilike 400-800 mm veličine) se u mešalicama za granulat oblažu sa prvim rastopom lipida ili mešavinom lipida (npr. očvrslo sojino ulje, goveđi loj, mono-di- i trigliceridi, ali i voskovi). Nakon hlađenja se u fluidizovanom sloju vrši korak oblaganja prahom pomoću jestivih materijala (npr. prah od belančevine) nakon čega se iz alkoholnog rastvora nanosi polimerni sloj (npr. zein ili šelak). Nakon toga sledi drugi sloj lipida; ponovo se nanosi u mešalicama za granulat i opcionalno se sastoji od istog materijala kao i prvi sloj lipida. Na taj način dobijeni obloženi vitamin C se naknadno dodaje mešavini hrane za stoku kao vitaminski dodatak i pritom ima veću stabilnost od vitamina C koji nije obložen. Trebalo bi pretpostaviti da višestruko obloženi vitamin C sa veličinom čestica od otprilike 400-1000 mm stvara osećaj stranog tela u ustima i pritom uz direktno oralno davanje navodi na to da ga je potrebno sažvakati.

[0013] EP 0443743 A2 takođe prikazuje vitamin C obložen lipidom, koji je osmišljen kao stabilizovani vitaminski dodatak hrani za stoku odn. ribu (otpr. 0,0001 - 5 % sastav vitamina C). Čestice vitamina C se oblažu praškastom smešom od vitamina E i jednog lipida sa tačkom topljenja od najmanje 40 °C (npr. očvrslo ulje uljane repice ili sojino ulje), pri čemu je tačka topljenja odabrana tako da se izbegava aglomeracija obloženih čestica vitamina C tokom skladištenja na sobnoj temperaturi. Opcionalno se može izvršiti prethodna granulacija vitamina C, npr. pomoću šećera ili proteinskih rastvora. Lipidom obložene čestice vitamina C postižu veću stabilnost vitamina C u mešavinama hrane za stoku kao i laku/visoku sposobnost resorpcije.

[0014] Zadatak predmetnog pronalaska je da obezbedi alternativnu kompoziciju sa produženim oslobađanjem za vitamin C koji se lako rastvara u vodi. Kompozicija bi trebalo da bude lakša i prijatnija za davanje u odnosu na uobičajene tablete ili kapsule vitamina C sa produženim oslobađanjem, poželjno i bez dodatnog davanja tečnosti. Pritom bi trebalo da obezbedi stabilnost vitamina C i da može jednostavno i povoljno da se proizvede.

[0015] Ovaj zadatak se postiže čvrstom farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u obliku direktnog granulata sa produženim oslobađanjem aktivne supstance u skladu sa zahtevom 1, koji sadrži:

a) čestice sa produženim dejstvom sa jezgrom od kristalne askorbinske kiseline i oblogom od lipida sa tačkom topljenja od najmanje 50 °C i opcionalno sa jednom ili više pomoćnih supstanci, pri čemu je težinski odnos između jezgra i obloge je između 50:50 i 90:10; i

(b) jednu ili više pomoćnih supstanci koje se rastvaraju u vodi, odabrane iz grupe šećera, šećernih alkohola i oligosaharida; kao i

(c) opcionalno jednu ili više pomoćnih supstanci, pri čemu su pomoćne supstance u skladu sa (b) ili (c) opcionalno u obliku granulata.

[0016] U užem smislu su granulati takozvani klasteri, koji se proizvode pomoću agregacije i aglomeracije praha i/ili praškova i samim tim su često grublji i zrnastiji u odnosu na prah i prašak, pri čemu se granice veličine čestica, naročito praškova i granulata, često preklapaju. Uobičajeni postupci za granulaciju odn. agregaciju su stručnjaku poznati i opisani su u literaturi.

[0017] Pojam „oralni direktni granulati“ stručnjak sa druge strane razume dosta šire. Drugačije nego kod granulata u užem smislu kod oralnih direktnih granulata nije bitno da li je klaster zaista dobijen agregacijom čestica praška ili da li su jedan ili više sastavnih delova direktnog granulata drugačije obrađeno. Kod oralnih direktnih granulata se primarno radi o klasterima koji se mogu davati oralno i koji su u većem broju u stanju da teku, koji se direktno primenjuju u obliku granulata odn. čestica. Mogu se na primer prosuti u usta i/ili na jezik i onda jednostavno progutati.

[0018] Prednost direktnog granulata prema pronalasku je u tome što se obično bez dodatne tečnosti, samo pomoću pljuvačke u ustima može navlažiti odn. suspendovati, a potom lako i prijatno progutati, a da pritom obezbeđuje istovremeno produženo oslobađanje lako rastvorljivog vitamina C čak iako je on u većim dozama od npr.500 mg. Poslednje često uspeva samo u obliku voluminoznih formulacija kapsula ili tableta koje se teško mogu progutati.

[0019] Ova poželjna mogućnost gutanja se između ostalog postiže selekcijom i kombinacijom parametara koji su detaljno podešeni jedan u odnosu na drugi, kao npr. veličina čestica sa produženim oslobađanjem, udeo njihove težine u finalnom direktnom granulatu, odabir materijala obloge kao i vrsta i količina pomoćnih supstanci koje se dodaju česticama sa produženim oslobađanjem.

[0020] U vezi sa pronalaskom pojam „čestice sa produženim oslobađanjem“ označava one čestice, koje sadrže jednu aktivnu supstancu i najmanje jednu pomoćnu supstancu i koje su strukturirane tako da pomoćna supstanca omogućava sporo oslobađanje aktivne supstance. U tu svrhu aktivna supstanca može biti rastvorena ili suspendovana u pomoćnoj supstanci (tzv. matriks sistemi), ili čestica aktivne supstance može biti obložena slojem pomoćne supstance (tzv. rezervoar sistemi).

[0021] Kompozicija prema pronalasku sadrži čestice sa produženim oslobađanjem sa jezgrom od kristalne askorbinske kiseline i oblogom od lipida i opcionalno jednu ili više pomoćnih supstanci. Lipid ima tačku topljenja od najmanje 50 °C. U slučaju da obloga sadrži dodatni lipid, najmanje jedan od lipida ima tačku topljenja od 50 °C. U ne tako neuobičajenom slučaju da lipid nema oštru tačku topljenja već opseg topljenja, pod tačkom topljenja se u smislu pronalaska podrazumeva donja granica opsega topljenja, dakle ona temperatura na kojoj lipid tokom zagrevanja počinje da se topi.

[0022] Lipidna obloga može imati jednu ili više pomoćnih supstanci pomoću kojih se prilagođavaju njegove osobine u pogledu mogućnosti prerade, ukusa, izgleda, stabilnosti ili oslobađanja aktivne supstance.

[0023] Prema pronalasku se koriste obloge sa najmanje 80 masenih procenata lipida, sa najmanje 90 masenih procenata ili oni koji se skoro isključivo sastoje od lipida.

[0024] Maseni odnos između jezgra i obloge je prema pronalasku između 50:50 i 90:10.

[0025] Lipidna obloga na česticama sa produženim oslobađanjem pre svega obezbeđuje željeno produženo oslobađanje aktivne supstance ali ima i funkciju maskiranja ukusa vitamina C jer se zbog produženog oslobađanja ne oslobađa nimalo ili malo vitamina C na jeziku.

[0026] Pronalazači su na iznenađujući način utvrdili da su naročito lipidi sa višom tačkom topljenja od najmanje 50 °C, poželjno najmanje 60 °C, pogodni za oralne direktne granulate. Ovi lipidi su, kao prvo, dovoljno čvrsti kako bi stabilno obložili obloženu aktivnu supstancu i na telesnoj temperaturi se (još uvek) ne tope. Za razliku od lipida sa tačkama topljenja ispod 50 °C, C (npr. trilaurin; Mp otpr.44-47 °C ili goveđi loj Mp otpr. 40-45 °C) i u WO 00/54754 A2 predloženim hidrofobnim oblogama od voskova ili silikona, lipidi prema pronalasku ne ostavljaju sapunjavi ili masni (ukus) utisak u ustima.

[0027] Istovremeno se lipidne obloge prema pronalasku u poređenju sa konvencionalnim polimernim oblogama od npr. celuloznih etara u usnoj duplji i/ili na ili ispo jezika subjektivno doživljavaju kao manje tvrdi, manje „nalik plastici“; uzrokuju dakle slabiji osećaj stranog tela. Sve ovo oprinosi prijatnom osećaju u ustima kod oralnog direktnog granulata prema pronalasku.

[0028] Osećaj u ustima oređuju i.o i strukturne osobine (dakle taktilne senzacije teksture kao npr. masno, suvo, čvrsto, savitljivo, lepljivo, prhko itd.) kao i geometrijske osobine (veliko, malo, okruglo, oštro i sl.) i nadalje osobine koje su u vezi sa doživljajem sadržaja vode u predelu usta i grla (kremasto, sočno, suvo, ispucalo i sl.), temperaturni doživljaji (da greje, da hladi) ili nadražaj slobodnih nervnih završetaka (oštro, goruće, da trne).

[0029] Pored čestica sa produženim oslobađanjem oralni direkni granulat sadrži makar jednu u vodi rastvorljivu pomoćnu supstancu u skladu sa (b), sa kojom se mešaju čestice sa produženim oslobađanjem. Ovde se prema pronalasku radi o pomoćnim supstancama koje su u skladu sa definicijom Evropske Farmakopeje rastvorljive, lako rastvorljive ili vrlo lako rastvorljive i odabrane su iz grupe šećera, šećernih alkohola i oligosaharida.

[0030] Opcionalno se oralnom direktnom granulatu mogu dodavati još dodatne pomoćne supstance u skladu sa (c) koje blago povećavaju viskoznost suspenzije čestica sa produženim oslobađanjem koje se obrazuju in situ, pospešuju lučenje pljuvačke, utiču na ukus ili regulišu sposobnost tečenja odn. proticanja direktnog granulata. Opcionalno pomoćne supstance mogu u skladu sa (c) biti rastvorljive u vodi (dakle u skladu sa definicijom Evropske Farmakopeje rastvorljive, lako rastvorljive ili vrlo lako rastvorljive)

[0031] Nadalje opcionalno pojedinačne ili sve pomoćne supstance, koje se mešaju sa česticama sa produženim oslobađanjem, mogu prethodno da se granuliraju odn. agregiraju. Ovo može biti preporučjivo kako bi se redukovao potencijalno ometajući udeo finih čestica i/ili kada je veličina čestice (čestica) pomoćnih supstanci znatno ispod veličine čestica sa produženim oslobađanjem i kada postoji bojazan od segregacije različitih frakcija čestica.

[0032] Kako bi se obezbedilo dovoljno snabevanje vitaminom C u toku dana, produženo oslobađanje bi trebalo da traje 8-10 sati. Duže oslobađanje pomoću čestica sa produženim oslobađanjem ne bi više bilo svrsishodno jer se čestice nakon 8-10 sati obično nalaze u debelom crevu gde je redukovana površina resorpcije kao i voda koja je neophodna za oslobađanje vitamina C.

[0033] Profil oslobađanja se može kontrolisati sastavom obloge od lipida ili preko njegove jačine (debljine). Jačina proizilazi iz količine nanetog materijala obloge i iz površine čestica koje se oblažu. U zavisnosti od veličine čestica vitamina C i površine koja iz toga proizilazi se u skladu sa tim mora odabrati količina materijala za oblogu sa kojim se postiže željeno produženo oslobađanje.

[0034] In vitro se profil oslobađanja u skladu sa uobičajenim farmakopejama može orediti pomoću normiranog aparata za oslobađanje u standardnim uslovima. Prema pronalasku se profil oslobađanja poželjno određuje u aparatu za oslobađanje sa lopaticama (USP Dissolution Apparatus 2) u 900 mL demineralizovane vode na 37 °C uz brzinu mešanja od 75 OUM. U ovim uslovima kompozicija pokazuje oslobađanje od najmanje 4 do 6 sati, poželjno najmanje 6 do 8 sati. To znači da pre isteka vremena aktivna supstanca još nije potpuno oslobođena.

[0035] Poželjni su oblici izvođenja kod kojih je jačina lipidne obloge na česticama sa produženim oslobađanjem odabrana tako da kompozicija u roku od 4 sata ne oslobodi više od 70% u njoj sadržane askorbinske kiseline, mereno pod navedenim uslovima. Takođe su poželjni oblici izvođenja, koji su nakon 4 sata oslobodili između 40% i 70% aktivne supstance i/ili nakon 6 sati između 50 % i 90% i/ili nakon 8 sati između 60% i 100%.

[0036] Kako bi se postiglo željeno produženo oslobađanje sa česticama sa produženim oslobađanjem na 8-10 h i/ili od ne više od 70% u roku od 4 sata, maseni odnos između jezgra i lipidne obloge bi trebalo da bude između 50:50 i 90:10. Poželjno kod uobičajenih veličina zrna vitamina C je takođe maseni odnos između 60:40 i 80:20, npr. 65:35, 70:30 ili 75:25. Kao što je već navedeno, treba imati u vidu da se neophodna količina materijala za oblaganje za jedanu te istu lipidnu oblogu može menjati kada se npr. oblik i veličina čestica i/ili poroznost materijala za oblaganje promene.

[0037] Kao što je već navedeno profil oslobađanja se ne može kontrolisati samo jačinom (debljinom) lipidne obloge već i njegovim sastavom. Poželjni su oblici izvođenja kod kojih je sastav lipidne obloge na česticama sa produženim oslobađanjem odabran tako da kompozicija u roku od 4 sata ne oslobađa više od 70% u njoj sadržane askorbinske kiseline, mereno po gore navedenim uslovima.

[0038] Kod čestica sa produženim oslobađanjem se lipidna obloga nanosi na jezgro od kristalne askorbinske kiseline, pri čemu lipid ima tačku topljenja od najmanje 50 °C. Lipidi su većim delom u vodi nerastvorljive odn. hidrofobne supstance sa niskim polaritetom. U lipide između ostalog spadaju masne kiseline, trigliceridi (masti i masna ulja), voskovi, fosfolipidi, sfingolipidi, lipopolisaharidi i izoprenoidi. Poželjno lipid ima tačku topljenja od najmanje 60 °C.

[0039] Kod lipida u oblozi čestica sa produženim oslobađanjem se radi o trigliceridima (takođe triacilglicerolima, triacilgliceridima, triestrima glicerola ili ređe neutralnim mastima). To su trostruki estri glicerola (glicerina) kao polarne, hidrofilne grupe sa tri lipofilna molekula masne kiseline. U daljem poželjnom obliku izvođenja se radi o trigliceridima prirodnih masnih kiselina. Primeri takvih prirodnih masnih kiselina sadrže palmitinsku kiselinu ili stearinsku kiselinu.

[0040] Unutar triglicerida postoje i jednostavni oblici (tri puta jednaki ostaci masne kiseline na jednom molekulu glicerola) kai i mešoviti oblici (dva ili tri različita ostatka masne kiseline na jednom molekulu glicerola). Često trigliceridi sadrže pritom i tzv. parcijalne gliceride kao propratne supstance; dakle estre glicerola sa masnim kiselinama, pri čemu neke hidroksilne grupe glicerola nisu esterifikovani. Prema pronalasku se kod lipida u oblozi radi o što čistijim oblicima jednostavnih triglicerida, koji sadrže najmanje 80 masenih procenata, a poželjno 90 masenih procenata jednostavnog triglicerida i samo malo mešanih i/ili parcijalnih glicerida. Primeri takvih jednostavnih triglicerida su glicerol tripalmitat (tripalmitoilglicerol), glicerol tristearat (tristearoilglicerol) ili gliceroltriarahidat (triarahidoilglicerol).

[0041] Opcionalno se trigliceridi mogu i međusobno mešati.

[0042] Poželjno lipid ima tačku topljenja od najmanje 60 °C. Naročito glicerol tristearat sa tačkom topljenja na otpr. 70-73 °C se pokušajima na osnovu više tačke topljenja ispostavio kao vrlo prijatan u ustima; ostavlja znatno manji neprijatni utisak (ukus) sapuna i/ili masti od ostalih triglicerida sa tačkom topljenja ispod 50 °C, npr. goveđi loj (tačka topljenja otpr. .40 bis 45 °C) ili trilaurin (Mp otpr.44 do 47 °C). Ovo je utoliko iznenađujuće jer su tačke topljenja goveđeg loja ili trilauriona jasno iznad telesne temperature. Stručnjak bi pretpostavio da i ovde postoji podobnost za oralne direkte granulate.

[0043] Ovo nadalje znači da nisu sve u literaturi pomenute obloge za čestice vitamina C podobne da nađu svoju primenu u oralnom direktnom granulatu iako imaju tačke topljenja iznad telesne temperature i/ili ako su u stanju da povećaju hemijsku stabilnost askorbinske kiseline.

[0044] U jednom posebnom obliku izvođenja su čestice sa produženim oslobađanjem snabdevene oblogom koja se od 90 masenih procenata sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata; npr. sa oblogom od Dynasan<®>116 ili 118, ili njegovim mešavinama. Nadalje su poželjne čestice sa produženim oslobađanjem sa oblogom koja se u velikoj meri sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata, dakle bez dodatnih pomoćnih supstanci; naročito obloge koja se u velikoj meri sastoji od glicerol tristearata.

[0045] Jedna od prednosti obloga koje se u 90 masenih procenata sastoje od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata (kao npr. Dynasan<®>116 oder 118) je što se one dobijaju sintetički i često su čistije od većine prirodnih ili parcijalno-sintetičkih lipida; dakle npr. imaju manje mešanih triglicerida ili parcijalnih glicerida, i/ili imaju jasnije definisane tačke topljenja. Ovo je u preradi uglavnom od prednosti, kao što će posle biti još detaljnije opisano.

[0046] Pritom je npr. glicerol tristearat znatno neutralnijeg ukusa od velikog broja prirodnih ili parcijalno sintetičkih lipida. On ne ostavlja, za razliku od goveđeg loja (Mp otpr.40 do 45 °C; odn. samostalno ojačani goveđi loj, Mp. otpr. 60 °C) ne ostavlja za loj tipični „životinjski“ ili „jaki“ ukus na jeziku. Ojačano ricinusovo ulje (Mp 79-80 °C) je takođe na osnovu svoj „grebuckajućeg“ utiska nepodobno za oralne direktne granulate. Mnoga neutralna ojačana ulja (kao što je ojačano ulje uljane repice ili sojino ulje) mogu se eventualno u direktnim granulatima doživeti kao da su neprijatnog ukusa odn. neprikladna i ne mogu biti u harmoniji sa voćnim aromama kao što su pomorandža, trešnja, nana, bobice, tropsko voće ili slično.

[0047] Kao što je već navedeno, lipidnoj oblozi se opcionalno mogu dodati pomoćne supstance. Ovo mogu npr. da budu u vodi rastvorljive supstance, supstance sa manjom temperaturom topljenja, supstance koje mogu da bubre i/ili sredstva za vlaženje kao npr. Tween<®>. Cilj ovih pomoćnih supstanci u lipidnoj oblozi je podrška stabilnosti filma i omogućavanje varijabilnih profila oslobađanja. Primeri pomoćnih supstanci, koje potencijalno mogu poboljšati preradivost lipida i mešavina lipida su emulgatori, pre svega oni sa niskom HLB vrednošću (hydrophilic-lipophilic balance) od otprilike 12 ili manje. Principijelno bi ovde trebalo naravno odabrati samo one supstance koje ne utiču negativno na ukus, a kao drugo nemaju rizik od nekompatibilnosti sa sastavnim delovima obloge, naročito lipidom/lipidima (npr. da mogu da dovedu do odvajanja faza); tako je pogodan npr. Tween<®>65 u kombinaciji sa Dynasan<®>116 ili 118. Tako malo dodavane takve pomoćne supstance može poslužiti za podešavanje profila oslobađanja kod lipidnih obloga sa visokom debljinom slojeva.

[0048] Arome, zaslađivači, pojačivači ukusa, boje itd. se mogu koristiti kako bi se prilagodile organoleptičke osobine čestica sa produženim oslobađanjem. Za poboljšanje stabilnosti se mogu koristiti npr. jedna ili više pomoćnih supstanci koje u lipidu indukuju ili stabilizuju određeni željeni oblik kristala. Oslabađanje se sa druge strane može potencijalno ubrzati ubacivanjem hidrofilne ili amfifilne pomoćne supstance u oblozi ili nadalje produžiti naročito lipofilnom ili čvrsto rastvorljivom pomoćnom supstancom.

[0049] U poželjnom obliku izvođenja su čestice sa produženim oslobađanjem snabdevene oblogom koja se u 90% sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata, kod kojeg maseni odnos između jezgra i obloge iznosi između 60:40 i 80:20. U takođe poželjnom obliku izvođenja su čestice sa produženim oslobađanjem snabdevene oblogom koja se u najmanje 90% sastoji od glicerol tristearata, kod kojeg je maseni odnos između jezgra i obloge između 70:30.

[0050] Veličina čestica oralnih direktnih granulata ne bi generalno trebalo da prelazi 600 µm kako bi se izbegao osećaj stranog tela u ustima i kako bi se smanjio refleks žvakanja. Drugim rečima, većina čestica se protiskuje kroz sito sa širinom rešetaka od otpr.600 µm, poželjno 80% ili najmanuje 90%. U poželjnom obliku izvođenja pronalaska čestice sa produženim oslobađanjem imaju prosečnu veličinu čestica između 100 µm i 500 µm, npr. između 150 µm i 400 µm.

[0051] U stanju tehnike do sada pomenute čestice askorbinske kiseline obložene lipidom su delom veće od ove veličine čestica i time su nepodobne za primenu u oralnom direktnom granulatu.; vidi npr. starter jezgra vitamina C sa veličinom čestica od otprlike 400-800 µm u JP H05221859 A. Ovde su čestice već pre nanošenja četiri sloja obloge dovoljno velike da stvore osećaj stranog tela u ustima. Ovo bi tokom direktnog oralnog davanja dovodilo do podsticaja da se sažvaću i time bi dovelo u opasnost namensko produženo oslobađanje vitamina C.

[0052] U daljem poželjnom obliku izvođenja pronalaska dodate pomoćne supstance odn. čestice pomoćnih supstanci imaju prosečnu veličinu čestica između 100 µm i 500µm.

[0053] Kompozicija prema pronalasku pored čestica sa produženim oslobađanjem sadrži najmanje jednu u vodi rastvorljivu pomoćnu supstancu u skladu sa (b), proizvoljno u obliku praha ili u agregovanom obliku (dakle kao granulat u užem smislu). Kao što je već navedeno, ove u vodi rastvorljive pomoćne supstance u skladu sa (b) su odabrane iz grupe šećera, šećernih alkohola i oligosaharida. Prilikom davanja oralnog direktnog granulata prema pronalasku u vodi rastvorljive pomoćne supstance u skladu sa (b) imaju funkciju spoljne faze suspenzije za gutanje, obrazovane in situ, uz čiju pomoć se čestice sa produženim oslobađanjem mogu lakše progutati. Poželjne su dakle ukusne, u vodi rastvorljive pomoćne supstance kao što su šećer, šećerni alkoholi ili u vodi rastvorljivi predstavnici oligosaharida. Ovo podstiče i prihvatanje tokom duže primene oralnog direktnog granulata.

[0054] U suštini je moguće davanje samih čestica sa produženim oslobađanjem bez pomoćnih supstanci (a da ne dođe do gubitka produženog dejstva) ali one u tom slučaju ne bi mogle da se gutaju tako lako i prijatno, duže bi boravile u ustima i korisnik bi ih lako sažvakao, čime bi došlo do gubitka produženog dejstva.

[0055] U jednom posebnom obliku izvođenja su oralni direktni granulati sastavljeni tako da čestice sa produženim oslobađanjem čine 30 i 70 masenih procenata kompozicije. U daljem poželjnom obliku izvođenja maseni udeo čestica sa produženim oslobađanjem u celoj kompoziciji iznosi između 40 i 50 %. Ova količina pomoćnih supstanci, naročito u vodi rastvorljivih pomoćnih supstanci doprinosi lepšem ukusu i prijatnom osećaju u ustima i olakšava gutanje jedne dozne jedinice kompozicije. Naročito se podstiče proizvodnja pljuvačke tako da se stvara dovoljna zapremina suspenzionog medijuma.

[0056] Sa druge strane bi količina pomoćnih supstanci poželjno trebalo da bude odabrana tako da ukupna količina oralnog direktnog granulata po dozi ne iznosi više od 3g ili ne manje od 2 g ili 2,5 g jer veće količine praha odn. granulata u ustima i na jeziku mogu teško ujednačeno da se navlaže. U drugom slučaju pojedinačna doza (npr.2-3 kesice sa ne više od 3 g direktnog granulata) se može uzeti iz dva ili više puta.

[0057] Ovo je utoliko iznenađujuće jer su u stanju tehnike (npr. FR 1601721 A) opisane samo jestive mešavine u kojima je udeo vitamina C sa lipidnom oblogom odabran oko 1% ili manje (1% u tabletama glukoze, 0,2 % u mlečnom prahu ili 0,5% u mešavini hrane za kokoške). U oralnom direktnom granulatu prema pronalasku nije neophodno dodavanje tako velikih količina jestivih sastavnih delova kako bi se omogućila konzumacija lipidom obloženog vitamina C.

[0058] U skladu sa dodatnim oblikom izvođenja su oralni direktni granulati sastavljeni tako da pomoćne supstance u skladu sa (b) i (c) sadrže najmanje 60 masenih procenata, poželjno 75 masenih procenata šećera ili šećernog alkohola koji su rastvorljivi u vodi. Naročito su poželjni oblici izvođenja u kojima su direktni granulati sastavljeni tako da pomoćne supstance sadrže najmanje 85 masenih procenata šećera ili šećernog alkohola koji su rastvorljivi u vodi. Za poseban oblik izvođenja gde se samo jedna jedina pomoćna supstanca (po izboru u obliku granula ili praha) meša sa česticama sa produženim oslobađanjem ovo znači da je ova pomoćna supstanca rastvorljivi šećer ili šećerni alkohol.

[0059] Prema pronalasku u vodi rastvorljivi šećeri ili šećerni alkoholi npr. mogu da budu odabrani iz saharoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola ili njihovih mešavina. U posebnom obliku izvođenja su oralni direktni granulati sastavljeni tako da pomoćne supstance, pored čestica sa produženim oslobađanjem, sadrže najmanje 85 masenih procenata sorbitola, ksilitola ili mešavine sorbitola i ksilitola. Primer za to je direktni granulat, koji ima otprilike iste težinske udele čestica sa produženim oslobađanjem i pomoćnih supstanci, pri čemu se pomoćne supstance sastoje od preko 85 masenih udela mešavine sorbitola-ksilitola. U alternativnim, takođe primerenim oblicima izvođenja su oralni direktni granulati sastavljeni tako da pomoćne supstance sadrže najmanje 90 masenih procenata maltitola ili najmanje 90 masenih procenata saharoze.

[0060] Visokim težinskim udelima rastvorljivih šećera, šećernih alkohola ili oligosaharida se obrazuje dovoljna zapremina tečnog suspenzionog medijuma prijatnog ukusa za čestice sa produženim oslobađanjem u ustima korisnika i mogućnost gutanja i pozitivno se utiče na korisnikovo prihvatanje.

[0061] Opcionalno mogu biti sadržane dodatne pomoćne supstance u skladu sa (c); i one po izboru u obliku praha, agregovanom obliku ili kao mešavine praha i agregata.

[0062] U daljem poželjnom obliku izvođenja kompozicija sadrži kiselu pomoćnu supstancu, npr. kao sastavni deo pomoćnih supstanci u skladu sa (c). Poželjne kisele pomoćne supstance su limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, kao i njihove kisele soli, npr. mononatrijumcitrat. Pronalazači su utvrdili da korišćenje ovih kiselih supstanci – pre svega u kombinaciji sa rastvorljivim šećerima i šećernim alkoholima u poželjnim količinama – izazivaju dodatno nadraživanje proizvodnje pljuvačke, čime se čestice sa produženim oslobađanjem optimalno disperguju i naročito se jednostavno mogu gutati.

[0063] Opcionalno oralni direktni granulati mogu biti sastavljeni tako da pomoćne supstance sadrže limunsku kliselinu, mononatrijumcitrat i/ili dinatrijumcitrat, naročito limunsku kiselinu u kombinaciji sa mononatrijumcitratom.

[0064] Nazavisno od toga oralni direktni granulati mogu da sadrže trimagnezijumdicitrat (poznat i kao magnezijumdicitrat) kao so limunske kiseline koja nije kisela.

[0065] Nadalje opcionalno oralni direktni granulati mogu biti sastavljeni tako da pomoćne supstance sadrže supstance koje povećavaju viskoznost, npr. etar celuloze kao što je karmeloza-natrijum. Njihova koncentracija bi trebalo da bude odabrana tako da sa jedne strane povećavaju osećaj direktnog granulata u ustima i da stabilizuju in situ nastalu suspenziju čestica sa produženim oslobađanjem; a sa druge strane ne otežavaju gutanje.

[0066] Nadalje opcionalno oralni direktni granulati mogu biti sastavljeni tako da pomoćne supstance pored šećera ili šećernih alkohola sadrže dodatna sredstva za zaslađivanje odn. zaslađivače kao što je sukraloza i/ili arome (limun, pomorandža, tropsko voće, kontramarum itd.). Uobičajeni i podnošljivi zaslađivači i arome su stručnjaku dovoljno poznati, npr. iz oralnih pedijatrijskih formulacija.

[0067] Nadalje opcionalno oralni direktni granulati mogu biti sastavljeni tako da pomoćne supstance sadrže lubrikante; npr. stručnjaku poznata sredstva za regulisanje protoka i maziva kao što je visokodisperzivni silicijum oksid, magnezijum stearat i/ili stearinska kiselina. Prednost ovde ima magnezijum stearat. Kako bi se u ustima izbegao utisak sapuna, voska ili masti, ovi lubrikanti bi trebalo da se koriste samo u malim količinama; obično 0,5% ili manje, poželjno 0,25% ili manje. Ove supstance služe za to da se oralni direktni granulat učini takvim da se može rasipati, teći ili kapljati, tako da se lako može puniti i lakon izvaditi iz pakovanja.

[0068] U jednom poželjnom obliku izvođenja oralni direktni granulati mogu biti sastavljeni tako da pored čestica askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem sadrže i udeo neobložene askorbinske kiseline bez produženog oslobađanja, koja npr. može imati funkciju inicijalne doze. Obično je količina neobložene askorbinske kiseline bez produženog oslobađanja manja od čestica askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjam; kao npr. između 100 mg i 300 mg neobložene askorbinske kiseline pored 300 mg do 700 mg čestica askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem, npr. 200 mg inicijalne doze plus 550 mg askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem. Oba dela doze bi pritom trebalo da budu odabrana tako da po mogućnosti u zbiru ne premašuju dnevnu dozu od 1000 mg askorbinske kiseline. Iako se višak vitamina C renalno izbacuje, usled dnevnih doza koje premašuju 1000 mg povećava se rizik od obrazovanja kamena kalcijumoksalata u bubregu, tako da se takve doze daju samo u izuzetnim okolnostima.

[0069] Nadalje opcionalno direktni oralni granulati mogu biti sastavljeni tako da dodatno uz askorbinsku kiselinu sadrže jedinjenja cinka, npr. cink oksid, cink glukonat, cinkorotar, cinkaspartat, heimzink histidin i sl. Takva kombinacija cinka i vitamina C može biti od prednosti kada je direktni granulat vitamina C predviđen za jačanje imunog sistema.

[0070] U posebnom obliku izvođenja su oralni direktni granulati sastavljeni tako da pomoćne supstance u skladu sa (b) i (c) ukupno ne sadrže više od 5 masenih udela pomoćnih supstanci koje su teško rastvorljive u vodi; dakle obrnuto bi 95 masenih udela pomoćnih supstanci ili više trebalo da bude rastvorljivo u vodi. Ovo je poželjno kako bi osećaj stranog tela u ustima bio što manji.

[0071] Kako bi se korisniku olakšalo doziranje vitamina C, oralni direktni granulat prema pronalasku se poželjno puni i pakuje u pojedinačnim dozama. Tako pojedinačne doze kompozicije mogu biti spakovane u stik pakovanjima, kesicama, staklenim ampulama ili plastičnim ampulama. Stik pakovanja su ovde naročito poželjna jer se jednostavno i bezbedno mogu transportovati i prilikom otvaranja ili cepanja imaju manji otvor za sipanje – i time se lakše odjednom mogu isprazniti u usta u odnosu na kesice, koje su slično izvedene, ali su šire. Pritom su stik pakovanja na osnovu svoje laminacije jednostavna mogućnost za zaštitu direktnog granulata od svetla i kiseonika i tako dodatno stabilizuju vitamin C koji je sadržan u česticama sa produženim oslobađanjem.

[0072] U jednom poželjnom obliku izvođenja pronalaska se obezbeđuje oralni direktni granulat, koji sadrži:

čestice sa produženim oslobađanjem sa jezgrom od kristalne askorbinske kiseline i oblogom koja se u 90 masenih procenata sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata, npr. Dynasan<®>116 oder 118, pri čemu je maseni odnos između jezgra i obloge između 60:40 i 80:20;

jednu ili više u vodi rastvorljivih pomoćnih supstanci odabranih iz grupe saharoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola i njihovih mešavina, pri čemu maseni udeo ove u vodi rastvorljive pomoćne supstance ili više njih u ukupnoj težini pomoćnih supstanci izvan čestica sa produženim oslobađanjem iznosi 85 masenih procenata;

jednu ili više pomoćnih supstanci koje podstiču proizvodnju pljuvačke odabranih iz limunske kiseline, mononatrijum citrata i njihovih mešavina;

opcionalno jedno sredstvo za isušivanje koje deluje kao stabilizator, npr. magnezijum dicitrat; lubrikant odabran iz grupe magnezijum stearata, stearinske kiseline i visokodisperzivnog silicijum oksida ili njihovih mešavina;

najmanje jednu aromu;

kao i opcionalno dodatne supstance za zaslađivanje ili zaslađivače, pri čemu maseni udeo čestica sa produženim oslobađanjem u direktnom granulatu leži između 30% i 70%.

[0073] U jednom nadalje poželjnom obliku izvođenja pronalaska se obezbeđuje oralni direktni granulat, koji sadrži:

čestice sa produženim oslobađanjem sa jezgrom od kristalne askorbinske kiseline i oblogom koja se sastoji od glicerol tristearata, pri čemu je maseni odnos između jezgra i obloge između 70:30; jednu ili više pomoćnih supstanci odabranih iz sorbitola, ksilitola ili njihovih mešavina, pri čemu maseni udeo jedne ili više u vodi rastvorljivih pomoćnih supstanci u ukupnoj težini pomoćnih supstanci iznosi 85%;

jednu ili više pomoćnih supstanci koje podstiču proizvodnju pljuvačke odabranih iz limunske kiseline, mononatrijum citrata i njihovih mešavina;

opcionalno jedno sredstvo za isušivanje koje deluje kao stabilizator, npr. magnezijum dicitrat; lubrikant odabran iz grupe magnezijum stearata, stearinske kiseline i visokodisperzivnog silicijum oksida ili njihovih mešavina;

najmanje jednu aromu kao pomopćnu supstancu;

kao i sukralozu kao dodatni zaslađivač, pri čemu maseni udeo čestica sa produženim oslobađanjem u direktnom granulatu leži između 45% i 55%.

[0074] U dodatnom aspektu pronalaska se obezbeđuje postupak u skladu sa zahtevom 12 za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije prema pronalasku u obliku direktnog oralnog granulata, koji sadrži sledeće korake:

a) obezbeđivanje kristalne askorbinske kiseline;

b) obezbeđivanje otopljenog materijala obloge koji sadrži lipid sa tačkom topljenja od najmanje 50 °C i opcionalnu jednu ili više pomoćnih suopstanci;

c) fluidizovanje kristalne askorbinske kiseline;

d) prskanje fluidizovane kristalne askorbinske kiseline sa otopljenim materijalom oblaganje;

e) hlađenje obložene askorbinske kiseline takon da dolazi do stvrdnjavanja lipida i očuvanja čestica sa produženim oslobađanjem; i

f) mešanje tako dobijenih čestica sa produženim oslobađanjem sa jednom ili više u vodi rastvroljivih supstanci i opcionalno dodatnim pomoćnim supstancama.

[0075] Postupak koji je opisan u koracima (a) do (e) se može izvršiti u aparatima sa fluidizovanim slojem (tzv. fluid-bed coater ili air-flow-bed coater) bilo koje vrste ukoliko uređaji dozvoljavaju temperiranje kako bi se izbeglo prerano očvršćavanje materijala za oblaganje. Brzina raspršivanja rastopa bi u svakom slučaju trebalo da bude prilagođena tako da je obezbeđeno ravnomerno nanošenje filma jer veći agregati nisu poželjni za dobar osećaj direktnog granulata u ustima.

[0076] Na tržištu dostupna kristalna askorbinska kiselina generalno ima prosečnu veličinu čestica između 100 do 300 µm i samim tim je podobna sa oralni direktni granulat prema pronalasku kao i za opisani postupak proizvodnje. Opcionalno se sirovi materijal pre fluidizovanja i prskanja može prosejati kako bi se obezbedila veličina čestica od 100 do 300 µm.

[0077] Nakon prskanja bi obloženii kristali askorbinske kiseline trebalo dovoljno dugo da se hlade, kako bi se dozvolilo potpuno očvršćavanje lipidne obloge pre nego što se tako dobijene čestice sa produženim oslobađanjem pomešaju sa dodatnim pomoćnim supstancama oralnog granulata i spakuju npr. u stik pakovanja.

[0078] U skladu sa posebnim oblikom izvođenja prilikom prskanja maseni odnos između fluidizovane kristalne askorbinske kiseline i otopljenog materijala za oblaganje je između 60:40; npr. 65:35, 70:30 ili 75:25.

[0079] Poželjno lipid ima tačku opljenja od najmanje 60 °C.

[0080] U jednom poželjnom obliku izvođenja se materijal za oblaganje u najmanje 90 masenih procenata sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata; npr. Dynasan<®>116 oder 118.

[0081] U jednom dalje poželjnom obliku izvođenja se obloga na kristalnim česticama askorbinske kiseline sastoji od Dynasan<®>118, a maseni odnos između fluidizovane kristalne askorbinske kiseline i otopljenog Dynasan<®>118 leži između 70:30.

[0082] Tačka topljenja Dynasan<®>118 iznosi otpr. 70 do 73 °C, stoga bi temperatura rastopa za prskanje trebalo da bude nekoliko stepeni iznad; npr. na 90 °C. Temperatura procesnog vazduha prilikom prskanja može iznositi npr. od 30 do 40 °C kako bi se obezbedilo dobro stvaranje filma na kristalima askorbinske kiseline.

[0083] U nekim oblicima izvođenja se – u zavisnosti od odabira materijala obloge – profil oslobađanja tokom skladištenja može blago promeniti. Kondicioniranje proizvoda na većoj temperaturi, ali ispod temperature topljenja jednog (ili više) lipida u materijalu obloge može biti od prednosti kako bi se postiglo brže podešavanje željenog profila oslobađanja. Takvo kondicioniranje je naročito neophodno kada se koriste obloge sa varijabilnim jedinjenjem triglicerida i/ili dodatnim opsezima topljenja, kao u slučaju npr.

mnogih prirodnih lipida, ali i parcijalno sintetičkih lipida. Često se promena oslobađanja zasniva na izmeni strukture kristala iz α- modifikacije u stabilniju β-modifikaciju tokom skladištenja.

[0084] Jedna od prednosti obloga, koja se najmanje u 90 masenih udela sastoje od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata (kao npr. Dynasan<®>116 ili 118) je ta da se oni sintetički dobijaju i često su čistiji od većine prirodnih ili parcijalno sintetičkih lipida; dakle npr. imaju manje mešanih triglicerida ili parcijalnih triglicerida i/ili jasnije definisane tačke topljenja. Ovo prilikom obrade može da bude od pomoći jer npr. rastop koji se prska ne mora bespotrebno mnogo da se zagreva kako bi se otopili svi sastavni delovi lipida. Tako se vitamin C prilikom prskanja štiti od visokih temperatura, a istovremeno se radi uz uštedu energije.

[0085] Kod lipida sa širim opsegom topljenja obično se mora raditi iznad gornje vrednosti ovog opsega topljenja kako bi se obezbedila homogena kompozicija rastopa i kako bi se sprečilo moguće zapušenje dizne (dizni) za prskanje. Takvi „pregrejani“ rastopi na kristalima askorbinske kiseline koje je potrebno naprskati se sporije stvrdnjavaju, dakle sporije formiraju željenu oblogu. Pritom tendencija aglomeracije može biti veća usled sporijeg očvršćavanja. Nadalje je, ukoliko prvo očvrsnu komponente koje se tope na višim temperaturama, moguća segregacija rastopa tokom očvršćivanja na kristalima askorbinske kiseline koje je potrebno naprskati.

[0086] Povrh toga se obloge sa najmanje 90 masenih procenata glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata (kao npr. Dynasan<®>116 ili 118) nakon obrade nalaze već u svojoj stabilnijoj β-modifikaciji, tako da se oslobađanje tokom skladištenja ne menja odn. menja se samo marginalno. Tako dobijene čestice sa produženim oslobađanjem su dakle znatno stabilnije tokom skladištenja.

[0087] Pomoćne supstance, koje u skladu sa korakom postupka (f) postoje pored čestica sa produženim oslobađanjem, najpre se homogeno međusobno mešaju pre nego što se mešaju sa česticama sa produženim oslobađanjem. Opcionalno se pojedinačne ili sve pomoćne supstance pre mešanja sa česticama sa produženim oslobađanjem mogu granulirati odn. agregirati.

[0088] U dodatnom aspektu pronalaska se obezbeđuje čvrsta farmaceutska kompozicija u obliku oralnog direktnog granulata sa produženim oslobađanjem aktivne supstance, koja se proizvodi pomoću gore opisanog postupka.

Primeri

Primer 1:

[0089] Na tržištu uobičajene čestice askorbinske kiseline (veličina čestica 100 do 300 µm) se u Hotmelt-Coating postupku oblaže otopljenim Dynasan<®>118. Temperatura rastopa ovde iznosi 78-80 °C, temperatura vazduha u aparatu sa fluidizovanim slojem iznosi 90 °C.

[0090] Nivo obloge iznosi 42,9 % u odnosu na inicijalnu težinu kristalne askorbinske kiseline odn.30 % u odnosu na težinu obloženih čestica askorbinske kiseline. 100 mg čestica sa produženim oslobađanjem sadrže 70 mg askorbinske kiseline i 30 mg Dynasan<®>118.

Primer 2:

[0091] U primeru 1 sadržanim česticama askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem se dodaju mešavine pomoćnih supstanci; npr. mešavine pomoćnih supstanci A, B i C u skladu sa tabelom 1.

[0092] Mešavine pomoćnih supstanci se najpre odvojeno mešaju a potom se dodaju česticama askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem. Maseni udeo čestica askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem u ukupnoj težini konačne mešavine, oralnom direktnom granulatu, iznosi 48% za granulate za mešavinama pomoćnih supstanci A i B odn.51% za mešavinu pomoćnih supstanci C .

Tabela 1: Kompozicija mešavine čestica pomoćnih supstanci (podaci u %)

Primer 3: Ponašanje tokom oslobađanja

[0093] Ponašanje vitamina C tokom oslobađanja iz direktnog granulata A prema pronalasku nakon višemesečnog skladištenja upoređeno je sa na tržištu uobičajenim Cetebe® Vitamin C Retard 500 – kapsulama. U tu svrhu je u skladu sa farmakopejom u aparatu za oslobađanje sa lopaticama (USP Dissolution Apparatus 2) Cetebe®-kapsula ( koja odgovara 500 mg vitamina C i fiksiranoj u tzv. Kapsel-Sinker) kao i ekvivalentna količina obloženih čestica askorbinske kiseline iz primera 1 oslobođeno na 37 °C u dejonizovanoj vodi. Brzina mešanja iznosila je 75 OUM. Svi pokušaji su ponovljeni najmanje šest puta i izračunate su prosečne vrednosti i standardna odstupanja.

[0094] Kao što se može videti na slici 1, profili oslobađanja obe kompozicije su jako slični. Obe kompozicije omogućavaju oslobađanje u roku od 9 sati.

Primer 4: Oralni direktni granulati sa cinkom

[0095] Kako bi se dobili oralni direktni granulati sa cinkom, najpre se proizvodi predmešavina sa cinkom, npr. granulat od 8,3 % cink oksida, 86,4% sorbitola i 5,3 % Miglyol<®>(mešavina triglicerida od kaprilne, kaprinske i laurinske kiseline); u skladu sa sadržajem od 6,7% cinka u odnosu na težinu predmešavine.

[0096] Ova predmešavina sa sadržajem cinka se posle meša sa u tabeli 2 navedenim pomoćnim supstancama i u primeru 1 sadržanim česticama askorbinske kiseline sa produženim oslobađanjem, kao i opcionalno sa udelom neobložene askorbinske kiseline bez odloženog oslobađanja, koja ima funkciju inicijalne doze. Na ovaj način se dobijaju u tabeli 2 nabrojane formulacije direktnog granulata E i F.

Tabela 2: Kompozicja formulacije oralnih direktnih granulata sa cinkom (podaci u %)

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Čvrsta farmaceutska kompozicija u obliku direktnog oralnog granulata sa produženim oslobađanjem aktivne supstance, koja sadrži:

a) čestice sa produženim oslobađanjem sa jezgrom od kristalne askorbinske kiseline i lipidnom oblogom sa tačkom topljenja od najmanje 50 °C i opcionalno sa jednom ili više pomoćnih supstanci, pri čemu je maseni odnos između jezgra i obloge između 50:50 i 90:10, pri čemu lipidi u oblozi sadrže najmanje 80 masenih procenata jednostavnog triglicerida, opcionalno jednostavni triglicerid odabran iz grupe glicerol tripalmitata, glicerol tristearata i glicerol triarahidata;

b) pored čestica sa produženim oslobađanjem makar jednu u vodi rastvorljivu pomoćnu supstancu, sa kojom se mešaju čestice sa produženim oslobađanjem, pri čemu su jedna ili više pomoćnih supstanci odabrane iz grupe šećera, šećernih alkohola i oligosagharida; kao c) opcionalno jednu ili više dodatnih pomoćnih supstanci,

pri čemu su jedna ili više pomoćnih supstanci u skladu sa (b) ili (c) opcionalno u obliku granula.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je maseni odnos između jezgra i obloge između 60:40 i 80:20.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 2, pri čemu se obloga u 90 masenih procenata sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 3, pri čemu je debljina obloge odabrana tako da kompozicija u roku od 4 sata ne oslobađa više od 70% u njoj sadržane askorbinske kiseline, izmereno u aparatu za oslobađanje sa lopaticama (USP Dissolution Apparatus 2) u 900 mL demineralizovane vode na 37 °C uz brzinu mešanja od 75 OUM.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 4, pri čemu čestice sa produženim oslobađanjem imaju prosečnu veličinu čestica između 100 µm i 500 µm.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 5, pri čemu čestice sa produženim oslobađanjem čine 30 i 70 masenih procenata kompozicije.

7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 6, pri čemu pomoćne supstance u skladu sa (b) i (c) sadrže najmanje 60 masenih udela, poželjno najmanje 75 masenih udela u vodi rastvorljivog šećera ili šećernog alkohola.

8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, pri čemu je u vodi rastvorljivi šećer ili šećerni alkohol odabran iz saharoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola i njihovih mešavina.

9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 8, pri čemu pomoćne supstance u skladu sa (c) sadrže limunsku kiselinu, mononatrijum citrat i/ili dinatrijum citrat.

10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 9, pri čemu pomoćne supstance u skladu sa (b) i (c) ne sadrže više od 5 masenih udela pomoćnih supstanci koje se teško rastvaraju u vodi.

11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 do 10, pri čemu su pojedinačne doze kompozicije spakovane u stik pakovanjima, kesicama, staklenim ampulama ili plastičnim ampulama.

12. Postupak za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije prema zahtevima 1 do 11, koji sadrži sledeće korake:

a) obezbeđivanje kristalne askorbinske kiseline;

b) obezbeđivanje otopljenog materijala obloge koji sadrži lipid sa tačkom topljenja od najmanje 50 °C i opcionalnu jednu ili više pomoćnih supstanci;

c) fluidizovanje kristalne askorbinske kiseline;

d) prskanje fluidizovane kristalne askorbinske kiseline sa otopljenim materijalom obloge; e) hlađenje obložene askorbinske kiseline nakon da dolazi do stvrdnjavanja lipida i očuvanja čestica sa produženim oslobađanjem; i

f) mešanje tako dobijenih čestica sa produženim oslobađanjem sa jednom ili više u vodi rastvorljivih supstanci i opcionalno dodatnim pomoćnim supstancama.

13. Postupak prema zahtevu 12, pri čemu je u koraku (d) maseni odnos između fluidizovane kristalne askorbinske kiseline i otopljenog materijala obloge između 60:40 i 80:20.

14. Postupak prema zahtevu 12 do 13, pri čemu se materijal obloge u 90 masenih procenata sastoji od glicerol tripalmitata i/ili glicerol tristearata.

15. Čvrsta farmaceutska kompozicija u obliku oralnog direktnog granulata sa produženim oslobađanjem aktivne supstance proizveden postupkom u skladu sa zahtevima 12 do 14.