RS59218B1 - Novi derivati cyp-eikosanoida - Google Patents

Novi derivati cyp-eikosanoida

Info

Publication number
RS59218B1
RS59218B1 RSP20190960A RS59218B1 RS 59218 B1 RS59218 B1 RS 59218B1 RS P20190960 A RSP20190960 A RS P20190960A RS 59218 B1 RS59218 B1 RS 59218B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
c6alkyl
fluorine
alkyl
atom
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Wolf-Hagen Schunck
Dominik Müller
Robert Fischer
Gerd Wallukat
Anne Konkel
John Russell Falck
Original Assignee
Max Delbrueck Centrum Fuer Molekulare Medizin
Univ Texas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Max Delbrueck Centrum Fuer Molekulare Medizin, Univ Texas filed Critical Max Delbrueck Centrum Fuer Molekulare Medizin
Publication of RS59218B1 publication Critical patent/RS59218B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/20—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C309/21—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja prema opštoj formuli (I) koja su analozi epoksimetabolita proizvedenih sa citohrom P450 (CYP) enzimima iz omega-3 (n-3) polinezasićenih masnih kiselina (PUFAs). Predmetni pronalazak se dalje odnosi na sastave koji sadrže jedno ili više ovih jedinjenja i na upotrebu ovih jedinjenja ili sastava za lečenje ili prevenciju stanja ili bolesti povezanih sa inflamacijom, proliferacijom, hipertenzijom, koagulacijom, imunom funkcijom, patološkom angiogenezom, srčanim oboljenjima i srčanom aritmijom.
Pozadina
[0002] Omega-6 i omega-3 polinezasićene masne kiseline (n-6 i n-3 PUFAs) su esencijalne komponente ishrane sisara. Biološki najvažnije n-3 PUFAs su eikozapentaenska kiselina (EPA, 20:5 n-3) i dokozaheksaenska kiselina (DHA, 22:6 n-3). Dijetalni n-3 PUFAs imaju efekte na različite fiziološke procese koji utiču na normalno zdravlje i hronične bolesti (za pregled, videti, na primer, Jump, D. B. (2002) J. Biol. Chem.277, 8755-8758), kao što je regulacija nivoa lipida u plazmi (Rambjor, G. S., Walen, A. I., Windsor, S. L., and Harris, W. S. (1996) Lipids 31, S31-S49; Harris, W. S. (1997) Am. J. Clin. Nutr.65, 1645S-1654S; Harris, W. S., Hustvedt, B-E., Hagen, E., Green, M. H., Lu, G., and Drevon, C. A. (1997) J. Lipid Res.38, 503-515; Mori, T. A., Burke, V., Puddey, I. B., Watts, G. F., O'Neal, D. N., Best, J. D., and Beilen, L. J. (2000) Am. J. Clin. Nutr.71, 1085-1094), kardiovaskularni (Nordoy, A. (1999) Lipids 34, 19-22; Sellmayer, A., Hrboticky, N., and Weber, P. C. (1999) Lipids 34, 13-18; Leaf, A. (2001) J. Nutr. Health Aging 5, 173-178) i imuna funkcija (Hwang, D. (2000) Annu. Rev. Nutr.20, 431-456), inflamacija (Calder, P.C. (2012) Mol. Nutr. Food Res.56, 1073-1080), insulinska akcija (Storlien, L., Hulbert, A. J., and Else, P. L. (1998) Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1, 559-563; Storlien, L. H., Kriketos, A. D., Calvert, G. D., Baur, L. A., and Jenkins, A. B. (1997) Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 57, 379-385 ; Oh, D.Y., Talukadar, S., Bae, E.J., Imamura, T., Morinaga, H., Fan, W., Li, P., Lu, W.J., Watkins, S.M., Olefsky, J.M. (2010) Cell 142 (5), 687-98), i neuronskog razvoja i vizuelne funkcije (Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959). Uzimanje n-3 PUFA će dovesti do njihove distribucije u gotovo svaku ćeliju u telu sa efektima na sastav i funkciju membrane, sintezu eikosanoida i signalizaciju, kao i regulaciju ekspresije gena (Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959; Jump, D. B., and Clarke, S. D. (1999) Annu. Rev. Nutr. 19, 63-90; Duplus, E., Glorian, M., and Forest, C. (2000) J. Biol. Chem.275, 30749-30752; Dubois, R. N., Abramson, S. B., Crofford, L., Gupta, R. A., Simon, L. S., Van De Putte, L. B. A., i Lipsky, P. E. (1998) FASEB J.12, 1063-1073).
[0003] Epidemiološke, kliničke i eksperimentalne studije su pokazale da riblje ulje n-3 PUFAs (EPA i DHA) štiti od kardiovaskularnih bolesti (Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106(21):2747-57). n-3 PUFAs smanjuju smrtnost od koronarne bolesti srca i brzinu iznenadne srčane smrti (Mozaffarian D. Fish and n-3 fatty acids for the prevention of fatal coronary heart disease and sudden cardiac death. Am J Clin Nutr 2008;87(6):1991S-6S). Zaštita od ventrikularne aritmije je verovatno glavni faktor odgovoran za prevenciju iznenadne srčane smrti od n-3 PUFAs nakon infarkta miokarda i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. (Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation 2003;107(21):2646-52 and Marchioli R, Barzi F, Bomba E, i dr. Rana zaštita od iznenadne smrti n-3 polinezasićenih masnih kiselina nakon infarkta miokarda: analiza vremenskih kurseva rezultata Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105(16): 1897-903). Značajni antiaritmički efekti n-3 PUFAs su takođe primećeni u humanim ispitivanjima na atrijalnoj fibrilaciji. (Calo L, Bianconi L, Colivicchi F, i dr. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45(10):1723-8). Potencijalne koristi srca od n-3 PUFAs se dalje proširuju na prevenciju i lečenje kongestivnog zatajenja srca i ateroskleroze, kao i na smanjenje opštih faktora rizika kao što su visoki nivoi triglicerida u plazmi i proinflamatorni citokini (Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol 2009;54(7):585-94).
[0004] Pored toga, epidemiološke i eksperimentalne studije su pokazale da je potrošnja n-3 PUFA povezana sa smanjenim rizikom od makularne degeneracije i nižom incidencijom karcinoma debelog creva, dojke, prostate i drugih (Serini S, Piccioni E, Calviello G. Dietary n-3 PUFA vascular targeting and the prevention of tumor growth and age-related macular degeneration. Curr Med Chem.2009; 16(34):4511-26). Glavni zajednički mehanizam u zaštiti od makularne degeneracije i kancera sastoji se u sposobnosti n-3 PUFAs da inhibiraju patološku angiogenezu. EPA i DHA inhibiraju abnormalnu retinalnu neovaskularizaciju, vaskularnu permeabilnost i inflamaciju (Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda EA, Majchrzak S, Carper D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N Jr, Serhan CN, Smith LE. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med.2007 Jul;13(7):868-73). Angiogeneza je bitan korak u rastu tumora i metastazama koje promovišu n-6 PUFAs i n-6 PUFA-izvedeni metaboliti, ali inhibirani n-3 PUFA i n-3 PUFA-izvedenim metabolitima (Kang JX, Liu A. The role of the tissue omega-6/omega-3 fatty acid ratio in regulating tumor angiogenesis. Cancer Metastasis Rev.2013 Jun;32(1-2):201-10).
[0005] Osim toga, jedna od najvažnijih bioloških uloga PUFAs je snabdevanje prekursora za proizvodnju metabolita bioaktivnih masnih kiselina koji mogu modulirati mnoge funkcije (Arm, J. P., and Lee, T. H. (1993) Clin. Sci.84: 501-510). Na primer, arahidonska kiselina (AA; 20:4, n-6) metaboliše enzime citokroma P450 (CIP) u nekoliko klasa oksidovanih metabolita sa moćnim biološkim aktivnostima (Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev.2002;82:131-85). Glavni metaboliti uključuju 20-hidroksiikosatetraensku kiselinu (20-HETE) i seriju regio- i stereoizomernih epoksi-heikosatrienoičnih kiselina (EET). Izoforme CYP4A i CYP4F proizvode 20-HETE i CYP2C i CYP2J izoforme EET.
[0006] Poznato je da EPA (20:5, n-3) i DHA (22:6, n-3) mogu da služe kao alternativni supstrati za AA-metabolizujuće izoforme CYP. Članovi podgrupe CYP2C i CYP2J koji epoksidiraju AA do EETs, metabolišu EPA na epoksi-heikosatetraenske kiseline (EEQs) i DHA na epoksidokosapentaenske kiseline (EDPs). ω-3 dvostruka veza koja razlikuje EPA i DHA od AA je poželjno mesto napada većinom epoksigenaza što dovodi do formiranja 17,18-EEQ i 19,20-EDP kao glavnih metabolita. Izoforme CYP4A i CYP4F, hidroksiluju AA do 20-HETE, metabolišu EPA na 20-hidroksiikozapentaensku kiselinu (20-HEPE) i DHA na 22-hidroksidokosaheksaensku kiselinu (22-HDHA). CYP1A1, CYP2E1 i druge izoforme koje pretvaraju AA pretežno u 19-HETE pokazuju izražene aktivnosti ω-3 epoksigenaze sa EPA i DHA (Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducibilna inhibicija NOS-a, dopuna eikosapentaenske kiseline i oštećenje bubrega izazvano angiotenzinom II. Kidney Int.
2005;67:248-58; Schwarz D, Kisselev P, Ericksen SS, Szklarz GD, Chernogolov A, Honeck H, Schunck WH, Roots I. Metabolizam arahidonske i eikosapentaenske kiseline kod ljudi CYP1A1: visoko stereoselektivno formiranje 17(R), 18(S)-epoksi-eikosatetraenske kiseline. Biochem Pharmacol. 2004;67:1445-57; Schwarz D, Kisselev P, Chernogolov A, Schunck WH, Roots I. Humani CYP1A1 varijante dovode do diferencijalnih obrazaca metabolita eikosapentaenske kiseline. Biochem Biophys Res Commun. 2005;336:779-83; Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Citokrom P450-zavisni metaboliti eikosapentaenske kiseline su novi aktivatori BK kanala. Hypertension. 2002;39:609-13; Barbosa-Sicard E, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck WH. Metabolizam eikosapentaenske kiseline pomoću citohrom P450 enzima CYP2C pod familije. Biochem Biophys Res Commun. 2005;329:1275-81). Značajna karakteristika CYP-zavisnog metabolizma n-3 PUFA je poželjna epoksidacija n-3 dvostruke veze, koja razlikuje EPA i DHA od AA.
Dobijeni metaboliti-17,18-EEK iz EPA i 19,20-EDP iz DHA - su jedinstveni po tome što nemaju homolog u seriji AA proizvoda. U skladu sa supstratnom specifičnošću CYP izoformi, dijetalna EPA/DHA suplementacija uzrokuje duboku promenu sa AA- na EPA- i DHA-derivirane epoksi- i ω-hidroksi-metabolite u svim glavnim organima i tkivima pacova i verovatno u ljudskom (Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Enzimi citokroma P450 koji metabolišu arahidonsku kiselinu su meta {omega}-3 masnih kiselina. J Biol Chem.2010 Oct 22;285(43):32720-33 i Keenan AH, Pedersen TL, Fillaus K, Larson MK, Shearer GC, Newman JW. Bazalni status omega-3 masnih kiselina utiče na odgovor masnih kiselina i oksipilina na visoke doze n3-HUFA kod zdravih dobrovoljaca. J Lipid Res.
2012 Aug;53(8):1662-9). EET i 20-HETE igraju važnu ulogu u regulaciji različitih kardiovaskularnih funkcija (Roman RJ. P-450 metaboliti arahidonske kiseline u kontroli kardiovaskularne funkcije. Physiol Rev. 2002;82:131-85). Pokazano je da je Ang II-indukovana hipertenzija povezana sa smanjenjem CYP-zavisnog metabolizma AA (Kaergel E, Muller DN, Honeck H, Theuer J, Shagdarsuren E, Mullally A, Luft FC, Schunck WH. Metabolizam arahidonske kiseline zavisne od P450 i oštećenje bubrega izazvano angiotenzinom II. Hypertension.2002;40:273-9) u modelu duplog transgenskog pacova (dTGR) za Ang II-indukovanu hipertenziju i oštećenje krajnjeg organa (Luft FC, Mervaala E, Muller DN, Gross V, Schmidt F, Park JK, Schmitz C, Lippoldt A, Breu V, Dechend R, Dragun D, Schneider W, Ganten D, Haller H. Oštećenje endotela izazvano hipertenzijom: Novi transgeni pristup starom problemu. Hypertension.1999;33:212-8). Transgenski pacovi nose humane gene za renin i angiotenzinogen, proizvode lokalno Ang II i razvijaju značajnu hipertenziju, infarkt miokarda i albuminuriju. Životinje umiru od miokarda i zatajenja bubrega pre osme nedelje starosti. Model pokazuje ozbiljne karakteristike inflamacije izazvane Ang II. Generišu se reaktivne vrste kiseonika, aktiviraju se transkripcioni faktori NF-κB i AP-1 i aktiviraju se geni koji sadrže mesta vezivanja za ove transkripcione faktore.
[0007] Nedavno je pokazano da suplementacija eikosapentaenske kiseline (EPA) značajno smanjuje mortalitet dTGR (Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducibilna inhibicija NOS-a, dopuna eikosapentaenske kiseline i oštećenje bubrega izazvano angiotenzinom II. Kidney Int.2005;67:248-58). Pored toga, pokazano je da dTGR razvija ventrikularne aritmije na osnovu električnog remodelovanja izazvanog Ang II. (Fischer R, Dechend R, Gapelyuk A, Shagdarsuren E, Gruner K, Gruner A, Gratze P, Qadri F, Wellner M, Fiebeler A, Dietz R, Luft FC, Muller DN, Schirdewan A. Iznenadna aritmijska smrt izazvana angiotenzin II i električno remodelovanje. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253).
Tretman dTGR pacova sa PPAR-alfa aktivatorom snažno je indukovao CYP2C23-zavisnu EET produkciju i zaštićen od hipertenzije i oštećenja krajnjeg organa. (Muller DN, Theuer J, Shagdarsuren E, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Markovic M, Barbosa-Sicard E, Dechend R, Wellner M, Kirsch T, Fiebeler A, Rothe M, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Aktivator receptora-alfa aktiviran proliferatorom peroksisoma indukuje bubrežnu aktivnost CYP2C23 i štiti od oštećenja bubrega izazvanog angiotenzinom II. Am J Pathol.2004;164:521-32).
Dugotrajno hranjenje dTGR (od 4. do 7. nedelje) mešavinom čistih EPA i DHA-etil estara (Omacor from Solvay Arzneimittel, Hannover, Germany) poboljšao je električno remodeliranje srca u ovom modelu hipertenzije izazvane angiotenzin II. Naročito, EPA i DHA su smanjili mortalitet, potisnuli inducibilnost srčanih aritmija i zaštitili se od remonta vezivanja koneksina 43-zazora (Fischer R, Dechend R, Qadri F, Markovic M, Feldt S, Herse F, Park JK, Gapelyuk A, Schwarz I, Zacharzowsky UB, Plehm R, Safak E, Heuser A, Schirdewan A, Luft FC, Schunck WH, Muller DN. Prehrambene n-3 polinezasićene masne kiseline i direktna inhibicija renina poboljšavaju električno remodeliranje u modelu visoke humane renin hipertenzije. Hypertension. 2008 Feb;51(2):540-6). Generalno, eikozanoidi zavisni od CYP moraju se smatrati drugim glasnicima: EET i 20-HETE se proizvode enzimima CYP nakon ekstracelularnog signala indukovanog oslobađanja AA iz membranskih fosfolipida (fosfolipazom A2) i vrše njihovu funkciju u kontekstu signalnih puteva koji moduliraju transport jona, proliferaciju ćelija i inflamaciju. U zavisnosti od ishrane, n-3 PUFAs delimično zamenjuju AA na poziciji sn2 fosfolipida i tako mogu da se uključe kao alternativni molekuli u narednim signalnim putevima.
[0008] Nekoliko studija o biološkim aktivnostima CYP-zavisnih eikosanoida u srcu ukazuju na važnu ulogu EETs i 20-HETE u regulaciji Ca<2+>i sarkolemalnih i mitohondrijskih ATP-osetljivih kalijumovih (KATP) kanala L-tipa. Kod srčanih miocita, L-tip Ca<2+>struje i kratki spojevi ćelija su smanjeni nakon inhibicije EET generacije i ovi efekti se mogu preokrenuti dodavanjem.
11,12-EET (Xiao YF, Huang L, Morgan JP. Cytochrome P450: novi sistem koji modulira Ca<2+>kanale i kontrakciju u srčanim ćelijama sisara. J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92).
Pokazalo se da EET aktiviraju srčane KATPkanale. Ovaj efekat je veoma stereoselektivan: samo je S, R ali ne R,S-enantiomer od 11,12-EET bio efikasan (Lu T, VanRollins M, Lee HC. Stereospecifična aktivacija srčanih ATP-osetljivih K(+) kanala putem epoksiheikosatrienoičnih kiselina: studija strukturne determinante. Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83). Prekomerna ekspresija humanog CYP2J2 koji generiše EET rezultirala je poboljšanim postishemijskim funkcionalnim oporavkom transgenog srca miša putem aktivacije KATPkanala (Seubert J, Yang B, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Gabel S, Gooch R, Foley J, Newman J, Mao L, Rockman HA, Hammock BD, Murphy E, Zeldin DC. Poboljšani postishemijski funkcionalni oporavak u CYP2J2 transgenim srcima uključuje mitohondrijalne ATP-osjetljive K+ kanale i p42/p44 MAPK putanje. Circ Res. 2004;95:506-14). 20-HETE čini se da igra suprotnu ulogu tako što deluje kao endogeni blokator KATPkanala (Gross ER, Nithipatikom K, Hsu AK, Peart JN, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Inhibicija citokroma P450 omega-hidroksilaze smanjuje veličinu infarkta tokom reperfuzije preko sarkolemalnog KATP kanala. J Mol Cell Cardiol.2004;37:1245-9; Nithipatikom K, Gross ER, Endsley MP, Moore JM, Isbell MA, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Inhibicija citokroma P450omegahidroksilaze: novi endogeni kardioprotektivni put. Circ Res.2004;95:e65-71).
[0009] Trenutno poznate biološke aktivnosti CIP metabolita koje potiču iz EPA i DHA delimično nalikuju onima iz odgovarajućih AA, delimično se pojavljuju ili mogu čak izazvati suprotne efekte (Westphal C, Konkel A, Schunck WH. Cyp-eikozanoidi--nova veza između omega-3 masnih kiselina i srčanih bolesti? Prostaglandins Other Lipid Mediat.2011;96:99-108). Epoksidni metaboliti sva tri PUFAs imaju vazodilatatorna svojstva, pri čemu potencijali EEQs i EDP-a mogu premašiti one EETs u nekim vaskularnim krevetima (Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Citokrom P450-zavisni metaboliti eikosapentaenske kiseline su novi aktivatori BK kanala. Hypertension. 2002;39:609-13). Antiinflamatorni efekti su prvi put otkriveni za 11,12- i 14,15-EET, ali su takođe izloženi EPA epoksidima kao što je prikazano u 17,18-EEQ (Morin C, Sirois M, Echave V, Albadine R, Rousseau E.17,18-epoksiikosaedraenoična kiselina cilja ppargamma i p38 mitogen-aktivirana protein kinaza da posreduje u njenim anti-inflamatornim efektima u plućima: Uloga rastvorljivog epoksida hidrolaze. Am J Respir Cell Mol Biol.2010;43:564-575). 17,18-EEQ i 19,20-EDP inhibiraju povećanu kontraktilnost neonatalnih kardiomiocita uzrokovanih Ca<2+>i izoproterenolom, što ukazuje da ovi metaboliti mogu delovati kao endogeni posrednici antiaritmičkih efekata EPA i DHA opisanih iznad (Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Enzimi citokroma P450 koji metabolišu arahidonsku kiselinu su meta {omega}-3 masnih kiselina. J Biol Chem.2010 Oct 22;285(43):32720-33). Nedavno su opisana hemijski sintetizovana jedinjenja koja dele antiaritmička svojstva 17,18-EEQ u neonatalnim kardiomiocitima i smanjuju ventrikularnu tahiaritmiju u modelu infarkta miokarda kod pacova (Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Müller DN, Schunck WH, 17(R), 18(S)-epoksi-eikosatetraenska kiselina, potentna eikozapentaenoinska kiselina (EPA) izvučena iz regulacije kontrakcije kardiomiocita: odnosi strukture i aktivnosti i stabilni analozi. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18; WO 2010/081683 A1, takođe objavljen kao SAD Pat. obj.2012/0122972 ). Formiranje 17,18-EEQ i 19,20-EDP može dodatno doprineti anti-trombotičkom efektu n-3 PUFAs (Jung F, Schulz C, Blaschke F, Muller DN, Mrowietz C, Franke RP, Lendlein A, Schunck WH. Uticaj citokrom-P450-zavisnih epoksieikozanoida na Ristocetin-indukovanu agregaciju trombocita. Clin Hemorheol Microcirc. 2012;52(2-4):403-16). Štaviše, postoje dokazi za važnu ulogu CYP-zavisnih epoksimetabolita u posredovanju suprotnih efekata n-6 i n-3 PUFAs u procesima patološke angiogeneze koji su iznad opisani. Prema tome, EET dobiveni AA-om promovišu tumorsku angiogenezu i metastaze (Panigrahy D, Edin ML, Lee CR, Huang S, Bielenberg DR, Butterfield CE, Barnes CM, Mammoto A, Mammoto T, Luria A, Benny O, Chaponis DM, Dudley AC, Greene ER, Vergilio JA, Pietramaggiori G, Scherer-Pietramaggiori SS, Short SM, Seth M, Lih FB, Tomer KB, Yang J, Schwendener RA, Hammock BD, Falck JR, Manthati VL, Ingber DE, Kaipainen A, D'Amore PA, Kieran MW, Zeldin DC.
Epoxyeicosanoids stimulate multiorgan metastasis and tumor dormancy escape in mice. J Clin Invest.2012;122:178-191). Nasuprot tome, 19,20-EDP i drugi regioizomerni DHA-epoksidi inhibiraju ove ključne događaje u kancerogenezi (Zhang G, Panigrahy D, Mahakian LM, Yang J, Liu JY, Stephen Lee KS, Wettersten HI, Ulu A, Hu X, Tam S, Hwang SH, Ingham ES, Kieran MW, Weiss RH, Ferrara KW, Hammock BD. Epoksidni metaboliti dokosaheksaenske kiseline (dha) inhibiraju angiogenezu, rast tumora i metastaze. Proc Natl Acad Sci U S A.2013;110:6530-6535).
[0010] Iako n-3 PUFA-izvedeni CYP metaboliti, kao što su 17,18-EEQ i 19,20-EDP, igraju važnu ulogu u posredovanju korisnih efekata n-3 PUFAs u telu sisara, oni se ne koriste kao terapeutici zbog njihova ograničena biodostupnost, kao i hemijska i metabolička nestabilnost. Ovi epoksimetaboliti n-3 PUFA su skloni autoksidaciji, brzoj inaktivaciji rastvorljivim epoksidnim hidrolazama i degradaciji β-oksidacijom. Konačno, novi agensi za lečenje ili prevenciju stanja i bolesti povezanih sa zapaljenjem, proliferacijom, patološkom angiogenezom, hipertenzijom, koagulacijom, imunom funkcijom, srčanom insuficijencijom i srčanim aritmijama su od velikog značaja jer ovi uslovi čine značajan broj smrti kod pacijenata i primena mnogih trenutno korišćenih lekova je povezana sa kompleksnim interakcijama lekova i mnogim nepoželjnim efektima.
[0011] Stoga, problem koji leži u osnovi predmetnog pronalaska je da obezbedi nove analoge n-3 PUFA metabolita, koji su stabilniji protiv deaktivacije rastvorljivim epoksidnim hidrolazama i/ili su manje skloni auto-oksidaciji i koji imaju anti-inflamatorna, antiproliferativna, anti-hipertenzivna, anti-koagulaciona, anti-angiogena ili imunomodulatorna aktivnost, naročito kardioprotektivna aktivnost uključujući zaštitu od ventrikularne aritmije i atrijalne fibrilacije.
REZIME PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje opšte formule (I):
P-E-I (I)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde
P je grupa predstavljena opštom formulom (II):
-(CH2)n-B-(CH2)k-X (II)
gde
B predstavlja dvostruku vezu; -O-; ili -S-;
n je 0 ili ceo broj od 3 do 8; i
k je 0 ili 1; pod uslovom da kada je n 0 k je 1;
X predstavlja grupu:
gde
R i R' svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; ili C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe;
1
R<1>predstavlja hidroksilnu grupu, C1-C6alkoksi, -NHCN, -NH(C1-C6alkil), -NH(C3-C6cikloalkil), -NH(aril), ili -O(C1-C6alkildiil)O(C=O)R<11>; R<11>je C1-C6alkilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora; ili C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe;
R<2>predstavlja -NHR<3>; -NR<20>R<21>; -OR<22>; -(OCH2-CH2)i-R<23>; -Xaao; mono-, ili disaharid, koji je spojen sa -C(O) esterskom vezom preko 1-O-, 3-O-, ili 6-O-položaja saharida;
ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz:
gde
R<3>predstavlja (SO2R<30>); (OR<31>); -C1-C6alkandiil(SO2R<32>); ili -C1-C6alkandiil(CO2H); R<30>je C1-C6alkil, ili aril grupa, gde je C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora ili hidroksilna grupa; i gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6) dialkil;
R<31>je C1-C6cikloalkilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; ili C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe;
R<32>je C1-C6cikloalkilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; ili C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe;
R<20>i R<21>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; C1-C6alkilna grupa koja može biti supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; C3-C6cikloalkilna grupa koja može biti supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; ili -C1-C6alkildiil(CO2H);
R<22>je atomi vodonika, C1-C6alkilna grupa; ili C3-C6cikloalkilna grupa; gde je C1-C6alkilna grupa ili C3-C6cikloalkilna grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi ili C1-C6alkoksi;
R<23>je -OH, -O(C1-C3)alkil ili -N(C1-C3)dialkil; i je ceo broj od 1 do 10;
R<24>, R<25>i R<26>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; -C(=O)C11-C2alkil; ili -C(=O)C11-C21alkenil;
R<27>predstavlja -
Xaa predstavlja Gly, konvencionalne D, L-, D- ili L-amino kiseline, nekonvencionalne D, L-, D- ili L-amino kiseline, ili 2- do 10-mer peptid; i je spojen sa -C(O) amidnom vezom; o je ceo broj od 1 do 10;
R<4>predstavlja
h je 0, 1, ili 2;
R<5>predstavlja atom vodonika; atom fluora ili hlora; -CF3; -C(=O)OR<51>;-NHC(=O)R<52>; -C(=O)NR<53>R<54>; ili -S(O2)OH;
R<51>predstavlja atom vodonika; C1-C6alkilna grupa; ili C3-C6cikloalkilna grupa; gde je C1-C6alkilna grupa ili C3-C6cikloalkilna grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi ili C1-C6alkoksi;
R<52>, R<53>i R<54>svaki zasebno predstavlja C1-C6alkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora; C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora; ili arilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-Calkil, C1-C6haloalkil, C1-Calkoksi, C1-Calkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, - NH(C1-Calkil), -N(C1-C) dialkil i okso supstituent; R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja hidroksil grupu; -O(C1-C6)alkil grupa, -O(C2-C6)alkenil grupa, -O(C1-C6)alkildiilO(C=O)(C1-C6)alkil grupa, ili -O(C1-C6)alkildiilO(C=O)(C2-C6)alkenil grupa; gde C1-C6alkil grupa i C2-C6alkenil grupa mogu biti supstituisani sa NH2, -NH(C1-C6)alkilom, -N(C1-C6)dialkilom, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil- ili jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora; ili R<6>predstavlja hidroksil grupu i R<7>predstavlja grupu:
R<8>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; C1-C6alkil grupu;-C(=O)C1-C6alkil; -C(=O)C3-C6cikloalkil; -C(=O)aril; ili -C(=O)heteroaril; pri čemu C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, ili heteroaril grupa mogu biti supstituisane sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine atom fluora ili hlora, hidroksi,-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkanediil-C1-C6alkoksi i C1-C6alkoksi;
R<9>predstavlja C1-C6alkil ili aril; gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi, C1-C6alkoksi; -C(=O)-aril,-C(=O)C1-C6alkoksi; i gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6) dialkil i okso supstituent;
q je 1 ili 2;
X<1>predstavlja atom kiseonika; atom sumpora; ili NH;
X<2>predstavlja atom kiseonika; atom sumpora; NH; ili N(CH3);
1
X<3>predstavlja atom kiseonika; atom sumpora; atom azota; atom ugljenika; ili C-OH; i isprekidana linija predstavlja vezu ugljenik-ugljenik ili dvostruku vezu ugljenikugljenik;
E je grupa predstavljena opštom formulom (III) ili (IV):
gde
prsten A predstavlja 5-člani ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, a L i T svaki nezavisno predstavlja atom prstena, gde su L i T susedni drugom;
R<12>i R<13>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, hidroksi, -NH2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(=O)-aril, -C(=O)C1-C6alkil ili -SO2(C1-C6alkil); ili -SO2aril; gde su bilo koji od prethodnih C1-C6alkila, C1-C6alkoksi ili arila opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6), -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; ili R<12>i R<13>su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde je prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi;
I je -(CH2)m-Y, gde je
m ceo broj od 3 do 6, pod uslovom da je m ceo broj od 3 do 5 kada je E grupa prema opštoj formuli (III);
Y predstavlja grupu:
gde
R<40>, R<41>, R<43>, R<44>, R<46>i R<48>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, hidroksi, -NH2, -C1-C6alkil, -C3-C6cikloalkil, -C1-C6alkoksi, -C(=O)aril, ili -C(=O)C1-C6alkil, gde bilo koji od prethodni C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, ili aril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji iz -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora i hidroksi; ili R<40>i R<41>ili R<43>i R<44>,su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde je prsten koji može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi;
R<42>, R<45>i R<47>svaki nezavisno predstavlja -C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; ili R<41>i R<42>; R<44>i R<45>; ili R<46>i R<47>su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde prsten može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi;
f je ceo broj od 0 do 6;
uz uslov da
(i) kada je n 3, B je O ili S, k je 1, E je grupa prema opštoj formuli (IV) i svaki od R<12>i R<13>je atom vodonika; ili kada je n 5, 6, 7 ili 8, B i k su kao što je iznad definisano, E je grupa prema opštoj formuli (IV) i svaki od R<12>i R<13>je atom vodonika;
P predstavlja grupu:
-(CH2)3-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)3-S-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-S-(CH2)-
X<81>;-(CH2)5-O-X<82>; -(CH2)7-O-X<82>; -S-X<82>; -O-X<82>; -(CH2)5-X<83>ili -(CH2)7-X<83>; gde
X<81>predstavlja grupu:
1
X<82>predstavlja grupu:
X<83>predstavlja grupu:
1
R i R' su definisani iznad;
R<1'>je definisan kao R<1>iznad;
R<2'>predstavlja -NHR<3'>; -OR<22'>; -(OCH2-CH2)i-R<23>; mono- ili isaharid, koji je spojen sa -C(O) esterskom vezom preko 1-O-, 3-O-, ili 6-O-položaja saharida; ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz:
1
gde
R<3'>predstavlja (SO2R<30>); (OR<31>); -C1-C6alkandiil(SO2R<32>); ili -C2-C6alkandiil(CO2H);
R<22'>je C3-C8cikloalkil grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi ili C1-C6alkoksi;
R<23>i i su kao što je iznad definisano, pod uslovom da kada je i = 3 R<23>nije -OH;
R<24>, R<25>, R<26>i R<27>su kao što je definisano iznad;
R<4'>je definisan kao R<4>iznad; i h je definisano iznad;
R<6'>i R<7'>su definisano kao R<6>i R<7>iznad;
R<8''>i R<8'''>su definisano kao R<8>i R<8'>iznad;
R<9'>je definisan kao R<9>iznad; R<9">predstavlja aril koji je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6) dialkil i okso supstituent; i
(ii) jedinjenja (A) i (B) prikazana ispod
su isključena
[0013] Jedinjenja su ovde uopšte opisana korišćenjem standardne nomenklature. Za jedinjenja koja imaju asimetrične centre, treba razumeti da, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaćeni su svi optički izomeri i njihove smeše. Jedinjenja sa dva ili više asimetričnih elemenata mogu takođe biti prisutna kao smeše dijastereomera. Pored toga, jedinjenja sa dvostrukim vezama ugljenik-ugljenik mogu se pojaviti u Z- i E- oblicima, sa svim izomernim oblicima jedinjenja koja su uključena u predmetni pronalazak, ukoliko nije drugačije
1
naznačeno. Tamo gde jedinjenje postoji u različitim tautomernim oblicima, navedeno jedinjenje nije ograničeno na bilo koji specifični tautomer, već je namenjeno da obuhvati sve tautomerne oblike. Rečena jedinjenja su dalje predviđena da obuhvate jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma zamenjeni izotopom, tj. atom koji ima isti atomski broj, ali različit maseni broj. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju<11>C,<13>C i<14>C.
[0014] Jedinjenja prema ovde datim formulama, koja imaju jedan ili više stereogenih centara, imaju enantiomerni višak od najmanje 50%. Na primer, takva jedinjenja mogu imati enantiomerni višak od najmanje 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 98%. Neka otelotvorenja jedinjenja imaju enantiomerni višak od najmanje 99%. Jasno je da se pojedinačni enantiomeri (optički aktivni oblici) mogu dobiti asimetričnom sintezom, sintezom iz optički čistih prekursora, biosinteze, npr. korišćenjem modifikovanog CYP102 (CYP BM-3) ili rezolucijom racemata, npr. enzimatsko razdvajanje ili rezolucija konvencionalnim metodama kao što je kristalizacija u prisustvu rastvarača, ili hromatografije, koristeći, na primer, hiralnu HPLC kolonu.
[0015] Određena jedinjenja su ovde opisana koristeći opštu formulu koja uključuje varijable kao što su, npr. P, E, I, B, R<1>-R<54>, X-X<8>i Y. Ako nije drugačije naznačeno, svaka varijabla unutar te formule je definisana nezavisno od bilo koje druge promenljive, a svaka promenljiva koja se pojavljuje više od jednog puta u formuli je definisani nezavisno u svakom slučaju. Tako, na primer, ako je grupa pokazana kao supstituisana sa 0-2 R*, grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa do dve R* grupe, i R* je pri svakoj pojavi izabran nezavisno iz definicije R*. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima, tj. jedinjenjima koja se mogu izolovati, karakterisati i testirati na biološku aktivnost.
[0016] Kao što je ovde korišćeno, "sadrži", "uključujući", "sadrži", "karakteriše" i gramatičke ekvivalente istih su inkluzivni ili otvoreni termini koji ne isključuju dodatne, ne registrovane elemente ili korake metode. "Sadržaj", itd. treba tumačiti tako da uključuje i restriktivniji termin "koji se sastoji iz".
[0017] Kako se ovde koristi, "koji se sastoji iz" isključuje bilo koji element, korak ili sastojak koji nije naveden u patentnom zahtevu.
1
[0018] Kada se ovde koriste trgovački nazivi, namera je da se nezavisno uključi formulacija proizvoda trgovačkog imena, generički lek i aktivni farmaceutski sastojak (sastojci) proizvoda trgovačkog imena.
[0019] Uopšteno, ukoliko nije drugačije definisano, tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što se uobičajeno podrazumevaju od strane uobičajenih stručnjaka u oblasti na koje se ovaj pronalazak odnosi i koji su konzistentni sa opštim udžbenicima i rečnicima.
[0020] "Farmaceutski prihvatljiva so" jedinjenja opisanog u ovom tekstu je kiselina ili bazna so koja se generalno smatra da je pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi ili životinja bez prekomerne toksičnosti ili karcinogenosti, i poželjno bez iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija. Takve soli uključuju soli mineralnih i organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini, kao i alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline.
[0021] Pogodne farmaceutske soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli kiselina kao što su hlorovodonična, fosforna, bromovodična, jabučna, glikolna, fumarna, sumporna, sulfaminska, sulfanilna, mravlja, toluensulfonska, metansulfonska, benzensulfonska, etan disulfonska, 2-hidroksietilsulfonska, nitratna, benzojeva, 2-acetoksibenzojeva, limunska, vinska, mlečna, stearinska, salicilna, glutaminska, askorbinska, pamoinska, jantarna, fumarna, maleinska, propionska, hidroksimaleična, hidrojodidna, fenilacetična, alkanoična kao što je sirćetna, HOOC-(CH2)n-COOH gde je n bilo koji ceo broj od 0 do 6, tj.0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i slično. Slično, farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum. Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike će prepoznati dodatne farmaceutski prihvatljive soli za jedinjenja koja su ovde data. Uopšteno, farmaceutski prihvatljiva kiselina ili bazna so mogu da se sintetišu iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo bilo kojim konvencionalnim hemijskim postupkom. Ukratko, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u mešavini ova dva. Generalno, poželjna je upotreba bezvodne podloge, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril.
2
[0022] Jasno je da svako jedinjenje formule (I) može, ali ne mora, da bude prisutno kao hidratni, solvatni ili nekovalentni kompleks. Pored toga, različiti kristalni oblici i polimorfi su u okviru predmetnog pronalaska.
[0023] "Supstituent", kako se ovde koristi, odnosi se na molekulsku grupu koja je kovalentno vezana za atom unutar molekula od interesa. Na primer, "supstituent na prstenu" može da bude ostatak kao što je halogen, alkil grupa, haloalkil grupa ili drugi supstituent koji je ovde opisan i koji je kovalentno vezan za atom, poželjno atom ugljenika ili azota, koji je član prstena.
[0024] Termin "supstituisani", kako se ovde koristi, označava da je bilo koji jedan ili više vodonika na označenom atomu zamenjen selekcijom iz naznačenih supstituenata, pod uslovom da normalna valenca naznačenog atoma nije prekoračena i da supstitucija rezultira stabilnom supstitucijom. jedinjenja, tj. jedinjenja koja se mogu izolovati, karakterisati i testirati na biološku aktivnost. Kada je supstituent okso, tj.,=O, tada su zamenjena 2 vodonika na atomu. Okso grupa koja je supstituent aromatičnog atoma ugljenika rezultira konverzijom -CH- u -C(=O)- i gubitkom aromatičnosti. Na primer, piridil grupa supstituisana sa okso je piridon.
[0025] Termin "opciono supstituisan" odnosi se na grupu u kojoj jedan, dva, tri ili više atoma vodonika mogu biti zamenjeni nezavisno jedan od drugog sa odgovarajućim supstituentima.
[0026] Kako se ovde koristi, termin "aminokiselina" se odnosi na bilo koju organsku kiselinu koja sadrži jedan ili više amino supstituenata, npr. α-, β- ili γ-amino, derivati alifatskih karboksilnih kiselina. U opisu polipeptida koji se ovde koristi, npr. Xaa5, tj.
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5, gde je Xaa1do Xaa5nezavisno izabran iz aminokiselina kako je definisano, levi smer je amino terminalni smer, a desni smer je karboksi terminalni pravac, u skladu sa standardnom upotrebom i konvencijom.
[0027] Termin "konvencionalna aminokiselina" odnosi se na dvadeset prirodnih aminokiselina, koje su izabrane iz grupe koju čine Glicin, Leucin, Izoleucin, Valin, Alanin, Fenilalanin, Tirozin, Triptofan, Asparaginska kiselina, Asparagin, Glutaminska kiselina, Glutamin, Cistein, Metionin, Arginin, Lizin, Prolin, Serin, Treonin i Histidin i obuhvataju sve stereomerne izoforme, tj. njihove D,L-, D- i L-aminokiseline. Ove konvencionalne aminokiseline se mogu ovde takođe referisati njihovim konvencionalnim tro-slovnim ili jedno-slovnim skraćenicama i njihove skraćenice slede konvencionalnu upotrebu (videti, na primer, Immunology-A Synthesis, 2. izdanje, E. S. Golub i D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)).
[0028] Termin "nekonvencionalna aminokiselina" se odnosi na neprirodne aminokiseline ili hemijske analoge aminokiselina, npr. α,α-disupstituisane aminokiseline, N-alkil aminokiseline, homo-aminokiseline, dehidroamino kiseline, aromatične aminokiseline (osim fenilalanina, tirozina i triptofana), i orto-, meta- ili para-aminobenzojeva kiselina.
Nekonvencionalne aminokiseline takođe uključuju jedinjenja koja imaju amino i karboksilnu funkcionalnu grupu odvojenu u 1,3 ili većoj supstitucionoj šemi, kao što su β-alanin, γ-amino butirna kiselina, Freidinger laktam, biciklični dipeptid (BTD), amino-metil benzojeve kiseline i druge dobro poznate u tehnici. Takođe se mogu koristiti statini slični izosteri, hidroksietilenski izosteri, redukovani amidni izosteri, tioamidni izosteri, urea izosteri, karbamatni izosteri, tioeterski izosteri, vinilni izosteri i drugi izosteri amidne veze poznati u struci. Upotreba analoga ili nekonvencionalnih aminokiselina može poboljšati stabilnost i biološki polu-raspad dodatog peptida, jer su otporniji na razgradnju pod fiziološkim uslovima. Stručnjak će biti svestan sličnih tipova supstitucije koji se mogu napraviti.
Neograničavajući spisak nekonvencionalnih aminokiselina koje se mogu koristiti kao pogodni građevni blokovi za peptid i njihove standardne skraćenice (u zagradama) je sledeći: α-aminobutirična kiselina (Abu), L-N-metilalanin (Nmala), α-amino-α-metilbutirat (Mgabu), L-N-metilarginin (Nmarg), aminociklopropan (Cpro), L-N-metilasparagin (Nmasn), karboksilat L-N-metilasparatična kiselina (Nmasp), aninidoobutirne kiseline (Aib), L-N-metilcistein (Nmcys), aminonorbornil (Norb), L-N-metilglutamin (Nmgln), karboksilat L-N-metilglutamična kiselina (Nmglu), cikloheksilalanin (Chexa), L-N-metilhistidin (Nmhis), ciklopentilalanin (Cpen), L-N-metilizoleucin (Nmile), L-N-metileucin (Nmleu), L-N-metilizin (Nmlys), L-N-metilmetionin (Nmmet), L-N-metilnorleucin (Nmnle), L-N-metilnorvalin (Nmnva), L-N-metilornitin (Nmorn), L-N-metilfenilalanin (Nmphe), L-N-metilprolin (Nmpro), L-N-metilserin (Nmser), L-N-metiltreonin (Nmthr), L-N-metiltriptofan (Nmtrp), D-ornitin (Dorn), L-N-metiltirozin (Nmtyr), L-N-metilvalin (Nmval), L-N-metiletilglicin (Nmetg), L-N-metil-t-butilglicin (Nmtbug), L-norleucin (Nle), L-norvalin (Nva), α-metil-aminoizobutirat (Maib), α-metil-γ-aminobutirat (Mgabu), D-α-metilalanin (Dmala), α-metilcikloheksilalanin (Mchexa), D-α-metilarginin (Dmarg), αmetilciklopentolalanin (Mcpen), D-α-metilasparagin (Dmasn), α-metil-α-naptilalanin (Manap), D-α-metilaspartat (Dmasp), α-metilpenicilamin (Mpen), D-α-metilcistein (Dmcys), N-(4-aminobutil )glicin (Nglu), D-α-metilglutamin (Dmgln), N-(2-aminoethyl)glicin (Naeg), D-α-metilhistidin (Dmhis), N-(3-aminopropil)glicin (Norn), D-α-metilizoleucin (Dmile), N-amino-α-metilbutirat (Nmaabu), D-α-metilleucin (Dmleu), α-naptilalanin (Anap), D-αmetillizin (Dmlys), N-benzilglicin (Nphe), D-α-metilmetionin (Dmmet), N-(2-karbamiletil)glicin (Ngln), D-α-metilornitin (Dmorn), N-(karbamilmetil)glicin (Nasn), D-αmetilfenilalanin (Dmphe), N-(2-karboksietil)glicin (Nglu), D-α-metilprolin (Dmpro), N-(karboksimetil)glicin (Nasp), D-α-metilserin (Dmser), N-ciklobutil glicin (Ncbut), D-αmetiltreonin (Dmthr), N-cikloheptilglicin (Nchep), D-α-metiltriptofan (Dmtrp), N-cikloheksilglicin (Nchex), D-α-metiltirozin (Dmty), N-ciklodecilglicin (Ncdec), D-αmetilvalin (Dmval), N-ciklododecilglicin (Ncdod), D-N-metilalanin (Dnmala), N-ciklooktilglicin (Ncoct), D-N-metilarginin (Dnmarg), N-ciklopropilglicin (Ncpro), D-N-metilasparagin (Dnmasn), N-cikloundecilglicin (Ncund), D-N-metilaspartat (Dnmasp), N-(2,2-difeniletil)glicin (Nbhm), D-N-metilcistein (Dnmcys), N-(3,3-difenilpropil)glicin (Nbhe), D-N-metilglutamin (Dnmgln), N-(3 -guanidinopropil)glicin (Narg), D-N-metilglutamat (Dnmglu), N-(1-hidroksietil)glicin (Ntbx), D-N-metilhistidin (Dnmhis), N-( hidroksietil))glicin (Nser), D-N-metilizoleucin (Dnmile), N-(imidazoliletil))glicin (Nhis), D-N-metilleucin (Dnmleu), N-(3 -indolilietil)glicin (Nhtrp), D-N-metillizin (Dnnilys), N-metil-γ-aminobutirat (Nmgabu), N-metilcikloheksilalanin (Nmchexa), D-N-metilmetionin (Dnmmet), D-N-metilornitin (Dnmorn), N-metilciklopentilalanin (Nmcpen), N-metilglicin (Nala), D-N-metilfenilalanin (Dnmphe), N-metilaminoizobutirat (Nmaib), D-N-metilprolin (Dnmpro), N-(1-metilpropil)glicin (Nile), D-N-metilserin (Dnmser), N-(2-metilpropil)glicin (Nleu), D-N-metiltreonin (Dnmthr), D-N-metiltriptofan (Dnmtrp), N-(1-metiletil)glicin (Nval), D-N-metiltirozin (Dnmtyr), N-metila-naptilalanin (Nmanap), D-N-metilvalin (Dnmval), N-metilpenicilamin (Nmpen), γ-aminobutirična kiselina (Gabu), N-(phidroksifenil)glicin (Nhtyr), L-/-butil glicin (Tbug), N-(tiometil)glicin (Ncys), L-etilglicin (Etg), penicillamin (Pen), L-homofenilalanin (Hphe), L-α-metilalanin (Mala), L-αmetilarginin (Marg), L-α-metilasparagin (Masn), L-α-metilaspartat (Masp), L-α-metil-t-butil glicin (Mtbug), L-α-metilcistein (Mcys), L-metiletilglicin (Metg), L-α-metilglutamin (Mgln), L-α-metilglutamat (Mglu), L-α-metilhistidin (Mhis), L-α-metilhomofenilalanin (Mhphe), L-α-metilisoleucin (Mile), N-(2-metiltioetil)glicin (Nmet), L-α-metilleucin (Mleu), L-αmetillizin (Mlys), L-α-metilmetionin (Mmet), L-α-metilnorleucin (Mnle), L-α-metilnorvalin (Mnva), L-α-metilornitin (Morn), L-α-metilfenilalanin (Mphe), L-α-metilprolin (Mpro), L-αmetilserin (Mser), L-α-metiltreonin (Mthr), L-α-metiltriptofan (Mtrp), L-α-metiltirozin
2
(Mtyr), L-α-metilvalin (Mval), L-N-metilhomofenilalanin (Nmhphe), N-(N-(2,2-difeniletil)karbamilmetil)glicin (Nnbhm), N-(N-(3,3-difenilpropil)karbamilmetil)glicin (Nnbhe), 1-karboksi-1-(2,2-difenil-etilamino)ciklopropan (Nmbc), L-O-metil serin (Omser), L-O-metil homoserin (Omhser).
[0029] Termin "alkil" se odnosi na zasićenu, pravolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, npr. noktil grupu, naročito od 1 do 6, tj.1, 2, 3, 4, 5 ili 6, atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil, n-heksil, ili 2,2-dimetilbutil.
[0030] Ekspresija alkenila odnosi se na najmanje delimično nezasićenu, pravolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 2 do 21 atoma ugljenika, poželjno od 2 do 6 atoma ugljenika, tj.2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, na primer etenil (vinil), propenil (alil), izopropenil, butenil, etinil, propinil, butinil, acetilenil, propargil, izoprenil ili heks-2-enil grupa, ili od 11 do 21 atoma ugljenika, tj.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili 21 atoma ugljenika, na primer ugljovodonična grupa koja sadrži metilenski lanac prekinut jednom dvostrukom vezom kao, na primer, nađen u mono nezasićenim masnim kiselinama ili ugljovodoničnoj grupi koja sadrži metilen-prekinut polieni, npr ugljovodonične grupe koje sadrže dve ili više sledećih strukturnih jedinica -[CH=CH-CH2]-, kao što je, na primer, nađeno u polinezasićenim masnim kiselinama. Alkenilne grupe imaju jednu ili više, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 dvostrukih veza.
[0031] Termin alkoksi se odnosi na alkil grupu koja je pojedinačno vezana za kiseonik.
[0032] Termin alkoksi se odnosi na alkiltio grupu koja je pojedinačno vezana za sumpor.
[0033] Termini cikloalkil i karbociklični prsten se odnose na zasićenu cikličnu grupu ugljovodonika koja sadrži jedan ili više prstena, poželjno 1 ili 2), i sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu, poželjno od 3 do 10, posebno 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika u prstenu, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, spiro[4,5]dekanil, norbornil, cikloheksil, dekalinil, biciklo[4.3.0]nonil, tetralin ili ciklopentilcikloheksil grupa.
[0034] Termin aril odnosi se na aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više prstena koji sadrže od 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, poželjno od 6 do 10, posebno 6 atoma ugljenika u prstenu.
[0035] Termin heteroaril se odnosi na aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više prstena koji sadrže od 5 do 14 atoma u prstenu, poželjno od 5 do 10, posebno 5 ili 6, atoma prstena i sadrže jedan ili više, poželjno 1, 2, 3 ili 4 atomi kiseonika, azota, fosfora ili sumpora, poželjno O, S ili N. Primeri su piridil(npr.4-piridil), imidazolil (npr.2-imidazolil), fenilpirolil (npr. 3-fenilpirolil), tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, indolil, indazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, indazolil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benztiazolil, piridazinil, kuinolinil, izokuinolinil, pirolil, purinil, karbazolil, akridinil, pirimidil, 2,3'-bifuril, pirazolil (npr.3-pirazolil) i izokuinolinil grupe.
[0036] Ekspresija heterocikličnog prstena se odnosi na heteroaril grupu kao što je iznad definisano kao i na cikloalkil grupu ili karbociklični prsten kako je iznad definisano u kome je jedan ili više (poželjno 1, 2 ili 3) atoma ugljenika u prstenu, svaki nezavisno, zamenjen sa kiseonikom. atom azota, silikona, selena, fosfora ili sumpora, poželjno atomom kiseonika, sumpora ili azota. Heterociklični prsten ima poželjno 1 ili 2 prstena koji sadrže od 3 do 10, posebno 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu, poželjno izabran između C, O, N i S. Primeri su aziridinil, oksiranil, tiiranil, oksaziridinil, dioksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, diazetidinil, dioksetanil, ditietanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, fosfolanil, silolanil, azolil, oksazolidinil, izoksazolidinil, diazolinil, morfolinil, tiopmorfolinil, trioksanil, azepanil, oksepanil, tipanil, homopiperazinil ili urotropinil grupa.
[0037] Opšti termin prstena kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije definisano, uključuje cikloalkilne grupe ili karbociklične prstenove, heterociklične prstenove, arilne grupe i heteroaril grupe.
[0038] Termini "halo", "halogen" ili "atom halogena", kako se ovde koriste, označavaju fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor i/ili hlor.
[0039] Termin mono- ili disaharid, kako se ovde koristi, označava ugljeni hidrat ili šećer koji pripadaju ili su izvedeni iz grupe monosaharida ili disaharida.
2
[0040] Primeri mono-, disaharida i derivata uključuju glukozu, 3-O-metil-glukozu, 1-deoksiglukozu, 6-deoksi-glukozu, galaktozu, manozu, fruktozu, ksilozu, ribozu, celobiozu, maltozu, laktozu, gentiobiozu, saharoza, trehaloza i manitol, sorbitol i ribitol. Poželjno, saharidi su D-oblik saharida, npr. D-glukoza, 3-O-metil-D-glukoza, 1-deoksi-D-glukoza ili 6-glukoza-D-glukoza, D-galaktoza, D-manoza.
[0041] Kako se ovde koristi, formulacija koja definiše granice opsega dužine, kao što je npr. "od 1 do 5" označava bilo koji broj od 1 do 5, tj.1, 2, 3, 4 i 5. Drugim rečima, bilo koji opseg definisan sa dva cela broja koji su eksplicitno pomenuti podrazumeva da obuhvata i otkriva bilo koji ceo broj koji definiše pomenute granice i bilo koji celi broj sadržan u pomenutom opsegu.
[0042] Prema pronalasku, jedinjenje formule (I) može biti jedinjenje, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (IV); jedan od R<12>i R<13>predstavlja atom vodonika, a drugi predstavlja atom fluora, hidroksi, -NH2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(=O)-aril, -C(=O)C1-C6alkil ili -SO2(C1-C6alkil); ili -SO2aril; gde su bilo koji od prethodnih C1-C6alkila, C1-C6alkoksi ili arila opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6), -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; ili R12 i R<13>su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde prsten može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; i P i I su kao što je definisano iznad.
[0043] Prema pronalasku, jedinjenje formule (I) može takođe biti jedinjenje, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (IV); R<12>i R<13>svaki nezavisno predstavlja atom fluora, hidroksi, -NH2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(=O)-aril, -C(=O)C1-C6alkil ili -SO2(C1-C6alkil); ili -SO2aril; gde su bilo koji od prethodnih C1-C6alkila, C1-C6alkoksi ili arila opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6), -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-
2
C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; ili R<12>i R<13>su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde prsten može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora i hidroksi; i P i I su kao što je definisano iznad.
[0044] Poželjno jedinjenje formule (I) može biti jedinjenje, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (IV); I je kao što je definisano iznad; i P predstavlja grupu:-(CH2)3-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)3-S-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-S-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-O-X<82>; -(CH2)7-O-X<82>; -S-X<82>; -O-X<82>; -(CH2)5-X<83>ili -(CH2)7-X<83>; gde su X<81>, X<82>i X<83>kao što je definisano iznad.
[0045] U jedinjenju prema pronalasku, P može da predstavlja grupu -(CH2)5-X<83>ili -CH2)7-X<83>; gde je X<83>kao što je definisano iznad.
[0046] Jedinjenje prema pronalasku može biti jedinjenje, gde X<83>predstavlja grupu izabranu iz grupa koje se sastoje iz:
gde su R<1'>, R<2'>, R<6'>, R<7'>, R<8">i R<8'''>kao što je definisano iznad.
[0047] Poželjno, jedinjenje prema pronalasku može biti jedinjenje, gde R<1'>je hidroksilna grupa; i R<2'>predstavlja -NHR<3'>ili grupu
gde
R<3'>je (SO2R<30>), R<30>je -C1-C6alkil ili fenil; R<26'>je kao što je definisano iznad; R<27>je -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3; ili
2
R<6'>i R<7'>svaki nezavisno predstavlja hidroksil grupu; -O(C1-C6)alkil grupu; ili -O(CH2)O(C=O)(C1-C6)alkil grupu; i
R<8''>predstavlja atom vodonika; i R<8'''>je -C(=O)C1-C6alkil.
[0048] Jedinjenje formule (I) može takođe biti jedinjenje, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (III); i P i I su kao što je definisano iznad.
[0049] Jedinjenje formule (I) može takođe biti jedinjenje, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (III); L i T svaki nezavisno predstavlja atom ugljenika, azota ili sumpora; najmanje jedan od L i T predstavlja atom ugljenika; P i I su kao što je definisano iznad.
[0050] Poželjno, L i T svaki nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota sa najmanje jednim od L i T su atom ugljenika. L i T mogu oba da predstavljaju atom ugljenika.
[0051] Poželjno jedinjenje formule (I) može biti jedinjenje, gde je E
i
P i I su kao što je definisano iznad; poželjno P predstavlja grupu -(CH2)6-X, -(CH2)7-X, -(CH2)8-X ili -(CH2)9-X; poželjnije P predstavlja grupu -(CH2)6-X ili -(CH2)9-X; i najpoželjnije P predstavlja grupu -(CH2)9-X; gde je X kao što je definisano iznad; poželjnije C je
sa R<6>i R<7>definisani kao iznad; poželjnije R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja -O(CH2)O(C=O)(C1-C6)alkil grupa.
[0052] U jedinjenju prema pronalasku, I može biti -(CH2)m-Y sa m 3; i Y predstavlja grupu:
2
gde
R<40>, R<41>, R<43>i R<44>svaki predstavlja atom vodonika; i R<42>i R<45>svaki nezavisno predstavlja -C1-C6alkil grupu.
[0053] U jedinjenju prema pronalasku, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (III); I je poželjno -(CH2)m-Y; m je 4; i Y predstavlja grupu:
gde
R<40>, R<41>, R<43>i R<44>svaki predstavlja atom vodonika; i R<42>i R<45>svaki nezavisno predstavlja -C1-C6alkil grupu.
[0054] U jedinjenju prema pronalasku, R<42>može poželjno biti metil grupa; i R<45>može poželjno da bude etil grupa.
[0055] U jedinjenju prema pronalasku, R<24>, R<25>i R<26>mogu svaki nezavisno da predstavlja atom vodonika; -C(=O)(CH2)10CH3, -C(=O)(CH2)12CH3, -C(=O)(CH2)14CH3,-C(=O)(CH2)16CH3, -C(=O)(CH2)18CH3, -C(=O)(CH2)20CH3; -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -C(=O)(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3, ili -C(=O)(CH2)2(CH=CHCH2)6CH3. Poželjno, R<24>i R<25>i;
R<26>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; -C(=O)(CH2)10CH3,-C(=O)(CH2)12CH3, -C(=O)(CH2)14CH3, -C(=O)(CH2)16CH3; -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -C(=O)(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3, ili -C(=O)(CH2)2(CH=CHCH2)6CH3.
2
[0056] Jedinjenje prema pronalasku može biti jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji iz: grupe koja se sastoji iz:
[0057] Naročito je poželjno kombinovati poželjna otelotvorenja pojedinačnih generičkih grupa formule (I) na bilo koji mogući način.
[0058] Stručnjaci u oblasti će lako prepoznati da neki od n-3 PUFA analoga opšte formule (I) ovog pronalaska predstavljaju "bioizostere" prirodno prisutnih epoksimetabolita proizvedenih enzimima citokroma P450 (CYP) iz omega-3 (n-3) polinezasićene masne kiseline (PUFAs). Bioizoster je jedinjenje koje je rezultat razmene atoma ili grupe atoma sa alternativnim, široko sličnim, atomom ili grupom atoma, čime se stvara novo jedinjenje sa sličnim biološkim svojstvima kao ishodno jedinjenje. Bioizosterizam je, na primer, korišćen od strane medicinskih hemičara za poboljšanje željenih bioloških ili fizičkih svojstava jedinjenja, npr. da ublaži toksičnost, modifikuje aktivnost, promeni farmakokinetiku i/ili metabolizam jedinjenja. Na primer, zamena atoma vodonika sa fluorom na mestu metaboličke oksidacije u jedinjenju može da spreči takav metabolizam. Pošto je fluor sličan veličini atomu vodonika, ukupna topologija molekula nije značajno pogođena, ostavljajući nepoželjnu biološku aktivnost. Međutim, sa blokiranim putem za metabolizam, navedeno jedinjenje može imati duži polu-raspad. Drugi primer je bioizosterna zamena grupa karboksilne kiseline koja je rezultirala u analozima koji pokazuju poboljšanu bioraspoloživost, povećanu penetraciju krvno-moždane barijere, povećanu aktivnost, bolju hemijsku stabilnost i/ili selektivnost prema cilju (videti, na primer, udžbenik "The practice of medicinal chemistry", uređen od strane Camille Georges Wermuth, 3. izdanje, Academic Press, 2008, npr. str.303-310;
Ballatore C. i dr. "Karboxylic Acid (Bio)lsosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)). Dalje, bioizosterizam se takođe može koristiti da obezbedi "prolek" jedinjenja, tj. jedinjenje koje se inicijalno daje subjektu ili pacijentu u neaktivnom sastavu (ili manje aktivne), a zatim se modifikuje in vivo do njegovog aktivnog oblika kroz normalne metaboličke procese tela. Na primer, konjugacija jedinjenja sa lipidnim i/ili šećernim jedinicama je rezultirala u analozima (prolekovima) koji pokazuju povećanu isporuku leka u odnosu na osnovno jedinjenje (videti, npr. Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)).
[0059] Analozi n-3 PUFA opšte formule (I) ovog pronalaska mogu biti pripremljeni na više načina koji su dobro poznati stručnjaku u oblasti organske sinteze. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu sintetizovati prema opštim reakcionim šemama 1 do 4 prikazanim u daljem tekstu upotrebom sintetskih postupaka poznatih u sintetičkoj organskoj hemiji ili varijacijama na njima, kao što je poznato stručnjacima. Osim ako nije drugačije naznačeno, sve varijable, npr. n, k, R<2>(takođe označeni kao R2), R<6>, R<7>, R<8>, R<41>, R<42>, R<44>i R<45>imaju prethodno definisano značenje. Kao početni materijali mogu se koristiti reagensi standardne komercijalne čistoće bez daljeg prečišćavanja, ili se mogu lako pripremiti iz takvih materijala rutinskim metodama. Stručnjaci u oblasti organske sinteze će prepoznati da polazni materijali i reakcioni uslovi mogu varirati uključujući dodatne korake koji se koriste za proizvodnju jedinjenja obuhvaćenih ovim pronalaskom.
1
�
[0060] Iznad navedena međujedinjenja Aldo A5mogu, na primer, biti sintetizovani prema opštim reakcionim šemama 6 do 10 prikazanim u daljem tekstu upotrebom sintetičkih postupaka koji su poznati u tehnici sintetske organske hemije, ili varijacijama na njima kao što je procenjeno od strane stručnjaka.
4
[0061] Jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku poželjno imaju poboljšana svojstva, naročito nisku toksičnost, nisku interakciju lekovitog leka, poboljšanu bioraspoloživost, naročito u pogledu oralne primene, poboljšanu metaboličku stabilnost i poboljšanu rastvorljivost. ovde pokazuje visoku kardioprotektivnu aktivnost u dvostrukom transgenskom modelu pacova Ang II-indukovane hipertenzije i oštećenja krajnjeg organa.
[0062] Terapeutska upotreba jedinjenja formule (I), njihovih farmakološki prihvatljivih soli, solvata ili hidrata, kao i formulacije i farmaceutski sastavi leže u okviru predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu ovih jedinjenja formule (I) kao aktivnih sastojaka u pripremi lekova, kao i na njihovu upotrebu, kao i na upotrebu farmaceutskog sastava prema pronalasku u lečenju ili prevenciji stanja. i/ili bolest povezana sa zapaljenjem, proliferacijom, hipertenzijom, koagulacijom, imunom funkcijom, patološkom angiogenezom ili srčanom bolešću.
[0063] Jedinjenje ili farmaceutski sastav predmetnog pronalaska mogu da se koriste u lečenju ili prevenciji srčane bolesti. Srčana bolest se može izabrati iz grupe koja se sastoji od srčane insuficijencije, koronarne arterijske bolesti, infarkta miokarda, akutnog i hroničnog inflamatornog oštećenja srca, maladaptivne srčane hipertrofije i srčanih aritmija.
[0064] Poželjno, jedinjenje ili farmaceutski sastav predmetnog pronalaska mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju i supraventrikularnu aritmiju. Još poželjnije, jedinjenje ili farmaceutski sastav predmetnog pronalaska mogu da se koriste u lečenju ili prevenciji supraventrikularne aritmije, naročito u lečenju ili prevenciji atrijalne fibrilacije.
[0065] Farmaceutski sastavi u skladu sa ovim pronalaskom sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) i, opciono, jednu ili više supstanci nosača, npr. ciklodekstrini kao što su hidroksipropil β-ciklodekstrin, micele ili lipozomi, ekscipijensi i/ili adjuvansi. Farmaceutski sastav mogu dodatno da sadrže, na primer, jednu ili više vode, pufere kao što su, na primer, neutralni puferovani rastvor soli ili fosfatni pufer, etanol, mineralno ulje, biljno ulje, dimetilsulfoksid, ugljeni hidrati kao što su npr. Glukoza, manoza, saharoza ili dekstrani, manitol, proteini, adjuvansi, polipeptidi ili amino kiseline kao što su glicin, antioksidanti, helatirajuća sredstva kao što je EDTA ili glutation i/ili konzervansi. Pored toga, jedan ili više drugih aktivnih sastojaka mogu, ali ne moraju, biti uključeni u farmaceutske sastave koji su ovde dati. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisno upotrebljena u kombinaciji sa antibiotikom, anti-gljivičnim ili anti-virusnim agensom, anti-histaminom, nesteroidnim anti-inflamatornim lekom, anti-reumatskim lekom koji modifikuje bolest, antiinflamatorni lek za lečenje autoimune bolesti, citostatički lek, lek sa modulatornom aktivnošću glatkih mišića, antihipertenzivni lek, betabloker, antiaritmički lek, lek za lečenje srčanog udara, antitrombotski lek, antitrombocitni lek ili smeše iznad navedenih. Poželjno, pronalazak se odnosi na kombinovani preparat ili komplet delova koji sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa pronalaskom i najmanje jedan lek iz grupe koji sadrži antihipertenzivni lek, lek za blokiranje, antiaritmički lek, lek za lečenje srčanog udara, antitrombotski lek, antitrombocitni lek, anti-reumatski lek i/ili anti-inflamatorni lek za lečenje autoimunih bolesti.
[0066] Farmaceutski sastavi mogu biti formulisane za bilo koji odgovarajući način primene, uključujući, na primer, topikalnu kao što je, na primer, transdermalna ili okularna, oralna, bukalna, nazalna, vaginalna, rektalna ili parenteralna primena. Termin parenteralno kako se ovde koristi obuhvata subkutano, intradermalno, intravaskularno, kao što je, na primer,
4
intravenska, intramuskularna, spinalna, intrakranijalna, intratekalna, intraokularna, periokularna, intraorbitalna, intrasinovijalna i intraperitonealna injekcija, kao i bilo koja slična injekciona ili infuziona tehnika. U nekim otelotvorenjima, poželjni su sastavi u obliku pogodnom za oralnu upotrebu. Takvi oblici uključuju, na primer, tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljne suspenzije, disperzivne praške ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule ili sirupe ili eliksire. U okviru drugih otelotvorenja, sastavi koji su ovde dati mogu biti formulisani kao liofilizat. Formulacija za topikalnu primenu može biti poželjna za određene uslove kao što je, na primer, u tretmanu kožnih stanja kao što su opekotine ili svrab.
[0067] Sastavi koji su namenjeni za oralnu upotrebu mogu dalje da sadrže jednu ili više komponenti kao što su sredstva za zaslađivanje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje i/ili konzervansi da bi se obezbedili privlačni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa fiziološki prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Takvi ekscipijensi uključuju, na primer, inertne razblaživače kao što su, na primer, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat, sredstva za granulaciju i dezintegraciju kao što su, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina, vezivna sredstva kao što su, npr. skrob, želatin ili akacija i sredstva za podmazivanje kao što su, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti ne presvučene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedila neprekidno delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat.
[0068] Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem kao što je, na primer, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin, ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljani medijum kao što je, na primer, ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0069] Vodene suspenzije sadrže aktivni sastojak (sastojke) u smeši sa ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju sredstva za suspendovanje kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i akacija gume; i sredstva za dispergovanje ili vlaženje, kao što su, na primer, prirodni fosfatidi kao što je lecitin, proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama kao što su polioksietilen stearat, proizvodi kondenzacije etilen oksida sa dugim lancem alifatskih alkohola kao heptadecaetilenoksietanol, proizvodi kondenzacije etilena oksid sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida kao što je polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe sadržati jedan ili više konzervansa, na primer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa i jedno ili više sredstava za zaslađivanje, kao što su saharoza ili saharin.
[0070] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojaka u biljnom ulju kao što je npr., ulje kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati sredstvo za zgušnjavanje kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje kao što su ona koja su navedena, i/ili sredstva za poboljšanje ukusa mogu se dodati da bi se obezbedili ukusni oralni preparati. Takve suspenzije mogu da se konzerviraju dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
[0071] Disperzivni praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Prikladna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su ilustrovana iznad. Dodatni ekscipijensi kao što su zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i boje, takođe mogu biti prisutni.
[0072] Farmaceutski sastavi mogu takođe biti u obliku emulzija ulja u vodi. Uljna faza može biti biljno ulje kao što je npr. maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje kao što je, na primer, tečni parafin, ili njihova mešavina. Pogodna sredstva za emulgovanje uključuju gume koje se javljaju u prirodi, kao što su, npr., guma akacija ili tragakant guma, prirodni fosfatidi kao što je npr.,. sorbitan monooleat i proizvodi kondenzacije parcijalnih estara dobijenih iz masnih kiselina i heksitola sa etilen oksidom, kao što je, npr., polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija može takođe sadržati jedno ili više sredstava za zaslađivanje i/ili arome.
[0073] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa agensima za zaslađivanje, kao što su glicerol, propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe sadržati jedan ili više demulcenata, konzervansa, sredstava za poboljšanje ukusa i/ili sredstava za bojenje.
[0074] Jedinjenja mogu biti formulisana za lokalnu ili lokalnu primenu, kao što je za topikalnu primenu na kožu ili sluzokožu, kao što je u oku. Formulacije za topikalnu primenu tipično sadrže topikalni nosač kombinovan sa aktivnim sredstvima, sa ili bez dodatnih opcionih komponenti. Pogodni topikalni nosači i dodatne komponente su dobro poznati u tehnici i biće jasno da će izbor vehikuluma zavisiti od određenog fizičkog oblika i načina isporuke. Aktuelni vehikulumi uključuju vodu; organske rastvarače kao što su alkoholi kao što su, npr., etanol ili izopropil alkohol ili glicerin; glikoli kao što su npr. butilen, izopren ili propilen glikol; alifatski alkoholi kao što je npr. lanolin; smeše vode i organskih rastvarača i smeše organskih rastvarača kao što su alkohol i glicerin; materijali na bazi lipida kao što su masne kiseline, acilgliceroli uključujući ulja, kao što su, na primer, mineralno ulje i masti prirodnog ili sintetskog porekla, fosfogliceridi, sfingolipidi i voskovi; materijale na bazi proteina kao što su kolagen i želatin; materijali na bazi silikona i isparljivi i neisparljivi; i materijali na bazi ugljovodonika kao što su mikrosunđeri i polimerne matrice. Sastav može dalje da sadrži jednu ili više komponenti prilagođenih da poboljšaju stabilnost ili efikasnost primenjene formulacije, kao što su stabilizatori, sredstva za suspendovanje, emulgatori, sredstva za podešavanje viskoznosti, gelirajuća sredstva, konzervansi, antioksidanti, sredstva za poboljšanje prodiranja u kožu, hidratizatori i materijali produženog oslobađanja. Primeri takvih komponenti su opisani u Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) i Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. Formulacije mogu sadržati mikrokapsule, kao što su hidroksimetilceluloza ili želatin-mikrokapsule, lipozome, mikrosfere albumina, mikroemulzije, nanočestice ili nanokapsule.
[0075] Topikalna formulacija može biti pripremljena u različitim fizičkim oblicima uključujući, na primer, čvrste materije, paste, kreme, pene, losione, gelove, prahove, vodene tečnosti, emulzije, sprejeve, kapi za oči i flastere za kožu. Fizički izgled i viskozitet takvih oblika mogu biti regulisani prisustvom i količinom emulgatora i podešivača viskoznosti prisutnih u formulaciji. Čvrste materije su generalno čvrste i ne mogu se sipati i obično su formulisane kao šipke ili štapići ili u obliku čestica; čvrste materije mogu biti neprozirne ili transparentne i opciono mogu sadržati rastvarače, emulgatore, hidratizatore, emolijense, mirise, bojila/boje, konzervanse i druge aktivne sastojke koji povećavaju ili povećavaju
4
efikasnost finalnog proizvoda. Kreme i losioni su često slični jedni drugima, razlikuju se uglavnom po viskoznosti; i losioni i kreme mogu biti neprozirni, prozirni ili bistri i često sadrže emulgatore, rastvarače i sredstva za podešavanje viskoznosti, kao i hidratantne, sredstva za razmekšavanje, mirise, bojila/boje, konzervanse i druge aktivne sastojke koji povećavaju ili povećavaju efikasnost konačnog proizvoda. Gelovi se mogu pripremiti sa opsegom viskoziteta, od gustog ili visokog viskoziteta do tankog ili niskog viskoziteta. Ove formulacije, kao i one za losione i kreme, mogu takođe da sadrže rastvarače, emulgatore, hidratizatore, emolijense, mirise, bojila/boje, konzervanse i druge aktivne sastojke koji povećavaju ili povećavaju efikasnost finalnog proizvoda. Tečnosti su tanje od krema, losiona ili gelova i često ne sadrže emulgatore. Tečni topikalni proizvodi često sadrže rastvarače, emulgatore, hidratizatore, emolijense, mirise, bojila/boje, konzervanse i druge aktivne sastojke koji povećavaju ili povećavaju efikasnost finalnog proizvoda.
[0076] Pogodni emulgatori za upotrebu u topikalnim formulacijama uključuju, ali nisu ograničeni na, jonski emulgatori, cetearil alkohol, nejonski emulgatori kao polioksietilen oleil etar, PEG-40 stearat, cetearet-12, cetearet-20, cetearet-30, cetearet alkohol, PEG-100 stearat i gliceril stearat. Pogodna sredstva za podešavanje viskoznosti uključuju, ali nisu ograničena na, zaštitne koloide ili nejonske gume kao što su hidroksietilceluloza, ksantan guma, magnezijum aluminijum silikat, silicijum dioksid, mikrokristalni vosak, pčelinji vosak, parafin i cetil palmitat. Sastav gela može biti formirana dodatkom sredstva za geliranje kao što je hitosan, metil celuloza, etil celuloza, polivinil alkohol, polikvaterni, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karbomer ili amonirani glicirizinat. Pogodni surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, nejonske, amfoterne, jonske i anjonske surfaktante. Na primer, jedan ili više dimetikon kopoliola, polisorbata 20, polisorbata 40, polisorbata 60, polisorbata 80, lauramida DEA, kokamida DEA i kokamida MEA, oleil betaina, kokamidopropil fosfatidil PG-dimonijum hlorida i amonijum lauret sulfata mogu da se koriste u okviru topikalne formulacije.
[0077] Pogodni konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, antimikrobna sredstva kao što su metilparaben, propilparaben, sorbinska kiselina, benzojeva kiselina i formaldehid, kao i fizički stabilizatori i antioksidanti kao što su vitamin E, natrijum askorbat/askorbinska kiselina i propil galat.
[0078] Pogodni hidratizatori uključuju, ali nisu ograničeni na, mlečnu kiselinu i druge hidroksi kiseline i njihove soli, glicerin, propilen glikol i butilen glikol. Pogodni emolijensi uključuju lanolin alkohol, lanolin, derivate lanolina, holesterol, vazelin, izostearil neopentanoat i mineralna ulja. Odgovarajući mirisi i boje uključuju, ali nisu ograničeni na FD&C Red No.40 i FD&C Yellow No.5. Drugi pogodni dodatni sastojci koji mogu biti uključeni u topičku formulaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, abrazive, apsorbente, sredstva protiv stvrdnjavanja, sredstva protiv pene, antistatička sredstva, adstrigente kao što su, na primer, lešnik, alkohol i biljni ekstrakti kao što je ekstrakt kamilice, veziva/ekscipijensi, puferska sredstva, helatna sredstva, agensi za formiranje filma, sredstva za kondicioniranje, propelanti, sredstva za zamućivanje, regulatori pH i sredstva za zaštitu.
[0079] Primer pogodnog topičkog sredstva za formulaciju gela je: hidroksipropilceluloza (2.1%); 70/30 izopropil alkohol/voda (90.9%); propilen glikol (5.1%); i Polisorbat 80 (1.9%). Primer pogodnog topičkog sredstva za formulaciju kao što je pena je: cetil alkohol (1.1%); stearil alkohol (0.5%); Kvaternijum 52 (1.0%); propilen glikol (2.0%); Etanol 95 PGF3 (61.05%); dejonizovana voda (30.05%); P75 ugljovodonični propelant (4.30%). Svi procenti su težinski.
[0080] Tipični načini isporuke za topičke sastave uključuju primenu pomoću prstiju; nanošenje pomoću fizičkog aplikatora kao što je tkanina, tkivo, bris, štap ili četka; prskanje uključujući maglu, aerosol ili raspršivanje pene; primena kapanjem; prskanjem; natapanjem; i ispiranjem. Nosači sa kontrolisanim oslobađanjem takođe se mogu koristiti, a sastavi mogu biti formulisani za transdermalno davanje kao transdermalni flaster.
[0081] Farmaceutski sastav može biti formulisana kao inhalacione formulacije, uključujući sprejeve, magle ili aerosole. Takve formulacije su naročito korisne za lečenje astme ili drugih respiratornih stanja. Za formulacije za inhalaciju, ovde dobijena jedinjenja mogu biti dostavljena preko bilo kojih metoda za inhalaciju poznate stručnjacima. Takvi inhalacioni postupci i uređaji uključuju, ali nisu ograničeni na, inhalatore sa izmerenom dozom sa propelantima kao što su CFC ili HFA ili propelanti koji su fiziološki i ekološki prihvatljivi. Drugi pogodni uređaji su inhalatori sa pogonom na dah, inhalatori sa višestrukim suvim praškom i inhalatori aerosola. Formulacije aerosola za upotrebu u predmetnom postupku obično uključuju propelante, surfaktante i ko-rastvarače i mogu se puniti u konvencionalne aerosolne kontejnere koji se zatvaraju pomoću pogodnog dozirajućeg ventila.
4
[0082] Sastavi za inhaliranje mogu sadržati tečne ili praškaste sastave koji sadrže aktivni sastojak koji su pogodni za nebulizacionu i intrabronhijalnu upotrebu, ili aerosolne sastave koji se primenjuju preko aerosolne jedinice koja dozira izmerene doze. Pogodni tečni sastavi sadrže aktivni sastojak u vodenom, farmaceutski prihvatljivom rastvaraču za inhalaciju, npr., izotoničnoj slanoj vodi ili bakteriostatičnoj vodi. Rastvori se daju pomoću pumpe ili aktivirajućeg raspršivača sa raspršivačem, ili bilo kojim drugim konvencionalnim sredstvom za izazivanje ili omogućavanje potrebne doze tečnog sastava koji se inhalira u pluća pacijenta. Pogodne formulacije, u kojima je nosač tečnost, za davanje, kao na primer, nazalni sprej ili kao nazalne kapi, uključuju vodene ili uljne rastvore aktivnog sastojka.
[0083] Formulacije ili sastavi pogodni za nazalnu primenu, gde je nosač čvrsta supstanca, uključuju grub prah koji ima veličinu čestica, na primer, u opsegu od 20 do 500 mikrona koji se primenjuje na način na koji se administrira burmut, tj. brzo udisanje kroz nosni prolaz iz posude praha koja se drži blizu nosa. Pogodni praškasti sastavi obuhvataju, kao ilustraciju, praškaste preparate aktivnog sastojka koji su dobro pomešani sa laktozom ili drugim inertnim prahovima prihvatljivim za intrabronhijalno davanje. Praškasti sastavi mogu da se primene preko aerosolnog raspršivača ili zatvorene u lomljivu kapsulu koju pacijent može ubaciti u uređaj koji probija kapsulu i ispušta prah u stabilan tok pogodan za inhalaciju.
[0084] Farmaceutski sastavi mogu takođe biti pripremljene u obliku supozitorija kao što je npr., za rektalnu primenu. Takvi sastavi mogu biti pripremljene mešanjem leka sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijensom koji je čvrst pri običnim temperaturama, ali je tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se rastopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Pogodni ekscipijensi uključuju, na primer, kakao maslac i polietilen glikole.
[0085] Farmaceutski sastavi mogu biti formulisane kao formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što je, na primer, formulacija kao što je kapsula koja stvara polagano oslobađanje modulatora nakon davanja. Takve formulacije mogu se generalno pripremiti upotrebom dobro poznate tehnologije i primenjivati, na primer, oralnom, rektalnom ili subkutanom implantacijom ili implantacijom na željeno ciljno mesto. Nosači za upotrebu u takvim formulacijama su biokompatibilni i mogu biti biorazgradivi; poželjno formulacija obezbeđuje relativno konstantan nivo oslobađanja modulatora. Količina modulatora sadržana
4
u formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem zavisi od, na primer, mesta implantacije, brzine i očekivanog trajanja oslobađanja i prirode stanja koje treba lečiti ili sprečiti.
[0086] Za lečenje oštećenja srca, posebno srčanih aritmija, doza biološki aktivnog jedinjenja prema pronalasku može da varira u širokim granicama i može se prilagoditi individualnim zahtevima. Aktivna jedinjenja prema predmetnom pronalasku se generalno daju u efikasnoj količini, npr. u terapeutski efikasnoj količini. Poželjne doze se kreću od oko 0.1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine dnevno, oko 0.5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno. Dnevna doza se može primenjivati kao pojedinačna doza ili u više doza. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalima nosača da bi se proizveo jedan oblik doziranja će varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira, od određenog načina primene. Oblici jedinične doze će obično sadržati između od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
[0087] Podrazumeva se, međutim, da će specifični nivo doze za svakog pojedinačnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, putanju primene i brzine izlučivanja, kombinacije lekova, tj. drugih lekova koji se koriste za lečenje pacijenta i ozbiljnosti određene bolesti koja se podvrgava terapiji.
[0088] Poželjna jedinjenja pronalaska će imati određena farmakološka svojstva. Takve osobine uključuju, ali nisu ograničene na oralnu biodostupnost, tako da poželjni oralni oblici doziranja o kojima se gore raspravlja može da obezbedi terapeutski efikasne nivoe jedinjenja in vivo.
[0089] Derivati n-3 PUFA koji su ovde dati poželjno se daju pacijentu, kao što je, na primer, čovek, oralno ili parenteralno i prisutni su u najmanje jednoj telesnoj tečnosti ili tkivu pacijenta. Shodno tome, ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje pacijenata koji pate od stanja i bolesti povezanih sa zapaljenjem, proliferacijom, hipertenzijom, koagulacijom, imunom funkcijom, patološkom angiogenezom ili srčanom bolešću, uključujući srčane aritmije. Kako se ovde koristi, termin "tretman" obuhvata bilo koji tip tretmana koji modifikuje bolest, uključujući simptomatsko lečenje, tj., tretman posle početka simptoma. Međutim, tretman koji modifikuje bolest može uključivati davanja pre početka simptoma, kako bi se bar odložilo ili smanjilo težinu simptoma nakon početka. Tretman koji
4
modifikuje bolest može takođe biti terapeutski, tj., nakon početka simptoma, da bi se smanjila ozbiljnost i/ili trajanje simptoma. Tretman nakon pojave simptoma takođe može jednostavno uključivati zaustavljanje napredovanja bolesti (stabilna bolest). U izvesnom otelotvorenju, derivati n-3 PUFA koji su ovde obezbeđeni se administriraju profilaktički, tj., pre početka bolesti i/ili simptoma, idealno, ali ne i nužno, da se zapravo spreče bolesti i/ili simptomi. Podrazumeva se da termin profilaksa i profilaktički u kontekstu ovog pronalaska, jednostavno opisuje da se jedinjenje (a) prema predmetnom pronalasku primenjuje pre početka simptoma. Profilaktička primena može da se primeni pre početka simptoma koji su jasno povezani sa bolešću o kojoj se ovde govori: derivati n-3 PUFA koji su ovde obezbeđeni mogu se, na primer, dati ispitaniku profilaktički kada on ili ona pokazuju određene uslove koji mogu da ukažu na sklonost da se razvije jedno od stanja ili bolesti koje se mogu tretirati sa jednim od n-3 PUFA derivate ovog izuma. Takvi indikativni uslovi su, npr. visok krvni pritisak ili dijabetes. Takav profilaktički tretman se naziva primarna profilaksa. U još jednom otelotvorenju, n-3 PUFA derivati obezbeđeni ovde mogu se davati subjektu profilaktički kada on ili ona prethodno pati od stanja ili bolesti koja se može tretirati sa n-3 PUFA derivatima ovog pronalaska, ali trenutno ne pokazuje nikakve simptome. Takav profilaktički tretman se naziva sekundarna profilaksa. Smatra se da pacijenti koji primaju derivate n-3 PUFA u svrhu primarne ili sekundarne profilakse imaju potrebu za takvim tretmanom. Pacijenti mogu uključivati, ali nisu ograničeni na primate, posebno ljude, domaće životinje kao što su psi, mačke, konji i stoka kao što su goveda, svinje, ovce sa dozama koje su ovde opisane.
[0090] Kao što će stručnjak shvatiti, širok spektar stanja i bolesti će imati koristi od primene n-3PUFA derivata predmetnog pronalaska, od kojih su najistaknutije srčane bolesti.
[0091] U jednom primeru, pacijent koji pati od srčanih aritmija prima oralno dve dnevne doze od 10 mg n-3PUFA derivata koji su ovde obelodanjeni. Tokom perioda lečenja od 6 meseci bolest pacijenta ne napreduje.
[0092] U drugom primeru, pacijent koji je prethodno patio od srčanih aritmija prima oralno jednu dnevnu dozu od 5 mg n-3PUFA derivata koji je ovde obelodanjen. Tokom perioda lečenja od 6 meseci, pacijent ostaje bez bolesti.
[0093] Primeri stanja i bolesti povezanih sa proliferacijom uključuju tumore ili neoplazme, gde je proliferacija ćelija nekontrolisana i progresivna. Neke takve nekontrolisane
4
proliferirajuće ćelije su benigne, ali druge se nazivaju "malignim" i mogu dovesti do smrti organizma. Maligne neoplazme ili "kancer" se razlikuju od benignih izraslina u tome što, osim što pokazuju agresivnu ćelijsku proliferaciju, mogu upasti u okolna tkiva i metastazirati. Štaviše, maligne neoplazme su karakteristične po tome što pokazuju veći gubitak diferencijacije (veću "de diferencijaciju") i veći gubitak njihove organizacije u odnosu jedan na drugi i na okolna tkiva. Ovo svojstvo se takođe naziva "anaplazija". Neoplazme koje se mogu tretirati predmetnim pronalaskom takođe uključuju tumore/malignitete u čvrstoj fazi, tj. karcinomima, lokalno uznapredovalim tumorima i humanim sarkomima mekog tkiva.
Karcinomi uključuju one maligne neoplazme izvedene iz epitelnih ćelija koje infiltriraju (napadaju) okolna tkiva i dovode do metastastičnih karcinoma, uključujući limfatične metastaze. Adenokarcinomi su karcinomi izvedeni iz glandularnog tkiva ili koji formiraju prepoznatljive glandularne strukture. Druga široka kategorija ili kanceri uključuje sarkome, koji su tumori čije su ćelije ugrađene u fibrilarnu ili homogenu supstancu kao što je embrionsko vezivno tkivo. Pronalazak takođe omogućava tretman karcinoma mijeloidnih ili limfoidnih sistema, uključujući leukemije, limfome i druge vrste kancera koji se obično ne pojavljuju kao tumorska masa, već se distribuiraju u vaskularnim ili limforetikularnim sistemima. Tip karcinoma ili tumorskih ćelija koje se mogu tretirati prema pronalasku obuhvataju, na primer, kancer dojke, debelog creva, pluća i prostate, gastrointestinalne kancere uključujući kancer jednjaka, kancer želuca, kolorektalni kancer, polipi povezani sa kolorektalnim neoplazmama, kancer pankreasa i kancer žučne kese, kancer kore nadbubrežne žlezde, tumor koji stvara ACTH, kancer mokraćne bešike, kancer mozga uključujući intrinzične tumore mozga, neuroblastome, astrocitne tumore mozga, gliome i metastatsku invaziju tumorskih ćelija na centralni nervni sistem, Evingov sarkom, kancer glave i vrata, uključujući kancer usta i kancer grkljana, kancer bubrega uključujući karcinom bubrežnih ćelija, karcinom jetre, kancer pluća uključujući sitnoćelijski i nesitnoćelijski kancer pluća, maligni peritonealni izliv, maligni pleuralni izliv, kancer kože uključujući maligni melanom, tumorska progresija keratinocita ljudske kože, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija i hemangiopericitom, mezoteliom, Kaposijev sarkom, kancer kostiju uključujući osteome i sarkome kao što su fibrosarkom i osteosarkom, kancer ženskog reproduktivnog trakta uključujući kancer materice, kancer endometrijuma, kancer jajnika, kancer jajnika (zametnih ćelija) i solidni tumori u folikulu jajnika, kancer vagine, kancer vulve i kancer grlića materice; kancer dojke (malih ćelija i duktal), kancer penisa, retinoblastom, kancer testisa, kancer štitne žlezde, trofoblastne neoplazme i Wilmsov tumor.
4
[0094] Primeri stanja i bolesti povezanih sa inflamacijom i imunom funkcijom uključuju inflamatorne poremećaje kao što su reakcija akutne faze, lokalna i sistemska inflamacija i inflamacija izazvana drugim bolestima bez obzira na tip, etiologiju ili patogenezu i uzrokovane inflamatornim bolestima prikazanim ispod i imunološkim poremećajima kao što su hiperestezija, autoimuni poremećaji, odbacivanje transplantata, transplantacijska toksičnost, granulomatozna inflamacija/remodeliranje tkiva, miastenija gravis, imunosupresija, imuno-kompleksne bolesti, prekomerna i nedovoljna proizvodnja antitela i vaskulitis. Naročito, primeri takvih stanja i bolesti uključuju inflamatornu bolest creva, uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis (Stadnicki i dr., Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2005, 289(2), G361-6; Devani i dr., Am. J. Gastroenerol 2002, 97(8), 2026-32; Devani i dr., Dig. Liv. Disease 2005, 37(9), 665-73), sindrom iritabilnog creva, enterokolitis, bolesti jetre, pankreatitis, nefritis, cistitis (intersticijalni cistitis), uveitis, retinitis, glaukom, otitis media, peridontitis, inflamatorni poremećaji kože kao što su psorijaza, ekcem, atopijske bolesti, dermatitis, svrab, maloletnički ili odrasli reumatoidni artritis i gihtni artritis (Cassim i dr., Pharmacol. Ther.2002, 94, 1-34; Sharma i dr., Exp. Toxic Pathol.1994, 46, 421-433; Brechter i dr., Arthr. Rheum. 2007, 56(3), 910-923), ankilozantni spondilitis, sa kasnim početkom kod odraslih ili dece (idiopatski artritis sistemskog početka u detinjstvu) Stillova bolest, psorijatični artritis, osteoartritis i edem povezan sa opekotinama, uganućem ili prelomima, cerebralni edem, zatvorena povreda glave, angioedem, vaskulitis, dijabetska vaskulopatija, dijabetes tipa, dijabetes nefropatija, dijabetska neuropatija, dijabetska retinopatija, post-kapilarna otpornost ili dijabetski sindromi povezani sa insulitima (npr. hiperglikemija, diureza, proteinurija i povećano izlučivanje mokraće iz urina, žučne kese, relaksansi glatkih mišića za lečenje grčeva gastrointestinalnog trakta ili materice, multipla skleroza, epilepsija, amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, sindrom Parkinsonove bolesti (SIRS), ishemijska reperfuziona povreda i ateroskleroza (Raidoo i dr., Immunopharmacol 1997, 36(2-3), 153-60; McLean i dr., Cardiovasc. Res.2000, 48, 194-210), septički šok, antihipovolemična i/ili anti-hipotenzivna sredstva, glavobolja uključujući klastersku glavobolju, migrenu uključujući profilaktičku i akutnu upotrebu, zatvorenu traumu glave, kancer, sepsu, gingivitis, osteoporozu, benignu hiperplaziju prostate, hiperaktivnu bešiku, fibrotične bolesti kao što je plućna fibroza, fibroza bubrega, fibroza jetre, progresivna skleroza i rekurentna formacija strukture kod Kronove bolesti (Goldstein i dr., J. Biol. Chem.
1984, 259(14), 9263-8; Ricupero i dr., J. Biol. Chem.2000, 275(17), 12475-80; Romero i dr., J. Biol. Chem.2005, 15, 14378-14384), poremećaji respiratornih puteva kod astme, atopijske ili ne-atopijske astme, okupaciona astma, bronhokonstrikcija izazvana vežbanjem, bronhitis, pneumokonioza uključujući aluminozu, anhracozu, azbestozu, chalikoza, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bisinozu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća uključujući emfizem, sindrom respiratornog distresa odraslih, pneumonija, alergijski rinitis, vazomotorni rinitis i upala pluća, autoinflamatorna oboljenja kao što je porodična mediteranska groznica (FMF), periodični sindrom vezan za tumor-nekrozni faktor (TRAPS), multisistemska inflamatorna bolest novorođenčeta (NOMID), familijarni autoinflamatorni sindrom hladnoće (FCAS) uključujući porodičnu hladnu urtikariju (FCU), sindrom piogenog artritisa pioderma gangrenosum (PAPA) i Muckle-Wellsova bolest.
[0095] Primeri stanja i bolesti povezanih sa patološkom angiogenezom uključuju razvoj tumora i metastaze kao što je iznad opisano, makularnu degeneraciju koja je povezana sa starenjem i dijabetičku retinopatiju.
[0096] Primeri stanja i bolesti povezanih sa srčanom bolešću uključuju srčanu insuficijenciju, koronarnu arterijsku bolest, infarkt miokarda, akutno i hronično inflamatorno oštećenje srca, maladaptivnu srčanu hipertrofiju i srčane aritmije uključujući ventrikularnu tahikardiju, malignu ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju, dilatacionu kardiomiopatiju, miokarditis, hipertenzivne bolesti srca, inflamatorna kardiomiopatija.
[0097] Poželjno, postupak za prevenciju i/ili tretiranje bilo kog od gore navedenih stanja ili bolesti obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno najmanje efikasnu količinu inventivnog n-3 PUFA analoga ili farmaceutske sastave prema pronalasku. Postupak za prevenciju ili lečenje navedenih stanja ili poremećaja može, pored toga, biti okarakterisan time što se aktivni inventivni n-3 PUFA analog ili sastav namerava primenjivati jednim od iznad navedenih načina davanja, poželjno oralno ili injekcijom.
[0098] Analog n-3 PUFA u skladu sa pronalaskom može se takođe koristiti kao alat za istraživanje. Na primer, konjugat muteina prema pronalasku može da se koristi kao dijagnostičko sredstvo ili teranostik, pri čemu se takvo dijagnostičko sredstvo može koristiti za dijagnozu bolesti i stanja koja mogu biti adresirana od strane n-3 PUFA analoga ovog pronalaska za terapeutske svrhe kao što je ovde obelodanjeno. Na primer, za upotrebu kao sredstvo za istraživanje, analog n-3 PUFA pronalaska može biti obeležen sa izotopima, fluorescentnim ili luminescentnim markerima, ili bilo kojom drugom afinitetnom etiketom. Označena jedinjenja iz pronalaska su, na primer, korisna za mapiranje lokacije receptora in
1
vivo, in vitro i in situ (npr. u sekcijama tkiva pomoću autoradiografije) i kao radioterapije za snimanje pozitronske emisijske tomografije (PET), kompjuterizovana emisija pojedinačnog fotona tomografija (SPECT) i slično za karakterizaciju tih receptora u živim subjektima ili drugim materijalima, npr uzorke tkiva. Takve upotrebe i njihovi odgovarajući uslovi su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0099] Aktivnost analoga n-3 PUFA prema pronalasku može se, na primer, odrediti u odgovarajućim in vitro i/ili in vivo ispitivanjima. Na primer, biološka aktivnost n-3 analoga PUFA u skladu sa ovim pronalaskom može se odrediti korišćenjem uspostavljenog ćelijskog modela Kang i Leaf (Proc Natl Acad Sci U S A, 1994.91(21): p.9886-90.) poznatog stručnima u ovoj oblasti.
Kratak opis slika
[0100] Sl.1: Primeri n-3 PUFA analoga u skladu sa predmetnim pronalaskom i njihov efekat na utvrđeni in vitro model srčane aritmije korišćenjem spontanog udara kardiomiocita novorođenih pacova (NRCMs) u poređenju sa eikozapentaenskom kiselinom (EPA) i 17,18-epoksieikozatetraenskom kiselinom (17,18)-EEQ). Kao što je pokazano, spontano udaranje ćelija u bazalnim uslovima je smanjeno primenom primera analoga.
[0101] Sledeći primeri služe da potpunije opišu način upotrebe iznad opisanog pronalaska, kao i da se izlože najbolji načini razmatranja za sprovođenje različitih aspekata pronalaska. Podrazumeva se da ovi primeri ni na koji način ne služe za ograničavanje stvarnog obima predmetnog pronalaska, već su dati u ilustrativne svrhe.
Primeri
[0102] Specifični primeri za dobijanje jedinjenja formule (I) su dati u sledećim primerima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi polazni materijali i reagensi su standardne komercijalne i koriste se bez daljeg prečišćavanja ili se lako dobijaju iz takvih materijala rutinskim metodama. Stručnjaci u oblasti organske sinteze će prepoznati da polazni materijali i reakcioni uslovi mogu varirati uključujući dodatne korake koji se koriste za proizvodnju jedinjenja obuhvaćenih ovim pronalaskom. Poželjni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na one postupke opisane ispod.
Primer 1
2
Pripremanje međujedinjenja 10
Korak A. Sinteza terc-butildifenil((15-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)pentadec-5-in-1-il)oksi)silana (3):
[0103]
[0104] n-BuLi (2.5 M u heksanima, 1 ekviv.) je dodat u kapima u -78 °C rastvora 1 (1 ekviv.) u bezvodni THF i sveže destilovani HMPA (3:1). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 30 minuta i na 0 °C tokom 2 h. Reakcija je ponovo ohlađena do -78 °C i 2 (1.2 ekviv.) u suvom THF je dodat polako. Nakon 40 minuta na -78 °C i na sobnoj temperaturi tokom noći (14 h), reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl rastvorom, voda je dodata i reakcija je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani dva puta sa vodom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem preko SiO2hromatografije kolone upotrebom 2% EtOAc/heksana dobijeno je 3 (89%) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 4.61- 4.54 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 -3.33 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.39 (m, 10H), 1.39 - 1.23 (m, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.92 - 0.81 (m, 2H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 135.80 (4), 134.26 (2), 129.76 (2), 127.84 (4), 99.08, 80.67, 80.22, 67.90, 63.73, 62.57, 31.99, 31.05, 30.01, 29.75, 29.73, 29.41, 29.39, 29.13, 27.12 (3), 26.48, 25.82, 25.77, 19.97, 19.47, 19.02, 18.81.
Korak B. Sinteza 15-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)pentadec-5-in-1-ol (4):
[0105]
[0106] U rastvor 3 u suvom THF je dodat tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF, 1.0 M soln u THF, 1.3 ekviv.). Posle 39 h, THF je uparen, ostatak je suspendovan u vodi i ekstrahovan dva puta sa Et2O. Organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskog sistema da bi se dobio alkohol 4 (61%) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (tt, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.13 (tt, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.77 -1.40 (m, 13H), 1.40 - 1.24 (m, 10H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 98.98, 80.75, 79.96, 67.86, 62.50 (2), 32.03, 30.93, 29.90, 29.61, 29.26 (2), 29.01, 26.39, 25.67, 25.60 (2), 19.83, 18.90, 18.73.
Korak C. Sinteza 15-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)pentadec-5(Z)-en-1-ol (5):
[0107]
[0108] Suspenziji Ni(OAc)2(0.6 ekviv.) u apsolutnom etanolu u posudi sa dva grla pod H2(1 atm) dodat je NaBH4(0.8 ekviv.) u jednom delu. Posle 25 minuta, destilovan etilendiamin (EDA, 3 ekviv.) je dodavan čist, praćen rastvorom 4 u apsolutnom EtOH. Posle 2 h, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj silika gela. Jastuk je ispran sa EtOAc. Kombinovani organski filtrati su koncentrovani da bi se dobio olefin 5 (98%), dobijen kao bezbojno ulje. TLC: 20% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.35.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.41 - 5.31 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 9H), 1.46 -1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 11H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 130.5, 129.6, 99.0, 67.9, 62.8 (2), 62.5, 32.6, 30.9, 29.9, 29.8(2), 29.7, 29.5, 27.4, 27.2, 26.4, 26.1, 25.6, 19.8.
Korak D. Sinteza 2-(15-azidopentadec-10(Z)-eniloksi)tetrahidro-2H-pirana (6):
[0109]
4
[0110] U -25 °C rastvor trifenilfosfina (TPP, 1.2 ekviv.) U suvom THF je dodat u kapima diizopropil azodikarboksilat (DIAD, 1.2 ekviv.). Deset minuta kasnije, rastvor alkohola 5 u suvom THF je dodavan u kapima na istoj temperaturi da se formira žuta suspenzija. Posle 30 minuta, reakciona smeša je zagrejana do 0 °C i zatim je kap po kap dodat difenilfosforil azid (DPPA, 1.2 ekviv.). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana. Posle 16 h, reakciona smeša je ugašena sa H2O i ekstrahovana sa Et2O tri puta. Kombinovani etarski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preko SiO2kolonske hromatografije upotrebom 2% EtOAc/heksana kao eluenta dajući 6 (> 97%) kao svetlo žuto ulje. Analitički uzorak je dalje prečišćen korišćenjem preparativne TLC da bi se dobio 6 kao bezbojno ulje.
TLC:20% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.8.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 - 5.28 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 14H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.9, 129.0, 99.0, 67.8, 62.4, 51.5, 31.0, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6 (2), 29.5, 28.6, 27.4, 26.9, 26.8, 26.4, 25.7, 19.9.
Korak E. Sinteza 15-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)pentadec-5(Z)-en-1-amin (7):
[0111]
[0112] U rastvor na sobnoj temperaturi iznad navedenog sirovog azida 6 u THF je dodat jedan trifenilfosfin (TPP, 1.3 ekviv.) u jednom delu. Posle 2 h, dodata je H2O i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 12 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc praćeno rastvorom soli i bifazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod se triturira u Et2O i filtrira kroz levak za fritiranje. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi 7 je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. TLC:5% MeOH/CH2Cl2, Rf∼ 0.1.
Korak F. Sinteza N<1>-metil-N<2>-15-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)pentadec-5(Z)-enil)oksalamida (9):
[0113]
[0114] Sledeći prethodni literaturni primer,<1>gornji sirovi amin 7 i 8 (1.2 ekviv.) u anhidrovanom apsolutnom etanolu zagrevan je na 85 °C u zapečaćenoj epruveti. Posle 15 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen preko SiO2hromatografije na koloni upotrebom 25% EtOAc/heksana da se dobije 9 (70%) kao bela čvrsta supstanca, mp 69.9-70.2 °C.
TLC: 50% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.65.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.46 (br s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.30 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.04 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.98 (app q, J = 7.0, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 7H), 1.44 - 1.22 (m, 15H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 99.1, 67.9, 62.6, 39.8, 31.0, 29.9(2), 29.8, 29.7(2), 29.5, 29.0, 27.5, 27.1, 26.9, 26.5, 26.4, 25.7, 19.9.
Korak G. Sinteza N<1>-(15-hidroksipentadec-5 (Z)-enil)-N<2>-metiloksalamida (10):
[0115]
[0116] U rastvor 9 u metanolu se dodaje p-toluensulfonska kiselina (PTSA, 0.07 ekviv.). Posle 2 h, rastvarač je isparen u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc. Prelaženje sirovog proizvoda kroz kratku podlogu od silikatnog gela upotrebom EtOAc kao eluenta dalo je 10 (> 95%) kao belu čvrstu supstancu, mp 115.4-115.7 C.
TLC:50% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 -5.28 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 12H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 63.3, 39.8, 33.0, 29.8, 29.7, 29.6(2), 29.4, 29.0, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4, 25.9.
Primer 2
Pripremanje primernog jedinjenja C41
Korak A. Sinteza N<1>-(15-bromopentadec-5 (Z)-enil)-N<2>-metiloksalamida (11):
[0117]
[0118] U rastvor TPP (745 mg, 1.2 ekviv.) u CH2Cl2(80 mL) u atmosferi argona dodat je rastvor običnog međujedinjenja 10 (740 mg, 2.37 mmol, 1 ekviv.) U CH2Cl2(40 mL), a zatim ugljenikov tetrabromid (CBr4, 1.2 ekviv., 942 mg) u jednom delu. Posle 24 h, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 20-25% EtOAc/heksana da se dobije 11 (597 mg, 67%) kao bela čvrsta supstanca, mp 77.5-77.6 °C .
TLC:50% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 -5.27 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.85 (app quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 4H), 1.37 - 1.23 (m, 10H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 39.8, 34.3, 33.0, 29.9, 29.6(2), 29.5, 29.0, 28.9, 28.4, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4.
Korak B. Sinteza dimetil-15-(2-(metilamino)-2-oksoacetamido)pentadec-10(Z)-enilfosfonata (12):
[0119]
[0120] Rastvor 11 (375 mg, 1.1 mmol) i trimetil fosfit [P(OMe)3] (16 mL) u suvom THF (16 mL) je zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 120 °C. Posle 3 dana, THF je uparen in vacuo i P(OMe)3je destilovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod 12 (240 mg, 54%) je podvrgnut sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Analitički uzorak je prečišćen preparativnom TLC.
TLC: 50% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 5.39 -5.26 (m, 2H), 3.72 (d, JP,H= 10.5 Hz, 6H), 3.30 (app q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.04 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.63 -1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.21 (m, 14H);<31>P NMR (202 MHz, CD3OD; rel 85% H3PO4) δ 36.48 (s).
Korak C. Sinteza dinatrijum-15-(2-(metilamino)-2-oksoacetamido)pentadec-10(Z)-enilfosfonata (C41):
[0121]
[0122] Sledeći prethodni literaturni primer, dodato je 2 TMSBr (10 ekviv., 0.5 mL) u kapima u 0 °C rastvor 12 (150 mg, 0.371 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(10 mL). Posle 75 minuta, reakcija je ugašena sa metanolom (5 mL), koncentrovana u vakuumu i ostatak je trituriran sa CH2Cl2(2 × 10 mL). Ostatak, mp 130.6-130.7 °C, rastvoren je u aq. Na2CO3rastvor (0.01 M, pH 10). Bio-Rad™ SM-2 Bio-Beads (20-50 mreža, 5 g) dodato u rastvor. Nakon 30 minuta laganog mešanja, kuglice su sakupljene na fritovanom levku i isprane vodom (20 mL).
Metanol se zatim koristi za skidanje C41 sa Bio-Beads. Uparavanjem metanola dobije se C41 (48 mg, 30%) u vidu belog praha, mp 240 °C (dec).
Slobodna kiselina C41:<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (br s, 3H), 5.44 - 5.24 (m, 2H), 3.26 (app q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.47 - 1.24 (m, 14H);<31>P NMR (202 MHz, CD3OD; rel 85% H3PO4) δ 31.37 (s).
C41:<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.43 - 5.28 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.24 (m, 14H).
Primer 2A
Pripremanje primernog jedinjenja C52 i C53
[0123]
[0124] U mešani rastvor dimetil fosfonata 12 na sobnoj temperaturi (1.0 mmol, 0.418 g) u suvom CH3CN (10 mL) i CH2Cl2(2 mL) u atmosferi argona je dodat pivaloiloksimetil jodid (POM-I; kupljeno od Enamin LLC, Princeton Corporate Plaza, 7 Deer Park Drive, Ste. M-3, Monmouth Jct., NJ 08852 USA) (5.0 mmol, 0.76 mL). Nakon 2 dana, najviše polaznog fosfonata je potrošeno (TLC analiza: 5% MeOH/CH2Cl2). Isparljive materije su isparene u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na SiO2upotrebom gradijenta 1-2% MeOH u CH2Cl2da bi se dobio čisti mono-POM estar C53 (20 mg, 4%) kao ulje i di-POM estar C52 sa nekim nečistoćama. Drugo prečišćavanje primenom preparativne TLC (5% MeOH/CH2Cl2) daje čisti di-POM estar C52 (21 mg, 3%) kao ulje.
C52. TLC: Rf∼ 0.5, 5% MeOH/CH2Cl2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H), 5.64 (d, JH-P= 13.1 Hz, 4H), 5.40-5.23 (m, 2H), 3.28 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.02 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.40-1.17 (m, 14H), 1.21 (s, 18H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.86, 160.53, 159.64, 130.57, 128.83, 81.24 (d,<2>JC-O-P= 6.2 Hz), 39.52, 38.70, 30.40 (d,<2>JC-C-P= 18.0 Hz), 29.64, 29.40, 29.27, 29.21, 29.02 (<4>JC-P= 1.4 Hz), 28.78, 27.20, 26.84, 26.82, 26.65, 26.23 (d,<1>JC-P= 84.0 Hz), 26.12, 21.91 (d,<3>JC-P= 5.4 Hz).
C53. TLC: Rf∼ 0.4, 5% MeOH/CH2Cl2;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 5.68 (d, JH-P= 13.2 Hz, 2H), 5.43-5.27 (m, 2H), 3.74 (d, JH-P= 11.2 Hz, 3H), 3.32 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.06 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.44-1.20 (m, 14H), 1.21 (s, 9H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.00, 160.55, 159.67, 130.59, 128.84, 81.66 (d,<2>JC-O-P= 6.0 Hz), 51.81 (d, ,<2>JC-
O-P= 7.2 Hz), 39.53, 38.72, 30.49 (d,<2>JC-C-P= 17.5 Hz), 29.66, 29.42, 29.28, 29.22, 29.04 (d,<4>JC-P= 1.3 Hz), 28.79, 27.20, 26.90, 26.83, 26.66, 25.83 (d,<1>JC-P= 139.4 Hz), 26.14, 22.10 (d,<3>JC-P= 5.4 Hz).
Primer 3
Pripremanje primernog jedinjenja C38
Korak A. Sinteza N<1>-(15-cijanopentadec-5 (Z)-enil)-N<2>-metiloksalamida (13):
[0125]
[0126] U rastvor bromida 11 (550 mg, 1.47 mmol) u DMSO (30 mL) dodat je KCN (500 mg, 5 ekviv.) u jednom delu. Nakon 24 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa vodom (60 mL) i izvađena sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (25 mL x 2) i zatim sa slanim rastvorom (30 mL). Ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen preko SiO2hromatografije na koloni koristeći 20-25% EtOAc/heksan da se dobije 13 (490 mg, 99%) kao beli prah, mp 88.8-88.9 °C.
TLC: 50% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.55.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br s, 2H), 5.44-5.23 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 8H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.8, 129.1, 120.1, 39.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.0, 28.9, 28.8, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4, 25.6, 17.3.
Korak B. Sinteza N<1>-16-amino-16-(hidroksiimino)heksadec-5(Z)-enil-N<2>-metiloksalamida (14):
[0128] Prateći prethodni literaturni primer, 3 rastvor nitrila 13 (100 mg, 0.311 mmol), NH2OH · HCl (108 mg, 5 ekviv.) i Na2CO3(181 mg, 5.5 ekviv.) u bezvodnom metanolu (2 mL) je zagrevan u zatvorenoj epruveti na 84 °C. Posle 2 dana, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je trituriran sa EtOAc (60 mL x 3) i zatim vodom (70 mL). Beli čvrsti ostatak (76 mg, 69%) je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Analitički uzorak je prečišćen preparativnom TLC (5% MeOH/CH2Cl2, Rf∼ 0.35), mp 118.1-118.5 °C.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.35 (td, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 6H), 1.90 (s, 1H), 1.56 (app quintet, J = 7.3 Hz, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 16H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.2, 160.4, 156.5, 130.1, 129.1, 39.19, 30.61, 29.63, 29.43, 29.38, 29.25, 29.12, 28.97, 28.67, 27.14, 26.94, 26.85, 26.58, 25.08.
Korak C. Sinteza N<1>-metil-N<2>-(15-(2-oksido-3H-1,2,3,5-oksatiadiazol-4-il)pentadec-5(Z)-en-1-il)oksalamida (C38):
[0129]
[0130] Prateći prethodni literaturni primer,<3>piridina (43.6 µL, 2.6 ekviv.) praćenog rastvorom SOCl2(20 µL, 1.3 ekviv.) U CH2Cl2(1 mL) se dodaju u 0 °C rastvor 14 (74 mg, 0.21 mmol) u THF (4 mL). Posle 1 h 40 minuta, svi isparljivi delovi su uklonjeni in vacuo i ostatak je razblažen sa vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (15 mL x 5). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni
1
preparativnim postupkom TLC (10% MeOH/CH2Cl2) kako bi se dobio C38 (55 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca, mp 92.7-92.9 °C.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2, Rf∼ 0.6.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 2H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (app q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (app q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.69 (app quintet, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 3H), 1.46 - 1.13 (m, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.72, 159.91, 152.89, 130.89, 129.19, 39.95, 29.43, 29.32, 29.21, 29.12, 29.04, 28.97, 28.88, 27.08 (2), 26.88, 26.58, 26.53, 23.95.
Primer 4
Pripremanje primernog jedinjenja C42
Korak A. Sinteza N<1>-(15-jodopentadec-5 (Z)-en-1-il)-N<2>-metiloksalamida (15):
[0131]
[0132] U rastvor 10 (1.80 g, 5.76 mmol), TPP (1.66 g, 1.1 ekviv) i imidazol (784 mg, 2 ekviv.) u suvom THF (180 mL) na 0 °C je dodat I2(1.75 g, 1.2 ekviv.). Reakcija se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se. Posle 15 h, reakcija je ugašena sa zas. rastvorom NaHSO3i dva puta ispran sa vodom. Vodena faza je izvađena sa EtOAc (20 mL × 2).
Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preko SiO2hromatografije na koloni koristeći 20-25% EtOAc/heksan da se dobije 15 (1.77 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca, mp 88.7 °C.
TLC: 50 % EtOAc/heksani, Rf∼ 0.65.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.43 (br s, 2H), 5.42 -5.27 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.05 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (app quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.22 (m, 14H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.81, 159.94, 130.87, 129.12, 39.82, 33.80, 30.75, 29.93, 29.67, 29.63, 29.50, 29.06, 28.78, 27.48, 27.11, 26.94, 26.44, 7.68.
2
Korak B. Sinteza Natrijum-15-(2-(metilamino)-2-oksoacetamido)pentadec-10(Z)-sulfonata (C42):
[0133]
[0134] Jodid 15 (200 mg, 0.46 mmol), Na2SO3(231 mg, 4 ekviv.), etanol (95%, 3 mL), cikloheksen (0.93 mL, 20 ekviv.) i voda (1.5 mL) su zagrevani na 85 °C u zapečaćenoj epruveti. Posle 4 dana, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu, rastvorena u H2O, i izolovana adsorpcijom na Bio-Rad SM-2 Bio-Beads kao što je opisano za C41 da bi se dobio C42 (51 mg, 27%) kao beličasta čvrsta supstanca, mp 202-210 °C (dec).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.55 (m, 2H), 5.45 - 5.18 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.65 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.60 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.10 (m, 14H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 161.26, 160.51, 130.34, 129.85, 52.20 (2), 39.23, 29.81, 29.70, 29.58, 29.59, 29.32, 29.10, 28.98, 27.28, 27.07, 26.94, 25.78.
Primer 5
Pripremanje primernog jedinjenja C43
Sinteza N<1>-(15-((2-acetamidobenzo[d]tiazol-7-il)oksi)pentadec-5(Z)-en-1-il)-N<2>-metiloksalamida (C43):
[0135]
[0136] Zatvorena epruveta koja sadrži jodid 15 (200 mg, 0.458 mmol), N-(4-hidroksibenzo[d]tiazol-2-il)acetamid<4>(122 mg, 1 ekviv.) i K2CO3(95 mg, 1.5 ekviv.) je zagrevana na 34 °C. Posle 6 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (15 mL) i vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom.
Ostatak je prečišćen na Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskom sistemu (1.2 g SiO2kolone eluiranjem sa 50-60% EtOAc/heksan) da se dobije C43 (68 mg, 29%) kao braon čvrsta supstanca. Smeđa čvrsta supstanca se rastvori u EtOH (1 mL) i sonifikuje na sobnoj temperaturi 5 minuta. Analog C43 se taloži kao bela čvrsta supstanca, nakon stajanja i sušenja pod visokim vakuumom.
TLC: 50% EtOAc/heksani, Rf∼ 0.2.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.33 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 -1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.17 (m, 10H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.20, 160.87, 160.15, 158.24, 151.58, 138.33, 133.73, 130.96, 129.07, 125.00, 113.63, 108.24, 69.00, 39.85, 29.83, 29.80, 29.70, 29.65, 29.50, 29.48, 29.02, 27.44, 27.07, 26.90, 26.53, 26.35, 23.59.
Primer 6
Pripremanje primernog jedinjenja C48
Korak A.
[0137]
[0138] Rastvor 16 (12 mmol) i 17 (10 mmol) u apsolutnom EtOH (100 mL) zagrevan je pod refluksom. Posle 12 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu do približno 20% originalne zapremine kada je 18 počelo da se taloži kao beličasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4
TLC: EtOAc/heksani (2:1), Rf∼ 0.5<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (s, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.06 - 4.13 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H).
Korak B.
[0139]
[0140] U rastvor Pd(PPh3)4(3 mol%, 350 mg) i Cul (5 mol%, 100 mg) u Et3N (40 mL) u atmosferi argona dodat je rastvor 1,2-dijodobenzena (10 mmol, 3.3 g) i 5-heksin-1-ol (10 mmol, 980 mg) u Et3N (10 mL). Reakcija se 12 h zagreva na 60 °C, zatim se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz sloj Celite®. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskog sistema [40 g SiO2kolone eluirane sa EtOAc/heksani (1:2)] da se dobije 19 (1.5 g, 50%) kao bledo žuta ulje.
TLC: EtOAc/heksani (1:2), Rf∼ 0.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.82 - 1.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Korak C.
[0141]
[0142] Et3N (16.6 mmol, 2.3 mL) i alkohol 19 (1.66 mmol, 500 mg) su sekvencijalno dodavani u rastvor 18 (1.66 mmol, 232 mg), Pd(PPh3)2Cl2(3 mol%, 35 mg) i Cul (5 mol%, 16 mg) u suvom CH3CN (15 mL) u atmosferi argona. Posle zagrevanja na 50 °C tokom 12 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celite® jastučić. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskog sistema [40 g SiO2kolone eluirane sa EtOAc/heksani (2:1)] da se dobije 20 (362 mg, 70%) kao bledo žuta ulje.
TLC: EtOAc/heksani (2:1), Rf∼ 0.15.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.68 - 1.78 (m, 2H) 1.80 - 1.88 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H).
Korak D.
[0143]
[0144] Smeša diina 20 (100 mg) i Pt02 (10 mg) u suvom MeOH (10 mL) je mućkana u aparatu za Parr hidrogenizaciju pod H2-atmosferom (50 psi). Posle 12 h, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® jastučić i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi 21 u obliku bele čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak E.
[0145]
[0146] PPh3(0.38 mmol, 100 mg) je dodat u jednom delu na 0 °C rastvor 21 (0.32 mmol, 100 mg) i CBr4(0.48 mmol, 160 mg) u CH2Cl2(5 mL). Nakon 12 h mešanja na sobnoj temperaturi, rastvarač je ispren in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskog sistema [24 g SiO2kolone eluirane sa EtOAc/heksani (2:1)] da se dobije bromid 22 (98 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca.
TLC: EtOAc/heksani (4:1), Rf∼ 0.7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.50 (m, 4H), 1.54 - 1.62 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.38 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.40 (J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.10 -7.16 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 28.3, 29.0, 30.0, 30.8, 31.2, 32.7, 32.9, 34.2, 39.7, 126.3, 126.5, 129.3, 129.5, 138.8, 140.4, 160.0, 160.7.
Korak F.
[0147]
[0148] Smeša bromida 22 (0.54 mmol, 200 mg) i P(OMe)3(16.2 mmol, 1.9 mL) je zagrevana pod refluksom u zapečaćenoj epruveti tokom 48 h, zatim ohlađena do sobne temperature i višak P(OMe)3je bio uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću PTLC upotrebom EtOAc/heksana/MeOH (2:1:0.3) pri čemu se dobija dimetil fosfonat 23 (195 mg, 88%) kao bela čvrsta supstanca.
TLC: EtOAc/heksani/MeOH (2:1:0.3), Rf∼ 0.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.42 (m, 4H), 1.50 - 1.76 (m, 6H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 2.53 - 2.58 (m, 2H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 2.89 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, JP-H= 10.4 Hz, 6H), 7.08 -7.12 (m, 4H), 7.56 (br s, 2H).
Korak G.
[0149]
[0150] TMSBr (2 mmol, 260 uL) je dodavan u kapima u rastvor sirovog diestera 23 (0.19 mmol, 80 mg) u suvom CH2Cl2(3 mL) u atmosferi argona. Posle 3 h, reakcija je ugašena sa MeOH (2 mL). Posle još 1 h mešanja, sve isparljive materije su uklonjene in vacuo i vod. Na2CO3rastvoru (0.5 M) je dodat kako bi se postigla pH∼10. Bio-Rad™ SM-2 Bio-Beads (20-50 mreža, 5 g) dodato u rastvor. Nakon 30 minuta laganog mešanja, kuglice su sakupljene na fritovanom levku i isprane vodom (20 mL). Metanol i EtOAc su zatim koristi za skidanje jedinjenja sa Bio-Beads. Uparavanjem organskih ispiranja dobije se C48 (37 mg, 45%) kao beličasta čvrsta supstanca, mp > 300 °C (dec).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34 - 1.66 (m, 10H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.26 - 3.34 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 4H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 24.4 (d, JC-P= 4.0 Hz), 24.9, 29.3, 29.5, 30.5, 30.6, 31.3, 31.6 (d, JC-P= 17.4 Hz), 32.4, 39.1, 125.4, 125.6, 128.7, 129.0, 138.9, 140.3, 160.3, 161.0;<31>P NMR (162 MHz, CD3OD; ref 85% H3PO4) δ 24.4.
Primer 7
Pripremanje primernog jedinjenja C49
Korak A.
[0151]
[0152] Sirova 24 je pripremljena blisko prateći postupak koji je korišćen iznad da bi se dobio homolog 18 i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Korak B.
[0153]
[0154] NaH (60 tež.% u mineralnom ulju, 714 mmol, 2.85 g) je dodat u jednom delu etilendiaminu (35 mL) na 0 °C u atmosferi argona. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim na 60 °C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, u kapima je dodat alkohol 25 (17.85 mmol, 2.84 mL). Po završetku dodavanja, reakciona smeša je ponovo zagrejana na 60 °C. Posle 1 h, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena sa 1 N HCI. Organski sloj je ekstrahovan sa eterom (3 x 100 mL). Kombinovani etarski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskog sistema [40 g SiO2kolone eluirane sa EtOAc/heksani (1:2)] da se dobije 26 (1.4 g, 56%) kao bledo žuta ulje.
Korak C.
[0155]
[0156] Uparivanje za dobijanje 27 je izveden kao što je opisano za sintezu 19.
Korak D.
[0157]
[0158] Prateći proceduru korišćenu za dobijanje 20, jodida 27 i acetilena 24 su transformisani u 28, dobijeni kao bledo žuta čvrsta supstanca.
TLC: EtOAc/heksani (2:1), Rf∼ 0.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.42 (m, 4H), 1.46 - 1.66 (m, 6H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.58 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.90 (br s , 1H).
Korak E.
[0159]
[0160] Prateći proceduru korišćenu za dobijanje 21, diina 28 je transformisan u 29, dobijen kao bela čvrsta supstanca.
TLC: EtOAc/heksani (2:1), Rf∼ 0.15.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 - 1.40 (m, 10H), 1.50 - 1.65 (m, 8H), 2.54 - 2.59 (m, 2H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.30 -3.38 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 4H), 7.45 (br s, 2H).
Korak F.
[0161]
[0162] Prateći proceduru korišćenu za dobijanje 22, alkohola 29 je transformisan u 30, dobijen kao bela čvrsta supstanca.
TLC: EtOAc/heksani (2:1), Rf∼ 0.75.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.48 (m, 12 H), 1.50 - 1.70 (m, 6H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 2.52 - 2.68 (m, 4H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26 -3.46 (m, 4H), 7.08 - 7.16 (m, 4H), 7.53 (br s, 2 H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 28.4, 28.6, 29.0, 29.5, 29.6, 29.7, 29.9, 31.5, 32.3, 32.9, 33.0, 34.3, 39.8, 126.0, 126.2, 129.3, 129.4, 139.7, 140.7, 159.9, 160.8.
Korak G.
[0163]
[0164] Prateći proceduru korišćenu za dobijanje 23, bromida 30 je transformisan u 31, dobijen kao bela čvrsta supstanca.
TLC: EtOAc/heksani/MeOH (1:1:0.2), Rf∼ 0.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.80 (m, 20H), 2.56 - 2.70 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.30 - 3.42 (m, 2H), 3.76 (d, JP-H= 10.0 Hz, 6H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.52 (br s, 2H).
Korak H.
[0165]
[0166] Prateći proceduru korišćenu za dobijanje C48, dimetil fosfonat 31 je preveden u dinatrijumovu so C49, dobijenu kao bela čvrsta supstanca, mp > 300 °C (dec).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.25 - 1.40 (m, 10H), 1.45 - 1.65 (m, 10H), 2.56 - 2.66 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 4H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 24.1 (d, JC-P= 4.2 Hz), 24.8, 28.4, 28.7, 28.8, 29.2, 29.3, 29.4, 30.1, 31.3, 31.4 (d, JC-P= 17.4 Hz), 31.8, 32.2, 38.9, 125.4, 125.5, 128.8, 128.9, 139.5, 140.1, 160.2, 161.0;<31>P NMR (162 MHz, CD3OD) d 24.6.
Primer 8
Pripremanje primernog jedinjenja C50
Sinteza N<1>-(16-fenilsulfonamido-16-oksoheksadec-5(Z)-en-1-il)-N<2>-metiloksalamida C50:
[0167]
[0168] 16-(2-(metilamino)-2-oksoacetamido)heksadek-11(Z)-enoična kiselina 32 je pripremljena prema prethodnom uputstvu iz literature.<5>(Z)-16-(2-(metilamino)-2-oksoacetamido)heksadek-11-enoična kiselina 32 (30 mg, 0.091 mmol) i benzenesulfonamid 33 (13 mg, 0.091 mmol) su uzimani u osušenoj tikvici sa okruglim dnom u 5 mL bezvodnog DMF u atmosferi argona. Dimetilaminopiridin (DMAP, 13 mg, 0.12, 1.2 ekv.) i 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)karbodiimid (16 mg, 0,12 mmol; EDCI. HCl) se dodaju kao čvrsta supstanca. Posle mešanja od 12 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (3 x 20 mL), organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 10 mL) i slanim rastvorom. (10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod redukovanim pritiskom i
1
ostatak je prečišćen pomoću PTLC upotrebom 100% EtOAc kao eluenta da bi se dobio amid (35 mg, 84%) kao bela čvrsta supstanca.
TLC: 100% EtOAc, Rf: 0.30.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.85 (bs, 1H, NH), 7.65 (bs, 1H, NH), 7.60 (t, J=7.5 Hz , 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz , 2H), 5.26-5.42 (m, 2H), 3.28_3.35 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.97-2.08 (m, 4H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.22-1.42 (m, 14H). mp: 72 °C-73 °C.
Primer 9
Pripremanje primernog jedinjenja C44
Sinteza (Z)-N<1>-(15-((2-hidroksifenil)tio)pentadec-5-en-1-il)-N<2>-metiloksalamida C44:
[0169]
[0170] Suspenziji (Z)-N<1>-(15-jodopentadec-5-en-1-il)-N<2>-metiloksalamida (15) (400 mg, 0.92 mmol) i KHCO3(1.2 ekviv., 1.10 mmol, 111 mg) u bezvodnom DMF (3.5 mL) dodat je kap po kap 2-merkaptenolu (1 ekviv., 116 mg). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Beleška: Reakcija je prešla iz bele suspenzije u bistri rastvor narednog dana. Nakon što je reakcija procenjena završenom TLC analizom, reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Teledyne Isco Combiflash® RF hromatografskog sistema (12 g SiO2kolone eluiranjem sa 15-20% EtOAc/heksan) da bi se dobio fenol iz naslova (317 mg, 79%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
TLC: 50% EtOAc/heksani, Rf≈ 0.65.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.46 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.45-7.39 (brs, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.42-5.26 (m, 2H), 3.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 5H), 1.62-1.49 (m, 5H), 1.44-1.23 (m, 12H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.69, 159.81, 156.99, 135.93, 130.95, 130.72, 128.96, 120.74, 119.37, 114.78, 39.68, 36.85, 29.77, 29.73, 29.52, 29.51, 29.34, 29.19, 28.91, 28.67, 27.32, 26.96, 26.79, 26.28. mp: 62.4-62.7 °C.
2
Reference
[0171]
1. Meddad-Belhabich, N.; Aoun, D.; Djimdé, A.; Redeuilh, C.; Dive, G.; Massicot, F.; Chau, F.; Heymans, F.; Lamouri, A. Design of new potent and selective secretory phospholipase A2inhibitors. 6-Sinteza, strukturno-aktivni odnosi i molekularno modeliranje 1-supstituisani-4-[4,5-dihidro-1,2,4-(4H)-oksadiazol-5-one-3-il(metil)]-funkcionalizovan aril piperazin/on/dion derivata. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3588-3600.
2. Borbas, K. E.; Ling Kee, H.; Holten, D.; Lindsey, S. J. A compact water-soluble porphyrin bearing an iodoacetamido bioconjugatable site. Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 187-194.
3. Ellingboe, J. W.; Lombardo, L. J.; Alessi, T. R.; Nguyen, T. T.; Guzzo, F.;
Guinosso, C. J.; Bullington, J.; Browne, E. N. C.; Bagli, J. F. Antihyperglycemic activity of novel naphthalenylmetil-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides. J. Med.
Chem. 1993, 36, 2485-2493.
4. Thiel, O. R.; Bernard, C.; King, T.; Dilmeghani-Seran, M.; Bostick, T.; Larsen, R. D.; Margaret M. Faul, M. M. J. Org. Chem. 2008, 73, 3508-3515.
5. Falck, J.R.; Wallukat, G.; Puli, N.; Goli, M.; Arnold, C.; Konkel, A.; Rothe, M.; Fischer, R.; Müller, D.N.; Schunck, W.H.17(R),18(S)-epoksieikosatetraenska kiselina, jaka eicosapentaenska kiselina (EPA) izvedena iz regulacije kontrakcije kardiomiocita: odnosi strukture i aktivnosti i stabilni analozi. J. Med. Chem.2011, 54, 4109-4118.
6. Y. Hamada i dr. Bioorg. Med. Chem. Lett.18: 1649-1653, 2008.
Primer 10
[0172] Određivanje bioloških aktivnosti odabranih Primernih Jedinjenja predmetnog pronalaska.
Materijali i postupci:
[0173] Strukture svih testiranih jedinjenja date su na Sl.1. Jedinjenja obuhvataju analoge koji su sintetizovani kao što je opisano u Primerima 2-9. EPA i 17,18-EEQ (kupljeni od Cayman Chemical) koji su upotrebljeni kako kontrole. Pre upotrebe, jedinjenja koja se testiraju su pripremljena kao 1000-struki rastvor u etanolu.
[0174] U cilju merenja bioloških aktivnosti novih jedinjenja korišćen je utvrđeni ćelijski model (Kang, J.X. i A. Leaf, Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994.91(21): p. 9886-90.). Spontano pobuđeni neonatalni kardiomiociti pacova (NRCM) su modelni sistem za istraživanje antiaritmičkih efekata test-jedinjenja. Nepravilno i asinhrono premlaćivanje ćelija kao odgovor na aritmične supstance služi kao in vitro ekvivalent za srčanu fibrilaciju in vivo, što se može preokrenuti sintetičkim 17,18-EEQ analozima/test jedinjenjima.
[0175] Izolacija i kultivacija NRCMs je izvedena kao što je prethodno opisano (Wallukat, G; Wollenberger, A. Biomed Biochim Acta.1987;78:634-639; Wallukat G, Homuth V, Fischer T, Lindschau C, Horstkamp B, Jupner A, Baur E, Nissen E, Vetter K, Neichel D, Dudenhausen JW, Haller H, Luft FC.. J Clin Invest. 1999;103: 945-952). Ukratko, neonatalni Wistar pacovi (1-2 dana stari) su ubijeni u skladu sa preporukama Zajednice zdravstvenih službi grada Berlina i kardiomiociti su odvojeni od usitnjenih komora sa 0.2% rastvorom sirovog tripsina. Izolovane ćelije su zatim kultivisane kao monoslojevi na dnu (12.5 cm<2>) Falcon balona u 2.5 ml Halle SM 20-I podloge uravnotežene vlažnim vazduhom. Medijum je sadržao 10% toplotno inaktiviranog FCS i 2 µmol/l fluoro-deoksiuridina (Serva, Heidelberg, Nemačka), a drugi da bi se sprečila proliferacija ne-mišićnih ćelija. NRCM (2.4 x 10<6>ćelija/tikvica) su kultivisane na 37 °C u inkubatoru. Posle 5 do 7 dana, NRCM su formirale spontano pobeđene ćelijske klastere. Ćelije u svakom klasteru su pokazale sinhronizovanu kontrakciju sa brzinom otkucaja od 120 do 140 otkucaja u minuti. Na dan eksperimenta, medijum kulture je zamenjen sa 2.0 ml sveže podloge koja sadrži serum. Dva sata kasnije, stope prebijanja su praćene na 37 °C koristeći obrnuti mikroskop opremljen sa fazom zagrevanja. Da bi se odredila bazalna brzina, odabrano je 6 do 8 pojedinačnih klastera i broj kontrakcija je brojan 15 sekundi. Posle toga, jedinjenje koje se testira je dodato u kulturu i brzina premlaćivanja istih klastera je praćena 5 minuta kasnije. Na osnovu razlike između bazalnog i indukovanog stapanja pojedinačnih klastera, izračunati su hronotropni efekti (D otkucaji/min) i dati kao srednja vrednost ± SE. N se odnosi na broj posmatranih klastera koji su nastali, generalno, iz najmanje tri nezavisne NRCM kulture.
Rezultati:
4
[0176] Rezultati ovih eksperimenata prikazani su na Sl.1. Sva testirana jedinjenja su dodata u NRCM u konačnoj koncentraciji od 30 nM i merenje je izvršeno nakon 5 minuta inkubacije; osim EPA koji je korišćen u konačnoj koncentraciji od 3.3 µM i efekat je praćen posle 30 minuta inkubacije. Pod istim uslovima, kontrolna grupa nosača (0.1% etanol) nije pokazala nikakav efekat na brzinu spontanog udaranja.
[0177] Kao što je sažeto prikazano na Slici 1, testirani sintetički analozi su pokazali negativan hronotropni efekat sličan onom EPA i 17,18-EEQ. Prema tome, karboksi grupa može biti zamenjena različitim bioizotorima karboksilne kiseline (C38, C41, C42, C43, C44, C49, C50, C52) bez promene negativnog hronotropnog efekta ovih sintetičkih analoga. Pošto je C44 pokazao najnižu osetljivost (-7.5 ± 4.5; n=12) čini se da sadrži najmanje efikasan bioizoster karboksilne kiseline.
[0178] C38, C41, C42, C43, C44, C50 i C52 daju primere za jedinjenja prema opštoj formuli (IV) u patentnom zahtevu 1. Položaj dvostruke veze u ovim jedinjenjima je u saglasnosti sa prethodnim ispitivanjima odnosa struktura-aktivnost pokazujući da je 11,12-dvostruka veza neophodna za biološku aktivnost 17,18-EEQ i njegovih agonista (Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Müller DN, Schunck WH.17(R),18(S)-epoksieikosatetraenska kiselina, jaka eikozapentaenska kiselina (EPA) izvedena iz regulacije kontrakcije kardiomiocita: odnosi strukture i aktivnosti i stabilni analozi. J Med Chem.2011 Jun 23;54(12):4109-18). C48 i C49 sadrže aromatičnu prstenastu strukturu u onim delovima molekula koji inače sadrže 11,12-dvostruku vezu. Negativni hronotropni efekti C48 i C49 pokazuju da su i jedinjenja prema opštoj formuli (III) u patentnom zahtevu 1 bioaktivna.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I): P-E-I (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je P grupa predstavljena opštom formulom (II): -(CH2)n-B-(CH2)k-X (II) gde B predstavlja dvostruku vezu; -O-; ili -S-; n je 0 ili ceo broj od 3 do 8; i k je 0 ili 1; pod uslovom da kada je n 0 k je 1; X predstavlja grupu:
    gde R i R' svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; ili C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; R<1>predstavlja hidroksilnu grupu, C1-C6alkoksi, -NHCN, -NH(C1-C6alkil), -NH(C3-C6cikloalkil), -NH(aril), ili -O(C1-C6alkildiil)O(C=O)R<11>; R<11>je C1-C6alkilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora; ili C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; R<2>predstavlja -NHR<3>; -NR<20>R<21>; -OR<22>; -(OCH2-CH2)i-R<23>; mono-, ili disaharid, koji je spojen sa -C(O) esterskom vezom preko 1-O-, 3-O-, ili 6-O-položaja saharida; ili ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz:
    gde R<3>predstavlja (SO2R<30>); (OR<31>); -C1-C6alkandiil(SO2R<32>); ili -C1-C6alkandiil(CO2H); R<30>je C1-C6alkil, ili aril grupa, gde je C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora ili hidroksilnu grupa; i gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6) dialkil; R<31>je C1-C6cikloalkilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; ili C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; R<32>je C1-C6cikloalkilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; ili C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; R<20>i R<21>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; C1-C6alkilna grupa koja može biti supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; C3-C6cikloalkilna grupa koja može biti supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora ili hidroksilne grupe; ili -C1-C6alkildiil(CO2H); R<22>je atomi vodonika, C1-C6alkilna grupa; ili C3-C6cikloalkilna grupa; gde je C1-C6alkilna grupa ili C3-C6cikloalkilna grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi ili C1-C6alkoksi; R<23>je -OH, -O(C1-C3)alkil ili -N(C1-C3)dialkil; i je ceo broj od 1 do 10; R<24>, R<25>i R<26>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; -C(=O)C11-C21alkil; ili -C(=O)C11-C21alkenil; R<27>predstavlja -OH; -O(CH2)2NH2, -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3; ili
    R<4>predstavlja
    h je 0, 1, ili 2; R<5>predstavlja atom vodonika; atom fluora ili hlora; -CF3; -C(=O)OR<51>;-NHC(=O)R<52>; -C(=O)NR<53>R<54>; ili -S(O2)OH; R<51>predstavlja atom vodonika; C1-C6alkilna grupa; ili C3-C6cikloalkilna grupa; gde je C1-C6alkilna grupa ili C3-C6cikloalkilna grupa opciono supstituisana sa -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi ili C1-C6alkoksi; R<52>, R<53>i R<54>svaki zasebno predstavlja C1-C6alkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora; C3-C6cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora ili hlora; ili arilna grupa koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-Calkil, C1-C6haloalkil, C1-Calkoksi, C1-Calkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, - NH(C1-Calkil), -N(C1-C) dialkil i okso supstituent; R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja hidroksil grupu; -O(C1-C6)alkil grupa, -O(C2-C6)alkenil grupa, -O(C1-C6)alkildiilO(C=O)(C1-C6)alkil grupa, ili -O(C1-C6)alkildiilO(C=O)(C2-C6)alkenil grupa; gde C1-C6alkil grupa i C2-C6alkenil grupa mogu biti supstituisani sa NH2, -NH(C1-C6)alkilom, -N(C1-C6)dialkilom, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil- ili jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora; ili R<6>predstavlja hidroksil grupu i R<7>predstavlja grupu:
    R<8>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; C1-C6alkil grupu;-C(=O)C1-C6alkil; -C(=O)C3-C6cikloalkil; -C(=O)aril; ili -C(=O)heteroaril; pri čemu C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, ili heteroaril grupa mogu biti supstituisane sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine atom fluora ili hlora, hidroksi,-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkanediil-C1-C6alkoksi i C1-C6alkoksi; R<9>predstavlja C1-C6alkil ili aril; gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi, C1-C6alkoksi; -C(=O)-aril,-C(=O)C1-C6alkoksi; i gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6) dialkil i okso supstituent; q je 1 ili 2; X<1>predstavlja atom kiseonika; atom sumpora; ili NH; X<2>predstavlja atom kiseonika; atom sumpora; NH; ili N(CH3); X<3>predstavlja atom kiseonika; atom sumpora; atom azota; atom ugljenika; ili C-OH; i isprekidana linija predstavlja vezu ugljenik-ugljenik ili dvostruku vezu ugljenikugljenik; E je grupa predstavljena opštom formulom (III) ili (IV):
    gde prsten A predstavlja 5-člani ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, a L i T svaki nezavisno predstavlja atom prstena, gde su L i T susedni drugom; R<12>i R<13>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, hidroksi, -NH2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(=O)-aril, -C(=O)C1-C6alkil ili -SO2(C1-C6alkil); ili -SO2aril; gde su bilo koji od prethodnih C1-C6alkila, C1-C6alkoksi ili arila opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6), -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; ili R<12>i R<13>su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde prsten može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora i hidroksi; I je -(CH2)m-Y; gde Y predstavlja grupu:
    gde R<40>, R<41>, R<43>i R<44>svaki predstavlja atom vodonika; R<42>je metil grupa i R<45>je etil grupa; m je 3 ili 4, pod uslovom da je m 3 kada je E grupa prema opštoj formuli (IV); uz uslova da (i) kada je n 3, B je O ili S, k je 1, E je grupa prema opštoj formuli (IV) i svaki od R<12>i R<13>je atom vodonika; ili kada je n 5, 6, 7 ili 8, B i k su kao što je iznad definisano, E je grupa prema opštoj formuli (IV) i svaki od R<12>i R<13>je atom vodonika; P predstavlja grupu: -(CH2)3-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)3-S-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-S-(CH2)-X<81>;-(CH2)5-O-X<82>; -(CH2)7-O-X<82>; -S-X<82>; -O-X<82>; -(CH2)5-X<83>ili -(CH2)7-X<83>; gde X<81>predstavlja grupu:
    X<82>predstavlja grupu:
    1
    X<83>predstavlja grupu:
    2
    R i R' su definisani iznad; R<1'>je definisan kao R<1>iznad; R<2'>predstavlja -NHR<3'>; -OR<22'>; -(OCH2-CH2)i-R<23>; mono-, ili disaharid, koji je spojen sa -C(O) esterskom vezom preko 1-O-, 3-O-, ili 6-O-položaja saharida; ili ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz:
    gde R<3'>predstavlja (SO2R<30>); (OR<31>); -C1-C6alkandiil(SO2R<32>); ili -C2-C6alkandiil(CO2H); R<22'>je C3-C6cikloalkil grupa opciono supstituisana sa-NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, -NH(C1-C6)alkildiil- C1-C6alkoksi, jedan, dva ili tri atoma fluora ili hlora, hidroksi ili C1-C6alkoksi; R<23>i i su kao što je iznad definisano, pod uslovom da kada je i = 3 R<23>nije -OH; R<24>, R<25>, R<26>i R<27>su kao što je definisano iznad; R<4'>je definisan kao R<4>iznad; i h je definisano iznad; R<6'>i R<7'>su definisano kao R<6>i R<7>iznad; R<8''>i R<8'''>su definisano kao R<8>i R<8'>iznad; R<9'>je definisan kao R<9>iznad; R<9">predstavlja aril koji je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, atom fluora ili hlora, hidroksilna grupa, amino grupa, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6) dialkil i okso supstituent; 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (III); i P i I su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde E je
    i P i I su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde P predstavlja grupu -(CH2)6-X,-(CH2)7-X, -(CH2)8-X ili -(CH2)9-X; gde je X kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4, gde je X
    i R<6>i R<7>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (IV); jedan od R<12>i R<13>predstavlja atom vodonika, a drugi predstavlja atom fluora, hidroksi, -NH2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(=O)-aril, -C(=O)C1-C6alkil ili -SO2(C1-C6alkil); ili -SO2aril; gde su bilo koji od prethodnih C1-C6alkila, C1-C6alkoksi ili arila opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6), -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora, i hidroksi; ili R<12>i R<13>su uzeti zajedno da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, gde prsten može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)dialkil, C1-C6alkilkarboniloksi-, C1-C6alkoksikarboniloksi-, C1-C6alkilkarboniltio-, C1-C6alkilaminokarbonil-, di(C1-C6)alkilaminokarbonil-, atom fluora ili hlora i hidroksi; i P i I su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je E grupa predstavljena opštom formulom (IV); I je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i P predstavlja grupu: -(CH2)3-O-(CH2)-X<81>;-(CH2)5-O-(CH2)-X<81>; -(CH2)3-S-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-S-(CH2)-X<81>; -(CH2)5-O- 4 X<82>; -(CH2)7-O-X<82>; -S-X<82>; -O-X<82>; -(CH2)5-X<83>ili -(CH2)7-X<83>; gde su X<81>, X<82>i X<83>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 ili 7, gde P predstavlja grupu -(CH2)5-X<83>ili -CH2)7-X<83>; gde je X<83>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, i 6 do 8, gde X<83>predstavlja grupu izabranu iz grupa koje se sastoje iz:
    gde su R<1'>, R<2'>, R<6'>, R<7'>, R<8">i R<8'''>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 6 do 9, gde je R<1'>hidroksilna grupa; i R<2'>predstavlja -NHR<3'>ili grupu
    gde R<3'>je (SO2R<30>), R<30>je -C1-C6alkil ili fenil; R<26>kao što je definisano u patentnom zahtevu ili R<6'>i R<7'>svaki nezavisno predstavlja hidroksil grupu; -O(C1-C6)alkil grupu; ili -O(CH2)O(C=O)(C1-C6)alkil grupu; R<8''>predstavlja atom vodonika; i R<8'''>je -C(=O)C1-C6alkil. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnom zahteva 1 do 10, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji iz:
    12. Farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11, i opciono, supstancu-nosač i/ili adjuvans. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu kao lek. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja ili bolesti povezanih sa inflamacijom, proliferacijom, hipertenzijom, koagulacijom, imunom funkcijom, patološkom angiogenezom ili srčanom bolesti.
RSP20190960 2014-01-22 2015-01-21 Novi derivati cyp-eikosanoida RS59218B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461930031P 2014-01-22 2014-01-22
PCT/EP2015/000105 WO2015110262A1 (en) 2014-01-22 2015-01-21 Novel cyp-eicosanoid derivatives
EP15702370.6A EP3097076B1 (en) 2014-01-22 2015-01-21 Novel cyp-eicosanoid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59218B1 true RS59218B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=52446335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20190960 RS59218B1 (sr) 2014-01-22 2015-01-21 Novi derivati cyp-eikosanoida

Country Status (22)

Country Link
US (1) US11130772B2 (sr)
EP (1) EP3097076B1 (sr)
JP (1) JP6577951B2 (sr)
KR (1) KR102392893B1 (sr)
CN (2) CN110950786A (sr)
AU (1) AU2015208416B2 (sr)
BR (1) BR112016016139B1 (sr)
CA (1) CA2934964C (sr)
CY (1) CY1122591T1 (sr)
DK (1) DK3097076T3 (sr)
ES (1) ES2738701T3 (sr)
HR (1) HRP20191315T1 (sr)
HU (1) HUE044703T2 (sr)
LT (1) LT3097076T (sr)
MX (1) MX368689B (sr)
PL (1) PL3097076T3 (sr)
PT (1) PT3097076T (sr)
RS (1) RS59218B1 (sr)
RU (1) RU2730512C2 (sr)
SI (1) SI3097076T1 (sr)
SM (1) SMT201900438T1 (sr)
WO (1) WO2015110262A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2952726T3 (es) * 2015-07-22 2023-11-03 Omeicos Therapeutics Gmbh Análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides para el tratamiento de enfermedad cardíaca
JP6944465B2 (ja) * 2016-04-01 2021-10-06 オメイコス セラピューティクス ゲーエムベーハー 血管新生及び／又は炎症と関連する障害の治療又は予防における使用に対するｃｙｐ−エイコサノイドの類縁体
KR102433731B1 (ko) * 2016-04-01 2022-08-22 오메이코스 테라퓨틱스 게엠베하 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 cyp-에이코사노이드의 유사체
CN109414408B (zh) * 2016-05-16 2022-03-29 得克萨斯州大学系统董事会 阳离子磺酰胺氨基脂质和两亲性两性离子氨基脂质
EP4436562A1 (en) 2021-11-26 2024-10-02 OMEICOS Therapeutics GmbH Synthetic eicosanoid analogues for the treatment and prevention of diseases associated with increased gdf15 plasma concentration

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753702A (en) 1996-05-22 1998-05-19 University Of Vermont Arachidonic acid metabolite, 16-hete
US6395781B1 (en) 1998-02-26 2002-05-28 Mcw Research Foundation 20-HETE antagonists and agonists
WO2002059072A2 (en) 2001-01-02 2002-08-01 New York Medical College 12-hydroxy-eicosatrienoic acid analogs and methods of use thereof
WO2004080389A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxyeicosadienamide compounds
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20080306155A1 (en) 2004-09-16 2008-12-11 Roman Richard J Method for treating renal disease
US20080095711A1 (en) 2006-08-31 2008-04-24 Falck John R Modulators of Pulmonary Hypertension
US7550617B2 (en) 2006-10-02 2009-06-23 Medical College Of Georgia Research Institute Compositions and methods for the treatment of renal and cardiovascular disease
GB0802116D0 (en) * 2008-02-05 2008-03-12 Natural Enviromental Res Counc Treatment
EP2208720A1 (en) 2009-01-13 2010-07-21 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Novel eicosanoid derivatives
EP2504311B1 (en) 2009-11-25 2015-08-12 Cytometix, Inc. Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
SG194075A1 (en) * 2011-04-06 2013-11-29 Mcw Res Found Inc Epoxyeicosatrienoic acid analogs and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122591T1 (el) 2021-01-27
EP3097076B1 (en) 2019-05-08
PL3097076T3 (pl) 2019-10-31
PT3097076T (pt) 2019-07-30
AU2015208416B2 (en) 2017-11-30
BR112016016139B1 (pt) 2023-04-25
MX368689B (es) 2019-10-11
ES2738701T3 (es) 2020-01-24
US20170008918A1 (en) 2017-01-12
LT3097076T (lt) 2019-08-26
CA2934964C (en) 2022-03-01
WO2015110262A1 (en) 2015-07-30
CN106061942B (zh) 2019-11-15
CN106061942A (zh) 2016-10-26
KR102392893B1 (ko) 2022-04-29
RU2730512C2 (ru) 2020-08-24
RU2016133336A3 (sr) 2018-08-10
RU2016133336A (ru) 2018-02-28
HRP20191315T1 (hr) 2019-10-18
SMT201900438T1 (it) 2019-09-09
JP6577951B2 (ja) 2019-09-18
CN110950786A (zh) 2020-04-03
US11130772B2 (en) 2021-09-28
MX2016009507A (es) 2017-03-15
HUE044703T2 (hu) 2019-11-28
BR112016016139A2 (sr) 2017-08-08
EP3097076A1 (en) 2016-11-30
AU2015208416A1 (en) 2016-08-11
KR20160111988A (ko) 2016-09-27
DK3097076T3 (da) 2019-07-29
SI3097076T1 (sl) 2019-10-30
JP2017505313A (ja) 2017-02-16
CA2934964A1 (en) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11365183B2 (en) Eicosanoid derivatives
AU2016296923B2 (en) Metabolically robust analogs of CYP-eicosanoids for the treatment of cardiac disease
EP3097076B1 (en) Novel cyp-eicosanoid derivatives
HK1231841B (en) Novel cyp-eicosanoid derivatives
HK1231841A1 (en) Novel cyp-eicosanoid derivatives
HK1246771B (en) Metabolically robust analogs of cyp-eicosanoids for the treatment of cardiac disease
CN119367342A (zh) 用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的cyp-类二十烷酸类似物
HK1163058B (en) Novel eicosanoid derivatives
HK1163058A (en) Novel eicosanoid derivatives