RS59246B1 - Kompleksi gvožđe (iii) hidroksida sa aktivisanim glukoznim sirupima i postupak za njihovo pripremanje - Google Patents

Kompleksi gvožđe (iii) hidroksida sa aktivisanim glukoznim sirupima i postupak za njihovo pripremanje

Info

Publication number
RS59246B1
RS59246B1 RSP20191009A RS59246B1 RS 59246 B1 RS59246 B1 RS 59246B1 RS P20191009 A RSP20191009 A RS P20191009A RS 59246 B1 RS59246 B1 RS 59246B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
complex
iii
solution
iron
glucose syrup
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Ioulia Tseti
Original Assignee
Ioulia Tseti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ioulia Tseti filed Critical Ioulia Tseti
Publication of RS59246B1 publication Critical patent/RS59246B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak generalno se odnosi na komplekse gvožđa (III) sa ugljenim hidratima i na postupke za njihovu pripremu. Proizvod koji se može dobiti u skladu sa postupkom ovog pronalaska može se bezbedno primeniti na opštu populaciju ili životinje u terapiji deficijencije gvožđa.
OBLAST OVOG PRONALASKA
[0002] Kompleksi gvožđa (III) hidroksida sa ugljenim hidratima mogu se proizvesti reagovanjem odgovarajućih ugljenih hidrata sa rastvorom feri soli i viškom alkalija.
[0003] Poznato je da se zagrevanjem vodenog rastvora dekstrina ili dekstrana zajedno sa vodorastvorljivim feri solima i alkalijama pri pH od oko 2,3 dobija primetan kompleks gvožđa koji može biti depolimerizovan hidrolizom do poželjne molekulske veličine, i, posle toga, može se konvertovati tretiranjem sa viškom alkalija u kompleks gvožđa sa dekstranom, ili, po potrebi, može se bez depolimerizacije, direktno tretirati alkalijama (videti US 2,885,393, ili US 3,076,798).
[0004] GB 1076219 se odnosi na parenteralne pripravke gvožđa za profilaksu ili lečenje anemije zbog deficijencije gvožđa. Opisan je postupak za pripremu kompleksa koji sadrži gvožđe i dekstrin ili dekstran male molekulske mase sa sorbitolom. Nejonski kompleksi gvožđa sa ugljenim hidratima formiraju se sa ferihidroksidom i agensom za formiranje kompleksa koji se sastoji od mešavine sorbitola (oko 0,4 mola), glukonske kiseline (oko 0,3 mola) i poliglukoze (oko 0,3 mola), pri čemu poliglukoza obuhvata dekstrin, dekstran, hidrogenovani dekstrin ili hidrogenovani dekstran sa unutrašnjom viskoznošću 0.01-0,025 na 25°C, i prosečnim molekulskim masama 500-1200. Hidrogenovane poliglukoze su suštinski neredukujuće za Somogyi reagens. Kompleks se priprema tretiranjem 1 mola jedinjenja trovalentnog gvožđa u vodenom rastvoru sa oko 2 mola agensa za formiranje kompleksa sa molarnim odnosom sorbitol: glukonska kiselina: poliglukoza od oko 1,15: 0,40: 0,5, i zagrevanjem mešavine pri alkalnoj pH.
[0005] US 2,885,393 opisuje kompleks gvožđa i dekstrana formiranog međusobnim reagovanjem vodorastvorljivih feri soli i dekstrana čime se formira pomenuti kompleks. Nakon formiranja kompleksa, on može biti izolovan dodavanjem vodorastvorljivog organskog rastvora kao što su niži alkoholi, keton, glikol, njihove mešavine, ili slično. Poželjno koriste se isparljivi rastvori kao što su niži alkanoli, obzirom da ovo omogućava naknadnu eliminaciju. Istaložen kompleks može biti prečišćen narednim razlaganjem u vodi praćenim taloženjem sa alkoholom ili sličnim. Dodatno, rastvor kompleksa može da se zagreje kako bi se delimično razgradio dekstran i alkalije koje su naknadno dodate kako bi učinili rastvor visoko alkalnim. Svo gvožđe koje nije reagovalo će apsorbovati dekstran. Rastvor može zatim da se neutrališe i da se izoluje dekstran kompleks. Izolovani kompleks se dalje rastvara u vodi kako bi se formirao štok rastvor koji može da se dovede do bilo koje željene koncentracije. Kao feri soli ovde mogu da se koriste bilo koje vodorastvorljive soli kao što su ferihlorid, nitrat, sulfat, acetat, ili slično. Specifičan anjon ne čini sastav obzirom da ne ulazi u reakciju. Odgovarajuće alkalije uključuju hidrokside alkalnih metala, amonijumhidroksid, tetrametil amonijumhidroksid, i slično, kao i karbonate i bikarbonate ovih alkalija, iako bilo koje vodorastvorljive alkalije mogu da se koriste na sličan način.
[0006] US 4,927,756 opisuje vodorastvorljiv gvožđe dekstran sa visokim sadržajem gvožđa, koji je pripremljen reagovanjem dekstrana, koji ima prosečnu molarnu masu od 2000 do 4000, sa sveže istaloženim gvožđe(III) hidroksidom i, ako je potrebno, njegovo dalje prečišćavanje. Posebno opisani su gvožđedekstrani koji imaju sadržaj gvožđa od 27 do 33 procenta po masi i prosečnu molarnu masu sastojka dekstrana od 2000 do 4000.
[0007] US 3,076,798 otkriva postupak proizvodnje pripravka injekcije sa gvožđem, koji pogodan kao parenteralni lek za lečenje anemije kod ljudi i životinja nastale usled deficijencije gvožđa. Kompleks ferihidroksid-polimaltoza je formiran zagrevanjem mešavine vodorastvorljivog dekstrina i vodenog rastvora koji sadrži feri jone i višak alkalnog hidroksida ili alkalnog karbonata do temperature od 60° do 100°C.
[0008] US 3,908,004 opisuje postupak pravljenja kompozicije koja sadrži gvožđa koje se ubrizgava u cilju lečenja anemije nastale usled deficijencije gvožđa. U toku izvođenja postupka, monosaharidi ili oligosaharidi se polimerizuju i proizvod polimerizacije se zagreva sa vodenim rastvorima alkalija i mešavina se razdvaja u dve ili više frakcija različitih molekulskih masa. Tada se bira frakcija koja sadrži željene polisaharide i vrši se reakcija sa vodorastvorljivim neorganskim jedinjenjem gvožđa.
[0009] US2013/0203698 A1/WO2004037865 (A1) opisuje vodorastvorljive komplekse gvožđa sa ugljenim hidratima, koji su pripremljeni oksidacijom maltodekstrina korišćenjem npr. hipoklorita.
[0010] EP1554315 B1 i EP2287204, iz iste porodice pronalazaka kao i US2013/0203698 A1, takođe otkrivaju vodorastvorljiv kompleks gvožđa sa ugljenim hidratima koji je dobijen vodenim gvožđe (III)-rastvorom soli i vodenim rastvorom proizvoda koji je dobijen oksidacijom jednog ili nekoliko maltodekstrina sa vodenim rastvorom hipoklorita pri alkalnoj pH vrednosti. Dekstrozni ekvivalent maltodekstrina je u opsegu od 5 do 20 ako se primenjuje jedan maltodekstrin dok je dekstrozni ekvivalent mešavine od nekoliko maltodekstrina u opsegu od 5 do 20 i dekstrozni ekvivalent svakog pojedinačnog maltodekstrina koji se sadrži u mešavini u opsegu od 2 do 40 ukoliko se primenjuju mešavine od nekoliko maltodekstrina.
[0011] WO 03/087164 opisuje jedinjenje gvožđe-dekstrin za lečenje anemije nastale usled deficijencije gvožđa koje obuhvata hidrogenovani dekstrin i koje ima masu prosečne molekulske mase koja je jednaka ili manja od 3,000 Daltona i broj prosečne molekulske mase koji je jednak ili viši od 400 Daltona, u stabilnoj asocijaciji sa ferioksihidroksidom. On dalje uči da, kako molekulska masa dekstrina mora biti mala, važna karakteristika je da 10% frakcije dekstrina koji ima najvišu molekulsku masu, je prosečne molekulske mase koja je manja od 4500 Daltona, i da 90% dekstrina ima molekulsku masu manju od 3000 Daltona. Još je važno da 10% frakcije koja ima najnižu molekulsku masu, ima masu prosečne molekulske mase od 340 Daltona ili više.
[0012] US 4,180,567 takođe opisuje pripremu polihidridnih jedinjenja korišćenjem natrijumborhidrida.
[0013] EP 1858930 opisuje postupak za pripremanje trovalentnog kompleksa gvožđa sa šećerima mono-, di- i polisaharida, koji se sastoji od aktivacije šećera oksidacijom sa nascentnim bromom dobijenim in situ reakcijom između alkalija ili zemnoalkalnog broma i alkalnog hipohlorita, obrazovanjem kompleksa aktivisanog šećera u rastvoru sa feri solima rastvorenim u vodenom rastvoru, prečišćavanje rezultujućeg rastvora putem ultrafiltracije i konačno stabilizaciju trovalentnog kompleksa gvožđe-šećer zagrevanjem na temperaturi između 60°C i 100°C tokom perioda između 1 i 4 sata pri pH između 9,0 i 11,0.
[0014] Oksidacija glukoznih sirupa bromom ili elektrolitičkom oksidacijom je zabeležena u Gallali et al. (skrob/stärke 37 (1985) Br.2, strane 58-61).
[0015] GB 1,322,102 opisuje komplekse gvožđa pripremljene korišćenjem polisaharida koji su modifikovani oksidacijom ili razgradnjom alkalija.
[0016] US 5,866,533 i EP0755944 A2 se odnose na oksidaciju maltodekstrina koji ima dekstrozni ekvivalent ispod 20.
[0017] Iako su poznati različiti kompleksi gvožđe (III) dekstrina, još uvek postoji potreba za poboljšanim kompleksima i postupcima njihove pripreme. Posebno, postoji potreba za kompleksima koji su stabilni i, u isto vreme, obezbeđuju visok sadržaj gvožđa.
KRATAK OPIS OVOG PRONALASKA
[0018] Ova prijava opisuje stabilne komplekse gvožđe (III) hidroksida sa aktivisanim glukoznim sirupima i postupke za njihovu pripremu. Postupak za pripremu kompleksa gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa, pri čemu su pomenuti kompleksi, i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pomenute komplekse ovog pronalaska, definisani u patentnim zahtevima.
[0019] Kompleksi ovog pronalaska su stabilni i pokazuju iznenađujuće visoku stabilnost duž širokog opsega pH vrednosti od 0 do 14 bez bilo kakvog taloženja iz 5% vodenog rastvora proizvoda. Ovi proizvodi zato mogu biti korišćeni za terapiju deficijencije gvožđa kod ljudi ili životinja.
OPIS CRTEŽA
Fig.1 (FT-IR šećer DE21) pokazuje FT-IR spektar glukoznog sirupa sa DE21
Opis spektra:
Fig.2 (FT-IR oksidovan šećer DE21) pokazuje FT-IR spektar oksidovanog glukoznog sirupa (postupak ovog pronalaska)
Opis spektra:
Razlika između ovih IR spektara (od oksidovanih DE21 i DE21) može lako da se posmatra sa aspekta intenziteta karbonilne grupe u 1640-1690 cm<-1>. Tako IR spektroskopija predstavlja korisno sredstvo raspoznavanja oksidovanih glukoznih sirupa od neoksidovanih.
Fig.3 (FT-IR oksidovan šećer iz Primera 1 u US2013/0203698) pokazuje FT-IR spektar šećera oksidovanog prema postupku iz Primera 1 koji je opisan u US2013/0203698.
Opis spektra:
Fig.4 (<13>C NMR spektar šećera (DE21) pre oksidacije) pokazuje<13>C NMR spektar šećera (DE21) pre oksidacije. Kao što je očekivano, nisu primećena nikakva hemijska pomeranja na donjim delovima polja od 160 do 200 ppm (karbonilne grupe) u<13>C NMR spektru početnog šećera. Ovo je predstavljeno u svrhu poređenja sa Fig.5 i Fig.6.
Fig.5 (<13>C NMR spektar oksidovanog DE 21 (ovog pronalaska)) pokazuje<13>C NMR spektar oksidovanog šećera DE 21 (ovog pronalaska).<13>C NMR spektroskopija potvrđuje oksidaciju šećera (DE21) korišćenjem oksidacionog reagensa H2O2. Prema oksidaciji ovog pronalaska postoje četiri različita hemijska pomeranja pripisana karbonilnim grupama na 178.8, 177.2, 176.3 i 169.7 ppm na oksidovanom šećeru.
Fig.6 (<13>C NMR spektar oksidovanog šećera prema US2013/0203698, Primer 1) pokazuje<13>C NMR spektar oksidovanog šećera prema pronalasku US2013/0203698, Primer 1. Ovaj spektar predstavlja dva različita hemijska pomeranja pripisana karbonilnim grupama na 178.4 i 171.2 ppm. Ovo može da predstavlja dokaz da je oksidacija prema ovom pronalasku pri korišćenju H2O2,različita i da daje više oksidovanog šećera kao proizvoda u toku faze aktivacije, za razliku od US2013/0203698, patentni Primer 1 (oksidant NaClO).
Zaključci spektroskopije magnetne rezonance<13>C:
<13>C NMR spektri (Fig.5 i Fig.6) potvrđuju da su dva oksidovana šećera (ovog pronalaska u odnosu na Primer 1 US2013/0203698 pronalaska) strukuralno različiti pri karbonilnoj vezi (168 - 180 ppm).
Oksidovan šećer ovog pronalaska može da predstavi 4 različite karbonilne grupe koje pokazuju da je stepen oksidacije ovog šećera viši od 2 karbonilne grupe oksidovanog šećera koji je poznat u stanju tehnike.
[0021] Ovaj<13>C NMR spektar obezbeđuje spektroskopski dokaz da su svi ispitani šećeri oksidovani i da postoji takođe značajna razlika između postupka oksidacije i proizvoda oksidacije ovog pronalaska za razliku od postupaka i proizvoda oksidacija koji su poznati u stanju tehnike.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0022] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje kompleksa gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa koji obuhvata, i poželjno, koji se sastoji od faza:
(i) obezbeđivanje vodenog rastvora glukoznog sirupa sa dekstroznim ekvivalentom (DE) od najmanje 21, kako je određeno gravimetrijskom analizom na temperaturi u opsegu od 25°C do 80°C i pri pH u opsegu od 6 do 13;
(ii) dodavanje jednog ili više agenasa za oksidaciju i beljenje, i, opciono, katalitičke količine oksidacionog katalizatora, rastvoru iz (i), uz održavanje pH i temperature unutar opsega kakav je definisan u fazi (i), ostavljajući rastvor da se ohladi do temperature u opsegu od 10°C do 45°C, održavajući rastvor na toj temperaturi tokom 5 min do 24 sata, čime se dobija aktivisan glukozni sirup;
(iii) konverzija pomenutog aktivisanog glukoznog sirupa u kompleks gvožđa (III) sa hidroksidom; i (iv) dobijanje kompleksa gvožđe (III) sa hidroksidom i aktivisanog glukoznog sirupa,
pri čemu je/su agens(i) za oksidaciju i beljenje korišćen/i u ukupnoj količini od 0,0005-0,01mol/g (glukozni sirup) pomnožen sa korekcionim faktorom: (dekstrozni ekvivalent glukoznog sirupa)/21, pri čemu kompleks ima sadržaj gvožđa u opsegu od 27 do 35 mas.%, bazirano na masi kompleksa; i pri čemu dobijeni kompleks gvožđe (III) hidroksid i aktivisani glukozni sirup imaju više od dve - COOH grupe po molekulu glukoze što ukazuje da je glukozni sirup aktivisan i pri čemu glukozni sirup iz faze (i) nema ni jednu -COOH grupu po/na molekulu glukoze.
[0023] Voda koja se primenjuje u fazi (i) je poželjno prečišćena voda, koja ispunjava zahteve trenutne verzije EU Pharmacopoeia na datumu podnošenja ove prijave. Po razlaganju glukoznog sirupa, poželjno uz mešanje, dobija se čist rastvor. pH u fazi (i) je u opsegu od oko 6 do 13, kao što je 8,5 do 11,5, poželjno u opsegu od oko 10,5 do 11,0. Podešavanje pH u fazi (i) može biti izvedeno dodavanjem neorganskih baza kao što je vodeni natrijumhidroksid (npr.40mas./mas.%). Temperatura rastvora u (i) je utvrđena na vrednosti u opsegu od 25°C do 80°C, poželjno između 45°C i 60°C, više poželjno između 48°C i 55°C. Viši sadržaj gvožđa može biti dobijen kada se izvodi faza (ii) pri višem pH (vidi Primer 1 i 2). Tako da je pH opseg od 10,5 do 13 ili poželjnije od 10,5 do 11,5.
[0024] Opcioni oksidacioni katalizator, kao što je NaBr, ili mešavina oksidacionih katalizatora se primenjuju u katalitičkim količinama kao što su 50 nanomola (nM) po g glukoznog sirupa.
[0025] U fazi (ii), agens za oksidaciju i beljenje se poželjno polako dodaje rastvoru iz faza (i), npr. postepeno, tokom vremena, na primer 1 do 4 sata. Prateći Primer 1 koji je opisan ovde, dodaje se 31g od 35% (w/w) vodenog rastvora vodonikperoskida na oko 0,25ml/min.
[0026] U fazi (ii), glukozni sirup je "aktivisan" što znači da je potpuno oksidovan. Ovo znači da ovaj pronalazak oksidiše u većoj meri nego postupci iz stanja tehnike. Tokom dodavanja agensa za oksidaciju i beljenje, temperatura se održava u opsegu od 25°C do 80°C, poželjno između 45°C i 60°C, poželjnije između 48°C i 55°C.
[0027] Posle dodavanja cele količine agensa za oksidaciju i beljenje, dozvoljeno je da reakciona mešavina reaguje neko vreme pod istim uslovima, npr. od 5 do 15 minuta, i zatim je dozvoljeno da se ohladi do temperature od 10-45°C i da se drži na ovoj temperaturi jedan vremenski period kao što je 5min do 24 sata, npr.5 sati, dok se pH drži u opsegu od 6 do 13, kao što je 8,5 do 11,5, poželjno u opsegu od 10,5 do 11,5, kao što je 10,65 do 10,85.
[0028] Faza (iii) dobijanja aktivisanog glukoznog sirupa uključuje držanje rastvora na temperaturi u opsegu od 18°C do 25°C za vremenski period od 1 do 10 sati posle hlađenja rastvora i posle dodavanja cele količine agensa za oksidaciju i beljenje i pre korišćenja pomenutog aktivisanog glukoznog sirupa za pripremu željenog kompleksa kao onog dobijenog izvođenjem faza u nastavku (iii)(a)-(iii)(c).
[0029] Dekstrozni ekvivalent (DE) aktivisanog glukoznog sirupa je poželjno u opsegu od 0,1 do 1,0, poželjno je oko 0,3 i/ili da dobijeni kompleks gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa ima više od dve, poželjno više od tri -COOH grupe po molekulu glukoze, što ukazuje da je glukozni sirup aktivisan.
[0030] Molekulska masa kompleksa je poželjno u opsegu od 100 do 150kDa, kako je izmereno primenom tečne hromatografije visokih performansi-gel propusne hromatografije (HPLC-GPC).
[0031] Faza konvertovanja pomenutog aktivisanog glukoznog sirupa u kompleks sa gvožđe (III) hidroksidom poželjno obuhvata faze:
(iii)(a) dodavanje rastvora FeCl3rastvoru iz (ii) na temperaturi unutar opsega od 10 do 30°C; poželjno, količina FeCl3je u opsegu od oko 30mas.% do 120mas.% količine glukoznog sirupa.
(iii)(b) dodavanje neorganske baze reakcionoj mešavini iz faze (iii)(a) do dostizanja pH unutar opsega od 1,5 do 2,5; i
(iii)(c) zagrevanje reakcione mešavine iz faze (iii)(b) do temperature unutar opsega od 40 do 60°C.
[0032] Rastvoru koji je dobijen u fazi (ii), dodaje se vodeni rastvor FeCl3u fazi (iii)(a). pH rastvora se zatim podešava u fazi (iii)(b) korišćenjem neorganskih baza kao što je Na2CO3. U fazi (iii)(c), reakciona mešavina se zagreva neko vreme, kao što je 30 minuta do 1 sat, zatim poželjno, pH se polako podešava na 9-12, zatim poželjno na 10-11 korišćenjem neorganske baze, kao što je vodeni NaOH. Posle nekog vremena reagovanja na visokim temperaturama, poželjno u opsegu od 50°C do 60°C, na primer tokom 1-3 sata, reakciona mešavina se hladi do temperature u opsegu od 18 do 25°C i pH se zatim podešava da bude u opsegu od 4 do 7, poželjno 5-6. Dobijeni kompleks može zatim da bude prečišćen od soli pomoću a) ultrafiltracije sa prekidom na 30kDa b) taloženjem sa etanolom (2:1 do 1:5 / rastvor: etanol). Finalni proizvod može zatim da se izoluje, npr. osuši, na primer korišćenjem sušnice sa rasprašivanjem.
[0033] Agens za oksidaciju i beljenje je vodonikperoksid.
[0034] U jednom primeru izvođenja, koristi se 0,001-0,003mol/g glukoznog sirupa. U jednom primeru izvođenja, koristi se oko 0,0019mol/g glukoznog sirupa, poželjno sa vodonikperoksidom kao agensom za beljenje.
[0035] Oksidacioni katalizator poželjno uključuje jone broma i joda.
[0036] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na kompleks gvožđe (III) hidroksida i glukozni sirup koji se može dobiti ili je dobijen postupkom iz ovog pronalaska.
[0037] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata kompleks iz ovog pronalaska. Pomenuti kompleks ili farmaceutska kompozicija može biti korišćena kao lek. Posebno, pomenuti kompleks ili farmaceutska kompozicija može biti korišćena u postupku lečenja deficijencije gvožđa kod čoveka ili životinje. Lečenje može da obuhvata parenteralno davanje pomenutog kompleksa ili farmaceutske kompozicije. Dekstrini su ugljeni hidrati sa malom molekulskom masom, koji mogu biti proizvedeni hidrolizom skroba ili glikogena. Dekstrini su mešavine polimera jedinica D-glukoze koje su povezane α-(1-4) ili α-(1-6) glikozidnim vezama.
[0038] Dekstrini mogu biti proizvedeni od skroba korišćenjem enzima kao što su amilaze, kao tokom varenja u ljudskom telu i tokom topljenja ili pasiranja, ili primene suvog zagrevanja u kiselim uslovima (pirolizom ili pečenjem). Tokom pečenja pod kiselim uslovima skrob hidrolizuje i čestice skroba vezane kratkim vezama se delimično ponovo vezuju α-(1,6) vezama sa razloženim skrobnim molekulima.
[0039] Dekstrini su beli, žuti, ili braon praškovi koji su delimično ili potpuno vodorastvorljivi, optički propustljivi aktivni rastvori niske viskoznosti. Većina njih može biti otkrivena jodnim rastvorom, dajući crvenu obojenost; može se raspoznati eritrodekstrin (dekstrin koji boji u crveno) i ahrodekstrin (ne daje boju).
[0040] Maltodekstrin se sastoji od jedinica D-glukoze koje su vezane u lance različitih dužina. Jedinice glukoze su prvenstveno vezane α(1→4) glikozidnim vezama. Maltodekstrin je tipično sastavljen od mešavine lanaca čija dužina varira od tri to sedamnaest jedinica glukoze.
[0041] Maltodekstrini se klasifikuju po DE (dekstrozni ekvivalent) i imaju DE između 3 i 20. Što je viša DE vrednost, kraći su lanci glukoze, veća je slatkoća, veća je rastvorljivost i niža je otpornost na topotu.
[0042] Preko DE 20, po Kombinovanoj nomenklaturi oznaka Evropske unije, to je glukozni sirup, sa DE 10 ili više, uobičajena CN oznaka nomenklature klasifikuje maltodekstrine kao dekstrine.
[0043] Maltodekstrin (videti formulu ispod) i glukozni sirup su polisaharidi koji se koriste kao dodaci u ishrani. Oni su proizvedeni od skroba delimičnom hidrolizom i obično se mogu naći kao beli praškovi higroskopski sušeni rasprašivačem.
[0044] Dekstrozni ekvivalent (DE) je mera količine redukcionih šećera koji se nalaze u proizvodu sa šećerom, u odnosu na dekstrozu (takođe poznatu kao glukozu), izražen kao procenat na bazi suve mase. Na primer, maltodekstrin sa DE od 10 imao bi 10% redukcionu moć dekstroze (koja ima DE od 100).
Maltoza, disaharid sačinjen od dva molekula glukoze (dekstroza) ima DE od 52, korigujući gubitak vode u molekulskoj masi kada su dva molekula spojena (180/342). Za rastvore sačinjene od skroba, to je iznos procenta redukcionih šećera koji se nalaze u celokupnom proizvodu skroba.
[0045] Dekstrozni ekvivalent (DE) može da se meri gravimetrijski kao što je opisano u US 2013/0203698 A1: dekstrini reaguju u ključalom vodenom rastvoru sa Felingovim rastvorom. Reakcija se vrši kvantitativno, npr. dok Felingov rastvor ne dobije boju. Istaloženi bakar (I) oksid se suši na 105°C dok se ne dobije konstantna masa i izmeri gravimetrijski. Glukozni sadržaj (dekstrozni ekvivalent) se računa od dobijenih rezultata kao % masa/masa suve supstance dekstrina. Moguće je, na primer, koristiti sledeće rastvore: 25ml Felingovog rastvora I, mešanog sa 25ml Felingovog rastvora II; 10ml vodenog maltodekstrin rastvora (10% m/vol) (Felingov rastvor I: 34,6 g bakar (II) sulfata se rastvara u 500ml vode; Felingov rastvor II: 173 g kalijumnatrijumtartarata i 50 g natrijumhidroksida se rastvara u 500ml vode) (kao dodatak prethodno pomenutom postupku za utvrđivanje DE vrednosti, videti takođe "UNIFICIRANJE POSTUPKA SMANJENJA ŠEĆERA ", L. S. Munson i P.H. Walker, J. Am. Chem. Soc.28 (6), 663-686 (1906)).
[0046] U svim glukozim polimerima, od prirodnog skroba do glukoznog sirupa, molekulski lanac počinje sa redukcionim šećerom, koji sadrži slobodne aldehide. Kako se skrob hidrolizuje, molekuli postaju kraći i prisutno je više redukcionih šećera.
[0047] Tako, DE vrednost opisuje stepen pretvaranja skroba u dekstrozu, pri čemu su korišćene sledeće definicije u kontekstu ovog pronalaska: skrob je blizu 0, glukoza/dekstroza je 100 (procenata), dekstrini variraju između 1 i 13, maltodekstrini variraju između 3 i 20, glukozni sirupi sadrže minimum 20% redukcionih šećera, tj. DE od 20. Glukozni sirupi koji su korišćeni u ovom pronalasku imaju DE od najmanje 21 i maksimum DE od 60.
[0048] DE daje indikaciju prosečnog stepena polimerizacije (DP) za netretirane, tj. neoksidovane, šećere skroba. Opšte prihvaćeno pravilo je DE × DP = 120.
[0049] Ovaj pronalazak se odnosi na proizvode koji obuhvataju gvožđe (III) hidroksid i aktivisane glukozne sirupe. Aktivacija glukoznih sirupa se izvodi korišćenjem agensa za oksidaciju i beljenje kao što su vodonikperoksid, amonijum persulfat, kalijum permanganat itd. Osnovna svrha glukoznog sirupa koji beli je poboljšanje kvaliteta ugljenih hidrata i olakšanje proizvodnje i stabilnosti kompleksa gvožđa (III) sa solima u kasnijoj fazi. Iznenađujuće, u poređenju sa stanjem tehnike koja opisuje postupke za proizvodnju kompleksa gvožđe (III) hidroksida sa oksidacionim proizvodima dekstrina sa hipohloritom, otkrili smo da možemo da proizvedemo, prema ovoj prijavi, stabilne komplekse proširujući oksidaciju, koja iznenađujuće daje visoko oksidovane glukozne sirupe i stabilne komplekse gvožđa za razliku od rezultata iz stanja tehnike.
[0050] Dobro je poznato u stanju tehnike da je hemija hipohloritske oksidacije skroba relativno kompleksna i prvenstveno uključuje ugljenike 2, 3 i 6 na D- glukopiranozil jedinici. Generalno je
1
shvaćeno da se oko 25% reagensa oksidacije potroši u ugljenik - ugljenik cepanju dok oko 75% oksidiše hidroksilne grupe.
[0051] U kontekstu ovog pronalaska, otkriveno je da aktivacija putem tretiranja glukoznih sirupa beljenjem, daje stabilne komplekse sa gvožđe (III) hidroksidom.
[0052] 5mas./mas.% vodenih rastvora ovih kompleksa pokazuju preko svih očekivanja, stabilnost duž širokog opsega pH i pri čemu nema taloženja pri pH u opsegu od 0 do 14 na 25°C.
PRIMERI
PRIMER 1.
[0053] U staklenom reaktoru se stalnim mešanjem dodaje 168,0g dekstrina sa DE21 u 268,8g prečišćene vode. Bistar rastvor se zagreva do 50°C i dodaje se 840mg natrijum bromida. pH rastvora se podešava do 10,8 ± 0,1 dodavanjem rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako 31g rastvora vodonikperoksida 35mas./mas.% (0,25 ± 0,02ml/min) i pH rastvora ostaje između 10,65 – 10,90 sa dodavanjem vodenog rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. Tokom dodavanja vodonikperoskida temperatura ostaje između 50 i 55°C. Posle završetka aktivacije glukoznog sirupa, rastvor se hladi na sobnoj temperaturi i ostaje na ovoj temperaturi 5 sati sa regulacijom pH u opsegu od 10,65 - 10,85.
[0054] U ovaj rastvor uz mešanje dodaje 296,35g FeCl3rastvora 36,8mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako bezvodan Na2CO3 u prahu (0,35 do 0,4g/min) dok pH rastvora ne dostigne vrednost od 2,4 ± 0,2. Rastvor se zagreva do 50°C i ostaje na ovoj pH sa stalnim mešanjem 30 min. Posle završetka ovog vremena pH rastvora se podešava polako do 10,5 ± 0,2 vodenim rastvorom natrijumhidroksida 40mas./mas.%.
[0055] Kompleks gvožđe (III) hidroksid sa aktivisanim glukoznim sirupom se stabilizuje zagrevanjem rastvora na 67 ± 2°C tokom 2 sata i zatim hladi na sobnoj temperaturi. pH rastvora se dovodi do 5,5 ± 0,2 i posle se taj kompleks prečišćava od soli kroz opremu sistema ultrafiltracije koji ima membranu sa prekidom na 30kDa. Finalni proizvod se izoluje u suvom stanju korišćenjem sušnice sa raspršivanjem.
[0056] Fizičko-hemijska analiza kompleksa je sledeća:
Prosečna molekulska masa: 100kDa.
Sadržaj gvožđa (III): 31,4%.
PRIMER 2.
[0057] U staklenom reaktoru se stalnim mešanjem dodaje 168,0g dekstrina sa DE21 u 268,8g prečišćene vode. Bistar rastvor se zagreva do 50°C i dodaje 840mg natrijum bromida. PH rastvora se podešava na 8,5 ± 0,1 dodavanjem rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako 31g rastvora vodonikperoksida 35mas./mas.% (0,25 ± 0,02ml/min) i pH rastvora ostaje između 8,40 - 8,60 dodavanjem vodenog rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. Tokom dodavanja vodonikperoskida temperatura ostaje između 50 i 55°C. Kada se dodavanje vodonikperoskida završi, rastvor se hladi na sobnoj temperaturi i ostaje 20 sati na ovoj temperatura sa regulacijom pH u opsegu od 8,40 - 8,60.
[0058] Ovom rastvoru se mućkajući dodaje 296,35g FeCl3rastvora 36,8mas./mas.%. U ovaj rastvor, se na sobnoj temperaturi, dodaje polako bezvodni Na2CO3u prahu (0,35 do 0,4 g/min) dok pH rastvora ne dostigne vrednost od 2,4 ± 0,2. Rastvor se zagreva do 50°C i ostaje na ovoj pH sa stalnim mešanjem 30 min. Posle završetka ovog perioda, pH rastvora se podešava polako do 10,5 ± 0,2 vodenim rastvorom natrijumhidroksida 40mas./mas.%.
[0059] Kompleks gvožđe (III) hidroksid sa aktivisanim glukoznim sirupom se stabilizuje zagrevanjem rastvora na 67 ± 2°C tokom 2 sata i zatim hladi na sobnoj temperaturi. pH rastvora se dovodi do 5,5 ± 0,2 i, posle se taj kompleks prečišćava od soli kroz opremu sistema ultrafiltracije koji ima membranu sa prekidom na 30kDa. Finalni proizvod se izoluje u suvom stanju korišćenjem sušnice sa rasprašivanjem.
[0060] Fizičko-hemijska analiza kompleksa je sledeća:
Prosečna molekulska masa: 150kDa.
Sadržaj gvožđa (III): 29,2%.
PRIMER 3.
[0061] U staklenom reaktoru se stalnim mešanjem dodaje 168,0g dekstrina sa DE21 u 268,8g prečišćene vode. Bistar rastvor se zagreva do 50°C i dodaje 840mg natrijum bromida. pH rastvora se podešava na 9,5 ± 0,1 dodavanjem rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako 31g rastvora vodonikperoksida 35mas./mas.% (0,25 ± 0,02ml/min) i pH rastvora ostaje između 9,40 - 9,60 dodavanjem vodenog rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. Tokom dodavanja vodonikperoskida temperatura ostaje između 50 i 55°C. Posle završetka aktivacije glukoznog sirupa rastvor se hladi na sobnoj temperaturi i ostaje na ovoj temperaturi 5 sati sa regulacijom pH u opsegu od 9,40 - 9,60.
[0062] U ovaj rastvor se dodaje uz mešanje 296,35g FeCl3 rastvora 36,8mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako bezvodan Na2CO3 u prahu (0,35 do 0,4g/min) dok pH rastvora ne dostigne vrednost od 2,4 ± 0,2. Rastvor se zagreva do 50°C i ostaje na ovoj pH sa stalnim mešanjem 30 min. Posle završetka ovog vremena pH rastvora se podešava polako do 10,5 ± 0,2 vodenim rastvorom natrijumhidroksida 40mas./mas.%.
[0063] Kompleks gvožđe (III) hidroksid sa aktivisanim glukoznim sirupom se stabilizuje zagrevanjem rastvora na 67 ± 2°C tokom 2 sata i zatim hladi na sobnoj temperaturi. pH rastvora se dovodi do 5,5 ± 0,2 i posle se taj kompleks prečišćava od soli kroz opremu sistema ultrafiltracije koji ima membranu sa prekidom na 30kDa. Finalni proizvod se izoluje u suvom stanju korišćenjem sušnice sa rasprašivanjem.
[0064] Fizičko-hemijska analiza kompleksa je sledeća:
Prosečna molekulska masa: 145kDa.
Sadržaj gvožđa (III): 30,6%.
PRIMER 4.
[0065] U staklenom reaktoru se stalnim mešanjem dodaje 168,0g dekstrina sa DE25 u 268,8g prečišćene vode. Bistar rastvor se zagreva do 50°C i dodaje 840mg natrijum bromida. pH rastvora se podešava na 8,5 ± 0,1 dodavanjem rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako 31g rastvora vodonikperoksida 35mas./mas.% (0,25 ± 0,02ml/min) i pH rastvora ostaje između 8,40 - 8,60 dodavanjem vodenog rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. Tokom dodavanja vodonikperoskida temperatura ostaje između 50 i 55°C. Kada se dodavanje vodonikperoskida završi, rastvor se hladi na sobnoj temperaturi i ostaje 20 sati na ovoj temperaturi sa regulacijom pH u opsegu od 8,40 - 8,60 kako bi se postigla kompletna aktivacija glukoznog sirupa.
[0066] Ovom rastvoru, uz mešanje, dodaje se 296,35g FeCl3 rastvora 36,8mas./mas.%. U ovaj rastvor se, na sobnoj temperaturi, dodaje polako bezvodni Na2CO3u prahu (0,35 do 0,4 g/min) dok pH rastvora ne dostigne vrednost od 2,4 ± 0,2. Rastvor se zagreva do 50°C i ostaje na ovoj pH sa stalnim mešanjem 30 min. Posle završetka ovog perioda, pH rastvora se podešava polako do 10,5 ± 0,2 vodenim rastvorom natrijumhidroksida 40mas./mas.%.
[0067] Kompleks gvožđe (III) hidroksid sa aktivisanim glukoznim sirupom se stabilizuje zagrevanjem rastvora na 67 ± 2°C tokom 2 sata i zatim hladi na sobnoj temperaturi. pH rastvora se dovodi do 5,5 ± 0,2 i, posle toga, rastvor se deli u dva jednaka alikvota i kompleks se prečišćava od soli sledećim postupcima:
a) kroz opremu sistema ultrafiltracije koji ima membranu sa prekidom na 30kDa. Finalni proizvod se izoluje u suvom stanju korišćenjem sušnice sa rasprašivanjem.
1
b) Taloženje kompleksa etanolom u opsegu od 1:1. Istaložen kompleks se suši na vakuumskom sušaču na 48°C.
[0068] Fizičko-hemijska analiza kompleksa je sledeća i nezavisna je u odnosu na postupak prečišćavanja:
Prosečna molekulska masa: 110kDa.
Sadržaj gvožđa (III): 29,8%.
PRIMER 5.
[0069] U staklenom reaktoru se, uz stalno mešanje, dodaje 168,0g dekstrina sa DE21 u 268,8g prečišćene vode. Bistar rastvor se zagreva do 50°C i dodaje 840mg natrijumbromida. pH rastvora se podešava na 9,5 ± 0,1 dodavanjem rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. U ovaj rastvor se dodaje polako 31g rastvora vodonikperoksida 35mas./mas.% (0,25 ± 0,02ml/min) i pH rastvora ostaje između 9,40 - 9,60 dodavanjem vodenog rastvora natrijumhidroksida 40mas./mas.%. Tokom dodavanja vodonikperoskida temperatura ostaje između 50 i 55°C. Kada se dodavanje vodonikperoskida završi, rastvor se hladi na sobnoj temperaturi i ostaje 20 sati na ovoj temperaturi sa regulacijom pH u opsegu od 9,40 - 9,60 kako bi se postigla kompletna aktivacija glukoznog sirupa.
[0070] Ovom rastvoru, uz mešanje, dodaje se 296,35g FeCl3 rastvora 36,8mas./mas.%. U ovaj rastvor se, na sobnoj temperaturi, dodaje polako bezvodni Na2CO3u prahu (0,35 do 0,4 g/min) dok pH rastvora ne dostigne vrednost od 2,4 ± 0,2. Rastvor se zagreva do 50°C i ostaje na ovoj pH sa stalnim mešanjem 30 min. Posle završetka ovog perioda, pH rastvora se podešava polako do 10,5 ± 0,2 vodenim rastvorom natrijumhidroksida 40mas./mas.%.
[0071] Kompleks gvožđe (III) hidroksid sa aktivisanim glukoznim sirupom se stabilizuje zagrevanjem rastvora na 67 ± 2°C tokom 2 sata i zatim hladi na sobnoj temperaturi. pH rastvora se dovodi do 5,5 ± 0,2 i, posle toga; rastvor se deli u dva jednaka alikvota i kompleks se prečišćava od soli sledećim postupcima:
a) kroz opremu sistema ultrafiltracije koji ima membranu sa prekidom na 30kDa. Finalni proizvod se izoluje u suvom stanju korišćenjem sušnice sa raspršivanjem.
b) Taloženje kompleksa etanolom u opsegu od 1:1. Istaložen kompleks se suši na vakuumskom sušaču na 48<o>C.
[0072] Fizičko-hemijska analiza kompleksa je sledeća i nezavisna je u odnosu na postupak prečišćavanja: Prosečna molekulska masa: 112kDa.
Sadržaj gvožđa (III): 30,9%.
Određivanje molekulske mase gvožđe (III) kompleksa
[0073] U kontekstu ovog pronalaska, molekulska masa komercijalnih kompleksa gvožđa sa ugljenim hidratima se određuje tečnom hromatografijom visokih performansi - gel propusne hromatografije (HPLC-GPC), videti United States Pharmacopeia (USP) postupak gel-propusne hromatografije, 28 izd., strana 1065.
[0074] Ferinject® proizvod (od Vifor Pharma) ima molekulsku masu od 200kDa. Ferrum Hausmann® proizvod od Vifor Pharma (oralni rastvor) je kompleks gvožđe-polimaltoza koji ima molekulsku masu od 50kDa. Ferrum Hausmann® proizvod od Vifor Pharma (ubrizgavajući rastvor) koji ima molekulsku masu od 350kDa. Dalje, Primer 3 od US2013/0203698 A1 se ponavlja dvaput i molekulska masa se određuje da bude respektivno 400kDa i 450kDa.
Tabela 1. Molekulska masa i sadržaj gvožđa u kompleksime gvožđa (III).
1
[0075] Poređenje US2013/0203698 sa kompleksom ovog pronalaska obezbeđuje sledeće rezultate:
Tabela 2. Razlika između Primera 1 iz US2013/0203698 i ovog pronalaska.
Navedena literatura
[0076]
Gallali et al. "Oxidized Glucose Syrup - Production, Parameters and Food Applications", starch/stärke 37 (1985) Nr.2, pages 58-61.
L. S. Munson and P.H. Walker, "THE UNIFICATION OF REDUCING SUGAR METHOD", J. Am. Chem. Soc.28 (6), 663-686 (1906).
EP0755944 A2. EP1554315 B1. EP1858930 A1. EP2287204 A1. GB 1,322,102.
GB 1076219. US 3,908,004. US 4,180,567. US 2013/0203698 A1/ WO2004037865 (A1).
US 3,076,798. US 5,866,533. US 4,927,756. US 3,076,798. US 2,885,393.
WO 03/087164.
1

Claims (9)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremanje kompleksa gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa, pri čemu je molekulska masa tog kompleksa u opsegu od oko 100 kDa do 150 kDa, kako je izmereno primenom tečne hromatografije visokih performansi-gel propusne hromatografije (HPLC-GPC), koji postupak obuhvata faze:
(i) obezbeđivanje vodenog rastvora glukoznog sirupa, sa dekstroznim ekvivalentom (DE) od najmanje 21 i najviše 60, kako je određeno gravimetrijskom analizom, na temperaturi u opsegu od 25°C do 80°C i pri pH u opsegu od 6 do 13;
(ii) dodavanje vodonikperoksida, i opciono katalitičke količine oksidacionog katalizatora, rastvoru iz (i), uz održavanje pH i temperature unutar opsega kakav je definisan u fazi (i), ostavljajući rastvor da se ohladi do temperature u opsegu od 10°C do 45°C, održavajući rastvor na toj temperaturi tokom 5 min do 24 sata, čime se dobija aktivisani glukozni sirup;
(iii) konverzija pomenutog aktivisanog glukoznog sirupa u kompleks sa gvožđe (III) hidroksidom; i (iv) dobijanje kompleksa gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa, pri čemu se vodonikperoksid primenjuje u ukupnoj količini od 0,0005-0.01mol/g (glukozni sirup) pomnoženo sa korekcionim faktorom: (dekstrozni ekvivalent glukoznog sirupa)/21, pri čemu kompleks ima sadržaj gvožđa u opsegu od 27 do 35 mas.%, računato na masu kompleksa; i pri čemu dobijeni kompleks gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa ima više od dve -COOH grupe po molekulu glukoze i pri čemu glukozni sirup iz faze (i) nema ni jednu -COOH grupu na molekulu glukoze.
2. Postupak prema zahtevu 1,
pri čemu je dekstrozni ekvivalent (DE) aktivisanog glukoznog sirupa u opsegu od 0,1 do 1,0, poželjno je oko 0,3 i/ili dobijeni kompleks gvožđe (III) hidroksida i aktivisanog glukoznog sirupa ima najmanje tri -COOH grupe po molekulu glukoze, što ukazuje da je glukozni sirup aktivisan.
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2,
pri čemu faza konvertovanja pomenutog aktivisanog glukoznog sirupa u kompleks sa gvožđe (III) hidroksidom obuhvata faze:
(iii)(a) dodavanje rastvora FeCl3rastvoru iz (ii) na temperaturi unutar opsega od 10 do 30°C; pri čemu je količina FeCl3u opsegu od 30mas.% do 120mas.% količine glukoznog sirupa;
(iii)(b) dodavanje neorganske baze reakcionoj mešavini iz faze (iii)(a) do dostizanja pH unutar opsega od 1,5 do 2,5; i
(iii)(c) zagrevanje reakcione mešavine iz faze (iii)(b) do temperature unutar opsega od 40 do 60°C.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3,
pri čemu oksidacioni katalizator uključuje jone broma i joda.
5. Kompleks gvožđe (III) hidroksida i glukoznog sirupa, koji se može dobiti ili je dobijen postupkom prema bilo kom od zahteva 1-4.
6. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kompleks prema zahtevu 5.
7. Kompleks prema zahtevu 5 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6 za upotrebu kao lek.
8. Kompleks prema zahtevu 5 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6 za upotrebu u postupku lečenja deficijencije gvožđa kod čoveka ili životinje.
9. Kompleks ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu lečenje obuhvata parenteralno davanje pomenutog kompleksa prema zahtevu 5 ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 6.
1
RSP20191009 2014-09-22 2015-07-28 Kompleksi gvožđe (iii) hidroksida sa aktivisanim glukoznim sirupima i postupak za njihovo pripremanje RS59246B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14386023.7A EP2997968A1 (en) 2014-09-22 2014-09-22 Iron (III) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same
EP15739647.4A EP3197444B1 (en) 2014-09-22 2015-07-28 Iron (iii) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same
PCT/EP2015/067216 WO2016045826A1 (en) 2014-09-22 2015-07-28 Iron (iii) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59246B1 true RS59246B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=51730477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191009 RS59246B1 (sr) 2014-09-22 2015-07-28 Kompleksi gvožđe (iii) hidroksida sa aktivisanim glukoznim sirupima i postupak za njihovo pripremanje

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20170232040A1 (sr)
EP (3) EP2997968A1 (sr)
AP (1) AP2017009747A0 (sr)
AU (1) AU2015320003C1 (sr)
BR (1) BR112017005614A2 (sr)
CA (1) CA2956870C (sr)
CL (1) CL2017000690A1 (sr)
CO (1) CO2017003488A2 (sr)
CY (1) CY1122133T1 (sr)
DK (1) DK3197444T3 (sr)
EA (1) EA033807B1 (sr)
ES (1) ES2740630T3 (sr)
GE (2) GEAP201914478A (sr)
HR (1) HRP20191458T1 (sr)
HU (1) HUE044803T2 (sr)
IL (1) IL250615A0 (sr)
LT (1) LT3197444T (sr)
MA (2) MA50202A (sr)
MX (1) MX368219B (sr)
MY (1) MY187900A (sr)
PE (1) PE20170689A1 (sr)
PH (1) PH12017500316B1 (sr)
PL (1) PL3197444T3 (sr)
PT (1) PT3197444T (sr)
RS (1) RS59246B1 (sr)
SA (2) SA518392070B1 (sr)
SG (1) SG11201701408TA (sr)
SI (1) SI3197444T1 (sr)
SM (1) SMT201900454T1 (sr)
WO (1) WO2016045826A1 (sr)
ZA (1) ZA201701899B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1009597B (el) 2018-04-16 2019-09-16 Ιουλια Κλεωνος Τσετη Φαρμακευτικο σκευασμα για την ενισχυση των επιπεδων σιδηρου στο αιμα, που περιεχει πολυμαλτοζικο σιδηρο (ιιι) και μια δραστικη ουσια επιλεγμενη απο πενταϋδρικο φυλλινικο ασβεστιο, βιταμινη c ή συνδυασμο των δυο, που ενισχυει την απορροφηση σιδηρου
TWI784646B (zh) * 2021-07-29 2022-11-21 台耀化學股份有限公司 製備羧基麥芽糖鐵的方法
WO2026017897A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Malian Biologicals Gmbh Iron supplementation in affective disorders and/or post-traumatic stress disorder (ptsd) and/or serotonin-dependent diseases

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2885393A (en) 1956-02-24 1959-05-05 R K Laros Company Dextran-iron complex and process for making same
US3076798A (en) 1961-02-23 1963-02-05 Hausmann Lab Ltd Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex
DE1293144B (de) 1964-11-04 1969-04-24 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid
ZA711254B (en) 1970-03-13 1971-11-24 Fisons Ltd Treatment of iron deficiency in piglets
US3908004A (en) 1970-05-20 1975-09-23 C L Basingstoke Limited Process for making injectable iron compositions for treating iron-deficiency anemia
US4180567A (en) 1977-09-02 1979-12-25 Pharmachem Corporation Iron preparations and methods of making and administering the same
DE3422249A1 (de) 1984-06-15 1985-12-19 Pfeifer & Langen, 5000 Köln Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung
GB9514090D0 (en) 1995-07-11 1995-09-13 Cerestar Holding Bv Non-catalysed oxidation of maltodextrin with an oxygen containing oxidant
AU2003226923B2 (en) 2002-04-09 2006-08-17 Pharmacosmos Holding A/S iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ITMO20050056A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Biofer Spa Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi.

Also Published As

Publication number Publication date
US20170232040A1 (en) 2017-08-17
ES2740630T3 (es) 2020-02-06
PE20170689A1 (es) 2017-06-03
AU2015320003C1 (en) 2018-09-27
BR112017005614A2 (en) 2018-01-23
EP3197444B1 (en) 2019-06-26
ZA201701899B (en) 2018-05-30
PH12017500316A1 (en) 2017-07-10
PH12017500316B1 (en) 2021-06-23
SA517381133B1 (ar) 2018-08-08
EP3583941A1 (en) 2019-12-25
SA518392070B1 (ar) 2022-07-05
IL250615A0 (en) 2017-04-30
GEP20197004B (en) 2019-07-25
CL2017000690A1 (es) 2018-02-02
DK3197444T3 (da) 2019-08-26
MA40322A (fr) 2016-03-23
CO2017003488A2 (es) 2017-07-11
MX2017003708A (es) 2017-10-31
MA50202A (fr) 2020-07-29
AU2015320003B2 (en) 2018-04-26
AU2015320003A1 (en) 2017-03-09
MY187900A (en) 2021-10-27
CA2956870C (en) 2018-12-11
CY1122133T1 (el) 2020-11-25
AP2017009747A0 (en) 2017-02-28
GEAP201914478A (en) 2019-04-10
PT3197444T (pt) 2019-09-05
SI3197444T1 (sl) 2019-11-29
CA2956870A1 (en) 2016-03-31
MA40322B1 (fr) 2019-08-30
HUE044803T2 (hu) 2019-11-28
SMT201900454T1 (it) 2019-11-13
PL3197444T3 (pl) 2019-12-31
HRP20191458T1 (hr) 2019-11-29
EA033807B1 (ru) 2019-11-27
EP3197444A1 (en) 2017-08-02
MX368219B (es) 2019-09-24
WO2016045826A1 (en) 2016-03-31
EA201790673A1 (ru) 2017-09-29
LT3197444T (lt) 2019-10-25
EP2997968A1 (en) 2016-03-23
SG11201701408TA (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003278111C1 (en) Water-soluble iron-carbohydrate complexes, production thereof, and medicaments containing said complexes
JP2011052226A5 (sr)
RS59246B1 (sr) Kompleksi gvožđe (iii) hidroksida sa aktivisanim glukoznim sirupima i postupak za njihovo pripremanje
OA18722A (en) Iron (III) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same.
AU2011236068B2 (en) Water-soluble iron-carbohydrate complexes, production thereof, and medicaments containing said complexes
HK1081976B (en) Water-soluble iron-carbohydrate complexes, production thereof, and medicaments containing said complexes