RS59255B1 - Derivat hidroksaminske kiseline - Google Patents

Derivat hidroksaminske kiseline

Info

Publication number
RS59255B1
RS59255B1 RSP20191124A RS59255B1 RS 59255 B1 RS59255 B1 RS 59255B1 RS P20191124 A RSP20191124 A RS P20191124A RS 59255 B1 RS59255 B1 RS 59255B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
compound
methyl
substituents
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Hajime Takashima
Risa Tsuruta
Tetsuya Yabuuchi
Yusuke Oka
Hiroki Urabe
Yoichiro Suga
Masato Takahashi
Fumito Uneuchi
Hironori Kotsubo
Muneo Shoji
Yasuko Kawaguchi
Original Assignee
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Publication of RS59255B1 publication Critical patent/RS59255B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate hidroksaminske kiseline ili na njihove soli, koje pokazuju aktivnost inhibicije uridildifosfo(UDP)-3-O-acil--N-acetilglikozamin deacetilaze (LpxC), kao i na antimikrobna farmaceutska sredstva koja ih sadrže.
Pozadina pronalaska
Gram-negativne bakterije imaju spoljašnju membranu koja se sastoji od lipidnog dvosloja koji ne postoji kod gram-pozitivnih bakterija, pa stoga pokazuju veću tendenciju ka otpornosti na lekove u poređenju sa gram-pozitivnim bakterijama, zbog problema permeabilnosti membrane za lekove. Za gram-negativne bakterije se takođe zna da imaju više proteina zaduženih za izbacvanje (efluks) proteina, za koje se zna da učestvuju u rezistenciji na lekove (nepatentni dokument 1). Uz to, lipopolisaharidi (LPS), jedna od glavnih vrsta sastojaka spoljašnje membrane, igraju važnu ulogu u toksičnosti kao endotoksini.
Među gram-negativnim bakterijama, za Pseudomonas aeruginosa se naročito dobro zna da ima snažnu tendenciju ka prirodnoj rezistenciji prema raznim antimikrobnim sredstvima. Pseudomonas aeruginosa je slabo toksična bakterijska vrsta koja se često sreće u prirodnoj i životnoj sredini, ali u normalnim okolnostima nije patogena za zdrave osobe. Međutim, Pseudomonas aeruginosa jeste patogeni mikroorganizam koji dovodi do ozbiljne akutne infekcije, kao što je sepsa, kod pacijenata sa ozbiljnom osnovnom bolešću; pacijenata, koji se nazivaju imunokompromitovanim domaćinima, koji koriste imunosupresive zbog transplantacije ili iz sličnih razloga; ili kod pacijenata koji su podvrgnuti medicinskim procedurama kao što je medicinska kateterizacija, endotrahealna intubacija ili hirurška intervencija. Stoga je Pseudomonas aeruginosa jedan od važnih mikroorganizama koji dovodi do oportunističkih ili nozokomijalnih (bolničkih) infekcija. Poslednjih godina, u medicinskim ustanovama klinički je izolovana Pseudomonas aeruginosa, koja je stekla rezistenciju na karbapanemske lekove, kvinolonske lekove ili aminoglikozidne lekove za koje se očekivalo da budu delotvorni protiv Pseudomonas aeruginosa (nepatentni dokument 3). Štaviše, izolovana je Pseudomonas aeruginosa sa višestrukom rezistencijom na lekove, koja je stekla rezistenciju na sva tri tipa lekova (nepatentni dokument 3). Infekcije bakterijom Pseudomonas aeruginosa rezistentnom na više lekova dovele su do ozbiljnih problema širom sveta, kao infektivne bolesti za koje je pronađeno relativno malo korisnih terapeutskih lekova. Stoga postoji ozbiljna potražnja za razvojem leka koji bi imao novi mehanizam dejstva.
UDP-3-O-acil-N-acetilglikozamin deacetilaza (LpxC) je enzim zadužen za sintezu lipida (hidrofobno sidro za LPS, koji je sastojak spoljašnje membrane). Biosinteza lipida sastoji se od reakcija u 10 stadijuma, LpxC katalizuje drugi korak biosintetskog puta u reakciji u kojoj se uklanja acetil grupa UDP-3-O-acil-N-acetilglukozamina (nepatentni dokument 4). Lipid je komponenta koja je potrebna za formiranje spoljašnje membrane, te koja je stoga apsolutno neophodna za preživljavanje gram-negativnih bakterija (nepatentni dokument 5). LpxC je jedan od enzima čija aktivnost diktira brzinu reakcija u toku procesa biosinteze lipida A, i predstavlja enzim koji je nezamenljiv i apsolutno neophodan za biosintezu lipida A. Stoga se očekuje, sa velikom verovatnoćom, da lek koji inhibira aktivnost LpxC može da postane antimikrobno sredstvo delotvorno prema gram-negativnim bakterijama, uključujući Pseudomonas aeruginosa, posebno rezistentnu Pseudomonas aeruginosa, jer takav lek ima mehanizam dejstva različit od konvencionalnih lekova.
Inhibitori LpxC do sada su poznati iz patentnih dokumenata 1 do 4 i nepatentnih dokumenata 6 do 10 koji opisuju inhibitore amidne strukture, patentnog dokumenta 5 koji opisuje inhibitor sa strukturom uree i patentnog dokumenta 6 koji opisuje inhibitor etarske strukture. Međutim, za jedinjenje prema predmetnom pronalasku nije poznato da ima aktivnost inhibicije LpxC.
US 2007/0066646 A1 se odnosi na inhibitore amin oksidaze koja sadrži bakar, i na njihovu terapeutsku upotrebu kod zapaljenskih bolesti, dijabetesa i komplikacija koje dovode se u vezu sa njim, arteroskleroze, neurodegenerativnih bolesti, gojaznosti, hipertenzije i raka.
Inhibitori matriks metaloproteinaza, TNF-a i agrekanaze opisani su u WO 00/59874.
Spisak literature
Patentni dokumenti
Patentni dokument 1: Pamflet međunarodne publikacije br.04/062601
Patentni dokument 2: Pamflet međunarodne publikacije br.07/069020
Patentni dokument 3: Pamflet međunarodne publikacije br.08/154642
Patentni dokument 4: Pamflet međunarodne publikacije br.10/031750
Patentni dokument 5: Pamflet međunarodne publikacije br.10/017060
Patentni dokument 6: Pamflet međunarodne publikacije br.10/032147
Nepatentni dokumenti
Nepatentni dokument 1: Antimicrobial Resistance (2002) Mar 1, 34, str.634-640.
Nepatentni dokument 2: J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, str.347-352.
Nepatentni dokument 3: Jpn. J. Antibiotics (2006), 59(5), str.355-363.
Nepatentni dokument 4: J. Biol. Chem. (1995) Dec 22, 270, str.30384-30391.
Nepatentni dokument 5: J. Bacteriol. (1987), 169, str.5408-5415.
Nepatentni dokument 6: J. Med. Chem. (2002), 45, str.3112-3129.
Nepatentni dokument 7: Proc. Natl. Acad. Sci. SAD (2007), 104, str.18433-18438.
Nepatentni dokument 8: Chem. Biol. (2011), 18, str.38-47.
Nepatentni dokument 9: Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, str.852-860.
Nepatentni dokument 10: Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 21, str.1155-1161.
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje koje pokazuje snažnu antimikrobnu aktivnost prema gram-negativnim bakterijama, uključujući Pseudomonas aeruginosa i njene sojeve rezistentne na lekove, time što inhibira LpxC, te koje je korisno kao farmaceutsko sredstvo.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli detaljne studije pokušavajući da pronađu jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema LpxC. Tokom tih studija otkrili su da jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom [1] ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja postižu prethodno opisani cilj. Na osnovu ovih rezultata, realizovali su predmetni pronalazak. Predmetni pronalazak će detaljnije biti opisan u tekstu koji sledi.
Predmetni pronalazak obezbeđuje
(1) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1] ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja:
[Formula 1]
gde
R<1>predstavlja C1-6alkil grupu, gde C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma koji su isti ili različiti;
R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu,
R<3>predstavlja atom vodonika,
R<4>predstavlja metil grupu,
A<1>predstavlja fenilen grupu,
L predstavlja -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡CH=CH-, etilen grupu ili hemijsku vezu,
A<2>predstavlja dvovalentnu aril grupu, dvovalentnu heterocikličnu grupu, dvovalentnu delimično zasićenu fuzionisanu policikličnu ugljovodoničnu grupu, C3-8cikloalkilen grupu, C3-8cikloalkenilen grupu, C1-4alkilen grupu ili C2-4alkenilen grupu, gde navedena dvovalentna aril grupa, dvovalentna heterociklična grupa, dvovalentna delimično zasićena fuzionisana policiklična ugljovodonična grupa, C3-8cikloalkilen grupa, C3-8cikloalkenilen grupa, C1-4alkilen grupa ili C2-4alkenilen grupa mogu da budu supstituisane sa od 1 do 4 supstutienta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih supstituenata R<b>: navedena grupa supstituenata R<b>se sastoji od halogenog atoma, opciono zaštićene hidroksi grupe, merkapto grupe, cijano grupe, nitro grupe, opciono zaštićene amino grupe i opciono zaštićene formil grupe, opciono zaštićene karboksi grupe, karbamoil grupe, sulfo grupe, ureido grupe, guanidino grupe, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilamino grupe, di(C1-6alkil)amino grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C2-6alkanoil grupe i aril grupe,
W predstavlja R<6>-X<1>-, ili Q-X<1>-Y<2>-X<3>-,
Y<2>predstavlja -O-, -NR<7>-, -CO-, -NR<7>CO-, -CONR<7>-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR<7>SO2-, -SO2-NR<7>-, -OCOO-, -OCONR<7>-, -NR<7>CONR<8>-, ili hemijsku vezu,
X<1>i X<3>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja C1-10alkilen grupu, C2-10alkenilen grupu, C2-10alkinilen grupu, C3-8cikloalkilen grupu, -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupu, ili hemijsku vezu, gde navedene C1-10alkilen grupa, C2-10alkenilen grupa, C2-10alkinilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa i -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod,
Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu, aril grupu, heterocikličnu grupu, gde C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe supstituenata R<c>koji su prikazani ispod, heterociklična grupa može da ima različite ugljenikove atome na prstenu premošćene C1-6alkilen grupom ili C1-6alkilen-O-C1-6alkilen grupom,
R<6>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, opciono zaštićenu hidroksi grupu, merkapto grupu, cijano grupu, nitro grupu, opciono zaštićenu amino grupu, opciono zaštićenu formil grupu, opciono zaštićenu karboksi grupu, karbamoil grupu, sulfo grupu, opciono zaštićenu fosfatnu grupu, ureido grupu, gvanidido grupu, R<7>-O-NR<8>-CO-, R<8>-ON=CR<9>-, R<8>-ON=CR<9>-NH-, R<7>-O-NR<8>-CH=N-, (R<7>)(R<8>)N-N=CH-, R<8>-O-NR<8>-, N<≡C>-NR<8>- ili C1-6alkoksi grupu, gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
R<7>i R<8>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde navedene C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod,
R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu i
grupa supstituenata, R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, karbamoil grupe, ureido grupe, guanidido grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonilamino grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, C1-6alkiltio grupe, aril grupe, heterociklične grupe, C1-6alkiliden grupe, C3-8cikloalkiliden grupe, monociklične zasićene heterociklidenske grupe i hidroksiaminokabonil grupe; gde navedena amino grupa može da bude supstituisana C2-6alkalnoil grupom ili jednom ili dvema C1-6alkil grupama; navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana heterocikličnom grupom; C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i odabrani iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenog atoma, C3-8cikoalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, aril grupe i heterociklične grupe; navedena aril grupa i navedena heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe i C1-6alkil grupe; navedena C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom; monociklična zasićena heterociklidenska grupa može da bude supstituisana sa 1 do 2 C1-6alkil grupe;
(2) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1] ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (1) iznad:
[Formula 2]
gde
R<1>predstavlja metil grupu,
R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu,
R<3>predstavlja atom vodonika,
R<4>predstavlja metil grupu,
A<1>predstavlja fenilen grupu,
L predstavlja -C≡C-, -C≡C-C≡C- ili hemijsku vezu,
A<2>predstavlja dvovalentnu aril grupu, dvovalentnu heterocikličnu grupu, dvovalentni delimično zasićeni fuzionisani policiklični ugljovodonični prsten, C3-8cikloalkilen grupu, C1-4alkilen grupu ili C2-4alkenilen grupu, gde navedena dvovalentna aril grupa, dvovalentna heterociklična grupa, dvovalentna delimično zasićena fuzionisana policiklična ugljovodonična grupa, C3-8cikloalkilen grupa, C1-4alkilen grupa i C2-4alkenilen grupa mogu da budu supstituisane sa od 1 do 4 supstutienta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih supstituenata R<b>:
navedena grupa supstituenata R<b>se sastoji od halogenog atoma, opciono zaštićene hidroksi grupe, merkapto grupe, cijano grupe, nitro grupe, opciono zaštićene amino grupe i opciono zaštićene formil grupe, opciono zaštićene karboksi grupe, karbamoil grupe, sulfo grupe, ureido grupe, guanidino grupe, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilamino grupe, di(C1-6alkil)amino grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C2-6alkanoil grupe i aril grupe,
W predstavlja R<6>-X<1>-,
X<1>predstavlja C1-10alkilen grupu, C2-10alkenilen grupu, C2-10alkinilen grupu, C3-8cikloalkilen grupu, -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupu, ili hemijsku vezu, gde navedene C1-10alkilen grupa, C2-10alkenilen grupa, C2-10alkinilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa i -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod,
R<6>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, opciono zaštićenu hidroksi grupu, merkapto grupu, cijano grupu, nitro grupu, opciono zaštićenu amino grupu, opciono zaštićenu formil grupu, opciono zaštićenu karboksi grupu, karbamoil grupu, sulfo grupu, opciono zaštićenu fosfatnu grupu, ureido grupu, gvanidido grupu, R<7>-O-NR<8>-CO-, R<8>-ON=CR<9>-, R<8>-ON=CR<9>-NH-, R<7>-O-NR<8>-CR=N-, (R<7>)(R<8>)N-N=CH-, R<8>-O-NR<8>-, N≡C-NR<8>- ili C1-6alkoksi grupu, gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
R<7>i R<8>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde navedene C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod,
R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu i
grupa supstituenata, R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, karbamoil grupe, ureido grupe, guanidido grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonilamino grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, C1-6alkiltio grupe, aril grupe, heterociklične grupe, C1-6alkiliden grupe, C3-8cikloalkiliden grupe, monociklične zasićene heterociklidenske grupe i hidroksiaminokabonil grupe; gde navedena amino grupa može da bude supstituisana C2-6alkalnoil grupom ili jednom ili dvema C1-6alkil grupama; heterocikličnom grupom; C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i odabrani iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenog atoma, C3-8cikoalkil grupe, C1-4alkoksi grupe, aril grupe i heterociklične grupe; navedena aril grupa i navedena heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe i C1-6alkil grupe; navedena C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom; monociklična zasićena heterociklidenska grupa može da bude supstituisana sa 1 do 2 C1-6alkil grupe;
(3) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa tačkama (1) ili (2) gore, gde
W predstavlja R<6>-X<1>-,
X<1>je metilen grupa ili hemijska veza,
R<6>je atom vodonika, opciono zaštićena hidroksi grupa ili R<8>-ON=CR<9>-,
R<8>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, gde navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod,
R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu i
grupa supstituenata, R<c>, se sastoji od halogenog atoma i hidroksi grupe;
(4) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa tačkom (1) gore, gde
W je Q-X<1>-Y<2>-X<3>-<,>
Y<2>je -O-, -NR<7>- ili hemijska veza,
X<1>je C1-4alkilen grupa ili hemijska veza, gde navedena C1-4alkilen grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod,
X<1>je metilen grupa, etilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa ili hemijska veza, gde navedene metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane jednom do dvema metil grupama,
Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde navedene C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od supstituenata R<c>koji su navedeni ispod,
R<7>je atom vodonika, C1-6alkil grupa ili C3-8cikloalkil grupa, gde navedene C1-6alkil grupa i C3-8cikloalkil grupa mogu da bude supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>, i grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe i hidroksiaminokarbonil grupe; gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogenih atoma; C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom.
(5) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa tačkama (1) ili (2) gore, gde
W predstavlja atom vodonika, halogeni atom, C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi grupu ili C1-6alkilamino grupu, gde
navedene C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa i C1-6alkilamino grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti, te koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe i morfolino grupe;
(6) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (5) gore, gde je R<2>atom vodonika;
(7) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (5) gore, gde je R<2>metil grupa;
(8) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (7) gore, gde je L hemijska veza ili -C≡C-;
(9) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa tačkom (8) gore, gde je L hemijska veza;
(10) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, u skladu sa tačkom (8) gore, gde je L -C≡C-;
(11) farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (10) gore;
(12) inhibitor LpxC koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (10) gore; i
(13) antimikrobno sredstvo koje sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (10) gore.
Korisna dejstva predmetnog pronalaska
Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema predmetnom pronalasku ima snažno inhibitorno dejstvo na LpxC i pokazuje snažnu antimikrobnu aktivnost prema gram-negativnim bakterijama, uključujući Pseudomonas aeruginosa. Stoga, takvo jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja su korisni kao farmaceutski preparat i kao antimikrobno sredstvo protiv ovih bakterija kao bakterija uzročnika.
Opis rešenja
Predmetni pronalazak će detaljnije biti opisan u tekstu koji sledi.
Prvo će biti objašnjeni izrazi i fraze koji se ovde koriste.
U predmetnom pronalasku, "n-" označava normalni, "i-" izo, "s-" sekundarni, "t-" tercijarni, "c-" ciklo, "o-" orto, "m-" meta "p-" para.
Izraz "halogeni atom" označava atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda. Izraz "C1-6alkil" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, n-butil grupu, n-pentil grupu, n-heksil grupu, izopropil grupu, izobutil grupu, t-butil grupu, s-butil grupu, izopentil grupu, neopentil grupu, t-pentil grupu i 1,2-dimetilpropil grupu.
Izraz "C1-6hidroksialkil grupa" odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan ili veći broj atoma vodonika iz prethodno pomenute "C1-6alkil grupe" supstutisan(i) hidroksi grupom ili hidroksi grupama. Primeri obuhvataju hidroksimetil grupu, 1-hidroksietil grupu, 2-hidroksietil grupu, 2-hidroksipropil grupu, 3-hidroksipropil grupu, 1-hidroksibutil grupu, 2-hidroksibutil grupu, 3-hidroksibutil grupu, 4-hidroksibutil grupu, 1-hidroksipentil grupu, 5-hidroksipentil grupu, 1-hidroksiheksil grupu, 6-hidroksiheksil grupu, 2-hidroksimetil-1-hidroksipropil grupu, 2,2-dihidroksimetil-1-hidroksipropil grupu, kao i 2-hidroksimetil-1-hidroksipentil grupu.
Izraz "C1-6haloalkil grupa" odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan ili veći broj atoma vodonika iz prethodno pomenute "C1-6alkil grupe" supstutisan(i) halogenim atomom ili halogenim atomima. Primeri obuhvataju: fluormetil grupu, difluormetil grupu, trifluormetil grupu, 2,2,2-trifluoretil grupu, 2,2,2-trihloretil grupu, pentafluoretil grupu, 3,3,3-trifluorpropil grupu, perfluorpropil grupu, 4-fluorbutil grupu, 4-hlorbutil grupu i 4-bromobutil grupu.
Izraz "C3-8cikloalkil" grupa se odnosi na cikloalkil grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju c-propil grupu, c-butil grupu, c-pentil grupu, c-heksil grupu, c-heptil grupu, i c-oktil grupu.
Izraz "C1-6alkoksi" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju metoksi grupu, etoksi grupu, 1-propoksi grupu, izopropoksi grupu, 1-butoksi grupu, 1-metil-1-propoksi grupu, t-butoksi grupu, i 1-pentiloksi grupu.
Izraz "C3-8cikloalkil" grupa se odnosi na cikloalkoksi grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju c-propiloksi grupu, c-butiloksi grupu, c-pentiloksi grupu i c-heksiloksi grupu.
Izraz "C1-6alkiltio" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju metiltio grupu, etiltio grupu, n-propiltio grupu, izopropiltio grupu, n-butiltio grupu, s-butiltio grupu, t-butiltio grupu, 1,1-dimetilpropiltio grupu, n-pentiltio grupu, izopentiltio grupu i n-heksiltio grupu.
Izraz "C1-6alkilamino" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju metilamino grupu, etilamino grupu, n-propilamino grupu, izopropilamino grupu, n-butilamino grupu, s-butilamino grupu, t-butilamino grupu, 1,1-dimetilpropilamino grupu, n-pentilamino grupu, izopentilamino grupu i n-heksilamino grupu.
Izraz "di(C1-6alkil)amino" grupa se odnosi na dialkilamino grupu sa dve ravnolančane ili račvaste alkil grupe od kojih svaka ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju dimetilamino grupu, dietilamino grupu, di(n-propil)amino grupu, diizopropilamino grupu, di(n-butil)amino grupu, di(s-butil)amino grupu, di(t-butil)amino grupu, di(1,1-dimetil)amino grupu, di(n-pentil)amino grupu, diizopentilamino grupu i di(n-heksil)amino grupu.
Izraz "C2-6alkanoil" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkanoil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju acetil grupu, propionil grupu, butiril grupu i pivaloil grupu.
Izraz "C1-6alkoksikarbonil" grupa se odnosi na karbonil grupu koja ima ravnolančanu ili račvastu alkoksi grupu sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju metoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu, i izopropoksikarbonil grupu.
Izraz "C1-6alkoksikarbonil grupa" odnosi se na amino grupu koja ima C1-6alkoksikarbonil grupu. Primeri obuhvataju metoksikarbonilamino grupu, etoksikarbonilamino grupu, n-propoksikarbonilamino grupu, izopropoksikarbonilamino grupu i t-butoksikarbonilamino grupu.
Izraz "C1-6alkilsulfonil" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkilsulfonil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju metilsulfonil grupu, etilsulfonil grupu, i propilsulfonil grupu.
Izraz "aril grupa" odnosi se na monocikličnu do tetracikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu koja se sastoji od 6 do 18 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju fenil grupu, naftil grupu, antril grupu, fenantrenil grupu, tetracenil grupu i pirenil grupu.
Izraz "grupa sa fuzionisanim policikličnim ugljovodoničnim prstenom" se odnosi na tetracikličnu karbocikličnu grupu sa 6 do 18 ugljenikovih atoma i obuhvata, na primer, ne samo biciklične do tetraciklične aril grupe kao što su naftil grupa, antril grupa, fenantrenil grupa, tetracenil grupa, pirenil grupa, već i fluorenil grupu, indenil grupu i acenaftilenil grupu.
Izraz "grupa sa delimično zasićenim fuzionisanim policikličnim ugljovodoničnim prstenom" odnosi se na fuzionisani policiklični ugljovodonični prsten koji je delimično hidrogenizovan. Primeri obuhvataju indanil grupu i acenaftenil grupu.
Izraz "heterociklična grupa" se odnosi na "monocikličnu heterocikličnu grupu", "grupu sa fuzionisanim heterocikličnim prstenom" ili "grupu sa heterocikličnim spiro prstenom" koja sadrži, kao atom(e) koji gradi(e) prsten, bilo kojih jedan do pet atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Ukoliko je hetero atom atom sumpora, predmetni pronalazak takođe obuhvata dioksidno jedinjenje.
Izraz "monociklična heterociklična grupa" odnosi se na heterocikličnu grupu monocikličnog tipa, u kojoj broj atoma u prstenu iznosi 3 do 8, među prethodno navedenim "heterocikličnim grupama". Navedena monociklična heterociklična grupa obuhvata "monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu", "monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu" i "delimično zasićenu monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu".
Izraz "C1-4alkilen" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkilen grupu koja ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri obuhvataju -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-CH2- i -CH(CH3)-(CH2)2-.
Izraz "C1-6alkilen" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkilen grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Uz primere prethodno navedene za "C1-4alkilen grupu", primeri
obuhvataju -(CH2)5-, -(CH2)3-CH(CH3)-, -(CH2)2-CH(C2H5)-, -(CH2)6-, -(CH2)3-CH(CH3)-CH
2- i -CH2-CH(CH3)-(CH2)3-.
Izraz "C1-10alkilen" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkilen grupu koja ima 1 do 10 ugljenikovih atoma. Uz primere prethodno navedene za "C1-6alkilen grupu", primeri obuhvataju -(CH2)7-, -(CH2)5-CH(CH3)-, -(CH2)4-CH(C2H5), -(CH2)8-, -(CH2)6-CH(CH3)-CH2- i -CH2-CH(CH3)-(CH2)7-.
Izraz "C3-8cikloalkilen grupa" odnosi se na dvovalentnu grupu koja nastaje eliminacijom dva atoma vodonika iz cikloalkana koji ima 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju 1,1-c-propilen grupu, 1,2-c-propilen grupu, 1,1-c-butilen grupu, 1,2-c-butilen grupu, 1,3-c-butilen grupu, 1,2-c-pentilen grupu, a 1,1-c-heksilen grupu, 1,2-c-heksilen grupu, 1,3-c-heksilen grupu, 1,4-c-heksilen grupu i 1,3-c-heptilen grupu.
Izraz "C2-4alkenilen" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkenilen grupu koja ima 2 do 4 ugljenikova atoma i jednu ili veći broj dvogubih veza u lancu. Primeri obuhvataju -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -(CH2)2-CH=CH-, - C H(CH3)-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- i -CH=CH-CH=CH-.
Izraz "C2-10alkenilen" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkenilen grupu koja ima 2 do 10 ugljenikovih atoma i jednu ili veći broj dvogubih veza u lancu. Uz primere koji su prethodno navedeni za "C2-6alkenilen grupu", primeri obuhvataju -(CH2)5-CH=CH-, -(CH2)5-CH=C(CH3)-, -(CH2)6-CH=CH- i -(CH2)6-CH=C(C2H5)-.
Izraz "C3-8cikloalkenilen grupa" se odnosi na cikloalkilen grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma a koja ima jednu ili veći broj dvogubih veza u bilo kom položaju prethodno opisane "C3-8cikloalilen grupe". Primeri obuhvataju c-butenilen grupu, c-pentenilen grupu, c-heksenilen grupu, c-heksadienilen grupu, heptenilen grupu i c-oktenilen grupu.
Izraz "C2-10alkinilen" grupa se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkinilen grupu koja ima 2 do 10 ugljenikovih atoma i jednu ili veći broj trogubih veza u lancu. Primer je dvovalentna grupa koja ima trogubu vezu koja nastaje daljom eliminacijom atoma vodonika sa ugljenikovog atoma koji gradi dvogubu vezu u ostatku "C2-10alkenilen grupe" koja je prethodno opisana.
Izraz "-C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen" se odnosi na dvovalentnu grupu koja se sastoji od C1-6alkilen grupe, C3-8cikloalkilen grupe i C1-6alkilen grupe, vezane jedna za drugu. Primeri su dvovalentne grupe predstavljene sledećom formulom:
[Formula 3]
Izraz "C1-6alkiliden grupa" odnosi se na ravnolančanu ili račvastu alkiliden grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i obuhvata, na primer, metiliden grupu, etiliden grupu, n-propiliden grupu, n-butiliden grupu, izopropiliden grupu, n-pentiliden grupu i n-heksiliden grupu.
Izraz "C3-8cikloalkiliden grupa" odnosi se na cikloalkiliden grupu sa 3 do 8 ugljenikovih atoma, a obuhvata, na primer, ciklopropiliden grupu, ciklobutiliden grupu, ciklopentiliden grupu, cikloheksiliden grupu, cikloheptiliden grupu i ciklooktiliden grupu.
Izraz "monociklična zasićena heterociklidna grupa" označava dvovalentnu grupu koja nastaje daljom eliminacijom jednog atoma vodonika vezanog za ugljenikov atom, čime se dobija slobodna valenca, sa monociklične zasićene heterociklične grupe. Primeri obuhvataju azetidin-3-iliden grupu, pirolidin-3-iliden grupu, piperidin-3-iliden grupu, piperidin-4-iliden grupu, hemopiperidin-4-iliden grupu, tetrahidrofuran-3-iliden grupu, i tetrahidropiran-4-iliden grupu.
Izraz "dvovalentna aril grupa" odnosi se na dvovalentnu grupu koja nastaje eliminacijom dva atoma vodonika iz monociklične, biciklične, triciklične ili četvorociklične cikloalkan grupe koji ima 3 do 18 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju dvovalentne grupe koje nastaju eliminacijom bilo koja dva atoma vodonika sa benzena, naftalena, azulena, fluorena, fenantrena, antracena i pirena.
Izraz "dvovalentna delimično zasićena fuzionisana policiklična ugljovodonična grupa" se odnosi na dvovalentnu grupu koja nastaje daljom eliminacijom bilo kog atoma vodonika sa prethodno pomenute "delimično zasićene fuzionisane policiklične ugljovodonične grupe". Primeri obuhvataju dvovalentne grupe koje nastaju eliminacijom bilo kog atoma vodonika sa indanil grupe i acenaftenil grupe.
Izraz "dvovalentna heterociklična grupa" odnosi se na dvovalentnu grupu koja nastaje daljom eliminacijom bilo kog atoma vodonika sa prethodno opisane "heterociklične grupe".
Primeri takvih grupa obuhvataju "dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu", "dvovalentnu heterocikličnu grupu sa fuzionisanim prstenom" i "dvovalentnu heterocikličnu grupu sa spiro prstenom".
Izraz "opciono zaštićena hidroksi grupa" označava nezaštićenu ili zaštićenu hidroksi grupu.
Izraz "zaštićena hidroksi grupa" odnosi se na hidroksi grupu zaštićenu "zaštitnom grupom za hidroksi grupu".
Izraz "zaštitna grupa za hidroksi grupu" obuhvata sve grupe koje se obično koriste kao zaštitne grupe za hidroksi grupu i obuhvata, na primer, grupe opisane u P. G. M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Primeri obuhvataju C1-6alkil grupu opciono supstituisanu C1-6alkoksi grupom (npr. metil grupa, metoksimetil grupa, t-butoksimetil grupa), benziloksimetil grupu, tetrahidropiranil grupu, tetrahidrofuranil grupu, benzil grupu opciono supstituisanu supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe" (npr. benzil grupa, p-metoksibenzil grupa, p-nitrobenzil grupa i florbenzil grupa), C1-6alkoksi grupu opciono supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma i aril grupe" (npr. metoksikarbonil grupa, t-butoksikarbonil grupa, 2,2,2-trihloretoksikarbonil grupa, benziloksikarbonil grupa i 9-fluorenilmetoksikarbonil grupa), benzoil grupu, C2-6alkanoil grupu opciono supstituisanu sa 1 do 3 halogena atoma (npr. acetil grupa, hloracetil grupa, trihloracetil grupa, trifluoracetil grupa, pivaloil grupa), kao i silil grupu koja ima 3 supstituenta koji su isti ili različiti i izabrani su iz grupe koja se sastoji od "C1-6alkil grupe i aril grupe" (npr. trimetilsilil grupa, trietilsilil grupa, t-butildimetilsilil grupa i t-butildifenilsilil grupa).
Izraz "opciono zaštićena amino grupa" označava nezaštićenu ili zaštićenu amino grupu.
Izraz "zaštićena amino grupa" odnosi se na amino grupu zaštićenu "zaštitnom grupom za amino grupu".
Izraz "zaštitna grupa za amino grupu" obuhvata sve grupe koje se obično koriste kao zaštitne grupe za amino grupu i obuhvata, na primer, grupe opisane u P. G. M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Primeri obuhvataju benzil grupu opciono supstituisanu supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe" (npr. benzil grupa, p-metoksibenzil grupa, p-nitrobenzil grupa i p-hlorbenzil grupa), C1-6alkoksikarbonil grupu opciono supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma i aril grupe" (npr. metoksikarbonil grupa, t-butoksikarbonil grupa i 9-fluorenilmetoksikarbonil grupa), aril grupu, dialkilaminoalkiliden grupu (npr. N,N-dimetilaminometilen grupa i N,N-dietilaminometilen grupa), formil grupu, C2-6alkanoil grupu opciono supstituisanu sa 1 do 3 halogena atoma (npr. acetil grupa, hloracetil grupa, trihloracetil grupa, trifluoracetil grupa i pivaloil grupa) i benzoil grupu.
Izraz "opciono zaštićena karboksi grupa" označava nezaštićenu ili zaštićenu karboksi grupu.
Izraz "zaštićena karboksi grupa" odnosi se na karboksi grupu zaštićenu "zaštitnom grupom za karboksi grupu".
Izraz "zaštitna grupa za karboksi grupu" obuhvata sve grupe koje se obično koriste kao zaštitne grupe za karboksi grupu i obuhvata, na primer, grupe opisane u P. G. M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Primeri obuhvataju C1-6alkil grupu opciono supstituisanu C1-6alkil grupom (npr. metil grupa, etil grupa, t-butil grupa, metoksimetil grupa i t-butoksimetil grupa) i benzil grupu opciono supstituisanu supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe" (npr. benzil grupa, p-metoksibenzil grupa, p-nitrobenzil grupa i p-hlorbenzil grupa).
Izraz "opciono zaštićena fosfatna grupa" označava nezaštićenu ili zaštićenu fosfatnu grupu.
Izraz "zaštićena fosfatna grupa" odnosi se na fosfatnu grupu zaštićenu "zaštitnom grupom za fosfatnu grupu".
Izraz "zaštitna grupa za fosfatnu grupu" obuhvata sve grupe koje se obično koriste kao zaštitne grupe za fosfatnu grupu i obuhvata, na primer, grupe opisane u P. G. M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Primeri obuhvataju C1-6alkil grupu opciono supstituisanu cijano grupom (npr. metil grupa, etil grupa, t-butil grupa, 2-cijanoetil grupa) i benzil grupu opciono supstituisanu supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma i nitro grupe" (npr. benzil grupa, p-hlorbenzil grupa i p-nitrobenzil grupa).
Izraz "opciono zaštićena formil grupa" označava nezaštićenu ili zaštićenu formil grupu.
Izraz "zaštićena formil grupa" obuhvata formil grupu zaštićenu bilo kojom od grupa koja se obično koristi za zaštitu formil grupa, kao što su grupe opisane u P. G. M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Primeri obuhvataju 1,1-dimetoksimetil grupu, 1,1-dietoksimetil grupu, 1,3-dioksanil grupu, 1,3-dioksolanil grupu, 1,3-ditianil grupu i 1,3-ditiolanil grupu.
Izraz "zaštitna grupa za acetilensku grupu" obuhvata sve grupe koje se obično koriste kao zaštitne grupe za acetilensku grupu i obuhvata, na primer, grupe opisane u P. G. M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Primeri obuhvataju silil grupu sa 3 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od "C1-6alkil grupe i aril grupe" (npr. trimetilsilil grupa, trietilsilil grupa, triizopropil grupa, t-butildimetilsilil grupa i t-butildifenilsilil grupa).
Izraz "odlazeća grupa" obuhvata, na primer, halogeni atom, metilsulfoniloksi grupu, trifluormetilsulfoniloksi grupu i p-toluensulfoniloksi grupu.
Izraz "antimikrobsko sredstvo" se odnosi na supstancu koja ima sposobnost da deluje na bakterije, kao što su gram-pozitivne bakterije i gram-negativne bakterije, i time suzbije njihov rast ili ih uništi. Antimikrobno sredstvo može da bude sredstvo koje suzbija propagaciju bakterija ili ubija neke od bakterija kako bi se smanjio njihov broj. Primeri gram-pozitivnih bakterija su rod Staphylococcus (npr. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), rod Streptococcus (npr. Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae), i rod Enterococcus (npr. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium). Primeri gram-negativnih bakterija obuhvataju rod Pseudomonas (npr. Pseudomonas aeruginosa), rod Escherichia (npr. Escherichia coli), rod Klebsiella (npr. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), rod Haemophilus (npr. Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), rod Bordetella (npr. Bordetella pertussis, Bordetella bronchiseptica), rod Serratia (npr. Serratia marcescens), rod Proteus (npr. Proteus mirabilis), rod Enterobacter (npr. Enterobacter cloacae), rod Campylobacter (npr. Campylobacter jejuni), rod Citrobacter, rod Vibrio (npr. Vibrio parahaemolyticus, Vibrio cholerae), rod Morganella (npr. Morganella morganii), rod Salmonella (npr. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), rod Shigella (npr. Shigella dysenteriae), rod Acinetobacter (npr. Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus), rod Legionella (npr. Legionella pneumophila), rod Bacteroides (npr. Bacteroides fragilis), rod Neisseria (npr. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides), rod Moraxella (npr. Moraxella catarrhalis), rod Chlamydia (npr. Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci) i rod Helicobacter (npr. Helicobacter pylori).
Rešenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku su sledeća:
R<1>je C1-6alkil grupa (navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 ista ili različita halogena atoma), te se može očekivati da unapređuje antibakterijsku aktivnost in vivo ili in vitro i da povećava rastvorljivost u vodi. Poželjna R<1>grupa je metil grupa ili etil grupa, a još poželjnije je da R<1>bude metil grupa.
R<2>grupa je atom vodonika ili metil grupa, a još poželjnije je da R<2>bude metil grupa. R<3>predstavlja atom vodonika.
R<4>predstavlja metil grupu.
A<1>je fenilen grupa. Poželjnije je da A<1>bude fenilen grupa, pri čemu je poželjno da je fenilen grupa vezana kao što je prikazano na sledećoj formuli [4]:
[Formula 4]
L predstavlja -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡C-CH=CH-, etilen grupu ili hemijsku vezu, dok je poželjno da L bude -C≡C- ili hemijska veza.
A<2>predstavlja dvovalentnu aril grupu, dvovalentnu heterocikličnu grupu, dvovalentnu grupu sa delimično zasićenim fuzionisanim policikličnim ugljovodoničnim prstenom, C3-8cikloalkilen grupu, C3-8cikloalkenilen grupu, C1-4alkilen grupu ili C2-4alkenilen grupu, gde navedena dvovalentna aril grupa, dvovalentna heterociklična grupa, dvovalentna grupa sa delimično zasićenim fuzionisanim policikličnim ugljovodoničnim prstenom, C3-8cikloalkilen grupa, C3-8cikloalkenilen grupa, C1-4alkilen grupa i C2-4alkenilen grupa mogu da budu supstituisane sa od 1 do 4 supstutienta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih supstituenata R<b>: navedena grupa supstituenata R<b>se sastoji od halogenog atoma, opciono zaštićene hidroksi grupe, merkapto grupe, cijano grupe, nitro grupe, opciono zaštićene amino grupe i opciono zaštićene formil grupe, opciono zaštićene karboksi grupe, karbamoil grupe, sulfo grupe, ureido grupe, guanidino grupe, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilamino grupe, di(C1-6alkil)amino grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C2-6alkanoil grupe i aril grupe.
Poželjna A<2>grupa je dvovalentna aril grupa (gde navedena dvovalentna aril grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, hidroksi grupe, amino grupe i C1-6alkil grupe"), dvovalentna monociklična aromatična heterociklična grupa (gde navedena dvovalentna monociklična aromatična heterociklična grupa sadrži, kao atome koji grade prsten, 1 do 3 atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora i može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, hidroksi grupe, amino grupe i C1-6alkil grupe"), dvovalentna grupa sa fuzionisanim aromatičnim heterocikličnim prstenom, ili dvovalentna grupa sa fuzionisanim heterocikličnim prstenom sa delimično zasićenim monocikličnim ostatkom (gde navedena dvovalentna grupa sa fuzionisanim aromatičnim heterocikličnim prstenom, ili dvovalentna grupa sa fuzionisanim heterocikličnim prstenom sa delimično zasićenim monocikličnim ostatkom sadrže, kao atome koji grade prsten, bilo koji broj od 1 do 4 bilo koja atoma izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, imaju benzenov prsten ili piridinov prsten kao najmanje jedan od prstenova koji grade fuzionisani prsten, i mogu da bude supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, hidroksi grupe, amino grupe i C1-6alkil grupe").
Još poželjnije rešenje za A<2>je da to bude fenilen grupa ili dvovalentna funkcionalna grupa predstavljena sledećom formulom [5]:
[Formula 5]
gde su Z<1>i Z<2>isti ili različiti i svaki od njih predstavlja -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-ili -S-, osim u slučaju kada Z<1>i Z<2>oba predstavljaju -CH2-.
Još poželjnije rešenje je da A<2>bude fenilen grupa, piridindiil grupa, pirimidindiil grupa, 2,4-furandiil grupa, pirazoldiil grupa, piroldiil grupa, "dvovalentna grupa sa fuzionisanim aromatičnim heterocikličnim prstenom koja se sastoji od 5-članog i 6-članog prstena" ili "dvovalentna grupa sa fuzionisanim heterocikličnim prstenom sa delimično zasićenim monocikličnim ostatkom, koja se sastoji od 5-članog i 6-članog prstena" (gde navedene fenilen grupa, piridindiil grupa, pirimidindiil grupa, 2,4-furandiil grupa, pirazoldiil grupa, piroldiil grupa, "dvovalentna grupa sa fuzionisanim aromatičnim heterocikličnim prstenom koja se sastoji od 5-članog i 6-članog prstena" ili "dvovalentna grupa sa fuzionisanim heterocikličnim prstenom sa delimično zasićenim monocikličnim ostatkom, koja se sastoji od 5-članog i 6-članog prstena" mogu da bude supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, hidroksi grupe, amino grupe i C1-6alkil grupe"). Najpoželjnija A<2>grupa je fenilen grupa ili 2,4-durandiil grupa.
W je R<6>-X<1>-, ili Q-X<1>-Y<2>-X<3>-,
Y<2>predstavlja -O-, -NR<7>-, -CO-, -NR<7>CO-, -CONR<7>-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR<7>SO2-, -SO2-NR<7>-, -OCOO-, -OCONR<7>-, -NR<7>CONR<8>- ili hemijsku vezu,
X<1>i X<3>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja C1-10alkilen grupu, C2-10alkenilen grupu, C2-10alkinilen grupu, C3-8cikloalkilen grupu, -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupu, ili hemijsku vezu, gde navedene C1-10alkilen grupa, C2-10alkenilen grupa, C2-10alkinilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa i -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod, Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu, aril grupu, heterocikličnu grupu, gde C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe supstituenata R<c>koji su prikazani ispod, heterociklična grupa može da ima različite ugljenikove atome na prstenu premošćene C1-6alkilen grupom ili C1-6alkilen-O-C1-6alkilen grupom,
R<6>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, opciono zaštićenu hidroksi grupu, merkapto grupu, cijano grupu, nitro grupu, opciono zaštićenu amino grupu, opciono zaštićenu formil grupu, opciono zaštićenu karboksi grupu, karbamoil grupu, sulfo grupu, opciono zaštićenu fosfatnu grupu, ureido grupu, gvanidido grupu, R<7>-O-NR<8>-CO-, R<8>-ON=CR<9>-, R<8>-ON=CR<9>-NH-, R<7>-O-NR<8>-CH=N-, (R<7>)(R<8>)N-N=CH-, R<8>-O-NR<8>-, N≡C-NR<8>- ili C1-6alkoksi grupu, gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
R<7>i R<8>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde navedene C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod,
R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu, a grupa supstituenata, R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, karbamoil grupe, ureido grupe, guanidido grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonilamino grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, C1-6alkiltio grupe, aril grupe, heterociklične grupe, C1-6alkiliden grupe, C3-8cikloalkiliden grupe, monociklične zasićene heterociklidenske grupe i hidroksiaminokabonil grupe; gde navedena amino grupa može da bude supstituisana C2-6alkalnoil grupom ili jednom ili dvema C1-6alkil grupama; navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana heterocikličnom grupom; C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i odabrani iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenog atoma, C3-8cikoalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, aril grupe i heterociklične grupe; navedena aril grupa i navedena heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe i C1-6alkil grupe; navedena C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom; monociklična zasićena heterociklidenska grupa može da bude supstituisana sa 1 do 2 C1-6alkil grupe.
Poželjno rešenje za W je atom vodonika, halogeni atom, C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa, C1-6alkilamino grupa (gde navedene C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa i C1-6alkilamino grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od "halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe i morfolino grupe").
Još jedno poželjno rešenje za W je R<6>-X<1>-gde:
X<1>predstavlja metilen grupu ili hemijsku vezu,
R<6>je atom vodonika, opciono zaštićena hidroksi grupa ili R<8>-ON=CR<9>-,
R<8>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (gde navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod),
R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu i
grupa supstituenata, R<c>, se sastoji od halogenog atoma i hidroksi grupe.
Još jedno poželjno rešenje za W je Q-X<1>-Y<2>-X<3>-,
gde:
Y<2>predstavlja -O-, -NR<7>- ili hemijsku vezu,
X<1>je C1-4alkilen grupa (gde navedena C1-4alkilen grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod), ili hemijska veza,
X<3>predstavlja metilen grupu, etilen grupu (metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 2 metil grupe), ciklopropilen grupu ili hemijsku vezu,
Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu (gde navedene C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od supstituenata R<c>koji su navedeni ispod),
R<7>je atom vodonika, C1-6alkil grupa ili C3-8cikloalkil grupa (gde navedene C1-6alkil grupa i C3-8cikloalkil grupa mogu da bude supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja sledi), i
grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe (C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogenih atoma), C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe (C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom) i hidroksiaminokarbonil grupe.
Kada je W Q-X<1>-Y<2>-X<3>-, još jedno poželjno rešenje je ono u kojem:
Y<2>je hemijska veza,
X<1>je hemijska veza,
X<3>je metilen grupa, etilen grupa (metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 2 metil grupe), ciklopropilen grupa ili hemijska veza,
Q je heterociklična grupa (gde navedena heterociklična grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod), i
grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe (C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogenih atoma), C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe (C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom) i hidroksiaminokarbonil grupe, pod uslovom da je heterociklična grupa 4- do 7-člana zasićena heterociklična grupa koja sadrži azot predstavljena sledećom formulom [6]
[Formula 6]
gde n označava 0, 1, 2, 3 ili 4 a R<c>je kao što je prethodno definisano, ili
grupa sa zasićenim spiro prstenom koja sadrži azot predstavljena sledećom formulom [7]:
[Formula 7]
Kada je W Q-X<1>-Y<2>-X<3>-, još jedno dalje poželjno rešenje je ono u kojem Y<2>predstavlja -NR<7>-,
X<1>predstavlja C1-4alkilen grupu (gde navedena C1-4alkilen grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata Rc koja je predstavljena ispod), ili hemijsku vezu,
X<3>predstavlja metilen grupu, etilen grupu (metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 2 metil grupe), ciklopropilen grupu ili hemijsku vezu,
Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu, fenil grupu, piridil grupu, pirimidil grupu, pirazinil grupu, furanil grupu, oksazolil grupu ili izoksazolil grupu (gde C3-8cikloalkil grupa, fenil grupa, piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, furanil grupa, oksazolil grupa ili izoksazolil grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe supstituenata R<c>koji su prikazani ispod),
R<7>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu ili C3-8cikloalkil grupu (gde navedene C1-6alkil grupa i C3-8cikloalkil grupa mogu da bude supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja sledi), i
grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe (C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogenih atoma), C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe (C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom) i hidroksiaminokarbonil grupe.
Poželjno rešenje jedinjenja prema predmetnom pronalasku je sledeće:
[Formula 8]
gde su definicije i poželjna rešenja za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, L, R<e>, R<f>, e, f i W kao što je prethodno opisano.
Još jedno poželjno rešenje jedinjenja prema predmetnom pronalasku je sledeće:
[Formula 9]
gde:
definicije i poželjna rešenja za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, L, R<e>, R<f>, e i W su kao što je prethodno opisano, a R<h>predstavlja halogeni atom, hidroksi grupu, amino grupu i C1-6alkil grupu, dok h označava 0, 1, 2 ili 3.
U formuli [9], posebno poželjna W grupa predstavlja
(1) R<6>-X<1>-gde:
X<1>predstavlja metilen grupu ili hemijsku vezu,
R<6>je atom vodonika, opciono zaštićena hidroksi grupa ili R<8>-ON=CR<9>-,
R<8>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (gde navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja sledi), i
grupa supstituenata, R<c>, se sastoji od halogenog atoma i hidroksi grupe;
(2) Q-X<1>-Y<2>-X<3>-gde:
Y<2>predstavlja -O- ili -NH-,
X<1>predstavlja C1-4alkilen grupu ili hemijsku vezu,
X<3>predstavlja metilen grupu, etilen grupu (metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 2 metil grupe), ciklopropilen grupu ili hemijsku vezu,
Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu (gde navedena C3-8cikloalkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja sledi), i
grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe (C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogenih atoma), C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe (C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom) i hidroksiaminokarbonil grupe; ili
(3) Q-X<1>-Y<2>-X<3>-gde:
Y<2>je hemijska veza,
X<1>je hemijska veza,
X<3>je metilen grupa, etilen grupa (metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 2 metil grupe), ciklopropilen grupa ili hemijska veza,
Q je heterociklična grupa (gde navedena heterociklična grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja sledi), i
grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe (C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogenih atoma), C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe (C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom) i hidroksiaminokarbonil grupe, pod uslovom da je heterociklična grupa 4- do 7-člana zasićena heterociklična grupa koja sadrži azot predstavljena sledećom formulom [6]
[Formula 6]
gde n označava 0, 1, 2, 3 ili 4 a R<c>je kao što je prethodno definisano.
Primeri poželjnih rešenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku su sledeći:
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil} fenil)karbonil]amino}propandiamid,
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)f enil]karbonil}amino)propandiamid,
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil) fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
(2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil](metil) amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
(2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi-N’,2- dimetilpropandiamid,
(2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil} (metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid, i
(2S)-2-[{[4-({5-[(ciklopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]karbonil}(metil) amino]-N-hidroksi-N’,2- dimetilpropandiamid.
Jedinjenja predstavljena formulom [1] prema predmetnom pronalasku imaju asimetrični ugljenikov atom. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u racemskom obliku ili kao pojedinačni enantiomeri.
Kao pojedinačni enantiomer, poželjna su jedinjenja predstavljena sledećom formulom [10]:
gde su definicije i poželjna rešenja za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, A<1>A<2>, L i W kao što je prethodno opisano.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao tautomeri, stereoizomeri kao što su geometrijski izomeri i optički izomeri, i oni su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak takođe obuhvata različite hidrate, solvate i polimorfne supstance jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove soli.
U predmetnom pronalasku, farmaceutski prihvatljive soli se odnose na soli koje se koriste u hemoterapiji i prevenciji bakterijskih infekcija. Primeri obuhvataju soli sa kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, mravlja kiselina, trifluorsirćetna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, etilćilibarna kiselina, malonska kiselina, laktobionska kiselina, glukonska kiselina, glukoheptonska kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina (tozilna kiselina), laurilsumporna kiselina, jabučna kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, adipinska kiselina, cistein, N-acetilcistein, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumprona kiselina, jodovodonična kiselina, nikotinska kiselina, oksalna kiselina, pikrinska kiselina, tiocijanska kiselina, undekanska kiselina, akrilni polimer i karboksivinilni polimer; soli sa neorganskim bazama kao što su litijumove soli, natrijumove soli, kalijumove soli, magnezijumove soli i kalcijumove soli; soli sa organskim aminima kao što su morfolin i piperidin; i soli sa aminokiselinama.
Među jedinjenjima prema predmetnom pronalasku su jedinjenja koja, kada se primene, deluju kao prekursori lekova. Poželjna jedinjenja koja deluju kao prekursori lekova su ona koja kao R<6>imaju fosfatnu grupu. Poželjno je da grupa jedinjenja, koja deluju kao prekursori lekova, imaju sledeće odlike:
(1) Samo prekursorsko jedinjenje može da ima inhibitorno dejstvo na LpxC ili antimikrobno dejstvo, ali takva aktivnost nije od ključnog značaja.
(2) Nakon što se jedinjenje primeni, funkcionalna grupa koja ga čini prekursorom se odvaja in vivo dejstvom odgovarajućeg enzima, čime se jedinjenje prevodi u jedinjenje koje može da pokaže željenu farmakološku aktivnost. Ukoliko, tom prilikom, sam prekursor leka ima antimikrobnu aktivnost, on može da pokaže i farmakološko dejstvo u svom prekursorskom obliku, bez prethodne lize dejstvom enzima in vivo. Dalje, jedinjenje koje je prekursor i jedinjenje koje nastaje dejstvom enzima in vivo mogu da postoje u isto vreme.
(3) Obezbeđenje leka u prekursorskom obliku može da omogući bolju rastvorljivost u vodi, da unapredi i produži efikasnost leka, smanji neželjene reakcije i toksičnost i da unapredi stabilnost. Posebno je poželjno da se povećava rastvorljivost u vodi. Ukoliko se prekursor leka koristi kao injekcija ili infuzija, na primer, mogu se postići bolji uslovi primene, kao što su smanjenje količine tečnosti koja se ubrizgava, čime se očekuje unapređena efikasnost zbog povećane količine aktivnog sastojka i povećanja njegove koncentracije u krvi.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se formuliše u medicinski preparat kombinovanjem sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, ekscipijenasa ili razblaživača. Primeri takvih nosilaca, ekscipijenasa i razblaživača obuhvataju vodu, laktozu, dekstrozu, fruktozu, saharozu, sorbitol, manitol, polietilen glikol, propilen glikol, skrob, gumu, želatin, alginat, kalcijum silikat, kalcijum fosfat, celulozu, vodeni sirup, metilcelulozu, polivinil pirolidon, alkilparahidroksibenzosorbat, talk, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, glicerin, susamovo ulje, maslinovo ulje, sojino ulje i razna druga ulja iz semena biljaka. Dalje, prethodno pomenuti nosioci, ekscipijensi i razblaživači mogu da se mešaju, prema potrebi, sa aditivima koji su u uobičajenoj upotrebi, kao što su zgušnjivači, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, regulatori pH i rastvarači i mogu se pripremiti kao oralni ili parenteralni lekovi, kao što su tablete, pilule, kapsule, granule, praškovi, tečnosti, emulzije, suspenzije, melemi, injekcije ili flasteri, uobičajenom farmaceutskom tehnologijom.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje oralno ili parenteralno kod odraslog pacijenta, u dozi od 1 do 5.000 mg u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili podeljeno u više doza dnevno. Ove doze mogu da se smanjuju ili povećavaju prema potrebi, u skladu sa npr. tipom bolesti koja se leči ili starošću, telesnom masom i simptomima pacijenta. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može, takođe, da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se sintetiše, na primer, postupcima koji su prikazani ispod, ali predmetni pronalazak nije ni na koji način ograničen ovim postupcima za proizvodnju jedinjenja.
(Šema 1)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1a) (gde je R<1a>zaštitna grupa za karboksi grupu, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) reaguje sa hidroksilaminom u prisustvu ili odsustvu baze, kao što je natrijum metoksid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1].
(Šema 2)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (2a) (gde je R<2a>zaštitna grupa za karboksi grupu a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe za karboksi grupu, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (2b) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Potom jedinjenje sa opštom formulom (2b) reaguje sa hidroksilaminskim jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (2c) (gde je R<2b>zaštitna grupa za hidroksi grupu ili atom vodonika) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (2d) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, hlorid kiseline ili anhidrid kiseline jedinjenja predstavljenog opštom formulom (2b) stupa u reakciju sa hidroksilaminskim jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (2c) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (2d). Dalje, kada je R<2b>zaštitna grupa za hidroksi grupu, reakcija uklanjanja zaštitne grupe se izvodi u odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1].
Jedinjenja predstavljena opštom formulama (1a), (2a) i (2d) mogu da se dobiju, na primer, postupkom opisanim na šemama 3, 4a, 4b, 5a, 5b, 6 ili 7.
(Šema 3)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (3a) (gde je R<3a>zaštićena karboksi grupa ili -CONHOR<3b>(gde je R<3b>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (3b) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (3c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, hlorid kiseline ili anhidrid kiseline jedinjenja predstavljenog opštom formulom (3b) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (3a) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (3c).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (3c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
(Šema 4a)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4aa) (gde je R<4aa>zaštićena karboksi grupa ili -CONHOR<4ab>(gde je R<4ab>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4ab) (gde je X<4aa>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4ac) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, hlorid kiseline ili anhidrid kiseline jedinjenja predstavljenog opštom formulom (4ab) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (4aa) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4ac). Zatim se jedinjenje sa opštom formulom (4c) podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (4ad) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu katalizatora, kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili (1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazoliden)(3-hlorpiridil)paladijum(II) dihlorid, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4ac) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (4ae) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom
[1] u skladu sa postupkom na šemi 1 ili 2.
(Šema 4b)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4ba) (gde je R<4ba>zaštićena karboksi grupa ili -CONHOR<4bb>(gde je R<4bb>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4bb) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4bc) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4ac) prikazano na šemi 4a se podvrgava reakciji kuplovanja sa dibornim jedinjenjem, kao što je bis(pinakolato)dibor u prisustvu katalizatora, kao što je bistetrakis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4bc). Jedinjenje sa opštom formulom (4bc) se podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (4bd) (gde je X<4ba>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) u prisustvu katalizatora, kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili (1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazoliden)(3-hlorpiridil)paladijum(II) dihlorid, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (4be) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (4be) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
(Šema 5a)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5aa) (gde je R<5aa>zaštićena karboksi grupa ili -CONHOR<5ab>(gde je R<5ab>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5ab) (gde je X<5aa>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5ac) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, hlorid kiseline ili anhidrid kiseline jedinjenja predstavljenog opštom formulom (5ab) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (5aa) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5ac). Zatim se jedinjenje sa opštom formulom (5c) podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (5ad) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu katalizatora, kao što su bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijum i bakar jodid, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5ae) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (5ae) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
(Šema 5b)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5ba) (gde je R<5ba>zaštićena karboksi grupa ili -CONHOR<5bb>(gde je R<5bb>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5bb) (gde je R<5bc>zaštitna grupa za acetilensku grupu a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5bc) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, hlorid kiseline ili anhidrid kiseline jedinjenja predstavljenog opštom formulom (5bb) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (5ba) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5bc) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5ac) prikazano na šemi 5a se podvrgava reakciji sa acetilenom zaštićenim R<5bc>grupom u prisustvu katalizatora kao što je bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijum i bakar jodid u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5bc). Jedinjenje sa opštom formulom (5bc) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe R<5bc>, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5bd) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Dalje, jedinjenje sa opštom formulom (5bd) podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (5be) (gde je X<5ba>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) u prisustvu katalizatora, kao što su bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijum i bakar jodid, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (5bf) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (5bf) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
(Šema 6)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6a) (gde je X<6a>odlazeća grupa, R<6a>zaštićena karboksi grupa ili -CONHOR<6b>(gde je R<6b>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6b) (gde je X<6b>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6c).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (6c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 4a ili 5a.
(Šema 7)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7a) (gde su R<7a>i R<7b>iste ili različite zaštitne grupe za karboksi grupu a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7b) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (7c) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (7d) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, jedinjenje sa opštom formulom (7c) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe u kojoj se uklanja samo R<7b>, pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstama zaštitnih grupa za karboksi grupu R<7a>i R<7b>, dajući jedinjenje monokarboksilne kiseline predstavljeno opštom formulom (7f) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Potom jedinjenje sa opštom formulom (7f) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (7d) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7e). Kada su i R<7a>i R<7b>etil grupe, na primer, samo R<7b>može da se ukloni, kako bi se oslobodila zaštićena grupa, time što će se reakcija izvoditi u apsolutnom etanolu uz upotrebu jednog ekvivalenta kalijum hidroksida, kao što je opisano u literaturi (Bioorg. Med. Chem. (2007), 15, str.63-76).
S druge strane, jedinjenje sa opštom formulom (7c) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7g) (gde je X<7a>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) reaguju u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7h) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (7h) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (7d) u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7i) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (7h) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe u kojoj se uklanja samo R<7b>, pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstama dveju zaštitnih grupa za karboksi grupu R<7a>i R<7b>, dajući jedinjenje monokarboksilne kiseline. Potom ovo jedinjenje monokarboksilne kiseline reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (7d) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7i). Alternativno, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7e) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (7g) u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (7i).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (7e) ili (7i) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
Jedinjenja predstavljena opštom formulama (3a), (4aa), (4ba), (5aa), (5ba) i (7a) mogu da se dobiju, na primer, postupkom opisanim na šemama 8, 9, 10 ili 11.
(Šema 8)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (8a) (gde je X<8a>odlazeća grupa, a R<8a>i R<8b>su iste ili različite zaštitne grupe za karboksi grupu) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (8b) reaguju u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (8c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) i jedinjenje predstavljeno opštom formulom (8d) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (8c) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (8e) u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (8f) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, jedinjenje sa opštom formulom (8a) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe u kojoj se uklanja samo R<8b>, pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstama dveju zaštitnih grupa za karboksi grupu R<8a>i R<8b>, dajući jedinjenje monokarboksilne kiseline. Potom ovo jedinjenje monokarboksilne kiseline reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (8e) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (8f).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (8d) ili (8f) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3, 4a, 4b, 5a ili 5b.
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9a) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) i benzaldehid reaguju u prisustvu redukcionog sredstva, kao što su natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum borhidrid, u prisustvu ili odsustvu soli metala, kao što je cink hlorid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9b) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Potom jedinjenje sa opštom formulom (9b) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (9c) (gde je X<9a>odlazeća grupa, R<9a>i R<9b>su iste ili različite zaštitne grupe za karboksi grupu) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9d) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (9d) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (9e) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9f) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, jedinjenje sa opštom formulom (9d) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe u kojoj se uklanja samo R<9b>, pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstama dveju zaštitnih grupa za karboksi grupu R<9a>i R<9b>, dajući jedinjenje monokarboksilne kiseline. Potom ovo jedinjenje monokarboksilne kiseline reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (9h) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9f). Jedinjenje sa opštom formulom (9f) se debenziluje u prisustvu katalizatora, kao što su paladijum na uglju ili paladijum hidroksid, te u prisustvu vodonika ili mravlje kiseline, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9g) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
S druge strane, jedinjenje sa opštom formulom (9f) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (9h) (gde je X<9b>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano)u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9i) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (9i) se debenziluje u prisustvu katalizatora, kao što su paladijum na uglju ili paladijum hidroksid, te u prisustvu vodonika ili mravlje kiseline, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (9j) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (9g) ili (9j) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3, 4a, 4b, 5a ili 5b.
(Šema 10)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10a) (gde su R<10a>i R<10b>iste ili različite zaštitne grupe za karboksi grupu, Bn je benzil grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemi 9, debenziluje se u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum na ugljeniku ili paladijum hidroksid, u prisustvu vodonika ili mravlje kiseline. Potom se izvodi reakcija zaštite amino grupe pod uslovima koji su odgovarajući za vrstu zaštitne grupe za amino grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu). Kao proizvod reakcije može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10b) (gde je R<10c>zaštitna grupa za amino grupu, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (10b) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (10c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10d) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Alternativno, jedinjenje sa opštom formulom (10b) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe u kojoj se uklanja samo R<10b>, pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstama dveju zaštitnih grupa za karboksi grupu R<10a>i R<10b>, dajući jedinjenje monokarboksilne kiseline. Potom ovo jedinjenje monokarboksilne kiseline reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (10c) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10d). Jedinjenje sa opštom formulom (10d) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe za amino grupu, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10e) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje sa opštom formulom (10d) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (10f) (gde je X<10b>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10g) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (10g) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe za amino grupu, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (10h) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (10e) ili (10h) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3, 4a, 5b, 5a ili 5b.
(Šema 11)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11a) (gde je R<11a>zaštitna grupa za karboksi grupu a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom sa šema 8, 9 i 10, podvrgava se reakciji zaštite amino grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe za amino grupu. Kao proizvod reakcije može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11b) (gde je R<11b>zaštitna grupa za amino grupu, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (11b) može da se podvrgne reakciji uklanjanja zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe za karboksi grupu, a potom reaguje sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (11c) (gde je R<11c>zaštitna grupa za hidroksi grupu) u prisustvu sredstva za kondenzovanje i u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11d) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Jedinjenje sa opštom formulom (11d) se podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe za amino grupu, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11e) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (11e) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3, 4a, 4b, 5a ili 5b.
Jedinjenja predstavljena opštom formulama (3a), (4ad), (4bb), (5ad) i (7b) mogu da se dobiju, na primer, postupkom opisanim na šemama 12a ili 12b.
(Šema 12a)
Jedinjenje sa opštom formulom (12aa) (gde je X<12aa>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno opisano) stupa u reakciju sa dibornim jedinjenjem, kao što je bis(pinakolato)dibor, u prisustvu katalizatora, kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocendihlorpaladijum, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12ab) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Zatim se jedinjenje sa opštom formulom (12ac) (gde je X<12ab>odlazeća grupa, R<12a>je karboksi grupa, zaštićena karboksi grupa ili cijano grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (12ab) ili jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (12ad) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu katalizatora, kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12ae) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Dalje, kada je R<12aa>grupa jedinjenja sa opštom formulom (12ae) zaštitna grupa za karboksi grupu ili je cijano grupa, ovo jedinjenje se hidrolizuje pod baznim ili kiselim uslovima, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12af) gde su simboli kao što je prethodno definisano. Reakcije mogu da se zamene jedna drugom, ili njihov redosled može da se izmeni, tako da se jedinjenje sa opštom formulom (12ac) prevodi u estar borne kiseline, koji potom reaguje sa jedinjenjem sa opštom formulom (12aa), čime može da se dobije jedinjenje sa opštom formulom (12af).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (12ab) ili (12af) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3, 4a, 4b ili 7.
(Šema 12b)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12ba) (gde je X<12ba>odlazeća grupa a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) podvrgava se reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (12bb) (gde je R<12ba>zaštitna grupa za acetilensku grupu) u prisustvu katalizatora, kao što su bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijum i bakar jodid, u prisustvu ili odsustvu baze, i u prisustvu ili odsustvu liganda. Potom se proizvod reakcije podvrgava reakciji uklanjanja zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima u skladu sa vrstom zaštitne grupe R<12ba>, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12bc) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Dalje, jedinjenje sa opštom formulom (12bc) podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (12bd) (gde je X<12bb>odlazeća grupa, R<12bb>je karboksi grupa, zaštićena karboksi grupa ili cijano grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) u prisustvu katalizatora, kao što su bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijum i bakar jodid, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12be) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Dalje, kada je R<12bb>grupa sa jedinjenja sa opštom formulom (12be) zaštitna grupa za karboksi grupu ili je cijano grupa, ovo jedinjenje se hidrolizuje pod baznim ili kiselim uslovima, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (12bf) gde su simboli kao što je prethodno definisano. Redosled reakcija može da se izmeni, tako da se jedinjenje sa opštom formulom (12bd) prevodi u acetilensko jedinjenje, koje potom reaguje sa jedinjenjem sa opštom formulom (12ba), čime može da se dobije jedinjenje sa opštom formulom (12bf).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (12bc) ili (12bf) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3, 5a, 5b ili 7.
Jedinjenja opisana na šemama 1 do 12 takođe mogu da se dobiju, na primer, i postupcima opisanim na šemama 13 do 23.
(Šema 13)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (13a) (gde je X<13a>odlazeća grupa, R<13a>je karboksi grupa, zaštićena karboksi grupa ili -CONH-OR<13b>(gde je R<13b>zaštitna grupa za hidroksi grupu), a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ili 7, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (13b) (gde je R<13c>R<9>-X<2>-, R<9>-X<4>- Y<1>-X<2>, QX1- ili Q-X<1>-Y<1>-X<2>- a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu katalizatora, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (13c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (13c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
(Šema 14)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (14a) (gde su X<14a>i X<14b>grupe koje se eliminišu, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (14b) (gde je R<14a>R<9>-X<2>-, R<9>-X<4>- Y<1>-X<2>, Q-X1- ili Q-X<1>-Y<1>-X<2>- a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu katalizatora, u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu liganda, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (14c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (14c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 4b, 5b, 12a ili 12b.
(Šema 15)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (15a) (gde je X<15a>grupa koja, zajedno sa susednom metilenskom grupom, gradi -X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, R<15a>je zaštićena karboksi grupa ili je cijano grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 12<a>ili 12<b>, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (15b) (gde je X<15b>-X<2>- ili -X<4>- a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum borhidrid, i u prisustvu ili odsustvu metalne soli, kao što je cink hlorid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (15c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Potom se jedinjenje sa opštom formulom (15c) hidrolizuje pod baznim ili kiselim uslovima, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (15d) gde su simboli kao što je prethodno definisano.
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (15d) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3 ili 7.
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (16a) (gde je X<16a>grupa koja, zajedno sa susednom metilenskom grupom, gradi -X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, R<16a>je zaštićena karboksi grupa ili je cijano grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 12<a>ili 12<b>, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (16b) (gde su simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum borhidrid, i u prisustvu ili odsustvu metalne soli, kao što je cink hlorid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (16c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Ovde, formula (16b)
[Formula 16b]
predstavlja 4- do 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu koja sadrži azot (gde q označava 0, 1, 2, 3 ili 4 a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano). Potom se jedinjenje sa opštom formulom (16c) hidrolizuje pod baznim ili kiselim uslovima, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (16d) gde su simboli kao što je prethodno definisano.
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (16d) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3 ili 7.
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (17a) (gde je X<17a>grupa koja, zajedno sa susednom metilenskom grupom, gradi -X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, X<17b>je odlazeća grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano) stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (17b) (gde je X<17c>-X<2>- ili -X<4>- a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum borhidrid, i u prisustvu ili odsustvu metalne soli, kao što je cink hlorid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (17c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (17c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 4b, 5b, 12a ili 12b.
(Šema 18)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (18a) (gde je X<18a>-X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, X<18b>je odlazeća grupa, R<18a>je zaštitna grupa za hidroksi grupu, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ili 7, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (18b) (gde je X<18c>-X<2>- ili -X<4>- a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (18c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (18c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šeme 2.
(Šema 19)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (19a) (gde je X<19a>-X<1>-Y<2>-X<3>- ili -X<1>-Y<1>-X<2>-Y<3>-X<3>-, X<19b>je odlazeća grupa, R<19a>je zaštitna grupa za hidroksi grupu, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ili 7, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (19b) (gde su ostali simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (19c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (19c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šeme 2.
(Šema 20)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (20a) (gde je X<20a>grupa koja, zajedno sa susednom metilenskom grupom, gradi -X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, R<20a>je karboksi grupa, zaštićena karboksi grupa ili -CONH-OR<20b>(gde je R<20b>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ili 7, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (20b) (gde su simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum borhidrid, i u prisustvu ili odsustvu metalne soli, kao što je cink hlorid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (20c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (20c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
(Šema 21)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (21a) (gde je X<21a>grupa koja, zajedno sa susednom metilenskom grupom, gradi -X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, R<21a>je karboksi grupa, zaštićena karboksi grupa ili -CONH-OR<21b>(gde je R<21b>zaštitna grupa za hidroksi grupu) a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ili 7, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (21b) (gde je X<21b>-X<2>- ili -X<4>-, a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum borhidrid, i u prisustvu ili odsustvu metalne soli, kao što je cink hlorid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (21c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano).
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (21c) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 1 ili 2.
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (22a) (gde je X<22a>-X<1>- ili -X<2>-Y<3>-X<3>-, X<22b>je odlazeća grupa, R<22a>je zaštićena karboksi grupa ili cijano grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 12<a>ili 12<b>, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (22b) (gde je X<22c>-X<2>- ili -X<4>- a ostali simboli su kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (22c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Potom se jedinjenje sa opštom formulom (22c) hidrolizuje pod baznim ili kiselim uslovima, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (22d) gde su simboli kao što je prethodno definisano.
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (22d) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3 ili 7.
(Šema 23)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (23a) (gde je X<23a>-X<1>-Y<2>-X<3>- ili -X<1>-Y<1>-X<2>-Y<3>-X<3>, X<23b>je odlazeća grupa, R<23a>je zaštićena karboksi grupa ili cijano grupa, a ostali simboli su isti kao što je prethodno definisano), koje je dobijeno u skladu sa postupkom na šemama 12<a>ili 12<b>, stupa u reakciju sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (23b) (gde su simboli kao što je prethodno definisano) u prisustvu ili odsustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (23c) (gde su simboli kao što je prethodno definisano). Potom se jedinjenje sa opštom formulom (23c) hidrolizuje pod baznim ili kiselim uslovima, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (23d) gde su simboli kao što je prethodno definisano.
Iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (23d) može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] u skladu sa postupkom sa šema 3 ili 7.
U postupcima sinteze koji su prikazani iznad, redosled reakcionih koraka može da se menja, ukoliko je potrebno. Ukoliko su u jedinjenjima dobijenim u odgovarajućim reakcionim koracima i u intermedijerima takvih jedinjenja prisutne amino grupa, hidroksi grupa, formil grupa i karboksi grupa, reakcije mogu da se izvedu tako što će se ukloniti zaštitne grupe sa ovih grupa, ili se one mogu koristiti u kombinacijama koje su na adekvatan način prilagođene.
Osim ako je drugačije naznačeno, primeri baza koje se koriste u bilo kojoj od reakcija navedenih iznad su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat, natrijum acetat, kalijum acetat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum amid, natrijum metoksid, kalijum t-butoksid, natrijum hidrid, litijum hidrid, trietilamin, diizopropiletilamin, dimetilanilin, dietilanilin, piridin, pirolidin i N-metilmorfolin.
Primeri kiselina su neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i polifosforna kiselina, kao i organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, mravlja kiselina i sirćetna kiselina.
Primeri sredstva za kondenzovanje obuhvataju o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, 2-hlor-1-metilpiridinijum jodid, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin hlorid, o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat i benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorfosfat.
Primeri aktivatora koji se koriste u primeni postupka koji se izvodi preko hlorida kiseline ili anhidrida kiseline su tionil hlorid, oksalil hlorid, fosforil hlorid, acetanhidrid i hloroformni estri.
Primeri katalizatora obuhvataju paladijum acetat, paladijum hlorid, bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, bis(acetonitril)-dihlorpaladijum, bis(benzonitril)dihlorpaladijum, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, bis-(dibenzilidenaceton)paladijum, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocendihlorpaladijum, bis(tricikloheksilfosfin)dihlorpaladijum, bis(tri-o-tolilfosfin)dihlorpaladijum, bis(tri-t-butilfosfin)-dihlorpaladijum, (1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazoliden)(3-hlorpiridil)paladijum(II) dihlorid, paladijum na uglju, paladijum hidroksid i bakar jodid.
Primeri za ligand su tri-t-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, trifenilfosfin, tritolilfosfin, tributil fosfit, tricikloheksil fosfit, trifenil fosfit, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil, 2-(di-t-butilfosfino)-2’,4’,6’-triizopropilbifenil i 2-(di-t-butilfosfino)bifenil.
Primeri oksidacionog sredstva su neorganski i organski peroksidi kao što su kalijum permanganat, hrom oksid, kalijum dihromat, vodonik peroksid, m-hlorperbenzoeva kiselina, adukt uree i hidrogen peroksida/ftalnog anhidrida, t-butil hidroperoksid i kumen hidroperoksid, selen dioksid, olovo (IV) acetat, t-butil hipohlorit, natrijum hipohlorit i 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on.
Primeri redukcionog sredstva su hidrogenovana kompleksna jedinjenja kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid, natrijum borhidrid, litijum borhidid i idiizobutilamonijum hidrid, borani, natrijum i natrijum amalgam.
Primeri metalnih soli su cink hlorid, cirkonijum hlorid, indijum hlorid i magnezijum hlorid.
Ne postoje ograničenja za rastvarač, ukoliko je on stabilan pod odgovarajućim uslovima reakcije, inertan i ne ometa reakciju. Primeri rastvarača su polarni rastvarači (npr. voda i alkoholni rastvarači kao što su metanol, etanol i izopropanol), inertni rastvarači (npr. rastvarači na bazi halogenovanih ugljovodonika, kao što su hloroform, metilen hlorid, dihloretan i ugljen tetrahlorid, etarski rastvarači kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i dimetoksietan, aprotični rastvarači kao što su dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etil acetat, t-butil acetat, acetonitril i propionitril, aromatični rastvarači kao što su benzen, toluen i anizol, ili ugljovodonici kao što je cikloheksan), kao i smeše ovakvih rastvarača.
Reakcija može da se izvodi na odgovarajućoj temperaturi koja je odabrana iz opsega od -78<o>C do tačke ključanja rastvarača koji se koristi u reakciji, na atmosferskom pritisku ili pod pritiskom, kao i pod mikrotalasnim zračenjem.
U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan kroz primere sinteze intermedijera, primere i test primere. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ni na koji način nisu ograničena na ona jedinjenja koja su opisana ispod. Primeri 9 do 14, 109 do 152, 155, 158, 160, 164 i 186 nisu ohuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Osim ako je drugačije naznačeno, matriks korišćen za hromatografiju na silika gelu je Silica Gel 60N proizvođača KANTO CHEMICAL CO., INC., matriks koji se koristi za hromatografiju na silika gelu NH tipa je Chromatorex NH-DM1020 proizvođača FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD., dok je nosač korišćen u reverzno-faznoj hromatografiji na silika geu ODS-A-AA12S50 proizvođača YMC CO., LTD. Preparativna hromatografija na tankom sloju silika gela izvršena je na PLC Plate Silica Gel 60F254 proizvođača Merck Ltd. Korišćeni Cellpure proizvodi proizvođač Advanced Mineral Corporation. Kao separator faza korišćen je proizvod Biotage Ltd. NMR spektar je snimljen protonskim NMR-om, u kojem je tetrametilsilan korišćen kao interni standard a δ vrednost je prikazana u ppm.
Kod LC-MS, HPLC je izvedena pomoću Agilent 1100, dok je MS(ESI) izvedena na MicroMass Platform LC. Korišćeni su sledeći kolona, rastvarač i merni uslovi:
Kolona: Waters, SunFire™ C18, 2.5 μm, 4,6x50 mm
Rastvarač: CH3CN (0,10% CF3COOH), H2O (0,10% CF3COOH)
Uslovi merenja: Gradijentna elucija od 0 do 0,5 min (10% CH3CN) → 5,5 min (80% CH3CN) → 6,0 do 6,3 min (99% CH3CN)
Procedura za preparativnu LC koristila je GILSON sistem za preparativnu HPLC. Kolona, rastvarač i uslovi merenja za preparativnu LC su sledeći:
Kolona: Waters, SunFire™ Prep C18, OBD™ 5,0 μm, 30x50 mm
Rastvarač: CH3CN (0,1% CF3COOH), H2O (0,1% CF3COOH)
Uslovi merenja: Gradijentna elucija od 0 do 2 min (10% CH3CN) → 11 min (80% CH3CN) → 13,5 min (95% CH3CN)
Skraćenice koje su korišćene u primerima navedene su ispod:
(+)-CSA: (+)-10-kamporsulfonska kiselina
AcOEt: etilacetat
AcOBu: n-butil acetat
APCI: hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku
aq.: vodeni rastvor
Boc: t-butoksikarbonil
Bn: benzil
Bu: butil
DEAD: dietil azodikarboksilat
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO-d6: heksadeuterodimetilsulfoksid
ESI: jonizacija elektrosprejem
Et: etil
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat HOBt • H2O: 1-hidroksibenzotriazol monohidrat
IPA: izopropil alkohol
IPE: diizopropil etar
LC: tečna hromatografija
LDA: litijum diizopropilamid
Me: metil
NMP: 1-metil-2-pirolidon
PEPPSI: (1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazoliden)(3-hlorpiridil)paladijum(II) dihlorid
PdCl2(dppf) • CH2Cl2: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) hlorid dihlormetan kompleks
PdCl2(PPh3)2: Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid
PPTS: Piridin 4-metilbenzensulfonat
(p-Tol)3P: Tri(4-metilfenil)fosfin
p-TsOH · H2O: monohidrat p-toluensulfonske kiseline
TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid
TEA: trietilamin
TFA: trifluorsirćetna kiselina
THF: tetrahidrofuran
THP: tetrahidropiranil
TMS: trimetilsilil
TIPS: triizopropilsilil
TsCl: 4-metilbenzensulfonil hlorid
WSC · HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
s: singlet
br.s.: široki singlet
d: dublet
dd: dublet dubleta
dt: dublet tripleta
m: multiplet
t: triplet
td: triplet dubleta
tt: triplet tripleta
q: kvartet
quin: kvintet
Prvo će biti predstavljen opis postupka za sintezu zajedničkih intermedijera koji se koriste u sintezi jedinjenje prema predmetnom pronalasku. Šeme za sintezu intermedijera su prikazane ispod.
Sinteza intermedijera 1-1
Dietil [benzil(metil)amino]propandioat
Uz upotrebu dietil brompropandioata (8,5 g), primenjen je isti postupak kao što je opisano u literaturi (Tetrahedron, 2005, tom 61, str. 8722-8739) kako bi se dobio dietil [benzil(metil)amino]propandioat (intermedijer 1-1, bezbojno ulje) (6,7 g, 67%).
MS (ESI): 280 (M+H)+
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,25 - 1,35 (6 H, m), 2,46 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 4,16 (1 H, s), 4,21 - 4,31 (4 H, m), 7,22 - 7,41 (5 H, m)
Sinteza intermedijera 1-2
Dimetil [benzil(metil)amino]propandioat
U rastvor N-metilbenzilamina (15 ml) u acetonitrilu (60 ml) dodat je rastvor dimetil brommalonata (12 g) u acetonitrilu (10 ml) u kapima, na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 6 časova na sobnoj temperaturi. Dodat je toluen (0,20 l), nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, pa je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati toluen (0,10 l) i silika gel OH tipa (6,0 g), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta a potom proceđena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio dimetil [benzil(metil)amino]propandioat (bledožuto ulje) (14 g, 96%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,46 (3 H, s), 3,60 - 4,00 (2 H, m), 3,79 (6 H, br. s.), 4,20 (1 H, s), 7,20 - 7,50 (5 H, m)
Sinteza intermedijera 2-2
({[1-Metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)amino}metil)benzen
U rastvor dimetil [benzil(metil)amino]propandioata (Intermedijer 1-2, 13 g) u metanolu (39 ml) dodat je 9 mol/l rastvor metilamina u metanolu (14 ml) na sobnoj temperaturi, nakon čega je smeša mešana 26 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, nakon čega su u dobijeni ostatak dodati etilacetat i voda kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (heksan/etilacetat = 50/50 → hloroform/aceton = 95/5) kako bi se dobio ({[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)amino}metil)benzen (bledožuto ulje) (7,1 g, 56%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,87 (3 H, d, J=5,1 Hz), 3,60 - 3,85 (2 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,98 (1 H, s), 6,90 - 7,00 (1 H, m), 7,20 - 7,40 (5 H, m)
Sinteza (1) intermedijera 3-1
Dietil [(t-butoksikarbonil)(metil)amino]propandioat
Dietil (metilamino)propandioat je dobijen istim postupkom kao što je postupak sinteze opisan u literatori (Tetrahedron, 2005, tom 61, str. 8722-8739). U rastvor ovog dietil(metilamino)propandioata (0,17 kg) u hloroformu (1,7 l) dodati su TEA (0,25 l) i di-terc-butil dikarbonat (0,18 g). Nakon što je smeša mešana 14 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 97/3 → 80/20) kako bi se dobio dietil [(t-butoksikarbonil)(metil)amino]propandioat (intermedijer 3-1, žuto ulje) (0,21 kg, 82%). MS (ESI): 312 (M+Na)+<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,27 - 1,34 (6 H, m), [1,44], 1,48 (9 H, s), 2,95 (3 H, s), 4,23 - 4,31 (4 H, m), [5,11], 5,51 (1 H, s).
Sinteza (2) intermedijera 3-1
Dietil [(t-butoksikarbonil)(metil)amino]propandioat
10% Pd-C (0,16 g) i di-t-butil dikarbonat (0,42 kg) dodati su rastvoru dietil [benzil(metil)amino]propandioata (intermedijer 1-1, 0,55 kg) u etanolu (5,3 l), te je smeša mešana u atmosferi vodonika 24 časa na sobnoj temperaturi. Nakon toga je reakciona smeša proceđena kroz Celit a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u etanolu (3,5 l) dodat je 10% Pd-C (71 g), pa je smeša mešana ponovo u atmosferi vodonika 6 časova na sobnoj temperaturi. Nakon toga je reakciona smeša proceđena kroz Celit a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 98/2 → 60/40) kako bi se dobio dietil [(t-butoksikarbonil)(metil)amino]propandioat (intermedijer 3-1, bezbojno ulje) (0,42 kg, 74%).
MS (ESI): 312 (M+Na)<+>, 288 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,27 - 1,34 (6 H, m), [1,44], 1,48 (9 H, s), 2,95 (3 H, s), 4,19 - 4,32 (4 H, m), [5,11], 5,51 (1 H, s)
Sinteza intermedijera 4-2
N2-(t-butoksikarbonil)-N,N2,O-trimetil-3-oksoserinamid
40% rastvor metilamina u metanolu (67 ml) dodat je u rastvor dietil [(t-butoksikarbonil)(metil)amino]propandioata (intermedijer 3-1, 0,21 kg) u metanolu (2,1 l), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 19 časova. Zatim je dodat 40% rastvor metilamina u metanolu (23 ml), pa je smeša mešana 4 dana na istoj temperaturi. Potom je dodat etilacetat (0,30 l), nakon čega je polako dodat monohidrat limunske kiselina (81 g) uz hlađenje na ledu, nakon čega je smeša mešana 30 minuta uz hlađenje na ledu. Istaložena čvrsta supstanca udaljena je filstracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 75/25 → 15/85) kako bi se dobio N<2>-(t-butoksikarbonil)-N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid (intermedijer 4-2, žuto ulje) (63 g, 34%).
MS (ESI): 283 (M+Na)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,44 (9 H, br, s.), 2,86 (3 H, br. s.), 2,99 (3 H, br, s.), 3,80 (3 H, s.), [4,64], 5,11 (1 H, br. s,), [6,85], 7,13 (1 H, br, s.)
Sinteza (1) intermedijera 5-2
N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid
Rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu koncentracije 4,0 mol/l (0,13 l) dodat je u rastvor N<2>-(t-butoksikarbonil)-N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamida (intermedijer 4-2, 62 g) u etilacetatu (0,19 l), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 24 časova. Istaloženi precipitat je odvojen ceđenjem i ispran etilacetatom kako bi se dobio N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, bela čvrsta supstanca) (39 g, 84%).
MS (ESI): 161 (M+H)<+>
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,71 (3 H, d, J=4,58 Hz), 3,34 (3 H, s), 3,79 (3 H, s), 4,81 (1 H, s), 8,97 (1 H, br. s.), 9,69 (1 H, br, s.)
Sinteza (2) intermedijera 5-2
N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid
Di-t-butil dikarbonat (19 ml) i 20% paladijum hidroksid-ugalj (1,4 g) su dodati u rastvor ({[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)amino}metil)benzena (intermedijer 2-2, 7,1 g) u metanolu (50 ml), pa je smeša mešana 3,5 časa u atmosferi vodonika, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz Celit a rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u THF-u (20 ml) dodat je 5,7 mol/l rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (50 ml) u kapima, uz hlađenje vodom, pa je smeša mešana 1 čas i 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je IPE (0,15 l), pa je smeša mešana 15 minuta uz hlađenje na ledu. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena ceđenjem i isprana smešom etilacetat/IPE (1:2) kako bi se dobio N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (bledonarandžasta čvrsta supstanca) (4,9 g, 88%).
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 2,63 (3 H, s), 2,70 (3 H, s), 3,75 (3 H, s)
Sinteza intermedijera 6-2
1-jod-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil)benzen
U suspenziju 4-jodbenzil hlorida (13 g) u hloroformu (0,20 ml) dodati su DIPEA (27 ml) i N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 10 g) uz hlađenje na ledu. pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 70/30 → 0/100) kako bi se dobio 1-jod-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}benzen (intermedijer 6-2, bela čvrsta supstanca) (14 g, 68%).
MS (ESI): 391 (M+H)<+>, 389 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,88 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 5,45 (1 H, br, s), 7,16 - 7,34 (3 H, m), 7,71 - 7,86 (2 H, m)
Sinteza intermedijera 7-1
N-(t-butoksikarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoserin
Rastvor kalijum hidroksida (0,19 g) u etanolu (4,0 ml), dobijen pripremom uz hlađenje na ledu, dodat je u rastvor dietil [(t-butoksikarbonil)(metil)amino]propandioata (intermedijer 3-1, 1,0 g) u metanolu (2,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 23 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodat je vodeni rastvor natrijum-hidrogen karbonata (1,0 mol/l), nakon čega je usledila ekstrakcija etilacetatom. Vodeni sloj je ohlađen ledenom vodom, pa je dodat kalijum sulfat kako bi se pH vrednost podesila na 2, nakon što je smeša estrahovana hlorovodoničnom sredinom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Nakon toga, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N-(t-butoksikarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoserin (intermedijer 7-1, svetložuto ulje) (0,26 g, 29%).
MS (ESI): 284 (M+Na)<+>, 260 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 - 1,23 (3 H, m), [1,35], 1,42 (9 H, s), [2,81], 2,84 (3 H, s), 4,14 - 4,20 (2 H, m), [5,01], 5,23 (1 H, s)
Sinteza intermedijera 8-2
N<2>-(t-butoksikarbonil)-N,N<2>,O,2-tetrametil-3-oksoserinamid
Jodmetan (1,4 ml) i kalijum karbonat (1,6 g) dodati su u rastvor N<2>-(t-butoksikarbonil)-N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamida (intermedijer 4-2, 2,0 g) u acetonitrilu (5,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 časova u zatvorenom sudu. Dodat je jodmetan (2,8 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 dana, u zatvorenoj posudi. Dalje, dodat je jodmetan (2,8 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 dan, u zatvorenom sistemu, a zatim mešana 9 časova na 50<o>C. Nakon što je reakciona smeša mešana 14 časova na sobnoj temperaturi, kalijum karbonat je udaljen filtracijom. Potom je sistem ispran etilacetatom pa je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 70/30 → 100/0) kako bi se dobio N<2>-(t-butoksikarbonil)-N,N<2>,O,2-tetrametil-3-oksoserinamid (intermedijer 8-2, žuto ulje) (1,5 g, 78%).
MS (ESI): 275 (M+H)<+>, 297 (M+Na)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,40 (9 H, s), 1,64 (3 H, s), 2,85 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,04 (3 H, s), 3,74 (3 H, s) 8,02 (1 H, br. s.)
Sinteza intermedijera 9-1
O-etil-N,N<2>,2-trimetil-3-oksoserinamid
Rastvor metilamina u THF-u koncentracije 2,0 mol/l (21 ml) je dodat u rastvor dietil brom(metil)propandioata (3,0 g) u THF-u (9 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova u zatvorenom sistemu. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, pa je filtrat koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 93/7) kako bi se dobio O-etil-N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid (intermedijer 9-1, žuto ulje) (2,0 g, 89%).
MS (ESI): 189 (M+H)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,27 - 1,32 (3 H, m), 1,51 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 2,82 (3 H, d, J=5,0 Hz), 4,13 - 4,33 (2 H, m), 7,17 - 7,25 (1 H, m)
Sinteza intermedijera 9-2
N,N<2>,O,2-tetrametil-3-oksoserinamid hidrohlorid
Rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu koncentracije 4,0 mol/l (5,0 ml) dodat je u rastvor N<2>-(t-butoksikarbonil)-N,N<2>,O,2-tetrametil-3-oksoserinamida (intermedijer 8-2, 1,5 g) u dioksanu (5,0 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Potom je reakciona smeša koncentrovana kako bi se dobio N,N<2>,O,2-tetrametil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 9-2, bela čvrsta supstanca) (1,1 g, 98%).
MS (ESI): 175 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,75 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,68 (3 H, d, J=4,4 Hz), 3,80 (3 H, s) 8,60 - 8,67 (1 H, m), 9,85 (1 H, br. s.)
Sinteza intermedijera 10-1
1-{[1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzen
U rastvor O-etil-N,N<2>,2-trimetil-3-oksoserinamid (intermedijer 9-1, 0.25 g) u hloroformu (2,3 ml) dodati su DIPEA (0,34 ml) i 4-jodbenzoil hlorid (0,13 g) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 70/30 → 35/65) kako bi se dobio 1-{[1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzen (intermedijer 10-1, žuto ulje) (0,20 g, 72%)-MS (ESI): 419 (M+H)<+>, 417 (M+H)-
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,21 - 1,28 (3 H, m), 1,75 (3 H, s), 2,88 (3 H, d, J=4,5 Hz), 3,13 (3 H, s), 4,13 - 4,29 (2 H, m), 7,18 - 7,24 (2 H, m), 7,72 - 7,81 (2 H, m), 8,09 - 8,23 (1 H, m)
Sinteza intermedijera 10-2
1-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-3,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzen
U rastvor 1-jod-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)-karbamoil)benzena (intermedijer 6-2, 2,6 g) u DMF-u (25 ml) dodat je jodmetan (1,7 ml). Dodat je kalijum karbonat (1,4 g) uz hlađenje u vodi, pa je smeša mešana 1,5 čas na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati jodmetan (0,40 ml) i kalijum karbonat (0,46 g) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodat je etilacetat, pa je nerastvorna supstanca odvojena filtracijom. U filtrat je dodata voda, pa je smeša podešena na pH 5 pomoću 1 mol/l hlorovodonične kiseline tako da se izdvojio organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/acetonom = 100/0 → 80/20), a potom dodatno prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/acetonom = 196/4 → 175/25) kako bi se dobio 1-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4-jodbenzen (bezbojno ulje) (2,3 g, 82%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,75 (3 H, s), 2,88 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,13 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 7,21 - 7,25 (2 H, m), 7,74 - 7,80 (2 H, m), 8,09 - 8,19 (1 H, m) Sinteza intermedijera 11
1-{[2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzen
Vodeni rastvor kalijum hidroksida (0,55 ml) koncentracije 1,7 mol/l dodat je u rastvor 1-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzena (intermedijer 10-2, 0,12 g) u smeši rastvarača THF (1,0 ml) - MeOH (1,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je podešena na pH 5 10% vodenim rastvorom limunske kiseline i estrahovana smešom hloroform-metanol. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Desikant je potom odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-{[2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}4-jodbenzen (intermedijer 11, narandžasta čvrsta supstanca) (91 mg, 80%).
MS (ESI): 413 (M+Na)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,80 (3 H, s), 2,84 (3 H, d, J=4,8 Hz) 3,22 (3 H, s), 7,12 - 7,37 (3 H, m), 7,69 - 7,82 (2 H, m)
Sinteza intermedijera 12
2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propand iamid
DIPEA (0,11 ml) i O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (24 mg) su dodati u rastvor 1-{[2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzena (intermedijer 11, 81 mg) i HATU (120 mg) u DMF-u (5,0 ml), uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodata je voda, pa je smeša estrahovana hloroformom. Potom je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 95/5) kako bi se dobio 2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (intermedijer 12, svetložuto ulje) (59 mg, 57%).
MS (ESI): 512 (M+Na)<+>, 488 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,50 - 1,99 (6 H, m), [1,80], 1,81 (3 H, s), 2,76 - 2,92 (3 H, m), [3,14], 3,17 (3 H, s), 3,51 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,06 (1 H, m), 4,89 - 5,03 (1 H, m), 7,18 - 7,31 (2 H, m), [6,97], 7,61 (1 H, br. s.) 7,72 - 7,83 (2 H, m), [10,04], 10,46 (1 H, s)
Izolacija intermedijera 13-1
1-{[(2S)-1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4 -jodbenzen
1-{[1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4-jodb enzen (intermedijer 10-1, 0,26 kg) je izolovan i prečišćen superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC). Prečišćavanje je izvedeno pod sledećim uslovima: (Uslovi izolovanja: kolona: CHIRALCEL OZ-H, dimenzije kolone: 3 cm I.D.x25 cm L, mobilna faza: CO2/etanol/acetonitril = 80/16/4 <v/v/v>, protok: 85 ml/min, temperatura kolone: 25°C, talasna dužina za detekciju: 240 nm). Time je dobijen 1-{[(2S)-1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4-jodbenzen (intermedijer 13-1, svetložuto ulje) (0,12 kg). [α]D; -37,4 (C:0,10, hloroform)
Sinteza intermedijera 14
1-{[(2S)-2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4-jodbenzen
Rastvor kalijum hidroksida (15 g) u vodi (54 ml) dodat je, u kapima, u rastvor 1-{[(2S)-1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzena (intermedijer 13-1, 36 g) u smeši rastvarača THF (72 ml) - MeOH (36 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je dodata u kapima u smešu vode (0,36 l) i 12 mol/l hlorovodonične kiseline (36 ml) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 30 minuta uz hlađenje na ledu. Talog je odvojen filtracijom i ispran ledeno-hladnom vodom. Suspenzija dobijene čvrste supstance u etilacetatu (75 ml) i vodi (25 ml) mešana je 30 minuta a potom razdvojena filtracijom i isprana etilacetatom kako bi se dobio 1-{[(2S)-2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4-jodbenzen (intermedijer 14, bela čvrsta supstanca)(21 g, 62 %).
MS (ESI): 413 (M+Na)<+>,
389 (M-H)<- 1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,82 (3 H, s), 2,87 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,26 (3 H, s), 6,70 - 6,85 (1 H, m), 7,22 - 7,26 (2 H, m), 7,76 - 7,82 (2 H, m)
Sinteza intermedijera 15
(2S)-2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid
U rastvor 1-{[(2S)-2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamolil}-4-jodbenzena (intermedijer 14, 4,0 g), O-(tetrahidropiran-2-il)hidroksilamina (1,6 g) i HATU (5,9 g) u DMF-u (16 ml) dodat je DIPEA (5,3 ml) uz hlađenje vodom. Smeša je mešana 2 časa uz hlađenje na ledu a potom je mešana još 1 čas na sobnoj temperaturi. Potom su dodati voda, zatim etilacetat, pa je organski sloj izolovan. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dodat je silika-gel OH tipa (4,0 g) pa je smeša filtrirana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je silika gel udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak je dodata smeša rastvarača (IPE:etilacetat = 10:1) pa je supernatant uklonjen. Ova procedura je ponovljena dva puta, pa je u dobijeni ostatak dodata smeša rastvarača etilacetata (6,0 ml) i IPA (6,0 ml). Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom kako bi se dobio (2S)-2-[(4-jodbenzoil)-(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (intermedijer 15, bela čvrsta supstanca) (1,3 g, 26%). Dalje je ostatak dobijen iz filtrata prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (etilacetat/heksan = 50/50 → gradijentna elucija hloroformom/acetonom = 100/0 → 85/15) kako bi se dobio (S)-2-[(4-jodbenzoil)-(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (intermedijer 15, bela čvrsta supstanca) (1,7 g, 34%).
MS (ESI): 512 (M+Na)<+>, 488 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,50 - 2,00 (6 H, m), [1,83], 1,84 (3 H, s), 2,85 - 2,90 (3 H, m), [3,18], 3,20 (3 H, s), 3,55 - 3,72 (1 H, m), 3,85 - 4,10 (1 H, m), 4,95 - 5,05 (1 H, m), [7,01], 7,66 (1 H, br. s.), 7,25 - 7,32 (2 H, m), 7,81 (2 H, d, J=8,3 Hz), [10,10], 10,52 (1 H, s)
Sinteza intermedijera 16
Dietil [(4-jodbenzoil)(metil)amino](metil)propandioat
Rastvor metilamina u THF-u koncentracije 2,0 mol/l (0,51 l) je dodat u rastvor dietil brom(metil)propandioata (81 g) u THF-u (23 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova u zatvorenom sistemu. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, pa je filtrat koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 92/8) kako bi se dobilo žuto ulje (38 g). U rastvor tog žutog ulja (38 g) u hloroformu (0,53 l) dodati su DIPEA (86 ml) i 4-jodbenzoil hlorid (53 g) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 30/70 → 0/100). Nakon dodatka IPE, istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i prečišćena hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 95/5) kako bi se dobio dietil [(4-jodbenzoil)(metil)amino](metil)propandioat (intermedijer 16-1, bela čvrsta supstanca) (3,3 g, prinos u 2 koraka: 1,1%).
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,30 (6 H, t, J=7,0 Hz), 1,81 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 4,17 - 4,36 (4 H, m), 7,20 - 7,28 (2 H, m), 7,71 - 7,81 (2 H, m)
U daljem tekstu biće detaljno opisan proces za dobijanje jedinjenje prema predmetnom pronalasku, uz referenciranje primera.
Primer 1
2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 1)
(1) 4-fenilbenzoil hlorid (2,23 g) je dodat, malo po malo, u rastvor N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorida (intermedijer 5-2, 2,02 g) i trietilamina (2,18 g) u hloroformu (20 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 30 minuta na istoj temperaturi, nakon čega je smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi još 1 čas. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant udaljen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 98/2 → 90/10) kako bi se dobio 4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil (žuta čvrsta supstanca) (3,0 g, 86%).
MS (ESI): 363 (M+Na)<+>, 339 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,90 (3 H, d, J=4,58 Hz), 3,20 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), [5,14], 5,50 (1 H, br. s.), 7,18 - 7,23 (1 H, m), 7,39 (1 H, d, J=7,34 Hz), 7,46 (2 H, t, J=7,79 Hz), 7,55 - 7,69 (6 H, m)
(2) Vodeni rastvor hidroksilamina (0,20 ml) koncentracije 50% dodat je u rastvor 4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenila (30 mg) u smeši rastvarača THF (0,25 ml) - etanol (0,20 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 8/1). Nakon dodatka IPE, istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobio 2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 1, svetložuta čvrsta supstanca) (17 mg, 59%).
MS (ESI): 364 (M+Na)<+>, 340 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,88 (3 H, br. s.), 3,06 (3 H, br. s.), [5,16], 5,59 (1 H, br. s.), 7,30 - 7,73 (9 H, m), 10,87 (1 H, br. s.)
Primer 2
N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{{4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)-propandiamid (jedinjenje 2)
(1) 60% natrijum hidrid (0,55 g) i metil jodid (1,2 ml) dodati su u rastvor t-butil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamata (2,0 g) u DMF-u (6,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. U reakcionu smešu dodati su etilacetat i voda, pa je izolovan organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, pa je zatim rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat heksan, pa je istaložena čvrsta supstanca odvojena filtracijom kako bi se dobio t-butil-metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamat (bela čvrsta supstanca) (1,46 g, 70%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,34 (12H, s), 1,45 (9H, s), 3,27 (3H, s), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz)
(2) PdCl2(PPh3)2(119 mg), trifenilfosfin (89 mg), kalijum fosfat (1,44 g) i voda (1,7 ml) su dodati u rastvor t-butil-metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamata (846 mg), koji je dobijen u primeru 2-(1), i 4-jodbenzoeve kiseline (420 mg) u DMF-u (17 ml) pa je smeša mešana u atmosferi azota 3,5 časa na 90<o>C. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodati su etilacetat i voda, pa je smeša podešena na pH 3 pomoću 1 mol/l hlorovodonične kiseline. Organski sloj je izolovan, pa je ekstrakt ispran vodom, a zatim i vodenim rastvorom soli. Smeša je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata pa je, nakon dodatka silika gela (10,0 g) smeša mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga su desikant i silika gel udaljeni filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat heksan, pa je istaložena čvrsta supstanca odvojena filtracijom i isprana smešom rastvarača IPE/heksan = 1/1. U dobijenu čvrstu supstancu je dodat IPE pa je smeša mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je preostala čvrsta supstanca odvojena filtracijom kako bi se dobila 4'-((t-butoksikarbonil)(metil)bifenil-4-karboksilna kiselina (svetlosmeđa čvrsta supstanca) (396 mg, 71%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (9H, s), 3,23 (3H, s), 7,41 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,3 Hz), 12,80 - 13,14 (1H, br. s.)
(3) N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 90 mg), HATU (0,17 g) i DIPEA (0,16 ml) su dodati u rastvor 4'-((t-butoksikarbonil)(metil)amino)bifenil-4-karboksilne kiseline (0,10 g), koja je dobijena u primeru 2-(2), u DMF-u (2,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. U reakcionu smešu su dodati etilacetat i voda, kako bi se izolovao organski sloj, pa je ekstrakt ispran vodom a potom vodenim rastvorom soli. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je, nakon odvajanja desikanta filtracijom, rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (heksan/etilacetat = 1/3) kako bi se dobio 4-((t-butoksikarbonil)(metil)amino)-4’-(((2-metoksi-1-((metilamino)karbonil)-2-oksoetil) (metil)amino)karbonil)bifenil (bela pena) (73 mg, 51%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,48 (9H, s), 2,90 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,20 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,49 (1H, s), 7,16 - 7,23 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,52 - 7,67 (6H, m)
(4) TFA (1,0 ml) je dodata u rastvor 4-((t-butoksikarbonil)(metil)amino)-4’-(((2-metoksi-1-((metilamino)karbonil)-2-oksoetil)(metil)amino)karbonil)bifenila (60 mg), dobijenog u primeru 2-(3), u anizolu (1,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu je dodat IPE, pa je supernatant uklonjen. U rastvor dobijenog ostatka u metanolu (2,0 ml) dodat je 50% vodeni rastvor (1,5 ml) hidroksilamina, pa je smeša mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša podešena na pH 6, pomoću 6 mol/l hlorovodonične kiseline. Potom je dodat etilacetat da bi se izolovao organski sloj, nakon čega je vodeni sloj estrahovan etilacetatom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je, nakon odvajanja desikanta filtracijom, rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 5/1) kako bi se dobio N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{{4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid (jedinjenje 2, svetložuta čvrsta supstanca) (20 mg, 42%).
MS (ESI): 393 (M+Na)<+>, 369 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,80 (6H, br. s.), 3,12 (3H, s), 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 - 7,69 (6H, m)
Primer 3
N-hidroksi-2-[{[4’-(metoksimetil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid (Jedinjenje 4)
(1) 28% natrijum metoksida u metanolu (5,0 g) dodat je u rastvor 1-brom-4-(brommetil)benzena (5,0 g) u metanolu (40 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 21 čas. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana dietil etrom, nakon čega je organski sloj osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Desikant je izdvojen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u DMSO-u (40 ml), dodati su 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (7,6 g), PdCl2(dppf) • CH2Cl2(0,82 g) i kalijum acetat (5,9 g), pa je smeša mešana 4 časa na 100<o>C. Nakon što je reakcioni sistem ostavljen da se ohladi, dodati su voda (0,10 l) i etilacetat (0,10 l) pa je istaložena nerastvorna supstanca odvojena filtracijom. Filtrat je estrahovan etilacetatom a organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 90/10 → 80/20) kako bi se dobio 2-[4-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (svetlozelena čvrsta supstanca) (4,1 g, 82%). MS (ESI): 249 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,34 (12 H, s), 3,38 (3 H, s), 4,48 (2 H, s), 7,30 - 7,38 (2 H, m), 7,76 - 7,83 (2 H, m)
(2) Etil 4-jodbenzoat (5,5 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1,2 g) i cezijum karbonat (9,8 g) su dodati u rastvor 2-[4-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (4,1 g), dobijenog u primeru 3-(1), u etanolu (0,10 l). Smeša je mešana 30 minuta na 80<o>C, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (heksan/etilacetat = 85/15) kako bi se dobio etil 4'-(metoksimetil)fenil-4-karboksilat (svetložuta čvrsta supstanca) (3,5 g, 80%). MS (ESI/APCI Dual): 271 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,43 (3 H, t, J=7,0 Hz), 3,43 (3 H, s), 4,42 (2 H, q, J=7,0 Hz), 4,51 (2 H, s), 7,41 - 7,45 (2 H, m), 7,57 - 7,70 (4 H, m), 8,06 - 8,15 (2 H, m)
(3) Etanol (20 ml) i vodeni rastvor (10 ml) natrijum hidroksida koncentracije 2,0 mol/l dodati su u rastvor etil 4’-(metoksimetil)bifenil-4-karboksilata (3,5 g) dobijenog u primeru 3-(2), u THF-u (20 ml) pa je smeša mešana 1 čas na 80°C. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša neutralizovana vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Zatim je talog odvojen filtracijom kako bi se dobila 4'-(metoksimetil)bifenil-4-karboksilna kiselina (siva čvrsta supstanca) (3,0 g, 96%). MS (ESI/APCI Dual): 241 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,32 (3 H, s), 4,46 (2 H, s), 7,41 - 7,43 (2 H, m), 7,69 - 7,72 (4 H, m), 7,97 - 8,01 (2 H, m)
(4) Intermedijer 5-2 (0,39 g), HATU (0,57 g) i DIPEA (0,80 mL) dodati su u rastvor 4-(metoksimetil)bifenil-4-karboksilne kiseline (0,36 g) dobijene u primeru 3-3, u DMF-u (6,0 ml), pa je smeša mešana 30 minuta na 80<o>C. U reakcionu smešu je zatim dodat vodeni rastvor soli, pa je smeša estrahovana etilacetatom, nakon čega je organski sloj osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Desikant je izdvojen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 0/100) kako bi se dobio 4-(metoksimetil)-4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil} bifenil (žuto ulje) (0,40 g, 69%).
MS (ESI/APCI Dual): 385 (M+H)<+>, 407 (M+Na)<+>, 383 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,88 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,19 (3 H, s), 3,43 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,51 (2 H, s), 5,52 (1 H, s), 7,27 (1 H, br. s.), 7,43 - 7,44 (2 H, m), 7,56 - 7,67 (6 H, m)
(5) Etanol (5,0 ml) i vodeni rastvor hidroksilamina (5,0 ml) koncentracije 50% dodat je u rastvor 4-(metoksimetil)-4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenila (0,40 g), dobijenog u primeru 3-4 u tetrahidrofuranu (5,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom pa prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 85/15). Dodat je IPE, pa je istaložena čvrsta supstanca odvojena filtracijom i osušena, kako bi se dobio N-hidroksi-2-[{[4’-(metoksimetil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid (Jedinjenje 4, ružičasta čvrsta supstanca) (0,18 g, 46%).
MS (ESI/APCI Dual): 408 (M+Na)<+>, 384 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2,83 (3 H, br. s.), 3,12 (3 H, s), 3,40 (3 H, s), 4,51 (2 H, s), 7,44 (2 H, d, J=8,25 Hz), 7,57 - 7,78 (6 H, m)
Jedinjenja 3, 5, 6, 8, 40, 43, 52, 56, 58, 61, 94, 112, 114, 115, 153, 165, 169, 176, 179 do 185, 187 do 192, 195 do 197, 199 do 203, 208, 211 do 216, 220, 222 do 224, 226 do 231, 233, 236 do 241, 243, 244, 246 do 248, 251 do 262, 265, 266, 269 do 271, 278, 279, 281, 282, 285 do 287, 290, 291, 298, 299, 308 do 312, 344, 347, 352, 442 do 452, 456 do 460, 462, 463, 467 do 470, 474, 475, 479, 480, 499, 502 i 519 sintetisana su istim postupkom kao u primeru 3, uz upotrebu odgovarajućih reagenasa.
Primer 4
N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil) amino]propandiamid (jedinjenje 7)
N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil) amino]propandiamid 4-metilbenzensulfonat (jedinjenje 7b)
(1) 2-(3-hlorpropoksi)tetrahidro-2H-piran (11 g), kalijum karbonat (11 g) i kalijum jodid (4,4 g) dodati su u rastvor 4’-hidroksibifenil-4-karbonitrila (10 g) u DMF-u (0,10 l), pa je smeša mešana 5 časova na 100°C. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Potom je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u etanolu (0,10 l) dodat je PPTS (1,3 g), pa je smeša mešana 1 čas na 60<0>C. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 80/20 → 20/80) kako bi se dobio 4’-(3-hidroksipropoksi)bifenil-4-karbonitril (bela čvrsta supstanca) (12 g, 88%).
MS (ESI/APCI Dual): 434 (M+H)<+>, 456 (M+Na)<+>, 432 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,09 (2 H, quin, J=6,0 Hz), 3,87 - 3,91 (2 H, m), 4,19 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,00 - 7,03 (2 H, m), 7,52 - 7,55 (2 H, m), 7,63 - 7,65 (2 H, m), 7,68 - 7,70 (2 H, m)
(4) TsCl (12 g) i piridin (10 mL) dodati su u rastvor 4-(3-hidroksipropoksi)bifenil-4-karbonitrila (5,1 g) dobijenog u primeru 4-1, u hloroformu (0,1 l), pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat hloroform, pa je smeša isprana 1,0 mol/l vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i 1,0 mol/l vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Nakon što je organski sloj sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, desikant je udaljen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je IPE, pa je istaložena čvrsta supstanca izdvojena filtracijom. Potom su dodati etanol (40 ml) i morfolin (8,8 ml) pa je smeša mešana 1 čas na 80<o>C. Reakciona smeša je destilovana pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 90/10) kako bi se dobio 4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-karbonitril (svetlosmeđa čvrsta supstanca) (5,1 g, 79%).
MS (ESI/APCI Dual): 323 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,93 - 2,07 (2 H, m), 2,44 - 2,59 (6 H, m), 3,69 - 3,76 (4 H, m), 4,08 (2 H, t, J=6,7 Hz), 6,95 - 7,04 (2 H, m), 7,48 - 7,57 (2 H, m), 7,60 - 7,72 (4 H, m)
(3) Vodeni rastvor (40 ml) kalijum hidroksida koncentracije 8,0 mol/l dodat je u rastvor 4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-karbonitrila (5,1 g), dobijenog u primeru 4-(2), u etanolu (0,12l), pa je smeša refluktovana 12 časova. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, pa je u dobijeni ostatak dodata voda. Uz hlađenje na ledu, dodati su koncentrovana hlorovodonična kiselina (25 ml) i 1,0 mol/l vodeni rastvor kalijum hidrogen sulfata (30 ml) kako bi se smeša neutralisala. Istaložena čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom a potoma ispran vodom kako bi se dobila 4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4- karboksilna kiselina (bela čvrsta supstanca) (5,5 g, 100%). MS (ESI/APCI Dual): 283 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 - 2,24 (2 H, m), 2,91 - 3,61 (6 H, m), 3,75 - 4,04 (4 H, m), 4,13 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,05 - 7,09 (2 H, m), 7,69 - 7,72 (2 H, m), 7,74 - 7,77 (2 H, m), 7,98 - 8,00 (2 H, m)
(4) Intermedijer 5-2 (0,24 g), WSC • HCl (0,29 g), HOBt • H2O (0,20 g), i DIPEA (0,27 ml) dodati su u rastvor 4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-karboksilne kiseline (0,34 g), dobijene u primeru 4-(3), u DMF-u (5,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Potom je u reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 0/100) kako bi se dobio 4-{3-[(4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)-karbamoil}bifenil-4-il)oksi]propil}morfolin (bezbojno ulje) (0,11 g, 23%).
MS (ESI/APCI Dual): 484 (M+H)<+>, 506 (M+Na)<+>, 482 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,01 (2 H, quin, J=6,8 Hz), 2,48 - 2,50 (4H, m), 2,55 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,20 (3 H, br. s.), 3,73 - 3,75 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,09 (2 H, t, J=6,8 Hz), 5,48 (1 H, s), 6,99 - 7,00 (2 H, m), 7,17 - 7,18 (1 H, m), 7,53 - 7,63 (6 H, m)
(5) Etanol (1,0 ml) i vodeni rastvor hidroksilamina (1,0 ml) koncentracije 50% dodati su u rastvor 4-{3-[(4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il)oksi]propil}morfolina (0,11 g), dobijenog u primeru 4-4, u THF-u (1,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Potom je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 90/10) a potom prekristalisan iz etilacetata/heksana, kako bi se dobio N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4il)propoksi]bifenil4-il}karbonil)amino]propandiamid (jedinjenje 7, svetlosmeđa čvrsta supstanca) (43 mg, 39%).
MS (ESI/APCI Dual): 485 (M+H)<+>, 507 (M+Na)<+>, 483 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 - 1,92 (2 H, m), 2,33 - 2,40 (4 H, m), 2,41 - 2,46 (2 H, m), 2,67 (3 H, br. s.), 2,98 (3 H, s), 3,54 - 3,61 (4 H, m), 4,03 - 4,10 (2 H, m), 5,36, [5,84] (1 H, br. s.), 7,01 - 7,06 (2 H, m), 7,32 - 7,74 (6 H, m), 8,14 (1 H, br. s.), 9,04 (1 H, br. s.), 10,85 (1 H, br. s.)
(6) U suspenziju N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamida (jedinjenje 7, 24 mg) dobijenog prema primeru 4-(5) u THF-u, dodati su p-TsOH · H2O (9,5 mg) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Talog je izdvojen filtracijom kako bi se dobio N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid 4-metilbenzensulfonat (jedinjenje 7b, bela čvrsta supstanca) (26 mg, 79%).
MS (ESI/APCI Dual): 485 (M+H)<+>, 483 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2,18 - 2,29 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,83 (3H, br. s.), 3,12 (3H, br. s.), 3,17 - 3,40 (8H, m), 3,90 (2H, br. s.), 4,12 - 4,19 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 - 7,77 (8H, m)
Primer 5
N-hidroksi-N’-metil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amin o]propandiamid (jedinjenje 168)
(1) 4-Etinilbenzaldehid (10 g) dobijen istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Tetrahedron Letters, 2007, tom 48(33), str. 5817-5820), PdCl2(PPh3)2(3,4 g), CuI (1,5 g) i trietilamin (32 ml) su dodati u rastvor etil 4-jodbenzoata (20 g) u THF-u (0,25 l). Smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi, te je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/hloroformom = 80/20 → 0/100) kako bi se dobio etil 4-[4-(formilfenil)etinil]benzoat (žuta čvrsta supstanca) (16 g, 69%).
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,41 (3 H, t, J=7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J=7,3 Hz), 7,62 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,89 (2 H, d, J=7,8 Hz), 8,05 (2 H, d, J=8,7 Hz), 10,04 (1 H, s)
(2) 1,4-oksazepan hidrohlorid (1,6 g) i sirćetna kiselina (0,90 ml) su dodati u rastvor etil 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoata (2,1 g) dobijenog u primeru 5-(1), u hloroformu (20 ml) pa je smeša mešana 3,5 časa na sobnoj temperaturi a potom 2 časa na 60°C. Potom je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (2,7 g) pa je smeša mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Potom je u reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 93/7) kako bi se dobio etil 4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoat (žuta čvrsta supstanca) (1,5 g, 52%).
MS (ESI): 364 (M+H)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,41 (3 H, t, J=6,9 Hz), 1,85 - 1,94 (2 H, m), 2,64 - 2,75 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,70 - 3,75 (2 H, m), 3,80 - 3,86 (2 H, m), 4,39 (2 H, q, J=6,9 Hz), 7,36 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,45 - 7,61 (4 H, m), 7,99 - 8,05 (2 H, m)
(3) 10% vodeni rastvor (6,6 ml) natrijum hidroksida dodat je u rastvor etil 4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoata (1,5 g), dobijenog u primeru 5-(2), u smeši THF-a (15 ml), etanola (15 ml) i vode (10 ml). Smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi, nakon čega je reakciona smeša neutralisana sirćetnom kiselinom (5,0 ml). Reakciona smeša je koncentrovana, pa joj je dodata voda. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobila 4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoeva kiselina (bela čvrsta supstanca) (0,92 g, 67%).
MS (ESI): 336 (M+H)<+>, 334 (M+H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 - 1,84 (2 H, m), 2,58 - 2,67 (4 H, m), 3,58 - 3,73 (6 H, m), 7,40 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,63 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,95 (2 H, d, J=8,3 Hz)
(4) Ista reakcija kao u primeru 4-(4) izvedena je sa 4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoevom kiselinom (0,25 g) dobijenom u primeru 5-(3), i N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohloridom (intermedijer 5-2, 0.18 g), kako bi se dobio 4-{4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzil}-1,4-oksazepan (bela čvrsta supstanca) (0,11 g, 30%).
MS (ESI): 478 (M+H)<+>, 476 (M+H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,85 - 1,97 (2 H, m), 2,64 - 2,77 (4 H, m), 2,90 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,12 - 3,18 (3 H, m), 3,66 - 3,78 (4 H, m), 3,80 - 3,87 (5 H, m), 5,46 (1 H, s), 7,12 - 7,22 (1 H, m), 7,36 (2 H, d, J=6,9 Hz), 7,41 - 7,67 (6 H, m)
(5) Procedura opisana u primeru 4-(5) izvedena je sa 4-{4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]ben zil}-1,4-oksazepanom (0,11 g) dobijenim u primeru 5-(4), kako bi se dobio N-hidroksi-N’-metil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid (jedinjenje 168, bela čvrsta supstanca) (40 mg, 37%).
MS (ESI): 479 (M+H)<+>, 477 (M+H)-
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,90 - 1,99 (2 H, m), 2,65 - 2,81 (4 H, m), 2,90 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,01 (3 H, s), 3,68 - 3,78 (4 H, m), 3,81 - 3,86 (2 H, m), 5,58 (1 H, br. s.), 7,38 (2 H, d, J=7,3 Hz), 7,50 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,53 - 7,63 (4 H, m)
Primer 6
2-({(4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)fenil]karbonil}(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 507)
(1) U rastvor metil estra 4-(brometinil)benzoeve kiseline (0,65 g) dobijenog postupkom opisanim u patentu (WO2008/154642) u THF-u (6,5 ml), dodati su PdCl2(PPh3)2(95 mg), CuI (52 mg), diizopropilamin (1,5 ml) i etinilciklopropan (0,30 ml) u atmosferi azota uz hlađenje vodom, nakon čega je smeša mešana 1,5 čas. Dodat je etilacetat, pa je smeša podešena na pH 5 pomoću 6 mol/l hlorovodonične kiseline, da bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 95/5 → 92/8). U dobijenu čvrstu supstancu dodat je heksan, pa je čvrsta supstanca izdvojena filtracijom kako bi se dobio metil estar 4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoeve kiseline (svetlosmeđa čvrsta supstanca)(0,31 g, 51%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,82 - 0,95 (4 H, m), 1,37 -1,47 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,51 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,96 (2 H, d, J=8,2 Hz)
(2) Metanol (3,0 ml), 1,4-dioksan (3,0 ml), i 20% vodeni rastvor (1,5 ml) natrijum hidroksida dodati su u metil estar 4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoeve kiseline (0,31 g) dobijen u primeru 6-(1), nakon čega je smeša mešana 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Dodat je etilacetat, pa je smeša podešena na pH 3 pomoću 6 mol/l hlorovodonične kiseline, da bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoeva kiselina (tamnosmeđa čvrsta supstanca) (0,28 g, 94%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 - 1,05 (4 H, m), 1,50 - 1,65 (1 H, m), 7,63 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,92 (2 H, d, J=8,3 Hz), 13,21 (1 H, br. s.)
(4) HATU (1,1 g) i DIPEA (1,0 ml) su dodati u rastvor 4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoeve kiseline (0,42 g) dobijene u primeru 6-2, u DMF-u (4,0 ml), pa je smeša mešana 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Potom je dodat N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 0,59 g) pa je smeša mešana 40 minuta na 70 do 80<o>C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, nakon čega su dodati etilacetat i voda kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Desikant je udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}benzen (smeđe ulje) (0,81 g).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,81 - 0,95 (4 H, m), 1,37 - 1,51 (1 H, m), 2,88 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 5,44 (1 H, s), 7,15 - 7,35 (1 H, m), 7,35 - 7,57 (4 H, m)
(4) U rastvor 1-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksoprapan-2-il](metil)karbamoil}benzena (0,81 g) dobijenog u primeru 6-(3), u metanolu (2,0 ml) dodat je 50% vodeni rastvor (1 ml) hidroksilamina uz hlađenje na ledu. Nakon što je smeša mešana 30 minuta uz hlađenje na ledu, mešanje je nastavljeno još 2,5 časa uz hlađenje vodom. Dodat je 50% vodeni rastvor (1,0 ml) hidroksilamina, pa je smeša mešana 30 minuta uz hlađenje vodom. U reakcionu smešu su dodati etilacetat i voda, pa je smeša podešena na pH 5 pomoću 6 mol/l hlorovodonične kiseline, da bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su hloroform i IPE, pa je smeša proceđena. Dobijena čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom u koloni na silika gelu OH tipa (hloroform/metanol = 10/1) kako bi se dobio 2-({[4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)fenil]karbonil}(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 507, bela čvrsta supstanca) (0,16 g, prinos nakon 2 koraka: 20%).
MS (ESI): 376 (M+Na)<+>, 352 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73 - 0,80 (2 H, m), 0,87 - 0,95 (2 H, m), 1,41 - 1,50 (1 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,04 (3 H, s), 7,30 - 7,57 (4 H, m)
Jedinjenja 476, 484, 492, 493, 500, 509, 511 i 529 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 3 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 7
2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil] propandiamid (jedinjenje 172)
(1) N-(t-butoksikarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoserin (intermedijer 7-1, 2,3 g), 1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metanamin (1,0 g), WSC • HCl (2,4 g), HOBt • H2O (1,9 g) i hloroform (24 ml) su mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Potom je u reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Potom je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 98/2 → 92/8) kako bi se dobio 3-({[N-(t-butoksikarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oksazol (bledožuto ulje) (2,1 g, 67%).
MS (ESI): 378 (M+Na)<+>, 354 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,24 - 1,34 (3 H, m), [1,38], 1,48 (9 H, br. s.), 2,39 (3 H, s), 2,96 - 3,06 (3 H, m), 4,21 - 4,30 (2 H, m), 4,44 - 4,57 (2 H, m), [4,63], 5,01 (1 H, br. s.), 6,00 (1 H, s), 7,57, [7,81] (1 H, br. s.)
(2) Rastvor hlorovodonične kiseline, koncentracije 4,0 mol/l, u etilacetatu (1,0 ml) dodat je u rastvor 3-({[N-(t-butoksikarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oksazola (0,30 g) dobijenog u primeru 7-(1), u etilacetatu (2,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pa su u dobijeni ostatak dodati hloroform (2,0 ml), TEA (0,27 g) i 4-fenilbenzoil hlorid (0,18 g) uz hlađenje vodom sa ledom, nakon čega je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 98/2 → 96/4) kako bi se dobio 3-({[N-(bifenil-4-ilkarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oksazol (bezbojno ulje) (0,15 g, 40%).
MS (ESI): 458 (M+Na)<+>, 434 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 - 1,30 (m, 3 H), 2,39 (3 H, s), 2,97 - 3,04 (3 H, m), 4,17 - 4,24 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J=5,0 Hz), [5,01], 5,64 (1 H, br, s), 6,10 - 6,18 (1 H, m); 7,36 - 7,82 (10 H, m)
(3) Uz upotrebu 3-({[N-(bifenil-4-ilkarbonil)-O-etil-N-metil-3-oksoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oksazola (0,15 g) dobijenog u primeru 7-(2), primenjena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio 2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]propandiamid (jedinjenje 172, bela čvrsta supstanca) (63 mg, 45%).
MS (ESI): 445 (M+Na)<+>, 421 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 4,35 (2 H, br. s.) [4,75], 5,45 (1 H, br. s.), 6,19 (1 H, br. s.), 7,36 - 7,61 (5 H, m), 7,67 - 7,80 (4 H, m), 8,85 (1 H, br. s.), 9,10 (1 H, br. s.), 10,93 (1 H, br. s.)
Jedinjenja 116, 118 do 126, 128 do 147, 149 do 152, 155 do 158, 170 do 173, 175, 177 i 178 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 7 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 8
2-[(bifenil-4-ilkarbonil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 164)
(1) 4-fenilbenzoil hlorid (4,3 g) je dodat, malo po malo, u rastvor dietil aminopropandioat hidrohlorida (4,3 g) i TEA (8,4 ml) u hloroformu (80 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 3 časa na istoj temperaturi. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Potom je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (hloroform/metanol = 20/1) kako bi se dobio dietil [(bifenil-4-ilkarbonil)amino]propandioat (bela čvrsta supstanca) (6,7 g, 95%).
MS (ESI): 356 (M+H)<+>, 378 (M+Na)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,35 (6 H, t, J=7,2 Hz), 4,28 - 4,39 (4 H, m), 5,38 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,16 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,41 (1 H, tt, J=7,5, 1,3 Hz), 7,48 (2 H, t, J=7,5 Hz), 7,63 (2 H, dd, J=7,5, 1,3 Hz), 7,70 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,94 (2 H, d, J=8,5 Hz)
(2) U suspenziju dietil [(bifenil-4-ilkarbonil)amino]propandioata (0,36 g) dobijenog u primeru 8-(1) i kalijum karbonata u acetonitrilu (5,0 ml) dodat je metil jodid (0,18 g). Smeša je mešana 14 časova na sobnoj temperaturi u zatvorenoj posudi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Potom je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 80/20 → 50/50) kako bi se dobio dietil [(bifenil-4-ilkarbonil)amino](metil)propandioat (bela čvrsta supstanca) (0,24 g, 66%).
MS (ESI): 370 (M+H)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,27 (6 H, t, J=7,1 Hz), 1,88 (3 H, s), 4,24 - 4,33 (4 H, m), 7,38 (1 H, tt, J=7,7, 1,2 Hz), 7,46 (2 H, t, J=7,7 Hz), 7,58 (1 H, br, s), 7,61 (2 H, dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,67 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (2 H, d, J=8,4 Hz)
(3) 40% rastvor metilamina u metanolu (61 mg) je dodat u rastvor dietil [(bifenil- 4-ilkarbonil)amino)(metil)propandioata (0,24 g) dobijenog u primeru 8-(2), u metanolu (3,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći u zatvorenoj posudi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 30/70) kako bi se dobio 4-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}bifenil (bela čvrsta supstanca) (70 mg, 31 %).
MS (ESI): 341 (M+Na)<+>, 375 (M+Cl)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,92 (3 H, s), 2,89 - 2,92 (3 H, m), 3,79 (3 H, s), 6,34 - 6,39 (1 H, m), 7,37 - 7,41 (1 H, m), 7,45 - 7,49 (2 H, m), 7,60 - 7,64 (2 H, m), 7,66 - 7,70 (2 H, m), 7,89 (1 H, br, s), 7,91 - 7,94 (2 H, m)
Uz upotrebu 4-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}bifenila (70 mg), dobijenog u primeru 8-(3), izvedena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio 2-[(bifenil-4-ilkarbonil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 164, bela čvrsta supstanca) (10 mg, 15%).
MS (ESI): 364 (M+Na)<+>, 340 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 (3 H, s), 2,63 (3 H, d, J=4,6 Hz), 7,40 - 7,44 (1 H, m), 7,48 - 7,54 (2 H, m), 7,75 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,16 (1 H, br. s.), 8,90 (1 H, br. s.), 10,89 (1 H, br. s.)
Primer 9
2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(ciklopropil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 127)
U rastvor dietil brompropandioata (1,0 g) u acetonitrilu (10 ml) dodat je ciklopropilamin (0,30 ml), pa je smeša mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca koja se istaložila je odvojena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je potom prečišćena hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 90/10 → 70/30) kako bi se dobio dietil (ciklopropilamino)propandioat (bezbojno ulje) (0,57 g, 63%).
MS (ESI): 216 (M+H)<+>, 214 (M+H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,37 - 0,52 (4 H, m), 1,22 - 1,34 (6 H, m), 2,15 - 2,22 (1 H, m), 4,17 - 4,28 (4 H, m), 4,82 (1 H, s)
(2) 40% rastvor metilamina u metanolu (86 μl) je dodat u rastvor dietil (ciklopropilamino)propandioata (0,20 g) dobijenog u primeru 9-(1), u metanolu (2,0 ml) pa je smeša mešana 5 dana na sobnoj temperaturi, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 95/5) kako bi se dobio N<2>-ciklopropil-N,O-dimetil-3-oksoseriamid (bezbojno ulje) (58 mg, 31%).
MS (ESI): 201 (M+H)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,29 - 0,34 (1 H, m), 0,42 - 0,53 (3 H, m), 2,14 - 2,20 (1 H, m), 2,80 - 2,83 (3 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,00 (1 H, s), 6,94 (1 H, br. s.)
(3) Uz hlađenje na ledu, u rastvor N<2>-ciklopropil-N,O-dimetil-3-oksoseriamida (70 mg) dobijenog u primeru 9-(2) u hloroformu (0,70 ml) dodati su DIPEA (0,11 ml) i 4-fenilbenzoil hlorid (78 mg). Smeša je mešana 15 časova na sobnoj temperaturi i 4,5 časa uz hlađenje na ledu, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 95/5) kako bi se dobila smeša 4-{ciklopropil[1-etoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}bifenila i 4-{ciklopropil[11-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}bifenila (žuto ulje) (34 mg, 26%).
MS (ESI): 403 (M+Na)<+>, 379 (M-H)-, 389 ((M+Na)<+>, 365 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,41 - 0,70 (4 H, m), 1,24 - 1,36 (3 H, m), 2,13 - 2,21 (1 H, m), [2,80], 2,89(3 H, d, J=5,0 Hz), [3,81, [3,82]] (3 H, s), 4,21 - 4,33 (2 H, m), 4,61, [4,65] (1 H, s), 7,35 - 7,49 (3 H, m), 7,58 - 7,95 (7 H, m)
(4) Uz upotrebu smeše (34 mg) 4-{ciklopropil[1-etoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil)bifenila i 4-{ciklopropil[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}bifenila, dobijenih u primeru 9-(3), izvedena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio 2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(ciklopropil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 127, bela čvrsta supstanca) (3,2 mg, 10%).
MS (ESI): 390 (M+Na)<+>, 366 (M-H)-
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,44 - 0,69 (4 H, m), 2,88 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,07 - 3,13 (1 H, m), 5,18 (1 H, s), 7,02 - 7,19 (1 H, m), 7,36 - 7,42 (1 H, m), 7,44 - 7,50 (2 H, m), 7,60 - 7,70 (4 H, m), 7,76 (2 H, d, J=8,3 Hz), 10,92 (1 H, br. s.) Jedinjenja 154 i 198 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 9 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 10
2-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 301)
(1) U suspenziju etil 4-jodbenzoata (30 g), 4-etinilbenzaldehida (14 g) dobijenog sintetskim postupkom koji je opisan u literaturi (Tetrahedron Letters, 2007, tom 48(33), str.
5817-5820), PdCl2(PPh3)2(3,9 g) i CuI (2,1 g) u THF-u (0,40 l) dodat je TEA (46 ml) pa je smeša mešana 4 časa na 45°C. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodata je voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodata je smeša heksan/etilacetat (1:1 (v/v)), smeša je mešana, pa je talog izdvojen filtracijom i osušen. Filtrat je koncentrovan, pa je izvedena ista procedura. Na ovaj način dobijen je etil 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoat (žuta čvrsta supstanca) (27 g, 88%).
MS (ESI/APCI Dual): 279 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,41 (3 H, t, J=7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J=7,3 Hz), 7,52 - 7,78 (4 H, m), 7,81 - 8,18 (4 H, m), 10,04 (1 H, s)
(2) Trimetil ortoformat (51 g) i (+)-CSA (2,3 g) su dodati u rastvor etil 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoata (27 g) dobijenog u primeru 10-(1), u smeši metanol (0,40 l) - hloroform (0,10 l), pa je smeša mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Rastvarač je zatim udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 95/5 → 80/20) kako bi se dobio etil 4-{[4-(dimetoksimetil) fenil]etinil}benzoat (bela čvrsta supstanca) (21 g, 67%).
MS (ESI/APCI Dual): 325 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (3 H, t, J=7,2 Hz), 3,26 (6 H, s), 4,33 (2 H, q, J=7,2 Hz), 5,43 (1 H, s), 7,36 - 7,78 (6 H, m), 7,91 - 8,07 (2 H, m)
(3) Vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,10 l) koncentracije 2,0 mol/l dodat je u rastvor etil 4-{[4-(dimetoksimetil)fenil)etinil}benzoata (21 g) dobijenog u primeru 10-(2), u smeši THF (0,25 l) - metanol (0,25 l), pa je smeša mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen destilacijom, pa su u ostatak dodati voda i sirćetna kiselina kako bi se pH vrednost podesila na 4. Talog je izdvojen filtracijom i osušen. Dodati su heksan/etilacetat (3:1 (v/v)) pa je smeša mešana neko vreme. Istaložena čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom i osušena kako bi se dobila 4-{[4-(dimetoksimetil)fenil]etinil}benzoeva kiselina (bela čvrsta supstanca) (15 g, 75%).
MS (ESI/APCI Dual): 295 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,26 (6 H, s), 5,43 (1 H, s), 7,36 - 7,67 (6 H, m), 7,85 - 8,00 (2 H, m)
(4) U rastvor 4-{[4-(dimetoksimetil)fenil]etinil}benzoeve kiseline (5,0 g) dobijene u primeru 10-(3), i HATU (9,6 g) u DMF-u (50 ml) dodati su DIPEA (8,8 ml) i N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 2,3 g), pa je smeša mešana 2 časa na 80°C. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 0/100) kako bi se dobio 1-(dimetoksimetil)-4’-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzen (žuto ulje) (6,6 g, 89%).
MS (ESI/APCI Dual): 439 (M+H)<+>, 461 (M+Na)<+>, 437 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,69 (3 H, d, J=4,4 Hz), 2,93 (3 H, s), 3,26 (6 H, s), 3,72 (3 H, s), 5,43 (1 H, s), 5,58 (1 H, s), 7,24 - 7,73 (8 H, m), 8,50 (1 H, br, d, J=4,4 Hz)
(5) Uz hlađenje na ledu, 1,0 mol/l vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (4,0 mL) dodat je u rastvor 1-(dimetoksimetil)-4-[(4-{(1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzena (6,5 g) dobijenog u primeru 10-4 u acetonu (50 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. Rastvarač je udaljen destilacijom, nakon čega je u ostatak dodat heksan/AcOEt (20:1 (v/v)), te je smeša mešana neko vreme. Nakon toga, precipitat je izdvojen filtracijom i osušen kako bi se dobio 1-formil-4-[(4-{([1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzen (bela čvrsta supstanca) (4,6 g, 79%).
MS (ESI/APCI Dual): 393 (M+H)<+>, 415 (M+Na)<+>, 391 (M-H)<- 1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,90 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,15 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 5,47 (1 H, br, s), 7,20 (1 H, br. s.), 7,44 - 7,97 (8 H, m), 10,03 (1 H, s)
(6) Ciklopropilamin (0,15 g) i sirćetna kiselina (0,16 g) dodati su u rastvor 1-formil-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etin il]benzena (1,0 g) dobijenog u primeru 10-(5) u hloroformu (20 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. Potom je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (0,89 g) pa je smeša mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 34/66 → 1/100) kako bi se dobio 11-[(ciklopropilamino)metil]-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzen (bezbojna pena) (0,84 g, 74%).
MS (ESI/APCI Dual): 434 (M+H)<+>, 456 (M+Na)<+>, 432 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,34 - 0,49 (4 H, m), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,89 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,14 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 5,48 (1 H, s), 7,23 - 7,34 (3 H, m), 7,48 - 7,60 (6 H, m)
Uz upotrebu 1-[(ciklopropilamino)metil]-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]metil)karbamoil}fenil)etinil]benzena (0,84 g), dobijenog u primeru 10-(6), izvedena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio 2-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)
metil}fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 301, bela čvrsta supstanca) (0,56 g, 84%).
MS (ESI/APCI Dual): 435 (M+H)<+>, 457 (M+Na)<+>, 433 (M-H)<->1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0,38 - 0,41 (2 H, m), 0,46 - 0,49 (2 H, m), 2,14 (1 H, tt, J=6,9, 3,6 Hz), 2,82 (3 H, br. s.), 3,08 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 7,38 - 7,39 (2 H, m), 7,42 - 7,64 (6 H, m) Jedinjenja 300, 302 do 305, 313 do 318, 321 do 323, 325 do 334, 336, 337, 353 do 356, 359 do 363, 365, 366, 368 do 374, 378, 383, 384, 386 do 388, 391 do 393, 482, 485, 486, 489, 490, 494, 495, 497, 505, 510, 512, 513, 515, 522, 524, 525, 527, 530, 532, 533, 535, 537 do 540, 542, 543, 546, 551 i 552 sintetisana su istim postupkom kao u primeru 10, uz upotrebu odgovarajućih reagenasa.
Primer 11
2-{[(4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 320)
(1) Metil 4-etinilbenzoat (0,95 g), dobijen istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Journal of the American Chemical Society, 2010, tom 132(30), str. 10391-10397), PdCl2(PPh3)2(0,21 g), CuI (0,11 g) i TEA (2,5 mL) su dodati u rastvor 3-(4-jodfenoksi)propan-1,2-diola (1,8 g) dobijenog istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi Khimii), 2002, tom 38(2), str 213-219), u THF-u (35 ml) te je smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana, pa su joj dodati etilacetat i horoform. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobio metil 4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]etinil}benzoat (narandžasta čvrsta supstanca) (0,92 g, 47%).
MS (ESI): 349 (M+Na)<+>, 361 (M+Cl)<-1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,45 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,73 - 4,14 (6 H, m), 4,62 - 4,74 (1 H, m), 4,98 (1 H, d, J=4,8 Hz), 7,01 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,44 - 7,72 (4 H, m), 7,98 (2 H, d, J=8,8 Hz)
(3) Vodeni rastvor natrijum hidroksida (5,5 ml) koncentracije 10% dodat je u rastvor metil 4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]etinil}benzoata dobijenog u primeru 11-(1), u smeši THF(0,25 l) - metanol (0,25 l), pa je smeša mešana 3,5 časa na sobnoj temperaturi. Nakon toga, dodata je sirćetna kiselina (1,2 ml) za neutralizaciju. Reakciona smeša je koncentrovana, pa joj je dodata voda. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobila 4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]etinil}benzoeva kiselina (svetlozelena čvrsta supstanca) (0,80 g, 91%).
MS (ESI): 335 (M+Na)<+>, 311 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,42 - 3,53 (3 H, m), 3,65 - 4,17 (4 H, m), 6,80 - 7,98 (8 H, m)
(3) N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 0,13 g), HATU (0,17 g) i DIPEA (0,33 ml) dodati su u rastvor 4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil] etinil}benzoeve kiseline (0,20 g) dobijene u primeru 11-(2), u DMF-u (2,0 ml) pa je smeša mešana 1 čas na 80°C. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija etilacetatom/metanolom = 99/1 → 88/12) kako bi se dobio 1-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzen (bela čvrsta supstanca) (23 mg, 8,0%).
MS (ESI): 477 (M+Na)<+>, 453 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,86 - 2,93 (3 H, m), 3,15 (3 H, s), 3,83 (3 H, br. s.), 4,01 - 4,18 (5 H, m), 5,45 (1 H, s), 6,85 - 6,95 (2 H, m), 7,17 - 7,23 (1 H, m), 7,42 - 7,59 (6 H, m)
Uz upotrebu 1-(2,3-dihidroksipropoksi)- 4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzena (23 mg), dobijenog u primeru 11-(3), izvedena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio 2-{[(4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiami d (jedinjenje 320, bela čvrsta supstanca) (3,0 mg, 14%).
MS (ESI): 478 (M+Na)<+>, 454 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2,82 (3 H, br. s.), 3,08 (3 H, s), 3,61 - 3,73 (2 H, m), 3,93 - 4,05 (2 H, m), 4,06 - 4,14 (1 H, m), 6,98 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40 - 7,65 (6 H, m) Jedinjenje 335 je sintetisano istim postupcima kao u primeru 11 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 12
2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 324)
U rastvor O-etil-N,N<2>,2-trimetil-3-oksoserinamida (intermedijer 9-1, 0,69 g) u hloroformu (10 ml) dodati su DIPEA (1,0 ml) i 4-fenilbenzoil hlorid (0,50 g), redom, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Nakon što je organski sloj sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, desikant je udaljen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 60/40 → 25/75) kako bi se dobio 4-{[1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil (bezbojno ulje) (0,79 g, 66%).
MS (ESI/APCI Dual): 391 (M+Na)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,28 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,78 (3 H, s), 2,90 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,19 (3 H, s), 4,13 - 4,32 (2 H, m), 7,33 - 7,50 (3 H, m), 7,52 - 7,70 (6 H, m), 8,14 - 8,24 (1 H, m)
(2) Vodeni rastvor kalijum hidroksida (3,0 ml) koncentracije 0,84 mol/l dodat je u rastvor 4-{[1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenila (0,30 g), dobijenog u primeru 12-(1), u smeši rastvarača etanol (3,0 ml) - THF (3,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4,5 časa. Uz hlađenje na ledu, u smešu su dodati voda i 2 mol/l vodeni rastvor kalijum hidrogen sulfata kako bi se pH podesio na 7, nakon čega je usledila ekstrakcija smeše hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-{[2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil (narandžasta čvrsta supstanca) (0,29 g, 82%).
MS (ESI/APCI Dual): 363 (M+Na)<+>, 295 (M-CO2-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,85 (3 H, s), 2,89 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,34 (3 H, s), 6,68 (1 H, br. s.), 7,34 - 7,51 (3 H, m), 7,53 - 7,70 (6 H, m)
(3) DIPEA (0,30 mL), HATU (0,35 g) i O-benzilhidroksilamin hidrohlorid (0,14 g) dodati su, tim redosledom, uz hlađenje na ledu, u rastvor 4-{[2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenila (0,23 g) dobijenog u primeru 12-(2), u DMF-u (0,5 ml), pa je smeša mešana 1 sat uz hlađenje na ledu, a potom 3 časa na sobnoj temperaturi. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Nakon što je organski sloj sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, desikant je udaljen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 70/30 → 0/100) pa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 98/2 → 95/5) kako bi se dobio N-(benziloksi)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (svetlosmeđe ulje) (0,22 g, 75%).
MS (ESI/APCI Dual): 468 (M+Na)<+>, 444 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,78 (3 H, s), 2,84 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,21 (3 H, s), [4,84], 4,94 (2 H, s), 7,14 - 7,23 (1 H, m), 7,28 - 7,54 (10 H, m), 7,57 - 7,66 (4 H, m), 10,14 (1 H, s)
(4) U rastvor N-(benziloksi)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamida (3,0 g), dobijenog u primeru 12-(3), u metanolu (3,0 ml) dodat je 10% Pd-C (36 mg) pa je smeša mešana u atmosferi vodonika 4 časa, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz Celit a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 14/1) kako bi se dobio 2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 324, žuta čvrsta supstanca) (38 mg, 48%).
MS (ESI/APCI Dual): 378 (M+Na)<+>, 394 (M+K)<+>, 354 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,76 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,20 (3 H, s), 7,33 - 7,38 (1 H, m), 7,42 - 7,47 (2 H, m), 7,59 - 7,66 (4 H, m), 7,71 (2 H, d, J=8,7 Hz) Jedinjenja 342, 348 do 350 i 521 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 12 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 13
(2S)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 341)
(1) N-(benziloksi)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (80 mg) dobijen u primeru 12-(3) je izolovan i prečišćen pomoću hiralne kolone. (Uslovi izolovanja: kolona: CHIRALPAK AD, dimenzije kolone: 2 cm I.D.x25 cm L, mobilna faza: heksan/IPA = 50/50 <v/v>, protok: 10 ml/min, temperatura kolone: 25°C, talasna dužina za detekciju: 254 nm) Prečišćavanjem pod ovim uslovima dobijen je (2S)-N-(benziloksi)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (bela čvrsta supstanca) (29 mg, 36%).
[α]D; 26,8 (C:0,10, hloroform)
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,78 (3 H, s), 2,84 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,21 (3 H, s), [4,84], 4,94 (2 H, s), 7,16 - 7,23 (1 H, m), 7,28 - 7,67 (14 H, m), 10,10 -10,17 (1 H, m)
(4) U rastvor (2S)-N-(benziloksi)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamida (21 mg), dobijenog u primeru 13-(1), u metanolu (2,6 ml) dodat je 10% Pd-C (7,0 mg) pa je smeša mešana u atmosferi vodonika 6 časova, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz Celit a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 6/1) kako bi se dobio (2S)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil) (metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 341, bela čvrsta supstanca) (4,2 mg, 27%).
[α]D; 8,3 (C:0,17, metanol)
MS (ESI): 378 (M+Na)<+>, 354 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,84 (3 H, s), 2,86 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,27 (3 H, s), 6,72 - 6,77 (1 H, m), 7,36 - 7,42 (1 H, m), 7,44 - 7,50 (2 H, m), 7,58 - 7,63 (4 H, m), 7,63 - 7,68 (2 H, m), 10,56 - 10,67 (1 H, m)
Primer 14
2-[{[4-({4-[1-(ciklopropilamino)etil]fenil]etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 357)
(1) Ciklopropilamin (0,85 g), sirćetna kiselina (0,89 g) i natrijum triacetoksiborhidrid (3,2 g) dodati su u rastvor 1-(4-jodfenil)etanona (1,2 g) u hloroformu (20 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota 24 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Potom je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (heksan/etilacetat = 80/20) kako bi se dobio N-[1-(4-jodfenil)etil]ciklopropilamin (bezbojno ulje) (1,3 g, 95%).
MS (ESI/APCI Dual): 288 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,22 - 0,41 (4 H, m), 1,34 (3 H, d, J=6,6 Hz), 1,88 - 2,00 (1 H, m), 3,82 (1 H, q, J=6,6 Hz), 7,03 - 7,12 (2 H, m), 7,59 - 7,68 (2 H, m)
(2) Etinil(trimetil)silan (80 mg), PdCl2(PPh3)2(29 mg), CuI (16 mg) i TEA (0,25 g) dodati su u rastvor N-[1-(4-jodfenil)etil]ciklopropilamina (0,23 g) dobijenog u primeru 14-(1), u hloroformu (5,0 ml), pa je smeša mešana u atmosferi azota 24 časa na sobnoj temperaturi. Potom je mešanje nastavljeno 2 časa na 45<o>C, pa je dodat PdCl2(PPh3)2(29 mg). Nakon što je reakciona smeša refluktovana u atmosferi azota 5 časova, reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (heksan/etilacetat = 85/15) kako bi se dobio N-(1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}etil)ciklopropilamin (smeđe ulje) (0,14 g, 66%).
MS (ESI/APCI Dual): 258 (M+H)<+>
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,21 - 0,39 (4 H, m), 0,25 (9 H, s), 1,34 (3 H, d, J=6,9 Hz), 1,91 - 1,94 (1 H, m), 3,84 (1 H, q, J=6,9 Hz), 7,24 - 7,25 (2 H, m,), 7,41 - 7,43 (2 H, m)
(4) U rastvor N-(1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}etil)ciklopropilamina (0,12 g), dobijenog u primeru 14-(2), u metanolu (3,0 ml) dodat je kalijum karbonat (96 mg) pa je smeša mešana u atmosferi azota 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Nakon što je istaložena čvrsta supstanca odvojena filtracijom, reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (heksan/etilacetat = 95/5) kako bi se dobio N-[1-(4-etinilfenil)etil]ciklopropilamin (bezbojno ulje) (85 mg, 100%).
MS (ESI/APCI Dual): 186 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,20 - 0,42 (4 H, m), 1,36 (3 H, d, J=6,9 Hz), 1,88 - 2,00 (1 H, m), 3,04 (1 H, s), 3,85 (1 H, q, J=6,9 Hz), 7,23 - 7,30 (2 H, m), 7,42 - 7,49 (2 H, m)
(2) Intermedijer 6-2 (0,11 g), PdCl2(PPh3)2(10 mg), CuI (5,0 mg) i TEA (28 mg) dodati su u rastvor N-[1-(4-etinilfenil)etil]ciklopropilamina (51 mg) dobijenog u primeru 14-(3), u hloroformu (5,0 ml), pa je smeša mešana u atmosferi azota 2 časa na sobnoj temperaturi, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (etilacetat) kako bi se dobio 1-[1-(ciklopropilamino)etil]-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzen (svetložuta pena) (0,10 g, 85%).
MS (ESI/APCI Dual): 448 (M+H)<+>, 470 (M+Na)<+>, 446 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,25 - 0,42 (4 H, m), 1,38 (3 H, d, J=6,6 Hz), 1,90 - 2,02 (1 H, m), 2,89 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,14 (3 H, br, s), 3,84 (3 H, s), 3,88 (1 H, q, J=6,6 Hz), 5,48 (1 H, br, s), 7,24 - 7,36 (3 H, m), 7,48 - 7,60 (6 H, m)
Uz upotrebu 1-[1-(ciklopropilamino)etil]-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]metil)karbamoil}fenil)etinil]benzena (98 mg), dobijenog u primeru 14-(4), izvedena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio 2-[{[4-({4-{1(ciklopropilamino)etil}fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandi amid (jedinjenje 357, bela čvrsta supstanca) (42 mg, 89%).
MS (ESI/APCI Dual): 449 (M+H)<+>, 471 (M+Na)<+>, 447 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0,31 - 0,42 (4 H, m), 1,39 (3 H, d, J=6,9 Hz), 1,96 (1 H, m), 2,82 (3 H, br. s.), 3,08 (3 H, s), 3,90 (1 H, q, J=6,9 Hz), 7,39 - 7,62 (8 H, m) Jedinjenja 358, 367, 375, 379, 381, 382, 385, 407, 455, 461, 464, 465, 471 do 473, 483, 487, 488, 491, 496, 498, 501, 503, 504, 506, 508, 514, 516 do 518, 523, 536, 544, 545, 547, 562 do 564, 568, 572 do 574 i 579 do 582 sintetisana su istim postupkom kao u primeru 14, uz upotrebu odgovarajućih reagenasa.
Primer 15
N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karboni l]amino}propandiamid (jedinjenje 380)
(1) 40% rastvor metilamina u metanolu (0,80 ml) dodat je u rastvor dietil {[(4- jodfenil)karbonil]amino}propandioata (4,1 g) dobijenog istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, tom 3(19), str. 3531-3539) u metanolu (90 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 19 časova. Zatim je dodat 40% rastvor metilamina u metanolu (0,24 ml), pa je smeša mešana 19 časova na istoj temperaturi, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/etanolom = 95/5 → 90/10) kako bi se dobio 1-jod-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}benzen (bela čvrsta supstanca) (1,5 g, 39%).
MS (ESI): 377 (M+H)<+>, 411 (M+Cl)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,90 (3 H, d, J=5,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 5,19 (1 H, d, J=6,2 Hz), 6,44 - 6,50 (1 H, m), 7,38 - 7,44 (1 H, m), 7,58 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (
(2) U suspenziju 1-jod-4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}benzena (1,5 g), dobijenog u primeru 15-(1), i kalijum karbonata (0,81 g) u smeši rastvarača acetonitril (40 ml) - DMF (16 ml), dodat je metil jodid (0,35 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 dana, u zatvorenoj posudi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana hloroformom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je desikant udaljen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 45/55 → 14/86) kako bi se dobio 1-jod-4-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}benzen (bezbojno ulje) (1,3 g, 82%).
MS (ESI): 391 (M+H)<+>, 425 (M+Cl)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,89 (3 H, s), 2,96 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 6,34 (1 H, br. s.), 7,53 - 7,59 (2 H, m), 7,78 - 7,83 (2 H, m), 7,85 (1 H, s)
(3) 1,4-oksazepan hidrohlorid (1,0 g) i TEA (1,1 ml) dodati su u rastvor 4-etinilbenzaldehida (1,0 g) dobijenog istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Tetrahedron Letters, 2007, Vol. 48(33), pp. 5817-5820) u hloroformu (20 ml). Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa joj je dodata sirćetna kiselina (0,45 ml), nakon čega je mešanje nastavljeno 1 čas na sobnoj temperaturi. Potom je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (2,4 g) pa je smeša mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 90/10 → 60/40) kako bi se dobio etil 4-(4-etinilbenzil)-1,4-oksazepan (žuta čvrsta supstanca) (1,4 g, 87%).
MS (ESI): 216 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,78 - 1,99 (2 H, m), 2,58 - 2,75 (4 H, m), 3,05 (1 H, s), 3,60 - 3,75 (4 H, m), 3,77 - 3,91 (2 H, m), 7,26 - 7,50 (4 H, m)
(4) 4-(4-etinilbenzil)-1,4-oksazepan (79 mg) dobijen u primeru 15-(3), PdCl2(PPh3)2(14 mg), CuI (9.0 mg) i TEA (0,16 ml) dodati su u rastvor 1-jod-4-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3- dioksopropan-2-il]karbamoil}benzena (0,16 g) dobijenog u primeru 15-(2), u THF-u (2,0 ml). Smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 57/43 → 3/97) kako bi se dobio 4-{4-[(4-{[1- metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}fenil)etinil]benzil}-1,4-oksazepan (žuta pena) (0,12 g, 65%).
MS (ESI): 478 (M+H)<+>, 512 (M+Cl)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,56 (3 H, s), 1,87 - 1,93 (2 H, m), 2,66 - 2,74 (4 H, m), 2,90 (3 H, d, J=4,5 Hz), 3,67 (2 H, s), 3,70 - 3,74 (2 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,80 - 3,88 (2 H, m), 6,32 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,36 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,50 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,60 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,83 (2 H, d, J=8,3 Hz)
(5) Procedura opisana u primeru 4-(5) izvedena je sa 4-{4-[(4-{[1-metoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]karbamoil}fenil)etinil]be nzil}- 1,4-oksazepanom (74 mg) dobijenim u primeru 15-(4), kako bi se dobio N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino }propandiamid (jedinjenje 380, bela čvrsta supstanca) (6,2 mg, 8,0%).
MS (ESI): 479 (M+H)<+>, 477 (M+H)-
<1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 1,88 - 1,95 (2 H, m), 2,68 - 2,75 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,69 - 3,75 (4 H, m), 3,79 - 3,84 (2 H, m), 7,41 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,92 (2 H, d, J=8,7 Hz)
Primer 16
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[dimetil(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}be nzoil)amino]propandiamid (jdinjenje 376)
(1) TEA (10 ml) je dodata u kapima u smešu (2S)-2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (intermedijer 15, 12 g), 4-etinilbenzaldehida (4,1 g), PdCl2(PPh3)2(0,85 g), CuI (0,46 g) i THF-a (60 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, pa je smeša mešana 2 časa i 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodati su etilacetat (0,20 l), silika gel OH tipa (12 g), "selpjur" (cellpure) (5,9 g) i aktivni ugalj (0,60 g) pa su nerastvorne čestice udaljene filtracijom a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (heksan/etilacetat = 50/50, nakon čega je primenjena gradijentna elucija hloroformom/acetonom = 100/0 → 80/20). Potom su u dobijenu čvrstu supstancu dodati etilacetat i IPE, pa je čvrsta supstanca izdvojena filtracijom i isprana IPE-om kako bi se dobio (2S)-2-[{4-[(4- formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žutosmeđa čvrsta supstanca) (9,0 g, 76%).
MS (ESI): 514 (M+Na)<+>, 490 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,50 - 2,00 (6 H, m), [1,82], 1,83 (3 H, s), 2,84 - 2,90 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,52 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 4,94 - 5,02 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,47 - 7,57 (1 H, m), 7,52 - 7,58 (2 H, m), 7,58 - 7,64 (2 H, m), 7,69 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,89 (2 H, d, J=8,1 Hz), 10,03 (1 H, s), [10,07], 10,49 (1 H, s)
(2) U rastvor (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (3,7 g) dobijenog u primeru 16-(1) i homomorfolin hidrohlorida (1,6 g) u hloroformu (13 ml) dodati su TEA (1,6 ml) i sirćetna kiselina (0,8 ml). Uz hlađenje na ledu dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (2,6 g), u porcijama, u atmosferi azota, pa je smeša mešana 3,5 časova na sobnoj temperaturi. Dodati su voda i etilacetat, pa je smeša podešena na pH 7,5 pomoću 1 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon čega je izolovan organski sloj. Ekstrakt je isprani vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija smešom hloroform/metanol = 100/0 → 60/40, a zatim hloroform/metanol = 90/10) kako bi se dobio (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N’-(tetr ahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (svetložuta čvrsta supstanca) (3,0 g, 69%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,50 - 2,00 (S H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,66 - 2,74 (4 H, m), 2,83 - 2,89 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,50 - 4,10 (8 H, m), 4,93 - 5,03 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,35 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,46 - 7,55 (4 H, m), 7,57 (2 H, d, J=8,0 Hz), [10,09], 10,50 (1 H, s)
(3) U suspenziju (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (3,0 g), dobijenog u primeru 16-(2), u 1,4-dioksanu (6,0 ml) dodat je 1 mol/l vodeni rastvor sumporne kiseline (16 ml) u kapima, uz hlađenje vodom, pa je smeša mešana 2 časa i 50 minuta na sobnoj temperaturi. Potom su dodati voda i etilacetat, pa je izolovan vodeni sloj. Izolat je podešen na pH 7 pomoću 20% natrijum hidroksida i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, pa su mu dodati etilacetat i natrijum hlorid, nakon čega je izolovan organski sloj. Ekstrakt je isprani vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija smešom hloroform/aceton = 100/0 → 60/40, a zatim gradijentna elucija smešom hloroform/metanol = 98/2 → 90/10) kako bi se dobio (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oksazepan- 4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid (jedinjenje 376, svetložuta čvrsta supstanca) (1,7 g, 65%).
MS (ESI): 493 (M+H)<+>, 491 (M+H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 1,89 - 1,95 (2 H, m), 2,69 - 2,76 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,71 (2 H, s), 3,71 - 3,75 (2 H, m), 3,81 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,36 - 7,62 (8 H, m)
Jedinjenja 396, 397, 409, 414, 416, 417, 419, 421, 427, 429 do 432, 439 do 441, 531, 534, 541, 548, 549, 553 do 561, 565 do 567, 569 do 571, 577 do 578, 587, 591, 594, 598, 607, 610, 611, 613 do 615, 617 do 620, 625, 631 i 634 sintetisana su istim postupkom kao u primeru 16, uz upotrebu odgovarajućih reagenasa.
Primer 16-1
(2S)-2-[({4-[(4-{[3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-il]metil]}fenil)etinil]fenil}karbonil) (metil)amino]-N-hidroksi-N’,2- dimetilpropandiamid (jedinjenje 559)
(1) 60% natrijum hidrid (0,18 g) je dodat u rastvor t-butil estra 3-hidroksiazetidin-1-karboksilne kiseline (0,52 g) u DMF-u (5,0 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Uz hlađenje na ledu dodat je 1-brom-2- fluoretan (0,45 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, a zatim još 1,5 čas na 50°C, i još 1,5 čas na 70°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, pa su joj dodati etilacetat i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega je izolovan organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom i vodenim rastvorom soli, tim redosledom, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 80/20 → 70/30) kako bi se dobio t-butil estar 3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-karboksilne kiseline (bezbojno ulje) (0,30 g, 46%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,44 (9 H, s), 3,58 - 3,64 (1 H, m), 3,65 - 3,72 (1 H, m), 3,82 - 3,92 (2 H, m), 4,03 - 4,14 (2 H, m), 4,24 - 4,33 (1 H, m), 4,46 - 4,53 (1 H, m), 4,59 - 4,65 (1 H, m)
(2) U rastvor t-butil estra 3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-karboksilne kiseline (0,30 g), dobijenog u primeru 16-1-(1), u 1,4-dioksanu (0,9 ml) dodat je metanol (0,15 ml), a potom i 4,0 mol/l rastvor HCl u 1,4-dioksanu (1,7 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu je dodat IPE (10 ml), pa je supernatant uklonjen. Ova procedura ponovljena je tri puta kako bi se dobio 3-(2-fluoretoksi)azetidin hidrohlorid (bezbojno ulje) (0,20 g, 94%).
<1>H NMR (600 MHz, D2O) δ ppm 3,58 - 3,63 (1 H, m), 3,67 - 3,71 (1 H, m), 3,90 - 3,98 (2 H, m), 4,17 - 4,25 (2 H, m), 4,40 - 4,50 (2 H, m), 4,52 - 4,56 (1 H, m)
(3) U rastvor (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,15 g), dobijenog u primeru 16-(1) i 3-(2-fluoretoksi)azetidin hidrohlorida (63 mg) dobijenog u primeru 16-1-(2), u NMP-u (1,5 ml) dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (0,10 g) uz hlađenje na ledu u atmosferi azota. Smeša je mešana 40 minuta na sobnoj temperaturi. Dodati su voda i etilacetat, pa je smeša podešena na pH 7,5 zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, nakon čega je izolovan organski sloj. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/acetonom = 80/20 → 50/50) kako bi se dobio (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-di metil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žuto ulje) (0,14 g, 81%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,40 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,95 - 3,05 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,50 - 3,80 (7 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 4,15 - 4,25 (1 H, m), 4,45 - 4,65 (2 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,25 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,09], 10,50 (1 H, br. s.)
(4) Iz (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil) amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,14 g), dobijenog u primeru 16-1-(3), dobijen je (2S)-2-[({4-[(4-1[3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-il]metil}fenil) etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2- dimetilpropandiamid (jedinjenje 559, žuta čvrsta supstanca) (77 mg, 60%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 512 (M+H)<+>, 510 (M+H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,08 - 3,14 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,56 - 3,74 (4 H, m), 3,70 (2 H, s); 4,16 - 4,25 (1 H, m), 4,40 - 4,45 (1 H, m), 4,52 - 4,57 (1 H, m), 7,25 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Primer 16-2
(2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 557)
(1) Iz (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,30 g) dobijenog u primeru 16-(1) i 3-etoksiazetidin hidrohlorida (0,11 g), dobijen je (2S)-2-{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il) metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propan diamid (žuta čvrsta supstanca) (0,26 g, 74%) na isti način kao u primeru 16-1-(3).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,20 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,35 - 1,95 (6 H, m), [1,81), 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,95 - 3,00 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,40 - 3,45 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,50 - 3,70 (3 H, m), 3,80 - 4,05 (1 H, m), 4,10 - 4,20 (1 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,25 - 7,35 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,08], 1,0,49 (1 H, br. s.)
(2) Iz (2S)-2-{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil)(metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,26 g) dobijenog u primeru 16-2-(1), dobijen je (2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil} (metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 557, žuta čvrsta supstanca) (0,14 g, 62%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 493 (M+H)<+>, 491 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,06 - 3,12 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,35 - 3,50 (2 H, m), 3,58 - 3,76 (4 H, m), 4,08 - 4,20 (1 H, m), 7,25 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,70 (6 H, m)
Primer 16-3
(2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil} (metil)amino]-N’,2- dimetilpropandiamid (jedinjenje 567)
(1) Iz (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,50 g) dobijenog u primeru 16-(1) i 3-metoksiazetidin hidrohlorida (0,16 g), dobijen je (2S)-2-{[4-({4-[(3-metoksiazetidin-1-il) metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propan diamid (žuta čvrsta supstanca) (0,39 g, 68%) na isti način kao u primeru 16-1-(3).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,55 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,90 - 3,00 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,26 (3 H, s), 3,50 - 3,70 (5 H, m), 3,80 - 4,15 (2 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,08], 10,49 (1 H, br. s.)
(2) Iz (2S)-2-{[4-({4-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil) amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,39 g) dobijenog u primeru 16-3-(1), dobijen je (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-{(3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil} etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 567, bela čvrsta supstanca) (0,26 g, 79%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 479 (M+H)<+>, 477 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,02 - 3,12 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,25 (3 H, s), 3,56 - 3,64 (2 H, m), 3,69 (2 H, s), 4,02 - 4,13 (1 H, m), 7,32 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Primer 16-4
(2S)-2-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 553)
(1) Iz (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,30 g) dobijenog u primeru 16-(1) i ciklopropilamina (0,19 ml), dobijen je (2S)-2-{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil) benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (bela čvrsta supstanca) (0,20 g, 62%) na isti način kao u primeru 16-(2).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,35 - 0,40 (4 H, m), 1,40 - 1,95 (6 H, m), (1,82], 1,83 (3 H, s), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,80 - 2,90 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,86 (2 H, br. s.), 3,90 - 4,15 (2 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), 7,20 - 7,35 (2 H, m), 7,40 - 7,60 (6 H, m)
(2) Iz (2S)-2-{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,20 g) dobijenog u primeru 16-4-(1), dobijen je (2S)-2-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil} (metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 553, žuta čvrsta supstanca) (0,11 g, 68%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 450 (M+H)<+>, 448 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,35 - 0,50 (4 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,08 - 2,17 (1 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,38 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,46 - 7,61 (6 H, m)
Primer 16-5
(2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(4-metoksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil} (metil)amino]-N’,2- dimetilpropandiamid (jedinjenje 565)
(1) Iz (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,15 g) dobijenog u primeru 16-(1) i 4-metoksipiperidin hidrohlorida (60 mg), dobijen je (2S)-2-{[4-({4-[(4-metoksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žuta čvrsta supstanca) (0,13 g, 74%) na isti način kao u primeru 16-1-(3).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,50 - 1,95 (10 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,05 - 2,20 (2 H, m), 2,65 - 2,75 (2 H, m), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 3,15 - 3,25 (1 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,34 (3 H, br. s.), 3,45 - 3,75 (3 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 -7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,30 - 7,35 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,08], 10,50 (1 H, br. s.)
(2) Iz (2S)-2-{[4-({4-[(4-metoksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil) amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,13 g) dobijenog u primeru 16-5-(1), dobijen je (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-{(4-metoksipiperidin-1-il)metil]fenil} etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 565, žuta čvrsta supstanca) (49 mg, 42%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 507 (M+H)<+>, 505 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,51 - 1,64 (2 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,86 - 1,96 (2 H, m), 2,18 - 2,32 (2 H, m), 2,65 - 2,85 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,20 - 3,35 (1 H, m), 3,28 (3 H, s), 3,56 (2 H, s), 7,35 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Primer 16-6
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}me til)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid (jedinjenje 578)
(1) Iz (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,15 g) dobijenog u primeru 16-(1) i [(3-metiloksetan-3-il)metil]amina (63 mg), dobijen je (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-({[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino)metil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo ksi)propandiamid (žuta čvrsta supstanca) (0,13 g, 73%) na isti način kao u primeru 16-(2).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,32 (3H, s), 1,40 - 1,95 (9H, m), 2,63 (2H, s), 2,80 - 2,90 (3H, m), [3,17], 3,20 (3H, s), 3,50 - 3,70 (1H, m), 3,80 - 4,10 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,30 - 4,60 (4H, m), 4,90 - 5,05 (1H, m), 7,15 - 7,40 (2H, m), 7,45 - 7,70 (6H, m)
(2) Iz (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-({[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}metil) fenil]etinil}benzoil)amino]-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,13 g) dobijenog u primeru 16-6-(1), dobijen je (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid (jedinjenje 578, žuta čvrsta supstanca) na isti način kao u primeru 16-(3) (62 mg, 55%).
MS (ESI): 493 (M+H)<+>, 491 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 2,77 (2 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 4,33 (2 H, d, J=5,9 Hz), 4,45 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 7,35 - 7,45 (2 H, m), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Primer 16-7
(2S)-N-hidroksi-2-[({4-[(4-{[3-(2-metoksietoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil} karbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 577)
(1) Iz (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,12 g) dobijenog u primeru 16-(1) i 3-(2-metoksietoksi)azetidin hidrohlorida (60 mg), dobijen je (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-metoksietoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žuto ulje) (0,10 g, 69%) na isti način kao u primeru 16-1-(3).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,40 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,95 - 3,05 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,35 (3 H, s), 3,45 - 3,70 (9 H, m), 3,75 - 4,10 (1 H, m), 4,15 - 4,25 (1 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,10], 10,51 (1 H, br. s.)
(2) Iz (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-metoksietoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil] benzoil}(metil)amino]-N,2- dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,10 g) dobijenog u primeru 16-7-(1), dobijen je (2S)-N-hidroksi-2-[({4-[(4-{[3-(2-metiletoksi) azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 577, žuta čvrsta supstanca) (61 mg, 69%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 523 (M+H)<+>, 521 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,16 (3 H, s), 3,35 (3 H, s), 3,44 - 3,62 (6 H, m), 3,88 - 3,96 (2 H, m), 4,00 (2 H, s), 4,24 - 4,32 (1 H, m), 7,39 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,52 - 7,65 (6 H, m)
Primer 16-8
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil) fenil]karbonil}amino)propandiamid (jedinjenje 396)
(1) Ista procedura kao u primeru 16-(2) izvedena je sa (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propan diamidom (0,25 g) dobijenim u primeru 16-(1) i oksetan-3-aminom (44 mg), čime je dobijen (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)benzoil]amino-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (svetložuta pena) (0,24 g, 85%).
MS (ESI): 549 (M+H)<+>, 547 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,56 - 1,91 (9 H, m), 2,82 - 2,89 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,53 - 3,70 (1 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,83 - 4,05 (2 H, m), 4,39 - 4,45 (2 H, m), 4,79 (2 H, t, J=6,8 Hz), 4,92 - 5,03 (1 H, m), 6,99 (1 H, br. s.), 7,31 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,46 - 7,60 (6 H, m), 7,60 - 7,66 (1 H, m)
(2) U rastvor (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil) benzoil]amino)-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (97 mg) dobijenog u primeru 16-8-(1), u metanolu (2,0 ml), dodat je pTsOH • H2O (43 mg), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Nakon što je organski sloj sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, desikant je udaljen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 98/2 → 86/14). Nakon toga dodat je IPE, pa je istaložena čvrsta supstanca izdvojena filtracijom i osušena, kako bi se dobio
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil}fenil]kar bonil}amino)propandiamid (jedinjenje 396, svetložuta čvrsta supstanca) (45 mg, 55%).
MS (ESI): 465 (M+H)<+>, 463 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,14 - 3,19 (3 H, m), 3,72 (2 H, s), 3,95 - 4,04 (1 H, m), 4,39 - 4,48 (2 H, m), 4,66 - 4,73 (2 H, m), 7,37 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,54 - 7,64 (4 H, m)
Primer 16-9
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil) fenil]etinil}fenil)karbonil)amino}propandiamid (jedinjenje 416)
(1) Ista procedura kao u primeru 16-(2) izvedena je sa (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2 -iloksi)propandiamidom (0,12 g) dobijenim u primeru 16-(1) i solju oksalne kiseline (71 mg) 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptana, čime je dobijen (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-([4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) propandiamid (žuto ulje) (95 mg, 68%).
MS (ESI): 575 (M+H)<+>, 573 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,61 - 1,90 (9 H, m), 2,84 - 2,87 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,36 - 3,39 (4 H, m), 3,51 - 3,70 (3 H, m), 3,83 - 4,07 (1 H, m), 4,72 - 4,77 (4 H, m), 4,93 - 5,01 (1 H, m), 6,96 - 7,03 (1 H, m), 7,24 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,44 - 7,59 (6 H, m), 7,62 (1 H, br. s.)
(2) Ista procedura kao u primeru 16-8-(2) izvedena je sa (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-[2-oksa-6- azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N’-(tetrahidr o-2H-piran-2-iloksi)propandiamidom (95 mg) dobijenim u primeru 16-9-(1), čime je dobijen (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)fenil]etini l}fenil)karbonil]amino}propandiamid (jedinjenje 416, svetložuta čvrsta supstanca) (23 mg, 28%).
MS (ESI): 491 (M+H)<+>, 489 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,43 - 3,50 (4 H, m), 3,61 (2 H, s), 4,71 - 4,75 (4 H, m), 7,31 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,54 - 7,63 (4 H, m)
Primer 16-10
(2S)-2-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil) amino]-N-hidroksi-N’,2- dimetilpropandiamid (jedinjenje 417)
(1) Ista procedura kao u primeru 16-(2) izvedena je sa (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2 -iloksi)propandiamidom (0,12 g) dobijenim u primeru 16-(1) i 1-(furan-2-il)metanaminom (34 mg), čime je dobijen (2S)-2-[{4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil] benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žuto ulje) (93 mg, 67%).
MS (ESI): 573 (M+H)<+>, 571 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,57 - 1,91 (9 H, m), 2,83 - 2,88 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,53 - 3,68 (1 H, m), 3,77 - 4,04 (5 H, m), 4,92 - 5,03 (1 H, m), 6,17 - 6,21 (1 H, m), 6,30 - 6,36 (1 H, m), 6,99 (1 H, br. s.), 7,31 - 7,40 (3 H, m), 7,46 - 7,60 (6 H, m), 7,61 - 7,67 (1 H, m)
(2) Ista procedura kao u primeru 16-8-(2) izvedena je sa (2S)-2-[{4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamidom (93 mg) dobijenim u primeru 16-10-(1), čime je dobijen (2S)-2-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil} karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 417, svetložuta čvrsta supstanca) (26 mg, 33%).
MS (ESI): 489 (M+H)<+>, 487 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,71 - 3,83 (4 H, m), 6,23 - 6,41 (2 H, m), 7,37 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,43 - 7,68 (7 H, m)
Primer 17
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil} fenil)karbonil]amino}propandiamid (jedinjenje 376)
(1) TEA (0,87 ml) i rastvor 4-(4-etinilbenzil)-1,4-oksazepana (0,45 g) dobijenog u primeru 15-(3) u THF-u (5 ml) dodati su u suspenziju 2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (intermedijer 12, 1,0 g), PdCl2(PPh3)2(73 mg) i CuI (40 mg) u THF-u (50 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 2 časa. Dalje su dodati PdCl2(PPh3)2(73 mg), CuI (40 mg) i TEA (0,87 ml) i rastvor 4-(4-etinilbenzil)-1,4-oksazepana (0,45 g) dobijenog u primeru 15-(3) u THF-u (5,0 ml) na 60°C. Smeša je mešana 1,5 čas, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija etilacetat → hloroform/metanol = 100/0 → 95/5) kako bi se dobio N,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) propandiamid (svetlosmeđa pena) (1,1 g, 93%).
MS (ESI/APCI Dual): 577 (M+H)<+>, 599 (M+Na)<+>, 575 (M-H)-
(2) U rastvor N,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil) karbonil]amino}-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,80 g) dobijenog u primeru 17-(1), u metanolu (10 ml), dodat je pTsOH • H2O (0,32 g), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je izdvojen pomoću separatora faza i destilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/2 → 90/10) kako bi se dobio N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}prop andiamid (žuta čvrsta supstanca) (0,48 g, 71%).
MS (ESI/APCI Dual): 493 (M+H)<+>, 491 (M-H)-
(3) N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil} fenil)karbonil]amino}propandiamid (0,39 g) dobijen u primeru 17-(2), izolovan je i prečišćen pomoću hiralne kolone. (Uslovi izolovanja: kolona: CHIRALPAKAD-H, dimenzije kolone: 2 cm I.D.x25 cm L, mobilna faza: heksan/ izopropil alkohol = 60/40 <v/v>, brzina protoka: 10 ml/min, temperatura kolone: 40°C, talasna dužina za detekciju: 254 nm). Dobijeni sirovi kristali isprani su sa IPE, a potom osušeni kako bi se dobio (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4- oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}prop andiamid (jedinjenje 376, žuta čvrsta supstanca) (0,13 g)
[α]D; 6,2 (C:0,10, metanol)
MS (ESI/APCI Dual): 493 (M+H)<+>, 491 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 1,89 - 1,95 (2 H, m), 2,69 - 2,76 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,71 (2 H, s), 3,71 - 3,75 (2 H, m), 3,81 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,36 - 7,62 (8 H, m)
Primer 18
(2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amin o}-N’2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 550)
(1) Natrijum borhidrid (0,32 g) je dodat, u porcijama, u rastvor 4-bromfuran-2-karbaldehida (3,0 g) u etanolu (15 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim su dodati, redom, aceton, etilacetat i voda, pa su rastvarači udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je etilacetat, pa je izolovan organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, zatim vodenim rastvorom soli a potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga, desikant je odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (4-bromfuran-2-il)metanol (smeđe ulje) (3,1 g, 100%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,80 - 1,87 (1 H, m), 4,58 (2 H, d, J=5,4 Hz), 6,36 (1 H, s), 7,40 (1 H, br. s.)
(2) U rastvor (4-bromofuran-2-il)metanola (3,0 g) dobijenog u primeru 18-(1) u DMF-u (15 ml) dodat je jodmetan (1,6 ml). Uz hlađenje na ledu, dodat je 60% natrijum hidrid (0,82) u porcijama, pa je smeša mešana 1 čas i 40 minuta na sobnoj temperaturi. Dodati su etilacetat i voda, pa je izolovan organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, zatim vodenim rastvorom soli a potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga, desikant je odvojen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio delimično prečišćeni 4-brom-2-(metoksimetil)furan (žuto ulje) (3,9 g).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,36 (3 H, s), 4,36 (2 H, s), 6,38 (1 H, s), 7,39 - 7,43 (1 H, m)
(3) Smeša delimično prečišćenog 4-brom-2-(metoksimetil)furana (1,9 g) dobijenog u primeru 18-(2), AcOBu (16 ml), CuI (0,33 g), PdCl2(PPh3)2(0,60 g), triizopropilsililacetilena (9,6 ml) i TEA (12 ml) mešana je u atmosferi azota 7,5 časova na 110°C. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodati su etilacetat (0,10 l), silika gel OH tipa (1,9 g), selpjur (cellpure) (0,95 g) i aktivni ugalj (10 mg). Nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 100/0 → 80/20) kako bi se dobilo žuto ulje (1,7 g). U ovo ulje (0,80 g) dodat je THF (4,0 ml), pa je u smešu dodat 1 mol/l rastvor TBAF u THF-u (4,1 ml) u kapima, uz hlađenje na ledu. Smeša je mešana 30 minuta uz hlađenje na ledu a potom je mešana još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 100/0 → 90/10) kako bi se dobio 4-etinil-2-(metoksimetil)furan (žuto ulje) (0,24 g).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,04 (1 H, s), 3,36 (3 H, s), 4,37 (2 H, s), 6,40 (1 H, s), 7,63 (1 H, s)
(4) PdCl2(PPh3)2(70 mg), CuI (38 mg) i TEA (1,5 ml) su dodati u rastvor 4-etinil-2-(metoksimetil)furana (0,24 g) dobijenog u primeru 18-(3) i (2S)-2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (intermedijer 15, 0,51 g) u THF-u (7,0 ml), pa je smeša mešana 5,5 časova na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodati su etilacetat (30 ml), silika gel OH tipa (1,9 g), "selpjur" (cellpure) (0,95 g) i aktivni ugalj (50 mg) pa su nerastvorne čestice udaljene filtracijom a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija smešom etilacetat/heksan = 75/25 → 100/0, a zatim gradijentna elucija smešom hloroform/aceton = 100/0 → 70/30) kako bi se dobio (2S)-2-[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahid ro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žuta čvrsta supstanca) (0,43 g, 84%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,50 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,82 - 2,88 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,38 (3 H, s), 3,51 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,08 (1 H, m), 4,40 (2 H, s), 4,93 - 5,03 (1 H, m), 6,46 (1 H, d, J=0,5 Hz), [7,00], 7,63 (1 H, br. s.), 7,46 - 7,56 (4 H, m), 7,66 - 7,70 (1 H, m), [10,10], 10,51 (1 H, br. s.)
(5) 1 mol/l vodeni rastvor sumporne kiseline (2,6 ml) dodat je u kapima, uz hlađenje vodom, u rastvor (2S)-2-[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,43 g) dobijenog u primeru 18-(4), u 1,4-dioksanu, pa je smeša mešana 3 časa i 45 minuta na sobnoj temperaturi. Dodati su etilacetat i voda, pa je smeša podešena na pH 6 zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Potom je dodat natrijum hlorid, pa je izolovan organski sloj. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 80/20) kako bi se dobio (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 550, bela čvrsta supstanca) (0,25 g, 68%).
MS (ESI): 436 (M+Na)<+>, 412 (M-H)-
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,80 (3 H, s), 2,83 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,17 (3 H, s), 3,38 (3 H, s), 4,39 (2 H, s), 6,45 (1 H, s), 6,80 - 7,00 (1 H, m), 7,30 - 7,60 (5 H, m), 7,68 (1 H, br. s.), 10,54 (1 H, br. s.)
Jedinjenja 403, 410, 418, 420, 422, 424, 428, 433, 435, 436, 438, 528, 575, 576, 588, 589, 593, 599, 600, 602 to 605, 609, 612, 616, 622, 630 i 633 sintetisana su istim postupkom kao u primeru 18, uz upotrebu odgovarajućih reagenasa.
Primer 19
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4’-[2-(morfolin-4-il)etoksi]bifenil-4-il} karbonil)amino]propandiamid (jedinjenje 437)
(1) 40% rastvor DEAD u toluenu (2,5 ml) je dodat u rastvor 4-jodfenola (1,0 g), 2-morfolinoetanola (0,72 g) i trifenilfosfina (1,4 g) u THF-u (30 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Nakon što su rastvarači udaljeni destilacijom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 90/0 → 60/40) kako bi se dobio 4-[2-(4-jodfenoksi)etil]morfolin (bezbojno ulje) (1,4 g, 93%).
MS (ESI/APCI Dual): 334 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,47 - 2,64 (4 II, m), 2,79 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,64 - 3,81 (4 H, m), 4,07 (2 H, t, J=5,7 Hz), 6,59 - 6,77 (2 H, m), 7,46 - 7,63 (2 H, m)
(2) Suspenzija 4-[2-(4-jodfenoksi)etil]morfolina (0,49 g) dobijenog u primeru 19-(1), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolana (0,56 g), PdCl2(dppf) • CH2Cl2(0,12 g) i kalijum acetata (0,43 g) u DMSO-u (5,0 ml) mešana je na 90°C 4 časa. Dodata je voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 90/10 → 70/30) kako bi se dobio 4-{2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)etil}morfolin (bezbojno ulje) (0,63 g).
MS (ESI/APCI Dual): 334 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,33 (12 H, s), 2,50 - 2,65 (4 H, m), 2,80 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,65 - 3,80 (4 H, m), 4,14 (2 H, t, J=5,7 Hz), 6,83 - 6,95 (2 H, m), 7,67 - 7,81 (2 H, m)
(3) Suspenzija 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi] etil}morfolina (0,55 g) dobijenog u primeru 19-(2), 1-{[(2S)-1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-jodbenzena (intermedijer 13-1, 0,43 g), PEPPSI (83 mg), i kalijum karbonata (0,51 g) u dioksanu (3,0 ml) mešana je 8 časova na 90°C. Dodat je PEPPSI (83 mg), pa je smeša mešana na 110°C 2 časa. Dodata je voda, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je izdvojen pomoću separatora faza pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 0/100) kako bi se dobio 4-{2-[(4’-{[(2S)-1-etoksi-2- metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il)oksi]etil}morfolin (svetložuto ulje) (96 mg, prinos nakon 2 koraka: 19%).
MS (ESI/APCI Dual): 498 (M+H)<+>, 520 (M+Na)-
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,17 - 1,38 (3 H, m), 1,78 (3 H, s), 2,52 - 2,68 (4 H, m), 2,76 - 2,96 (5 H, m), 3,19 (3 H, s), 3,65 - 3,83 (4 H, m), 4,05 - 4,35 (4 H, m), 6,90 - 7,07 (2 H, m), 7,44 - 7,66 (6 H, m), 8,07 - 8,29 (1 H, m)
(4) Vodeni rastvor (2,0 ml) kalijum hidroksida (0,11 g) dodat je u rastvor 4-{2-[(4’-{[(2S)-1-etoksi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bif enil-4-il)oksi]etil}morfolina (93 mg) dobijenog u primeru 19-(3) u smeši rastvarača THF (2,0 ml) - metanol (2,0 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je podešena na pH 610% vodenim rastvorom limunske kiseline i estrahovana hloroformom. Organski sloj je izdvojen pomoću separatora faza pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-{2-[(4’-{[(2S)-2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il)oksi]etil)morfolin (svetlosmeđe ulje) (58 mg, 65%).
MS (ESI/APCI Dual): 470 (M+H)<+>, 492 (M+Na)<+>
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 (3 H, s), 2,44 - 2,56 (4 H, m), 2,59 - 2,80 (5 H, m), 3,05 (3 H, s), 3,49 - 3,66 (4 H, m), 4,15 (2 H, t, J=5,7 Hz), 6,95 - 7,15 (2 H, m), 7,46 - 7,79 (6 H, m)
(5) DIPEA (84 μL) i O-benzilhidroksilamin hidrohlorid (23 mg) su dodati u rastvor 4-{2-[(4’-{[(2S)-2-karboksi-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il) oksi]etil}morfolina (56 mg) dobijenog u primeru 19-(4) i HATU (68 mg) u DMF-u (3,0 ml) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 13 časova, a potom još 3 časa na 80°C. Dodata je voda, pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli pa izdvojen pomoću separatora faza, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 95/5) kako bi se dobio (2S)-N-(benziloksi)-N’,2-dimetil-2-[metil({4’-[2-(morfolin-4-il)etoksi]bifenil-4-il)karbonil)a mino]propandiamid (svetložuta čvrsta supstanca) (35 mg, 51%).
MS (ESI/APCI Dual): 575 (M+H)<+>, 597 (M+Na)<+>, 573 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,56 - 2,64 (4 H, m), 2,81 - 2,87 (5 H, m), 3,20 (3 H, s), 3,73 - 3,78 (4 H, m), 4,17 (2 H, t, J=5,8 Hz), 4,91 - 4,97 (2 H, m), 6,95 - 7,05 (2 H, m), 7,13 - 7,22 (1 H, m), 7,28 - 7,62 (11 H, m), 10,14 (1 H, s)
(6) 10% Pd-C (5,0 mg) je dodat u rastvor (2S)-N-(benziloksi)-N’,2-dimetil-2-[metil ({4’-[2-(morfolin-4-il)etoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamida (27 mg) dobijenog u primeru 19-(5) u metanolu (3,0 ml), pa je smeša mešana u atmosferi vodonika 6 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz Celit a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut izolovanju i prečišćavanju pomoću LC kako bi se dobio (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4’-[2-(morfolin-4-il)etoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid (jedinjenje 437, svetložuta čvrsta supstanca) (8,0 mg, 35%).
MS (ESI/APCI Dual): 485 (M+H)<+>, 483 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,78 (3 H, s), 2,56 - 2,67 (4 H, m), 2,77 - 2,86 (5 H, m), 3,21 (3 H, s), 3,69 - 3,76 (4 H, m), 4,20 (2 H, t, J=5,6 Hz), 6,98 - 7,10 (2 H, m), 7,54 - 7,73 (6 H, m)
Jedinjenja 399, 401, 402, 406. 408, 411 do 413, 415, 423, 426, 623, 624, 626 i 629 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 19 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 20
N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]bifenil-4-il} karbonil)amino]propandiamid (jedinjenje 390)
(1) Uz upotrebu 4’-jodbifenil-4-karboksilne kiseline (1,8 g) dobijene istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1981, tom 17(12), str. 2598-2601) i N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorida (intermedijer 5-2, 1,1 g), izvedena je ista procedura kao u primeru 4-(4) kako bi se dobio 4-jod-4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil (svetložuta čvrsta supstanca) (1,5 g, 58%).
MS (ESI/APCI Dual): 467 (M+H)<+>, 489 (M+Na)<+>, 465 (M-H)<- 1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,91 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,18 (3 H, br. s.), 3,85 (3 H, s), 5,49 (1 H, s), 7,20 (1 H, m), 7,31 - 7,35 (2 H, m), 7,56 - 7,63 (4 H, m), 7,76 - 7,82 (2 H, m)
(2) Prop-2-in-1-ol (0,19 g), PdCl2(PPh3)2(39 mg), CuI (21 mg) i TEA (0,17 g) su dodati u rastvor 4-jod-4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil} bifenila (0,52 g) dobijenog u primeru 20-(1) u hloroformu (10 ml). Smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 0/100) kako bi se dobio 4-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)-4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil (bela čvrsta supstanca) (0,28 g, 63%).
MS (ESI/APCI Dual): 395 (M+H)<+>, 417 (M+Na)<+>, 393 (M-H)-
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,83 (1 H, t, J=6,2 Hz), 2,91 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,19 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,51 (2 H, d, J=6,2 Hz), 5,49 (1 H, s), 7,19 - 7,28 (1 H, m), 7,48 - 7,66 (8 H, m)
(3) Mangan dioksid (0,19 g) je dodat u rastvor 4-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)-4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenila (85 mg) dobijenog u primeru 20-(2), u hloroformu (15 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota 2 časa. Nakon toga je reakciona smeša proceđena, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u hloroformu (5,0 ml) dodati su morfolin (23 mg) i sirćetna kiselina, pa je smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Potom je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (73 mg) pa je smeša mešana 4 časa na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom, nakon čega je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/0 → 90/10) kako bi se dobio 4-[3-(4’-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il) prop-2-in-1-il]morfolin (svetložuta pena) (75 mg, 75%).
MS (ESI/APCI Dual): 464 (M+H)<+>, 486 (M+Na)<+>, 462 (M-H)<-1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,63 - 2,70 (4 H, m), 2,91 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,18 (3 H, br. s.), 3,54 (2 H, s), 3,76 - 3,82 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 5,48 (1 H, s), 7,14 - 7,24 (1 H, m), 7,49 - 7,67 (8 H, m)
(4) Uz upotrebu 4-[3- {[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il)(metil) karbamoil}bifenil-4-il)prop-2-in-1-il]morfolina (75 mg) dobijenog u primeru 20-(3), primenjena je ista procedura kao u primeru 4-(5) kako bi se dobio N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]bifenil-4-il}karbonil)-amino]propandiamid (jedinjenje 390, bela čvrsta supstanca) (19 mg, 25%).
MS (ESI/APCI Dual): 465 (M+H)<+>, 487 (M+Na)<+>, 463 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2,65 - 2,72 (4 H, m), 2,83 (3 H, br. s.), 3,11 (3 H, s), 3,57 (2 H, s), 3,74 - 3,76 (4 H, m), 7,51 - 7,55 (2 H, m), 7,61 - 7,67 (4 H, m), 7,74 - 7,76 (2 H, m)
Jedinjenja 389, 398, 400 i 405 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 20 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 21
(2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociklopropil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 404)
(1) Titanijum (IV) izopropoksid (7,1 ml) je dodat u rastvor 4-jodbenzonitrila (5,0 g) u dietil etru (0,14 l), pa je, uz održavanje unutrašnje temperature na nivou od -60°C ili nižem, dodat, u kapima, rastvor etilmagnezijum bromida koncentracije 0,90 mol/l. Nakon što je smeša mešana 1 čas na sobnoj temperaturi, dodat je bor trifluorid dietil etarat (5,4 ml), pa je mešanje nastavljeno 3 časa na sobnoj temperaturi. Nakon što je dodata 1,0 mol/l hlorovodonična kiselina (65 ml), vodeni sloj je ispran dietil etrom. U isprani vodeni sloj je dodat 1,0 mol/l rastvor natrijum hidroksida kako bi se pH podesio na 9. Talog je izdvojen filtracijom na Celitu, pa je filtrat estrahovan etilacetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, pa je desikant odstranjen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 50/50 → 1/99) kako bi se dobio 1-(4-jodfenil)ciklopropilamin (svetložuta čvrsta supstanca) (1,3 g, 23%).
MS (ESI/APCI Dual): 260 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,87 - 1,00 (2 H, m), 1,01 - 1,15 (2 H, m), 6,96 - 7,11 (2 H, m), 7,54 - 7,68 (2 H, m)
(2) U suspenziju 1-(4-jodfenil)ciklopropilamina (0,40 g) dobijenog u primeru 21-(1), PdCl2(PPh3)2(54 mg) i CuI (29 mg) u THF-u dodat je TEA (0,64 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 70/30 → 30/70) kako bi se dobio 1-{4-[(trimetilsilil)etinil] fenil}ciklopropilamin (smeđe ulje) (0,39 g, 100%).
MS (ESI/APCI Dual): 230 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,24 (9 H, s), 0,90 - 1,04 (2 H, m), 1,05 - 1,18 (2 H, m), 7,13 - 7,29 (2 H, m), 7,32 - 7,49 (2 H, m)
(4) U rastvor 1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}ciklopropilamina (0,37 g), dobijenog u primeru 21-(2), u metanolu (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0,33 g) pa je smeša mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Nakon što je kalijum karbonat odstranjen filtracijom i ispran hloroformom, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija heksanom/AcOEt = 70/30 → 30/70) kako bi se dobio 1-(4-etinilfenil)ciklopropilamin (jedinjenje 404, žuta čvrsta supstanca) (0,19 g, 76%).
MS (ESI/APCI Dual): 158 (M+H)<+>
<1>H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,90 - 1,05 (2 H, m), 1,06 - 1,18 (2H, m), 3,05 (1 H, s), 7,14 - 7,32 (2 H, m), 7,35 - 7,52 (2 H, m)
(2) TEA (84 μl) i rastvor 1-(4-etinilfenil)ciklopropilamina (32 mg) dobijenog u primeru 21-(3) u THF-u (1,0 ml), dodati su u suspenziju intermedijera 15 (0,10 g), PdCl2(PPh3)2(7,0 mg) i CuI (4,0 mg) u THF-u (3,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija smešom hloroform/metanol = 100/0 → 95/5) kako bi se dobio (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociklopropil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-pir an-2-iloksi)propandiamid (svetložuta čvrsta supstanca) (54 mg, 52%).
MS (ESI/APCI Dual): 519 (M+H)<+>, 517 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,94 - 1,07 (2 H, m), 1,08 - 1,18 (2 H, m), [1,80], 1,82 (3 H, s), 1,41 - 2,21 (6 H, m), 2,77 - 2,91 (3 H, m), [3,17], 3,19 (3 H, s), 3,50 - 3,70 (1 H, m), 3,81 - 4,08 (1 H, m), 4,93 - 5,02 (1 H, m), 6,96 - 7,71 (9 H, m)
(5) U rastvor (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociklopropil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil) amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (34 mg) dobijenog u primeru 21-(4), u metanolu (3,0 ml), dodat je p-TsOH • H2O (15 mg), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5,5 časova. Uz hlađenje vodom, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, nakon čega je dobijeni ostatak izolovan i prečišćen pomoću LC kako bi se dobio (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociklopropil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 404, bela čvrsta supstanca) (1,8 mg, 6,0%).
MS (ESI/APCI Dual): 435 (M+H)<+>, 433 (M-H)-
<1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,00 - 1,05 (2 H, m), 1,07 - 1,13 (2 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 7,32 - 7,39 (2 H, m), 7,43 - 7,63 (6 H, m)
Jedinjenje 394 je sintetisano istim postupcima kao u primeru 21 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 22
2-[({4-[(1E)-4-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}but-1-en-3-in-1-il]fenil}karbonil) (metil)amino]-N-hidroksi-N’- metilpropandiamid (jedinjenje 477)
(1) U rastvor 4-etinilbenzaldehida (1,0 g) u THF-u (20 ml) dodati su 1,2-dihloretilen (3,0 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0,44 g), CuI (73 mg) i piperidin (1,1 ml), pa je smeša mešana 22,5 časa na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodat je IPE pa je nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (heksan/etilacetat/hloroform = 9/1/1) kako bi se dobio etil 4-((E)-4-hlorbut-3-en-1-in-1-il)benzaldehid (svetlosmeđa čvrsta supstanca) (0,87 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 6,18 (1 H, d, J=13,7 Hz), 6,71 (1 H, d, J=13,7 Hz), 7,58 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,60 - 7,80 (2 H, m), 10,01 (1 H, s)
(2) 4-metoksikarbonilfenilboronska kiselina (1,0 g), PdCl2(PPh3)2(0,18 g), trifenilfosfin (0,13 g) i kalijum karbonat (1,4 g) su dodati u rastvor 4-((E)-4-hlorbut-3-en-1-in-1-il)benzaldehida (0,97 g) dobijenog u primeru 22-(1) u smeši rastvarača toluen (5 ml) - etanol (2,5 ml), pa je smeša zagrevana i refluktovana 3 časa u atmosferi azota. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, dodat je etilacetat, pa je nerastvorljiva supstanca udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je IPE, nakon čega je čvrsta supstanca odstranjena filtracijom, pa su dodati hloroform i silika gel OH tipa (10 g). Nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil estar 4-[(1E)-4-(4-formilfenil)but-1-en-3-in-1-il]benzoeve kiseline (svetlosmeđa čvrsta supstanca) (1,2 g, 78%)<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,93 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,13 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,50 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,63 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,83 - 7,90 (2 H, m), 8,00 - 8,06 (2 H, m), 10,02 (1 H, s)
(3) 20% vodeni rastvor (3,0 ml) natrijum hidroksida dodat je u rastvor metil estra 4-[(1E)-4-(4-formilfenil)but-1-en-3-in-1-il]benzoeve kiseline (1,2 g) dobijene u primeru 22-(2), u smeši metanol (40 ml) - 1,4-dioksan (40 ml), pa je smeša mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Dodat je 20% vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,0 ml), smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dalje dodat 20% vodeni rastvor (3,0 ml) natrijum hidroksida, nakon čega je smeša je mešana 25 časova na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je, uz hlađenje na ledu, smeša podešena na pH 3, pomoću 12 mol/L hlorovodonične kiseline. Talog je izdvojen filtracijom i ispran vodom i IPE-om kako bi se dobila smeđa čvrsta supstanca (1,0 g). U dobijenu čvrstu supstancu su dodati DMF (10 ml), HATU (2,8 g) i DIPEA (2,5 ml) pa je smeša mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Potom je dodat N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 1,4 g) pa je smeša mešana 1 čas na 80<o>C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, nakon čega su dodati etilacetat i voda kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 50/1 → 10/1) kako bi se dobio 1-formil-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fe nil)but-3-en-1-in-1-il]benzen (žuto ulje) (0,47 g, 28%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,90 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 5,47 (1 H, s), 6,47 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,11 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,17 - 7,27 (1 H, m), 7,40 - 7,59 (4 H, m), 7,62 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,83 - 7,90 (2 H, m), 10,02 (1 H, s)
(4) Ciklopropilamin (99 ml), sirćetna kiselina (27 ml) i natrijum triacetoksiborhidrid (0,10 g) dodati su u rastvor 1-formil-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il]benzena (0,20 g) dobijenog u primeru 22-(3) u hloroformu (4,0 ml), pa je smeša mešana 1 čas i 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (0,10 g) pa je smeša mešana 1,5 čas na sobnoj temperaturi. Potom su dodati voda i hloroform, pa je organski sloj izolovan. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio1-[(ciklopropilamino)metil]-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il)benzen (narandžasto ulje) (0,20 g, 91%).
MS (ESI): 460 (M+H)<+>, 458 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,35 - 0,60 (4 H, m), 2,10 - 2,25 (1 H, m), 2,88 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,87 (2 H, br. s.), 5,49 (1 H, s), 6,45 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,24 - 7,59 (9 H, m)
(5) 50% vodeni rastvor hidroksilamina (2,0 ml) dodat je, uz hlađenje na ledu, u rastvor
1-[(ciklopropilamino)metil]-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]( metil)karbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il]benzena (0,20 g) dobijenog u primeru 22-(4), u metanolu (4,0 ml) pa je smeša mešana 30 minuta uz hlađenje na ledu a potom još 2 časa uz hlađenje vodom. U reakcionu smešu su dodati etilacetat i voda, kako bi se izolovao organski sloj, pa je ekstrakt ispran vodom a potom vodenim rastvorom soli. Talog je rastvoren u metanolu i vodi, pa je izolovan organski sloj. U ekstrakt su dodati hloroform, metanol i anhidrovani natrijum sulfat, pa je desikant odstranjen filtracijom, nakon čega su rastvarači udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija smešom hloroform/metanol = 20/1 → 10/1), i dalje prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 10/1) kako bi se dobio 2-[({4-[(1E)-4-{4-[(ciklopropilamino) metil]fenil}but-1-en-3-in-1-il]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 477, svetložuta čvrsta supstanca) (51 mg, 25%). MS (ESI): 461 (M+H)<+>, 459 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,39 - 0,55 (4 H, m), 2,12 - 2,20 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 3,12 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 6,64 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,35 - 7,70 (8 H, m)
Primer 23
2-[({4-[(3E)-4-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}but-3-en-1-in-1-il]fenil}karbonil) (metil)amino]-N-hidroksi-N’- metilpropandiamid (jedinjenje 481)
(1) 4-formilfenilboronska kiselina (0,49 g), PdCl2(PPh3)2(0,11 g), trifenilfosfin (78 mg) i kalijum karbonat (0,82 g) su dodati u rastvor metil estra 4-((E)-4-hlorbut-3-en-1-in-1-il)benzoeve kiseline (0,70 g) dobijenog postupkom koji je opisan u patentu (WO2008/154642), u smeši rastvarača toluen (3,5 ml) - etanol (1,8 ml), pa je smeša zagrevana i refluktovana 3 časa u atmosferi azota. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, dodat je etilacetat, pa je nerastvorljiva supstanca udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su IPE i IPA, nakon čega je čvrsta supstanca odstranjena filtracijom, pa su dodati hloroform i silika gel OH tipa (10 g). Nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil estar 4-[(1E)-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il]benzoeve kiseline (narandžasta čvrsta supstanca) (0,59 g, 69%)
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,93 (3 H, s), 6,55 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,12 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,51 - 7,62 (2 H, m), 7,59 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,98 - 8,06 (2 H, m), 10,01 (1 H, s)
(2) 20% vodeni rastvor (1,5 ml) natrijum hidroksida dodat je u rastvor metil estra 4-[(E)-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il]benzoeve kiseline (0,59 g) dobijenog u primeru 23-(1), u smeši metanol (20 ml) - 1,4-dioksan (20 ml), pa je smeša mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Dodat je 20% vodeni rastvor (1,5 ml) natrijum hidroksida, pa je smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, pa je smeša podešena na pH 3, pomoću 12 mol/L hlorovodonične kiseline. Talog je izdvojen filtracijom kako bi se dobila 4-[(E)-4-(4- formilfenil)but-3-en-1-in-1-il)benzoeva kiselina (narandžasta čvrsta supstanca) (0,55 g, 98%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,91 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,26 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,88 - 7,95 (4 H, m), 10,00 (1 H, s)
(4) HATU (1,1 g) i DIPEA (1,0 ml) su dodati u rastvor 4-[(E-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il)benzoeve kiseline (0,54 g) dobijene u primeru 23-2, u DMF-u (5,0 ml), pa je smeša mešana 2 časa i 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dalje je dodato još HATU (1,1 g) pa je smeša mešana 40 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je N,N<2>,O-trimetil-3-oksoserinamid hidrohlorid (intermedijer 5-2, 0,57 g), pa je smeša mešana 20 minuta na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, nakon čega su dodati etilacetat i voda kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodom, pa vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak su dodati hloroform, IPE i etilacetat pa je nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 100/1 → 10/1) kako bi se dobio 1-formil-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benzen (narandžasto ulje) (0,61 g, 74%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,90 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,14 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 5,47 (1 H, s), 6,54 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,19 - 7,31 (1 H, m), 7,46 - 7,62 (6 H, m), 7,87 (2 H, d, J=8,3 Hz), 10,01 (1 H, s)
(4) Ciklopropilamin (99 ml), sirćetna kiselina (27 ml) i natrijum triacetoksiborhidrid (0,10 g) dodati su u rastvor 1-formil-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benzena (0,20 g) dobijenog u primeru 23-(3) u hloroformu (4,0 ml), pa je smeša mešana 1 čas i 10 minuta na sobnoj temperaturi.
Dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (0,10 g) pa je smeša mešana 1 čas i 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dalje je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (0,10 g) pa je smeša mešana 1 čas i 15 minuta na sobnoj temperaturi. U izolat organskog sloja dodati su voda i hloroform, pa je ekstrakt ispran vodom a potom vodenim rastvorom soli. Isprani ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je desikant odvojen filtracijom do kraja nedelje. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/metanolom = 50/1 → 10/1) kako bi se dobio 1-[(ciklopropilamino)metil)-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benzen (narandžasto ulje) (0,18 g, 83%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,42 - 0,61 (4 H, m), 2,10 - 2,25 (1 H, m), 2,89 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,15 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,89 (2 H, br. s.), 5,47 (1 H, s), 6,37 (1 H, d, J=16,1 Hz), 7,06 (1 H, d, J=16,1 Hz), 7,20 - 7,60 (5 H, m), 7,32 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2 H, d, J=8,0 Hz)
(5) 50% vodeni rastvor hidroksilamina (2,0 ml) dodat je, uz hlađenje na ledu, u rastvor 1-[(ciklopropilamino)metil]-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]( metil)karbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benzena (0,18 g) dobijenog u primeru 23-(4), u metanolu (4,0 ml) pa je smeša mešana 25 minuta uz hlađenje na ledu a potom još 1,5 časa uz hlađenje vodom. U reakcionu smešu su dodati etilacetat i voda, kako bi se izolovao organski sloj, pa je ekstrakt ispran vodom. Isprani ekstrakt osušen je preko anhidrovanog natrijum sulfata, desikant je odstranjen filtracijom a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija smešom hloroform/metanol = 50/1 → 10/1), i dalje prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (hloroform/metanol = 10/1) kako bi se dobio 2-[({4-[(3E)-4-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}but-3-en-1-in-1-il] fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid (jedinjenje 481, svetložuta čvrsta supstanca) (41 mg, 23%). MS (ESI): 461 (M+H)<+>, 459 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,47 - 0,63 (4 H, m), 2,21 - 2,30 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,92 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,17 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,45 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,54 - 7,68 (6 H, m)
Primer 24
(2S)-2-[{[4-({5-[(ciklopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]karbonil}(metil) amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 585)
(1) Triizopropilsililacetilen (9,0 ml) je dodat, u kapima, u smešu 4-bromofuran-2-karbaldehida (2,0 g), PdCl2(PPh3)2(0,40 g), CuI (0,22 g), TEA (7,9 ml) i AcOBu (20 ml) na 110 do 120°C, u periodu od 6 časova u atmosferi azota, nakon čega je smeša mešana 2 časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodati su etilacetat (50 ml), silika gel OH tipa (1,0 g), selpjur (cellpure) (1,2 g) i aktivni ugalj (20 mg). Nerastvorljiva supstanca je udaljena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 100/0 → 65/35) kako bi se dobio 4-[(triizopropilsilanil) etinil]furan-2-karbaldehid (crno ulje) (2,3 g, 72%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,95 - 1,15 (21 H, m), 7,26 (1 H, br. s.), 7,83 (1 H, d, J=0,7 Hz), 9,63 (1 H, s)
(2) 1 mol/l rastvor TBAF u THF-u (3,4 ml) dodat je, u kapima, uz hlađenje na ledu, u smešu 4-[(triizopropilsilanil)etinil]furan-2-karbaldehida (0,63 g) dobijenog u primeru 24-(1), THF-a (3,0 ml) i sirćetne kiseline (0,20 ml) u periodu od 1,5 časa. U reakcionu smešu dodati su dietil etar i voda, pa je smeša podešena na pH 5 zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom soli, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/etilacetatom = 100/0 → 80/20) kako bi se dobio 4-etinilfuran-2-karbaldehid (smeđa čvrsta supstanca) (0,22 g, 80%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,14 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 9,65 (1 H, s)
(3) Iz 4-etinilfuran-2-karbaldehida (0,21 g) dobijenog u primeru 24-(2) i (2S)-2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandia mida (intermedijer 15, 0,60 g), dobijen je (2S)-2-[{4-[(5-formilfuran-3-il)etinil]benzoil} (metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (smeđa čvrsta supstanca) (0,46 g, 78%) na isti način kao u primeru 16-(1).
MS (ESI): 505 (M+Na)<+>, 481 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,40 - 1,92 (9 H, m), 2,82 - 2,92 (3 H, m), 3,13 - 3,25 (3 H, m), 3,45 - 4,20 (2 H, m), 4,93 - 5,05 (1 H, m), 6,95 - 7,85 (5 H, m), 7,33 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 9,68 (1 H, s), [10,02], 10,70 (1 H, br. s.)
(4) Iz (2S)-2-[{4-[(5-formilfuran-3-il)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,11 g) dobijenog u primeru 24-(3) i ciklopropilamina (24 ml), dobijen je (2S)-2-{(4-({5-[(ciklopropilamino)metil]furan-3-il} etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (žuta čvrsta supstanca) (62 mg, 52%) na isti način kao u primeru 16-(2).
MS (ESI): 523 (M+H)<+>, 521 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,35 - 0,50 (4 H, m), 1,45 - 2,00 (6 H, m), [1,81],1,82 (3 H, s), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,80 - 2,90 (3 H, m), [3,16], 3,19 (3 H, s), 3,52 - 4,06 (4 H, m), 4,92 - 5,04 (1 H, m), 6,29 - 6,35 (1 H, m), 6,94 - 7,69 (6 H, m), [10,12], 10,52 (1 H, br. s.)
(5) Iz (2S)-2-{[4-({5-[(ciklopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)benzoil](metil) amino}-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (62 mg) dobijenog u primeru 24-(4), dobijen je (2S)-2-[{[4-({5-[(ciklopropilamino)metil]furan-3-il} etinil)fenil]karbonil](metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 585, bela čvrsta supstanca) (18 mg, 34%) na isti način kao u primeru 16-(3).
MS (ESI): 439 (M+H)<+>, 437 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm - 0,03 - 0,02 (2 H, m), 0,08 - 0,13 (2 H, m), 1,39 (3 H, s), 1,75 - 1,83 (1 H, m), 2,41 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,43 (2 H, s), 6,05 (1 H, s), 7,12 - 7,20 (4 H, m), 7,41 (1 H, s)
Jedinjenja 583, 584 i 592 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 24 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 25
(2S)-N-hidroksi-2-[{4-[(3E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N’,2 -dimetilpropandiamid (jedinjenje 597)
(1) 1,1M rastvor LDA u THF-u/heksanu (6,5 ml) dodat je u kapima u suspenziju (3-trimetilsilil- 2-propinil)trifenilfosfonijum bromida (2,7 g) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 40 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na -70°C, pa je dodat, u kapima, rastvor 4-metoksibutilaldehida (0,51 g) dobijenog u postupcima opisanim u patentu (WO2009/7814A1) u THF-u (5,0 ml). Smeša je ugrejana do sobne temperature a potom mešana 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do -60<o>C, pa su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i dietil etar, kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga je desikant udaljen filtracijom, a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela OH tipa (gradijentna elucija heksanom/dietil etrom = 96/4 → 94/6) kako bi se dobio ((E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il)trimetilsilan (žuto ulje) (0,74 g, 76%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,17 (9 H, s), 1,62 - 1,74 (2 H, m), 2,14 - 2,20 (2 H, m), 3,27 - 3,44 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 5,48 - 5,57 (1 H, m), 6,16 - 6,27 (1 H, m)
(4) U rastvor ((E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il)trimetilsilana (0,74 g), dobijenog u primeru 25-(1), u metanolu (3,7 ml) dodat je kalijum karbonat (0,10 g), uz hlađenje na ledu pa je smeša mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Dodati su dietil etar i vodeni rastvor amonijum hlorida kako bi se izolovao organski sloj. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom soli a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga, desikant je odstranjen filtracijom, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (E)-7-metoksihept-3- en-1-in (svetložuto ulje) (0,34 g, 73%).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,57 -1,78 (2 H, m), 2,14 - 2,29 (2 H, m), 2,79 (1 H, s), 3,27 - 3,45 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 5,44 - 5,56 (1 H, m), 6,20 - 6,33 (1 H, m)
(3) Iz (E)-7-metoksihept-3-en-1-ina (0,11 g) dobijenog u primeru 25-(2) i (2S)-2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandia mida (intermedijer 15, 0,15 g), dobijen je (2S)-2-[{4-[(3E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il] benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (smeđa pena) (0,15 g, 100%) na isti način kao u primeru 18-(4).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,41 - 1,90 (11 H, m), 2,20 - 2,32 (2 H, m), 2,77 - 2,88 (3 H, m), [3,16], 3,18 (3 H, s), 3,28 - 3,45 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,50 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,07 (1 H, m), 4,90 - 5,00 (1 H, m), 5,67 - 5,76 (1 H, m), 6,23 - 6,34 (1 H, m), [6,93 - 7,03], 7,57 - 7,70 (1 H, m), 7,35 - 7,52 (4 H, m), [10,07], 10,49 (1 H, s)
(4) Iz (2S)-2-[{4-[(3E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (0,15 g) dobijenog u primeru 25-(3), dobijen je (2S)-N-hidroksi-2-[{4-[(3E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil) amino]-N’,2-dimetilpropandiamid (jedinjenje 597, svetložuta čvrsta supstanca) (54 mg, 45%) na isti način kao u primeru 18-(5).
MS (ESI): 401 (M-H)<-1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,65 - 1,73 (2 H, m), 1,75 (3 H, s), 2,20 - 2,29 (2 H, m), 2,78 (3 H, s), 3,15 (3 H, s), 3,33 (3 H, s), 3,38 - 3,44 (2 H, m), 5,71 - 5,79 (1 H, m), 6,22 - 6,32 (1 H, m), 7,44 - 7,55 (4 H, m)
Jedinjenja 590, 595, 596 i 606 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 25 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Primer 26
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil} fenil)karbonil]amino}propandiamid (jedinjenje 434)
(1) Paladijum acetat (12 mg), tris(4-metilfenil)fosfin (24 mg) i tri-n-butilamin (0,25 ml) su dodati u rastvor (2S)-2-[(4-jodbenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (intermedijer 15, 90 mg) i 4-etenilbenzaldehida (98 mg) dobijenog istim postupkom kao što je sintetski postupak opisan u literaturi (Journal of Electroanalytical Chemistry, 2002, tom 529(1), str 43-50), pa je smeša mešana preko noći na 80°C. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom pa je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu OH tipa (gradijentna elucija hloroformom/etilacetatom = 100/0 → 94/6) kako bi se dobio sirovi proizvod. U rastvor dobijenog sirovog proizvoda u hloroformu (1,0 ml) dodati su morfolin (30 μl) i sirćetna kiselina (20 μl), pa je smeša mešana 2,5 minuta na sobnoj temperaturi. Potom je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (62 mg) pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Potom je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom, nakon čega je organski koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (gradijentna elucija smešom hloroform/metanol = 100/0 → 94/6) kako bi se dobio (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)karbonil]amino} -N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamid (bezbojno ulje) (32 mg, 31 %).
MS (ESI): 565 (M+H)<+>, 563 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,61 - 1,69 (3 H, m), 1,73 - 1,91 (6 H, m), 2,41 - 2,50 (4 H, m), 2,81 - 2,89 (3 H, m), [3,20], 3,23 (3 H, s), 3,51 (2 H, s), 3,54 - 3,76 (5 H, m), 3,83 - 4,06 (1 H, m), 4,95 - 5,03 (1 H, m), 7,01 (1 H, br. s.), 7,05 - 7,20 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,44 - 7,67 (7 H, m)
(2) Uz upotrebu (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] etenil}fenil)karbonil]amino}-N’-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propandiamida (32 mg) dobijenog u primeru 26-(1), izvedena je ista procedura kao u primeru 16-8-(2) kako bi se dobio
(2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)karb onil]amino}propandiamid (jedinjenje 434, svetložuta čvrsta supstanca) (16 mg, 61%).
MS (ESI/APCI Dual): MS (ESI): 481 (M+H)<+>, 479 (M-H)<-1>H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1,77 (3 H, s), 2,41 - 2,53 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,20 (3 H, s), 3,53 (2 H, s), 3,64 - 3,73 (4 H, m), 7,17 - 7,32 (2 H, m), 7,35 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,51 - 7,60 (4 H, m), 7,66 (2 H, d, J=8,3 Hz)
Jedinjenja 621, 627 i 628 su sintetisana istim postupcima kao u primeru 26 uz upotrebu odgovarajućih materijala.
Testovi
Sledeći farmakološki testovi su sprovedeni kako bi se proverilo dejstvo jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Test 1: procena inhibitorne aktivnosti na LpxC enzim Pseudomonas aeruginosa Kako bi se odredila aktivnost LpxC enzima Pseudomonas aeruginosa, izvedena je reakcija između LpxC i njegovog supstrata, UDP-3-O-(R-3-hidroksidekanoil)-N-acetilglukozamina, pa je određivana količina proizvoda reakcije kvantitativnim određivanjem amino grupa koje su u njemu prisutne.
Konkretnije, 12,5 ng LpxC enzima Pseudomonas aeruginosa (dobijenog tako što je izrađen preparat hromozomske DNK Pseudomonas aeruginosa, pa je navedena DNK podvrgnuta PCR umnožavanju (lančana reakcija polimeraze, polymerase chain reaction) pomoću prajmera specifičnih za LpxC, kako bi se dobili geni za LpxC Pseudomonas aeruginosa, zatim su geni inkorporirani u vektor, pa je dati vektor eksprimiran pomoću E. coli) je pomešano sa 80 μmol/l UDP-3-O-(R-3-hidroksidekanoil)-N-acetilglukozamina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) pa je smeša inkubirana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Reakcija je izvedena u 40 mmol/l Hepes puferu (pH 8,0) u koji je dodato 0,02% Bridge 35 i 80 μmol/l ditiotreitola. Da bi se reakcija zaustavila, u reakcionu smešu je dodato 0,2 mol/l boraksa; nakon toga, dodato je 0,5 mg/ml fluorescamina rastvorenog u anhidrovanom dioksanu, pa je merena količina proizvoda reakcije na talasnim dužinama ekscitacije i fluorescencije od 390 nm i 495 nm, redom. Konstruisana je kriva inhibicije za svako test jedinjenje, tako što je prethodno navedena reakcija izvođena pri različitim koncentracijama ispitivanog (test) jedinjenja. Iz ove krive inhibicije određena je koncentracija test jedinjenja pri kojoj je nastanak proizvoda reakcije suprimiran za 50%, kao IC50 za to test jedinjenje, što je indeks inhibitorne aktivnosti prema LpxC enzimu Pseudomonas aeruginosa. Rezultati za različita test jedinjenja prikazani su u tabelama 1 do 4. Kao što je prikazano, test jedinjenja su pokazala, u najmanju ruku, 25% inhibiciju LpxC enzima Pseudomonas aeruginosa pri koncentraciji od 1000 nM.
Test 2: procena inhibitorne aktivnosti na LpxC enzim E. coli
Kako bi se odredila aktivnost LpxC enzima E. coli izvedena je reakcija između LpxC i njegovog supstrata, UDP-3-O-(R-3-hidroksitetradekanoil)-N-acetilglukozamina, pa je određivana količina proizvoda reakcije kvantitativnim određivanjem amino grupa koje su u njemu prisutne.
Konkretnije, 12,5 ng LpxC enzima E. coli (dobijenog tako što je izrađen preparat hromozomske DNK E. coli, pa je navedena DNK podvrgnuta PCR umnožavanju (lančana reakcija polimeraze, polymerase chain reaction) pomoću prajmera specifičnih za LpxC, kako bi se dobili geni za LpxC E. coli, zatim su geni inkorporirani u vektor, pa je dati vektor eksprimiran pomoću E. coli) je pomešano sa 20 μmol/l UDP-3-O-(R-3-hidroksitetradekanoil)-N-acetilglukozamina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) pa je smeša inkubirana na sobnoj temperaturi 120 minuta. Reakcija je izvedena u 40 mmol/l puferskom rastvoru 2-morfolinoetansulfonske kiseline (pH 6,5) u koji je dodato 0,02% Bridge 35 i 80 μmol/l ditiotreitola. Da bi se reakcija zaustavila, u reakcionu smešu je dodato 0,2 mol/l boraksa; nakon toga, dodato je 0,5 mg/ml fluorescamina rastvorenog u anhidrovanom dioksanu, pa je merena količina proizvoda reakcije na talasnim dužinama ekscitacije i fluorescencije od 390 nm i 495 nm, redom. Konstruisana je kriva inhibicije za svako test jedinjenje, tako što je prethodno navedena reakcija izvođena pri različitim koncentracijama ispitivanog (test) jedinjenja. Iz ove krive inhibicije određena je koncentracija test jedinjenja pri kojoj je nastanak proizvoda reakcije suprimiran za 50%, kao IC50 za to test jedinjenje, što je indeks inhibitorne aktivnosti prema LpxC enzimu E. coli. Rezultati testa za reprezentativna jedinjenja prikazani su u tabeli 4.
Test 3: procena antimikrobne aktivnosti
Za potrebe merenja minimalne inhibitorne koncentracije (MIC), primenjen je sledeći postupak mikrorazblaženja u tečnoj podlozi, adaptiran iz standardne procedure koju preporučuje CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, Institut za kliničke i laboratorijske standarde).
Korišćene su bakterije Pseudomonas aeruginosa soj TS88 (klinički izolovan), E. coli soj ATCC25922 i Klebsiella pneumoniae soj ATCC13883. Nakon što su ćelije gajene u kulturi preko noći na agarnoj podlozi sa srčanom infuzijom, ćelije test bakterija su sastrugane sa podloge i suspendovane tako da se dobije turbiditet od 0,5 na Makfarlandovoj skali; suspenzije su potom razblažene 10x kako bi se pripremio rastvor za inokulum. Alikvot od 0,005 ml inokuluma prenesen je u katjonski-podešenu Miler-Hinton tečnu podlogu sa test jedinjenjem, te su ćelije gajene u kulturi na 35<o>C 18 časova. Minimalna koncentracija leka pri kojoj golim okom nije bio vidljiv rast ćelija označena je kao MIC. Rezultati testa za reprezentativna jedinjenja prikazani su u tabelama 1 i 4.
U tabelama 1 do 4, NT označava da nije sproveden test.
U tabelama 2 i 3, rezultati za inhibitornu aktivnost prema LpxC enzimu Pseudomonas aeruginosa naznačeni su prema sledećim kriterijumima:
A: IC50 manja od 10 nM;
B: IC50 od najmanje 10 nM ali manje od 100 nM;
C: IC50 od najmanje 100 nM i 25% ili više inhibicije pri 1000 nM.
U tabeli 2, podaci u MS (ESI) koloni uz naznačeno LC-MS retenciono vreme odnose se na vrednosti detektovane za LC-MS ([M+H]+).
* Referentni primeri koji nisu obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Tabela 1-2
Tabela 1-3
Tabela 1-4
Tabela 2-1
Tabela 2-2
Tabela 2-3
Tabela 2-4
Tabela 2-5
Tabela 2-6
Tabela 2-7
Tabela 2-8
Tabela 2-9
Tabela 2-10
Tabela 2-11
Tabela 2-12
Tabela 2-13
Tabela 2-14
Tabela 2-15
Tabela 2-16
Tabela 2-17
Tabela 2-18
Tabela 2-19
Tabela 2-20
Tabela 2-21
Tabela 2-22
Tabela 2-23
Tabela 2-24
Tabela 2-25
Tabela 2-26
Tabela 2-27
Tabela 2-28
Tabela 2-29
Tabela 2-30
Tabela 2-31
Tabela 2-32
Tabela 2-33
Tabela 2-34
Tabela 2-35
Tabela 2-36
Tabela 2-37
Tabela 2-38
Tabela 2-39
Tabela 2-40
Tabela 2-41
Tabela 2-42
Tabela 2-43
Tabela 2-44
Tabela 2-45
Tabela 3-2
Tabela 3-3
Tabela 3-4
Tabela 3-5
Tabela 3-6
Tabela 3-7
Tabela 3-8
Tabela 3-9
Tabela 3-10
Tabela 3-11
Tabela 3-12
Tabela 3-13
Tabela 3-14
Tabela 3-15
Tabela 3-16
Tabela 3-17
Tabela 3-18
Tabela 3-19
Tabela 3-20
Tabela 3-21
Tabela 3-22
Tabela 3-23
Tabela 3-24
Tabela 3-25
Tabela 3-26
Tabela 3-27
Tabela 3-28
Tabela 3-29
Tabela 3-30
Tabela 3-31
Tabela 3-32
Tabela 3-33
Tabela 3-34
Tabela 3-35
Tabela 3-36
Tabela 3-37
Tabela 3-38
Tabela 3-39
Tabela 3-40
Tabela 3-41
Tabela 3-42
Tabela 3-43
Tabela 3-44
Tabela 3-45
Tabela 3-46
Tabela 3-47
Tabela 3-48
Tabela 3-49
Tabela 3-50
Tabela 3-51
Tabela 3-52
Tabela 3-53
Tabela 3-54
Tabela 3-55
Tabela 3-56
Tabela 3-57
Tabela 4
Imena jedinjenja prikazanih u tabeli 1 su sledeća:
Jedinjenje 12-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 2 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 32-(bifenil-4-ilmetoksi)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4 N-hidroksi-2-[{[4’-(metoksimetil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-metilbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 62-{[(4’-fluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 7 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 7b N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il} karbonil)amino]propandiamid tozilat,
Jedinjenje 82-{[4-(1,3-benzodioksol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 40 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)benzoil)amino}propandiamid,
Jedinjenje 432-[{[4’-(dimetilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 52 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(trifluormetoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 56 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(trifluormetil)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 58 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[5-(morfolin-4-il)pentil]amino}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 612-{[(2-fluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 77 N-hidroksi-2-(metil{[4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 94 N-hidroksi-2-{[4-(2-metoksi-1,3-benzodiokso]-5-il)benzoil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 153 N-hidroksi-2-[{[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1722-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 1882-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 218 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(feniletinil)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 2372-[{[4’-(fluormetil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2712-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid.
Imena jedinjenja prikazana u tabeli 2 su sledeća:
Jedinjenje 9 N-(ciklopropilmetil)-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 10 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[2-(propan-2-iloksi)etil]propandiamid,
Jedinjenje 11 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(1,3-tiazol-5-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 12 N-(furan-2-ilmetil)-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 13 N-hidroksi-2-{[(4’-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 14 N-hidroksi-2-[({4’-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 15 N-hidroksi-2-[({4’-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi)bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 16 N-hidroksi-N’-metil-2-{[4-(trifluormetoksi)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 172-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metoksi)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 18 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(2’-metilbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 19 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-indol-5-il)benzoil]amino} propandiamid,
Jedinjenje 20 N-hidroksi-2-[({4’-[(4-hidroksibutil)amino]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 21 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(3-metilbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 22 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(trifluormetoksi)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 232-{[ fluor-4’-metilbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 24 N-hidroksi-2-{[(3-hidroksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 25 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(oktiloksi)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 26 N-hidroksi-2-[{4-[1-(4-hidroksibutil)-1H-indol-5-il]benzoil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 272-{[(3-fluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 282-{[ fluor-4’-metilbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 29 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(3’-metilbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 302-[(4-cikloheksilbenzoil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 31 N-hidroksi-2-[{4-[1-(2-hidroksietil)-1H-indol-5-il]benzoil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 322-[{[4’-(etilamino)bifenil-4-il]-karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 33 N-hidroksi-2-[(4-4-{2-[(metoksimetoksi)metil)-1-metil]-1H-indol-5-il}benzoil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 34 terc-butil[(1R)-1-(4’-{[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il)etil]karbamat,
Jedinjenje 352-[(4-butoksibenzoil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 36 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-indol-6-il)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 372-[(4-butilbenzoil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 382-[{[3’-fluor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 392-{[4-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)benzoil)(metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 41 N-hidroksi-2-[{4-[2-(hidroksimetil)-1-metil-1H-indol-5-il]benzoil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 42 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(metilsulfanil)bifenil-4-il]karbonil}amino) propandiamid,
Jedinjenje 44 terc-butil(4’-{[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-3-metilbifenil-4-ilmetilkarbamat,
Jedinjenje 45 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[3’-metil-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 46 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{4-[1-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]benzoil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 47 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksi)benzoil]amino} propandiamid,
Jedinjenje 48 N-hidroksi-2-{[(3’-hidroksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 49 N-hidroksi-2-{[(4’-hidroksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 50 N-hidroksi-2-[{[3’-metoksi-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 512-[{[4’-(difluormetoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 53 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(morfolin-4-il)bifenil-4-il]karbonil}amino) propandiamid,
Jedinjenje 542-[{[4’-(dimetilamino)-3’-fluorbifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 552-{[(3’,4’-dimetoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 572-{[4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 592-{[ fluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 60 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(2H-tetrazol-5-ilmetil)bifenil-4-il]karbonil} amino)propandiamid,
Jedinjenje 62 N-benzil-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’-hidroksipropandiamid, Jedinjenje 63 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{4-[(E)-2-feniletenil]benzoil}amino)propandiamid, Jedinjenje 64 N-hidroksi-2-{[(4’-{3-[(2-metoksietil)(metil)amino]propoksi}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 65 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[(piridin-3-ilmetil)amino]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 662-[({3’-fluor-4’-[(2-metoksietil)amino]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 672-[{[2’,5’-difluor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 68 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(metilamino)-3’-(trifluormetil)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 692-[{[3’,5’-difluor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 702-{[(4’-{3-[benzil(metil)amino]propoksi}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 71 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[3-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 72 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[2’,3’,5’,6’-tetrafluor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 732-{[(2,2’-difluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 742-{[(4’-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 75 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(fenilamino)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 762-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-bidroksi-N’-(2-feniletil)propandiamid, Jedinjenje 78 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[(propilsulfonil)amino]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 792-[({4’-[(ciklopropilmetil)amino]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 802-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N’-hidroksi-N,N-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 812-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 82 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 83 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(1,1,2,2-tetrafluoretoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 84 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(4-fenilpiperazin-1-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 852-[({4’-[(ciklopropilmetil)(metil)amino]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 86 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 87 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[3-(morfolin-4-ilmetil)benzil]oksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 882-[({4’-[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 89 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{2-[metil(fenil)amino]etoksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 90 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzil]oksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 91 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]oksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 922-{[ {3-[(2,6-difluorbenzil)(metil)amino]propoksi)bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 93 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[4-(1H-tetrazol-5-il)benzil]oksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 95 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino)propandiamid,
Jedinjenje 96 N-hidroksi-2-[({4’-[3-(1H-imidazol-1-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 972-[{[4’-({3-[benzil(metil)amino]propil}amino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 984-{[(4’-{[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il)oksi]metil}benzoat,
Jedinjenje 99 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[(2-metil,3-oksazol-4-il)metoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 100 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[3-(fenilamino)propil]amino}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 1012-[{[2,4’-bis(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 102 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[1-(morfolin-4-ilmetil)ciklopropil]metoksi}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 103 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[({2-[(fenilamino)metil]ciklopropil}metil)amino]bifenil- 4-il}karbonil)amino]propandiamid, Jedinjenje 1042-(fosfonooksi)etil {[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}bifenil-4-il)metilkarbamat,
Jedinjenje 1052-{[4-(furan-3-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 1062-[{[4’-{3-[benzil(metil)amino]propoksi}-2’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1072-{[4-(3-fluorpiridin-2-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1082-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1092-[(bifenil-4-ilkarbonil)amino]-N,N-dihidroksipropandiamid, Jedinjenje 1102-[(bifenil-4-ilkarbonil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 1112-[(bifenil-4-ilkarbonil)amino]-N-hidroksipropandiamid,
Jedinjenje 112 N-hidroksi-N’-metil-2-[({4’-[3-(1,4-oksazepan-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 113 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 114 N-hidroksi-2-[({4’-[(2-hidroksietil)amino]bifenil-4-il}karbonil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 115 N-hidroksi-2-{[4-({4-[(2-hidroksietil)amino]fenil}etinil)benzoil]amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 116 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(piridin-3-il)propandiamid,
Jedinjenje 117 N-hidroksi-N’-metil-2-[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 118 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N,N-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 119 N-terc-butil-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 120 N-benzil-N’-hidroksi-2-({(4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 121 - N-ciklopropil-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 122 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(2-hidroksietil)propandiamid,
Jedinjenje 123 N-[2-(dimetilamino)etil]-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 124 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(piridin-4-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 125 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(2-feniletil)propandiamid,
Jedinjenje 126 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(3-fenilpropil)propandiamid,
Jedinjenje 1272-[(bifenil-4-ilkarbonil)(ciklopropil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 128 N-(ciklobutilmetil)-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 129 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(piridin-3-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 130 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(piridin-2-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 131 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(2-metoksietil)propandiamid,
Jedinjenje 132 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[2-(metilsulfanil)etil]propandiamid,
Jedinjenje 133 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 134 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 135 N-[2-(acetilamino)etil]-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil]amino)propandiamid,
Jedinjenje 136 N-(2,2-dimetilpropil)-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 137 N-(2,2-difluoretil)-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 138 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(2-fenoksietil)propandiamid,
Jedinjenje 139 N-etil-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 140 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 141 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil]propandiamid,
Jedinjenje 142 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-propilpropandiamid,
Jedinjenje 143 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(propan-2-il)propandiamid,
Jedinjenje 144 N-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 145 N-{2-[acetil(metil)amino]etil}-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 146 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 147 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 148 N,N’-dihidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 149 N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 150 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(6-metilpiridin-2-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 151 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[2-(piridin-2-il)etil]propandiamid,
Jedinjenje 152 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 1542-(ciklopropil{[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 155 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-{(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 156 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il}karbonil}amino)-N’-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 157 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(1,3-oksazol-4-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 158 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]propandiamid,
Jedinjenje 1592-[(bifenil-4-ilkarbonil)(etil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 160 N-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-N’-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 1612-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-(piridin-2-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 162 N-hidroksi-2-({[4’-(2-hidroksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N’-(morfolin-2-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 1632-[(bifenil-4-ilkarbonil)(ciklobutil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 1642-{(bifenil-4-ilkarbonil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 165 N-hidroksi-2-[{[4’-(3-hidroksipropil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1662-[(bifenil-4-ilkarbonil)(2-metoksietil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 167 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 168 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 169 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(piridin-4-il)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 1702-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-(pirimidin-2-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 1712-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-propilpropandiamid, Jedinjenje 1732-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N’-hidroksipropandiamid,
Jedinjenje 1742-[(bifenil-4-ilkarbonil)(2,2-difluoretil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1752-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-ciklopropil-N’-hidroksipropandiamid, Jedinjenje 176 N-hidroksi-2-{[4-(2-{4-[(2-hidroksietil)amino]fenil}etil)benzoil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1772-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-(piridin-3-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 1782-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-(piridin-4-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 179 N-hidroksi-2-[({4’-[(2-hidroksietil)amino]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 180 N-hidroksi-2-[{[4’-(4-hidroksibutoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1812-[{[4’-(3,4-dihidroksibutoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 182 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-propilbifenil-4-il)karbonil]amino} propandiamid,
Jedinjenje 183 N-hidroksi-2-{[4-({4-[(2-hidroksietil)amino]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1842-{[4-(1-benzofuran-5-il)benzoil)(metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 185 N-hidroksi-2-[{[3-hidroksi-4’-(3-hidroksipropil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1862-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksipropandiamid, Jedinjenje 1872-[{[4’-(1,3-dioksolan-2-il)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1892-{[4-(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 190 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(6-fenilpiridin-3-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 191 N-hidroksi-2-[{[4’-(2-metoksietoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 192 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(kvinolin-3-il)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 1932-[(bifenil-4-ilkarbonil)(2-fluoretil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 1942-[({4’-[(dimetilamino)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 195 N-hidroksi-2-[({4’-[(E)-(hidroksiimino)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 196 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzoil]amino} propandiamid,
Jedinjenje 197 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzoil]amino} propandiamid,
Jedinjenje 1982-[ciklopropil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 1992-{[4-(1,3-benzotiazol-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 200 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(kvinolin-6-il)benzoil]amino}propandiamid, Jedinjenje 201 N-hidroksi-2-{[4-(1H-indol-5-il)benzoil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 2022-{[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 203 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(2-metil-1H-indol-5-il)benzoil]amino} propandiamid,
Jedinjenje 2042-{[(4’-{[(2,2-difluoretil)amino]metil}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2052-[({4’-[(ciklopropilamino)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 206 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-({4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 207 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-({4-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propandiamid}
Jedinjenje 2082-[({3’-fluor-4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 209 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}etil)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 210 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(2-{4-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]fenil}etil)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 2112-{[(4’-etoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 212 N-hidroksi-N-metil-2-{metil[(4-propoksibifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 213 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(propan-2-iloksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 214 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(2-metilpropoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 215 N-hidroksi-2-[{[4’-(4-metoksibutoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2162-{[(3’-fluor-4’-metoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2172-[({4’-[3-(ciklopropilamino)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 219 N-hidroksi-2-[{4-[(6-metoksipiridin-3-il)etinil]benzoil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 220 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(3’,4’,5’-trifluorbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 221 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[4-(morfolin-4-il)butil]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 2222-{[(3’,5’-dihlorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2232-{[ hlor-4’-fluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2242-{[(3’,4’-dihlorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2252-[(2,2-difluoretil)({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2262-[{[2’-fluor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2272-[{[3’-hlor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 228 N-hidroksi-2-[({4’-[(3-metoksipropil)amino]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 229 N-hidroksi-2-[{[4’-(3-metoksiazetidin-1-il)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2302-[{[4’-(etilamino)-3’-fluorbifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metil propandiamid,
Jedinjenje 2312-[{[3’-fluor-4’-(propilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 232 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(morfolin-4-ilmetil)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 2332-{[(2’,6’-difluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 234 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil(4-{[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 2352-(etil{[4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 236 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil({4’-[2-(morfolin-4-il)etil]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 2382-[{[4’-(2-fluoretil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2392-{[(4’-{[acetil(metil)amino]metil}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2402-{[ terc-butilbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2412-[({4’-[(acetilamino)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2422-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-etil-N’-hidroksipropandiamid, Jedinjenje 243 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[2-(morfolin-4-il)etoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 244 N-hidroksi-2-[{[4’-(3-hidroksiazetidin-1-il)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 245 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(propilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 246 N-hidroksi-2-[{[4’-(2-metoksietil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 247 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{(4’-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 248 N’-terc-butil-N-[1-(hidroksiaminoamino)-1,3-dioksopropan-2-il)-N-metilbifenil-4,4’-dikarboksamid,
Jedinjenje 249 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(3-fenilazetidin-1-il)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 2502-{[4-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2512-[{[4’-(1,1-difluorpropil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 252 N-[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il]-N,N’,N’-trimetilbifenil-4,4’-dikarboksamid,
Jedinjenje 2532-[{[4’-(1,1-difluoretil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 254 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 2552-[{[4’-(2-fluoretoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 256 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(pirolidin-1-il)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 257 N-[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il}-N-metil-N’-propilbifenil-4,4’-dikarboksamid,
Jedinjenje 2582-{[4-(2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 259 N-hidroksi-2-{[ {[metoksi(metil)amino]metil}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 260 N-hidroksi-2-[({4’-[(E)-(metoksiimino)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 261 N-hidroksi-2-[{[4’-(1-hidroksietil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 262 N-hidroksi-2-[{[4’-(2-hidroksipropan-2-il)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2632-[({4’-[3-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propoksi)bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi- N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2642-[({4’-[3-(4,4-difluorpiperidin-1-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’- metilpropandiamid,
Jedinjenje 2652-[({4’-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2662-[({4’-[3-(dimetilamino)-3-oksopropil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 267 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(4-metilpiperazin-1-il)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 2682-[{[4’-(ciklobutilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2692-{[4-(2,2-dimetil-1,3-benzodioksol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2702-{[4-(1-benzofuran-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 272 N-hidroksi-2-{[ {[(E)-(hidroksiamino)metiliden]amino}bifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2732-[{[4-(4-hlorfenil)cikloheksil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2742-[({4’-[3-(dimetilamino)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2752-[({4’-[(E)-(dimetilhidraziniliden)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 276 N-hidroksi-2-[({4’-[3-(3-metoksiazetidin-1-il)propoksi]bifenil-4-il)karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 277 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(1,4-oksazepan-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 278 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[3’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 279 N-hidroksi-2-{[(3’-metoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 280 N-hidroksi-2-[{[4’-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 281 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 282 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 2832-[({4’-[2-fluor-3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2842-{[(4’-aminobifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2852-[{[4’-(etoksimetil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 286 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{[3-(morfolin-4-il)propil]sulfanil}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 287 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-ilmetil)pirolidin-1-il]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 288 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(tiomorfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 2892-[({4’-[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 2902-[{[4-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 291 N-hidroksi-2-[({4’-[(2-metoksietil)sulfanil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 292 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(tiofen-3-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 2932-[{[4’-({3-[(2-fluorfenil)amino]propil}amino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 294 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-({3-[3-(metilamino)fenoksi]propil}amino)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid, Jedinjenje 295 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 296 N-hidroksi-2-[{[4-(6-metoksipiridin-2-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 297 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 298 N-hidroksi-2-[{[4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 299 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(5-fenilpirazin-2-il)karbonil]amino}propandiamid.
Imena jedinjenja prikazanih u tabei 3 su sledeća:
Jedinjenje 3002-[({4-[(4-{[(2-fluoretil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3012-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3022-[({4-[(4-{[(2,2-difluoretil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 303 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 304 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 3052-[{[4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 306 N-hidroksi-2-{[(4-{[4-(hidroksimetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 307 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(1H-pirol-1-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 308 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(tiofen-2-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 309 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(pirazin-2-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 310 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(1,3-oksazol-5-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 311 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(pirimidin-2-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 3122-[{[4-(1-benzofuran-2-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3132-[{[4-({4-[(3-fluorazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 314 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3152-[({4-[(4-{[bis(2-hidroksietil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3162-[{[4-({4-[(ciklobutilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3172-[{[4-({4-((ciklopentilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3182-[{[4-({4-[(cikloheksilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’- metilpropandiamid,
Jedinjenje 319 N-hidroksi-2-[({4-[(4-metoksibenzil)oksi]fenil}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3202-{[(4-{[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 321 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 322 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 323 N-hidroksi-2-[({4-[(4-{[(3-hidroksi-3-metilbutil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 3242-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 325 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[3-(2-oksopirolidin-1-il) propil}amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 326 N-hidroksi-N-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 3272-[({4-[(4-{[cikloheksil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3282-[{[4-({4-[(terc-butilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3292-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3302-[{[4-({4-[(benzilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 331 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(morfolin-4-il)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 332 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(2-metil-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 333 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-hidroksipirolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 334 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(4-hidroksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3352-[{[4-({4-[(1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 3362-{etil[(4-{(4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 337 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 338 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 3391-{[1-(hidroksiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}-4-[(4-{[1-metoksi-3-(metilamino)-1,3-dioksopropan-2-il](metil)karbamoil}fenil)etinil]benzen,
Jedinjenje 3402,2’-{etin-1,2-diilbis[benzen-4,1-diilkarbonil(metilimino)]}bis(N1-hidroksi-N3-metilpropandiamid),
Jedinjenje 341 (2S)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 3422-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-2-etil-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 343 (2R)-2-[(bifenil-4-ilkarbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 3442-[{[4-(1,3-benzotiazol-2-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 345 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-(feniletinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 346 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 3472-[{(4-(1,3-benzoksazol-2-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 348 N-hidroksi-2-{[(4’-metoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 349 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4’-metilbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 350 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)propoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3512-[({4’-[2-(benziloksi)etoksi]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 352 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4’-(metilsulfonil)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 3532-({[4-({4-[(3,3-difluorazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 354 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[(3-fenilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3552-[({4-[(4-{[etil(2-metoksietil)amino]metil}fenil)etinilfenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 356 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 3572-[{[4-({4-[1-(ciklopropilamino)etil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3582-{[(4-{[4-(1-aminoetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 359 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[(5-metilpirazin-2-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 360 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-((4-{[(pirimidin-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3612-[({4-[(4-{[(cikloheptilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3622-[({4-[(4-{[(cikloheksilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 363 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 364 N-hidroksi-2-[{[4’-(4-hidroksibutoksi)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 3652-[{[4-({4-[(3,3-difluorpirolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 3662-[({4-[(4-{[bis(2-metoksietil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 367 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[1-(morfolin-4-il)etil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 368 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[metil(2-feniletil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 369 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(piridin-4-il)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 3702-[({4-[(4-{[(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 371 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 372 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3732-[{[4-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 374 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 375 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 376 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 377 (2R)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 378 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid, Jedinjenje 3792-[{[4-({3-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 380 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 381 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etoksi]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 382 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 383 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(4-metoksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3842-[({4-[(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 3852-[({4-[(2-ciklopropil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 386 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[4-(trifluormetil)piperidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 387 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[3-(trifluormetil)piperidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3882-[({4-[(4-{[ciklopropil(2-metoksietil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 389 N-hidroksi-2-[{[4’-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 390 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 391 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(3-oksopiperazin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 3922-{[(4-{[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 393 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksipirolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 3942-{[(4-{[4-(1-aminociklopropil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 395 N-hidroksi-2-[({4-[(4-{[3-(hidroksikarbamoil)azetidin-1-i1]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 396 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 397 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[metil(oksetan-3-il)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 3982-[{[4’-(ciklopropiletinil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 399 (2S)-2-{[(4’-etoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 400 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4’-{3-{2-(morfolin-4-il)etoksi]prop-1-in-1-il}bifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 401 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 402 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 403 (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[4-(metoksimetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 404 (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociklopropil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 405 N-hidroksi-2-[{[4’-(3-metoksiprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 406 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4’-(metilsulfanil)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 407 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[5-(propilamino)piridin-2-il]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 408 (2S)-N-hidroksi-2-[({4’-[(E)-(metoksiimino)metil]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino)-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 409 (2S)-2-[{[4-({4-[(4-fluorpiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 410 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 411 (2S)-2-[{[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 412 (2S)-N-hidroksi-2-{[ metoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 413 (2S)-2-[{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 414 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(metilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 415 (2S)-2-{[(4’-fluorbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 416 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fonil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 417 (2S)-2-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 418 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 419 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 420 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-(trifluormetil)fenil)etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 421 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 422 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 423 (2S)-2-{[(4’-etilbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 424 N-hidroksi-N’-meti}-2-[metil({4-[(1-metil-1H-pirol-3-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 425 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 426 (2S)-N-hidroksi-2-[{[4’-(3-hidroksipropil)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 427 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2-cijanoetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 428 N-hidroksi-2-[({4-[(4-metoksifenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino)-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 429 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2,2-difluoretil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino)-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 430 (2S)-2-{[4-({4-[(3-fluorpirolidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 431 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil}feni}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 432 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 433 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 434 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 435 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[1-(metilamino)ciklopropil]fenil}etinil)fenil)karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 436 N-hidroksi-2-[(4-{[5-(metoksimetil)tiofen-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 437 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4’-[2-(morfolin-4-il)etoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 438 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 439 (2S)-2-[{4-[(4-{[(cijanometil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 440 (2S)-2-[(4-{(4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)fenil]etinil)benzoil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 441 (2S)-N-hidroksi-2-[{4-[(4-{[(3-metoksipropil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 442 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(5-feniltiofen-2-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 443 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-fenoksifenil)karbonil]amino}propandiamid, Jedinjenje 4442-[{[4-(cikloheks-2-en-1-iloksi)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4452-{[(4-benzilfenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 446 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[5-(trifluormetil)piridin-3-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 447 N-hidroksi-2-[{[4-(5-metoksipiridin-3-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4482-[{[4-(3-fluorpiridin-4-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 449 N-hidroksi-2-[{[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 450 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 451 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 452 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{(4-(4-metilpiridin-2-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 453 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(3-fenilprop-2-in-1-il)oksi]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 4542-[{[4-(benziloksi)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 455 N-hidroksi-N5-metil-2-(metil{[5-(feniletinil)piridin-2-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 456 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(5-metilfuran-2-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 4572-[{[5-fluor-6-(4-metoksifeni})piridin-3-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4582-[{[6-(1,3-benzodioksol-5-il)-5-fluorpiridin-3-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 459 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(2,2’,4’-trifluorbifenil-4-il)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 4602-{[(2,2’-difluor-4’-metilbifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4612-[{[4-(furan-3-iletinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4622-[{[4-(6-fluorpiridin-3-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4632-[{[4-(5-etit-6-metoksipiridin-3-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 464 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(2-metilpiridin-4-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 465 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[3-(morfolin-4-il)propoksi]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 466 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil({6-[(E)-2-feniletenil]piridin-3-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 467 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(6-propoksipiridin-3-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 4682-[({4-[6-(benziloksi)piridin-3-il]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 469 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 4702-{[(2,2’-difluor-4’-metoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 471 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(kvinolin-6-iletinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 472 N-hidroksi-2-[{[4-(izokvinolin-6-iletinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 473 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 4742-[{[4-(6-butilpiridin-3-il)fenil]karbonil](metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 475 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil({4-[6-(pentilamino)piridin-3-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 4762-[{[4-(4-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}buta-1,3-diin-1-il)fenil]karbonil}(metil)amino]- N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4772-[({4-[(1E)-4-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}but-1-en-3-in-1-il]fenil}karbonil)(metil) amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 478 N-hidroksi-2-[({4-)[(3E)-4-(6-metoksipiridin-3-il)but-3-en-1-in-1-il]fenil}karbonil)(metil)amino]- N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 479 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[5-(morfolin-4-itmetil)furan-2-il]bifenil-4-il}karbonil)amino] propandiamid,
Jedinjenje 480 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[6-(pentiloksi)piridin-3-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 4812-[({4-[(3E)-4-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}but-3-en-1-in-1-il]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 482 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-({[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 483 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[5-(morfolin-4-itmetil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil] amino}propandiamid,
Jedinjenje 4842-[({4-[4-(furan-3-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 485 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(4-{[(1,3-oksazol-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 4862-[({4-[(4-{[(4-fluorbenzil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4872-{[(4-{[4-({[2-(4-fluorfenil)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 488 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(5-{[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}furan-3-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 4892-{[(4-{[4-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 4902-{[(4-{[4-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 491 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(5-metil-1,2-oksazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 492 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}buta-1,3-diin-1-il)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 4932-[({4-[4-(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)buta-1,3-diin-1-il]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4942-[{[4-({4-[(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)metil)fenil}etinil)fenil)karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 4952-[({4-[(4-{[benzil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 496 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]fenil}etinil)fenil)karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 4972-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 4982-[{[4-({4-[2-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 499 N-hidroksi-2-[({4’-[5-(hidroksimetil)furan-2-il]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5002-[1[4-(4-{4-[(ciklobutilamino)metil]fenil}buta-1,3-diin-1-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5012-[{[4-({5-[(E)-(etoksiimino)metil]furan-2-il}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 502 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4’-[3-(1,4-oksazepan-4-il)propil]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 5032-[{[4-(ciklopropiletinil)fenil]karbonil}(metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 504 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 505 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5062-[{[4-({5-[(E)-(etoksiimino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5072-[{[4-(4-ciklopropilbuta-1,3-diin-1-il)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5082-[{[4-({4-[(2-amino-2-metilpropoksi)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 509 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[4-(piridin-4-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 5102-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpentil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 511 N-hidroksi-N’-metil-2-[metil({4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 512 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(2-metilpirolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 5132-[{[4-({4-[(3,3-dimetilpiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 514 N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il)etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5152-{[(4-{[4-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5162-1[(4-{[(1R)-2-etil-1-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5172-[({4-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 518 N-hidroksi-2-{[(4-{[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’- metilpropandiamid,
Jedinjenje 519 N-hidroksi-2-[({4’-[3-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]bifenil-4-il}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 520 N-hidroksi-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}-N’-(piridin-2-ilmetil)propandiamid, Jedinjenje 521 N-hidroksi-2-metil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}-N’-(piridin-2-ilmetil)propandiamid, Jedinjenje 5222-[{[4-({4-[(4-fluorpiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5232-[{[4-(cictoheks-1-en-1-iletinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5242-{[(4-{[4-(2-azaspiro[3.3]hept-2-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5252-[{[4-({4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 526 N-hidroksi-2-{[(4’-metoksibifenil-4-il)karbonil](metil)amino}-N’-(piridin-2-ilmetil)propandiamid,
Jedinjenje 5272-{[(4-{[4-(7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 528 N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 529 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil({4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 530 N-hidroksi-2-[({4-[(4-{[3-(2-metoksietiliden)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5312-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 532 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[4-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 533 N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 534 N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[3-(propan-2-iloksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 5352-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5362-{[(4-{[3-fluor-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5372-[{[4-({4-[(3-etoksi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5382-[{[4-({4-[(3-etil-3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5392-[({4-[(4-{[3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5402-[({4-[(4-{[ciklopropil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5412-[({4-[(4-{[ciklopropil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 5422-[({4-[(4-{[3-(ciklobutiloksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 543 N-hidroksi-N’-metil-2-(metil{[4-({4-[(3-propilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 544 N-hidroksi-N’-metil-2-{metil[(4-{[3-metil-4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 5452-{[(4-{[3-fluor-4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5462-[({4-[(4-{[(2-fluoretil)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5472-{[(4-{[2-fluor-4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5482-[({4-[(4-{[(2-fluoretil)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 5492-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 550 (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil)(metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 5512-[({4-[(4-{[ciklobutil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5522-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpropil)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 553 (2S)-2-[{[4-({4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’ ,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 554 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2-fluoretil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 555 (2S)-2-[{[4-({4-[(ciklobutilamino)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 556 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 557 (2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 558 (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino)-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 558 (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino)-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 559 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(2-fluoretoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil) amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 560 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(2-metilmorfolin-4-il)metil]fenil}etinil)fenil}karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 561 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil}amino}propandiamid,
Jedinjenje 5622-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-3-metilfenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5632-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-3-fluorfenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5642-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-2-fluorfenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 565 (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(4-metoksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 566 (2S)-2-[{[4-({4-[(4-etoksipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 567 (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 5682-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-2-metilfenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 569 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(3-propoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 570 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(ciklopropilmetoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 571 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[(2-metilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 5722-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-3-metoksifenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5732-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-3-(trifluormetil)fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5742-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-2-(trifluormetil)fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 575 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(2-metil-1,3-oksazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 576 (2S)-N-hidroksi-N,2-dimetil-2-[metil({4-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 577 (2S)-N-hidroksi-2-[({4-[(4-{(3-(2-metoksietoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)aminol-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 578 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 5792-[{[4-({3-hlor-4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5802-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]-2,3-difluorfenil}etinil)fenil)karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid, Jedinjenje 5812-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)-3-fluorfenil]karbonil}(metil)amino)-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 5822-[{[4-({4-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)-3-metilfenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’-metilpropandiamid,
Jedinjenje 583 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[5-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)furan-3-il)etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 584 (2S)-2-[{[4-({5-[(3-etoksiazetidin-1-il)metil]furan-3-il}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 585 (2S)-2-[{[4-({5-[(ciklopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 586 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 587 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(1-metilciklopentil)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid, Jedinjenje 588 (2S)-2-[{[4-(1,3-benzodioksol-5-iletinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 589 (2S)-2-{[(4-{[4-(difluormetoksi)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 590 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(3E)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)but-3-en-1-in-1-il]benzoil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 591 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-({[(2-metilciklopropil)metil]amino}metil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid, Jedinjenje 592 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil(4-{[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-3-il]etinil}benzoil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 593 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[2-(2-metilmorfolin-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 594 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[(2-metilciklopropil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 595 smeša (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(3E)-4-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)but-3-en-1-in-1-il]benzoil}amino)propandiamida i (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(3Z)-4-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)but-3-en-1-in-1-il]benzoil}amino)propandiamida, Jedinjenje 596 (2S)-N-hidroksi-2-[(4-{(3E)-4-[2-(metoksimetil)ciklopropil)but-3-en-1-in-1-il)benzoil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 597 (2S)-N-hidroksi-2-[{4-[(3E)-7-metoksihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 598 (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(benziloksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 598 (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(benziloksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 599 (2S)-N-hidroksi-2-{[4-({4-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil]fenil)etinil)benzoil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 600 (2S)-2-[(4-{[4-({[1-(2-fluoretil)azetidin-3-il)oksi}metil)fenil]etinil}benzoil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 601 (2S)-N-hidroksi-2-{[4-(5-metoksipent-1-in-1-il)benzoil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 602 (2S)-N-hidroksi-2-{[4-({4-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)etil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 603 (2S)-N-hidroksi-2-{[4-({5-[(2-metoksietoksi)metil]furan-3-il}etinil)benzoil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 604 (2S)-2-[{4-[(4-{[1-(2-fluoretil)azetidin-3-il]oksi}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 605 (2S)-N-hidroksi-2-[(4-{[5-(2-metoksietil)furan-3-il]etinil)benzoil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 606 (2S)-2-[({4-[(3E)-4-(1-benzilazetidin-3-il)but-3-en-1-in-1-il]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 607 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(furan-2-ilmetoksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 608 (2S)-N-hidroksi-2-[{[4-({4-[3-(3-metoksiazetidin-1-il)propil]fenil}etinil)fenil]karbonil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 609 (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(1-metoksietil)furan-3-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 610 (2S)-2-[({4-[(4-acetilfenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 611 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 612 (2S)-2-[(4-{[5-(etoksimetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 613 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[3-(propan-2-iloksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 614 (2S)-N-hidroksi-2-[{4-[(4-{[(2-metoksietil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 615 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[(4,4,4-trifluorbutil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 616 (2S)-N-hidroksi-2-[(4-{[5-(hidroksimetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 617 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimeti}-2-[metil(4-{[4-(1-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 618 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}etinil) benzoil]amino)propandiamid,
Jedinjenje 619 (2S)-2-{[4-({4-[(3-fluorazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 620 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(5-metilfuran-2-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 621 (2S)-2-[({4-[(E)-2-{4-[(ciklopropilamino)metil]fenil}etenil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid
Jedinjenje 622 (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[6-(metoksimetil)piridin-3-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid
Jedinjenje 623 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil({4’-[(3-metiloksetan-3-il)metoksil]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 624 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4’-[4-(morfolin-4-il)butoksi]bifenil-4-il}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 625 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(ciklopropiloksi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 626 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-(metil{[4’-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)bifenil-4-il]karbonil}amino)propandiamid,
Jedinjenje 627 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[(E)-2-{4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil}etenil]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 628 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)karbonil]amino}propandiamid,
Jedinjenje 629 (2S)-2-[{[2’-hlor-4’-(metilamino)bifenil-4-il]karbonil}(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 630 (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[5-(metoksimetil)furan-2-il]etinil}fenil)karbonil](metil)amino)-N’,2-dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 631 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-[metil({4-[5-(3-metiloksetan-3-il)pent-1-in-1-il]fenil}karbonil)amino]propandiamid,
Jedinjenje 632 (2S)-N-hidroksi-2-{[(4-{[4-(hidroksimetil)fenil]etinil}fenil)karbonil](metil)amino}-N’,2-dimetilpropandiamid, Jedinjenje 633 (2S)-2-[({4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}karbonil)(metil)amino]-N-hidroksi-N’,2- dimetilpropandiamid,
Jedinjenje 634 (2S)-N-hidroksi-N’,2-dimetil-2-{metil{(4-{[4-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-ilmetil)fenil]etinil}fenil)karbonil]amino}propandiamid.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom [1] ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja: [Formula 1]
    gde R<1>predstavlja C1-6alkil grupu, gde C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma koji su isti ili različiti, R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu, R<3>predstavlja atom vodonika, R<4>predstavlja metil grupu, A<1>predstavlja fenilen grupu, L predstavlja -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C=C-, -C=C-CH=CH-, etilen grupu ili hemijsku vezu, A<2>predstavlja dvovalentnu aril grupu, dvovalentnu heterocikličnu grupu, dvovalentnu grupu sa delimično zasićenim fuzionisanim policikličnim ugljovodoničnim prstenom, C3-8cikloalkilen grupu, C3-8cikloalkenilen grupu, C1-4alkilen grupu ili C2-4alkenilen grupu, gde navedena dvovalentna aril grupa, dvovalentna heterociklična grupa, dvovalentna grupa sa delimično zasićenim fuzionisanim policikličnim ugljovodoničnim prstenom, C3-8cikloalkenilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa, C1-4alkilen grupa i C2-4alkenilen grupa mogu da budu supstituisane sa od 1 do 4 supstutienta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih supstituenata, R<b>: navedena grupa supstituenata R<b>se sastoji od halogenog atoma, opciono zaštićene hidroksi grupe, merkapto grupe, cijano grupe, nitro grupe, opciono zaštićene amino grupe i opciono zaštićene formil grupe, opciono zaštićene karboksi grupe, karbamoil grupe, sulfo grupe, ureido grupe, guanidino grupe, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilamino grupe, di(C1-6alkil)amino grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C2-6alkanoil grupe i aril grupe, W predstavlja R<6>-X<1>-, ili Q-X<1>-Y<2>-X<3>-, Y<2>predstavlja -O-, -NR<7>-, -CO-, -NR<7>CO-, -CONR<7>-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR<7>SO2-, -SO2-NR<7>-, -OCOO-, -OCONR<7>-, -NR<7>CONR<8>-, ili hemijsku vezu, X<1>i X<3>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja C1-10alkilen grupu, C2-10alkenilen grupu, C2-10alkinilen grupu, C3-8cikloalkilen grupu, -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupu, ili hemijsku vezu, gde navedene C1-10alkilen grupa, C2-10alkenilen grupa, C2-10alkinilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa i -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1- 6alkilen- grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod, Q predstavlja C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe supstituenata R<c>koji su prikazani ispod, a heterociklična grupa može da ima različite ugljenikove atome na prstenu premošćene C1-6alkilen grupom ili C1-6alkilen-O-C1-6alkilen grupom, R<6>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, opciono zaštićenu hidroksi grupu, merkapto grupu, cijano grupu, nitro grupu, opciono zaštićenu amino grupu, opciono zaštićenu formil grupu, opciono zaštićenu karboksi grupu, karbamoil grupu, sulfo grupu, opciono zaštićenu fosfatnu grupu, ureido grupu, gvanidido grupu, R<7>-O-NR<8>-CO-, R<8>-ON=CR<9>-, R<8>-ON=CR<9>-NH-, R<7>-O-NR<8>-CH=N-, (R<7>)(R<8>)N-N=CH-, R<8>-O-NR<8>-, N≡C-NR<8>- ili C1-6alkoksi grupu, gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, R<7>i R<8>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde navedene C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod, R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu i grupa supstituenata, R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, karbamoil grupe, ureido grupe, guanidido grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonilamino grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, C1-6alkiltio grupe, aril grupe, heterociklične grupe, C1-6alkiliden grupe, C3-8cikloalkiliden grupe, monociklične zasićene heterociklidenske grupe i hidroksiaminokabonil grupe; gde navedena amino grupa može da bude supstituisana C2-6alkalnoil grupom ili jednom ili dvema C1-6alkil grupama; navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana heterocikličnom grupom; C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i odabrani iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenog atoma, C3-8cikoalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, aril grupe i heterociklične grupe; navedena aril grupa i navedena heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe i C1-6alkil grupe; navedena C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom; monociklična zasićena heterociklidenska grupa može da bude supstituisana sa 1 do 2 C1-6alkil grupe.
  2. 2. Jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom [1] ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1:
    naznačeno time što: R<1>predstavlja metil grupu, R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu, R<3>predstavlja atom vodonika, R<4>predstavlja metil grupu, A<1>predstavlja fenilen grupu, L predstavlja -C≡C-, -C≡C-C≡C- ili hemijsku vezu, A<2>predstavlja dvovalentnu aril grupu, dvovalentnu heterocikličnu grupu, dvovalentni delimično zasićeni fuzionisani policiklični ugljovodonični prsten, C3-8cikloalkilen grupu, C1-4alkilen grupu ili C2-4alkenilen grupu, gde navedena dvovalentna aril grupa, dvovalentna heterociklična grupa, dvovalentna delimično zasićena fuzionisana policiklična ugljovodonična grupa, C3-8cikloalkilen grupa, C1-4alkilen grupa i C2-4alkenilen grupa mogu da budu supstituisane sa od 1 do 4 supstutienta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih supstituenata R<b>: navedena grupa supstituenata R<b>se sastoji od halogenog atoma, opciono zaštićene hidroksi grupe, merkapto grupe, cijano grupe, nitro grupe, opciono zaštićene amino grupe, opciono zaštićene formil grupe, opciono zaštićene karboksi grupe, karbamoil grupe, sulfo grupe, ureido grupe, guanidino grupe, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilamino grupe, di(C1-6alkil)amino grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C2-6alkanoil grupe i aril grupe, W predstavlja R<6>-X<1>-, X<1>predstavlja C1-10alkilen grupu, C2-10alkenilen grupu, C2-10alkinilen grupu, C3-8cikloalkilen grupu, -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupu, ili hemijsku vezu, gde navedene C1-10alkilen grupa, C2-10alkenilen grupa, C2-10alkinilen grupa, C3- 8cikloalkilen grupa i -C1-6alkilen-C3-8cikloalkilen-C1-6alkilen- grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod, R<6>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, opciono zaštićenu hidroksi grupu, merkapto grupu, cijano grupu, nitro grupu, opciono zaštićenu amino grupu, opciono zaštićenu formil grupu, opciono zaštićenu karboksi grupu, karbamoil grupu, sulfo grupu, opciono zaštićenu fosfatnu grupu, ureido grupu, gvanidido grupu, R<7>-O-NR<8>-CO-, R<8>-ON=CR<9>-, R<8>-ON=CR<9>-NH-, R<7>-O-NR<8>-CH=N-, (R<7>)(R<8>)N-N=CH-, R<8>-O-NR<8>-, N≡C-NR<8>- ili C1-6alkoksi grupu, gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, R<7>i R<8>su isti ili različiti i svaki od njih predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu, gde navedene C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od sustituenata R<c>koji su navedeni ispod, R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, amino grupu ili C1-6alkilamino grupu i grupa supstituenata, R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, karbamoil grupe, ureido grupe, guanidido grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonilamino grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, C1-6alkiltio grupe, aril grupe, heterociklične grupe, C1-6alkiliden grupe, C3-8cikloalkiliden grupe, monociklične zasićene heterociklidenske grupe i hidroksiaminokabonil grupe; gde navedena amino grupa može da bude supstituisana C2-6alkanoil grupom ili jednom ili dvema C1-6alkil grupama; navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana heterocikličnom grupom; C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i odabrani iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenog atoma, C3-8cikoalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, aril grupe i heterociklične grupe; navedena aril grupa i navedena heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe i C1-6alkil grupe; navedena C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom; monociklična zasićena heterociklidenska grupa može da bude supstituisana sa 1 do 2 C1-6alkil grupe.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što W je R<6>-X<1>-, X<1>je metilen grupa ili hemijska veza, R<6>je atom vodonika, opciono zaštićena hidroksi grupa ili R<8>-ON=CR<9>-, R<8>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, gde navedena C1-6alkil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod, R<9>je atom vodonika, C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, amino grupa ili C1-6alkilamino grupa, a grupa supstituenata, R<c>, se sastoji od halogenog atoma i hidroksi grupe.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što W je Q-X<1>-Y<2>-X<3>-<,> Y<2>je -O-, -NR<7>- ili hemijska veza, X<1>je C1-4alkilen grupa ili hemijska veza, gde navedena C1-4alkilen grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>koja je predstavljena ispod, X<3>je metilen grupa, etilen grupa, C3-8cikloalkilen grupa ili hemijska veza, gde navedene metilen grupa i etilen grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 2 metil grupe, Q je C3-8cikloalkil grupa, aril grupa ili heterociklična grupa, gde navedene C3-8cikloalkil grupa, aril grupa i heterociklična grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od supstituenata R<c>koji su navedeni ispod, R<7>je atom vodonika, C1-6alkil grupa ili C3-8cikloalkil grupa, gde navedene C1-6alkil grupa i C3-8cikloalkil grupa mogu da bude supstituisane sa 1 do 4 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su odabrani iz grupe supstituenata R<c>, i grupa supstituenata R<c>se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6hidroksialkil grupe, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-8cikloalkoksi grupe, C2-6alkanoil grupe, C1-6alkiliden grupe i hidroksiaminokarbonil grupe; gde navedena C1-6alkoksi grupa može da bude supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe ili halogena atoma; C1-6alkiliden grupa može da bude supstituisana C1-6alkoksi grupom.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što je W atom vodonika, halogeni atom, C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa, C1-6alkilamino grupa, gde navedene C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa i C1-6alkilamino grupa mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji su isti ili različiti i koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe i morfolino grupe.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, prema patentnim zahtevima 1 do 5, naznačeni time što je R<2>atom vodonika.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, prema patentnim zahtevima 1 do 5, naznačeni time što je R<2>metil grupa.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prena bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što je L hemijska veza ili -C≡C-;
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je L hemijska veza.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je L -C≡C-.
  11. 11. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10.
  12. 12. LpxC inhibitor naznačen time što sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10.
  13. 13. Antimikrobno sredstvo naznačeno time što sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20191124 2010-04-20 2011-04-20 Derivat hidroksaminske kiseline RS59255B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010096852 2010-04-20
PCT/JP2011/059737 WO2011132712A1 (ja) 2010-04-20 2011-04-20 新規なヒドロキサム酸誘導体
EP11772045.8A EP2562155B8 (en) 2010-04-20 2011-04-20 Hydroxamic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59255B1 true RS59255B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=44834229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191124 RS59255B1 (sr) 2010-04-20 2011-04-20 Derivat hidroksaminske kiseline

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9073821B2 (sr)
EP (1) EP2562155B8 (sr)
JP (1) JP5763621B2 (sr)
KR (1) KR101826371B1 (sr)
CN (1) CN103003233B (sr)
AU (1) AU2011243597B2 (sr)
BR (1) BR112012026926B1 (sr)
CA (1) CA2796750C (sr)
CY (1) CY1121761T1 (sr)
DK (1) DK2562155T3 (sr)
ES (1) ES2738148T3 (sr)
HR (1) HRP20191381T1 (sr)
HU (1) HUE044575T2 (sr)
IL (1) IL222548A (sr)
LT (1) LT2562155T (sr)
MX (1) MX2012012227A (sr)
NZ (1) NZ603198A (sr)
PH (1) PH12012502087A1 (sr)
PL (1) PL2562155T3 (sr)
PT (1) PT2562155T (sr)
RS (1) RS59255B1 (sr)
SG (1) SG184958A1 (sr)
SI (1) SI2562155T1 (sr)
SM (1) SMT201900482T1 (sr)
TR (1) TR201908891T4 (sr)
TW (2) TW201609079A (sr)
WO (1) WO2011132712A1 (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI519508B (zh) 2007-06-12 2016-02-01 Achaogen Inc 抗菌劑
WO2012031298A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Duke University Ethynylbenzene derivatives
MX2013005200A (es) * 2010-11-10 2013-06-28 Achaogen Inc Derivados de acido hidroxamico y su so en el tratamiento de infecciones bacterianas.
JP6006609B2 (ja) * 2011-10-19 2016-10-12 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
CN103980175B (zh) * 2013-02-07 2016-06-01 山东威智医药工业有限公司 制备维达列汀的方法
WO2014165075A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
DK2975022T3 (da) * 2013-03-15 2019-07-15 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Hidtil ukendt hydroxaminsyrederivat eller salt deraf
WO2015024021A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
US10647664B2 (en) 2013-08-16 2020-05-12 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
JPWO2015056799A1 (ja) * 2013-10-18 2017-03-09 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
JP2016210683A (ja) * 2013-10-18 2016-12-15 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
JP2016210682A (ja) * 2013-10-18 2016-12-15 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
BR112017004798A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-12 Toyama Chemical Co Ltd composição farmacêutica que contém um derivado de ácido hidroxâmico ou um seu sal
JPWO2016039432A1 (ja) * 2014-09-12 2017-06-22 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体および抗菌性物質を組み合わせて使用する方法
JP6377676B2 (ja) * 2015-06-30 2018-08-22 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法
JPWO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2019-01-31 富士フイルム富山化学株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
EP4286001A3 (en) * 2016-04-25 2024-07-17 Duke University Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
AR108864A1 (es) 2016-06-23 2018-10-03 Achaogen Inc Agentes antibacterianos
US20190282500A1 (en) 2016-09-09 2019-09-19 Cutispharma, Inc. Suspensions and diluents for metronidazole and baclofen
CN114591223B (zh) * 2016-09-16 2025-01-24 恩塔西斯治疗有限公司 β-内酰胺酶抑制剂化合物
MX388647B (es) * 2016-12-23 2025-03-20 Intervet Int Bv Compuestos utiles para el tratamiento de una infeccion por mannheimia haemolytica o histophilus somni.
BR112019012861A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-10 Intervet Int Bv compostos para o tratamento de doença respiratória bovina ou suína
JPWO2018143162A1 (ja) 2017-01-31 2019-11-14 富士フイルム富山化学株式会社 ヒドロキサム酸のプロドラッグである化合物またはその塩、凍結乾燥製剤、ＬｐｘＣ阻害剤および抗菌剤
US10085999B1 (en) 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
KR102455390B1 (ko) 2017-10-02 2022-10-17 아릭사 파마슈티컬스 인코포레이티드 아즈트레오남 유도체 및 이의 용도
BR112020016270A2 (pt) * 2018-02-10 2020-12-15 Kbp Biosciences Co., Ltd. Composto atuando como antibióticos
WO2020002238A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Intervet International B.V. Compounds for the treatment of bovine or swine respiratory disease
ES2991492T3 (es) 2018-10-01 2024-12-03 Arixa Pharmaceuticals Inc Derivados de relebactam y usos de los mismos
KR20210093884A (ko) * 2018-11-21 2021-07-28 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 이미다졸 유도체
CN109400608B (zh) * 2018-12-15 2021-08-31 西南大学 二氮杂螺[4，5]癸烷酒石酸类衍生物制备和应用
AU2020237440B2 (en) 2019-03-12 2022-10-20 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of an avibactam derivative
US11565999B2 (en) 2019-04-25 2023-01-31 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing aztreonam derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1165500A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
NZ517613A (en) * 1999-09-08 2004-01-30 Sloan Kettering Inst Cancer Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof
WO2002030873A1 (en) 2000-10-10 2002-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
PL378215A1 (pl) * 2002-12-24 2006-03-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nowe pochodne etylenodiaminy
KR101076018B1 (ko) * 2003-01-08 2011-10-21 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
CN101010298A (zh) * 2004-04-05 2007-08-01 默克Hdac研究有限责任公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂前药
US20070066646A1 (en) * 2005-08-02 2007-03-22 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
JP2009520695A (ja) 2005-12-15 2009-05-28 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
WO2008045671A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Matrix metalloprotease inhibitors
TWI519508B (zh) 2007-06-12 2016-02-01 Achaogen Inc 抗菌劑
WO2009007814A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Pfizer Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase
WO2010017060A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Schering Corporation Urea derivatives as antibacterial agents
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
JP5524215B2 (ja) * 2008-09-19 2014-06-18 ファイザー・インク 抗菌剤として有用なヒドロキサム酸誘導体
US20100135960A1 (en) 2008-11-18 2010-06-03 Yat Sun Or Antiviral acylsulfonamide derivatives
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
CN103003233B (zh) 2016-03-16
CA2796750C (en) 2017-09-19
MX2012012227A (es) 2013-02-15
US20130072677A1 (en) 2013-03-21
PT2562155T (pt) 2019-09-10
BR112012026926A2 (pt) 2016-07-12
EP2562155B1 (en) 2019-06-05
NZ603198A (en) 2013-10-25
TW201204346A (en) 2012-02-01
HUE044575T2 (hu) 2019-11-28
US9499477B2 (en) 2016-11-22
WO2011132712A1 (ja) 2011-10-27
TW201609079A (zh) 2016-03-16
JPWO2011132712A1 (ja) 2013-07-18
IL222548A (en) 2017-08-31
DK2562155T3 (da) 2019-06-24
AU2011243597B2 (en) 2014-05-08
EP2562155B8 (en) 2019-07-17
CY1121761T1 (el) 2020-07-31
RU2012149216A (ru) 2014-05-27
KR101826371B1 (ko) 2018-02-06
SI2562155T1 (sl) 2019-08-30
CN103003233A (zh) 2013-03-27
IL222548A0 (en) 2012-12-31
HK1180673A1 (zh) 2013-10-25
PL2562155T3 (pl) 2019-10-31
CA2796750A1 (en) 2011-10-27
HRP20191381T1 (hr) 2019-11-15
JP5763621B2 (ja) 2015-08-12
TR201908891T4 (tr) 2019-07-22
BR112012026926B1 (pt) 2021-01-19
SMT201900482T1 (it) 2019-09-09
EP2562155A4 (en) 2014-09-10
EP2562155A1 (en) 2013-02-27
PH12012502087A1 (en) 2015-04-15
SG184958A1 (en) 2012-11-29
TWI543961B (zh) 2016-08-01
ES2738148T3 (es) 2020-01-20
US9073821B2 (en) 2015-07-07
LT2562155T (lt) 2019-08-12
US20150225335A1 (en) 2015-08-13
KR20130079328A (ko) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59255B1 (sr) Derivat hidroksaminske kiseline
JP5455913B2 (ja) ナフチリジン−ｎ−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
JP5227304B2 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体
JP6006609B2 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬
US11306111B2 (en) Organophosphate derivatives
JP7495395B2 (ja) 抗菌性化合物
AU2020323429A1 (en) Urea compound for antagonizing LPA1 receptor
WO2018216822A1 (en) Novel imidazole derivatives
EP2975022B1 (en) Novel hydroxamic acid derivative or salt thereof
JPWO2020105660A1 (ja) 新規イミダゾール誘導体
RU2575129C2 (ru) Новое производное гидроксамовой кислоты
HK1180673B (en) Novel hydroxamic acid derivative