RS59271B1 - Veštačke suze koje se sastoje od natrijum-hijaluronata i karboksimetil celuloze - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

Otelotvorenja opisana u ovom dokumentu odnose se na formulacije i metode upotrebe formulacija kapi za oči koje sadrže karboksimetil celulozu (CMC) i hijaluronsku kiselinu (HA) sa poboljšanom distribucijom na rožnjači tokom treptanja.

Kratak opis tehnike

Karboksimetil celuloza (CMC) i hijaluronska kiselina (HA) predstavljaju jedinjenja koja mogu da se koriste u komercijalnim oftalmološkim formulacijama.

United States Patent 5017229 'Water Insoluble Derivatives of Hyaluronic Acid" („Derivati hijaluronske kiseline nerastvorni u vodi”) govori o biokompatibilnom gelu nerastvornom u vodi koji sadrži reakcioni proizvod hijaluronske kiseline, polianjonski polisaharid i aktivirajući agens. CMC je jedan od polianjonskih polisaharida iz zahteva. Proizvod iz zahteva ne predstavlja kapi za oči, nego film ili gel.

United States Patent Application 2010/0086512 "Mucomimetic compositions and uses thereof" („Mukomimetičke kompozicije i njihova primena”) objavljuje kapi za oči koje sadrže katjonski antimikrobni agens sa kompleksom magnezijuma i kalcijuma ili magnezijuma/kalcijuma anjonskog polimera, kao što je HA i/ili CMC. Patentna prijava objavljuje mukoadheziju i zadržanu efikasnost antimikrobnog agensa.

United States Patent 6472379 "Angiogenesis inhibition" („Inhibicija angiogeneze”) objavljuje formulaciju koja inhibira angiogenezu i sadrži HA, CMC i karbomid u vidu filma ili gela.

U Asian Journal of Surgery, tom 33, izdanje 1. januar 2010, strane 25– 30, Yoo Seung Chung et al razmatraju „Antiadhezivni efekat i bezbednost rastvora natrijum hijaluronata i natrijum karboksimetil celuloze u hirurgiji tiroidne žlezde”. Adhezija nakon tireoidektomije nije smanjena primenom kombinovanog rastvora HA-CMC.

U Journal of Cornea and External Disease, Ji Hwan Lee et all razmatraju „Efikasnost natrijum hijaluronata i karboksimetil celuloze u tretiranju blagog do umerenog oboljenja suvoće oka”. Razmatra se klinička studija u kojoj je pacijentima dat 0,1% rastvor natrijum hijaluronata ili 0,5% rastvor CMC. Međutim, studija ne razmatra kombinaciju HA i CMC.

Genzyme, Inc., proizvodi antiadhezivni film pod nazivom Seprafilm. Film je sačinjen od HA i CMC.

WO 2009/157596 A1 objavljuje oftalmološku kompoziciju za prevenciju i lečenje očnih bolesti, a sadrži hijaluronsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i karboksimetil celulozu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.

Kratak sažetak pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju kapi za oči koja sadrži karboksimetil celulozu (CMC) i hijaluronsku kiselinu (HA) sa poboljšanom distribucijom na rožnjači tokom treptanja. Kompozicije iz predmetnog pronalaska odgovaraju definiciji u patentnom zahtevu koji je priložen u dodatku.

Kompozicije iz predmetnog pronalaska se mogu dati osobi koja pati od sindroma suvog oka, i mogu da obezbede poboljšanu distribuciju na rožnjači tokom treptanja.

Kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu takođe da se koriste za poboljšanje oštrine vida osobe kojoj je to potrebno. To može da se postigne topikalnom primenom kompozicije iz predmetnog pronalaska na nekoj osobi. To može da omogući poboljšanu distribuciju na rožnjači tokom treptanja. Poželjno je da pomenuta osoba pati od sindroma suvog oka.

Jedna od prednosti CMC je ta što se odnosi okularnih i sistemskih parametara poboljšavaju sa viskoznim formulacijama CMC. Jedna od prednosti HA je ta što viskoznost hijaluronske kiseline koja zavisi od smicanja pruža poboljšanu distribuciju na rožnjači prilikom treptanja.

Povećanje viskoznosti se može uočiti kada se 0,5% karboksimetil celuloza (CMC) pomeša sa 0,1% hijaluronskom kiselinom (HA). Povećanje viskoznosti je veće od aditivnog, što je neočekivano. Ova unapređena svojstva su većeg obima nego što bi se u teoriji očekivalo.

Kratak opis crteža

Slika 1 opisuje krive viskoznosti koje su utvrđene za CMC u PBS-u, HA u PBS-u, izmerene vrednosti za CMC sa HA i očekivane vrednosti za CMC sa HA.

Slika 2 opisuje viskoznost po Brukfildu pri 60 o/min utvrđenu za CMC u PBS-u, HA u PBS-u, izmerene vrednosti za CMC sa HA i očekivane vrednosti za CMC sa HA.

Slike 3A-I opisuju rezultate kliničke studije i rezultate za ispitivane formulacije u različitim kategorijama u skladu sa studijom, koja je opisana detaljnije u nastavku, tokom trajanja studije.

Slika 4 opisuje promenu od početne vrednosti za vreme pucanja suznog filma za ispitivane formulacije u skladu sa studijom, koja je detaljnije opisana u nastavku, tokom trajanja studije.

Slika 5 prikazuje promenu od početne vrednosti u skladu sa studijom, koja je detaljnije opisana u nastavku, za kombinovano bojenje rožnjače i vežnjače u ispitivanim formulacijama tokom trajanja studije.

Slika 6 prikazuje promenu od početne vrednosti u skladu sa studijom, koja je detaljnije opisana u nastavku, za kombinovano bojenje rožnjače i vežnjače u ispitivanim formulacijama tokom trajanja studije za podgrupu koja pokazuje klinički značajno bojenje.

Slika 7 prikazuje promenu od početne vrednosti u skladu sa studijom, koja je detaljnije opisana u nastavku, za bojenje rožnjače u ispitivanim formulacijama tokom trajanja studije za podgrupu koja pokazuje klinički značajno bojenje.

Slika 8 prikazuje promenu od početne vrednosti u skladu sa studijom, koja je detaljnije opisana u nastavku, za bojenje rožnjače u ispitivanim formulacijama tokom trajanja studije.

Slika 9 prikazuje promenu u žarenju i peckanju oka tokom trajanja studije koja je detaljnije opisana u nastavku.

Slika 10 prikazuje promenu u suvoći oka tokom trajanja studije koja je detaljnije opisana u nastavku.

Slika 11 prikazuje promenu kod epiteliopatije „brisača kapka” tokom trajanja studije, što je detaljnije opisano u nastavku.

Detaljan opis pronalaska

U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija kapi za oči kao što je definisano u priloženom patentnom zahtevu 1.

Jedna od prednosti CMC je ta što se odnosi okularnih i sistemskih parametara poboljšavaju sa viskoznim formulacijama CMC. Jedna od prednosti HA je ta što viskoznost hijaluronske kiseline koja zavisi od smicanja pruža poboljšanu distribuciju na rožnjači prilikom treptanja.

Prisutna je povećana viskoznost koja se primećuje kada se od oko 0,1% do oko 1,0% karboksimetil celuloza (CMC) pomeša sa oko 0,05% do oko 0,15% hijaluronskom kiselinom (HA). Prisutna je povećana viskoznost koja se primećuje kada se oko 0,5% karboksimetil celuloza (CMC) pomeša sa oko 0,1% hijaluronskom kiselinom (HA). Povećanje viskoznosti se može uočiti kada se 0,5% karboksimetil celuloza (CMC) pomeša sa 0,1% hijaluronskom kiselinom (HA). Povećanje viskoznosti je veće od aditivnog, što je neočekivano. Stoga polažemo prava na novu formulaciju kapi za oči koja ima poboljšana svojstva u odnosu na formulacije sa pojedinačnim komponentama. Ova unapređena svojstva su većeg obima nego što bi se u teoriji očekivalo.

Sledeća Tabela navodi neke primere poželjnih formulacija.

Tabela 1: Formulacije

* = nije deo ovog pronalaska

Karboksimetil celuloza korišćena u otelotvorenjima koja su ovde opisana je poželjno bilo kog kvaliteta koji može da se formuliše za topikalnu primenu. Karboksimetil celuloza je natrijum karboksimetil celuloza. Poželjnije, karboksimetil celuloza je natrijum karboksimetil celuloza sa malom viskoznošću.

HA upotrebljena u otelotvorenjima opisanim u ovom dokumentu je poželjno bilo kog kvaliteta koji može da se formuliše za topikalnu primenu.

Poželjno, hijaluronska kiselina je u obliku natrijum hijaluronata. U nekim otelotvorenjima, hijaluronska kiselina ima unutrašnju viskoznost od oko 0,5 m<3>/kg do oko 4,0 m<3>/kg, poželjnije od oko 1,1 m<3>/kg do oko 2,0 m<3>/kg, ili je poželjnije od oko 2,5 m<3>/kg do oko 4,0 m<3>/kg. Neka otelotvorenja mogu da imaju unutrašnju viskoznost od oko 2,2 m<3>/kg do oko 2,6 m<3>/kg, a neka otelotvorenja mogu da imaju unutrašnju viskoznost od oko 1,1 m<3>/kg do oko 3,0 m<3>/kg.

Ova formulacija prikazuje veliki pad viskoznosti nakon primene sile smicanja; korišćenje kapi za vlaženje sa velikim padom viskoznosti kod smicanja nagoveštava da, kada se formulacija nakapa u oko, kapak će proizvesti dovoljnu silu smicanja da bi se dobila prijatna kap za oči male viskoznosti.

Međutim, kada dospe u mrtvi ugao (tj. ugao oka) gde nema smicanja, trebalo bi da formulacija brzo postane viskoznija. Posedovanje ovog „rezervoara” viskoznih polimera zadržaće održani nivo polimera u fluidu suze. Polimeri u fluidu suze ograničiće isparavanje suza i, na taj način, neutralisati suvoću oka.

Istovremeno, sila smicanja kapka treba da spreči da polimeri postanu previše viskozni i da zamućuju vid.

Pored toga, viskozni materijal u mrtvom uglu (npr. u lakrimalnim tačkama i kanaliću) usporava odliv suza iz oka i stoga poseduje drugo dejstvo za tretiranje oka nagomilavanjem fluida suze ispred oka.

Kod nekih otelotvorenja, kompozicije i metode usmerene na kompozicije kapi za oči uključuju alfa hidroksilnu kiselinu („AHA”) koja je natrijum laktat.

Ustanovljeno je da na kompozicije i formulacije koji sadrže AHA uključivanje AHA može da ima korisno dejstvo jer ćelije – kao što su ćelije koje su već oštećene suvoćom oka i drugim stanjima oka – mogu nežno i selektivno da se ljušte usled delovanja AHA. Shodno tome, neka otelotvorenja mogu da uključuju primenu formulacije koja sadrži AHA koja takođe sadrži kompatibilne rastvorene supstance. Bez težnje ka ograničavanju teorijom, smatra se da te formulacije mogu da zaštite ćelije (npr. ćelije oka i vežnjače) od stresa i da olakšaju obnavljanje ćelija. To može da poveća celokupno zdravlje oka na koje se primenjuje formulacija.

Normalna površina oka prekrivena je nekeratinizovanim epitelnim ćelijama rožnjače i vežnjače. Nekeratinizovane površinske epitelne ćelije proizvode vezane mucine (glikokaliks) koji oblažu površinu oka da naprave hidrofilnu površinu koja stabilizuje suzni film. Peharaste ćelije su razbacane između epitelnih ćelija vežnjače, i luče rastvorljive nevezane mucine koji stabilizuju suzni film smanjenjem površinskog napona, i podmazuju i štite površinu oka. Za posebnu strukturu i funkciju površine oka, najpoželjnije je da epitelne ćelije ostanu nekeratinizovane da se održi njihovo zdravlje i integritet.

Međutim, u nepoželjnom stanju kao što je suvoća oka, integritet površine oka može da bude narušen usled stresa hiperosmolarnosti i/ili isušivanja. Kao što je navedeno, bez težnje ka ograničavanju teorijom, neke studije su pokazale da hiperosmotski stres može da aktivira mitogenom aktivirane proteinske kinaze signalnog puta, što dalje dovodi do skvamozne metaplazije ili „kornifikacije”. Kornifikacija ometa funkciju epitelne barijere rožnjače.

Kornifikovane epitelne ćelije mogu zatim da izgube pokrivenost glikokaliksom i da postanu loše hidrirane, time destabilišući suzni film i pogoršavajući isušivanje oka. Neka istraživanja su pokazala da kornifikovane epitelne ćelije mrežnjače mogu da zarobe peharaste ćelije vežnjače, blokirajući sekreciju sluzi i dodatno pogoršavajući kvalitet i stabilnost suza.

Shodno tome, korisno je obezbediti formulaciju sa AHA koja štiti epitelne ćelije oka od stresa i/ili kornifikacije. Takođe, korisno je obezbediti formulaciju sa AHA koja pojednostavljuje ljuštenje kornifikovanih ćelija, čime se poboljšava obnavljanje površina oka.

Formulacija sa AHA sadrži jednu ili više komponenti rastvorenih materija koje su levokarnitin, betain, glicerin i eritritol. Neke studije su pokazale da ovi mali molekuli mogu da zaštite ćelije od hiperosmotskog stresa. Kao što je pomenuto, bez težnje ka ograničavanju teorijom, smatra se da te komponente rastvorenih materija mogu da uđu u ćelije i da se akumuliraju u njima, na taj način uravnotežavajući osmotsku razliku sa ekstracelularnom tečnošću. Neke studije o kultivisanim epitelnim ćelijama rožnjače ustanovile su da ove i slične rastvorene materije značajno smanjuju nivoe MAPK aktivacije kao odgovora na hiperosmotski stres. Pošto se smatra da kornifikacija može biti posredovana MAPK putem, kompatibilne rastvorene materije mogu da spreče kornifikaciju ćelija, kao i zapaljenje i druga oštećenja.

AHA, uključujući mlečnu kiselinu i glikolnu kiselinu, naširoko se koriste u nezi kože kao blago sredstvo za eksfolijaciju pri niskim koncentracijama. Smatra se da AHA selektivno deluje na epitelnu keratinizaciju i da time smanjuje ćelijsku koheziju između korneocita na najnižim nivoima rožnatog sloja. Ta aktivnost pospešuje eksfolijaciju spoljašnjeg sloja kože. Posebno kada se koristi u visokim koncentracijama pri niskoj pH vrednosti, AHA može da proizvede brz gubitak ćelija kože, kao što se može videti u slučaju „hemijskog ljuštenja”. Međutim, efekat eksfolijacije AHA se ne može pripisati samo niskoj pH vrednosti, pošto mnogi proizvodi za negu kože koji sadrže AHA imaju pH vrednost koja je blizu neutralnoj sa blagim, ali efikasnim efektom eksfolijacije.

Shodno tome, u jednom otelotvorenju, željena kompozicija sadrži natrijum laktatni pufer. Ova kompozicija može biti od koristi u pospešivanju ljuštenja kornifikovanih epitelnih ćelija uz zadržavanje integriteta površine oka. Uklanjanje kornifikovanih ćelija može takođe da eliminiše formiranje suvih tačkica na površini oka i da poboljša distribuciju suznog filma preko površine oka. Pored toga, uklanjanje kornifikovanog epitela može da otvori zarobljene peharaste ćelije i da pomogne u obnovi funkcije peharastih ćelija da bi se omogućilo bolje obezbeđivanje mucina na površini oka. Kombinacija dva efekta može dodatno da bude od koristi u stabilizaciji suznog filma i u zaštiti površine oka. Laktatni pufer takođe može da bude biokompatibilniji sa drugim puferima koji se često koriste, jer je mlečna kiselina sporedni proizvod metabolizma glukoze koji je prirodno prisutan u suzama. Studije su pokazale da laktat može da učestvuje u zalečivanju rana, stimulišući sintezu kolagena i hijaluronana. Pored toga, kao mala rastvorena supstanca, laktat takođe može da igra ulogu intraćelijskog osmolita koji štiti površinu oka od hiperosmotskog stresa mehanizmom koji je sličan ili sinergičan sa osmoprotektantima kompatibilnim sa rastvorcima. Potencijalna osmozaštita laktata može da pomogne u dodatnom smanjenju kornifikacije.

Poželjna formulacija koja sadrži AHA- izložena je u tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2: Formulacije

Karboksimetil celuloza korišćena u otelotvorenjima koja su ovde opisana je poželjno bilo kog kvaliteta koji može da se formuliše za topikalnu primenu. Karboksimetil celuloza je natrijum karboksimetil celuloza. Poželjnije, karboksimetil celuloza je natrijum karboksimetil celuloza sa malom viskoznošću.

HA upotrebljena u otelotvorenjima opisanim u ovom dokumentu je poželjno bilo kog kvaliteta koji može da se formuliše za topikalnu primenu.

Poželjno, hijaluronska kiselina je u obliku natrijum hijaluronata. U nekim otelotvorenjima, hijaluronska kiselina ima unutrašnju viskoznost od oko 0,5 m<3>/kg do oko 4,0 m<3>/kg, poželjnije od oko 0,9 m<3>/kg do oko 3,0 m<3>/kg. U nekim poželjnim otelotvorenjima, hijaluronska kiselina ima prosečnu molekulsku težinu od oko 2,0 do oko 2,6 miliona daltona. U nekim drugim poželjnim otelotvorenjima, hijaluronska kiselina ima unutrašnju viskoznost od oko 1,1 m<3>/kg do oko 2,0 m<3>/kg. U nekim drugim poželjnim otelotvorenjima, hijaluronska kiselina ima prosečnu molekulsku težinu od oko 0,5 do oko 1,2 miliona daltona.

Primer 1

U jednom testu koji je prikazan u nastavku, ispitana je viskoznost 0,5% rastvora CMC i 0,1% rastvora HA u poređenju sa rastvorom koji je sadržao i 0,5% CMC i 0,1% HA (formulacija 1 u tabeli iznad). Na nekoliko različitih ispitanih frekvencija, viskoznost kombinovane formulacije je bila veća od očekivane vrednosti (izračunate sabiranjem vrednosti za pojedinačne formulacije). To pokazuje da željena viskoznost može da se dobije korišćenjem manje CMC i/ili HA nego što bi se moglo očekivati korišćenjem kombinacije umesto jednog polimera.

Kao što je iznad navedeno, karakteristika razređivanja smicanjem je poželjna karakteristika formulacija sa HA. Međutim, HA je prilično skupa u poređenju sa CMC. U primeru gde je ispitana viskoznost 0,5% rastvora CMC i 0,1% rastvora HA u poređenju sa rastvorom koji je sadržao i 0,5% CMC i 0,1% HA, razređivanje smicanjem može da se kvantifikuje uzimanjem odnosa viskoznosti, u centipoazima (cP), pri frekvenciji 1/s prema viskoznosti pri frekvenciji 10/s. Ti rezultati su sažeto prikazani u tabeli 3 u nastavku, kao i na Slici 1. Slika 2 prikazuje viskoznost u cP pri 60 o/min.

Tabela 3: Razređivanje smicanjem

Iako u formulaciji ima više CMC u odnosu na HA, odnos razređivanja smicanjem je visok – blizu onog koji ima samo HA. To pokazuje da se razređivanje smicanjem može postići kod CMC formulacije dodavanjem HA.

U ovom trenutku, nije poznato da li je 0,5% CMC i 0,1% HA optimalan odnos ovih polimera. Još veće povećanje viskoznosti i poboljšano razređivanja smicanjem može se postići neznatno različitom kombinacijom CMC i HA.

Bez želje za ograničavanjem teorijom, moguće je da neočekivano povećanje viskoznosti pokazuje da polimeri imaju neočekivano pozitivnu interakciju. Malo je verovatno da je ova interakcija tipa naelektrisanjenaelektrisanje, jer i natrijum hijaluronat i natrijum karboksimetil celuloza imaju slabo negativno naelektrisanje kada su u rastvoru. Interakcija verovatno predstavlja isprepletanost lanaca, što može imati pozitivnu kliničku korist. Klinički se postavlja teorija da CMC može imati veću silu vezivanja za ćelije rožnjače, dok je HA bolji lubrikant, ali ima manju retenciju na površini oka. U kombinaciji, CMC pomaže u retenciji HA na ćelijskoj membrani, putem isprepletanosti.

Privlačenje između HA, CMC i rožnjače omogućava bolji, istrajniji sistem za podmazivanje. Pored toga, pošto se pokazalo da oba polimera doprinose migraciji ćelija in vitro, može postojati kombinovana povećana korist in vivo.

Primer 2

Ispitivanje je obavljeno na ljudskim dobrovoljcima, korišćenjem dve formulacije CMC-HA. U prvoj formulaciji je korišćen 0,5% CMC/0,1% HA („EDNP-1”), kao što je navedeno iznad pod nazivom Formulacija 1 u Tabeli 1. U drugoj formulaciji je korišćen 0,5% CMC/0,15% HA („EDNP-2”), kao što je navedeno iznad pod nazivom Formulacija 2 u Tabeli 1. Dve formulacije su upoređene sa postojećim proizvodom za koji se zna da je delotvoran u lečenju suvog oka – Refresh® Tears sa 0,5% CMC, solima i Purite® („Refresh”). Važno je imati u vidu da proizvodi Refresh koji su upotrebljeni u ispitivanju, strogo govoreći, ne predstavljaju kontrolne uzorke sa malom terapeutskom aktivnošću (npr. čist fiziološki rastvor). Proizvodi Refresh u stvari predstavljaju prihvaćen, uspešan proizvod koji je poznat kao efikasan u tretiranju suvoće oka.

Oko 100 pojedinaca je bilo u svakoj lečenoj grupi, pri čemu je doziranje obavljano po potrebi, a najmanje dva puta dnevno, tokom 90 dana. Primarna krajnja tačka je bila promena u indeksu bolesti površine oka (OSDI) 90. dana ispitivanja. OSDI je standardizovan test sa 12 pitanja koji anketira pacijente po pitanju prisustva i ozbiljnosti različitih karakteristika povezanih sa suvoćom oka, uključujući osetljivost na svetlost, osećaj stranog tela u oku, zamućeni vid i udobnost očiju u različitim prilikama i prilikom obavljanja različitih aktivnosti.

Studijska populacija je uključivala aktuelne korisnike kapi za oči sa blagim do ozbiljnim simptomima ili znakovima suvoće oka, da bi se dobila uopšteno heterogena populacija koja bi obezbedila dobru indikaciju efikasnosti dve ispitane formulacije. Populacija je stoga pokazala OSDI između 18 i 65, vreme pucanja suznog filma (TBUT) kraće od 10 sekundi, kao i izvesno bojenje površine rožnjače i/ili vežnjače. Pacijenti sa naročito ozbiljnim simptomima suvoće oka su isključeni.

Slike 3A-F prikazuju prosečne ocene kod određenih OSDI potkategorija za ispitane formulacije. Na slici 3A, izgleda da se simptomi OSDI kod oka za EDNP-1 poboljšavaju kod Formulacija 2 i proizvoda Refresh. To je dokazano nižim prosečnim rezultatom OSDI (ili poboljšanjem u odnosu na početne vrednosti) na kraju perioda od 90 dana. Slika 3B, koja prikazuje medijanu rezultata OSDI simptoma kod oka i takođe prikazuje da EDNP-1 ima veću medijanu poboljšanja u poređenju sa drugim formulacijama.

Slika 3C prikazuje da prosečni rezultat vizuelne funkcije kod OSDI za EDNP-1 takođe pokazuje najveći nivo poboljšanja u poređenju sa EDNP-2 i proizvodom Refresh do kraja perioda od 90 dana. Na slici 3D, medijana rezultata vizuelne funkcije kod OSDI pokazuje da je EDNP-1 neznatno bolji od proizvoda Refresh.

Slika 3E pokazuje da prosečni rezultat za pokretače iz okruženja kod OSDI takođe prikazuje najveće poboljšanje za EDNP-1 u poređenju sa EDNP-2 i proizvodom Refresh do kraja perioda od 90 dana. Medijana rezultata prikazana na slici 3F pokazuje da su i EDNP-1 i -2 bolji u odnosu na proizvod Refresh.

Slika 3G posebno prikazuje prosečni rezultat simptoma suvoće za percipiranu suvoću oka tokom trajanja studije. Ovde, dok je kod svih kompozicija uočeno neko poboljšanje u odnosu na početne vrednosti, EDNP-1 je pokazao najveće poboljšanje tokom trajanja studije.

Slika 3H prikazuje rezultate davanja EDNP-1 u poređenju sa proizvodom Refresh u studijskoj podgrupi ispitanika koji boluju od ozbiljne suvoće oka, što je dokazano rezultatom kombinovanog bojenja rožnjače i vežnjače koji je veći ili jednak 15 (relevantnost bojenja u odnosu na ozbiljnost suvoće oka razmatra se detaljnije u nastavku). U ovom slučaju, EDNP-1 pokazuje bolje rezultate od Refresh prilikom svih poseta radi praćenja od 7. dana do 90. dana, kao što je prikazano smanjenjem rezultata OSDI u odnosu na početnu vrednost.

Slika 3I prikazuje promenu u rezultatu bojenja (kao što je prethodno rečeno, detaljnije je opisano u nastavku) za studijsku podgrupu koja boluje od ozbiljne suvoće oka, na osnovu vrednosti skale simptoma suvoće oka VAS koja je veća ili jednaka 66. Skala simptoma suvoće oka VAS ocenjuje celokupnu ozbiljnost suvoće oka ispitanika tokom nedelje, pri čemu nulti rezultat označava da nema suvoće oka, do maksimalnog mogućeg rezultata, 100, koji označava maksimalnu suvoću. Skala suvoće oka VAS meri jedan simptom, nasuprot rezultatu OSDI koji predstavlja sveobuhvatnu procenu simptoma suvoće oka, uključujući nelagodnost u oku, simptome koje aktiviraju uslovi sredine i simptome povezane sa vidom. Ovom prilikom, formulacijaEDNP-1 je dala bolje rezultate od Refresh u smanjenju bojenja rožnjače i vežnjače tokom trajanja studije.

Slika 4 je grafikon koji prikazuje prosečnu promenu u vremenu prekida prekornealnog suznog filma, u sekundama, od početka studije tokom 90 dana. U ovom slučaju EDNP-2 pokazuje veću prosečnu promenu u vremenu pucanja suznog filma, u poređenju sa EDNP-1 i Refresh.

Slika 5 prikazuje prosečnu promenu tokom studije od početne vrednosti kombinovanog bojenja rožnjače i vežnjače u celoj grupi za lečenje. Uopšteno, bojenje rožnjače i vežnjače se određuje na osnovu stavljanja boje u oko koja može da oboji izložene površine oka, kao što je fluorescein, bengal crvena i lisamin zelena. Smatra se da bojenje označava oblasti oka koje su oštećene usled suvoće oka, i pretpostavlja se da boje obavljaju bojenje epitelnih površina oka kojima nedostaje zaštitni proteinski omotač mucina ili koje na drugi način predstavljaju izložene, nezaštićene površine epitelnih ćelija. Bojenje oka se može oceniti na osnovu lokacije i količine boje na različitim sekcijama i regionima oka. Na primer, rožnjača može biti dodatno podeljena na nekoliko sekcija, a količina bojenja se može kvantifikovati, i može joj se dodeliti rezultat. Slično ocenjivanje se može primeniti na vežnjaču. Primeri takvih metodologija se mogu, na primer, pronaći u radovima Foulks, „Challenges and Pitfalls in Clinical Trials of Treatments for Dry Eye,” ("Izazovi i zamke u kliničkim ispitivanjima lečenja suvoće oka" Ocular Surface, V.1, N.1, str.20-30 (2003); i Baudouin, et al, „Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease,” ("Randomizovana studija 3. faze za poređenje osmoprotektivne karboksimetil celuloze sa natrijum hijaluronatom kod bolesti suvoće oka") Eur J Ophthalmol, 2012; 22(5):751-761.

U predmetnoj studiji, modifikovana NEI mreža je korišćena sa ukupno 11 zona koje su distribuirane širom oka. Rezultat je dodeljen korišćenjem sličnog objašnjenja za Bodouenovu studiju koja je navedena iznad, gde su različite zone oka ocenjivane u odnosu na opseg bojenja, što je ukazivalo na težinu bolesti suvoće oka. Ovde, EDNP-1 i -2 su bili bolji od proizvoda Refresh u smanjenju bojenja oka, a naročito na kraju studije.

Ako pogledamo sliku 6, prosečni rezultati bojenja rožnjače i vežnjače praćeni su tokom trajanja studije za podgrupu klinički značajnog bojenja, i upoređeni su sa rezultatom bojenja na početku studije. Klinički značajan rezultat bojenja je postavljen tako da bude veći ili jednak 15, i podgrupa klinički važnog bojenja je definisana na taj način. Ovaj rezultat je korišćen kao indikacija pacijenata koji boluju od teške suvoće oka, a rezultat ukazuje na to da bi najmanje trećina od 11 zona oka imala rezultat bojenja veći od 1. Ovde su i EDNP-1 i -2 bili značajno bolji od proizvoda Refresh u smanjivanju bojenja rožnjače i vežnjače kod studijske populacije sa teškom suvoćom oka, kao što je prikazano poboljšanjem (smanjenjem) rezultata bojenja.

Fokusirajući se na opseg bojenja rožnjače kod klinički značajne podgrupe, slika 7 prikazuje prosečno poboljšanje od početne vrednosti u ovoj grupi tokom trajanja studije. Posebno, do krajnje tačke studije, ustanovljeno je da je EDNP-1 značajno bolji u odnosu na druge dve formulacije za smanjenje opsega bojenja rožnjače, kao i kod suvog oka, u grupi u kojoj postoji klinički značajno bojenje oka. Formulacija EDNP-2 je takođe bila malo bolja od proizvoda Refresh.

Slika 8 prikazuje grafikon promene prosečnog rezultata bojenja rožnjače kod svih ispitanika, praćene tokom trajanja cele studije. Ovde su i EDNP-1 i -2 bili bolji od proizvoda Refresh, gde je EDNP-1 pokazao najveće smanjenje bojenja rožnjače u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa drugim ispitanim supstancama. Kao takve, ispitane formulacije pružaju terapijsku korist većini učesnika u studiji, a ne samo grupi kod koje je prisutno klinički značajno bojenje rožnjače.

Primer 3

Još jedan klinički test je obavljen na ljudskim dobrovoljcima. Ovde je 365 korisnika kontaktnih sočiva randomizovano u terapijskom odnosu 2:1 sa stratifikacijom prema 6 tipova hidrogela, silikonskog hidrogela i tvrdih gasno propustljivih kontaktnih sočiva. Oni su dobili instrukcije da ukapaju 1 do 2 kapi ispitivanih kapi za oči u svako oko najmanje 4 puta dnevno tokom 90 dana. Jedna od ovih upotreba može biti za pripremu kontaktnih sočiva za nošenje stavljanjem 1 do 2 kapi na unutrašnju površinu kontaktnih sočiva pre umetanja. U ovoj studiji, Formulacija 1 je poređena sa proizvodom Refresh Tears® („Refresh”) kapi za oči koje su prethodno opisane.

Korisnici kontaktnih sočiva su randomizovani u studiji u petnaest različitih gradova u Sjedinjenim Državama, gde je 350 ispitanika (95,9%) završilo studiju. Nije bilo značajnih razlika između terapijskih grupa u pogledu starosti, pola ili rase, ili u pogledu broja prekida u vezi sa terapijom.

Kao što je prikazano na slici 9, simptomi kod oka u obliku žarenja i peckanja tokom dana procenjeni su na VAS skali žarenja/peckanja tokom ukupnog perioda od 90 dana. Statistički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrednost kod korisnika Formulacije 1 u smanjenju simptoma žarenja i peckanja prikazano je 7, 30. i 90. dana. Takođe, do kraja perioda od 90 dana, postojala je statistički značajna razlika i poboljšanje u smanjenju simptoma žarenja i peckanja zahvaljujući Formulaciji 1 u poređenju sa proizvodom Refresh.

Što se tiče Slike 10, lečenje simptoma suvoće oka nakon korišćenja formulacije 1 poređeno je sa proizvodom Refresh. Ovde je Formulacija 1 pokazala značajno poboljšanje u odnosu na početnu suvoću 7, 30, 60. i 90. dana od primene. Pored toga, Formulacija 1 je pokazala statistički značajno poboljšanje u smanjenju suvoće oka u poređenju sa proizvodom Refresh do najmanje 60. i 90. dana. To pokazuje da Formulacija 1 pruža izvanredno dugoročno smanjenje suvoće oka.

Na slici 11 poredi se napredovanje epiteliopatije „brisača kapka” (engl. Lid Wiper Epitheliopathy, LWE) između Formulacije 1 i proizvoda Refresh. LWE je poremećaj krajnje vežnjače gornjeg kapka sa simptomima suvog oka. LWE može biti povezan sa mehaničkim silama tokom treptanja, što dovodi do zapaljenja površine oka. LWE je procenjen u studiji sa bojom lizamin zeleno uz Korbovo ocenjivanje (Korb et al, 2010). Gornji kapak je izvrnut veoma pažljivo, tako da se izbegne dodir sa regionom „brisača kapka”. Belo svetlo malog do umerenog intenziteta sa difuzorom je korišćeno za posmatranje LWE, i LWE je ocenjivan od 0 (< 2 mm) do 3 (> 10 mm) na osnovu obuhvaćene horizontalne dužine i od 0

Claims (1)

1. (< 25%) do 3 (> 75%) na osnovu prosečne obuhvaćene sagitalne dužine.

   Pojedinačne ocene za ova 2 nalaza su uprosečene za završnu ocenu bojenja bojom lizamin zeleno za „brisač kapka” oba oka. Ovde, Formulacija 1 je pokazala poboljšanje u smanjenju LWE u odnosu na početne vrednosti, i bila je značajno bolja od proizvoda Refresh na kraju perioda od 90 dana.

   U skladu sa time, studija pokazuje da je Formulacija 1 bolja u odnosu na proizvod Refresh u pogledu ublažavanja i lečenja simptoma suvog oka.

   PATENTNI ZAHTEVI

   1. Kompozicija korisna kao veštačka suza, naznačeno time što je kompozicija definisana kao u tabeli u nastavku: