RS59303B1

RS59303B1 - Spojnica

Info

Publication number: RS59303B1
Authority: RS
Inventors: Florian Sturm
Original assignee: Peri Gmbh
Priority date: 2016-09-15
Filing date: 2017-09-14
Publication date: 2019-10-31
Also published as: DE102016217622A1; PL3301311T3; EP3301311A1; HK1252456A1; EP3301311B1; ES2743773T3

Description

ESENCIJALNEN-3 MASNE KISELICE U LEČENJU SRČANE

INSUFICIJENCIJE I MANJKAVOSTI RADA SRCA

Sadašnji pronalazak pripada polju farmaceutske hernije i kardiovaskularne medicine i obezbeđuje postupak prevencije i vođenja srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca: dve bolesti u kojoj je druga rezultat progresivnog razvoja prve bolesti.

Stanje srčane insuficijencije u kojem funkcija pumpanja srca neadekvatna za telesno metabolične zahteve. U zavisnosti od različite ozbiljnosti deficita pumpanja, srčana insuficijencija može biti oslobođena simptoma ili klinički manifestovana.

Srčana insuficijencija može da ima različite uzroke, n.pr.:

Poremećaji funkcije miokarda, koji je najčešći uzrok, zbog

smanjene kontraktivnosti, ali takođe i gubitka kontraktivnog tkiva; Zapreminski teret, zbog poremećaja koji zahtevaju od komore da

izbaci više krvi od normalnog u minuti;

Teret pritiska, zbog poremećaja koji povećavaju otpor spljnjeg protoka iz komora.

Manjkavost rada srca je rezultat progresivnog razvoja srčane insuficijencije.

Šta više, široki spektar bolesti može da izazove oštećeno punjenje ili pražnjenje srčanih komora, kao što su: bolesti koje rezultiraju iz monogenskih (familijarna hipertrofična kardiomiopatija, mitohondrične kardiomiopatije) ili multigenskih oštećenja koja su vezana za faktore iz okruženja kao što su pušenje cigareta, dijeta, fizičko vežbanje, sekundarna bolest srca. Sve ove bolesti idu "uobičajenim krajnjim putem" prema manjkavosti rada srca, koji se prvo vidi u oštećenju molekularnih mehanizama a potom oštećenju ventrikularne funkcije i manjkavosti rada srca. Prema tome, manjkavost rada srca je sindrom sa raznolikom etiologijom koji rezultira iz anatomo-funkcionalne anomalije srca sa nesposobnošću održavanja adekvatnog udara prema metaboličkim zahtevima tkiva ili održavanju zapremine udara putem visokog pritiska punjenja.

Manjkavost rada srca se karakteriše kliničkim znacima i sekundarnim simptomima neadekvatnog odgovora na metaboličke zahteve tela. Ovo stanje može se pojaviti akutno ili imati hronični kurs.

Patofiziološke interpretacije manjkavosti rada srca imaju značajan razvoj u vremenu. Ovaj sindrom se 50-60tih godina smatrao kao nedostatak pumpe povezan sa renalnom nefunkcionalnošću, 70-80tih kao nedostatak pumpe povezan sa povećanjem perifernog otpora a u sadašnjem vremenu kao pad funkcije pumpe povezan sa neuro-hormonskom aktivacijom sa rezultirajućim hemodinamičkim oštećenjima koji vode do nefunkcionisanja mnogih organa i aparata.

Sadašnji terapija lečenja srčane "funkcije pumpe" uključuje upotrebu lekova koji se ponašaju po različitim načinima dejstva na različite tačke etiopatogeneze bolesti. Pominjemo kao primer: ACE-inhibitori (Inhibitori angiotenzina koji pretvara enzime), diuretici, ne-digitalin pozitivni inotropski lekovi kao što su adenergici i inhibitori fosfodiesteraze, areteriolarni i venularni vazodilatori, n.pr. hidralazin i izosorbid dinitrat, beta-blokatori n.pr. metoprolol i bisoprolol i derivati digitalina, n.pr. digotoksin.

Manjkavost rada srca je danas jedan od najvažnijih uzroka morbiditv i smrtnosti u industrijalizovanim zemljama, kako je to jasno demonstrirano sadašnjim serijama slučajeva: u SAD 4,7 miliona osoba ima prouzrokovanu manjkavost rada srca, sa incidencom jednakom od 400.000 novih slučajeva godišnje.

Prevalentnost hronične srčane insuficijencije se penje od 8 slučajeva kod manjkavosti rada srca na 1000 subjekata starosti u rasponu od 50 do 59 godina, do 66 slučajeva na 1000 subjekata između 80 do 89 godina starosti.

Ukoliko uzmemo u obzir daje oko 35% pacijenata sa manjkavošću rada srca bar jednom godišnje hospitalizovano a da 80% miškaraca i 65% žena umre u tokom narednih 6 meseci, društveno-zdravstveni entitet problema se pojavljuje u svojoj punoj dramatičnoj očiglednosti.

Šta više, incidenca manjkavosti rada srca izgleda da se paradoksalno povećava sa smanjenjem stope smrtnosti zbog infarkta miokarda i zbog drugih kardiovaskularnih bolesti.

Ostarela populacija izgleda da je doprinoseći faktor pojačavanja relevantnosti ovog fenomena.

OPIS PRONALASKA

Prema tome, postoji potreba sigurnog i podesnog postupka prevencije i terapeutskog tretmana srčane insuficijencije i manjkavaosti rada srca, posebno kod ostarelih pacijenata, da bi se obnovila (ili kontrolisala) uobičajena srčana funkcija pumpe.

Sadašnji pronalazak obezbeđuje postupak prevencije i terapeutski tretman srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca kod pacijenata kojima je neophodan takav tretman koji obuhvata administriranje takvom pacijentu terapeutski efektivne količine esencijalne masne kiseline koja sadrži smešu od (20:5co 3) etilestra ejkozapentaenske kiseline (EPA) i (20:6co 3) etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA), bilo samo nju ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.

Dobro je poznato u nauci da neke esencijalne masne kiseline, posebno co 3 PUFA, koje se sadrže na primer u ribljem ulju, imaju terapeutsko dejstvo u prevenciji i terapiji kardiovaskularnih poremećaja, n.pr., u prevenciji i lečenju aterotrombotičnih događaja i hiperlipidemije.

WO 89/11521 opisuje posebno industrijski postupak za ekstrakciju smeša koje imaju visoki sadržaj poli-nezasićenih kiselina, takođe uključujući EPA i DHA i njihove etilestre, iz životinjskih i/ili biljnih ulja. Smeše masnih kiselina, posebno EPA/DHA, dobijene prema WO 89/11521, su naznačene kao posebno korisne u lečenju kardiovaskularnih patologija.

Prema tome, predmet sadašnjeg pronalaska je upotreba esencijalne masne kiseline koja sadrži smešu etilestra ejkozapentaenske kiseline (EPA) i etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA) u pripremanju medikamenta za prevenciju i lečenje bolesti srca odabrana od srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne.

Zbog pogodnosti opisa, etilestar ejkozapentaenske kiseline i etilestar dokozaheksaenske kiseline se dole pominju svaka pojedinačno kao

"EPA" i "DHA".

Esencijalna masna kiselina, prema pronalasku, je pretpostavljeno masna kiselina koja ima visoki sadržaj EPA i DHA, na primer sa sadržajem EPA i DHA većim od 25% po težini, pretpostavljeno od oko 30% do oko 100% po težini, posebno oko 85%.

EPA je prisutan u EPA/DHA smeši pretpostavljeno u procentu koji je u rasponu od oko 45% po težini a DHA je pretpostavljeno prisutan u procentu koji je u rasponu od 55% do oko 75% po težini.

U bilo kom iznosu, najpoželjniji odnost između EPA i DHA je oko 0,6-1,1/1,3-1,8; posebno oko 0,9/1,5.

Esencijalna masna kiselina prema sadašnjem pronalasku može biti dobijena poznatim postupcima, n.pr. kako je to opisano u US Paten No. 5,656,667 i WO 89/11521.

Predmet sadašnjeg pronalaska je takođe upotreba esencijalne masne kiseline koja sadrži smešu etilestra eikozapentanoinske kiseline (EPA) u etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA) u pripremanju medikamenta za prevenciju i lečenje bolesti srca odabrane srčane insuficiencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne, gde je medikament za kombinovanu terapiju sa drugim terapeutskim sredstvom. Pojam "drugo terapeutsko sredstvo" znači dodatno pojedinačno sredstvo ili dva ili više dodatna sredstva, pretpostavljeno od 2 do 10, posebno od 2 do 6 preme lekarskim uputstvima, koja mogu biti administrirana u kombinaciji, naime bilo sami ili odvojeno (suštinski simultano ili sekvencijalno) sa esencijalnom masnom kiselinom koja sadrži smešu

EPA i DHA.

Primeri terapeutskih sredstava za takvu profilaksu ili kombinovanu terapiju prema pronalasku su ACE-inhibitori, NEP-inhibitori, ACE/NEP-inhibitori, inhibitori angiotenzina II koji pretvara enzime, diuretici, pozitivni inotropni lekovi, fosfodiesteraza inhibitori, arteriolarni i venularni vazodilatori, beta-blokatori ili digitalin glikozidi, ili od njih nastala smeša.

NEP znači degradacije peptidaze pretkomorno antiuretskog peptida

(ANP).

Primeri ACE-inhibitora su: kaptopril, enalapril, lizinopril, fosinopril, cilazapril, benazapril, perindopril, hinapril, ramipril, trandolapril i delapril, posebno cilazapril, kaptopril i enalapril.

Primeri ACE/NEP-inhibitora su: omapatrilat, sampatrilat i L-fenilalanin, N-|(2S)-2-(merkaptometil)-1-okso-3-fenilpropil]-4-(2-tiazolil) (jedinjenje Z13752A, proizvod Zambon Companv).

Primeri angiotenzina II receptora antagonista (angiotenzin II inhibitori pretvaranja) su: kandesartan, valsartan i losartan.

Primeri diuretika su: hidrohlorotioazid, thhlormetiazid, hlorotiazid, hlortalidon, triamteren, klofenamid, furosemid, torasemid, etakrinska kiselina, etozolin, spironolakton i amilorid, u slučaju povezanosti sa kalijumom oskudnim lekovima, koji su vrlo dobro poznati u nauci, posebno furosemid i hidrohlorotiazid.

Primeri dopaminergičnih sredstava su dopamin i ibopamin.

Primeri inhibitora fosfodiesteraze su: amrinon, milrinon, enoksimon i bukladesin, posebno amrinon i enoksimon.

Primeri arteriolarnih i venularnih vazodilatora su: hidralazin i izosorbid dinitrat.

Primeri beta-blokatora su: vizoprolol, pratotol, metoprolol, bukindol, karvedilol, atenolol, bisoprolol, celiprolol i nevibolol, posebno vizoprolol, karvedilol i metoprolol.

Primeri digitalin glikozid sredstava su: acetil digitoksin, acetildigoksin, digitoksin, digoksin, lanatozid C, deslanozid, metildigoksin i gitoformat, posebno digitoksin, digoxin, acetildigoksin i metidigoksin.

Primeri pozitivnih inotropskih sredstava su: pimobendan i vesnarinon, posebno pimobendan.

Dalji predmet pronalaska je postupak prevencije i lečenja bolesti srca izabrane od srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je neophodan terapeutski efektivne količine nezasićene esencijalne kiseline koja sadrži smešu etilestra ejkozapentaenske kiseline (EPA) u etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA).

Dalji predmet pronalaska je postupak sprečavanja i lečenja bolesti srca izabrane od srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je neophodan terapeutski efektivne količine nezasićene esencijalne kiseline koja sadrži smešu etilestra eikozapentaenske kiseline (EPA) u etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA), u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.

Pojam "u kombinaciji" znači da se esencijalna masna kiselina koja sadrži smešu EPA+DHA i drugog terapeutskog sredstva administrira u takvoj količini i odvojeno takvim vremenima administriranja kako bi se proizvelo terapeutsko dejstvo.

Upotreba esencijalne masne kiseline prema pronalasku je ekstremno korisno u prevenciji i lečenju srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca obe hronične i akutne, posebno, kod starijih ljudi, n.pr. starijih od 60 godina, kod subjekata sa drugim daljim kardiopatskim oblicima i, posebno, kod subjekata koji su preživeli infarkt miokarda, zahvaljujući činjenici da je ona lek koji se vrlo dobro toleriše.

Količina esencijalne masne kiseline koja se ima administrirati pacijentu, bilo kao jedino terapeutsko sredstvo ili u kombinaciji sa drugim terapeutskom sredstvom, zavisi od njenog EPA/DHA sadržaja. Posebno, količina esencijalne masne kiseline koja ima EPA/DHA sadržaj od oko 85% koji se ima administrirati pacijentu, može varirati od oko 0,7 do oko 1,5 g dnevno. Specifičnije, količina esencijalne masne kiseline, sa EPA/DHA sadržajem od oko 85% i odnosom EPA/DHA od oko 0,9/1,5 je oko 1 g dnevno.

Ova količina proizvoda može se administrirati u obliku nekoliko dnevno podeljenih doza ili pretpostavljeno kao jedinična doza, da bi se postigao željeni nivo u krvi. Naravno, kliničari mogu menjati količinu proizvoda (ili smeše sa drugim terapeutskim sredstvom) koja se ima administrirati, na osnovu pacijentovog stanja, starosti i težine.

Količina dodatnog terapeutskog sredstva, kada se administrira u kombinaciji sa esencijalnom masnom kiselinom, je suštinski količina uobičajeno uposlena od strane kliničara u terapiji. U bilo kom iznosu, kliničar može varirati količnu ovog dodatnog leka (ili smeše dodatnih lekova) na osnovu pacijentove kliničke slike.

Kombinovana upotreba esencijalne masne kiseline prema pronalasku i drugog terapeutskog sredstva proizvodi sinergično ili superaditivno dejstvo, naime poboljšanje pacijentove kliničke slike sigurno veće nego ono koje je primećeno kod administriranja same esencijalne masne kiseline ili samog "drugog terapeutskog sredstva". Šta više, veće terapeutsko dejstvo u kombinovanom tretmanu nije praćeno povećanom toksičnošću.

Prema tome, sadašnji pronalazak obezbeđuje kliničaru novi postupak terapeutskog tretmana efektivan u prevencijji i lečenju srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca ili bar u popravljanju stanja pacijenta koji boluje od takvih srčanih bolesti ili u poboljšanju njegovog/njenog kvaliteta života. Naravno, na osnovu kliničkih markera, koji su danas korisni radi razumevanja različitih faza srčane insuficijencije i progresivnog razvoja ka očitoj manjkavosti rada srca, kliničar može upotrebiti sadašnji pronalazak i sprečiti ili bar odložiti njegov razvoj.

Farmaceutsko preparati prema sadašnjem pronalasku mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u nauci. Pretpostavljeni put administriranja je oralni, ali lekar može prihvatiti upotrebu drugih puteva administriranja n.pr. parenteralni.

Terapeutsko sredstvo za kombinovanu terapiju, prema sadašnjem pronalasku, može biti formulisano kako je to dobro poznato u nauci.

Esencijalna masna kiselina može biti formulisana, na primer, u obliku želatin kapsula kako je to dole navedeno.

Želatin kapsule

Prema postupcima poznatim iz farmaceutske tehnike, kapsule se pripremnaju sa sledećim sastavom i sadrže 1g aktivnog sastojka (85% EPA-DHA) u svakoj kapsuli.

Formulacija 1.

Formulacija 2.

Claims

1. Upotreba esencijalne masne kiseline koja sadrži smešu etilestra ejkozapentaenske kiseline (EPA) i etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA) u pripremanju medikamenta korisnog za prevenciju i lečenje bolesti srca odabrane od srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne.

2. Upotreba prema Zahtevu 1, pri čemu je medikament za kombinovanu terapiju sa drugim terapeutskim sredstvom.

3. Upotreba prema Zahtevu 1 ili 2, pri čemu je sadržaj EPA+Dha u smeši viša od 25% po težini.

4. Upotreba prema Zahtevu 3, pri čemu je sadržaj EPA+DHA od oko 30% i oko 100% po težini.

5. Upotreba prema Zahtevu 3, pri čemu je sadržaj EPA+DHA oko 85% po težini.

6. Upotreba prema Zahtevu 3, pri čemu je u EPA+DHA smeši, EPA prisutna u količini koja je u rasponu od oko 25% do oko 45% po težini a DHA je prisutna u količini koja je u rasponu od oko 55% do oko 75% po težini.

7. Upotreba prema Zahtevu 3, pri čemu je EPA/DHA odnos oko 0,6-1,1/1,3-1,8.

8. Upotreba prema Zahtevu 5, pri čemu je EPA/DHA odnos oko 0,9/1,5.

9. Upotreba prema Zahtevu 5, pri čemu se esencijalna masna kiselina administrira oralnim putem u dozi koja je u rasponu od oko 0,7 g i oko 1,5 g dnevno.

10. Upotreba prema Zahtevu 1 ili 2, pri čemu je bolest srca srčana insuficijencija.

11. Upotreba prema Zahtevu 1 ili 2, pri čemu je bolest srca manjkavost rada srca.

12. Upotreba prema Zahtevu 11, pri čemu je manjkavost rada srca hroničan ili akutan.

13. Upotreba prema Zahtevu 2, pri čemu je terapeutsko sredstvo za kombinovanu terapiju odabrano od ACE-inhibitora, NEP-inhibitora, ACE/NEP-inhibitora, angiotenzin II koji pretvara enzime inhibitora, diuretika, pozitivnih inotropni lekova, fosfodiesteraza inhibitora, arteriolarnih i venularnhih vazodilatora, beta-blokatora ili digitalin glikozida, ili od njih nastala smeša.

14. Upotreba prema Zahtevu 13, pri čemu je terapeutsko sredstvo za kombinovanu terapiju odabrano od jednog ili vieš sredstava odabranih od cilazaprila, kaptoprila, enalaprila, kandesartana, valsartana, losaratan, furosemida, hidrohlorotiazida, dopamina, ibopamina, amrinona, enoksimona, hidralazina, izosorbid dinitrata, vizopropola, karvediola, metoprolola, digitoksina, digoksina, acetildigoksina, metidigoksina, pimobendana, omapatrilata, sampatrilata i jedinjenja Z13752A.

15. Upotreba prema svakom od prethodnih zahteva, pri čemu je lečeni pacijent osoba starija od 60 godina.

16. Upotreba prema svakom od prethodnih zahteva pri čemu je lečeni pacijent osoba koja pati od kardiopatskih poremećaja.

17. Upotreba prema svakom od prethodnih zahteva, pri čemu je lečeni pacijent osoba koja je preživela infarkt miokarda.

18. Postupak prevencije i lečenja bolesti srca odabrane od srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne, naznačen time, što obuhvata administriranje pacijentu kome je neophodan terapeutski efektivne količine nezasićene esencijalne kiseline koja sadrži smešu etilestra ejkozapentaenske kiseline (EPA) i etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA).

19. Postupak prevencije i lečenja bolesti srca odabrane od srčane insuficijencije i manjkavosti rada srca, obe hronične i akutne, naznačen time, što obuhvata administriranje pacijentu kome je neophodan terapeutski efektivne količine esencijalen masne kiseline koja sadrži smešu etilestra ejkozapentaenske kiseline (EPA) i etilestra dokozaheksaenske kiseline (DHA), u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.