RS59313B1 - Orvepitant za lečenje hroničnog kašlja - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu upotrebu jedinjenja [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i farmaceutskih kompozicija koje ga sadrže za lečenje hroničnog kašlja, naročito hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa intersticijalnim bolestima pluća (IDLs), uključujući idiopatsku plućnu fibrozu (IPF), sa tumorima pluća ili sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD).

OSNOVA PRONALASKA

[0002] WO2003/066635 opisuje nekoliko diazabiciklo derivata kao antagoniste receptora za tahikinin, takođe poznatih kao receptori supstance P (SP) ili NK receptori i naročito NK-1 receptori, uključujući [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (drugačije poznat kao orvepitant).

[0003] Orvepitant, drugačije poznat kao [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ima sledeću hemijsku strukturu (I).

[0004] Ovde u daljem tekstu svako pozivanje na orvepitant označava jedinjenje (I).

[0005] Orvepitant takođe može biti poznat kao:

Naziv CAS indeksa

1-Piperidinkarboksamid, N-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[(8aS)-heksahidro-6-oksopirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-N-metil-, (2R,4S) i IUPAC naziv:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-[(8aS)-6-oksoheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinkarboksamid.

[0006] Poželjna so jedinjenja (I) je njegova hidrohloridna so koja je drugačije poznata kao orvepitant hidrohlorid.

[0007] Dodatna poželjna so jedinjenja (I) je njegova maleatna so koja je drugačije poznata kao orvepitant maleat.

[0008] WO2009/124996 opisuje novi kristalni oblik orvepitant maleata naime anhidrovani kristalni oblik (Oblik 1).

[0009] Jedinjenje (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli su opisani u gore navedenim specifikacijama kao antagonisti receptora za tahikinin, takođe poznati kao receptori supstance P (SP) ili NK receptori i naročito NK-1 receptori, kako in vitro tako i in vivo i na taj način su za upotrebu u lečenju stanja posredovanih preko tahikinina, uključujući SP i druge neurokinine.

[0010] Naročito, jedinjenje (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati su opisani kao korisni u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS).

[0011] Sada smo iznenađujuće našli da su jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takođe korisni u lečenju hroničnog kašlja.

[0012] Refraktorni hronični kašalj takođe poznat kao hronični refraktorni kašalj, hronični neobjašnjeni kašalj, hronični nedijagnostifikovani kašalj, hronični idiopatski kašalj, sindrom hipersenzitivnosti u vidu kašlja, hronični neprestani kašalj ili hronični kašalj rezistentan na lečenje definisan je kao hronični kašalj od ≥8-nedelja za koji ili nijedan objektivni dokaz uzroka koji je u njegovoj osnovi ne može biti utvrđen posle rutinskog kliničkog ispitivanja ili kašalj koji nije reagovao na standardni tretman za identifikovani uzrok koji je u njegovoj osnovi.

[0013] Kašalj je odbrambena refleksna aktivnost respiratornog sistema koja je aktivirana za čišćenje gornjih disajnih puteva (Chung & Pavord, Lancet 2008; 371:1364-74). Međutim, prekomerno kašljanje je najčešći razlog da pacijenti traže medicinsku negu (Burt & Schappert, Vital and health statistics. Series 13, Data from the National Health Survey 2004; (157):1-70; Schappert & Burt, Series 13, Data from the National Health Survey 2006; (159):1-66) i ima značajan uticaj na kvalitet života pacijenta (French et al., Archives of internal medicine 1998; 158(15):1657-61; French et al., Chest 2005; 127(6):1991-8).

[0014] Kašljanje je najčešće povezano sa virusnim infekcijama gornjeg respiratornog trakta, gde ovaj simptom obično nestaje spontano u roku od perioda od 3 nedelje. Hronično kašljanje (koje traje u zabrinjavajućem obliku više od osam nedelja) međutim može da pogodi do 12% UK populacije (Ford et al., Thorax 2006; 61(11):975-9) i 18% US (Barbee et al., Chest. 1991; 99(1):20-6), pogađa žene češće od muškaraca i generalno ima početak od srednjeg doba (Ford et al., Thorax 2006; 61(11):975-9; Irwin et al., The American review of respiratory disease 1981; 123(4 Pt 1):413-7; Irwin et al., Chest 2006; 129(1 Suppl):1S-23S; Janson et al., The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 2001; 18(4):647-54).

[0015] A.Zel-Hashim et. al., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, (2004, Vol17.no. 1, pages 11-18) objavljuju da je selektivni agonist NKP608 NK1 receptora potentni inhibitor akutnog kašlja kod zamorčića indukovanog limunskom kiselinom.

[0016] Hronično kašljanje može biti povezano sa mnogim stanjima uključujući intersticijalne bolesti pluća (takođe označene kao parenhimske bolesti) kao što su: emfizem, idiopatska plućna fibroza (IPF) i sarkoidoza; bolesti disajnih puteva kao što su astma, hronični bronhitis, hronično postnazalno curenje, eozinofilni bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća; hronične infekcije kao što su: bronhiektazija, tuberkuloza, cistična fibroza; tumori pluća kao što su: bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva, tumori medijastinuma; kardiovaskularna bolest kao što je: zatajenje leve komore, infarkt pluća, aneurizma aorte; druge bolesti kao što su: refluksni ezofagitis, rekurentna aspiracija, endobronhijalne suture, sindrom postnazalnog curenja ili rinosinusitis; povezane sa lekom kao što su: primena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (Chung & Pavord, Lancet 2008; 371:1364-74).

[0017] Pokazano je da hronično kašljanje ima značajne fizičke, socijalne i psihološke posledice (Birring et al., Thorax 2003; 58(4):339-43; French et al., Chest 2002; 121(4):1123-31). Pacijenti često pate od komplikacija kao što su bolovi u grudima i abdomenu, gađenje i povraćanje, urinarna inkontinencija, pa čak i sinkopa kašlja. Mnogi se stide i stigmatizuje ih ovaj simptom i zato izbegavaju javna mesta i društvena okupljanja. Otkriveno je da je nivo depresije kod ove populacije pacijenata uporediv sa onim koji je viđen kod drugih ozbiljnih hroničnih bolesti kao što su reumatoidni artritis i srpasta anemija (Dicpinigaitis et al., Chest 2006; 130(6):1839-43).

[0018] Kliničari ne mogu da identifikuju uzrok hroničnog kašlja koji može biti lečen kod oko 40% pacijenata (Haque et al., Chest 2005; 127(5):1710-3); rezultat je da su mogućnosti lečenja ovih pacijenata sa hroničnim kašljem refraktornim na lečenje vrlo ograničene (Gibson & Vertigan, BMJ. 2015;351:h5590). Do danas su jedine terapije lekovima za koje je pokazano da su efikasne u nasumično odabranim kontrolisanim ispitivanjima u ovoj grupi pacijenata morfijum (Morice i dr., American journal of respiratory and critical care medicine 2007; 175(4):312-5) i gabapentin (Ryan et al., Lancet. 2012; 380(9853):1583-9). Ostale studije sugerisale su da lečenja kao što su amitriptilin i pregabalin (Halum et al., The Laryngoscope 2009; 119(9):1844-7) mogu biti od pomoći, ali svi ovi raspoloživi farmakološki izbori lečenja su često povezani sa nesnosnim pratećim efektima kao što su pospanost, umor, gastrointestinalne smetnje, i neki od ovih agenasa, kao što je na primer morfijum, takođe izazivaju zavisnost.

[0019] Prema tome postoji hitna potreba za identifikacijom novih, efikasnih i dobro podnošljivih terapija za ovo oslabljujuće stanje da ublaži patnju pacijenta.

SAŽETAK PRONALASKA

[0020] Pronalazak je kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

[0021] Rešenje koje je dato ovim pronalaskom je upotreba [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (drugačije poznat kao orvepitant) koji ima sledeću hemijsku strukturu (I)

ili njegovih farmacutski prihvatljivih soli za lečenje hroničnog kašlja.

[0022] U svom prvom aspektu, pronalazak daje upotrebu [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju medikamenta za lečenje hroničnog kašlja.

[0023] U svom dodatnom aspektu, pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

[0024] U još jednom aspektu, pronalazak daje postupak lečenja hroničnog kašlja. koji sadrži primenu na čoveku kojem je to potrebno efikasne količine [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0025] U drugom aspektu pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oksoheksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

[0026] U jednom primeru izvođenja, maleatna so orvepitanta se koristi u lečenju hroničnog kašlja.

[0027] U dodatnom primeru izvođenja, orvepitant maleat Oblika 1 se koristi u lečenju hroničnog kašlja.

KRATAK OPIS ILUSTRACIJA

[0028]

Slika 1. Objektivno izmerena dnevna učestalost kašlja (apsolutne vrednosti). Legenda: Početna vrednost = Nedelja 0. Nedelja 4 je kraj trajanja lečenja. Nedelja 8 je Kontrolna poseta.

Slika 2. Objektivno izmerena dnevna učestalost kašlja (% vrednosti). Legenda: %CFB = procentualna promena od Početne vrednosti (Nedelja 0). Nedelja 4 je kraj trajanja lečenja. Nedelja 8 je Kontrolna poseta.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0029] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju leka za lečenje hroničnog kašlja.

[0030] [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (drugačije poznat kao orvepitant) ima sledeću hemijsku strukturu (I).

[0031] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti postupcima opisanim u Međunarodnim patentnim prijavama br. WO2003/066635, WO2009/124996 i WO2007/048642.

[0032] Konkretno, Primeri 9a i 11 WO2003/066635 opisuju sintezu jedinjenja (I) kao slobodne baze i kao hidrohloridne soli redom. Specifični kristalni oblici hidrohloridne soli naime anhidrovani i dihidratni kristalni oblici opisani su u Primerima 11a i 11b redom. Primer 11c opisuje sintezu jedinjenja (I) kao maleatne soli. Primeri 2-8 WO2009/124996 opisuju sintezu maleatne soli jedinjenja (I) kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik 1).

[0033] Orvepitant maleat Oblika 1 karakteriše obrazac rendgenske difrakcije praha (XRD) izražen u vidu 2 teta ugla i dobijen sa difraktometrom upotrebom bakarnog KaX-zračenja, pri čemu XRD obrazac sadrži 2 pika teta ugla suštinski na 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 16,5±0,1 stepeni, što odgovara redom d-razmacima od 12,2, 11,8, 8,1, 7,0 i 5,4 Angstrema (Å).

[0034] Primer 1 WO2007/048642 objavljuje postupak za dobijanje intermedijera u sintezi jedinjenja (I).

[0035] Biće cenjeno da za upotrebu u medicini, soli jedinjenja (I) treba da budu farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju na primer kisele adicione soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim kiselinama. Primeri soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, alkil- ili arilsulfonat npr. metansulfonat drugačije poznat kao mezilati ili p-toluensulfonat (drugačije poznat kao tozilat), fosfat, acetati, citrat, sukcinat, tartarat, fumarat i maleat.

[0036] Jedna takva farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (I) za upotrebu prema ovom pronalasku je maleatna so (orvepitant maleat).

[0037] Pojedine soli jedinjenja (I) mogu postojati u stereoizomernim oblicima (npr. mogu sadržati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika). Pojedinačni stereoizomeri (enantiomeri i dijastereomeri) i njihove smeše su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Isto, podrazumeva se da soli jedinjenja (I) mogu postojati u tautomernim oblicima i oni su takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

[0038] Jedinjenje (I) može da formira kisele adicione soli sa jednim ili više ekvivalenata kiseline. Ovaj pronalazak može koristiti sve moguće njihove stehiometrijske i nestehiometrijske oblike u formulacijama ovog pronalaska.

[0039] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati u obliku solvata.

[0040] Biće cenjeno da mnoga organska jedinjenja mogu da formiraju komplekse sa rastvaračima u kojima reaguju ili iz kojih su istaložena ili kristalizovana. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat". Rastvarači sa visokim tačkama ključanja i/ili rastvarači sa velikom sklonošću ka formiranju vodoničnih veza kao što su voda, etanol, izo-propil alkohol, i N-metil pirolidinon mogu se koristiti za formiranje solvata. Postupci za identifikaciju solvata uključuju, ali nisu ograničeni na, NMR i mikroanalizu.

[0041] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati u različitim polimorfnim oblicima.

[0042] Polimorfizam je definisan kao sposobnost nekog elementa ili jedinjenja da kristalizuje u više od jedne posebne kristalne faze. Dakle, polimorfi su različite čvrste materije koje imaju istu molekulsku formulu, međutim pošto svojstva bilo koje čvrste supstance zavise od njene strukture, različiti polimorfi mogu da pokazuju različita fizička svojstva kao što su različiti profili rastvorljivosti, različite tačke topljenja, različiti profili rastvaranja, različita termalna i/ili fotostabilnost, različit rok trajanja, različita svojstva suspendovanja i različita fiziološka stopa apsorpcije. Uključivanje rastvarača u kristalnu čvrstu materiju vodi do solvata, i u slučaju vode kao rastvarača, hidrata.

[0043] Uključena unutar jedinjenja (I) su svi solvati (uključujući hidrate) i polimorfi jedinjenja (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0044] Sada je utvrđeno da su jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati korisni u lečenju hroničnog kašlja.

[0045] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, jedinjenje za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom je [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant maleat).

[0046] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, jedinjenje za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom je [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline u anhidrovanom kristalnom obliku (Oblik 1) (orvepitant maleat Oblika 1).

DEFINICIJE

[0047] Sve brojeve koji izražavaju količine, procente ili proporcije, i ostale numeričke vrednosti upotrebljene u specifikaciji i patentnim zahtevima, treba shvatiti kao modifikovane u svim slučajevima terminom "otprilike."

[0048] Treba shvatiti da se termini neodređenih članova jednine, kako se ovde upotrebljavaju, odnose na "jednu ili više" nabrojanih komponenti. Prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti će biti jasno da upotreba jednine uključuje množinu osim ako nije posebno navedeno drugačije.

[0049] Kako se ovde upotrebljava, termini "lečenje", "tretiranje", i slični odnose se na dobijanje željenog farmakološkog, fiziološkog, dermatološkog ili kozmetičkog efekta. Efekat može biti profilaktički u smislu potpunog ili delimičnog sprečavanja stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovih simptoma i/ili može biti terapeutski u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja stanja ili bolesti ili poremećaja i/ili štetnog simptoma ili efekta koji se može pripisati stanju ili bolesti ili poremećaju.

[0050] "Lečenje", tako na primer, obuhvata svako lečenje stanja ili bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuje: (a) sprečavanje pojave stanja ili bolesti, poremećaja ili njegovog simptoma kod subjekta koji može biti predisponiran za stanje ili bolest ili poremećaj, ali još uvek nije dijagnostifikovano da ga ima; (b) inhibiranje stanja ili bolesti, poremećaja ili njegovog simptoma, kao što je, zaustavljanje njegovog razvoja; i (c) olakšavanje, ublažavanje ili poboljšavanje stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovog simptoma, kao što je, na primer, uzrokovanje regresije stanja ili bolesti ili poremećaja ili njihovog simptoma.

[0051] Kako se ovde upotrebljava, termin "efikasna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog agensa koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži, na primer, istraživač, kliničar ili veterinar.

[0052] Termin "hronični kašalj" odnosi se na kašalj koji traje u zabrinjavajućem obliku duže od osam nedelja kao što je definisano u smernicama za lečenje Britanskog torakalnog društva (British Thoracic Society) (Morice et al., Thorax. 2006, Sep;61 Suppl 1:i1-24) i Američkog fakulteta lekara (American College of Physicians) (Irwin et al., Chest. 2006, Jan;129(1 Suppl):1S-23S).

[0053] Kako se ovde upotrebljava, termin "refraktorni hronični kašalj" odnosi se na kašalj koji traje u zabrinjavajućem obliku više od osam nedelja i za koji ili nema utvrđenih objektivnih dokaza o uzroku koji je u njegovoj osnovi nakon rutinskog kliničkog ispitivanja ili kašalj koji nije reagovao na standardni tretman za identifikovani uzrok koji je u njegovoj osnovi (Gibson & Vertigan, BMJ.2015;351:h5590).

[0054] Kako se ovde upotrebljava, termin "hronični refraktorni kašalj" zamenljiv je terminima "refraktorni hronični kašalj", "hronični neobjašnjeni kašalj", "hronični nedijagnostikovani kašalj", "hronični idiopatski kašalj", "sindrom hipersenzitivnosti u vidu kašlja", ili "hronični kašalj rezistentan na lečenje" i namenjeno je da imaju isto značenje.

[0055] Kako se ovde upotrebljava, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" ili "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač koji je uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijent mora biti kompatibilan sa ostalim sastojcima farmaceutske kompozicije kada se pomešaju tako da se izbegnu interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja pronalaska kada se primeni na pacijenta i interakcije koje bi rezultirale farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijent mora, naravno, biti farmaceutski prihvatljiv, npr. dovoljno visoke čistoće.

[0056] Termin "kombinacija", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na ili fiksnu kombinaciju u jednom doznom jediničnom obliku, ili na ne-fiksnu kombinaciju.

[0057] Termin "fiksna kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i kombinacioni partner, oba istovremeno daju pacijentu u obliku jednog entiteta ili doze.

[0058] Termin "ne-fiksna kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i kombinacioni partner (npr. drugi lek kao što je objašnjeno u daljem tekstu, takođe označen kao "terapeutski agens" ili "ko-agens") oba daju pacijentu kao zasebni entiteti bilo simultano, istovremeno ili jedan za drugim, bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapeutski efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Poslednje se takođe odnosi na koktel terapiju, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka.

[0059] Termini "ko-primena" ili "kombinovana primena" ili slični kao što su ovde upotrebljeni, treba da obuhvate primenu jedinjenja (I) i odabranog kombinacionog partnera jednom subjektu kome je to potrebno (npr. pacijentu), i namena im je da uključe režime lečenja u kojima se agensi ne primenjuju nužno istim putem primene ili u isto vreme.

[0060] Pacijent koji se leči upotrebom ovde opisanog pronalaska je poželjno čovek.

[0061] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je refraktorni hronični kašalj. Hronični kašalj je čest simptom kod ljudi koji razviju intersticijalne bolesti pluća (ILD) (Brown, 2006; 129(1 Suppl):180S-185S).

[0062] Termin intersticijalne bolesti pluća (ILD), takođe poznat kao difuzna parenhimska bolest pluća (DPLD), odnosi se na grupu plućnih bolesti koje pogađaju intersticijum (tkivo i prostor oko vazdušnih kesica pluća).

[0063] Intersticijum je tkivna mreža nalik čipki koja se proteže kroz oba plućna krila. Intersticijum pruža potporu mikroskopskim vazdušnim kesicama (alveoli). Sitni krvni sudovi putuju kroz intersticujum, dozvoljavajući razmenu gasova između krvi i vazduha u plućima. Normalno, intersticijum je toliko tanak da se ne može videti na rendgenu grudi ili kompjuterizovanoj tomografiji (CT).

[0064] Svi oblici ILD izazivaju zadebljanje intersticijuma. Zadebljanje može biti posledica upale, formiranja ožiljačnog tkiva, ili dodatne tečnosti (edem). Neki oblici ILD su kratkotrajni; drugi su hronični i nepovratni.

[0065] ILD uključuju idiopatsku plućnu fibrozu (IPF), hronični, progresivni oblik fibroze (formiranja ožiljačnog tkiva) intersticijuma. Procenjuje se da je kašalj prisutan kod 84% pacijenata sa IPF-om, češći je kod pacijenata koji nikad nisu pušili ili koji imaju više uznapredovalu bolest i nezavisni je prediktor napredovanja bolesti (Ryerson et al., Respirology 2011;16:969-75). IPF je progresivan i obično fatalan kurs sa prosečnim preživljavanjem od 2-3 godine posle dijagnoze; njen uzrok nije poznat. Pacijenti sa IPF-om obično su stari između 50 i 70 godina i incidenca je niža kod žena (7,4 slučaja na 100 000 godišnje) nego kod muškaraca (10,7 slučajeva na 100 000 godišnje). Incidenca, rasprostranjenost i smrtnost se povećavaju sa godinama. Trenutno nijedna farmakološka terapija ne može da izleči bolest i većina strategija lečenja zasnovana je na eliminisanju ili suzbijanju upalne komponente, iako stanje slabo reaguje na imunosupresivne terapije. Međutim, u poslednje vreme pokazano je u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima da dva leka sa anti-fibroznom aktivnošću, pirfenidon i nintedanib, usporavaju, ali ne zaustavljaju napredovanje bolesti.

[0066] ILD mogu takođe uključivati:

- Idiopatske intersticijalne pneumonije (IPP) kao što su nespecifična intersticijalna pneumonija, deskvamativna intersticijalna pneumonija, akutna intersticijalna pneumonija, kriptogen organizujuća pneumonija, limfoidna intersticijalna pneumonija, kombinovana plućna fibroza i sindrom emfizema (CPFE);

- Bolesti životne sredine i bolesti vezane za zanimanje koje su posledica preosetljivosti, na primer: pneumokonioza kao što je azbestoza, silikoza, i posledica ugljene prašine, berilijuma, izlaganja prašini od čvrstih metala, i spoljnog alergijskog alveolitisa na primer pluća odgajivača ptica, sindrom radijacione fibroze, ili posledica izloženosti bakterijama i plesnima kao što je mycoplasma pneumonia;

- Multi-sistemske bolesti koje su povezane sa autoimunim bolestima, na primer: bolesti vezivnog tkiva kao što su sistemska skleroza, sarkoidoza, reumatoidni artritis, Vegenerova granulomatoza; određene mišićne bolesti kao što su polimiozitis, dermatomiozitis, i anti-sintetazni sindrom, ili kao rezultat reakcija na lekove, na primer na amiodaron, metotreksat i bleomicin;

- Retke bolesti pluća, na primer: plućna alveolarna proteinoza, plućna histiocitoza, plućna eozinofilija i idiopatska plućna hemosideroza, sindrom Hermanski-Pudlak, skleroza tuberoze (limfangioleiomiomatoza);

- Genetske ili nasledne bolesti, na primer: familijarna plućna fibroza (FPF) ili familijarna intersticijalna pneumonija (FIP);

- Bronhiolitis obliterans sindrom nakon transplantacije pluća.

[0067] Lečenje hroničnog kašlja kod intersticijalnih bolesti pluća (ILD) ostaje problematično i za pacijente i za lekare, i može biti povezano sa ozbiljnim nedostatkom vazduha. U takvim slučajevima, palijativna terapija upotrebljavanjem konvencionalnih antitusivnih agenasa kao što su preparati koji potiču od opijata često se pokazuje da je od ograničene koristi.

[0068] Prema tome, u skladu sa dodatnim primerom izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je posledica ili je povezan sa intersticijalnom bolešću pluća (ILD).

[0069] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa sarkoidozom, emfizemom ili IPF.

[0070] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa sarkoidozom.

[0071] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa emfizemom.

[0072] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa plućnom fibrozom.

[0073] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa IPF.

[0074] Hronični kašalj je takođe čest simptom kod ljudi koji razvijaju bolesti disajnih puteva, kao što su astma, hronični bronhitis, hronično postnazalno curenje, eozinofilni bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća; hronične infekcije kao što su: bronhiektazija, tuberkuloza, cistična fibroza; tumore pluća kao što su: bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva, tumori medijastinuma; kardiovaskularnu bolest kao što je: zatajenje leve komore, infarkt pluća, aneurizma aorte; druge bolesti kao što su refluksni ezofagitis, rekurentna aspiracija, endobronhijalne suture, sindrom postnazalnog curenja ili rinosinusitis; povezane sa lekom kao što su: primena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima.

[0075] Prema tome, u skladu sa dodatnim primerom izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je posledica ili je povezan sa astmom, hroničnim bronhitisom, hroničnim postnazalnim cirenjem, eozinofilnim bronhitisom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća.

[0076] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa astmom, hroničnim bronhitisom, hroničnim postnazalnim curenjem, eozinofilnim bronhitisom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća.

[0077] Prema tome, u skladu sa dodatnim primerom izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je posledica ili je povezan sa hroničnim infekcijama kao što su bronhiektazija, tuberkuloza, ili cistična fibroza.

[0078] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa hroničnim infekcijama kao što su bronhiektazija, tuberkuloza, ili cistična fibroza.

[0079] Prema tome, u skladu sa dodatnim primerom izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je posledica ili je povezan sa tumorima pluća kao što su bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva, tumori medijastinuma.

[0080] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u tečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa tumorima pluća kao što su bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva, tumori medijastinuma.

[0081] Prema tome, u skladu sa dodatnim primerom izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je posledica ili je povezan sa kardiovaskularnim bolestima kao što su zatajenje leve komore, infarkt plućna, ili aneurizma aorte.

[0082] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa kardiovaskularnom bolešću kao što je zatajenje leve komore, infarkt pluća, aneurizma aorte.

[0083] Prema tome, u skladu sa dodatnim primerom izvođenja ovog pronalaska, hronični kašalj je posledica ili je povezan sa refluksnim ezofagitisom, rekurentnom aspiracijom, endobronhijalnim suturama, sindromom postnazalnog curenja ili rinosinusitisom.

[0084] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa refluksnim ezofagitisom, rekurentnom aspiracijom, endobronhijalnim suturama, sindromom postnazalnog curenja ili rinosinusitisom.

[0085] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa sarkoidozom, emfizemom ili idiopatskom plućnom fibrozom, sa astmom, hroničnim bronhitisom, hroničnim postnazalnim curenjem, eozinofilnim bronhitisom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), sa hroničnim infekcijama kao što su bronhiektazija, tuberkuloza, cistična fibroza, sa tumorima pluća kao što su bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva, tumori medijastinuma, sa kardiovaskularnim bolestima kao što su zatajenje leve komore, infarkt pluća ili aneurizma aorte.

[0086] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je posledica ili je povezan sa idiopatskom plućnom fibrozom (IPF) ili sa tumorima pluća kao što su bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva, tumori medijastinuma ili sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD).

[0087] U jednom primeru izvođenja, čovek je pedijatrijski pacijent.

[0088] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu se formulisati na konvencionalan način za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini upotrbljavajući jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.

[0089] Prema tome, jedinjenje (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli se mogu formulisati za oralnu, bukalnu, parenteralnu, topikalnu (uključujući oftalmološku i nazalnu), u obliku depoa ili rektalnu primenu ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom (bilo kroz usta ili nos).

[0090] Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku, na primer, tableta ili kapsula koje su pripremljene na uobičajen način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su vezujući agensi (npr. preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); fileri (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); ili agensi za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene postupcima dobro poznatim u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za mešanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti na uobičajen način sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendovanje (npr. sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili akacija); ne-vodeni nosači (npr. bademovo ulje, masni estri, etil alkohol ili frakcionisana biljna ulja); i konzervansi (npr. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati mogu takođe sadržati i puferske soli, arome, boje i zaslađivače, prema potrebi.

[0091] Preparati za oralnu primenu mogu biti pogodno formulisani tako da daju kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja.

[0092] Za bukalnu primenu, kompozicija može biti u obliku tableta ili formulisana na konvencionalan način.

[0093] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane za parenteralnu primenu putem bolus injekcije ili kontinuirane infuzije. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku, npr. u ampulama ili u posudama sa više doza, sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati formulatorne agense kao što su suspendujući, stabilizujući i/ili raspršujući agensi. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za konstituciju sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.

[0094] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane za dermalnu primenu.

[0095] Dermalna primena može da uključuje topikalnu primenu ili transdermalnu primenu. Transdermalna primena može se postići odgovarajućim flasterima, emulzijama, mastima, rastvorima, suspenzijama, pastama, penama, aerosolima, losionima, kremama ili gelovima kao što je opšte poznato u struci, posebno dizajniranim za transdermalnu isporuku aktivnih agenasa, opciono u prisustvu specifičnih pojačivača propustljivosti. Topikalne kompozicije takođe mogu biti u jednom ili više od ovih oblika. Jedno ili više aktivnih jedinjenja može biti prisutno zajedno sa jednom ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci kao što su ekscipijenti, adjuvansi (npr. puferi), nosači, inertni čvrsti razblaživači, suspendujući agensi, konzervansi, fileri, stabilizeri, anti-oksidansi, aditivi za hranu, pojačivači bioraspoloživosti, oblažući materijali, granulacioni i dezintegrišući agensi, vezujući agensi itd., i, po želji, drugi aktivni sastojci.

[0096] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana, na primer, za trenutno oslobađanje, produženo oslobađanje, pulsno oslobađanje, oslobađanje u dva ili više koraka, ili u obliku depoa ili bilo koju drugu vrstu oslobađanja.

[0097] Proizvodnja farmaceutskih kompozicija u skladu sa ovom temom može biti izvedena u skladu sa postupcima poznatim u oblasti i biće detaljnije objašnjena u daljem tekstu. Opšte poznata i upotrebljavana farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva kao i drugi pogodni razblaživači, arome, zaslađivači, bojeni agensi itd. mogu se koristiti, zavisno od planiranog načina primene kao i od određenih karakteristika aktivnog jedinjenja koje se upotrebljava, kao što su rastvorljivost, bioraspoloživost itd.

[0098] Bilo koji ne-toksični, inertni, i efikasni topikalni, oralni, itd. farmaceutski prihvatljiv nosač može se upotrebiti za formulisanje kompozicije opisane ovde. Dobro poznati nosači koji se upotrebljavaju za formulisanje drugih topikalnih terapijskih kompozicija za primenu na ljudima su korisni u ovim kompozicijama. Primeri ovih komponenti koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti su opisani u Merk indeksu, trinaesto izdanje, urednici Budavari et al., (The Merck Index, Thirtheenth Edition, Budavari et al., Eds.), Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (2001); Međunarodnom rečniku kozmetičkih sastojaka i priručniku CTFA (Udruženje za kozmetiku, toaletne proizvode, i mirise (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association)), deseto izdanje (2004); i u "Vodiču za neaktivne sastojke", ("Inactive Ingredient Guide"), U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, januar 1996. Primeri takvih korisnih kozmetički prihvatljivih ekscipijenata, nosača i razblaživača uključuju destilovanu vodu, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, rastvor dekstroze, Hankov rastvor, i DMSO, koji su među onima koji su pogodni za upotrebu ovde.

[0099] Ove dodatne druge neaktivne komponente, kao i efikasne formulacije i postupci primene, dobro su poznate u struci i opisane su u standardnim udžbenicima, kao što su Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al.

Eds. Pergamon Press (1990) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990).

[0100] U jednom primeru izvođenja, ove topikalne kompozicije su formulisane u serumu, gel kremi, losionu, kremi, masti, gelu, aerosolu, peni, penastoj tečnosti, rastvoru (solubilizovani sistem), pasti, suspenziji, disperziji, emulziji, sredstvu za čišćenje kože, mleku, maski, čvrstom stiku, baru (kao što je sapun), inkapsuliranoj formulaciji, mikrokapsuliranoj formulaciji, mikrosferama ili nanosferama ili vezikularnim disperzijama, ili drugom kozmetički prihvatljivom topikalnom doznom obliku. U slučaju vezikularnih disperzija, vezikule mogu biti sačinjene od lipida, koji mogu biti jonskog ili nejonskog tipa, ili njihove smeše.

[0101] Formulacija može da sadrži jednu ili više vodene formulacije i/ili anhidrovane formulacije.

[0102] U sledećem primeru izvođenja, ova topikalna kozmetička kompozicija u skladu sa ovde opisanom temom može da sadrži ili da se sastoji od anhidrovane formulacije, vodene formulacije, ili emulzije.

[0103] Za intranazalnu primenu, jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane kao rastvori za primenu preko pogodnog dozirnog ili unitarnog doznog uređaja ili alternativno kao praškasta smeša sa pogodnim nosačem za primenu upotrebom odgovarajućeg uređaja za isporuku.

[0104] Predložena doza jedinjenja (I) je otprilike 0,5 do 30 mg dnevno. Poželjno, to je 1 do 30 mg dnevno, poželjnije 2,5 do 30 mg dnevno.

[0105] U jednom primeru izvođenja, doza jedinjenja (I) je 10 mg dnevno, 20 mg dnevno ili 30 mg dnevno.

[0106] Biće cenjeno da će možda biti potrebno da se izvrše rutinske varijacije doze, u zavisnosti od uzrasta i stanja pacijenta i tačna doza će na kraju biti na diskreciji nadležnog lekara ili veterinara. Doza će takođe zavisiti od načina primene.

[0107] Po želji, mogu se koristiti drugi terapeutski agensi u kombinaciji sa onima koji su dati u gore opisanim kompozicijama. Količina aktivnih sastojaka koja se može kombinovati sa nosačima kako bi se proizveo jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, prirode bolesti, poremećaja, ili stanja, i prirode aktivnih sastojaka.

[0108] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se davati u jednoj dozi ili više doza dnevno.

[0109] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli se primenjuju oralno jednom dnevno.

[0110] U jednom primeru izvođenja, ove kompozicije mogu se topikalno primeniti jednom ili više puta dnevno. U jednom primeru izvođenja, ove kompozicije se topikalno primenjuju od jednom do četiri puta dnevno. Na primer, početi jednom dnevno i napredovati ka češćim aplikacijama, ako je potrebno, je jedna strategija.

[0111] U jednom primeru izvođenja, ove kompozicije se topikalno primenjuju od jednom do šest puta dnevno, na primer, ujutro, u podne, popodne, i/ili uveče.

[0112] Međutim, podrazumeva se da će se specifični nivo doze za svakog određenog pacijenta razlikovati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog aktivnog agensa; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene; brzinu izlučivanja; moguće kombinacije lekova; ozbiljnost određenog stanja koje se leči; i oblik primene. Prosečan stručnjak u oblasti cenio bi varijabilnost takvih faktora i bio bi u stanju da utvrdi specifične nivoe doze upotrebljavajući samo rutinsko eksperimentisanje.

[0113] Farmakokinetički parametri kao što su bioraspoloživost, konstanta stope apsorpcije, očigledni volumen distribucije, nevezana frakcija, ukupni klirens, frakcija izlučena nepromenjena, metabolizam prvog prolaska, konstanta stope eliminacije, poluživot, i srednje vreme boravka su dobro poznati u struci.

[0114] Optimalne formulacije može da odredi stručnjak u oblasti u zavisnosti od razmatranja kao što su određeni sastojci i željena doza. Pogledati, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), str. 1435-1712, i "Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, NY, 10016). Takve formulacije mogu uticati na fizičko stanje, stabilnost, stopu in vivo otpuštanja, i stopu in vivo klirensa.

[0115] Posebno se razmatra mogućnost da se formulišu kompozicije sposobne za dugotrajno skladištenje, bez zahteva za predmešanje ili sjedinjavanje pre aplikacije. Specifično, ove kompozicije ostaju neočekivano stabilne u skladištu tokom perioda koji uključuju između oko 3 meseca i oko 3 godine, oko 3 meseca i oko 2,5 godine, između oko 3 meseca i oko 2 godine, između oko 3 meseca i oko 20 meseci, i naizmenično bilo koji vremenski period između oko 6 meseci i oko 18 meseci.

[0116] Prema tome, u drugom aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

[0117] U drugom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant maleat), za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

[0118] U drugom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant maleat) u anhidrovanom kristalnom obliku (Oblik1) za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

[0119] U drugom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant maleat), za upotrebu u lečenju refraktornog hroničnog kašlja.

[0120] U dodatnom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju refraktornog hroničnog kašlja.

[0121] U drugom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 2[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant maleat) u anhidrovanom kristalnom obliku (Oblik1) za upotrebu u lečenju refraktornog hroničnog kašlja.

[0122] Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti to što se jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa pronalaskom mogu pogodno upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, na primer sa antagonistima leukotrijenskog receptora kao što su montelukast i zafirlukast; blokatorima voltažno-zavisnog natrijumovog kanala kao što su lidokain, GSK-2339345, benzonatat i CNV1014802; dvostrukim antagonistom N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora i sigma-1 agonistom kao što je dekstrometorfana; antagonistima NMDA receptora kao što je memantin; opioidima kao što su kodein i morfijum; GABA analozima na primer gabapentinom i pregabalinom; agonistima GABA-B receptora kao što je baklofen; norepinefrinom; inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina/norepinefrina kao što je amitripilin; Nociceptin/orfanin FQ (NOP)-1 agonistima kao što je SCH486757; antagonistima P2X3 purinergičkog receptora kao što su AF-219 i AF-130; antagonistima histamin-1 receptora kao što su hlorfeniramin, azelastin, mizolastin, loratadin i cetirizin; antiholinergičkim lekovima kao što je karamifen edisilat; sekretolitičkim/mukolitičkim agensima kao što su ambroksol, DWJ-1340 i HOB-048; antagonistima Vaniloid-1 (TRPV-1) receptora kao što su PAC-14028, VR-611 i XEND-0501; antagonistima Vaniloid-4 (TRPV-4) receptora kao što su GSK2193874 i GSK2798745; TRPM8 agonistima kao što je mentol; analozima homocisteina kao što je erdostein; kortikosteroidima kao što su budesonid i flutikazon; antagonistima TRPA1 receptora kao što su HC-030031 i GRC-17536; β2-agonistima kao što je salbutamol; antagonistima muskarinskog receptora kao što je ipratropijum bromid; inhibitorima protonske pumpe kao što su ranitidin i omeprazol; inhibitorima BK K+ kanala kao što je teofilin; stabilizatorima mastocita kao što je dinatrijum hromoglikat; inhibitorima fosfodiesteraze-(PDE)-4 na primer apremilast; agonistima kanabinoidnog receptora kao što su CP55940 i JWH133; NK-1 i/ili NK-2 ili/i NK-3 antagonistima ili inhibitorima njihovih srodnih liganada NK-A i NK-B, inhibitorima SP na primer anti-SP antitelo; onim neokarakterisanog ili nepoznatog mehanizma uključujući levodropropizin, hlofedianol, karbetapentan (takođe poznat kao pentoksiverin), levokloperastin, moguistein, AG-1321001, CCP-01/05/06/07/08, AGPPC-709 i LPCN-1087.

[0123] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju koja sadrži (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) drugu supstancu leka i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent(e) za lečenje hroničnog kašlja.

[0124] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju koja sadrži (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) drugu supstancu leka i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent(e) za lečenje hroničnog refraktornog kašlja.

[0125] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) (orvepitant) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista leukotrijenskog receptora, blokatorima voltažno-zavisnog natrijumovog kanala, dvostrukog antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA) receptora i sigma-1 agonista, antagonista NMDA receptora, opioida, GABA analoga, agonista GABA-B receptora, ponovnog preuzimanja serotonina/norepinefrina, Nociceptin/orfanin FQ (NOP)-1, antagonista P2X3 purinergičkog receptora, antagonista Histamin-1 receptora, antiholinergičkih lekova, sekretolitičkih/mukolitičkih agenasa, antagonista Vaniloid-1 (TRPV-1) receptora, antagonista Vaniloid-4 (TRPV-4) receptora, analoga homocisteina, antagonista kortikosteroidnih TRPA1 receptora, β2-Agonista; antagonista muskarinskog receptora, inhibitora protonske pumpe, inhibitora BK K+ kanala, stabilizatora mastocita, inhibitora fosfodiesteraze-(PDE)-4, agonista kanabinoidnog receptora, NK-1 i/ili NK-2 ili/i NK-3 antagonista ili inhibitora njihovih srodnih liganada NK-A i NK-B, inhibitora SP i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijent(a) za lečenje hroničnog kašlja.

[0126] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) (orvepitant) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista leukotrijenskog receptora, blokatorima voltažno-zavisnog natrijumovog kanala, dvostrukog antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA) receptora i sigma-1 agonista, antagonista NMDA receptora, opioida, GABA analoga, agonista GABA-B receptora, ponovnog preuzimanja serotonina/norepinefrina, Nociceptin/orfanin FQ (NOP)-1, antagonista P2X3 purinergičkog receptora, antagonista Histamin-1 receptora, antiholinergičkih lekova, sekretolitičkih/mukolitičkih agenasa, antagonista Vaniloid-1 (TRPV-1) receptora, antagonista Vaniloid-4 (TRPV-4) receptora, analoga homocisteina, antagonista kortikosteroidnih TRPA1 receptora, β2-Agonista; antagonista muskarinskog receptora, inhibitora protonske pumpe, inhibitora BK K+ kanala, stabilizatora mastocita, inhibitora fosfodiesteraze-(PDE)-4, agonista kanabinoidnog receptora, NK-1 i/ili NK-2 ili/i NK-3 antagonista ili inhibitora njihovih srodnih liganada NK-A i NK-B, inhibitora SP i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijent(a) za lečenje hroničnog refraktornog kašlja.

[0127] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) (orvepitant) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista P2X3 purinergičkog receptora kao što su AF-219 ili AF-130 ili stabilizatora mastocita kao što je dinatrijum hromoglikat ili GABA analoga kao što su gabapentin ili pregabalin ili opioida kao što su kodein i morfijum, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijent(a) za lečenje hroničnog refraktornog kašlja.

[0128] AF-219 odgovara jedinjenju 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-iloksi)-4-izopropil-2-metoksibenzensulfonamidu.

[0129] U jednom primeru izvođenja maleatna so orvepitanta koristi se u kombinaciji sa drugom supstancom leka kao što je gore opisano.

[0130] U dodatnom primeru izvođenja, orvepitant maleat Oblika 1 koristi se u kombinaciji sa drugom supstancom leka kao što je gore opisano.

[0131] U jednom primeru izvođenja maleatna so orvepitanta koristi se u kombinaciji sa drugom supstancom leka kao gore opisano.

[0132] U dodatnom primeru izvođenja, orvepitant maleat Oblika 1 koristi se u kombinaciji sa drugom supstancom leka kao što je gore opisano.

[0133] Sledeći primeri ilustruju pronalazak bez ograničavanja njegovog obima.

PRIMERI

Kliničke studije

Dizajn studije za hronični refraktorni kašalj

[0134] Orvepitant maleat Oblika 1 procenjen je u otvorenoj (neslepoj) pilot studiji da bi se utvrdila efikasnost višestrukih doziranja kod muških i ženskih pacijenata sa dijagnozom hroničnog refraktornog na lečenje kašlja tokom više od 3 meseca. Studija je bila sa jednom grupom (30 mg orvepitant maleata Oblika 1 jednom dnevno), 4-nedeljna studija sa praćenjem od 4 nedelje. Bilo je pet zakazanih poseta klinici; skrining poseta, poseta za utvrđivanje početnih parametara, poseta nedelje 1, poseta nedelje 4 (kraj perioda lečenja) i kontrolna poseta nedelje 8.

[0135] Za procenu efikasnosti upotrebljeni su sledeći instrumenti:

• Subjekti su bili opremljeni ambulantnim monitorom za kašalj (ACM) za beleženje objektivne učestalosti kašlja u toku 24 sata na skriningu, nedelji 1, 4 i 8

• Upitnik za kvalitet života specifičan za kašalj (CQLQ): Subjekti su zamoljeni da popune ovaj upitnik na skriningu, nedelji 1, 4 i 8

• Skala opšte stope promene učestalosti i ozbiljnosti kašlja: Subjekti su zamoljeni da popune ovu skalu u nedeljama 1, 4 i 8

• VAS ozbiljnosti kašlja: Subjektima su izdati dnevnici za svakodnevno beleženje rezultata VAS ozbiljnosti kašlja

U studiju je uključeno 13 subjekata koji su dali podatke o učestalosti kašlja, kvalitetu života sa kašljem, opštoj stopi promena učestalosti i ozbiljnosti kašlja, i VAS ozbiljnosti kašlja, ali jednom od 13 subjekata nedostajali su podaci o učestalosti kašlja (dan i noć) u nedelji 4.

[0136] Primarna krajnja tačka bila je promena objektivne dnevne učestalosti kašlja na kraju perioda lečenja u nedelji 4 u poređenju sa početnom vrednošću.

Rezultati

[0137] Statistički značajna poboljšanja primećena su i u objektivnim i subjektivnim merama učestalosti i ozbiljnosti kašlja u ovoj pilot studiji kao i u procenama kvaliteta života sa kašljem i opšte stope promene.

Primarna krajnja tačka:

[0138] Kao što je prikazano na Slikama 1 i 2 značajno smanjenje (-18,9 kašljeva/h (-26%) srednja promena u odnosu na početnu vrednost), kako je izvedeno iz modela negativne binomne regresije, primećeno je za primarnu krajnju tačku promene dnevne objektivne učestalosti kašlja u nedelji 4 u poređenju sa početnom vrednošću (p <0,001).

Sekundarne krajnje tačke

[0139] Dnevna objektivna učestalost kašlja: Kao što je dato na Slikama 1 i 2 došlo je do značajnog smanjenja dnevne objektivne učestalosti kašlja u nedelji 1 (-27,0 kašljeva/h (-38%) srednja promena u odnosu na početnu vrednost) i nedelji 8 (-20,4 kašljeva/h (-28%) srednja promena u odnosu na početnu vrednost) (p=0,001 i p=0,02 redom) ali nema značajne promene dnevne objektivne učestalosti kašlja u nedelji 8 u poređenju sa nedeljom 4 (p=0,86).

[0140] Noćna objektivna učestalost kašlja: Došlo je do značajnog smanjenja (-3,1 kašljeva/h (-66%) srednja promena u odnosu na početnu vrednost) u noćnoj objektivnoj učestalosti kašlja u nedelji 8 u poređenju sa početnom vrednošću (p=0,017), međutim nije bilo značajnog smanjenja srednje noćne objektivne učestalosti kašlja u nedelji 1 i 4 u poređenju sa početnom vrednošću, ili između nedelja 4 i 8 (p=0,19, p=0,65, p=0,10 redom).

[0141] Kvalitet života sa kašljem: Rezultati CQLQ pokazali su značajno smanjenje ukupnog rezultata u nedeljama 1, 4 i 8 u poređenju sa početnom vrednošću (srednje promene -4,0, -4,4 i -3,4; p<0,001, p=0,005 i p=0,033 redom) i da nema značajne razlike u ukupnom rezultatu između nedelja 4 i 8 (p=0,52). Značajne promene u odnosu na početnu vrednost primećene su u većini domena bilo u nedelji 1 ili nedelji 4, sa značajnim promenama u odnosu na početnu vrednost koje su primećene u nedeljama 1, 4 i 8 i za psihosocijalni i ekstremni fizički domen.

Nisu primećene značajne promene za emotivni domen. Nisu uočene značajne promene od nedelje 4 do nedelje 8 za bilo koji domen.

[0142] Opšta stopa promene: Više subjekata se osećalo bolje u pogledu učestalosti kašlja u nedelji 1 (n=9) i nedelji 4 (n=7) u poređenju sa početnom vrednošću, nego što se osećalo isto (n=4 i n=5 redom). Srednji rezultat poboljšanja u obe nedelje 1 i 4 bio je 3 (nešto bolje). Nijedan subjekat se nije osećao lošije u nedelji 1 i nedelji 4. Do nedelje 8, broj subjekata koji su se osećali bolje se smanjio (n=3), sa više onih koji su se osećali isto (n=7) i neki su se osećali lošije (n=3). Statistička značajnost je primećena kada se upotrebljavaju testovi marginalne homogenosti za upoređivanje "bolje/isto/lošije" rezultata u nedelji 8 sa nedeljama 1 i 4 (p=0,02 i p=0,05 redom), sa manjim brojem subjekata koji su se osećali bolje u nedelji 8. Više subjekata se osećalo bolje u pogledu ozbiljnosti kašlja u nedelji 1 (n=8) u poređenju sa početnom vrednošću, nego što se osećalo isto (n=5). Srednji rezultat poboljšanja je bio 4 (umereno bolje) u nedelji 1, i 3 (nešto bolje) u nedelji 4. Nijedan subjekat se nije osećao lošije ni u nedelji 1 ni u nedelji 4. Do nedelje 8, broj subjekata koji su se osećali bolje se smanjio (n=4), sa više onih koji su se osećali isto (n=6) i neki su se osećali lošije (n=3). Statistička značajnost primećena je kada su se upoređivali rezultati nedelje 8 sa nedeljom 1 (p=0,05), sa manjim brojem subjekata koji su se osećali bolje u nedelji 8. Adhok analize pokazale su dokaz veze između objektivnih i subjektivnih ocena za promene kod kašlja. Subjekti koji su ocenili simptome učestalosti kašlja i ozbiljnosti kašlja kao "bolje", obično su imali veće smanjenje dnevne stope kašlja po satu od onih koji su ocenili svoje simptome kao iste/lošije. Nije bilo očigledne veze s noćnim stopama kašlja po satu.

[0143] Vizuelna analogna skala (VAS) ozbiljnosti kašlja. Značajan pad u odnosu na početnu vrednost dnevne ozbiljnosti kašlja, izmeren putem VAS ozbiljnosti kašlja, uočen je u nedelji 2 studije (-39% prosečna promena u odnosu na početnu vrednost, p=0,002) i nastavljen do nedelje 6 studije (-14% prosečna promena u odnosu na početnu vrednost, p=0,001). Isto došlo je do značajnog smanjenja noćne ozbiljnosti kašlja u odnosu na početnu vrednost do nedelje 1 studije (-14% prosečna promena u odnosu na početnu vrednost, p=0,01) koje je ostalo do nedelje 6 studije (-18% prosečna promena u odnosu na početnu vrednost, p=0,017).

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnim kašljem povezanim sa IPF

[0144] Orvepitant maleat Oblika 1 je procenjen u nasumičnoj, dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa kašljem povezanim sa IPF; procenjuje se nedostatak vazduha.

[0145] Studija je ispitivanje u dve grupe sa 30 mg orvepitant maleata Oblika 1 i placebom koji se primenjuje jednom dnevno tokom 2 nedelje sa praćenjem od 2 nedelje. Ima 25 subjekata u svakoj grupi. Ima 4 zakazanih poseta klinici; skrining poseta, poseta za utvrđivanje početnih parametara, poseta nedelje 2 (kraj perioda lečenja) i kontrolna poseta nedelje 4.

[0146] Za procenu efikasnosti upotrebljavaju se sledeći instrumenti:

• Subjekti su opremljeni ambulantnim monitorom za kašalj (ACM) za beleženje objektivne učestalosti kašlja u toku 24 sata na skriningu (početna vrednost) i nedelji 2 • Upitnik za kvalitet života specifičan za kašalj: Subjekti se mole da popune ovaj upitnik na skriningu, poseti za utvrđivanje početne vrednosti i nedeljama 2 i 4

• Skala opšte stope promene učestalosti i ozbiljnosti kašlja: Subjekti se mole da popune ovu skalu u nedeljama 2 i 4

• VAS ozbiljnosti kašlja: Subjektima se izdaju dnevnici za svakodnevno beleženje rezultata VAS ozbiljnosti kašlja

• Skale nedostatka vazduha. Upitnik za plitko disanje Univerziteta u San Dijegu (University of San Diego) i Borg CR10 skala. Subjekti se mole da popune ovaj upitnik na skriningu, poseti za utvrđivanje početne vrednosti, nedeljama 2 i 4

[0147] Primarna krajnja tačka je promena objektivne dnevne učestalosti kašlja na kraju perioda lečenju u nedelji 2 u poređenju sa početnom vrednošću.

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnim kašljem zbog tumora pluća:

[0148] Orvepitant maleat Oblika 1 je procenjen u nasumičnoj dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa hroničnim kašljem zbog tumora pluća.

[0149] Studija je ispitivanje u dve grupe sa 30 mg orvepitant maleata Oblika 1 i placebom koji se primenjuje jednom dnevno tokom 2 nedelje sa praćenjem od 2 nedelje. Ima 25 subjekata u svakoj grupi. Ima 4 zakazanih poseta klinici; skrining poseta, poseta za utvrđivanje početnih parametara, poseta nedelje 2 (kraj perioda lečenja) i kontrolna poseta nedelje 4.

[0150] Za procenu efikasnosti upotrebljavaju se sledeći instrumenti:

Subjekti su opremljeni ambulantnim monitorom za kašalj (ACM) za beleženje objektivne učestalosti kašlja u toku 24 sata na skriningu (početna vrednost) i nedelji 2

Rezultat Mančester skale kašlja kod kancera pluća (MCLCS) - rezultat kvaliteta života za pacijente sa kancerom pluća: Subjekti se mole da popune ovaj upitnik na skriningu, poseti za utvrđivanje početne vrednosti, nedeljama 2 i 4

Opšte stope promene učestalosti i ozbiljnosti kašlja: Subjekti se mole da popune ovu skalu u nedeljama 2 i 4

VAS ozbiljnosti kašlja: Subjektima se izdaju dnevnici za svakodnevno beleženje rezultata VAS ozbiljnosti kašlja

Skale nedostatka vazduha. Upitnik za plitko disanje Univerziteta u San Dijegu (University of San Diego) ili/i Borg CR10 skala ili/i skala kancer dispneje. Subjekti se mole da popune ovaj upitnik na skriningu, poseti za utvrđivanje početne vrednosti, nedeljama 2 i 4.

[0151] Primarna krajnja tačka je promena objektivne dnevne učestalosti kašlja na kraju perioda lečenja u nedelji 2 u poređenju sa početnom vrednošću.

Farmaceutske kompozicije

[0152] Orvepitant maleat Oblika 1 će normalno, ali ne nužno, biti formulisan u farmaceutske kompozicije pre primene pacijentu. U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže orvepitant maleat Oblika 1.

[0153] Tablete orvepitant maleata Oblika 1 formulisane su kao bele do prljavo-bele, filmom obložene okrugle tablete koji sadrže 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, i 60 mg orvepitanta koje daju trenutno oslobađanje aktivnog sastojka za oralnu primenu.

[0154] Lista ekscipijenata i kvantitativna kompozicija tableta navedeni su u Tabelama 1-3 ispod.

Tabela 1 Kompozicija tableta orvepitant maleata Oblika 1

Tabela 2. Orvepitant maleat Oblika 130% tež./tež. granulata

Tabela 3 Kompozicija orvepitant maleat Oblika 1 tableta

[0155] Orvepitant maleat tablete, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg i 60 mg proizvedene su upotrebom postupaka vlažne granulacije, postupcima suvog mešanja, kompresije tableta i film oblaganjem.

[0156] Orvepitant maleat kao supstanca leka, laktoza monohidrat, hipromeloza, mikrokristalna celuloza i kroskarmeloza natrijum su prosejani i suvo mešani u mikser granulatoru sa visokim smicanjem približno 5 minuta. Voda za granulaciju je raspršivana na supstancu leka, laktozu monohidrat, hipromelozu, mikrokristalnu celulozu i kroskarmelozu natrijum suvu mešavinu. Vlažna granula je sušena približno na 65°C u sušaču sa fluidnim slojem približno 45 minuta (<2% LOD), mlevena pomoću konusnog mlina (veličina otvora 813 μm) i mešana u mešalici sa slobodnim padom (bin blender) sa laktoza monohidratom, mikrokristalnom celulozom i kroskarmeloza natrijumom približno 20 minuta. Magnezijum stearat je dodat za lubrikaciju u mešalicu sa slobodnim padom i smeša je mešana približno 3 minuta.

[0157] Mešavina je komprimovana upotrebom odgovarajuće rotacione mašine za komprimovanje tableta da bi se dobile neobložene tablete. Opadry® White OY-S-28876 je napunjen u posudu za mešanje sa prečišćenom vodom i suspenzija za film oblaganje pripremljena je uz mešanje. Tablete su obložene filmom u odgovarajućem sudu za oblaganje (približno 3% -tni porast težine).

[0158] Gornji opis potpuno objavljuje pronalazak uključujući njegove poželjne primere izvođenja. Izmene i poboljšanja primera izvođenja specifično ovde objavljenih su u obimu patentnih zahteva koji slede. Bez dalje razrade, veruje se da stručnjak iz ove oblasti može, upotrebljavajući prethodni opis, iskoristiti ovaj pronalazak u potpunosti. Stoga, Primeri ovde dati treba da budu tumačeni kao ilustrativni, i ne ograničenje obima ovog pronalaska na bilo koji način.

Claims (21)

Patentni zahtevi

1. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

2. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je hronični kašalj hronični refraktorni kašalj.

3. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, pri čemu je hronični kašalj posledica ili je povezan sa sarkoidozom, emfizemom ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF).

4. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, pri čemu je hronični kašalj posledica ili je povezan sa astmom, hroničnim bronhitisom, hroničnim postnazalnim curenjem, eozinofilnim bronhitisom ili hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD).

5. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, pri čemu je hronični kašalj posledica ili je povezan sa hroničnim infekcijama kao što su bronhiektazija, tuberkuloza ili cistična fibroza.

6. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, pri čemu je hronični kašalj posledica ili je povezan sa tumorima pluća kao što su bronhogeni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, benigni tumori disajnih puteva ili tumori medijastinuma.

7. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, pri čemu je hronični kašalj posledica ili je povezan sa kardiovaskularnom bolešću kao što su zatajenje leve komore, infarkt pluća ili aneurizma aorte.

8. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, pri čemu je hronični kašalj posledica ili je povezan sa refluksnim ezofagitisom, rekurentnom aspiracijom, endobronhijalnim suturama, sindromom postnazalnog curenja ili rinosinusitisom.

9. Orvepitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so orvepitanta maleat.

10. Orvepitant maleat za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, pri čemu je orvepitant maleat orvepitant maleat Oblika 1.

11. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa, odabranih od antagonista P2X3 purinergičkog receptora, antagonista muskarinskog receptora ili agonista beta-2 adrenoceptora; za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

12. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, pri čemu je hronični kašalj hronični refraktorni kašalj.

13. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili 12, pri čemu su antagonisti P2X3 purinergičkog receptora 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-iloksi)-4-izopropil-2-metoksi-benzensulfonamid (AF-219) ili AF-130.

14. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili 12, pri čemu je agonist beta-2 adrenoceptora salbutamol.

15. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili 12, pri čemu je antagonist muskarinskog receptora ipratropijum bromid.

16. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 11-15, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so orvepitanta maleat.

17. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 16, pri čemu je orvepitant maleat anhidrovani kristalni Oblik 1.

18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja.

19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 18, pri čemu je hronični kašalj hronični refraktorni kašalj.

20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 18 ili 19, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so orvepitanta maleat.

21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamid 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 20, pri čemu je orvepitant maleat anhidrovani kristalni Oblik 1.