RS59322B1 - Upotreba polimernih ekscipijenata za liofilizaciju ili zamrzavanje partikula - Google Patents

Upotreba polimernih ekscipijenata za liofilizaciju ili zamrzavanje partikula

Info

Publication number
RS59322B1
RS59322B1 RSP20191151A RS59322B1 RS 59322 B1 RS59322 B1 RS 59322B1 RS P20191151 A RSP20191151 A RS P20191151A RS 59322 B1 RS59322 B1 RS 59322B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
particles
composition
pva
particle
peg
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Foss
Rajesh Shinde
Original Assignee
Abraxis Bioscience Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abraxis Bioscience Llc filed Critical Abraxis Bioscience Llc
Publication of RS59322B1 publication Critical patent/RS59322B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PRIJAVE
TEHNIČKO POLJE PRONALASKA
[0001] Ova prijava se odnosi na kompozicije pegilovanih partikula koje sadrže lekove koji su stabilni nakon liofilizacije ili zamrzavanja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Terapijska efikasnost mnogih lekova je smanjena zbog njihovog nedostatka rastvorljivosti u vodi i permeabilnosti u tkiva. Poslednjih godina polimerne partikule su se pojavile kao atraktivni sistemi za primenu leka. Partikule se koriste da inkapsuliraju različite lekove za kontrolisanu isporuku i poboljšanu rastvorljivost. Zbog njihove manje veličine generalno pokazuju veće unutarćelijsko preuzimanje i pogodne su za primenu lekova različitim putevima, kao što su oralno, parenteralno i okularno. (Kreuter, Adv. Drug Del. Rev., 7:71-86 (1991); Gref et al., Science, 263:1600-1603) (1994); Zimmer i Kreuter, Adv. Drug Del. Rev., 16:61-73 (1995)). Kontrolisano oslobađanje lekova omogućava produženje dejstva molekula sa niskim biološkim poluživotom, sprečava prekomerno doziranje i smanjuje toksične sporedne efekte. Štaviše, ugrađivanjem molekula sa različitim fizičkohemijskim karakteristikama, ovi nosači se mogu modifikovati da bi se postigla varijabilnost stope oslobađanja ili ciljanje određenih organa ili ćelija.
[0003] Uprkos njihovim potencijalnim prednostima, konvencionalne partikule imaju značajne nedostatke u pogledu njihove upotrebe u primeni leka. Njihova nestabilnost u gastrointestinalnim tečnostima, nizak stepen intestinalne apsorpcije i nespecifična adhezija, smanjuju njihovu korisnost u oralnoj primeni. Parenteralna primena može prevazići neke od ovih problema posebnim ciljanjem lekova na određene organe. Međutim, partikule se brzo prepoznaju, uzimaju i eliminišu iz krvotoka makrofagima mononuklearnog fagocitnog sistema (MPS) nakon njihove intravenske primene. Ovaj fenomen ograničava njihovu funkciju u kontrolisanom oslobađanju i smanjuje njihovu efikasnu koncentraciju u tkivima.
[0004] Modifikacija karakteristika polimernog matriksa i površine partikula može dati rešenje za neke od gore opisanih problema. Jedna moguća modifikacija je pegilovanje ili vezivanje polietilen glikola (PEG) za partikule. Povezanost polietilen glikola sa partikulama štiti ih od enzimskih napada u digestivnim tečnostima. PEG obložene partikule su pokazale produženu cirkulaciju i duži poluživot u plazmi. (Gref et al., Science, 263:1600-1603 (1994); Stolnik et al., Pharm. Res., 11:1800-1808 (1994); Verrecchia et al., J. Controlled Rel., 36:49-61 (1995)). Fleksibilni i hidrofilni PEG lanci očigledno obezbeđuju steričku stabilizaciju koja smanjuje interakciju proteina i preuzimanje od strane makrofaga. (T.M. Allen et al., Biochimica et BiophisicaActa, 1068: 133-141 (1991); Mosquiera et al., Biomaterials, 22:2967-2979 (2001)).
[0005] Međutim, fizička nestabilnost (agregacija) i/ili hemijska nestabilnost (hidroliza) su uočene kada se ove partikule skladište duže vreme. Takođe, vodene formulacije koje sadrže protein su podložne kontaminaciji mikroorganizmima jer su proteini dobri supstrati za rast mikroorganizama. Da bi zaobišli ove probleme, vodu treba ukloniti iz ovih sistema. Prema tome, partikule za injektiranje se poželjno skladište kao suvi prašak da bi se obezbedila lakoća rukovanja i transporta. Uobičajeno korišćen postupak koji pretvara rastvore ili suspenzije u čvrste materije je sušenje zamrzavanjem ili liofilizacija. On uključuje uklanjanje vode iz zamrznutog uzorka sublimacijom i desorpcijom pod vakuumom. Značajan izazov koji se susreće tokom formiranja takvih čvrstih sušenih oblika partikula je teško rekonstituisanje partikula do njihove originalne veličine. Još jedan uobičajeni postupak koji pretvara rastvore ili suspenzije u čvrste materije je zamrzavanje. Zamrznute suspenzije takođe predstavljaju sličan izazov u vraćanju partikula do njihove originalne veličine nakon odmrzavanja. Prisustvo PEG lanaca uzrokuje agregaciju pojedinačnih partikula preplitanjem i kasnije kristalizaciju PEG lanaca tokom ciklusa sušenja zamrzavanjem. Međutim, za intravenoznu primenu partikula srednja veličina partikula od 100-200 nm i homogena distribucija veličine je potrebna da bi se izbegao rizik od embolije i da omogući sterilnu filtraciju.
[0006] WO 2011/072218 opisuje upotrebu šećera, soli jonskog halida, ili ciklodekstrina za stabilizaciju nanopartikula koje sadrže PLA-PEG i taksanski lek tokom liofilizacije sprečavanjem agregacije i povećanja veličine.
SAŽETAK PRONALASKA
[0007] Ovaj pronalazak u jednom aspektu daje postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži čvrste partikule koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene polietilen glikolom, postupak sadrži dodavanje polivinil alkohola i saharoze vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije,
pri čemu je polivinil alkohol 13K do 3IK;
pri čemu oblaganje polietilen glikolom sadrži (i) polietilen glikol kovalentno vezan za površinu partikule, (ii) polietilen glikol pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem, (iii) polietilen glikol koji je jedna od strukturnih komponenti partikula ili (iv) polietilen glikol koji je deo ko-polimera koji formira jezgro strukturne komponente partikula; i
pri čemu polivinil alkohol uključuje (i) polivinil alkoholi, (ii) delimično hidrolizovan polivinil alkohol, (iii) smeše koje sadrže delimično hidrolizovan polivinil alkohol, (iv) polivinil alkohol koji se nalazi unutar ko-polimera, pri čemu je komponenta polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.), (v) polivinil alkohol-PVP ko-polimer ili polivinil alkoholpolietilen glikol ko-polimer, pri čemu je komponenta polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.), ili (vi) ko-polimere polivinil alkohola sa metilmetakrilatom i/ili alkenima.
[0008] U nekim primerima izvođenja, inventivan postupak sprečava agregacije partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (kao što su obložene sa) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja.
[0009] U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od gore opisanih postupaka, koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule je između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1 do oko 0,3%. U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PVA je najmanje oko 50% hidrolizovan, na primer, najmanje oko 75% hidrolizovan. U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikula je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, partikule sadrže polimerno jezgro matriksa obloženo PEG-om. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, prosečna veličina partikula u kompoziciji partikula nije veća od oko 200 nm. U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula (na primer, partikule mogu da sadrže PEG-PLGA ili PEG-PLA ko-blokove).
[0010] U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, prosečna veličina partikula se ne menja za više od 10% nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja. U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, vodena kompozicija partikula kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0011] U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, postupak dalje sadrži dodavanje saharoze vodenoj kompoziciji partikula pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, koncentracija saharoze u vodenoj kompoziciji partikula je između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju istovremeno u kompoziciju partikula. U nekim primerima izvođenja saharoza i PVA se dodaju redom u kompoziciju partikula.
[0012] U drugom aspektu, date su farmaceutske kompozicije proizvedene bilo kom od gore opisanih postupaka. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija kako je zahtevano u patentnim zahtevima. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je liofilizovana. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija resuspendovana od liofilizovane kompozicije. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je zamrznuta kompozicija. U nekim primerima izvođenja, kompozicija se odmrzava iz zamrznute kompozicije. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0013] U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija opisanih gore, koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikula je između oko 0,05% do oko 1%, uključujući na primer između oko 0,1% do oko 0,3%. Prema bilo kojoj od gore opisanih farmaceutskih kompozicija, PVA je oko 13K ili oko 31 K. U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od gore opisanih farmaceutskih kompozicija, PVA je najmanje oko 50% hidrolizovan, uključujući na primer najmanje oko 75% hidrolizovan.
[0014] U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija opisanih gore, partikule sadrže jezgro polimernog matriksa obloženo PEG-om. U nekim primerima izvođenja prema bilo kojim od farmaceutskih proizvoda kompozicija opisanih gore, partikule sadrže PLA ili PLGA. U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija opisanih gore, prosečna veličina partikula u kompoziciji partikula je ne veća od oko 200 nm. U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikule (na primer, partikule mogu sadržati PEG-PLGA ili PEG-PLA ko-blokove).
[0015] Inventivna kompozicija sadrži saharozu. U nekim primerima izvođenja, koncentracija saharoze u kompoziciji partikule je između oko 5% do oko 20%.
[0016] U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od gore opisanih farmaceutskih kompozicija, težinski odnos PVA prema partikulama u kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od gore opisanih farmaceutskih kompozicija, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.).
[0017] U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija opisanih gore, farmaceutska kompozicija se nalazi u zapečaćenoj bočici.
[0018] Treba razumeti da se jedno, neka, ili sva svojstva različitih primera izvođenja opisanih ovde mogu kombinovati da bi se formirali drugi primeri izvođenja ovog pronalaska. Ovi i drugi aspekti pronalaska će postati očigledni stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
DETALJAN OPIS
[0019] Ovde su dati postupci za pripremu formulacija lekova koji se nalaze u partikulama koje su obložene polietilen glikolom (PEG), takve formulacije imaju smanjenu agregaciju partikule i/ili promenu veličine partikule nakon liofilizacije ili zamrzavanja. Postupak sadrži dodavanje polivinil alkohola (PVA) vodenoj kompoziciji partikula leka koje sadrže PEG pre postupaka liofilizacije ili zamrzavanja. Postupak dalje sadrži dodavanje saharoze u vodenu suspenziju. Iako je PVA prethodno korišćen kao stabilizator tokom postupaka dobijanja partikula, on se ranije nije koristio na isti način kao u ovom pronalasku, gde se PVA dodaje nakon što su partikule koje sadrže PEG potpuno formirane. Iznenađujuće je pronađeno da, kada se dodaje PVA nakon što su partikule potpuno formirane, on može da deluje kao krioprotektant i da spreči partikulu koja sadrži PEG da agregira i/ili podleže promeni veličine.
[0020] Predmetni pronalazak, tako u jednom aspektu daje postupak za pripremu liofilizovanog (ili zamrznutog) preparata kompozicije koja sadrži čvrste partikule koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju (ili zamrzavanje) vodene kompozicije pri čemu je polivinil alkohol 13K do 3IK;
pri čemu oblaganje polietilen glikolom sadrži (i) polietilen glikol kovalentno vezan za površinu partikula, (ii) polietilen glikol pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem, (iii) polietilen glikol koji je jedna od strukturnih komponenti partikula ili (iv) polietilen glikol koji je deo ko-polimera koji formira jezgro strukturne komponente partikula; i
pri čemu polivinil alkohol uključuje (i) polivinil alkoholi, (ii) delimično hidrolizovan polivinil alkohol, (iii) smeše koje sadrže delimično hidrolizovan polivinil alkohol, (iv) polivinil alkohol koji se nalazi unutar ko-polimera, pri čemu je komponente polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.), (v) polivinil alkohol-PVP ko-polimer ili polivinil alkoholpolietilen glikol ko-polimer, pri čemu je komponente polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.), ili (vi) ko-polimere polivinil alkohola sa metilmetakrilatom i/ili alkenima. Inventivni postupak sprečava agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije (ili zamrzavanja i odmrzavanja) vodene kompozicije koja sadrži partikule.
[0021] U drugom aspektu, data je farmaceutska kompozicija pripremljena ovde opisanim postupcima. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA i saharozu pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je polivinilalkohol 13K do 31K.
Postupci ovog pronalaska
[0022] Ovaj pronalazak daje postupak za pripremu liofilizovanog (ili zamrznutog) preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju (ili zamrzavanje) vodene kompozicije. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Prema pronalasku, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je PVA 13K ili 31K. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0023] U svim sledećim primerima izvođenja, PVA je 13K do 31K.
[0024] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je PVA 13K ili 31K. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule sa prosečnim prečnikom ne većim od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je PVA 13K ili 31 K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0025] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA 13K ili 31K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan na površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula putem hidrofobnih ili interakcija naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0026] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je PVA 13K ili 31K. U nekim primerima izvođenja dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je na primer najmanje 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikula je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od postupaka koji su gore opisani, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0027] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je PVA 13K ili 31 K. U nekim primerima izvođenja dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja
1
sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je PVA 13K ili 31 K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0028] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu partikule sadrže PLA ili PLGA, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA 13K ili 31K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0029] Gore navedeni postupci takođe sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja. Na primer, u nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su sadržane partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je PVA 13K ili 31 K. U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0030] U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je PVA 13K ili 31 K. U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je PVA 13K ili 31K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0031] U nekim primerima izvođenja, postupci sprečavaju agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupci sadrže dodavanje PVA vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja, pri čemu je
1
koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA 13K ili 31K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompozicija partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površina partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0032] U svim primerima izvođenja ovde, postupak dalje sadrži dodavanje saharoze vodenoj kompoziciji partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja. Prema tome, u svim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je PVA 13K ili 31K. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju istovremeno u kompoziciju partikule. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju redom u kompoziciju partikule.
[0033] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je PVA 13K ili 31 K. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je na najmanje 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je PVA 13K ili 31K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što
1
je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju istovremeno u kompoziciju partikule. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju redom u kompoziciju partikule.
[0034] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, postupak sadrži dodavanje PVA i saharoze, na primer saharoze u koncentraciji od oko 5% do oko 20% vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA 13K ili 31 K; i pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja prema bilo kom od gore opisanih postupaka, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je strukturna komponenta partikula. U nekim primerima izvođenja, vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju istovremeno u kompoziciju partikule. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se dodaju redom u kompoziciju partikule.
[0035] PVA se može dodati vodenoj kompoziciji neposredno pre liofilizacije ili zamrzavanja. Na primer, u nekim primerima izvođenja, PVA je pomešan sa partikulama najmanje oko bilo od 5 sati (h), 4 h, 3 h, 2 h, 1 h, 0,75 h, 0,5 h, 0,25 h pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, PVA je pomešan sa partikulama bilo od oko 5 h do oko 4 h, oko 4 h do
1
oko 3 h, oko 3 h do oko 2 h, oko 2 h do oko 1 h, oko 1 h do oko 0,75 h, oko 0,75 h do oko 0,5 h, oko 0,5 h do oko 0,25 h pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, PVA je pomešan sa partikulama oko bilo od 5 h, 4 h, 3 h, 2 h, 1 h, 0,75 h, 0,5 h, 0,25 h pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, PVA je pomešan sa partikulama ne više od oko 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h pre liofilizacije ili zamrzavanja.
[0036] Saharoza se može dodati redom sa PVA ili istovremeno sa PVA. U nekim primerima izvođenja, šećer i PVA se mogu prethodno pomešati u štok rastvor, i smeša štok rastvora šećera i PVA se pomeša sa kompozicijom partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, šećer i PVA se dodaju redom kompoziciji partikule.
[0037] Solidifikacija zamrznute kompozicije partikule tokom liofilizacije može se postići, na primer, hlađenjem ispod oko temperature staklastog prelaza formulacije ako je formulacija amorfna ili ispod oko eutektičke temperature ako je formulacija kristalna. U nekim primerima izvođenja, maksimalna temperatura dostignuta tokom koraka sublimacije je oko temperature kolapsa formulacije. U nekim primerima izvođenja, uklanjanje adsorbovane vode pod vakuumom nastavlja se sve dok sadržaj vode kompozicije po težini nije najmanje oko bilo kog od 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. U nekim primerima izvođenja, uklanjanje adsorbovane vode pod vakuumom nastavlja se dok sadržaj vode kompozicije težinski nije bilo koji od oko 1% do oko 0,5%, oko 0,5% do oko 0,1%, oko 0,1% do oko 0,05%, oko 0,05% do oko 0,01%. U nekim primerima izvođenja, uklanjanje adsorbovane vode pod vakuumom nastavlja se dok sadržaj vode kompozicije težinski nije oko bilo kog od 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. U nekim primerima izvođenja, uklanjanje adsorbovane vode pod vakuumom nastavlja se dok sadržaj vode kompozicije težinski nije veći od bilo kog od oko 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%.
[0038] Ovde opisani postupci mogu se takođe koristiti za jednu ili više sledećih svrha: 1) smanjenje vremena resuspendovanja liofilizovane kompozicije partikule; 2) smanjenje vremena odmrzavanja zamrznute liofilizovane kompozicije partikule; 3) sprečavanje začepljenja filtera koji se koriste zajedno sa sterilizacijom i/ili primenom kompozicije partikule; 4) smanjenje in vivo toksičnosti kompozicije partikule; 5) povećanje vremena cirkulacije primenjene kompozicije partikule; 6) povećanje penetracije primenjene kompozicije partikule na željeno ciljno mesto; i 7) poboljšanje terapeutske efikasnosti kompozicije partikule. Ova prijava prema tome takođe sadrži bilo koji ili više ovih aspekata.
[0039] Prema tome, ovde je opisan postupak za smanjenje vremena resuspendovanja liofilizovane kompozicije partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što
1
su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije. Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje vremena resuspendovanja liofilizovane kompozicije partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje vremena resuspendovanja liofilizovane kompozicije partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije, pri čemu je PVA oko 3K do oko 125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje vremena resuspendovanja liofilizovane kompozicije partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije, pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. Težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji može biti manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA može biti u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0040] Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje vremena odmrzavanja zamrznutih kompozicija partikule koje sadrže partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre zamrzavanja. Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje vremena odmrzavanja zamrznutih kompozicija partikule koje sadrže partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre zamrzavanja, pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde
1
je takođe opisan postupak za smanjenje vremena odmrzavanja zamrznute kompozicije partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre zamrzavanja, pri čemu je PVA oko 3K do oko 125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje vremena odmrzavanja zamrznute kompozicije partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre zamrzavanja, pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. Težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji može biti manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule kojoj se može dodati PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0041] Ovde je takođe opisan postupak za sprečavanje začepljenja filtera koji se koriste zajedno sa sterilizacijom i/ili primenom kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja). Ovde je takođe opisan postupak za sprečavanje začepljenja filtera koji se koriste zajedno sa sterilizacijom i/ili primenom kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde je takođe opisan postupak za sprečavanje začepljenja filtera koji se koriste zajedno sa sterilizacijom i/ili primenom kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri
1
čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je PVA oko 3K do oko 125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za sprečavanje začepljenja filtera koji se koriste zajedno sa sterilizacijom i/ili primenom kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. Težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji može biti manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule u kojoj se dodaje PVA može biti u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0042] Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje in vivo toksičnosti kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja). Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje in vivo toksičnosti kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje in vivo toksičnosti kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je PVA oko 3K do oko
2
125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za sprečavanje začepljenja filtera koji se koriste zajedno sa sterilizacijom i/ili primenom kompozicije partikule koja je resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije, navedena kompozicija partikule sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. Težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji može biti manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule kojoj se može dodati PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0043] Ovde je takođe opisan postupak za povećanje vremena cirkulacije primenjene kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja). Ovde je takođe opisan postupak za povećanje vremena cirkulacije primenjene kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je koncentracija PVA u vodenom rastvoru kompozicije partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde je takođe opisan postupak za povećanje vremena cirkulacije primenjene kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je PVA oko 3K do oko 125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za povećanje vremena cirkulacije primenjene kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0044] Ovde je takođe opisan postupak za povećanje penetracije primenjene kompozicije partikule na željeno ciljno mesto, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja). Ovde je takođe opisan postupak za povećanje penetracije primenjene kompozicije partikule na željeno ciljno mesto, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde je takođe opisan postupak za povećanje penetracije primenjene kompozicije partikule na željeno ciljno mesto, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je PVA oko 3K do oko 125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za povećanje penetracije primenjene kompozicije partikule na željeno ciljno mesto, pri čemu je navedena kompozicija partikule resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. Težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji može biti manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA može biti u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA.
[0045] Ovde je takođe opisan postupak za poboljšanje terapeutske efikasnosti kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule liofilizovana (ili zamrznuta) kompozicija ili resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja). Ovde je takođe opisan postupak za poboljšanje terapeutske efikasnosti kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule liofilizovana (ili zamrznuta) kompozicija ili resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je koncentracija PVA u vodenoj kompoziciji partikule između oko 0,05% (tež./zapr.) do oko 1% (tež./zapr.), uključujući na primer oko 0,1% do oko 0,3%. Ovde je takođe opisan postupak za poboljšanje terapeutske efikasnosti kompozicije partikule, pri čemu je navedena kompozicija partikule liofilizovana (ili zamrznuta) kompozicija ili resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je PVA oko 3K do oko 125K, uključujući na primer oko 13K ili oko 31 K. Ovde je takođe opisan postupak za poboljšanje terapeutske efikasnosti kompozicije partikule, pri čemu je navedena
2
kompozicija partikule liofilizovana (ili zamrznuta) kompozicija ili resuspendovana (ili odmrznuta) od liofilizovane (ili zamrznute) kompozicije i sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule sadrže (tako što su obložene) PEG, postupak sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži navedene partikule pre liofilizacije (zamrzavanja), pri čemu je najmanje oko 50% (kao što je najmanje oko 75%) PVA hidrolizovano. Težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji može biti manji od oko 0,2:1. Koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule može biti oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). PEG može biti kovalentno vezan za površinu partikula. PEG može biti pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. PEG može biti strukturna komponenta partikula. Vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje PVA je u suštini bez (tako što se u njoj ne nalazi) PVA pre dodavanja PVA. Postupci opisani u paragrafima [0038] do [0044] nisu prema pronalasku.
Farmaceutske kompozicije
[0046] Takođe su date farmaceutske kompozicije proizvedene po ovde opisanim postupcima. Na primer, u nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu se kompozicija proizvodi postupkom koji sadrži dodavanje PVA vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizovanje ili zamrzavanje vodene kompozicije pri čemu je PVA 13K do 31K. U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. Prema pronalasku kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0047] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama; pri čemu je PVA 13K do 31K. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je liofilizovana ili zamrznuta. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija resuspendovana od liofilizovane ili zamrznute kompozicije. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25 % (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. Prema pronalasku kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0048] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od oko 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je koncentracija PVA u kompoziciji partikule između oko 0,05% do oko 1%, uključujući na primer između oko 0,1% do oko 0,3%. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od oko 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je PVA 13K ili 31K. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je PVA najmanje oko 50% hidrolizovan, uključujući, na primer, najmanje oko 75% hidrolizovan, pri čemu je PVA 13K do 31K. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U
2
nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. U svim primerima izvođenja, kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0049] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je koncentracija PVA u kompoziciji partikule između oko 0,05% do oko 1%, uključujući na primer između oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA 13K ili 31 K. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je PVA najmanje oko 50% hidrolizovan, uključujući, na primer, najmanje oko 75% hidrolizovan pri čemu je PVA 13K do 31K. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim u primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. U svim primerima izvođenja, kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0050] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je koncentracija PVA u kompoziciji partikule između oko 0,05% do oko 1%,
2
uključujući na primer između oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA najmanje oko 50% hidrolizovan, uključujući, na primer, najmanje oko 75% hidrolizovan, pri čemu je PVA 13K do 31K. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. U svim primerima izvođenja, kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0051] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA, i pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je PVA 13K ili 31K; i pri čemu je PVA najmanje oko 50% hidrolizovan, uključujući na primer najmanje oko 75% hidrolizovan. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. Kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0052] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži partikule (kao što su partikule koje imaju prosečan prečnik ne veći od oko 200 nm) koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene PEG-om, pri čemu kompozicija dalje sadrži PVA i saharozu, i pri
2
čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama, pri čemu je koncentracija PVA u kompoziciji partikule između oko 0,05% do oko 1%, uključujući na primer između oko 0,1% do oko 0,3%; pri čemu je PVA 13K ili 31 K; i pri čemu je PVA najmanje oko 50% hidrolizovan, uključujući na primer najmanje oko 75% hidrolizovan. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je vodena suspenzija. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikula. U nekim primerima izvođenja, PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 2 kDa, 3 kDa, 5 kDa, 6 kDa, ili 8 kDa. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0053] U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija opisanih gore, težinski odnos PVA prema partikulama u kompoziciji je manji od oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja prema bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija opisanih gore, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule je oko 1% do oko 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, partikule sadrže PLA ili PLGA. U svim primerima izvođenja, kompozicija dalje sadrži saharozu, kao što je saharoza u koncentraciji između oko 5% do oko 20%.
[0054] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se nalazi u bočici, kao što je zapečaćena bočica.
[0055] Količina PVA povezana sa partikulama može se odrediti sprovođenjem postupaka poznatih u struci (videti, npr., Wendorf et al., J. Pharma. Sci., 95, 12, (2006)). Na primer, partikule se mogu odvojiti od ostatka kompozicije suspendovanjem u pogodnoj fazi rastvarača, centrifugiranjem suspenzije i odvajanjem supernatanta. Partikule koje sadrže PVA i supernatant se hidrolizuju u 2N NaOH i reaguju sa bornom kiselinom u prisustvu rastvora joda. Reakcija PVA sa jodom i bornom kiselinom rezultira zelenkastim kompleksom čija se apsorpcija meri i izračunava koncentracija PVA.
[0056] U nekim primerima izvođenja, kompozicija je formulisana tako da ima pH opseg od oko 4,5 do oko 9,0, uključujući na primer pH opsege bilo kojih od oko 5,0 do oko 8,0, oko 6,5 do oko 7,5, i oko 6,5 do oko 7,0. U nekim primerima izvođenja, pH kompozicije je formulisana do ne manje od oko 6, uključujući na primer ne manje od oko bilo koje od 6,5, 7
2
ili 8 (kao što je oko 8). Kompozicija može biti napravljena tako da bude izotonična sa krvlju dodavanjem pogodnog modifikatora toničnosti, kao što je glicerol.
[0057] Kao što je ovde upotrebljeno, vodena kompozicija je kompozicija koja uključuje, na primer, medijum koji je 50% ili više voda, po težini, na osnovu težine medijuma. Neke vodene kompozicije su 75% ili više, ili 90% ili više, voda po težini, na osnovu težine medijuma. Sastojci koji nisu voda mogu biti rastvoreni u vodenom medijumu, dispergovani u vodenom medijumu, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0058] Ovde opisane kompozicije mogu uključivati druge agense, ekscipijente, ili stabilizatore za poboljšanje svojstava kompozicije. Na primer, da bi se povećala stabilnost povećanjem negativnog zeta potencijala partikula, određene negativno naelektrisane komponente mogu se dodati. Takve negativno naelektrisane komponente uključuju, ali nisu ograničene na žučne soli, žučne kiseline, glikoholnu kiselinu, holnu kiselinu, henodezoksiholnu kiselinu, tauroholnu kiselinu, glikohenodezoksiholnu kiselinu, taurohenodezoksiholnu kiselinu, litoholnu kiselinu, ursodezoksiholnu kiselinu, dehidroholnu kiselinu i druge; fosfolipide uključujući fosfolipide na bazi lecitina (žumance jajeta) koji uključuju sledeće fosfatidilholine: palmitoiloleoilfosfatidil-holin, palmitoillinoleoilfosfatidilholin, stearoillinoleoilfosfatidilholin stearoiloleoilfosfatidilholin, stearoilarahidoilfosfatidilholin, i dipalmitoilfosfatidilholin. Drugi fosfolipidi uključujući L-αdimiristoilfosfatidilholin (DMPC), dioleoilfosfatidilholin (DOPC), distearoilfosfatidilholin (DSPC), hidrogenizovani sojin fosfatidilholin (HSPC), i druga srodna jedinjenja. Negativno naelektrisani surfaktanti ili emulgatori su takođe pogodni kao aditivi, npr., natrijum holesteril sulfat i slični.
PVA
[0059] Kao što je ovde opisano, PVA se odnosi na polivinil alkohol, uključujući delimično hidrolizovan polivinil alkohol i smeše koje sadrže isti. Ovde upotrebljen termin PVA takođe uključuje PVA sadržan unutar ko-polimera, kao što je PVA-PVP polimer ili PVA-PEG polimer, sve dok je PVA komponenta u ko-polimeru veća od oko 50% (tež./tež.). U nekim primerima izvođenja, PVA može uključivati ko-polimere PVA sa metilmetakrilatom i/ili alkenima. Količina ko-polimera je dodata kontrolisano tako da se može dobiti željeni odnos PVA u kompoziciji.
[0060] Koncentracija po težini PVA u vodenoj kompoziciji partikule u nekim primerima izvođenja je najmanje oko bilo koje od 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%,
2
0,8%, 0,9%, 1%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija po težini PVA u vodenoj kompoziciji partikule je bilo koja od oko 0,05 do oko 0,1%, oko 0,1% do oko 0,2%, oko 0,2% do oko 0,3%, oko 0,3% do oko 0,4%, oko 0,4% do oko 0,5%, oko 0,5% do oko 0,6%, oko 0,6% do oko 0,7%, oko 0,7% do oko 0,8%, oko 0,8% do oko 0,9%, oko 0,9% do oko 1,0%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija po težini PVA u vodenoj kompoziciji partikule je oko bilo koje od 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija po težini PVA u vodenoj kompoziciji partikule je najviše oko bilo koje od 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%.
[0061] Molekulska masa PVA u nekim primerima izvođenja može biti najmanje 13 KDa, 15 KDa, 20 KDa, 25 KDa, 31 KDa, U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PVA je oko bilo koje od 13 KDa, 15 KDa, 20 KDa, 25 KDa, 31 KDa. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PVA nije veća od bilo koje od 31 KDa, 25 KDa, 20 KDa, 15 KDa, 13 KDa.
[0062] U nekim primerima izvođenja, PVA je hidrolizovan. Na primer, u nekim primerima izvođenja, PVA je najmanje oko 50% hidrolizovan. U nekim primerima izvođenja, procenat PVA hidrolizovanog po težini je najmanje oko bilo kog od 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 99%. U nekim primerima izvođenja, procenat hidrolizovanog PVA po težini je bilo koji od oko 1,0% do oko 10%, oko 10% do oko 20%, oko 20% do oko 30%, oko 30% do oko 40%, oko 40% do oko 50%, oko 50% do oko 60%, oko 60% do oko 70%, oko 70% do oko 80%, oko 80% do oko 90%, oko 90% do oko 99%. U nekim primerima izvođenja, procenat hidrolizovanog PVA po težini je oko bilo kog od 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%. U nekim primerima izvođenja, procenat hidrolizovanog PVA po težini je najviše oko bilo kog od 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1,0%.
[0063] Težinski odnos PVA prema partikulama u kompoziciji u nekim primerima izvođenja je manji od oko 0,2:1. uključujući na primer bilo koji od oko 0,01:1 do oko 0,05:1, oko 0,05:1 do oko 0,1:1, oko 0,1:1 do oko 0,15:1, oko 0,15:1 do oko 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u kompoziciji nije veći od oko bilo kog od 0,01:1, 0,05:1, 0,1:1, 0,15:1, 0,2:1. U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PVA prema partikulama u rezultujućoj kompoziciji nije manji od oko bilo kog od 0,2:1, 0,15:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1.
[0064] U nekim primerima izvođenja, kada je kompozicija vodena kompozicija koncentracija po težini PVA u kompoziciji je između oko 0,05% do oko 1%, molekulska masa PVA je oko 1 KDa do oko 150 KDa, i procenat po težini PVA hidrolizovanog je između oko 1% do oko 99%.
[0065] U nekim primerima izvođenja, kada je kompozicija vodena kompozicija koncentracija po težini PVA je između oko 0,1% do oko 0,3%, molekulska masa PVA je oko 1 KDa do oko 150 KDa, i procenat po težini PVA hidrolizovanog je između oko 1% do oko 99%.
[0066] U nekim primerima izvođenja, kada je kompozicija vodena kompozicija koncentracija po težini PVA je između oko 0,1% do oko 0,3%, molekulska masa PVA je 13 KDa do 31 KDa, i procenat po težini PVA hidrolizovanog je između oko 1% do oko 99%.
[0067] U nekim primerima izvođenja, kada je kompozicija vodena kompozicija koncentracija po težini PVA je između oko 0,1% do oko 0,3%, molekulska masa PVA je 13 KDa do 31 KDa, i procenat po težini PVA hidrolizovanog je između oko 75% do oko 85%.
Partikule koje sadrže PEG
[0068] U nekim primerima izvođenja, partikule imaju prosečnu veličinu partikule koja nije veća od oko 1 mikrona. U nekim primerima izvođenja, partikule imaju prosečnu veličinu partikule koja nije veća od oko bilo koje od 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm. U nekim primerima izvođenja, partikule imaju prosečnu veličinu partikule koja nije veća od oko 200 nm. U nekim primerima izvođenja, partikula imaju prosečnu veličinu partikule koja nije veća od oko 150 nm, 100 nm, 90 nm, ili 80 nm. Prosečna veličina partikule može se odrediti bilo kojim postupcima poznatim u struci. Na primer, u nekim primerima izvođenja, prosečna veličina partikule se odnosi na Z-prosek populacije partikula određenih rutinskim postupkom kao što je dinamičko rasipanje svetlosti.
[0069] U nekim primerima izvođenja, partikule imaju veličinu partikule koja nije veća od oko 1 mikrona. U nekim primerima izvođenja, partikule imaju veličinu partikule koja nije veća od oko bilo koje od 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm. U nekim primerima izvođenja, partikule imaju veličinu partikule koja nije veća od oko 200 nm. U nekim primerima izvođenja, partikula imaju veličinu partikule koja nije veća od oko 150 nm, 100 nm, 90 nm, ili 80 nm.
[0070] Partikule opisane ovde u nekim primerima izvođenja imaju prosečnu veličinu koja nije veća od oko 200 nm. U nekim primerima izvođenja, prosečna veličina partikula u kompoziciji partikule je najmanje oko bilo koje od 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm, 100nm, 50nm. U nekim primerima izvođenja, prosečna veličina partikula u kompoziciji partikule je bilo koja od oko 1000nm do oko 900nm, oko 900nm do
1
oko 800nm, oko 800nm do oko 700nm, oko 700nm do oko 600nm, oko 600nm do oko 500nm, oko 500nm do 400nm, oko 400nm do oko 300nm, oko 300 nm do oko 200nm, oko 200nm do oko 100nm, oko 100nm do oko 50nm. U nekim primerima izvođenja, prosečna veličina partikula u kompoziciji partikule nije veća od oko bilo koje od 50nm, 100nm, 200nm, 300nm, 400nm, 500nm, 600nm, 700nm, 800nm, 900nm, 1000nm. U nekim primerima izvođenja, prosečna veličina partikula se ne menja više od bilo kog od oko 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja. U nekim primerima izvođenja, prosečna veličina partikula menja se bilo od oko 0% do oko 1%, oko 1% do oko 2%, oko 2% do oko 3%, oko 3% do oko 4%, oko 4% do oko 5%, oko 5% do oko 6%, oko 6% do oko 7%, oko 7% do oko 8%, oko 8% do oko 9%, oko 9% do oko 10%, oko 10% do oko 11%, oko 11% do oko 12%, oko 12% do oko 13%, oko 13% do oko 14%, ili oko 14% do oko 15% nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja.
[0071] Koncentracija (tež./zapr.) partikula u vodenoj kompoziciji u nekim primerima izvođenja može biti najmanje oko bilo koje od 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji je bilo koja od oko 1% do oko 5%, oko 5% do oko 10%, oko 10% do oko 15%, oko 15% do oko 20%, oko 20% do oko 25%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji je oko bilo koje od 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji je najviše oko bilo koje od 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
[0072] Ovde opisane partikule sadrže PEG. Termin "PEG", kako je ovde upotrebljen, označava bilo koji od nekoliko kondenzacionih polimera etilen glikola. PEG je takođe poznat kao polioksietilen, polietilen oksid, poliglikol, i polietar glikol. Terminalne grupe PEG mogu biti derivatizovane na različite načine da uključe nereaktivne grupe ili reaktivne supstance, na primer za vezivanje ciljnog ostatka (kao što su antitela ili fragmenti antitela). U nekim primerima izvođenja, na primer, PEG može biti bilo koji hidrofilni polimer rastvorljiv u vodi koji sadrži etarske grupe povezane preko 2 ili 3 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, PEG može uključivati razgranati polietilen glikol, nerazgranati polietilen glikol i smešu razgranatih i nerazgranatih polietilen glikola. U nekim primerima izvođenja PEG može uključivati polipropilen glikole, i takođe blok ili slučajne kopolimere uključujući dva tipa jedinica. Termin takođe uključuje derivate terminalnih hidroksilnih grupa, koje se mogu modifikovati (1 ili oba kraja) tako da se uvedu alkoksi, akrilat, metakrilat, alkil, amino, fosfatne, izotiocijanatne, sulfhidrilne, merkapto i/ili sulfatne grupe. U nekim primerima
2
izvođenja PEG može imati supstituente u alkilenskim grupama. U nekim primerima izvođenja pronalaska polietilen glikol nema supstituisane hidroksilne grupe ili alkilenske grupe.
[0073] Prema pronalasku, partikule su obložene PEG-om. U nekim primerima izvođenja, PEG je kovalentno vezan za površinu partikule. Alternativno, u nekim primerima izvođenja PEG je pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem. U nekim primerima izvođenja, PEG je jedna od strukturnih komponenti partikula. Na primer, PEG može biti deo ko-polimera koji formira jezgro strukturne komponente partikula.
[0074] U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je najmanje oko bilo koje od 400 Da, 1 KDa, 5 KDa, 10 KDa, 15 KDa, 20 KDa, 25 KDa, 30 KDa, 35 KDa. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je bilo koja od oko 400 Da do oko 1 KDa, oko 1 KDa do oko 5 KDa, oko 5 KDa do oko 10 KDa, oko 10 KDa do oko 15 KDa, oko 15 KDa KDa do oko 20 KDa, oko 20 KDa do oko 25 KDa, oko 25 KDa do oko 30 KDa, oko 30 KDa do oko 35 KDa. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG je oko bilo koje od 400 Da, 1 KDa, 5 KDa, 10 KDa, 15 KDa, 20 KDa, 25 KDa, 30 KDa, 35 KDa. U nekim primerima izvođenja, molekulska masa PEG nije veća od oko bilo koje od 35 KDa, 30 KDa, 25 KDa, 20 KDa, 15 KDa, 10 KDa, 5 KDa, 1 KDa, 400 Da.
[0075] U nekim primerima izvođenja, težinski odnos PEG prema partikulama je najmanje oko 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili 70%.
[0076] U nekim primerima izvođenja, sledeći derivati polietilen glikola se mogu koristiti:
[0077] Polioksietilen estri: PEG monometil etar monosukcinimidil sukcinat estar; PEG monometiletar monokarboksimetil etar; PEG adipat; PEG distearat; PEG monostearat; PEG hidroksistearat; PEG dilaurat; PEG dioleat, PEG monooleat, PEG monoricinoleat; PEG estri kokosovog ulja.
[0078] Polioksietilen alkil etri: PEG monometiletar ili metoksi PEG (mPEG); PEG dimetil etar.
[0079] Ostali: Poli(etilen glikol tereftalat); derivati polioksietilena i estri sorbitana i masne kiseline; kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; etilen oksid sa akrilamid kopolimerima.
[0080] PEG derivati: O,O'-Bis-(2-aminoetil)polietilenglikol (DAE-PEG 2000); O,O'-Bis-(2-aminopropil) polipropilen glikol-polietilen glikol-polipropilen glikol.
[0081] U nekim primerima izvođenja pronalaska upotrebljen polietilen glikol ima terminalne funkcionalne grupe različite od hidroksilne grupe, kao što su amino grupe, fenol, aldehid, izotiocijanat, -SH grupe, itd. Ove grupe, na primer, mogu zauzvrat biti zamenjene i imati funkcionalne grupe. Prema tome, u jednom primeru izvođenja polietilen glikol upotrebljen u proizvodnji partikula obloženih PEG-om je O, O'-bis-(2-aminoetil) polietilen glikol 2000 (DAE-PEG 2000). U ovom slučaju smatra se da struktura partikule obložene PEG-om nije "četkasti" tip strukture, pošto bi lanci bili spojeni na dva kraja, što bi dovelo do oblika tipa "petlje". Derivati polietilen glikola mogu biti razgranati, nerazgranati ili njihova smeša.
[0082] Hemijske strukture nekih polialkilen glikola koje odgovaraju prethodno pomenutim grupama sa različitim tipovima funkcionalnih grupa su ilustrativno date u nastavku:
a) H(OCH2CH2)nOH
b) H3C(OCH2CH2)nOH
c) H2N(CH2CH2O)nCH2CH2NH2
d) H2NCHCH3CH2(OCHCH3CH2)(OCH2CH2)n(OCH2CHCH3)NH2
[0083] Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na:
a) polietilen glikol 400, 1000 ili 2000 (PEG 400, PEG 1000 ili PEG 2000);
b) polietilen glikol metil etar 2000 (mPEG 2000);
c) O,O'-Bis-(2-aminoetil)polietilen glikol 2000 (DAE-PEG 2000);
d) O,O'-Bis-(2-aminopropil)polipropilen glikolpolietilen glikol-polipropilen glikol (DAP-PEG 2000);
[0084] U nekim primerima izvođenja, partikula ima čvrsto jezgro koje sadrži lek i poli (alkilen glikol) ostatke na površini. U nekim primerima izvođenja, terminalna hidroksilna grupa poli(alkilen glikola) može se koristiti da kovalentno veže biološki aktivne molekule, ili molekule koji utiču na naelektrisanje, lipofilnost ili hidrofilnost partikule, na površinu partikule.
[0085] U nekim primerima izvođenja, data je partikula koja uključuje lek i diblok, triblok, ili multiblok kopolimer poli(alkilen glikola) sa poli(mlečnom ko-glikolnom kiselinom) ili polimlečnom kiselinom. U drugom primeru izvođenja, data je partikula koja uključuje lek i kopolimer poli(alkilen glikola) sa polianhidridom, polihidroksibuternom kiselinom, poliortoestrima koji nisu homopolimer mlečne kiseline, polisiloksanima, polikaprolaktonima, ili kopolimerima pripremljenim od monomera ovih polimera, pri čemu kopolimer može biti diblok, triblok, ili multiblok strukture. Alternativno, partikula može da uključuje lek i kopolimer oblika poli(alkilen glikol)-[poli(mlečna ko-glikolna kiselina) ili poli(mlečna) kiselina)]-poli(alkilen glikol). U još jednom primeru izvođenja, partikula uključuje lek i kopolimer poli(mlečne kiseline) ili poli(glikolne kiseline), sa dva ili više ostatka poli(alkilen
4
glikola). Alternativno, partikula može da uključuje lek i kopolimer poli(mlečne ko-glikolne kiseline), poli(mlečne kiseline), ili poli(glikolne kiselina) sa poli(alkilen glikolom), pri čemu je kopolimer mešan sa poli(mlečnom-ko-glikolnom kiselinom). U drugom primeru izvođenja poli(alkilen glikol) može biti vezan za jedinjenje koje utiče na naelektrisanje ili lipofilnost ili hidrofilnost partikule.
[0086] U nekim primerima izvođenja, partikula je biorazgradiva. U nekim primerima izvođenja partikule su biokompatibilne. U nekim primerima izvođenja pronalazak se odnosi na partikule koje sadrže PEG formiran od biorazgradivog polimera. Mogu se koristiti biorazgradivi polimeri poznati u stanju tehnike koji dovode do formiranja partikula. Ovi polimeri uključuju, između ostalih, polihidroksi kiseline kao što su polimlečna i poliglikolna kiselina i njihove kopolimere (na primer PLGA), polianhidride, poliestre i polisaharide, na primer hitosan. Termin "biorazgradiv" u ovom opisu se odnosi na polimere koji se rastvaraju ili degraduju u vremenskom periodu koji je prihvatljiv za željenu primenu, u ovom slučaju in vivo terapiju, kada se izlože fiziološkom rastvoru pH 6-9 i temperaturi koja se sastoji između 25° C i 40° C.
[0087] Postupci za pravljenje partikula lekova koje sadrže PEG su poznati u struci. Videti, npr., Vauthier et al., Pharmaceutical Research, "Methods for the preparation and manufacture of polymeric particles," Vol. 26, br. 5, 2009; De Jaeghere et al., Pharmaceutical Research, "Formulation and lyophilization of poly(lactic acid-co-ethylene oxide) particles: influence on physical stability and in vitro cell uptake", Vol. 16, No. 6, 1999. Primera radi, lek je pomešan sa polimerima koji sadrže PEG, kao što je PEG-PLGA, u emulziji voda/ulje. Ova smeša se zatim podvrgava homogenizaciji, na primer upotrebom homogenizera visokog pritiska. Organski rastvarač se zatim može ukloniti uparavanjem, sušenjem raspršivanjem, ili razblaživanjem.
[0088] Da bi se sproveli ovde opisani postupci, PVA se može dodati vodenoj kompoziciji pre liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, saharoza i PVA se mogu pomešati sa kompozicijom partikule pre liofilizacije ili zamrzavanja.
[0089] Postupci za pravljenje partikula koje sadrže PEG mogu dalje da sadrže korak sterilizacije. Postupci sterilizacije kao što su sterilna filtracija i gama-zračenje su poznati u struci. PVA se može dodati bilo pre ili posle koraka sterilizacije. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više koraka opisanih u postupcima za pravljenje partikula koje sadrže PEG izvode se u aseptičnim uslovima. PVA se može dodati pre, za vreme ili posle aseptičnog postupka.
Lekovi
[0090] Lekovi koji su ovde opisani uključuju lekove rastvorljive u vodi i lekove koji su slabo rastvorljivi u vodi koji mogu biti, na primer, lekovi sa rastvorljivošću u vodi manjom od oko 10 mg/ml na oko 20-25° C, uključujući na primer lekove sa rastvorljivošću manjom od oko bilo kojom od 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, ili 0,01 mg/ml. Ovde opisani lekovi mogu biti, na primer, antikancerogeni ili antineoplastični agensi, antimikrotubularni agensi, imunosupresivni agensi, anestetici, hormoni, agensi za upotrebu u kardiovaskularnim poremećajima, antiaritmici, antibiotici, antifungali, antihipertenzivi, antiastmatici, antiinflamatorni agensi, anti-artritisni agensi, vazoaktivni agensi, analgezici/antipiretici, antidepresivi, antidijabetici, antifungalni agensi, anti-inflamatori, antianksiozni agensi, imunosupresivni agensi, antimigrenski agensi, sedativi, antianginalni agensi, antipsihotični agensi, antimanični agensi, antiartritični agensi, antigiht agensi, antikoagulanti, trombolitički agensi, antifibrinolitički agensi, hemoreološki agensi, agensi antikrvne pločice, antikonvulzanti, antiparkinsonski agensi, antihistamini/antipruritici, agensi korisni za regulaciju kalcijuma, antivirusni agensi, antimikrobijali, anti-infektivi, bronhodialatori, hormoni, hipoglikemijski agensi, hipolipidemijski agensi, antiulcer/antirefluks agensi, agensi protiv muke/antiemetici, i ulje- 25 rastvorljivi vitamini (npr., vitamini A, D, E, K, i slični). U nekim primerima izvođenja, lek je bilo koji od proteina, DNK, RNK (uključujući siRNK), i slično.
[0091] U nekim primerima izvođenja, lek je antineoplastični agens. U nekim primerima izvođenja, lek je hemoterapeutski agens. Pogodni lekovi uključuju, ali nisu ograničeni na, taksane (kao što su paklitaksel, docetaksel, ortataksel i drugi taksani), romidepsin, epotiloni, kamptotecini, kolhicini, geladanamicini, amiodaroni, tiroidni hormoni, amfotericin, kortikosteroidi, propofol, melatonin, ciklosporin, rapamicin (sirolimus) i derivati, takrolimus, mikofenolne kiseline, ifosfamid, vinorelbin, vankomicin, gemcitabin, SU5416, tiotepa, bleomicin, dijagnostički radiokontrast agensi, i njihovi derivati. Drugi farmaceutski agensi koji su slabo rastvorljivi u vodi koji su korisni u inventivnim kompozicijama su opisani u, na primer, SAD pat. brojevima 5,916,596, 6,096,331, 6,749,868 i 6,537,539. Dodatni primeri lekova uključuju ona jedinjenja koja su slabo rastvorljiva u vodi i koja su navedena u "Therapeutic Category and Biological Activity Index", Merck Index (12. izdanje, 1996).
[0092] U nekim primerima izvođenja, lek je bilo koji od (i u nekim primerima izvođenja izabran iz grupe koja se sastoji od) paklitaksel, docetaksel, ortataksel ili drugi taksan ili analog taksana, 17-alil amino geldanamicin (17-AAG), 18-derivatizovan geldanamicin, kamptotecin, propofol, amiodaron, ciklosporin, epotilon, radicikol, kombretastatin, rapamicin, amfotericin, liotironin, epotilon, kolhicin, tiokolhicin i njegovi dimeri, tiroidni hormoni, vazoaktivni intestinalni peptid, kortikosteroidi, melatonin, takrolimus, mikofenolne kiseline, epotiloni, radicikoli, kombretastatini, i analog ili njegov derivat. U nekim primerima izvođenja, lek je bilo koji od (i u nekim primerima izvođenja izabran iz grupe koja se sastoji od) paklitaksel, docetaksel, ortataksel ili drugi taksani, geldanamicin, 17-alil amino geldanamicin, tiokolhicin i njegovi dimeri, rapamicin, ciklosporin, epotilon, radicikol, i kombretastatin. U nekim primerima izvođenja, lek je rapamicin. U nekim primerima izvođenja, lek je 17-AAG. U nekim primerima izvođenja, lek je dimer tiokolhicina (kao što je IDN5404).
[0093] U nekim primerima izvođenja, lek je taksan ili njegov derivat, koji uključuje, ali nije ograničen na, paklitaksel, docetaksel i IDN5109 (ortataksel), ili njegov derivat. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži ne-kristalni i/ili amorfni taksan (kao što je paklitaksel ili njegov derivat). U nekim primerima izvođenja, kompozicija se priprema upotrebom anhidrovanog taksana (kao što je anhidrovani docetaksel ili njegov derivat). Pokazano je da anhidrovani docetaksel proizvodi stabilniju formulaciju nego što se može napraviti sa hidratisanim docetakselom kao što je docetaksel trihidrat ili hemi-hidrat.
Šećer
[0094] Prema pronalasku, u kompoziciju partikule se dodaje saharoza. Dalji primeri šećera uključuju, na primer, maltozu, trehalozu, ksilitol, glukozu, fruktozu, laktozu, manitol, i dekstrin.
[0095] U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je najmanje oko bilo koje od 1%, 5%, 10%, 15%, 20% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je bilo koja od oko 1% do oko 5%, oko 5% do oko 10%, oko 10% do oko 15%, oko 15% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je oko bilo koje od 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je najviše oko bilo koje od 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
[0096] U nekim primerima izvođenja, saharoza je u količini koja je efikasna da poveća hemijsku stabilnost leka u kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, saharoza je u količini koja je efikasna da poboljša filtrabilnost kompozicije. U nekim primerima izvođenja, saharoza je u količini efikasnoj da smanji penjenje tokom rekonstituisanja suve (kao što je liofilizovana ili zamrznuta) kompozicije. Ova poboljšanja su u poređenju sa kompozicijama bez saharoze.
[0097] U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je između oko 5% i oko 20%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija saharoze po težini, u vodenoj kompoziciji, je najmanje oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je bilo koja od oko 1% do oko 5%, oko 5% do oko 10%, oko 10% do oko 15%, oko 15% do oko 20%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je oko bilo koje od 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. U nekim primerima izvođenja, koncentracija šećera (saharoze) po težini, u vodenoj kompoziciji, je najviše oko bilo koje od 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
[0098] U nekim primerima izvođenja, dodatni stabilizujući ekscipijenti mogu se dodati preliofilizovanoj ili zamrznutoj vodenoj kompoziciji uključujući amino kiseline kao što je mononatrijum glutamat ili histidin; metilamine kao što je betain; liotropnu so kao što je magnezijum sulfat; poliole kao što su trihidroksilni ili viši šećerni alkoholi, npr., glicerin, eritritol, glicerol, arabitol, i sorbitol; propilen glikol; pluronike; i njihove kombinacije. Ekscipijenti se dodaju pre-liofilizovanoj ili zamrznutoj formulaciji u pogodnim količinama tako da se fizička i hemijska stabilnost i integritet partikula zadržavaju nakon liofilizacije ili zamrzavanja. U nekim primerima izvođenja, osim PVA i šećera, ne dodaju se drugi stabilizujući ekscipijenti.
Postupak za upotrebu farmaceutske kompozicije
[0099] Ovde su takođe dati postupci za upotrebu kompozicija predmetnog pronalaska. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja koje reaguje na lek koji sadrži primenu kompozicije kao što je zahtevano. Na primer, u nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja kancera kod individue (kao što je čovek) koji sadrži primenu subjektu kompozicije po patentnom zahtevu. Termin "efektivna količina" koji se ovde koristi odnosi se na količinu jedinjenja ili kompozicije dovoljne za lečenje određenog poremećaja, stanja ili bolesti tako da je poboljša, ublaži, smanji i/ili odloži jedan ili više njegovih simptoma. U odnosu na kancere ili drugu neželjenu ćelijsku proliferaciju, efikasna količina sadrži količinu dovoljnu da uzrokuje da se tumor skupi i/ili da smanji stopu rasta tumora (kako bi se suzbio rast tumora). U nekim primerima izvođenja, efektivna količina je količina dovoljna da odloži razvoj. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina je količina dovoljna da spreči pojavljivanje i/ili recidiv. Efikasna količina može biti primenjena u jednoj ili više primena.
[0100] Kanceri koji se leče ovde opisanim kompozicijama (kao što je kompozicija koja sadrži antineoplastični agens kao što je taksan, rapamicin, ili 17-AAG) uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom, i leukemiju. Primeri kancera koji se mogu lečiti kompozicijama koje su ovde opisane uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom pločastih ćelija, kancer pluća (uključujući sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, adenokarcinom pluća, i pločasti karcinom pluća), kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrični ili želudačni kancer (uključujući gastrointestinalni kancer), kancer pankreasa, kancer mokraćne bešike, glio-blastom, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer jetre, kancer mokraćne bešike, heptom, kancer dojke, kancer debelog creva, melanom, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačne žlezde, kancer bubrega ili renalni kancer, kancer jetre, kancer prostate, kancer vulve, kancer štitne žlezde, hepatički karcinom, kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer rektuma, sarkom mekog tkiva, Kapošijev sarkom, B-ćelijski limfom (uključujući niskog stepena/folikularni ne-Hočkinov limfom (NHL), mali limfocitni (SL) NHL, srednjeg stepena/folikularni NHL, difuzni NHL srednjeg stepena, imunoblastični NHL visokog stepena, limfoblastični NHL visokog stepena, NHL malih usečenih ćelija visokog stepena, bujajuća bolest NHL, mantle ćelijski limfom, limfom povezan sa AIDS-om, i Valdenstromova makroglobulinemija), hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna limfoblastična leukemija (ALL), mijelom, leukemija vlasastih ćelija, hronična mijeloblastična leukemija, i limfoproliferativni poremećaj nakon transplantacije (PTLD), kao i abnormalna vaskularna proliferacija povezana sa fakomatozama, edemom (kao što je onaj povezan sa tumorima mozga), i Meigsov sindrom.
[0101] U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja metastatskog kancera (to jest, kancera koji je metastazirao iz primarnog tumora). U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za smanjenje ćelijske proliferacije i/ili migracije ćelija. U nekim primerima izvođenja, data je farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja hiperplazije. U nekim primerima izvođenja, dati su postupci lečenja kancera u uznapredovalom stadijumu (stadijumima). U nekim primerima izvođenja date su farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja kancera dojke (koji mogu biti HER2 pozitivni ili HER2 negativni), uključujući, na primer, uznapredovali kancer dojke, IV stadijum kancera dojke, lokalno uznapredovali kancer dojke, i metastatski kancer dojke. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer pluća, uključujući, na primer, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC, kao što je uznapredovali NSCLC), sitnoćelijski kancer pluća (SCLC, kao što je uznapredovali SCLC), i uznapredovala malignost čvrstog tumora u plućima. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika, kancer glave i vrata, maligne bolesti želuca, melanom (uključujući metastatski melanom), kolorektalni kancer, kancer pankreasa, i čvrsti tumori (kao što su uznapredovali čvrsti tumori). U nekim primerima izvođenja, kancer je bilo (i u nekim primerima izvođenja izabran iz grupe koja se sastoji od) kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer rektuma, nesitnoćelijski kancer pluća, ne-Hočkinov limfom (NHL), kancer bubrežnih ćelija, kancer prostate, kancer jetre, kancer pankreasa, sarkom mekog tkiva, Kapošijev sarkom, karcinoidni karcinom, kancer glave i vrata, melanom, kancer jajnika, mezoteliom, gliomi, glioblastomi, neuroblastomi i multipli mijelom. U nekim primerima izvođenja, kancer je čvrst tumor.
[0102] Individua pogodna za primanje ovde opisane kompozicije zavisi od prirode leka, kao i od bolesti/stanja/poremećaja koji se leči i/ili sprečava. Prema tome, termin individua uključuje bilo kog od vertebrata, sisara, i ljudi. U nekim primerima izvođenja, individua je sisar, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ljude, goveda, konje, mačke, pse, glodare, ili primate. U nekim primerima izvođenja individua je čovek.
[0103] Ovde opisane kompozicije mogu se primenjivati same ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim agensima, uključujući farmaceutske agense koji su slabo rastvorljivi u vodi. Na primer, kada kompozicija sadrži taksan (kao što je paklitaksel), može se primeniti zajedno sa jednim ili više drugih hemoterapeutskih agenasa uključujući, ali ne i ograničeno na, karboplatin, Navelbine® (vinorelbin), antraciklin (Doksil), lapatinib (GW57016), Herceptin, gemcitabin (Gemzar®), kapecitabin (Xeloda®), alimta, cisplatin, 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid, avastin, Velcade®, itd. U nekim primerima izvođenja, taksanska kompozicija se primenjuje zajedno sa hemoterapeutskim agensom odabranim iz grupe koja se sastoji od antimetabolita (uključujući nukleozidne analoge), agenasa na bazi platine, alkilirajućih agenasa, inhibitora tirozin kinaze, antraciklinskih antibiotika, vinka alkloida, inhibitora proteazoma, makrolida, i inhibitora topoizomeraze. Ovi drugi farmaceutski agensi mogu biti prisutni u istoj kompoziciji kao lek (kao što je taksan), ili u odvojenoj kompoziciji koja se primenjuje istovremeno ili redom sa kompozicijom koji sadrži lek (kao što je taksan). Postupci kombinovane terapije upotrebom formulacija partikule taksana sa drugim agensima (ili terapeutskim postupcima) su opisani, na primer, u međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/US06/006167, PCT/US09/067766, PCT/US10/027159, i PCT/US11/037450.
[0104] Doza inventivne kompozicije koja se primenjuje na individuu (kao što je čovek) variraće u zavisnosti od određene kompozicije, načina primene, i određene bolesti koja se
4
leči. Doza treba da bude dovoljna da dovede do željenog odgovora, kao što je terapeutski ili profilaktički odgovor protiv određene bolesti. Na primer, doza paklitaksela u kompoziciji može biti u opsegu od 100-400 mg/m<2>kada se daje po rasporedu od 3 nedelje, ili 50-250 mg/m<2>kada se daje po nedeljnom rasporedu. Dodatno, ako se daje u metronomskom režimu (npr., dnevno ili nekoliko puta nedeljno), doza može biti u opsegu od oko 5 do oko 75 mg/m<2>, na primer bilo koja od oko 5 do oko 10 mg/m<2>, oko 10 do oko 25 mg/m<2>, oko 25 do oko 40 mg/m<2>, oko 40 do oko 50 mg/m<2>, oko 50 do oko 60 mg/m<2>, oko 60 do oko 65 mg/m<2>, oko 65 do oko 70 mg/m<2>, oko 70 do oko 75 mg/m<2>.
[0105] Ovde opisane kompozicije mogu se primeniti na individuu (kao što je čovek) različitim putevima, uključujući, na primer, intravenski, intra-arterijski, intrapulmonarno, oralno, inhalaciono, intravezikularno, intramuskularno, intratrahealno, subkutano, intraokularno, intratekalno, transmukozno, i transdermalno. Na primer, inventivna kompozicija se može primeniti inhalacijom za lečenje stanja respiratornog trakta. Kompozicija se može upotrebiti za lečenje respiratornih stanja kao što su pulmonarna fibroza, bronheolitis obliterans, kancer pluća, bronhoalveolarni karcinom, i slično.
[0106] U nekim primerima izvođenja, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju partikula obloženih PEG-om koje sadrže lekove koji dalje sadrže PVA, pri čemu je manje od 2% od ukupnog PVA u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama i pri čemu se farmaceutska kompozicija nalazi u zatvorenoj bočici. Takođe su opisani artikli za proizvodnju koji sadrže ovde opisane kompozicije u pogodnom pakovanju. Pogodno pakovanje za ovde opisane kompozicije je poznato u struci i uključuje, na primer, bočice (kao što su zapečaćene bočice), sudove, ampule, boce, tegle, fleksibilno pakovanje (npr. zapečaćene Milar ili plastične kese), i slično. Ovi proizvodni artikli mogu se dalje sterilisati i/ili zapečatiti. Takođe su opisani jedinični dozni oblici koji sadrže ovde opisane kompozicije. Ovi jedinični dozni oblici mogu biti skladišteni u pogodnom pakovanju u pojedinačnim ili višestrukim jediničnim dozama i mogu se takođe dalje sterilisati i zapečatiti.
[0107] Takođe su ovde opisani kompleti koji sadrže kompozicije (ili jedinične dozne oblike i/ili proizvodne artikle) koje su ovde opisane i mogu dalje da sadrže instrukciju(e) o postupcima za upotrebu kompozicije, kao što su upotrebe koji su dalje ovde opisane. Komplet može sadržati gore opisano pakovanje. Komplet može sadržati gore opisano pakovanje i drugo pakovanje koje sadrži pufer. Ovde opisani kompleti mogu dalje da uključuju druge materijale poželjne sa komercijalnog i korisničkog stanovišta, uključujući druge pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve, i umetke pakovanja sa uputstvima za izvođenje bilo kojih ovde opisanih postupaka.
[0108] Ovde su takođe opisani kompleti koji sadrže dovoljne doze leka (kao što je paklitaksel) kao što je ovde objavljeno da obezbedi efikasan tretman za individuu tokom dužeg perioda, kao što je bilo koji od nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci ili više. Kompleti takođe mogu da uključuju višestruke jedinične doze lekova i farmaceutskih kompozicija i uputstva za upotrebu i spakovane u količinama dovoljnim za skladištenje i upotrebu u apotekama, na primer, bolničkim apotekama i apotekama koje pripremaju magistralne lekove.
[0109] Slede primeri postupaka i kompozicija pronalaska. Razume se da razni drugi primeri izvođenja mogu biti praktikovani, s obzirom na to da je uopšten opis dat gore.
PRIMERI
Primer 1
[0110] Ovaj primer opisuje ispitivanje ekscipijenata za rekonstituciju partikula posle zamrzavanja-odmrzavanja ili liofilizacije ili zamrzavanja. Serija formulacije partikule je pripremljena upotrebom postupka emulgovanja vode u ulju (W/O). Ukratko, pripremljeno je 6 ml etil acetat/dihlorometan rastvora koji sadrži 120 mg PEG-PLGA (5K: 33K), 78 mg PLGA (L:G = 85:15), i 9 mg paklitaksela. Organska smeša je dodata u 30 ml vodene faze. Smeša je emulgovana i zatim podvrgnuta homogenizaciji pod visokim pritiskom. Organski rastvarač je zatim uklonjen. Tri serije su pripremljene upotrebom iste formulacije kompozicije, spojene zajedno, i filtrirane. Suspenzija je isprana hladnom vodom i dalje koncentrovana do konačne zapremine od 20 ml i stavljena na led.
[0111] 50% (500 mg/ml) saharoze u vodi je pripremljeno kao štok rastvor. Ovom štok rastvoru, dodate su različite količine PVA 75% hidrolizovanog (Acros partija # AO1378570), PVP Povidona K-90 (Spectrum Labs) i PEG 6000 (Hampton Research) da bi se dobio 5X koncentrovan štok rastvor.1,33 ml ovih štok rastvora je dodato u 2 ml suspenzije partikule da bi se proizvele željene konačne koncentracije ekscipijenta. Kompozicije partikule su liofilizovane ili zamrznute. Tabela 1 daje rezultate eksperimenata zamrzavanja-odmrzavanja nakon dodavanja različitih ekscipijenata.
[0112] Suspenzije partikule su analizirane upotrebom instrumenta za dinamičko raspršivanje svetlosti (Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments). Proizvedene partikule imale su Zprosprečnik od 137 nm posle filtracije i pre liofilizacije ili zamrzavanja.
[0113] Rezultati kao što je prikazano u Tabeli 1 pokazuju da iako su saharoza i PEG/saharoza upotrebljeni kao ekscipijenti sprečili stvaranje agregata ili precipitata u suspenziji partikula, veličina partikula pokazuje povećanje posle ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja. U poređenju sa tim, upotreba PVA/saharoze kao ekscipijenata pokazala je poboljšanje oporavka veličine partikula. Veličina je bila skoro identična originalnoj veličini partikula pre zamrzavanja. Oporavak je bio bolji (136,3 nm u poređenju sa 174,1 nm) pri nižim koncentracijama PVA (0,5% u poređenju sa 1%). Ovo ukazuje da postoji optimalna koncentracija PVA koja dozvoljava dobru stabilnost zamrzavanja-odmrzavanja za partikule.
Tabela 1: Rezultati iz eksperimenata zamrzavanja-odmrzavanja za skrining krioprotektanata.
Primer 2
4
[0114] Ovaj primer opisuje ispitivanje različitih klasa PVA kao ekscipijenata za rekonstituciju partikula nakon liofilizacije ili zamrzavanja. Serija formulacije partikule je pripremljena upotrebom postupka emulgovanja vode u ulju (W/O). Ukratko, pripremljeno je 30 ml rastvora etil acetata/dihlorometana koji sadrži 600 mg PEG-PLGA (L:G = 50:50)(5K : 33K), 390 mg d, l PLA (80K), i 45 mg paklitaksela. Organska smeša je dodata u 180 ml vodene faze. Smeša je emulgovana i zatim podvrgnuta homogenizaciji pod visokim pritiskom. Organski rastvarači su zatim uklonjeni. Tri serije su pripremljene upotrebom iste formulacije kompozicije, spojene zajedno, i filtrirane. Suspenzija je isprana hladnom vodom i dalje koncentrovana do konačne zapremine od 43 ml i stavljena na led.
[0115] 50% saharoze u vodi je pripremljeno kao 5X štok rastvor. Štok rastvori sa različitim količinama PVA 75% hidrolizovanog (Acros partija #AO1378570), i PVA 15K (MP BioMedical) su pripremljeni da daju 5X koncentrovan štok rastvor dva PVA-a. 5% PVA štok rastvor je dao konačnu koncentraciju PVA od 1%, dok je 1% PVA štok rastvor dao konačnu koncentraciju PVA od 0,2%. 0,66 ml štok rastvora saharoze i 0,66 ml PVA štok rastvora svaki je dodato u 2 ml suspenzije partikule da bi se proizvele željene konačne koncentracije ekscipijenta. Partikule koje su proizvedene imale su veličinu od 114,3 nm posle filtracije. Liofilizacija je izvedena u Genesis 25 EL pilot-skalnom liofilizatoru (SP Industries) upotrebom sledećeg ciklusa sušenja zamrzavanjem koji je opisan u Tabeli 2.
[0116] Posle liofilizacije, partikule su rekonstituisane upotrebom 3 ml fiziološkog rastvora. Rezultati i zapažanja su prikazani u Tabeli 3. Ovi rezultati ukazuju da upotreba PVA u kombinaciji sa saharozom poboljšava rekonstituciju formulacija partikule značajno. Sa PVA 15K, postoji korelacija između koncentracije PVA i konačne veličine posle rekonstitucije kao što je uočeno za liofilizovane ili zamrznute uzorke gde su niže koncentracije PVA rezultovale manjom agregacijom. Značajne promene veličine nisu zapažene kada je dodat PVA.
Tabela 3: Skrining PVA ekscipijenata za odgovarajuću lioprotekciju u različitim koncentracijama u kombinaciji sa 10% saharozom.
4
Primer 3
[0117] Ovaj primer opisuje ispitivanje PVA klasa različitih molekulskih masa i saharoze kao ekscipijenata za partikule tokom liofilizacije ili zamrzavanja. Serija formulacije partikule je pripremljena upotrebom postupka emulgovanja vode u ulju. Ukratko, pripremljeno je 75 ml rastvora etil acetata/dihlorometana koji sadrži 1,5 g PEG-PLGA (L:G = 50:50) (5K:33K), 0,975 g d, l, PLA, i 112 mg paklitaksela. Organska smeša je dodata u 375 ml vodene faze. Smeša je emulgovana i zatim podvrgnuta homogenizaciji pod visokim pritiskom. Organski rastvarači su zatim uklonjeni. Konačni rastvor partikule je doveden do 250 ml upotrebom vode. Suspenzija je zatim filtrirana. Suspenzija je isprana hladnom vodom i dalje koncentrovana 4 puta i stavljena na led. Partikule su imale veličinu od 129,8 nm nakon filtracije kao što je izmereno Zetasizer Nano ZS. PVA (85% hidrolizovan) molekulske mase 13000, 31000, 85000 i 124000 je nabavljen od Sigma Aldrich. Kao što je opisano u Tabeli 4, PVA je dodat rastvorima partikula u različitim koncentracijama zajedno sa saharozom od 10% (tež.).
Tabela 4: Priprema uzorka za izvođenje studija sušenja zamrzavanjem
upotrebom PVA različitih molekulskih masa.
4
[0118] Nakon što su pripremljeni rastvori partikule sa dodatkom PVA/saharoze, bočice su stavljene u Genesis 25EL liofilizator i podvrgnute ciklusu liofilizacije ili zamrzavanja opisanom u Tabeli 2. Partikule su osušene u oblik praška nakon završetka ciklusa liofilizacije ili zamrzavanja. Za proučavanje rekonstituisanja osušenih partikula, 2,5 ml DJ vode je pažljivo dodato u svaku bočicu i partikule su ostavljene da se ujednače 5 minuta pre daljih analiza. Nakon rekonstituisanja, suspenzije partikule su analizirane upotrebom Zetasizer NanoZS. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 5.
[0119] Zapaženo je da su sve bočice liofilizovane upotrebom PVA 85K i 124K kao ekscipijentom slabo rekonstituisane sa agregatima vidljivim oku. Bočice liofilizovane upotrebom PVA 13K i 31K u koncentraciji od 0,1 i 0,2% (tež.) dobro su rekonstituisane bez vidljivih čestica ili mikroskopski primetnih agregata.
[0120] Takođe je zapaženo da su bočice liofilizovane upotrebom PVA 13K i 31K u koncentraciji od 0,1 i 0,2% (tež.) rekonstituisane na veličinu partikule mereno Zetasizer Nano ZS ne više od 10% veće od veličine partikule mereno u suspenziji pre liofilizacije. U slučaju gde je dodat PVA 13K u koncentraciji od 0,2% (tež.), veličina partikule povećala se za manje od 4% u odnosu na pre-liofilizovanu veličinu.
4
Tabela 5 Rekonstituisan Zprosprečnik partikule dobijen za PVA različitih molekulskih masa kada se koristi kao ekscipijent zajedno sa 10% saharozom tokom ciklusa sušenja zamrzavanjem. Vrednosti u zagradi predstavljaju odgovarajući indeks polidisperznosti distribucije veličine partikule.
4

Claims (20)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremu liofilizovanog ili zamrznutog preparata kompozicije koja sadrži čvrste partikule koje sadrže lek, pri čemu su partikule obložene polietilen glikolom, postupak sadrži dodavanje polivinil alkohola i saharoze vodenoj kompoziciji koja sadrži partikule i liofilizaciju ili zamrzavanje vodene kompozicije,
gde je polivinil alkohol 13K do 31K;
pri čemu oblaganje polietilen glikolom sadrži:
(i) polietilen glikol kovalentno vezan za površinu partikule,
(ii) polietilen glikol pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem,
(iii) polietilen glikol koji je jedna od strukturnih komponenti partikula, ili
(iv) polietilen glikol koji je deo ko-polimera koji formira jezgro strukturne komponente partikula;
i
gde polivinil alkohol uključuje:
(i) polivinil alkohol,
(ii) delimično hidrolizovan polivinil alkohol,
(iii) smeše koje sadrže delimično hidrolizovan polivinil alkohol,
(iv) polivinil alkohol sadržan unutar ko-polimera, pri čemu je komponente polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.),
(v) polivinil alkohol-PVP ko-polimer ili polivinil alkohol-polietilen glikol kopolimer, pri čemu je komponente polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.), ili
(vi) ko-polimere polivinil alkohola sa metilmetakrilatom i/ili alkenima.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što postupak sprečava agregaciju partikule i/ili povećanje veličine partikule nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i odmrzavanja vodene kompozicije koja sadrži čvrste partikule.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se prosečna veličina partikula ne menja za više od 10% nakon liofilizacije i resuspenzije ili zamrzavanja i
4
odmrzavanja, i naznačen time što prosečna veličina partikula predstavlja Z-prosek populacije partikula određen dinamičkim rasipanjem svetlosti.
4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što se saharoza i polivinil alkohol dodaju istovremeno ili redom u kompoziciju partikule.
5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time što je vodena kompozicija partikule kojoj se dodaje polivinil alkohol bez polivinil alkohola.
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrste partikule koje sadrže lek, naznačena time što su partikule obložene polietilen glikolom, pri čemu kompozicija dalje sadrži polivinil alkohol i saharozu, gde je manje od 2% ukupnog polivinil alkohola u farmaceutskoj kompoziciji povezano sa partikulama,
gde je polivinil alkohol 13K do 31K,
pri čemu oblaganje polietilen glikolom sadrži:
(i) polietilen glikol kovalentno vezan za površinu partikule,
(ii) polietilen glikol pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem,
(iii) polietilen glikol koji je jedna od strukturnih komponenti partikula, ili
(iv) polietilen glikol koji je deo ko-polimera koji formira jezgro strukturne komponente partikula;
i
gde polivinil alkohol uključuje:
(i) polivinil alkohol,
(ii) delimično hidrolizovan polivinil alkohol,
(iii) smeše koje sadrže delimično hidrolizovan polivinil alkohol,
(iv) polivinil alkohol sadržan unutar ko-polimera, pri čemu je komponente polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.),
(v) polivinil alkohol-PVP ko-polimer ili polivinil alkohol-polietilen glikol kopolimer, pri čemu je komponente polivinil alkohola u ko-polimeru više od oko 50% (tež./tež.), ili
(vi) ko-polimere polivinil alkohola sa metilmetakrilatom i/ili alkenima.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što je kompozicija:
(i) liofilizovana ili zamrznuta,
(ii) vodena suspenzija resuspendovana od liofilizovane ili zamrznute kompozicije, ili (iii) vodena suspenzija.
8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 ili 7, naznačeni time što je:
(a) koncentracija polivinil alkohola u vodenoj kompoziciji partikule (i) između 0,05% do 1%, ili (ii) između 0,1% do 0,3%; i/ili
(b) polivinil alkohol (i) najmanje 50% hidrolizovan, ili (ii) najmanje 75% hidrolizovan.
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-8, naznačeni time što partikule sadrže:
(a) jezgro polimernog matriksa obloženo polietilen glikolom, ili
(b) poli-mlečnu kiselinu ili poli(mlečnu ko-glikolnu kiselinu).
10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, 8 i 9 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-9, naznačeni time što prosečna veličina partikule partikula u kompoziciji partikule nije veća od 200 nm, i naznačeni time što prosečna veličina partikula predstavlja Z-prosek populacije partikula određen dinamičkim rasipanjem svetlosti.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8-10 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-10, naznačeni time što je koncentracija saharoze u vodenoj kompoziciji partikule između 5% do 20% (tež./zapr.).
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8-11 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-11, naznačeni time što je polietilen glikol kovalentno vezan za površinu partikula ili pričvršćen za površinu partikula hidrofobnim ili interakcijama naelektrisanjem.
1
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8-11, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-11, naznačeni time što je polietilen glikol jedna od strukturnih komponenti partikula.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8-13 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-13, naznačeni time što je težinski odnos polivinil alkohola prema partikulama u kompoziciji manji od 0,2:1.
15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8-14 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-14, naznačeni time što je koncentracija partikula u vodenoj kompoziciji partikule 1% do 25% (tež./zapr.).
16. Farmaceutska kompozicija proizvedena postupkom prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, i 8-15.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-16, naznačena time što je farmaceutska kompozicija sadržana u zapečaćenoj bočici.
18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 8-15 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-17, naznačeni time što je lek paklitaksel.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-18 za upotrebu u postupku za lečenje bolesti.
20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što je bolest kancer.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
2
RSP20191151 2011-12-14 2012-12-13 Upotreba polimernih ekscipijenata za liofilizaciju ili zamrzavanje partikula RS59322B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161570735P 2011-12-14 2011-12-14
PCT/US2012/069585 WO2013090634A1 (en) 2011-12-14 2012-12-13 Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles
EP12858155.0A EP2790675B1 (en) 2011-12-14 2012-12-13 Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59322B1 true RS59322B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=48613191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191151 RS59322B1 (sr) 2011-12-14 2012-12-13 Upotreba polimernih ekscipijenata za liofilizaciju ili zamrzavanje partikula

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9585960B2 (sr)
EP (2) EP2790675B1 (sr)
JP (2) JP6216721B2 (sr)
KR (2) KR102203555B1 (sr)
CN (2) CN104114159B (sr)
AU (2) AU2012352167B2 (sr)
BR (1) BR112014014323A2 (sr)
CA (1) CA2858593C (sr)
CY (1) CY1122105T1 (sr)
DK (1) DK2790675T3 (sr)
ES (1) ES2746057T3 (sr)
HR (1) HRP20191567T1 (sr)
HU (1) HUE045661T2 (sr)
IL (1) IL233000B (sr)
LT (1) LT2790675T (sr)
ME (1) ME03532B (sr)
MX (2) MX354859B (sr)
PL (1) PL2790675T3 (sr)
PT (1) PT2790675T (sr)
RS (1) RS59322B1 (sr)
RU (2) RU2019134053A (sr)
SI (1) SI2790675T1 (sr)
SM (1) SMT201900502T1 (sr)
WO (1) WO2013090634A1 (sr)
ZA (1) ZA201404262B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
WO2006089290A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
PT2117520T (pt) 2006-12-14 2018-12-04 Abraxis Bioscience Llc Terapia do cancro da mama com base no estado do receptor do hormona com nanoparticulas compreendendo taxane
CN102460167B (zh) 2009-04-15 2015-07-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 不含朊病毒的纳米颗粒组合物和方法
CN104784121A (zh) 2010-03-26 2015-07-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗肝细胞癌的方法
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
NZ602385A (en) 2010-03-29 2014-08-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
BR112013027674A2 (pt) 2011-04-28 2016-09-06 Abraxis Bioscience Llc "usos de composições de nanopartículas, composições compreendendo as referidas nanopartículas e cateter com uma agulha".
PT2790675T (pt) * 2011-12-14 2019-09-23 Abraxis Bioscience Llc Utilização de excipientes poliméricos para a liofilização ou a congelação de partículas
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
ES2804323T3 (es) 2013-03-12 2021-02-05 Abraxis Bioscience Llc Procedimientos de tratamiento de cáncer de pulmón
CA2903548A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating bladder cancer
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
EP3313401B1 (en) 2015-06-29 2021-10-06 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticles comprising sirolimus and an albumin for use in treating epithelioid cell tumors
IL277402B1 (en) 2018-03-20 2026-04-01 Abraxis Bioscience Llc Methods for treating central nervous system disorders using administration of MTOR inhibitor nanoparticles and albumin
US20210196568A1 (en) * 2018-05-21 2021-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lyophilized formulation sealed in glass container
RU2681933C1 (ru) * 2018-11-28 2019-03-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе
KR20220106758A (ko) 2019-10-28 2022-07-29 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 알부민 및 라파마이신의 제약 조성물
CN116171150A (zh) 2020-08-14 2023-05-26 阿克丘勒斯治疗公司 冻干脂质纳米颗粒的方法
WO2024046448A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lyophilized formulations and liquid formulations of lipid nanoparticles
WO2024077054A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Purdue Research Foundation Excipient-free lyophilization of polymer lung surfactants

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2018734A1 (de) 1970-04-18 1971-10-28 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Photographisches Verfahren
US5650156A (en) 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US5997904A (en) 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6528067B1 (en) 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030068362A1 (en) 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
JP3746293B2 (ja) 1993-02-22 2006-02-15 アメリカン バイオサイエンス、インコーポレイテッド 生物製剤のインビボ送達の方法とそのための組成物
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
ATE197124T1 (de) * 1993-09-09 2000-11-15 Schering Ag Wirkstoffe und gas enthaltende mikropartikel
US6565842B1 (en) 1995-06-07 2003-05-20 American Bioscience, Inc. Crosslinkable polypeptide compositions
US6537539B2 (en) 1996-01-11 2003-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Immune cell cytokine
US7368129B1 (en) * 1996-08-14 2008-05-06 Nutrimed Biotech Amphiphilic materials and liposome formulations thereof
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
ES2435944T3 (es) 1997-06-27 2013-12-26 Abraxis Bioscience, Llc Nuevas formulaciones de agentes farmacológicos, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2000016618A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 21St Century Medicine, Inc. Improved cryoprotectant solutions
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
CA2369740A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 American Biosciences, Inc. Long term administration of pharmacologically active agents
CA2371912C (en) 1999-05-21 2010-02-16 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
AR023940A1 (es) * 2000-05-03 2002-09-04 Eriochem Sa Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua
ITMI20001107A1 (it) 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
AU3323902A (en) 2000-12-13 2002-06-24 Merckle Gmbh Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof
US8137699B2 (en) 2002-03-29 2012-03-20 Trustees Of Princeton University Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use
JP2003012505A (ja) * 2001-07-06 2003-01-15 Nano Career Kk 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
ITMI20020681A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
CN1398585A (zh) * 2002-07-15 2003-02-26 裴福兴 一种bFGF－PLA－PEG缓释微球及其制备方法和用途
KR20140148502A (ko) 2002-12-09 2014-12-31 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
EP1585548B1 (en) 2002-12-09 2018-06-27 Abraxis BioScience, LLC Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
JP4851067B2 (ja) * 2004-01-28 2012-01-11 ホソカワミクロン株式会社 ナノ粒子含有組成物およびその製造方法
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20070166388A1 (en) 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
WO2006089290A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
US8034765B2 (en) 2005-08-31 2011-10-11 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
BRPI0615265A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos
WO2008027288A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Treatment for craniosynostosis by growth factor delivery
US20080280987A1 (en) 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
BRPI0622006A2 (pt) 2006-08-31 2011-12-20 Abraxis Bioscience Llc usos de proteìna-veìculo e dìmero de colchicina ou tiocolchicina, forma unitária de dosagem, composição farmacêutica e kits
PT2117520T (pt) 2006-12-14 2018-12-04 Abraxis Bioscience Llc Terapia do cancro da mama com base no estado do receptor do hormona com nanoparticulas compreendendo taxane
LT2481402T (lt) 2007-03-07 2018-10-25 Abraxis Bioscience, Llc Nanodalelė, apimanti rapamiciną ir albuminą, kaip priešvėžinį agentą
US20100166869A1 (en) 2007-05-03 2010-07-01 Desai Neil P Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
AU2008260447B2 (en) 2007-06-01 2013-10-10 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
CA2721153C (en) 2008-04-10 2018-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
KR20150136137A (ko) 2008-04-10 2015-12-04 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도
NZ593343A (en) 2008-12-11 2013-04-26 Abraxis Bioscience Llc Combination cancer treatment conprising Abraxane and an inflamatory inhibitor
US8846096B2 (en) * 2008-12-12 2014-09-30 Creighton University Nanoparticles and methods of use
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
BRPI1008955A2 (pt) 2009-03-13 2015-09-01 Abraxis Bioscience Llc Terapia de combinação com derivados de tiocolchicina.
EA201171195A8 (ru) * 2009-03-30 2014-08-29 Серулин Фарма Инк. Конъюгаты, частицы, композиции "полимер-агент" и способы их применения
EP2416650B1 (en) 2009-04-10 2020-02-26 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticle formulations and uses therof
CN102460167B (zh) 2009-04-15 2015-07-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 不含朊病毒的纳米颗粒组合物和方法
JP2013503174A (ja) 2009-08-25 2013-01-31 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー タキサンおよびヘッジホッグ阻害剤のナノ粒子組成物を使用する併用療法
TR201906255T4 (tr) * 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
WO2011119995A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CN104784121A (zh) 2010-03-26 2015-07-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗肝细胞癌的方法
NZ602385A (en) 2010-03-29 2014-08-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
JP2013527232A (ja) 2010-06-02 2013-06-27 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 膀胱がんの処置方法
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
MY166014A (en) 2010-06-07 2018-05-21 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy methods for treating proliferative diseases
AU2011291582A1 (en) * 2010-08-20 2013-03-07 Cerulean Pharma Inc. Conjugates, particles, compositions, and related methods
BR112013027674A2 (pt) 2011-04-28 2016-09-06 Abraxis Bioscience Llc "usos de composições de nanopartículas, composições compreendendo as referidas nanopartículas e cateter com uma agulha".
PT2790675T (pt) 2011-12-14 2019-09-23 Abraxis Bioscience Llc Utilização de excipientes poliméricos para a liofilização ou a congelação de partículas
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US20140199404A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
US20140199405A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
NZ630239A (en) 2013-02-11 2017-08-25 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating melanoma
ES2804323T3 (es) 2013-03-12 2021-02-05 Abraxis Bioscience Llc Procedimientos de tratamiento de cáncer de pulmón
AU2014228386B2 (en) 2013-03-13 2018-11-29 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treatment of pediatric solid tumor
CA2903548A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating bladder cancer
WO2015157120A1 (en) 2014-04-06 2015-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy comprising nanoparticles of a taxane and albumin with abt-263 in methods for treating cancer
WO2016141365A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of glucocorticoid receptor
EP3313409A4 (en) 2015-06-29 2018-12-26 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating hematological malignancy using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
JP2018527308A (ja) 2015-06-29 2018-09-20 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー ナノ粒子組成物のためのバイオマーカー
CA2990726A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating solid tumors using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
EP3313401B1 (en) 2015-06-29 2021-10-06 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticles comprising sirolimus and an albumin for use in treating epithelioid cell tumors
US20170181988A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Cipla Limited Methods for the treatment of bladder cancer
WO2017201189A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Abraxis Bioscience, Llc Methods for assessing neoadjuvant therapies
MX2019003988A (es) 2016-10-10 2019-08-14 Abraxis Bioscience Llc Formulaciones de nanoparticulas y sus metodos de fabricacion y uso.
US20180374583A1 (en) 2017-05-16 2018-12-27 Abraxis Bioscience, Llc Nomogram and survival predictions for pancreatic cancer
CN111683657A (zh) 2017-12-19 2020-09-18 阿布拉科斯生物科学有限公司 利用纳米颗粒mTOR抑制剂联合疗法治疗结肠癌的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2858593C (en) 2022-05-17
CN104114159A (zh) 2014-10-22
IL233000B (en) 2018-05-31
DK2790675T3 (da) 2019-09-09
CN104114159B (zh) 2019-08-09
AU2017239541A1 (en) 2017-10-26
PL2790675T3 (pl) 2019-12-31
KR102203555B1 (ko) 2021-01-14
US10555912B2 (en) 2020-02-11
JP2015500342A (ja) 2015-01-05
CA2858593A1 (en) 2013-06-20
RU2705998C2 (ru) 2019-11-13
SMT201900502T1 (it) 2019-11-13
SI2790675T1 (sl) 2019-11-29
RU2019134053A3 (sr) 2020-03-24
HK1203366A1 (en) 2015-10-30
MX374915B (es) 2025-03-06
EP3560486A1 (en) 2019-10-30
JP6216721B2 (ja) 2017-10-18
AU2012352167B2 (en) 2017-07-27
ES2746057T3 (es) 2020-03-04
ZA201404262B (en) 2015-12-23
KR20140107417A (ko) 2014-09-04
US20150157722A1 (en) 2015-06-11
MX2014007096A (es) 2014-08-01
US20170224627A1 (en) 2017-08-10
AU2012352167A1 (en) 2014-07-03
CY1122105T1 (el) 2020-11-25
ME03532B (me) 2020-04-20
RU2019134053A (ru) 2019-12-11
WO2013090634A1 (en) 2013-06-20
EP2790675B1 (en) 2019-07-03
US10076501B2 (en) 2018-09-18
KR20200029636A (ko) 2020-03-18
RU2014128590A (ru) 2016-02-10
IL233000A0 (en) 2014-07-31
HUE045661T2 (hu) 2020-01-28
EP2790675A4 (en) 2015-05-06
LT2790675T (lt) 2019-11-11
JP2017218462A (ja) 2017-12-14
HRP20191567T1 (hr) 2019-11-29
US9585960B2 (en) 2017-03-07
EP2790675A1 (en) 2014-10-22
CN109771377A (zh) 2019-05-21
US20190054033A1 (en) 2019-02-21
PT2790675T (pt) 2019-09-23
AU2017239541B2 (en) 2019-07-04
MX354859B (es) 2018-03-23
BR112014014323A2 (pt) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017239541B2 (en) Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles
CN101291658B (zh) 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
US9308180B2 (en) Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
AU2013370955B2 (en) Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
CN103169729A (zh) 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
HK40016192A (en) Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles
CN108309943B (zh) 一种基于药物颗粒的复方制剂
HK1203366B (en) Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles
HK1166014A (en) Compositions comprising docetaxel with increased stability