RS59351B1 - Čvrste oralne formulacije koje sadrže čvrste rastopljene disperzije organskih kiselina u ksilitolu - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast farmaceutika i bavi se formulacijama leka, njihovim dobijanjem i njihovom upotrebom.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Da bi se osigurala usklađenost sa pacijentom i prihvatanje, čvrste farmaceutske kompozicije koje se oralno primenjuju generalno moraju da budu lake za gutanje i ne treba da budu gorkog ukusa ili da imaju druga nepoželjna organoleptička svojstva kao što je neprijatan ukus u ustima. Ovo je posebno važno za farmaceutske kompozicije koje su formulisane u čvrstim oralnim doznim oblicima kao što su oralne granule, tablete za žvakanje ili orodisperzivne tablete, sa ciljem da ih pacijent uzima bez vode ili drugih tečnosti kao pomoćnog sredstva za gutanje. One se pre svega oslanjaju na delovanje pacijentove pljuvačke da za gutanje dovoljno rastvori, dezintegriše ili bar ovlaži suve komponente kompozicije.

[0003] Sredstva koja indukuju lučenje pljuvačke mogu da budu uključena da olakšaju takve postupke, i posebno su važna u slučajevima u kojima je čvrsta farmaceutska kompozicija ciljana za upotrebu u lečenju grupa pacijenata sa narušenim ili smanjenim lučenjem pljuvačke, ili gde je neophodno da količine doznih oblika budu velike.

[0004] Na primer, prijava patenta WO 2012/048846 opisuje farmaceutske kompozicije u obliku tečnih granula ili tableta za žvakanje koje obuhvataju kalcijumove soli (npr. kalcijum acetat) i magnezijumove soli (npr. magnezijum karbonat) kao aktivne sastojke koji vezuju fosfat koje mogu da uzimaju pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom bez potrebe za dodatnom tečnosti ili vodom. Oni uključuju, za svrhe indukovanja lučenja pljuvačke i maskiranja ukusa, šumeće sredstvo, tj. alkalni ili zemnoalkalni karbonat ili bikarbonat u kombinaciji sa organskom kiselinom ili soli organske kiseline. Obrazovanje pene i ugljen dioksid koji se dobija iz kiselinsko-bazne reakcije koja se dešava u ustima između šumećih komponenti je opisano da stimuliše obrazovanje pljuvačke, i da obezbedi prijatan i svež osećaj u ustima. Šumeće sredstvo je obezbeđeno konvencionalnim postupcima iz oblasti tehnike, kao što je granulacija karbonata i kiseline i sušenje granula.

[0005] U pogledu dugotrajnog skladištenja, nedostatak uključivanja šumećeg sredstva kao takvog je da komponenta organske kiseline reaguje tokom vremena sa baznim aktivnim sastojcima ili sa drugim komponentama formulacije sa baznom prirodom, i naročito u prisustvu vlage. U WO 2012/048846 se pominje da je dobro sušenje neophodno kao deo postupka za pripremu granula šumećeg sredstva. Prerani gubitak efekta i promene u fizičkim svojstvima oba organske kiseline, koja u suštini može takođe da bude efikasna za lučenje pljuvačke, i njenog partnera koji reaguje (u ovom slučaju moguće takođe API) nije poželjna.

[0006] Održavanje odvojene sredine između organske kiseline i bazne ili aktivnog sastojka osetljivog na kiselinu je prema tome poželjno u razmatranju zajedničkih formulacija takvih komponenata.

Razdvajanje nekompatibilnih komponenata sa fizičkim barijerama kao što su tablete ili slojevi za oblaganje je generalno poznato u oblasti tehnike. Dalja razmatranja, u vezi sa rastvaranjem komponente koja je obložena su ipak potrebna; ona mogu negativno da ometaju tj. usporavaju oslobađanje.

[0007] Patent EP0415326B1 prikazuje kompozicije koje ’obrazuju penu’ (tj. šumeće) koje obuhvataju karbonatnu so, kao što je kalcijum karbonat, i organsku kiselinu sa površinom kristala koja je obložena sa šećerom. Oblaganje organske kiseline je izvedeno tako da spreči preuranjeno obrazovanje mehurića, tj. reagovanje kiseline sa karbonatnom komponentom, i na pretpostavci da zbog njegove rastvorljivosti u vodi, premaz šećerom neće značajno odložiti rastvaranje organske kiseline. EP0415326B1 pokazuje da oblaganje površine kristala organske kiseline korišćenjem postupka vlaženja prskanjem površina kristala sa vodom nakon čega sledi punjenje uređaja/prskanje sa šećerom (npr. saharozom ili laktozom), korišćenjem opreme kao što je centrifugalni aparat za oblaganje sa fluidnim slojem.

[0008] Međutim, nedostatak takvog postupka oblaganja je što raspored šećera na površini kiseline može da ne bude jednoobrazan, tako da ukupna dostupna površina kristala kiseline postane u potpunosti pokrivena sa šećernim filmom ili česticom. Parcijalno ili nekompletno oblaganje može da učini jezgro kristala kiseline takvih čestica osetljivim na izlaganje baznim komponentama u kompoziciji, i može da olakša eroziju šećernog premaza sa vlagom. Takođe su potrebni dodatni koraci obrađivanja, kao što je sušenje da bi se uklonio ostatak vlage s obzirom da je uključeno vlaženje čestica organske kiseline sa vodom. U patentu je pomenuto da postupak vlaženja raspršivanjem vode, i prskanjem šećera može po potrebi sa se ponavlja (pri čemu rastu potrebna vremena za obradu) dok željena količina šećera nije obložena na kristalima organske kiseline.

[0009] Specifični primeri u EP0415326B1 samo navode limunsku kiselinu i vinsku kiselinu kao organske kiseline; za oblagenje se koriste šećeri laktoza i saharoza. Formulacija takvih organskih kiselina je takođe opisana samo u kontekstu kompozicija koje sadrže kalcijumove soli. Nije obezbeđeno učenje u odnosu na zajedničku formulaciju sa terapeutski aktivnim kombinacijama magnezijumove soli sa kalcijumovom soli.

[0010] Prema tome, cilj pronalaska je da se obezbede postupci za prevazilaženje ograničenja i nedostataka postupaka iz prethodnog stanja tehnike za zajedničku-formulaciju organske kiseline sa baznim aktivnim sastojcima, i koji omogućavaju brzo rastvaranje organske kiseline u ustima pacijenta direktno posle oralnog davanja. Dalji cilj pronalaska je da se obezbede unapređene formulacije organskih kiselina koje su kompatibilne sa baznim jedinjenjima, i postupcima za pripremu takvih formulacija. Drugi cilj pronalaska je da se obezbedi odabir pogodnih organskih kiselina koji ne kompromituju vezivanje fosfata sa kalcijumovim i/ili magnezijumovim solima kao i postupak in-vitro ispitivanja vezivanja fosfata za odabir pogodnih organskih kiselina.

[0011] Ovi i drugi ciljevi koji će postati jasni na osnovu opisa i zahteva su postignuti predmetom pronalaska kao što je definisano u nezavisnim zahtevima u tekstu ispod, sa određenim izvođenjima koja su navedena u zavisnim zahtevima.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu čvrste kompozicije koja obuhvata organsku kiselinu, postupak obuhvata korak raspršivanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i nakon toga je smeši omogućeno da očvrsne, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha. Organska kiselina je pogodno izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline. U posebnom izvođenju, organska kiselina je fumarna kiselina.

[0013] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čvrstu kompoziciju koja se dobija postupkom koji obuhvata korak raspršivanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i nakon toga je smeši omogućeno da očvrsne, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha.

[0014] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čvrstu disperziju organske kiseline u ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline. U jednom od poželjnih izvođenja, organska kiselina je fumarna kiselina. Čvrsta disperzija je opciono u obliku višestrukih jedinica.

[0015] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata bar jedan terapeutski aktivni sastojak koji je izabran između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihova kombinacija, i organska kiselina koja je obezbeđena u obliku čvrste disperzije u ksilitolu koja je izabrana između askorbinske kiseline, fumarne kiseline, jabučne kiseline i bilo koje njihove kombinacije.

[0016] U još daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata bar jedan terapeutski aktivni sastojak koji je izabran između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihove kombinacije, i čvrsta kompozicija organske kiseline u rastopljenom ksilitolu koja može da se dobije postupkom prema prvom aspektu iz pronalaska ili čvrsta disperzija organske kiseline u ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana iz limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline. Dalji aspekti i izvođenja iz pronalaska će postati jasan na osnovu detaljnog opisa, uključujući primere, i patentne zahteve.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0017] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu čvrste kompozicije koja obuhvata organsku kiselinu. Postupak je karakterisan time da obuhvata korak raspršivanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i nakon toga je smeši omogućeno da očvrsne, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha. Organska kiselina je poželjno izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline. U posebnom izvođenju, organska kiselina je fumarna kiselina.

[0018] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čvrstu kompoziciju koja može da se dobije postupkom koji obuhvata korak raspršivanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i nakon toga je smeši omogućeno da očvrsne, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha.

[0019] Pronalazači su iznenađujuće otkrili da organske kiseline mogu lako i ekonomično formulisane u skladu sa ovim postupkom. Vremena obrađivanja su kratka, i potrebna energija je relativno niska tako da korak sušenja nije potreban. Neočekivano, postupak ne dovodi do bilo kog značajnog stepena esterifikacije organske kiseline. Osim toga, pronađeno je da proizvod koji je dobijen iz postupka ispoljava iznenađujuće brzo oslobađanje organske kiseline nakon kontakta sa vodom ili vodenim medijumom dok su istovremeno inertni prema baznim jedinjenjima koja su pomešana ili zajedno formulisana sa proizvodom. Prema tome, pronalazak obezbeđuje nekoliko važnih prednosti preko postupaka iz ranijih stanja tehnike za formulisanje organskih kiselina.

[0020] Veruje se da postupak iz pronalaska obično vodi do obrazovanja čvrste disperzije organske kiseline u ksilitolu, kao što se dalje opisuje u tekstu ispod. Međutim, takođe može da bude moguće da se jednostavno stvara intimna smeša dve komponente.

[0021] Izgleda da ksilitol obezbeđuje fizičku barijeru između organske kiseline i spoljnog okruženja, čime se sprečava reagovanje kiseline sa npr. bilo kojim baznim aktivnim sastojcima i/ili ekscipijensima koji mogu da budu pomešani ili zajedno formulisani sa proizvodom postupka iz pronalaska. Upotreba ksilitola, za razliku od alternativnih nosača, omogućava brzo rastvaranje i osigurava da se dobijene čestice brzo rastvore i oslobode organsku kiselinu, kada se oralno ordiniraju, direktno u usta pacijenta. Ksilitol, osim toga, može istovremeno da funkcioniše kao zaslađivač i da doprinosi boljem uskusu; uz negativnu toplotu rastvora takođe može da obezbedi osećaj hlađenja i osveženja u ustima.

[0022] Organska kiselina, u kontekstu pronalaska, se odnosi na organsko jedinjenje sa kiselim svojstvima, poželjno kao što je organsko jedinjenje sa jednom ili više karboksilnih funkcionalnih grupa. Posebno poželjne su obično nazvane ’hranljive’ ili ’jestive’ kiseline, to jest, organske kiseline kao što su limunska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, askorbinska kiselina, mlečna kiselina, adipinska kiselina, itd., ili njihove kombinacije. U poželjnom izvođenju, organska kiselina je izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline, i askorbinske kiseline. Kao što se ovde koristi, organska kiselina uključuje takođe farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, i kristalne polimorfe. U jednom posebnom izvođenju, organska kiselina je fumarna kiselina.

[0023] Količina organske kiseline u odnosu na količinu ksilitola se obično bira tako da se dobije sadržaj organske kiseline u smeši sa ksilitolom u opsegu od oko 1 mas.-% do oko 60 mas.-%. Poželjnije, sadržaj organske kiseline u smeši je od oko 2 mas.-% do oko 50 mas.-%, kao što je oko 5 mas.-% do oko 40 mas.-%. Ovi opsezi se takođe primenjuju u slučaju fumarne kiseline koja je izabrana kao organska kiselina.

[0024] Osim toga, postupak se obično sprovodi izvođenjem koraka pod (a) topljenjem ksilitola, (b) raspršivanjem organske kiseline u rastopljnom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i posle toga (c) smeši je omogućeo da očvrsne. Organska kiselina je obezbeđena u obliku praha. Poželjno, bar korak raspršivanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu je sproveden u uslovima mešanja.

[0025] Ovaj postupak može da se sprovede korišćenjem bilo koje pogodne opreme, kao što je posuda za topljenje koja je opremljena sa mešalicom. Mešalica je poželjno sposobna da ispolji veliko smicanje. Ksilitol je napunjen u posudu i zagrejan je, obično pod mešanjem, dok se ne rastopi. Organska kiselina, ukoliko već nije napunjena u posudu pre ili zajedno sa ksilitolom, je dodata i raspršena je u rastop ksilitola, poželjno uz mešanje. Nakon toga, smeša je sipana npr. na tacnu gde joj je omogućeno da se ohladi i očvrsne.

[0026] Alternativno, postupak može takođe da bude sproveden korišćenjem opreme za ekstrudiranje rastopa. Prema ovom izvođenju, smeša organske kiseline i ksilitola je zagrejana pod pritiskom, pri čemu rastop ksilitola i kiseline je raspršena u rastopljenom ksilitolu. Smeša je ekstrudirana i omogućeno je da očvrsne.

[0027] Dalje obrađivanje, ako je potrebno, dobijenog proizvoda čvrste disperzije je takođe obuhvaćeno obimom pronalaska, na primer struganjem ili mlevenjem proizvoda korišćenjem uobičajene opreme kao što je mlin sa nožem, mlin sa lopticom, mlin čekić, mlin roler, koloidni mlin, mlazni mlin ili slično, ili prosejavanjem da se odabere određena jedinica ili veličine čestica. Smanjenje veličine čestica može da se spovede u dva koraka, kao što je drobljenje u čvrste čestice posle čega sledi mlevenje i opciono prosejavanje, npr. korišćenjem sita sa širinom otvora od oko 300 do 800 µm.

[0028] U poželjnom izvođenju iz pronalaska, temperatura obrade topljenjem je manja od 180 °C, i poželjnije manja od 160 °C. U drugim poželjnim izvođenjima, ksilitol je zagrejan do ne više od oko redom, 150 °C, ili 140 °C, ili 130 °C, ili 120 °C. Posebno poželjne su temperature za obradu topljenjem od bar 91 °C ali koje nisu veće od redom 120 °C., kao što je od oko 92 °C do oko 115 °C, ili od oko 92 °C do oko 110 °C. Kao što se ovde koristi, temperatura obrade topljenja je temperatura rastopljenog ksilitola u prisustvu organske kiseline.

[0029] Opciono, jedno ili više daljih jedinjenja, kao što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, mogu da se dodaju u smešu, ili pre dodavanja organske kiseline ili posle.

[0030] Može biti korisno da se obezbedi ksilitol koji treba da se otopi u oblik finih čestica, kao što je sa srednjim prečnikom mase manjim od 800 µm, posebno ne više od oko 500 µm, ili ne više od oko 350 µm, ili ne više od oko 250 µm, redom, zbog ekonomskih razloga i/ili da bi se olakšalo obrazovanje otopine.

[0031] U jednom od poželjnih izvođenja, postupak se sprovodi izvođenjem koraka (a) topljenje ksilitola, (b) raspršivanje organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, nakon čega sledi (c) hlađenje smeše do temperature koja je ispod oko 94°C, nakon čega sledi (d) dodavanje kristalnog ksilitola u smešu pre stvrdnjavanja smeše, nakon čega sledi (e) omogućavanje smeši da očvrsne.

[0032] Iznenađujuće je pronađeno da vremena za obradu mogu u suštini da se smanje dodavanjem relativno male količine kristalnog ksilitola u koraku (d), tj. nakon što je smeša ohlađena do ispod tačke topljenja ksilitola, ali pre nego što je očvrsnula. Stepen ubrzanja postupka je izuzetan; smanjenje u vremenu obrađivanja može da bude veće od 80%, ili čak veće od 90%, u zavisnosti od okolnosti. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da dodatni ksilitol katalizuje ili pokreće postupak očvršćavanja ili kristalizacije čvrste disperzije.

[0033] U jednom posebnom izvođenju, ksilitol se dodaje tokom hlađenja, ili posle inicijalnog hlađenja smeše, ima raspored veličine čestice sa masom srednjeg prečnika od najmanje oko 100 µm, ili najmanje oko 150 µm, ili čak većom. Dodatne čestice ksilitola mogu da se dodaju nakon što je smeše ohlađena do oko 88-92 °C i/ili dok je smeša još u tečnom obliku.

[0034] U drugom aspektu, pronalaza obezbeđuje čvrstu disperziju organske kiseline u ksilitolu. Takva čvrsta disperzija je korisna za pripremu čvrstih, oralnih farmaceutskih kompozicija, posebno za formulaciju sa granulama koja se unosi direktno u usta. Ponovo, u jednom od poželjnih izvođenja, organska kiselina je izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline, i askorbinske kiseline. U daljem poželjnom izvođenju, kiselina je fumarna kiselina.

[0035] Kao što se ovde razume, čvrsta disperzija se odnosi na čvrst materijal u kome je prva komponenta molekularno ili koloidalno rastvorena, ili fino dispergovana, u drugoj komponenti koja obrazuje kontinuiranu fazu. U slučaju pronalaska, čvrsta disperzija organske kiseline u ksilitolu znači da je organska kiselina dispergovana ili rastvorena u matriksu ili nosaču, tj. kontinuiranoj fazi, koja obuhvata ksilitol. Nije isključeno da druge komponente kao što su drugi ekscipijensi, koji nisu organska kiselina mogu da se nalaze i da budu dispergovani u ksilitolu. Matriks može da bude ili kristalni ili amorfni. Dispergovana komponenta, na primer organska kiselina, može molekulski da bude dispergovana, u obliku amorfnih čestica, ili u kristalnom obliku. Termin čvrsta disperzija kao što se ovde koristi treba sa se razume da pokriva sve oblike čvrstih disperzija koje su poznate iz oblasti tehnike tj. bilo koji hemijski i fizički rasporedi raspršene komponente u odnosu na matriks ili nosač u čvrstom stanju ili kontinuirana faza, na primer čvrsti rastvori, stakleni rastvori i suspenzije, kristalne ili amorfne čvrste suspenzije.

[0036] Čvrsta disperzija iz pronalaska može da bude u obliku višestrukih jedinica. Kao što se ovde razume, termin ’višestruke jedinice’ se odnosi na mnoštvo pojedinačnih kristala ili čestica, ili čestica koje su nakupljene u obliku velikih jedinica kao što su granule, mikrogranule, pelete, mikropelete, sferule, kuglice ili mikrotablete. U specifičnom izvođenju, čvrsta disperzija iz pronalaska je u obliku čestica ili mikrogranula. Poželjno, čestice ili mikrogranule imaju raspored veličine čestice sa srednjim prečnikom mase manjim od 1,500 µm, i poželjnije manjim od oko 1,000 µm. Opciono, srednji prečnik mase može takođe da bude manji od oko 500 µm, sa većinom čestica ili mikrogranula koje imaju prečnik od oko 100 µm do oko 600 µm.

[0037] Kao što je navedeno, čvrsta disperzija iz pronalaska može da se pripremi postupkom koji je opisan gore u tekstu, tj. koji obuhvata korak raspršivanja organske kiseline u rastopljeni ksilitol, tako da se obrazuje smeša, i posle toga je smeši omogućeno stvrdnjavanje, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha.

[0038] Dok je poželjna obrada rastopa, čvrsta disperzija može takođe da se pripremi drugim postupcima, kao što su postupci koji su zasnovani na rastvaraču u kojima je ksilitol rastvoren u odgovarajućem rastvaraču, i organska kiselina je raspršena u rastvoru ksilitola, nakon čega sledi isparavanje rastvarača. Takav postupak može, na primer, da se sprovede u sušilici za prskanje.

[0039] Alternativno, čvrsta disperzija može da se pripremi postupkom koji se zasniva na blizu kritičnoj ili superkritičnoj tehnologiji tečnosti.

[0040] U skladu da daljim aspektom iz pronalaska, obezbeđena je čvrsta farmaceutska kompozicija koja obuhvata a) bar jedno terapeutski aktivno sredstvo koje je izabrano između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihove kombinacije, i b) organsku kiselinu koja je obezbeđena u obliku čvrste disperzije u ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana između askorbinske kiseline, fumarne kiseline, i jabučne kiseline. Opciono, dve ili više ovih organskih kiselina se nalaze u kompoziciji.

[0041] Kao što se ovde koristi, farmaceutska kompozicija je kompozicija koja obuhvata bar jedno terapeutski aktivno sredstvo u kombinaciji sa bar jednim farmaceutskim ekscipijentom. Farmaceutski ekscipijens je, u količini koja je uključena u kompoziciju, farmakološki inertan. Terapeutski aktivni sastojak se odnosi na bilo koje jedinjenje ili smešu jedinjenja koja je sposobna za i korisna za proizvodnju željenog farmakološkog efekta, tj. koja ima biološku aktivnost korisnu za terapiju, održavanje, prevenciju ili dijagnozu bolesti, zdravstvenog stanja ili simptoma. Sinonimi za aktivni sastojak uključuju, bez ograničenja, bioaktivna jedinjenja, supstancu leka, aktivni farmaceutski sastojak (API), aktivno ili farmakološko sredstvo, itd.

[0042] Kalcijumove i magnezijumove soli, koje mogu da se koriste kao aktivni sastojci mogu da reaguju sa kiselim ekscipijentima kao što su organske kiseline. Ove soli su korisne, kada se oralno uzimaju, za vezivanje fosfata i prevencije njegovog preuzimanja u gastrointestinalnom traktu i kao takvo za kontrolisanje nivoa fosfata u serumu. Organske kiseline koje se nalaze u čvrstoj farmaceutskoj kompoziciji zajedno sa ovim solima kao takve mogu da se nalaze u kompeticiji sa vezivanjem fosfata, i/ili zadržavaju ove soli nedostupnim za vezivanje fosfata. Istovremeno, međutim, u mnogim slučajevima uključivanje organske kiseline u oralnim preparatima može da bude visoko korisno, na primer kao sredstvo za promovisanje lučenja pljuvačke.

[0043] Pronalazači su pronašli da organske kiseline koje su izabrane između asorbinske kiseline, fumarne kiseline ili jabučne kiseline, mogu kompatibilno da se kombinuju sa čvrstom kompozicijom koja obuhvata kalcijumove i magnezijumove soli. Kao što je dalje opisano u tekstu ispod, pronađeno je da jabučna kiselina, askorbinska kiselina i fumarna kiselina, posebno, se ne nalaze značajo u kompeticiji i interferiraju sa vezivanjem fosfata kalcijumovih i magnezijumovih soli, ili samo do suštinski smanjenog stepena. Za razliku od drugih organskih kiselina, one takođe brzo ne obrazuju komplekse precipitata niti obrazuju komplekse lošeg ukusa sa kalcijumovim i magnzijumovim aktivnim sastojcima.

[0044] U jednom od poželjih izvođenja iz pronalaska, obezbeđena je čvrsta farmaceutska kompozicija koja obuvata bar jedan terapeutski aktivan sastojak koji je izabran između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihove kombinacije i organske kiseline u topljenom ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana između askorbinske kiseline, fumarne kiseline, ili i jabučne kiseline, ili njihove kombinacije. Kalcijumova so može da bude kalcijum acetat, i kombinacija kalcijumove i magnezijumove soli može da bude kombinacija kalcijum acetata i magnezijum karbonata. Kao što je spomenuto, pronalazači su pronašli da organske kiseline koje su izabrane između askorbinske kiseline, fumarne kiseline ili jabučne kiseline, za razliku od limunske kiseline i drugih kiselina koje se uobičajeno koriste kao kisele komponente u oralnim formulacijama leka, se ne nalaze u značajnoj kompeticiji i interferiraju sa vezivanjem fosfata kalcijumovih i magnezijumovih soli.

[0045] Prema daljem aspektu iz pronalaska, obezbeđena je čvrsta farmaceutska kompozicija koja obuhvata a) bar jedno terapeutski aktivno sredstvo izabrano između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihove kombinacije, i b) čvrstu disperziju organske kiseline u ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline, ili čvrsta kompozicija koja može da se dobije postupkom koji obuhvata korak raspršivanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i nakon toga je smeši omogućeno da očvrsne, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha. U jednom od poželjnih izvođenja, čvrsta farmaceutska kompozicija obuhvata a) terapeutski aktivnu kombinaciju kalcijumove i magnezijumove soli b) čvrtu disperziju fumarne kiseline u ksilitolu.

[0046] Pronalazači su pronašli da čvrste farmaceutske kompozicije koje obuhvataju terapeutski aktivne sastojke bazne prirode kao što su kalcijumove ili magnezijumove soli, ili njihova kombinacija mogu takođe pogodno da budu formulisane sa organskom kiselinom, pri čemu je organska kiselina uključena u kompoziciju kao čvrsta disperzija u ksilitolu, tj. u obliku čvrste disperzije sa ksilitolom kao kontinuiranom fazom. Ovo omogućava da širi opseg organskih kiselina bude uključen u takvim kompozicijama. Takve kompozicije, osim toga, su još više stabilne, tj. organska kiselina ne dolazi brzo u kontakt i reaguje sa baznim aktivnim sastojcima, kao što je tokom skladištenja i pre ordiniranja pacijentu, da se obrazuju kompleksi soli i drugi neželjeni sporedni proizvodi.

[0047] Prema tome, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu čvrste farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedan ili više bazni terapeutski aktivni sastojak i organsku kiselinu, koji obuhvata korak formulisanja pomenutog aktivnog sastojka sa čvrstom disperzijom organske kiseline u ksilitolu. U kontekstu predmetnog pronalaska, bazni terapeutski aktivni sastojak treba razumeti kao farmaceutski aktivno jedinjenje koje ima bazna svojstva i koje može da bude osetljivo na kiselinu i/ili da prođe kroz kiselo-baznu reakciju, kada se nalazi u direktnom kontaktu sa komponentom organske kiseline iz kompozicije.

[0048] U posebno poželjnom izvođenju iz pronalaska, bazni terapeutski aktivni sastojak je izabran između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihove kombinacije. Kao što se ovde koristi, termin so uključuje bilo koje hidrate, amorfne oblike i kristalne polimorfne oblike. Poželjno, farmaceutska kompozicija iz pronalaska obuhvata bar jedan terapeutski aktivan sastojak koji je izabran iz kalcijumove soli, pri čemu je kalcijumova so izabrana između kalcijum acetata, kalcijum karbonata, ili kalcijum hlorida. U drugom poželjnom izvođenju, kalcijumova so je kalcijum acetat. Takođe su poželjne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju magnezijum karbonat kao aktivni sastojak.

[0049] U daljem poželjnom izvođenju, čvrste farmaceutske kompozicije obuhvataju kombinaciju kalcijumove soli i magnezijumove soli, poželjno kalcijum acetat i magnezijum karbonat. Opciono, odnos težine kalcijumove soli prema magnezijumovoj soli je od oko 1:1 do 4:1. Drugi poželjni odnosi težina kalcijumove soli prema magenzijumovoj soli su u opsegu od oko 1.5:1 do oko 2:1. Molarni odnos između kalcijuma i magnezijuma može opciono da bude redom u opsegu od oko 5:1 do oko 1:5, ili od oko 4:1 do oko 1:4, ili od oko 3:1 do oko 1:3, od oko 1.5:1 do oko 1:1.5.

[0050] Terapeutski aktivni sastojci mogu da budu uključeni u čvrstu farmaceutsku kompoziciju kao takvu, u obliku kristala ili čestica bilo koje veličine, ali takođe u obliku većih strukturalnih jedinica, kao što su granule, mikrogranule, pelete i drugi tipovi nakupljenih čestica, koje mogu da se obrazuju postupcima koji su poznati u oblasti tehnike kao što je vlažna granulacija, suva granulacija ili granulacija topljenjem aktivnog sastojka zajedno sa dodatnim ekscipijensima.

[0051] Prema drugom izvođenju iz pronalaska, čvrsta farmaceutska kompozicija obuhvata bar jednu kalcijumovu so, pri čemu kalcijumova so ili granula koja obuhvata kalcijumovu so je obložena sa jedinjenjem koje maskira ukus. Jedinjenja koja maskiraju ukus koja su generalno poznata u oblasti tehnike su obuhvaćena obimom pronalaska; ona uključuju, ali nisu ograničena na, lipofilne ekscipijense kao što su lipidi, voskovi, masne kiseline, alkoholi masnih kiselina, estri masnih kiselina, trigliceridi, parcijalni trigliceridi, poligliceroli alkohola masnih kiselina, PEG estri masnih kiselina, PEG-etri alkohola masnih kiselina ili njihove smeše; hidrofobni ili hidrofilni polimerni ekscipijensi kao što su Eudragits, hidroksipropil metil celuloza i druge hidroksialkil celuloze, poliakrilne kiseline, poliakrilati, poli metakrilati, polivinilpirolidon, celulozni acetat, celulozni acetat butirat, ili njihove smeše.

[0052] Sredstvo za oblaganje koje maskira ukus obuhvata jedinjenje koje maskira ukus koje može da se primeni korišćenjem postupaka za oblaganje koji su korisni u oblasti tehnike kao što je oblaganje raspršivanjem ili oblaganje vrućim topljenjem, i mogu direktno da se primene na terapeutski aktivnu česticu sastojka ili na granulu ili bilo koju drugu jedinicu koja obuhvata terapeutski aktivni sastojak i može da obuhvati druge ekscipijense ukoliko je potrebno. Oblaganje se razume kao jedan ili više slojeva materijala koji u suštini obuhvataju aktivni sastojak, ili bar većinu aktivnog sastojka (ili jedinice koja obuhvata aktivni sastojak).

[0053] Čvrsta farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da bude formulisana u različite tipove čvrstih oralnih doznih oblika. Posebno korisna izvođenja su čvrste farmaceutske formulacije koje obuhvataju višestruke jedinice, ili koje se u ustima pacijenta dezintegrišu u višestruke jedinice kao što granule za primenu direktno u usta, prašak za oralnu upotrebu, ili oralno dezintegrišuće tablete.

[0054] Kao što se ovde koristi, granule za primenu direktno u usta (takođe naznačene sa oralne granule, granule sa trenutnim rastvaranjem ili granule koje se mogu sipati) su dizajnirane za direktnu oralnu primenu bez vode, ili sa minimalnom vodom. Granule za primenu direktno u usta mogu da predstavljaju smeše različitih tipova višestrukih jedinica, gde jedinice mogu da budu nakupljene i/ili nenakupljene čestice. Praškovi za oralnu upotrebu su takođe obuhvaćeni obimom pronalaska. U poređenju sa granulama, pod praškovima se obično podrazumeva da obuhvata višestruke jedinice sa manjim ili finijim veličinama čestica. Poželjno, prah je u slobodnom protoku i takođe može da se ordinira bez vode kao pomoćnog sredstva ili druge tečnosti, npr. od pakovanja u obliku štapića ili kesice direktnim sipanjem u usta pacijenta. Takve kompozicije za primenu direktno u usta mogu da predstave smeše čvrstih farmaceutskih kompozicija iz pronalaska sa drugim ekscipijensima kao što su dodatni zaslađivači ili sredstva za davanje ukusa, od čega bilo koja može biti nakupljena ili granulisana.

[0055] U poželjnom izvođenju, čvrsta farmaceutska kompozicija iz pronalaska obuhvata a) kalcijum acetat ili magnezijum karbonat, ili kombinaciju kalcijum acetata i magnezijum karbonata, kao terapeutski aktivnih sastojaka i b) čvrsta disperzija fumarne kiseline u ksilitolu je formulisana u obliku granula za direktnu primenu u usta ili u obliku praška za oralnu upotrebu.

[0056] Tableta koja se oralno dezintegriše može da se definiše kao čvrsti dozni oblici jedne jedinice koji se brzo dezintegrišu, kao što je u višestruke jedinice, u ustima pacijenta bez potrebe za žvakanjem, obično tokom manje od oko jednog ili dva minuta. Oralno dezintegrišuće tablete su obično pritisnute sa nižim kompresionim silama u odnosu na konvencionalne tablete kako bi se dobila veća poroznost. Za tablete koje sadrže veću količinu vlage ili sublimablnog ekscipijensa, njihova poroznost alternativno može da bude povećana sušenjem ili korakom sublimacije. Oralne dezintegišuće tablete mogu dalje da uključe optimizovane količine dezintegranata, kao što su unakrsno vezani polimeri, nisko supstituisane celuloze, ili ekscipijensi koji su visoko rastvorljivi u vodi i sredstva za indukovanje lučenja pljuvačke kako bi se dalje doprinelo brzoj dezintegraciji.

[0057] Opciono, čvrsta farmaceutska kompozicija prema pronalasku može da obuhvati jedan ili više drugih ekscipijenasa koji se uobičajeno koriste u oralnim formulacijama leka, kao što su jedan ili više glidanata, regulatora protoka, sredstava za povećanje mase, sredstava za bojenje, antioksidanasa, pH-modifikatora, zaslađivača, sredstava za davanje ukusa, lubrikanata, i slično.

[0058] U drugom izvođenju iz pronalaska, čvrste farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se koriste za lečenje pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom su oni koji pate od stanja koja su vezana sa radom bubrega i/ili prestankom rada bubrega, i uključuju pacijente kojima je potrebna dijaliza. Kao što se ovde razume, termin tretman se odnosi na terapiju, održavanje ili prevenciju stanja, na primer, u slučaju pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, stanje hiperfosfatemije, ili povišenih nivoa fosfata u krvi. Progresija hronične bolesti bubrega je definisana gubitkom u brzini glomerularne filtracije i podeljena na stadijume od CKD stadijuma 1 (normalna funkcija bubrega) do CKD stadijuma 5 (krajnji stadijum bolesti bubrega). Definicija CKD stadijuma može da se pronađe u literaturi. (K/DOQI vodiči kliničke prakse za hroničnu bolest bubrega: evaluacija, klasifikacija, i stratifikacija. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J. Kidney Dis 2002;39:S1-S246) Čvrste farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu, npr., da se koriste za lečenje ili prevenciju hiperfosfatemije koja je povezana sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata koji se nalaze na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi (CKD stadijum 5, krajnji stadijum bolesti bubrega, ESRD). Čvrste farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu takođe da se koriste za lečenje ili prevenciju hiperfosfatemije koja je povezana sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata u CKD stadijumu 4 ili ranijem stadijumu.

[0059] U poželjnim izvođenjima iz pronalaska, čvrsta farmaceutska kompozicija obuhvata a) jedno ili više jedinjenja koja vezuju fosfat, kao što su ona izabrana iz kalcijumovih ili magnezijumovih soli, ili njihova kombinacija, i b) organsku kiselinu koja je obezbeđena u obliku čvrste disperzije u ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana između askorbinske kiseline, fumarne kiseline i jabučne kiseline je korišćena za lečenje pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Čvrste farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu, npr., da se koriste za lečenje ili prevenciju hiperfosfatemije koja je povezana sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata koji podležu hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi (CKD stadijum 5, i krajnji stadijum bolesti bubrega, ESRD). Čvrste farmaceutske kompozicije pronalaska mogu takođe da se koriste za lečenje ili prevenciju hiperfosfatemije koja je povezana sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata u CKD stadijumu 4 ili ranijem stadijumu. Takve čvrste farmaceutske kompozicije mogu da sadrže samo kalcijumovu so jedinjenja koje vezuje fosfat, na primer kalcijum acetat. Poželjna kombinacija kalcijumove i magnezijumove soli je kalcijum acetat i magnezijum karbonat.

[0060] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska, čvrsta farmaceutska kompozicija obuhvata a) jedno ili više jedinjenja koja vezuju fosfat, kao što je kombinacija kalcijumovih i magnezijumovih soli, i b) čvrstu disperziju organske kiseline u ksilitolu koja se koristi za lečenje pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Dalja izvođenja, opcije i/ili preferencije su ilustrovane primerima koji slede.

PRIMERI

Primer 1 –Čvrsta disperzija fumarne kiseline u ksilitolu

[0061]

[0062] Smeša je napunjena sa finim kristalnim ksilitolom i nakon toga je zagrejana. Fumarna kiselina je dodata u otopljeni ksilitol na približno.104 °C uz mešanje na 1100 oum. Dobijena disperzija je preneta na tacnu i ohlađena je do sobne temperature (engl. RT) (23°C). Dobijena čvrsta disperzija je samlevena i posle toga je prosejana (0.8 mm).

[0063] Očvršćavanje (ili kristalizacija) čvrste disperzije je završena za oko 2 dana. Nisu bili očigledni sporedni proizvodi estra fumarne kiseline.

Primer 2 – Čvrsta disperzija fumarne kiseline u ksilitolu

[0064]

[0065] Mikser je napunjen sa finim kristalnim ksilitolom i nakon toga je zagrejan. Fumarna kiselina je dodata u otopljeni ksilitol na približno 98 °C uz mešanje na 1100 oum. Disperzija je ohlađena do oko 92 °C, nakon čega sledi dodavanje grubog kristalnog ksilitola. Disperzija je preneta na tacnu i zatim je ohlađena do RT. Očvršćavanje čvrste disperzije je završeno za oko 1 sat. Dobijena čvrsta disperzija je samlevena i zatim je prosejana (0.8 mm). Analiza sadržaja uzorka ukazuje na sadržaj od oko redom, 99.5% (HPLC) i 101% (acidimetrija) fumarne kiseline.

[0066] Dodavanje kristalnog ksilitola u disperziju koja je otopljena temperaturi oko 2-3 °C ispod tačke topljenja ksilitola drastično smanjuje vreme obrade koje je potrebno da disperzija očvrsne do stanja koje je pogodno za mlevenje.

Komparativni primer 1 – Čvrsta disperzija fumarne kiseline u sorbitolu/manitolu

[0067]

[0068] Mikser je napunjen sa manitolom i sorbitolom i nakon toga je zagrejan. Fumarna kiselina je dodata u rastop sorbitola manitola na 170-180°C uz mešanje na 1200 oum. Disperzija je preneta na tacnu i zatim je ohlađena do RT. Dobijena čvrsta disperzija je samlevena i zatim je prosejana (0.8 mm). Analiza sadržaja uzorka ukazuje na prisustvo do oko 50 mas. % estara fumarne kiseline.

[0069] Veće temperature obrade značajno povećavaju količinu sporednih proizvoda estara fumarne kiseline, posebno kada je vreme mešanja na ovim temperaturama produženo. Visoki sadržaj estara fumarne kiseline u dobijenoj čvrstoj disperziji takođe povećava njegovu plastičnost tako da je mlevenje teško ili nije izvodljivo.

Primer 3 –Priprema na proizvodnoj skali čvrste disperzije fumarne kiseline u ksilitolu

[0070]

[0071] Posuda za topljenje opremljena sa jednicom za mešanje je napunjena sa finim kristalnim ksilitolom i nakon toga je zagrejana. Fumarna kiselina se uz mešanje dodaje u rastopljeni kisilitol na 92°C. Disperzija je ohlađena da 90 °C, nakon čega se dodaje grubi kristalni ksilitol. Disperzija je preneta na rashladni konvejer i omogućeno je hlađenje do RT. Kristalizacija čvrste disperzije je završena za oko 1.5 časova. Dobijena čvrsta disperzija je nakon toga mlevena i prosejana (1.5 mm).

Primer 4 –Priprema granula za direktnu primenu u usta

[0072]

[0073] Kompozicija granula za direktnu primenu u usta je pripremljena kombinovanjem čvrste kiseline fumarne kiseline u ksilitolu sa aktivim sastojcima kalcijum acetatom (obloženo lipidom za maskiranje ukusa prema WO 2010/070028; alternativno, npr. kalcijum acetat obložen sa podprevlakom hipromeloze i prevlakom koja ide preko sa Eudragit® E ili Eudragit® RL/RS može da se koristi) i magnezijum karbonatom i drugim ekscipijensima kao što se navodi dole u tekstu.

[0074] Sprovedena su istraživanja kojima se ispituje stabilnost ove kompozicije granula. Uzorci su skladišteni na 40 °C dve nedelje i na 55 °C tokom 2 dana. U oba eksperimenta, nije bilo uočljivo stvaranje gasa ugljen dioksida (iz reakcije fumarne kiseline sa aktivnim sastojkom magnezijum karbonata).

Primer 5 –Ispitivanje vezivanja fosfata

[0075] Sprovedeno je in-vitro ispitivanje da bi se procenila aktivnost vezivanja fosfata aktivnih sastojaka, kalcijum acetata i magnezijum karbonata u komercijalno dostupnoj tableti OsvaRen® u prisustvu ekscipijenasa organske kiseline. OsvaRen® je tableta sa filmom za oblaganje ricinusovog ulja i hipromeloze i jezgra koje sadrži kalcijum acetat, magnezijum karbonat, i kao ekscipijense, skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob, saharozu, želatin, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat. Uzorak 1 -OsvaRen® tableta (kontrola). Pripremljen je rastvor 12.5 mmol amonijum dihidrogen fosfata u 250 ml imidazolnom puferu, pH 7. Dodata je jedna tableta OsvaRen®. Posle 2 sata vremena ekvilibracije, koncentracija vezanog fosfata u rastvoru je određena kao razlika između 12.5 mmol fosfata i koncentracije slobodnog fosfata u rastvoru kao što je detektovano jono-izmenjivačkom hromatografijom.

Uzorak 2 -OsvaRen® tableta i limunska kiselina i mononatrijum citrat. Eksperiment je spoveden u skaldu sa postupkom koji je opisan za kontrolni uzorak, ali jedna OsvaRen® tableta i 50 mg limunske kiseline i 100 mg mononatrijum citrata (tj. ukupno 0.727 mmol kiselina).

Uzorak 3 -OsvaRen® tableta i jabučna kiselina. Eksperiment je sproveden u skladu sa postupkom koji je opisan za kontrolni uzorak, ali sa jednom OsvaRen® tabletom i 97.5 mg (0.727 mmol) jabučne kiseline.

Uzorak 4 -OsvaRen® tableta i fumarna kiselina. Eksperiment je sproveden u skladu sa postupkom koji je opisan za kontrolni uzorak, ali sa jednom OsvaRen® tabletom i 84.4 mg (0.727 mmol) fumarne kiseline.

Uzorak 5 -OsvaRen® tableta i smeša fumarne kiseline i jabučne kiseline (1:1). Eksperiment je sproveden u skladu sa postupkom koji je opisan za kontrolni uzorak, ali sa jednom OsvaRen® tabletom i 42.2 mg (0.3635 mmol) fumarne kiseline i 48.7 mg (0.3635 mmol) jabučne kiseline. Uzorak 6 -OsvaRen® tableta i askorbinska kiselina. Eksperiment je sproveden u skladu sa postupkom koji je opisan za kontrolni uzorak, ali sa jednom OsvaRen® tabletom i 128 mg (0.727 mmol) askorbinske kiseline.

Uzorak 7 -OsvaRen® tableta i limunska kiselina, mononatrijum citrat i ekscipijensi granula na osnovu šećernog alkohola, maltodekstrina, arome, i natrijum karmeloze. OsvaRen® tableta, limunska kiselina, mononatrijum citrat, i korišćeno je 0.8223 g smeše ekscipijensa za granule sa direktnom primenom u usta.

[0076] Rezultati pokazuju da limunska kiselina i/ili citrat smanjuju nivo vezivanja fosfata za oko 27% (Uzorak 2) ili 25% (Uzorak 7). Pretpostavlja se, bez želje za vezivanjem za teoriju, da oblici limunske kiseline/citrati relativno stabilnih kalcijumovih i/ili magnezijumovih helata i smanjuje biodostupnost kalcijuma i/ili katjona za vezivanje sa fosfatom. Kao što ukazuju slični rezultati za Uzorak 2 i Uzorak 7, prisustvo daljih ekscipijenata koje se uobičajeno koriste u formulacijama granula ima malo ili nema uopšte efekta. Suprotno tome, vezivanje fosfata je smanjeno samo za 3% u prisustvu askorbinske kiseline, i samo za 5% u prisustvu fumarne kiseline u odnosu na kontrolnu Osvaren® tabletu, što ukazuje da askorbinska kiselina, jabučna kiselina i fumarna kiselina su mnogo više korisne kao kisele komponente u formulacijama sa kalcijumovim i/ili magnezijumovim solima kao aktivnim sastojcima za vezivanje fosfata.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremu čvrste kompozicije koja sadrži organsku kiselinu, postupak obuhvata korak dispergovanja organske kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, i zatim se omogućava da smeša očvrsne, pri čemu je organska kiselina obezbeđena u obliku praha.

2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je organska kiselina izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline.

3. Postupak prema zahtevu 2, pri čemu je organska kiselina fumarna kiselina.

4. Postupak prema zahtevu 3, koji obuhvata korake

a) topljenje ksilitola,

b) disperzija fumarne kiseline u rastopljenom ksilitolu tako da se obrazuje smeša, nakon čega sledi c) hlađenje smeše do temperature koja je ispod oko 94°C, nakon čega sledi

d) dodavanje kristalnog ksilitola u smešu pre nego što smeša očvrsne, nakon čega sledi

e) omogućavanje smeši da očvrsne.

5. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu kristalni ksilitol se dodaje u koraku c) posle hlađenja smeše do 88-92 °C, i/ili dok je smeša još u tečnom stanju.

6. Postupak prema bilo kom pretodnom zahtevu, pri čemu temperatura obrade topljenjem je bar 91 °C i manje od 180 °C, poželjno bar 91 °C ali ne više od 120 °C.

7. Čvrsta kompozicija koja može da se dobije postupkom prema bilo kom od zahteva 1 do 6.

8. Čvrsta disperzija organske kiseline u ksilitolu, pri čemu je organska kiselina izabrana između limunske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, ćilibarne kiseline i askorbinske kiseline.

9. Čvrsta disperzija prema zahtevu 8, pri čemu je organska kiselina fumarna kiselina.

10. Čvrsta disperzija prema zahtevima 8 do 9, koja je u obliku višestrukih jedinica.

11. Čvrsta farmaceutska kompozicija koja obuhvata:

a) bar jedan terapeutski aktivan sastojak izabran između kalcijumove ili magnezijumove soli ili njihove kombinacije, i

b) čvrste kompozicije prema zahtevu 7 ili čvrste disperzije prema zahtevima 8 do 10.

12. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, pri čemu je kalcijumova so izabrana između kalcijum acetata, kalcijum karbonata, kalcijum hlorida ili njihove kombinacije.

13. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, pri čemu kalcijumova so je kalcijum acetat i/ili magnezijumova so je magnezijum karbonat.

14. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevima 10 do 13, koja je u obliku granula, direktnih granula za u usta, prašaka za oralnu upotrebu, tablete, tablete za žvakanje, ili tablete koja se oralno dezintegriše.

15. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevima 10 do 14 za upotrebu u lečenju ili prevenciji hiperfosfatemije koja je povezana sa hroničnom insuficijencijom bubrega kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi (CKD stadijum 5) ili kod pacijenata sa CKD stadijumom 4 ili ranijim stadijumom.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5