RS59400B1 - O-alkil-benzilidengvanidinski derivati i terapijska upotreba za lečenje poremećaja povezanih sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina - Google Patents

O-alkil-benzilidengvanidinski derivati i terapijska upotreba za lečenje poremećaja povezanih sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina

Info

Publication number
RS59400B1
RS59400B1 RSP20191318A RS59400B1 RS 59400 B1 RS59400 B1 RS 59400B1 RS P20191318 A RSP20191318 A RS P20191318A RS 59400 B1 RS59400 B1 RS 59400B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
octahydro
benzo
isoxazol
pyrido
pyrazine
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Guedat
Original Assignee
Inflectis Bioscience
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inflectis Bioscience filed Critical Inflectis Bioscience
Publication of RS59400B1 publication Critical patent/RS59400B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

AZABICIKLIČNI LIGANDI 5HT1 RECEPTORA
Ovaj pronalazak se odnosi na nova aminometilfenoksimetil/benzioksazol supstituisana azabiciklična jedinjenja, na intermedijare za njihovo dobijanje, na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini. Jedinjenja ovog pronalaska su selektivni agonisti i antagonisti serotonina 1 (5-HT1) receptora, specifično jednog ili oba 5-HT1A i 5-HT-1D receptora. Ona su korisna u tretiranju ili prevenciji migrene, depresije i drugih poremećaja za koje su indiciram agonist ili antagonist 5-HT.
European Patent Publication 434,561, objavljena 26. juna 1991, odnosi se na 7-alkil, alkoksi i hidroksi supstituisane-1-(4-supstituisane-1-piperazinil)-naftalene. Jedinjenja su prikazana kao agonisti i antagonisti 5-HT1 koji su korisni u tretmanu migrene, depresije, anksioznosti, šizofrenije, stresa i bola.
European Patent Publication 343,050, objavljena 23 ovembra 1989 odnosi se na 7-nesupstituisane, halogenovane i metoksi supstituisane-1-(4-supstituisane-1-piper-azinil)naftalene, kao korisna terapeutska sredstva liganda 5-HT1A.
PCT publikacija VV094/21619, objavljena 29. septembra 1994, odnosi se na derivate naftalena kao agoniste i antagoniste 5-HT1.
PCT publikacija VVO96/00720, objavljena 11 januara 1996, odnosi se na naftiletre kao korisne agoniste i antagoniste 5-HT1.
European Patent Publication 701,819, objavljena 20 marta 1996, odnosi se na upotrebu agonista i antagonista 5-HT1 u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije 5-HT.
Glennon et al. opisuju 7-metoksi-1-(1-piperazinil)-naftalene kao korisne ligande 5-HT1, u članku "5-HT1D Serotonin Receptors",Clinical Drug Res. Dev., 22 ,25-36
(1991).
Glennon-ov članak "Serotonin Receptors: Clinical Implications", uNeurscience and Behavioral Revievvs,14, 35-47 (1990), odnosi se na farmakološke efekte povezane sa receptorima serotonina, uključujući suzbijanje apetita, termoregulaciju, kardiovaskularne i hipotenzijske efekte, spavanje, psihozu, anksioznost, depresiju, mučninu, povraćanje, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest i Huntigton-ovu bolest.
VVorld Patent Aplication VV095/31988, objavljena 30 novembra 1995, odnosi se na upotrebu antagonista 5-HT1D u kombinaciji sa antagonistom 5-HT1A u tretiranju poremećaja CNS, kao što su depresija, opšta anksioznost, poremećaj panike, agorafobija, socijalne fobije, opsesibno-kompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatskog stresa, poremećaj pamćenja, anoreksija neuroza, bulimija neuroza, Parkinson-ova bolest, zakasnela diskinezija, endokrini poremećaji kao što je hiperprolaktinemija, vazospazam (naročito u cerebralnoj vaskulaturi) i hipertenzija, poremećaji u gastrointestinalnom traktu gde su obuhvaćene promene u motilitetu i sekreciji, a isto tako i seksualna disfunkcija.
G. Maura et al.J. Neurochem.66,(1), 203-209 (1996) su utvrdili da ordiniranje agonista koji je selektivan na receptore 5-HT1A ili i na receptore 5-HT1A i 5-HT1D, može predstavljati veliko poboljšanje u lečenju humanih cerebralnih ataksija, multifacetalnog sindroma za koji ne postoji ustanovljenja terapija.
European Patent Publication 666,261, objavljena 9. avgusta 1995 se odnosi na derivate tiazina i tiomorfina za koje se tvrdi da su korisni u tretmanu katarakte.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
gde se R<3>, R<4>i Z biraju nezavisno između vodonik, halo (npr. hloro, fluoro, bromo, jodo), (Ci-C4)alkil, opciono supstituisan sa jedan do tri atoma fluora, (Ci-C4)alkoksi, opciono supstituisan sa jedan do tri atoma fluora i (Ci-C4)alkoksi-(Ci-C4)alkil, u kome svaki alkil ostatak može biti opciono supstituisan sa jedan do tri atoma fluora;
W je -CH2-0-(Ci-C6)alkil, gde alkil ostatak može biti ravan ili račvast; ili W je -CH2-NR<1>R<2>, gde se R<1>i R<2>nezavisno biraju između vodonik i ravna ili račvasti (Ci-Ce)alkil; ili
R<1>i R<2>zajedno sa azotom sa kojim su spojeni, formiraju zasićeni četvoročlani monociklični prsten, ili zasićeni ili nezasićeni nearomatični peto- do sedmočlani monociklični prsten, ili zasićeni ili nezasićeni nearomatični sedmo- do desetočlani biciklični prsten koji opciono može da sadrži jedan ili dva heteroatoma, pored azota iz NR<1>R<2>, pri čemu se pomenuti heteroatomi biraju nezavisno između: kiseonik, azot i sumpor, i gde od jedan do tri atoma ugljenika u prstenu , ili jedan od atoma azota u prstenu, mogu opciono i nezavisno biti supstituisani sa ravnim ili račvastim (d-C4)alkil, ravnim ili račvastim (d-C6)alkoksi, ravnim ili račvastim (Ci-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, hidroksi, amino, cijano, halo, aril-(ravan ili račvast (Ci-C3)alkil ili heteroairl-(ravan ili račvast (Ci-C3)alkil, pri čemu se pomenuti aril bira između fenil ili naftil, a pomenuti heteroaril se bira između oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furanil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, triazolil, tienil, imidazolil, pirazinil, pirazolil, indolil, izoindolil, pirazinil, cinolinil, piridinll i pirimidinil;
pod uslovom da u svakom prstenu koji se formira sa NR<1>R<2>: (a) ne može biti više od jednog atoma kiseonika u prstenu; (b) da ne može hidroksi, alkoksi, alkoksialkil, cijano, amino ili alkilamino ostatak biti direktno vezan za bilo koji atom azota u prstenu; i (c) da ni jedan atom ugljenika u prstenu koji je vezan dvogubom vezom za drugi atom ugljenika u prstenu, a nije deo aromatičnog prstenastog sistema, ne može biti vezan za atom kiseonika u prstenu ili za atom azota u prstenu.
Primeri poželjnih jedinjenja formule I su oni koji imaju apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju koja se definše kao7R, 9aS- transili kao 7S,9aS,c/s.
Primeri specifičnih realizacija ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule I i njihove farmaceutski priihvatljive soli: (7R,9aS)-rrans-1-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidropirido[1,2-a]pirazin- 7-ilmetoksi]-benzil}-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-rra/?s-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/'s-1-(3-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzil)-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-rrans-2-(4-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1 -ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-
pirido-[1,2-a]pirazin; .
(7S,9aS)-c/s-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]pirolidin-3,4-diol;
(7R,9aS)-rrans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidropirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-metoksi-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazoT-3-il-7-(4-hloro-3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-ik7-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/'s-7-(3-azetidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-2--benzo[d]izoksazol-3-il-oktahid
pirjdo-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-ik7-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-ciklopropilmetil-amin;
(7S,9aS)-c/'s-2-benzo[d]izoksazol-3-it-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidiri-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-{3-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-piirdo-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-ciklopropil-amin;
(7S,9aS)-c/'s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/'s-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-cikloheksil-amin;
(7S,9aS)-c/s-1 -[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il oktahkJro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-[piirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5Hdimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]- oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1)2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin.3,4-diol;
(7S,9aS)-c/s-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol;
(7S,9aS)-c/s-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-izobutil-amin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-amin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-piroliidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-frans-2-(7-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-rrans-2-(6-fluoro-benzo[d]izoksazol-3H'l)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-r/-aA7s-2-(6,7-difluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-^rans-3-{3-[2-(5-f1uoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin
7-ilmetoksi]-benzil)-3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, i
(7R,9aS)-rrans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-cis-oktahidro-izoindol-2-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin.
Ostale specifične realizacije ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli: (7S,9aS)-rrans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-pirolidin-1-ilmetil- fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-frans-2-(5-hloro-benzo[d]i^^
oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-frans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fernoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-rrans-2-(5-hloro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-piroliidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-rra/7S-2-(5-metil-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-rrans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)- c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-pirolidin-1 -ilmetil-fenoksimetil)-oktahkJro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-frans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-frans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-fra/?s-2-(2-metoksi-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-(5-metoksi-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1 -ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-rra/is-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-rrans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-rrans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-(2-metoksimetil-piperidin-1-ilmetil-fenoksimetil)oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin i
(7R,9aS)-frans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-3-metoksimetil-piperidin-1-ilmetil)fenoksimetirj-oktahidro-pirido-[1,2-a].
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparata za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata obolelih od raka, depresije kod pacijenata obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije žena koje ne mogu da rode, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, rekurentne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece i depresije nakon porođaja), poremećaja opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaj izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija neuroza i bulimija neuroza), gojaznosti, zavisnosti od hemikalija (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitona, nikotina i benzodiazepina), klaster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički indukovani parkinsonizam i zakasnele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka (npr. karcinom malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji sadrže količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se nogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji sadrži količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Primeri takvih poremećaja ili stanja su oni koji su nabrojani u prethodnom pasusu.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata obolelih od raka, depresije kod pacijenata obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije žena koje ne mogu da rode, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, rekurentne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece i depresije nakon porođaja), poremećaja opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija neuroza i bulimija neuroza), gojaznosti, zavisnosti od hemikalija (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitona, nikotina i benzodiazepina), klaster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički indukovani parkinsonizam i zakasnele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka (npr. karcinom malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji u ordiniranju količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji u ordiniranju količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj pronalazak se odnosi, takođe na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata obolelih od raka, depresije kod pacijenata obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije žena koje ne mogu da rode, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, rekurentne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece i depresije nakon porođaja), poremećaja opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaj izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija neuroza i bulimija neuroza), gojaznosti, zavisnosti od hemikalija (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitona, nikotina i benzodiazepina), klaster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički indukovani parkinsonizam i zakasnele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka (npr. karcinom malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji sadrži količinu receptora serotonina 1A koja je efikasno antagonistička ili agonistička, ili količinu receptora serotonina 1D koja je efikasno antagonistička ili agonistička, jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji sadrži količinu receptora serotonina 1A koja je efikasno antagonistička ili agonistička, ili količinu receptora serotonina 1D koja je efikasno antagonistička ili agonistička, jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata obolelih od raka, depresije kod pacijenata obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije žena koje ne mogu da rode, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, rekurentne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece i depresije nakon porođaja), poremećaja opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaj izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija neuroza i bulimija neuroza), gojaznosti, zavisnosti od hemikalija (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitona, nikotina i benzodiazepina), klaster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički indukovani parkinsonizam i zakasnele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka (npr. karcinom malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji u ordiniranju sisaru kome je takav tretman neophodan količine receptora serotonina 1A efikasne antagonistički ili agonistički ili količine serotonina 1D efikasne antagonistički ili agonistički, jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji u ordiniranju sisaru kome je takav tretman neophodan količine receptora serotonina 1A koja je efikasna antagonistički ili agonistički ili količine receptora serotonina 1D koja je efikasna antagonistički ili agonistički, jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno humanih bića, koji sadrži:
a) farmaceutski prihvatljiv nosač,
b) jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i
c) inhibitor resorpcije 5-HT, poželjno sertralin ili njegovu farmaceutski
prihvatljivu so,
pri čemu su količine aktivnih jedinjenja (tj. jedinjenja formule I i inhibitora resorpcije 5-HT) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji od odrdiniranja sisaru kome je takav tretman neophodan: a) jedinjenja formule I, definisanog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i b) inhibitora resorpcije 5-HT, poželjno sertralina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su količine aktivnih jedinjenja (tj. jedinjenja formule I i inhibitora resorpcije 5-HT) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji od odrdiniranja sisaru kome je takav tretman neophodan: a) agonista ili antagonista 5-HT1A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i
b) antagonista 5-HT1D formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su količine aktivnih jedinjenja (tj. agonista ili antagonista 5-HT1A i
antagonista 5-HT1D) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, poželjno kod humanih bića, koji se sastoji od . a) agonista ili antagonista 5-HT1A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i
b) antagonista 5-HT1D forule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su količine aktivnih jedinjenja (tj. agonsita ili antagonista 5-HT1A i
antagonsita 5-HT1D) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj preparat se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja formuel I. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli jedinjenja formule I su soli hlorovodonične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, ćilibame kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, malati, di-p-toluilvinske kiseline i bademove kiseline.
Ukoliko se drugačije ne kaže, naziv "halo", kako se ovde koristi, obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.
Ukoliko se drugačije ne kaže, naziv "alkil", kako se ovde koristi, može biti ravan, račvast ili cikličan, a može da obuhvatei ravne i ciklične ostatke, a isto tako račvaste i ciklične ostatke.
Naziv "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na vraćanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili prevenciju poremećaja ili stanja na koja se taj naziv odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Naziv "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na sam čin tretiranja, a "tretiranje" je upravo definisano gore.
Jedinjenje formule I može da ima optičke centre, pa se stoga može pojaviti u različitim enantiomernim konfiguracijama. Ovaj pronalazak obuhvata sve enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomere ovakvih jedinjenja formule I, kao i njihove racemske i druge smeše.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na sve radioaktivno-obeležene oblike jedinjenja formule I. Poželjna radioaktivno obeležena jedinjenja formule I su ona u kojima se radioaktivni obeleživači biaju između<3>H,11C,1<4>C,<18>F,<123>l i<125>l. Ova radioaktivno-obeležena jedinjenja su korisna u istraživanja i kao dijagnostičko sredstvo u farmakokinetičkim izučavanjima metabolizma i testovima vezivanja, kod životinja i kod ljudi.
"Modulisana serotonergijska neurotransmisija" ovde se koristi da označi povećanje ili poboljšanje, ili smanjenje ili usporavanje neuronskog procesa kroz koji se oslobađa serotonin pomoću pre-sinaptičke ćelije nakon ekscitacije i prolaska kroz sinapsu da bi se stimulisala ili inhibirala post-sinaptička ćelija.
"Hemijska zavisnost" kako se ovde se koristi, označava neprirodnu žudnju ili želju prema, ili zavisnost od leka. Takvi lekovi se obično ordiniraju oboleleim osobama nekim od niza načina ordiniranja, uključujući oralni, parenteralni, nazalni ili inhalaciju. Primeri hemijskih zavisnosti koje su podložne tretiranju postupcima ovog pronalaska su zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, fenobarbitona i benzodiazepina (npr. Valijum (trgovačko ime)). "Tretiranje hemijske zavisnosti", kako se ovde koristi, označava smanjenje ili ublažavanje takve zavisnosti.
Sertralin, (1S-cis)-4-(3,4-dihlorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin, koji se ovde koristi, ima hemijsku formulu C17H17NCI2i sledeću strukturnu formulu:
Njegova sinteza je opisana u United States Patent 4,536,518, koji je priznat firmi Pfizer Inc. Sertralin hidrohlorid je koristan depresant i anorektičko sredstvo, a takođe se koristi u tretmanu depresije, hemijskih zavisnosti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja anksioznosti, fobija, poremećaja panike, poremećaja post-traumatskog stresa i prevremene ejakulacije.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule
čija je stereohemija ili( 7R, 9aS)- transili (7S,9aS)-c/s; a
T se bira između HOCH2-, HC(=0)-, H3C02SOCH2-, -CH2NR<1>R<2>, ravan ili račvast (CrC6)alkoksi i
gde se Z definiše kao što je definisano u jedinjenjima formule I; i
V se bira između vodonik, t-butoksikarbonil grupe koja ima formulu gde se R<3>i R<4>biraju nezavisno između vodonik, hloro, fluoro, metil i metoksi, i grupa koje imaju formulu u kojoj su R<3>i R<4>definisani gore, a oksimino ostatak može bitisin, antiili smešasiniantiizomera.
Ta jedinjenja su korisna u sintezi jedinjenja formule I.
Primeri specifičnih jedinjenja formule G su kao što sledi: (7R,9aS)-rrans-7-(3-metoksikarbonilfenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2- karboksilna kiselina terc-butilestar;
(7R,9aS)-fra/7s-7-(3-hidroksmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar;
(7R,9aS)-rrans-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar;
(7R,9aS)-fra/7s-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-hinazolin dihidrohlorid
i njegove bis-soli mineralnih kiselina;
(7R,9aS)-/rans-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
(7R,9aS)-frans-3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-
ilmetoksi]-benzoeva kiselina metilestar;
(7R,9aS)-rrans-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol;
(7R,9aS)-rrans^3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol metansulfonat;
(7S,9aS)-c/s-7-(3-metoksikart»onilfenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar;
(7S,9aS)-c/s-{2-[5-(3-hidroksmetil-fenoksimetil)2-metil-piperidin-1-il]etil}-metil-karbaminska kiselina terc-butilestar;
(7S,9aS)-c/s-3-(2-benzo[d]izoksa"zol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzoeva kiselina metilestar;
(7S,9aS)-c/s-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol;
(7S,9aS)-c/s-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzoeva kiselina metilestar;
(7S,9aS)-c/s-[4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol;
(7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il7-(hlorometil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-c/s-2-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzonitril;
(7S,9aS)-{2-[5-(2-aminometil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]-etil}-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amin;
(7S,9aS)-c/s-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
(7S,9aS)-c/s-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzilamin;
(7S,9aS)-c/s-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
(7S,9aS)-c/s-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-
V
karboksaldehid;
(7R,9aS)-rrans-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-karboksaldehid;
(7R,9aS)-rrans-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol; i
(7R,9aS)-frans-metansulfonska kiselina-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-il]-estar.
Jedinjenja formule I se mogu dobiti u skladu sa sledećim reakcionim šemama i diskusijom. Ukoliko se drugačije<*>ne kaže, W, Z, T, V,R<1>,R<2>,R<3>iR<4>, i strukturne formule I i G u reakcionim šemama i diskusiji koja sledi, definisani su isto kao gore.
Šeme 1 - 7 ilustruju postupke za dobijanje jedinjenja formule I.
šema 1 ilustruje postupak dobijanja jedinjenja formule I koje ima(7R,9aS)-fransstereohemiju. Pozivajući se na Šemu 1, kombinuje se jedinjenje formule II sa jedinjenjem formule III pod uslovima Mitsunobu kuplovanja, u prisustvu trifenilfosfina i jedinjenja formule V. (Videti O.Mitsunobu,Synthesis,1 (1981)). Podesni rastvarači za ovu reakciju su tetrahidrofuran (THF), drugi etri i halokarbonski rastvarači, stim što je THF poželjan. Obično se reakcija obavlja na temperaturi od oko sobne temperature do oko 65°C, i traje od oko 1 do 23 h. Poželjno je da se obavlja na oko 50°C tokom oko 4 do 18 h.
Redukcija jedinjenja formule V daje jedinjenje formule VI. Ova reakcija se može izvesti uz upotrebu litijumaluminijum-hidrida kao redukcionog sredstva, u rastvaraču koji se bira između dietiletra i drugih dialkiletara, poželjno u dietiletru, na temperaturi od oko -5°C do oko sobne temperature, za oko 0,5 do oko 18 h.
Jedinjenje formule VI se zatim može konvertovati u jedinjenje formule VII reakcijom sa hloridom metansulfonske kiseline, u prisustvu tercijarnog amina kao baze, kao što je trietilamin (TEA), u metilenhloridu ili drugom halougljeničnom rastvaraču, na temperaturi od oko -5°C do oko sobne temperature, u vremenu od oko 10 min do oko 2 h.
Reakcija nastalog jedinjenja formule VII sa jedinjenjem formule NR<1>R<2>, gde R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju prsten, kao što je opisano u Šemi 1, daje odgovarajuće jedinjenje koje ima formulu VIII. Tipično, ova reakcija se vodi u THF, N,N-dimetilformamidu (DMF) ili acetonu, ili smeši dva ili više prethodnih rastvarača, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, u vremenu od oko 1 do oko 18 h. Jedinjenje formule VIII se zatim deprotektuje, gradeći adicionu so hlorovodonične kiseline odgovarajućeg jedinjenja formule IX. Ovo se može izvesti koristeći bezvodnu hlorovodoničnu kiselinu (HCI) u dietiletru, drugom dialkiletru ili halougljeničnom rastvaraču, na temperaturi oko sobne. Ova reakcija se takođe može obaviti bez rastvarača, koristeći trifluorosirćetnu kiselinu, u kom slučaju nastaje adiciona so bi-trifluorosirćetne kiseline. Ova reakcija obično traje oko 2 do oko 18 h.
Željeno odgovarajuće jedinjenje formule l-a može nastati reagovanjem jedinjenja formule IX iz prethodne reakcije, sa odgovarajućim jedinjenjem formule X, gde su R<3>i R<4>definisani gore u definiciji jedinjenja formule I, i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom (DBU). Ova reakcija se tipično obavlja u piridinu, na temperaturi od oko 50°C do oko 110°C, u vremenu od oko 1 do oko 48 h.
Šema 2 ilustruje alternativni postupak dobijanja jedinjenja formule l-a. Pozivajući se na Šemu 2, polazni materijal formule II se deprotektuje koristeći gore opisane uslove i reakcije za dobijanje jedinjenja formule IX, gradeći adicionu so di-hlorovodonične ili di-trifluorosirćetne kiseline nastalog jedinjenja formule XI. Reakcija nastalog jedinjenje formule XI, u prisustvu organske baze, kao što je DBU, sa jedinjenjem formule XI, daje odgovarajuće jedinjenje formule XII.
Jedinjenje formule XII, dobijeno u prethodnoj reakciji, zatim reaguje sa metilestrom 3-hidroksibenzoeve kiseline (III), u prisustvu trifenilfosfina i jedinjenja formule R02CN=NC02R, gde je R metil ili etil, koristeći reakcione uslove koji su gore opisani za dobijanje jedinjenja formule V, dajući odgovarajuće jedinjenje formule XIII, koje se zatim redukuje gradeći odgovarajuće jedinjenje formule XIV. Redukcija se može sprovesti korišćenjem litijumaluminijum-hidrida kao redukcionog sredstva, u rastvaraču koji se bira između THF, dietiletra i drugih dialkiletara, poželjno u THF, na temperaturi od oko -5°C do oko sobne temperature, za oko 0,5 do 18 h.
Jedinjenje formule XIV se zatim konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule XV na način koji je analogan konverziji jedinjenja formule VI u jedinjenje formule VII, što je ilustrovano u Šemi 1 i opisano gore. Željeni konačni proizvod formule l-a se zatim može dobiti iz odgovarajućeg jedinjenja formule HNR<1>R<2>, gde R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju prsten, kao što je opisano u Šemi 2, koristeći postupke koji su gore opisani za konverziju jedinjenja formule VII u jedinjenje formule VIII.
Šema 3 ilustruje dobijanje jedinjenja formule I koje ima( 7S, 9aS)- cisstereohemiju. Ova jedinjenja su definisana u Šemi 3 i dalje, kao jedinjenja formule l-b. Reakcije ilustrovane u ovoj Šemi se obavljaju korišćenjem reagenasa i uslova koji su analogni onima koji su opisani u Šemi 1 za konverziju jedinjenja formule II u jedinjenje formule Ma.
Šema 4 ilustruje alternativne postupke dobijanja jedinjenja formule l-b. Kao što je ilustrovano u Šemi 4, jedinjenja formule l-b u kojima je bočni lanac koji sadrži aminometil vezan za fenoksi grupu u položaju 3', mogu se dobiti korišćenjem postupka analognog onome u Šemi 2. Analogna jedinjenja u kojima je bočni lanac preko aminometil vezan za fenoksi grupu u položaju 4', prolaze kroz različit intermedijar. Specifično, ta jedinjenja se mogu dobiti reagovanjem odgovarajućeg jedinjenja formule XIVA, gde je hidroksimetil grupa u položaju 4', sa hloridom metansulfonske kiseline, pod istim reakcionim uslovima koji su gore opisani za stvaranje jedinjenja VII u Šemi 1, gradeći odgovarajuće jedinjenje koje ima formulu XVA'. Ovo jedinjenje se može zatim konvertovati u odgovarajuće jedinjenje koje ima formulu l-b', koristeći proceduru koja je analogna onoj koja je opisna gore za stvaranje jedinjenja formule l-a iz odgovarajućeg jedinjenja formule XV.
Šeme 5 i 5-a ilustruju postupak dobijanja jedinjenja formule I u kojoj VV predstavlja CH2NR<1>R<2>. Niz reakcija ilustrovan u Šemi 5 za konverziju polaznog materijala formule XIIA u onaj formule XIX, je analogan transformaciji jedinjenja formule XIIA u jedinjenje formule XIVA u Šemi 4, sa izuzetkom da je u prvom koraku ovog niza, tj. reakciji kojom se dodaje fenoksi supstituent, supstituisani fenolski reaktant je cijano supstituisani fenol, umesto hidroksi supstituisanog metilestra benzoeve kiseline.
Jedinjenje formule XIX se može konvertovati u željeni proizvod formule l-c reagovanjem sa jedinjenjem formule X'-R<1>—R<2>X', gde je X' bromo, hloro ili metansulfonat, a isprekidana linija predstavlja deo strukture prstena konačnog proizvoda koji povezuje R<1>i R<2>, u prisustvu baze kao što je natrijum-karbonat ili organske baze kao što je DBU, ili redom sa jedinjenjem formula R<1>X' i R<2>X'. Reakcija sa X'-R<1>—R<2>X' (ili konsekutivna reakcija sa R<1>X' iR<2>X') se obično vodi u rastvaraču kao što je N.N-dimetilformamid (DMF), THF ili metilemhlorid, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno od oko 40°C do oko 100°C, u vremenu od oko 1 do oko 48 h. Reakcije predstavljene u Šemi 5a mogu se voditi na analogan način onima iz Šeme 5.
Šema 6 se odnosi na alternativni postupak dobijanja jedinjenja formule I, koja imaju istu stereohemiju u položajima 7 i 9a kao jedinjenja formule l-a, kada bočni aminometil lanac na fenoksi grupi može biti vezan u bilo kom položaju (tj. orto, meta ili para) u odnosu na tu grupu. Ova jedinjenja su data u Šemi 6 i kasnije kao jedinjenja formule l-d. Pozivajući se na Šemu 6, di-hidrohloridna so odgovarajućeg jedinjenja formule iX reaguje sasin, antiili smešomsiniantiizomera jejdinjenja formule
(tj. odgovarajuće supstituisanim benzohidroksiiminoilhloridom), u prisustvu baze kao što je DBU, gradeći odgovarajuće jedinjenje formule XX. Podesni rastvarači za ovu reakciju su hlorougljovodonici, kao što su hloroform i metilenhlorid. Podesne temperature reakcije su u opsegu od oko -78°C do oko 50°C. Poželjno je da se ova reakcija vodi na temperaturi od oko 20°C do oko 40°C, u vremenu od oko 0,5 do oko 24 h.
Nastalo jedinjenje formule XX može se zatim konvertovati u željeni konačni proizvod formule l-d reagovanjem sa jakom nukleofilnom organskom bazom (npr. n-butil-litijum) ili natrijum-hidridom. Ova reakcija se tipično vodi u rastvaraču kao što je toluen, DMF ili THF, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 110°C, tokom oko 1 do 48 h. Poželjno je da je rastvarač smeša toluena i THF, a da se reakcija vodi na temperaturi od oko 80°C do oko 100°C.
Šema 7 ilustruje alternativni postupak koji se može koristiti za stvaranje jedinjenja formule l-a i analognih jedinjenja kod kojih je bočni aminometilski lanac vezan za fenoksi grupu u orto, meta ili para položaju. Ta jedinjenja se u Šemi 7 i kasnije označavaju kao "jedinjenja formule l-d'". Pozivajući se na Šemu 7, jedinjenje formule XIIA se oksidiše da nastane odgovarajući (7S,9aS)-c/s aldehid formule XXIA, njegovim rastvaranjem u dihlorometanu koji sadrži višak N,N-diizopropiletilamina (u molskim ekvivalentima, u odnosu na substrat formule XIIA), pa tretiranjem sa gustom suspenzijom kompleksa piridn-sumpor-trioksid u dimetilsulfoksidu (DMSO) pri početnoj temperaturi nižoj od 10°C. Reakciona smeša se zatim oko 18 h meša na oko temperature okoline. Nastalo jedinjenje formule XXIA se zatim epimerizuje na ugljeniku C-7, gradeći odgovarajući( 7R, 9aS)- transaldehid formule XXI, mešanjem u metanolskom rastvoru jedinjenja formule XXIA sa čvrstim kalijum-karbonatom, oko 18 h na temperaturi oko temperature okoline.
Redukcija aldehida formule XXI daje odgovarajući alkohol formule XII. Ova redukcija se može obaviti tretmanom sa natrijum-borohidridom u metanolu, tokom oko 18 h na temperaturi oko temperature okoloine.
Jedinjenje formule XII reaguje sa hloridom metansulfonske kiseline u prisustvu baze kao što je DBU, u metilenhloridu, na temperaturi od oko -5°C do oko sobne temperature, od oko 10 min do oko 2 h. Nastalo jedinjenje formule XXI zatim reaguje sa natrijum-fenolatom, u kome je fenil ostatak supstituisan sa grupom formule CH2NR<1>R2, gdeR<1>i R<2,><z>ajedno sa azotom za koji su vezani, mogu da grade prsten, kao što je gore opisano, stvarajući željeni konačni proizvod formule l-d'. Primeri rastvarača u kojima se ova reakcija može voditi su DMF i N-metilpirolidinon (NMP). Poželjan rastvarač je NMP. Temperatura reakcije može da se kreće od oko 20°C do oko 100°C, a poželjno je da je između oko 70°C i oko 100°C. Obično reakcija traje od oko 1 do 24 h. Kao što je ilustrovano u Šemi 7, nastalo jedinjenje formule l-d' se može konvertovati u odgovarajuću di-hidrohloridnu so, koristeći postupke koji su poznati verziranima u stanje tehnike. Na primer, to jedinjenje se može tretirati sa 12 M HCI u acetonu, ili sa bezvodnom hlorovodoničnom kiselinom u smeši dietiletra i etilacetata i|i dihlorometana.
U svim gornjim šemama i odgovarajućim diskusijama, izuzimajući Šeme 5 i 5-a, ostatci predstavljeni kao -CH2NP<J>R<2>i
su uzajamno izmenljivi. Takođe, iste reakcije važe za stvaranje jedinjenja formule I u kojima je vV alkoksi, a ne -CH2NR1R<2>, u kom slučaju se reaktant -NHR<1>R2zamenjuje sa M<+>0~(Ci-C6)alkil, gde je M<+>podesan monovalentni katjon, kao što su natrijumov i litijumov katjon.
Ukoliko se drugačije ne ukaže, pritisak kao parametar u svakoj od gornjih reakcija nije kritičan. Obično, reakcije se vode na pritisku koji je blizu od oko 1 do oko 3 bar, poželjno na pritisku okoline (oko 1 bar).
Jedinjenja formule I koja su po prirodi bazna u stanju su da grade niz različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za ordiniranje životinjama, često je poželjna praksa da se prvobitno izoluje jedinjenje formule I iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, a da se zatim jednostavno konvertuje nazad u jedinjenje slobodne baze tretmanom sa alkalnim ragensom, pa se nakandno slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisele adicione soli baznih jedinjenja ovog pronalaska se lako dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u sredini vodenog rastvarača ili u podesnom organskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol. Nakon pažljivog isparavanja rastvarača, dobije se željena čvrsta so.
Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli baznih jedinjenja iz ovog pronalaska, su one koje ne stvaraju toksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u nastavku će se kolektivno nazivati "aktivna jedinjenja") su korisni medikamenti za psihoterapiju i potencijalni agonisti i/ili antagonisti receptora serotonina 1A (5-HT1A) i/ili serotonina 1D (5-HT1D). Ova aktivna jedinjenja su korisna za tretiranje hipertenzije, depresije, poremećaja opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, seksualne disfunkcije (npr. prevremene ejakulacije), poremećaja ishrane (npr. anoreksija neuroza i bulimija neuroza), gojaznosti, zavisnosti od hemikalija (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitona, nikotina i benzodiazepina), klaster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički indukovani parkinsonizam i zakasnele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka (npr. karcinom malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima).
Afiniteti jedinjenja ovog pronalaska prema različitim receptorima serotonina-1 mogu se odrediti koristeći standardne testove vezivanja liganada obeleženih radioaktivniim atomima, kao što je opisano u lietarturi. Afinitet prema 5-HT1A se može meriti koristeći se procedurom koju su dali Hoyer et al.( Brain Res.376. 85 (1986)). Afinitet prema 5-HT-1D se može meriti koristeći postupak koji su dali Heuring i Peroutka( J. NeuroscL,7, 894 (1987)).
Aktivnost jedinjenja ovog propnalskain vitroprema mestu vezivanja 5-HT1D se može odrediti u skladu sa sledećom procedurom. Tkivo goveđeg repa se homogenizuje i suspenduje u 20 zapremina pufera koji sadrži 50 mM TRIS hidrohlorida (tris[hidroksimetil]aminometan hidrohlorid), pri pH 7,7. Ovaj homogenat se zatim 10 min centrifugira pri 45.000 G. Odbaci se bistri sloj, a preostala peleta se resuspenduje u približno 20 zapremina 50 mM TRIS hidrohlorid pufera pri pH 7,7. Ova suspenzija se preinkubira 15 min na 37°C, a nakon toga se suspenzija ponovo centrifugira 10 min pri 45.000 G, a gornji bistri sloj se odbaci. Nastala peleta (približno 1 g) se resuspenduje u 150 mL pufera 15 mM TRIS hidrohlorida koji sadrži 0,01% askorbinske kiseline, sa konačnim pH 7,7, koji sadrži takođe i 10 mM pargilina i 4 mM kalcijum-hlorida. Ova suspenzija se drži na ledu najmanje 30 min pre upotrebe.
Inhibrtor, kontrolni uzorak ili nosač, se zatim inkubiraju u skladu sa sledećom procedurom. U 50 mL rastvora 20% dimetilsulfoksid(DMSO)/80% destilovana voda doda se 200 mL tricijumom obeleženog 5-hidroksitriptamina (2 nM) u puferu 50 mM TRIS hidrohlorida, koji sadrži 0,01% askorbinske kiseline, pri pH 7,7, a sadrži takođe i 10 mM pargilina i 4 mM kalcijum-hlorida, i još 100 nM 8-hidroksi-DPAT (dipropilaminotetralin) i 100 nM mezulergina. Ovoj smeši se doda 750 mL tkiva goveđeg repa, pa se nastala suspenzija snažno meša kako bi se dobila homogena suspenzija. Ova suspenzija se zatim inkubira 30 min u vodenom kupatilu sa mućkanjem, na 25°C. Po završetku inkubacije, suspenzija se filtrira koristeći filtre od staklenih vlakana (npr. VVhatman GF/B filtri). Peleta se zatim ispere tri puta sa 4 mL pufera 50 mM TRIS hidrohlorida, pri pH 7,7. Peleta se zatim stavi u scintilacionu fiolu sa 5 mL scintilacionog fluida (aquasol 2) i ostavi da stoji preko noći. Procenat inhibicije se može izračunavati za svaku dozu jedinjenja. Vrednost IC50se zatim može izračunati iz vrednosti za procenat inhibicije.
Aktivnost jedinjenja ovog pronalaska prema sposobnosti vezivanja 5-HT1A može se odrediti u skladu sa sledećom procedurom. Tkivo moždanog korteksa pacova se homogenizuje i podeli u uzorke od 1 g, pa se razblaži sa 10 zapremina 0,32 M rastvora saharoze. Ova suspenzija se zatim 10 min centrifugira pri 900 G, a gornji bistri sloj odvoji i ponovo centrifugira 15 min pri 70.000 G. Odbaci se gornji bistar sloj, a peleta resuspenduje u 10 zapremina 15 mM TRIS hidrohlorida, pri pH 7,7. Ostavi se ova suspenzija da se inkubira 15 min na 37°C. Po završetku predinkubacije, suspenzija se centrifugira 15 min pri 70.000 G, a gornji bistri sloj odbaci. Dobijena peleta tkiva se resuspenduje u puferu 50 mM TRIS hidrohlorida pri pH 7,7, koji sadrži 4 mM kalcijum-hlorida i 0,01% askorbinske kiseline. Ovo tkivo se skladišti na -70°C do početka eksperimenta. Neposredno pred upotrebu tkivo se može otkraviti, razblažiti sa 10 mM pargilinom i čuvati na ledu.
Tkivo se zatim inkubira u skladu sa sledećom procedurom. Pripremi se u različitim dozama 50 uL kontrolnog uzorka, inhibitora ili nosača (konačna koncentracija 1% DMSO). Ovom rastvoru se doda 200 mL tricijumom obeleženog DPAT koncentracije 1,5 nM u puferu 50 mM TRIS hidrohlorid pri pH 7,7, koji sadrži 4 mM kalcijum-hlorid, 0,01% askorbinske kiseline i pargilina. Ovom rastvoru se zatim doda 750 mL tkiva, a nastala suspenzija se snažno meša da bi se obezbedila homogenizacija. Suspenzija se zatim inkubira 30 min u vodenom kupatilu sa mućkanjem, na 37°C. Rastvor se zatim filtrira, opere dvaput sa 4 mL 10 mM TRIS hidrohlorid pufera, pri pH 7,7, koji sadrži 154 mM natrijum-hlorida. Izračunava se procenat inhibicije za svaku dozu jedinjenja, kontrolni uzorak i nosač. Vrednosti IC50se izračunavaju iz vrednosti procenata inhibicije.
Jedinjenja formule I ovog pronalaska koja su opisana u primerima koji slede su testirana na afinitet prema 5-HT1A i 5-HT1D, koristeći gore pomenute procedure. Sva ta jedinjenja iz ovog pronalaska koja su testirana pokazala su vrednosti IC50manje od 0,60 mM za afinitet prema 5-HT1D i IC50manje od 1,0 mM za afinitet prema 5-HT1A.
Agonističke i antagonističke aktivnosti jedinjenja ovog pronalaska prema receptorima 5-HT1A i 5-HT1D se mogu odrediti korišćenjem jedne koncentracije zasićenja u skladu sa sledećom procedurom. Mužjacima zamoraca soja Hartlev izvršena je dekapitacija, pa su iz hipokampusa isečeni receptori 5-HT1A, dok su receptori 5-HT1D dobijeni isecanjem tankih slojeva pri 350 mM, na Mcllvvain mikrotomu za tkivo, isecanjem substantia nigra iz odgovarajućih slojeva. Pojedinačna tkiva se homogenizuju u 5 mM HEPES puferu koji sadrži 1 mM EGTA (pH 7,5) koristeći ručno vođeni homogenizator staklo-Teflon, pa se 10 min centrifugira pri 35.000 G, na 4°C. Pelete se resuspenduju u 100 mM HEPES puferu koji sadrži 1 mM EGTA (pH 7,5) do konačne koncentracije proteina od 20 mg (hipokampus) ili 5 mg (substantia nigra) proteina po epruveti. Dodaju se sledeća sredstva, tako da reakciona smeša u svakoj epruveti sadrži 2,0 mM MgCI2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatina, 0,31 mg/mL kreatinfosfokinaze, 100 mM GTP i 0,5-1 mikrokiri<32>P-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003, New England Nuclear). Inkubacija počinje dodavanjem tkiva u epruvete sa silikonizovanim mikroslojem (u triplikatu) i traje 15 min na 30°C. Svaka epruveta prima 20 mL tkiva, 10 mL leka ili pufera (pri 10* konačna koncentracija), 10 mL 32 nM agonista ili pufera (pri 10* konačna koncentracija), 20 mL forskolina (3 mM konačna koncentracija) i 40 mL prethodne reakcione smeše. Inkubacija se završava dodavanjem 100 mL 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM rastvora ATP, 40.000 d/min [<3>H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) kako bi se pratilo oslobađanje cAMP iz kolona. Izdvajanje [<32>P]-ATP i [<32>P]-cAMP se ostvaruje korišćenjem metode koju je dao Salomon et al.,Analytical Biochemistry^ 97A, 58,541-548. Radioaktivnost se kvantitativno određuje brojanjem tečnom scintilacijom. Maksimalna inhibicija se definiše kao 10 mM (R)-8-OH-DPAT za receptore 5-HT1A i 320 nM 5-HT za receptore 5-HT1D. Procenat inhibicije testiranih jedinjenja se zatim izračunava u vezi sa inhibitorskim efektom (R)-8-OH-DPAT za receptore 5-HT1A ili receptrore 5-HT1D. Izračunava se vraćanje indukovane inhibicije agonista stimulisane forskolinom aktivnosti adenilatciklaze, u vezi sa efektom agonista od 32 nM.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu testirati i na aktivnostin vivona antagonizam 5-HT1D indikovanog agonista hipotermijom kod zamoraca, u skladu sa sledećom procedurom.
Mužjaci zamoraca soja Hartlev iz Charles River-a, koji po dolasku teže 250-275 g, a prilikom testiranja 300-600 g, služe kao subjekti za eksperimentisanje. Zamorci se drže zatvoreni pod standardnim laboratorijskim uslovima, sa programom svetla od 7 ujutru do 7 uveče, najmanje 7 dana pre eksprimentisanja. Do početka testiranja hrana i voda su na raspolaganju bez ograničenja.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati kao rastvori u zapremini koncentracije 1 mL/kg. Nosač koji je korišćen varirao je zavisno od rastvorljivosti jedinjenja. Testirana jedinjenja se tipično ordinraju ili 60 min oralno (p.o.) ili 0 min potkožno (s.c.) pre agonista 5-HT1D, kao što je [3-(1-metilpirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amin, koji je dobijen kao što je opisano u PCT publikaciji VV093/111 06, koja je objavljena 10. juna 1993, gde se ordinira sa dozom od 5,6 mg/kg, s.c. Pre nego što se očita prva temperatura, svaki zamorac se stavi u providnu plastičnu kutiju za cipele, koja ima prostrtu drvenu sečku i pod od metalne mreže, pa su ostavljeni 30 min da se akliamatizuju sa okolinom. Posle svakog očitavanja temperature životinje se vraćaju u istu kutiju. Pre svakog očitavanja temperature životinja je čvrsto držana jednom rukom 30 s. Za merenje temperature korišćen je digitalni termometar sa malom životinjskom probom. Proba je napravljena od polu-savitljivog najlona sa epoksi vrhom. Proba za merenje temperature se uvuče 6 cm u rektum i tamo drži 30 s ili dok se ne dobije stabilno očitavanje temperature. Temperature se zatim zabeleže.
U eksperimentima sa p.o. davanjem, polazna linija očitanih temperatura "pre leka" napravi se u -90 min, testirano jedinjenje se daje u -60 min, pa se obavi dodatno čitanje u -30 min. Zatim se ordinira 5-HT1D agonist u 0 min, a temperature se čitaju posle 30, 60, 120 i 240 min.
U eksperimentima sa potkožnim davanjem, polazna linija očitanih temperatura pre-leka napravi se u -30 min. Testirano jedinjenja i agonist 5-HT1D se daju paralelno, a temperature se čitaju posle 30, 60, 120 i 240 min.
Podaci se analiziraju varijantama dvosmeme analize sa ponovljenim merenjimapost hocanalizom po Newman-Keuls-u.
Aktivna jedinjenja ovog pronalaska se vrednuju kao sredstva protiv migrene testiranjem stepena do koga podražavaju kontrakcije sumatriptan-a na isečku izolovane vene safena psa [P.P.A. Humphrev et al.Br. J. Pharmacol.U94U, 1128,
(1988)]. Ovaj efekat se može blokirati pomoću methiothepin-a, poznatog agonista serotonina. Poznato je da se sumatriptan koristi u lečenju migrene povećavanjem selektivnog porasta vaskularne rezistencije karotide kod anesteziranog psa. Farmakološka baza sumatriptan-a je diskutovana kod W.Fewick et al.Br. J. Pharmacol.96, 83 )1989).
Aktivnost agonista serotonina 5-HT1 se može odrediti u testovima vezivanja na receptorin vitro,kao što je opisano za eceptor 5-HT1A, korišćenjem korteksa pacova kao izvora receptora i [<3>H]-8-OH-DPAT kao radioliganda [D. Hoyer et al.Eur. J. Pharm.118, 13 (1985)] i kao što je opisano za receptor 5-HT1D korišćenejm goveđeg repa ka izvora receptora i [<3>H]serotonina kao radioliganda [R.E. Heuring i S.J.Peroutka,J. Neuroscience,U7U, 894 (1987)]. Od testiranih aktivnih jedinjenja, sva su pokazala vrednost IC50u svakom testu od 1 mM ili manje.
Jedinjenja formule I mogu pogodno da se koriste zajedno sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, na primer, sa različitim antidepres'rvima, kao što su triciklični antidepresanti (npr. amitriptvline, dothiepin, doxepin, trimipramine, butripvline, clomipramine, desipramine, imipramine, iprindole, lofepramine, nortriptvline ili protriptvline), inhibitori monoaminoksidaze (npr. fluvoxamine, sertraline, fluoxetine ili paroxetine) i/ili sa antiparkinsonskim sredstvima, kao što su dopaminergijskia antiparkinsonska sredstva (npr. levodopa, poželjno u kombinaciji sa perifernim inhibitorom dekarboksilaze npr. benserazide ili carbidopa, ili sa agonistom dopanmina. npr. bromocriptin, Ivsirdine ili pergloide). Podrazumeva se da ovaj pronalazak pokriva upotrebu jedinjenja opšte formule (I) ili njegovu fiziološki prihvatljivu so ili solvat, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije 5-HT (npr. fluvoxamine, sertraline, fluoxetine ili paroxetine), poželjno sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov polimorfni oblik (kombinacija jedinjenja formule I sa inhibitorom resorpcije 5-HT ovde se citira kao "aktivna kombinacija") su korisna psihoterapeutska sredstva i mogu se koristiti za tretman ili prevenciju poremećaja čiji tretman ili prevencija je olakšan modulacijom serotonergijske neurotransmisije, kao kod hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata obolelih od raka, depresije kod pacijenata obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije žena koje ne mogu da rode, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, rekurentne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece i depresije nakon porođaja), poremećaja opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija neuroza i bulimija neuroza), gojaznosti, zavisnosti od hemikalija (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitona, nikotina i benzodiazepina), klaster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički indukovani parkinsonizam i zakasnele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka (npr. karcinom malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima).
Inhibitori resorpcije serotonina (5-HT), poželjno sertralin, pokazju pozitivnu aktivnost prema depresiji, hemijskim zavisnostima, poremećajima anksioznosti uključujući poremećaj panike, opšti poremećaj anksioznosti, agarofobiju, proste fobije i poremećaj post-traumatskog stresa; kod opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja izgubljenog identiteta i prevremene ejakulacije kod sisara, uključujući humana bića, delom usled njihove sposobnosti da blokiraju sinaptosomatsku sorpciju serotonina.
United States Patent 4,536,518 opisuje sintezu, farmaceutski preparat i upotrebu sertralina za depresiju, i time je ovde uključen u celini kroz ovaj citat.
Aktivnost aktivne kombinacije kao antidepresanta i srodnih farmakoloških svojstava se može odrediti metodama (1)-(4) niže, koje su opisali Koe, B. et al, uJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,226,(3), 686-700 (1983). Specifično, aktivnost se može odrediti studiranjem (1) njihove sposobnosti da utiču na nastojanje miševa da pobegnu iz bazena za plivanje (Porsolt test "beznadežnog ponašanja" miša), (2) njihove sposobnosti da pojačaju 5-hidroksitriptofanom indukovane simptome ponašanja kod miševain vivo,(3) njihove sposobnosti da antagonizuju aktivnost gubitka serotonina p-hloroamfetamin hidrohlorida u mozgu pacova, i (4) sposobnost blokiranja sorpcije serotonina, norepinefrina i dopamina sinaptosomatskih ćelija u mozgupacova in vitro.Sposobnost aktivne kombinacije da spreči hipotermiju rezerpina kod miševain vivo,može se odrediti u. skladu sa postupcima koji su opisani u U.S.Patent No. 4,029,731.?
Preparati ovog pronalaska se mogu formulisati na konvencionalan način, koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Dakle, aktivna jedinjenja ovog pronalaska se mogu formulisati za oralno, bukalno, intranazalno, parenteralno (npr. intravenozno, intramuskulamo ili potkožno) ili rektalno ordiniranje, ili u obliku podesnom za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom.
Za oralno ordiniranje farmaceutski preparati mogu biti u obliku, na primer, tableta ili kapsula koje se dobijaju na konvencionalan način sa farmaceutski prihvatljivim dodacima, kao što su sredstva za vezivanje (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokistalna celuloza ili kalcijum-fosfat); lubrikanti (npr. magnezijum-stearat, talk ili silicijum-dioksid); dezintegranti (npr. škrob iz krompira ili natrijum-skrobglikolat); ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum-laurilsulfat). Tablete se mogu obložiti po postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Tečni preparati za oralno ordiniranje mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili se mogu dati kao suvi proizvodi za konstituisanje pred upotrebu sa vodom ili drugim podesnim nosačem. Ovi tečni preparati se mogu dobiti na konvencionalan način, sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su sredstva za suspendovanje (npr. sirup sorbitola, metilceluloza ili hidrogenovane jestive masti); sredstva za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija); nevodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljani estri ili etilalkohol) i prezervativi (npr. metil ili propil p-hidroksibezoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalno ordiniranje preparat može biti u obliku tableta ili pastila, formulisanih na konvencionalan način.
Aktivno jedinjenje ovog pronalaska se može formulisati za parenteralno ordiniranje injekcijama, uključujući konvencionalne tehnike kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekcije se mogu dati u obliku jedinične doze, npr. u ampulama, ili u kontejnerima za višestruke doze, uz dodatak prezervativa. Ovi preparati mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanom ili vodenom nosaču, a mogu da sadrže sredstva za formulisanje kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za rekonstituisanje sa podesnim nosačem, npr. sterilnom nepirogenom vodom, pred upotrebu.
Aktivna jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe formulisati u rektalne preparate, kao što su supozitorije ili retencione klizme, npr. kada sadrže konvencionalne osnove za supozitorije, kao što su kakaobuter ili drugi gliceridi.
Za intranazalno ordiniranje ili ordiniranje inhalacijom, podesno je da se aktivna jedinjenja ovog pronalaska daju u obliku rastvora ili suspenzije, iz kontejnera sa pumpom za sprej, koji pacijent oslobađa stiskom ili pumpanjem, ili kao aerosol sprej u kontejneru pod pritiskom ili nebulizatoru, koji koristi podesan propelant, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi podesan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza se može određivati pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Sud pod pritiskom ili nebulizator može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer od želatina) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja ovog pronalaska i podesne praškaste osnove, kao što je laktoza ili škrob.
Doza aktivnog jedinjenja ovog pronalaska koja se predlaže za oralno, parenteralno ili bukalno ordiniranje prosečnom odraslom humanom biću za tretman stanja koja su navedena gore (npr. depresija) je 0,1 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi, koja se može ordinirati na primer, 1 do 4 puta na dan.
Formulacije aerosola za tretman stanja koja su navedena gore (npr. migrena) kod prosečnog odraslog humanog bića poželjno je da se podese tako da svaka odmerena doza ili "puf aerosola sadrži 20 do 1000 mg jedinjenja ovog pronalaska. Ukupna dnevna doza aerosola će biti u opsegu 100 mg do 10 mg. Ordiniranje može biti nekoliko puta na dan, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje svaki put 1, 2 ili 3 doze.
U vezi sa upotrebom aktivnog jedinjenja ovog pronalaska sa inhibitorom resorpcije 5-HT, poželjno sertralina, za tretiranje subjekata koji se nalaze u nekom od gore pomenutih stanja, treba napomenuti da se ova jedinjenja mogu ordinirati bilo sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ili prethodno ukazanim putevima i da se takvo ordiniranje može obaviti i kroz jedno i kroz višestruko doziranje. Detaljnije, aktivna kombinacija se može ordinirarti kroz niz različitih oblika doziranja, tj.ona se može kombinovati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, hostija, tvrdih bombona, prahova, sprejova, vodene suspenzije, rastvora za injekcije, eliksira, sirupa i slično. Ti nosači su čvrsti razblaživači ili punioci, sterilna vodena sredina i razni organski rastvarači koji nisu toksični itd. Pored toga, podesno je da se ove oralne farmaceutske formulacije zaslade i/ili aromatizuju pomoću različitih sredstava koja se obično koriste u takve svrhe. Obično se jedinjenja formule I daju u obliku za doziranje na nivou koncentracija koje se kreću od oko 0,5 mas% do oko 90 mas% ukupnog preparata, tj. u količinama koje su dovoljne da obezbede željenu jediničnu dozu, a inhibitor 5-HT, poželjno sertralin, je u takvim oblicima doziranja prisutan na nivou koncentracija koji se kreće od oko 0,5 mas% do oko 90 mas% ukupnog preparata, tj. u količini koja je dovoljna da obezbedi željenu jediničnu dozu.
Predlaže se dnevna doza aktivnog jedinjenja ovog pronalaska u kombinovanoj formulaciji (formulacija koja sadrži aktivno jedinjenje ovog pronalska i inhibitor resorpcije 5-HT) za oralno, parenteralno, rektalno ili bukalno ordiniranje prosečnom odraslom humanom biću, za tretiranje stanja koja su navedena gore, je od oko 0,01 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 0,1 mg do oko 200 mg aktivnog sastojka formule I po jediničnoj dozi, koja se može ordinirati, na primer, 1 do 4 puta na dan.
Predložena dnevna doza inhibitora resorpcije 5-HT, poželjno sertralina, u kombinovanoj formulaciji za oralno, parenteralno ili bukalno ordiniranje prosečnom odraslom humanom biću za tretiranje stanja koja su navedena gore, je od oko 0,1 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 0,1 mg do oko 200 mg inhibitora resorpcije 5-HT po jediničnoj dozi, koja se može ordinirati, na primer, 1 do 4 puta na dan.
Poželjan odnos doze sertralina i aktivnog sastojka ovog pronalaska u kombinovanoj formulaciji za oralno, parenteralno ili bukalno ordiniranje prosečnom odraslom humanom biću za tretiranje stanja koja su navedena gore, je od oko 0,00005 do oko 20.000, poželjno od oko 0,25 do oko 2.000.
Kombinovana formulacija u obliku aerosola za tretiranje stanja koja su navedena gore kod prosečnog humanog bića, poželjno je da se podesi tako da svaka odmerena doza ili "puf aerosola sadrži od oko 0,01 mg do oko 100 mg aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, poželjno od oko 1 mg do oko 10 mg tog jedinjenja. Ordiniranje može biti nekoliko puta na dan, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje, na primer, 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Formulacija u obliku aerosola za tretiranje stanja koja su navedena gore kod prosečnog humanog bića, poželjno je da se podesi tako da svaka odmerena doza ili "puf aerosola sadrži od oko 0,01 mg do oko 2000 mg inhibitora resorpcije 5-HT, poželjno sertralina, poželjno od oko 1 mg do oko 200 mg sertralina. Ordiniranje može biti nekoliko puta na dan, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući svaki put, na primer 1, 2 ili 3 doze.
Kao što je ranije naznačeno, inhibitor resorpcije 5-HT, poželjno sertralin, u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, lako se prilagođava za terapeutsku upotrebu kao sredstvo protiv depresije. Obično ovi preparati protiv depresije koji sadrže inhibitor resorpcije 5-HT, poželjno sertralin, i jedinjenje formule I, normalno se ordiniraju u dozama koje se kreću od oko 0,01 mg do oko 100 mg po kg telesne težine na dan inhibitora resorpcije 5-HT, poželjno sertralina, poželjno od .oko 0,1 mg do oko 100 mg po kg telesne težine na dan sertralina; sa od oko 0,001 mg do oko 100 mg po kg telesne težine na dan jedinjenja formule I, poželjno od oko 0,01 mg do oko 10 mg po kg telesne težine na dan jedinjenja formule I, mada je neohodno da dolazi do varijacija, zavisno od stanja subjekta koji se tretira i posebnog puta ordiniranja koji se odabere.
Primeri koji slede ilustruju dobijanje jedinjenja ovog pronalaska. Temperature topljenja nisu korigovane. Podaci NMR su dati u delovima na milion i odnose se na deuterijumski signal u uzorku rastvarača (deuteriohloroform, ukoliko se drugačije ne naglasi). Specifične rotacije su merene na sobnoj temperaturi, koristeći natrijumovu D liniju (589 nm). Korišćeni su komercijalni reagensi bez daljeg prečišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran, DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni, koja se obavlja korišćenjem silikagela od 47-61 meš, i uslovima pod pritiskom azota (fleš hromatografija). Sobna ili temperatura okoline se odnosi na 20-25°C. Sve reakcije koje ne idu u vodi su pogodnosti radi i radi dobijanja maksimalnih prionosa, obavljene u atomsferi azota. Koncentrisanje pod sniženim pritiskom znači da je korišćen rotacioni uparivač.
Primer 1
( 7S. 9As)- C/ S- 1-( 3-( 1- f2-( BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- METIL- AMINO)- ETIL1- 6-METIL- PIPERIDIN- 3- ILMETOKSI>- BENZIL)- AZETIDIN- 3- OL ( DIJASTEREOMERh
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 7-( 3- metoksikarbonil- fenoksimetil)- oktahidro-
piridof 1, 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći (7R,9aS)-cis-7-(hidroksimetil)-2-(terc-butoksikarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazin (European Patent Application EP 646116, objavljena 5. aprila 1995; 8,14 g, 30 mmol) umesto odgovarajućeg (7R,9aS)-trans izomera kao reaktant u proceduri 1. koraka Primera 5 (uz odgovarajuće razmere drugih reaktanata/rastvarača), naslovljeno jedinjenje se dobija kao bezbojno ulje (8,80 g, 73% prinos; fleš hromatografija na silikagelu, 47-61 pm meš; eluiranje sa etilacetat/heksanom, 2:8 zapreminski).
MS m/z405 (M+1).
2. korak
( 7S. 9aS)- c/ s- f2- f5-( 3- hidroksimetil- fenoksimetil)- 2- metil- piperidin- 1- il] etil>-
metil- karbaminska kiselina terc- butilestar
Koristeći opštu proceduru koja je opisana u 2. koraku Primera 5 i zamenjujući kao reaktant proizvod iz prethodnog koraka umesto odgovarajućeg (7R,9AS)-trans izomera, (8,80 g, 21,8 mmol) uz odgovarajuće razmere ostalih reaktanata/ rastvarača, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (7,39 g, 90% prinos) kao bezbojno ulje. MS m/z 377 (M + 1)- 3. korak
( 7S. 9aSVc/ s-( 2-( 5- f3-( 3- hidroksi- azetidin- 1- il- metin- fenoksimetin- 2- metil-
piperidin- 1- il)- etil)- metil karbaminska kiselina terc- butilestar ( dijastereomeri)
Koristeći opštu proceduru 3. koraka Primera 5 i zamenjujući reaktant naslovljenim jedinjenjem iz prethodnog koraka (307 mg, 0,82 mmol), umesto odgovarajućeg (7R,9aS)-trans izomera, i (R,S)-3-hidroksi-azetidin (175 mg, 2,4 mmol), uz odgovarajuće razmere drugih reagensa/rastvarača, dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (224 mg, 63% prinos; fleš hromatografija; silikagel 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92 zapreminski).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 159,6, 154,8, 139,0, 129,3, 120,7, 114,6, 113,7, 79,6, 68,7, 64,1, 63,5, 62,8, 61,0, 56,5, 54,8, 33,7, 28,4, 25,0, 24,7 ppm.
MS m/z 432 (M+1).
4. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 1- f3- f6- metil- 1-( 2- metilamino- etin- piperidin- 3- Hmetoksi1- benzil>-
azetidin- 3- ol dihidrohlorid ( dijastereomeri)
Koristeći opštu proceduru 4. koraka Primera 5 i zamenjujući reaktant naslovljenim jedinjenjem iz prethodnog koraka (224 mg, 0,52 mmol), umesto odgovarajućeg (7R,9aS)-frans izomera, i uz odgovarajuće razmere drugih reaktanata/rastvarača, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (dihidrohloridna so) kao bezbojno viskozno ulje (100 mg, 48% prinos).
5. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 1-( 3-( 1-[ 2-( benzofd1izoksazol- 3- il- metil- amino)- etin- 6- metil-
piperidin- 3- ilmetoksi)- benzil)- azetidin- 3- ol ( dijastereomeri)
Koristeći opštu proceduru 5. koraka Primera 5 i zamenjujući reaktant naslovljenim jedinjenjem iz pethodnog koraka (100 mg, 0,25 mmol), umesto odgovarajućeg
(7R,9aS)-fra/7s izomera, i uz odgovarajuće razmere drugih reaktanata/rastvarača, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u obliku slobodne baze (39 mg, 35% prinos) kao bezbojno ulje (fleš hromatografija: silikagel 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92 zapreminski).<13>C NMR (75 MHz CDCI3) 8 164,0, 161,2, 159,4, 139,4, 129,5, 129,4, 122,2, 120,7, 116,7, 114,6, 113,6, 110,6, 68,7, 63,6, 62,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,8 ppm.
MS m/z 449 (M+1).
Dihidrohlorid se lako dobija iz slobodne baze u amorfnom obliku, korišćenjem opšte procedure iz 5. koraka Primera 5.
Primer 2
( 7R, 9aS)- C/ S- f3-( 2- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO- PIRIDOf1. 2- a1
PIRAZIN- 7- ILMETOKSn- BENZILl- CIKLOPROPIL- AMIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/' s- 7-( 3- ciklopropilaminometil- fenoksimetil)- oktahidro- piridon , 2- al
pirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći naslovljeno jedinjenje iz 2. koraka Primera 1 (750 mg, 2,0 mmol) i ciklopropilamin (414 uL, 6,0 mmol) kao reaktante i opštu proceduru 3. koraka Primera 1, uz odgovarajuće razmere reagenasa/rastvarača, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (431 mg, 52% prinos; fleš hromatografija: silikagel 47-61 pm meš; elucija metanol/metilenglorid, 4:96 zapreminski).
MS m/z 416 (M+1).
2. korak
( 7S. 9aS)- c/ s- ciklopropil- f3-( oktahidro- pirido[ 1. 2- alpirazin- 7- ilmetoksi)- benzin-
amin dihidrohlorid
Koristeći jedinjenje iz prethodnog koraka (431 mg, 1,0 mmol) i odgovarajuće razmere reaktanta/rastvarača i opštu proceduru 4. koraka Primera 1, dobijeno je naslovljeno jedinjenje i izolovano (dihirdohloridna so) kao bezbojna amorfna supstanca (357 mg, 88% prinos)
MS m/z 316 (M+1)
3. korak
( 7S, 9aSVc) s-[ 3-( 2- benzofd] izoksazo- 3- ii- oktahiciro- piridof1, 2- a1pirazin- 7-
ilmetoksi)- benzinciklopropil- amin
Koristeći naslovljeno jedinjenje iz prethodnog koraka (200 mg, 0,52 mmol), 3-hloro-benzo[d]izoksazol (98 mg, 0,64 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (256 uL, 1,69 mmol) kao reaktante, piridin (250 pL) kao rastvarač i opštu proceduru Primera 1 (uz odgovarajuće razmere reaktanata/rastvarača), dobije se naslovljeno jedinjenje u obliku slobodne baze (60 mg, 27% prinos) kao bezbojno ulje (fleš hromatografija: silicijum-dioksid, 46-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 4:96 zapreminski). Jedinjenje naslovljenog proizvoda je u svakom pogledu identifikovano kao jedinjenje naslovljenog proizvoda Primera 19.
Primer 3
( 7S. 9As)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7- r3-( 2- METOKSIMETIL- PIROLIDIN-1- ILMETIL)- FENOKSIMETIU- OKTAHIDRO- PIRIDOri, 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 7-[ 3-( 2- metoksimetil- pirolidin- 1- ilmetil)- fenoksimetill- oktahidro-
piridofl , 2- a1pirazin2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći naslovljeno jedinjenje iz 2. koraka Primera 1 (750mg, 2 mmol) i 2S-metoksimetilpirolidin (Aldrich Chemical Co.; 740 pL, 6 mmol) kao reaktante i opštu proceduru 3. koraka Primera 1, uz odgovarajuće razmere ostalih reaktanata/ rastvarača, dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (449 mg, 47% prinos; fleš hromatografija: silkagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/ metilenhloridom, 6:94 zapreminski).
MS m/z 474 (M+1).
13C NMR (100 MHz, CDCb) 8 159,1, 154,5, 141,2, 128,9 , 121,1, 115,2, 112,7, 79,4, 76,4, 68,5, 62,9, 60,9, 59,6, 59,0, 56,4, 54,7, 54,6, 33,6, 28,4, 28,3, 24,9, 24,6, 22,7.
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 7- f3-( 2- metoksimetil- pirolidin- 1- ilmetil)- fenoksimetill- oktahidro-
piridoM , 2- alpirazin dihidrohlorid
Koristeći naslovljeno jedinjenje iz prethodnog koraka (449 mg, 0,95 mmol) i odgovarajuće razmere reaktanta/rastvarača kao i opštu proceduru 4. koraka Primera 1, dobije se naslovljeno jedinjenje, izolovano (dihidrohloridna so) kao bezbojna amorfna supstanca (428 mg, kvantitativan prinos).
MS m/z 373 (M+1).
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- benzofd1izoksazol- 3- il- 7-[ 3-( 2- metoksimetilpirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetill- oktahidro- piridofl . 2- alpirazin
Koristeći jedinjenje iz prethodnog koraka (250 mg, 0,56 mmol), 3-hloro-benzo[d]izoksazol (106 mg, 0,69 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (273 pL, 1,8 mmol) kao reaktante, piridin (260 pL kao rastvarač) i opšti postupak Primera 1 (uz odgovarajuće razmere reaktanata/rastvarača) dobije se naslovljeno jedinjenje u obliku slobodne baze (107 mg, 37% prinos) kao bezbojno ulje (fleš hromatografija: silicijum-dioksid, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 5:95 zapreminski). Jedinjenje naslovljenog proizvoda je u svakom pogledu identifikovano kao jedinjenje naslovljenog proizvoda Primera 18.
Primer 4
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- 7- r3-( 4- ETIL- PIPERAZIN- 1- ILMETIL-FENOKSIMETIU- OKTAHIDRO- PIRIDOf1, 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 7- l3-( 4- etil- piperazin- 1- ilmetil)- fenoksimetin- oktahidro- piridon, 2-
alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći naslovljeno jedinjenje iz 2. koraka Primera 1 (750 mg, 2,0 mmol) i N-etilpiperazin (762 pL, 6,0 mmol) kao reaktante, a opštu proceduru iz 3. koraka Primera 1, uz odgovarajuće razmere reagenasa/rastvarača, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (430 mg, 46% prinos; fleš hromatografija: silikagel 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92 zapreminski).
MS m/z 473 (M+1);
<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 8 163,0, 136,3, 133,9, 126,1, 120,3, 119,4, 82,0, 70,9, 69,4, 3,6, 58,0, 55,5, 54,1, 48,3, 37,3, 35,0, 33,7, 26,0, 25,6, 18,0, 6,8.
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 7-[ 3-( 4- etil. piperazin- 1- ilmetilHenoksimetill- oktariidro
piridofl , 2- alpirazin dihidrohlorid
Koristeći naslovljneo jedinjenje iz prethodnog koraka (410 mg, 0,87 mmol) i odgovarajuće razmere reaktanta/rastvarača, a opštu proceduru 4. koraka Primera 1, dobije se naslovljeno jedinjenje, a izoluje (dihidrohloridna so) kao bezbojna suspstanca (kvantitativan prinos).
MS m/z 373 (M+1).
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- benzo[ d1izoksazol- 3- il- 7-[ 3-( 4- etil- piperazin- 1- ilmetil)-fenoksimetiN- oktahidro- irido[ 1. 2- a] pirazin
Koristeći jedinjenje iz prethodnog koraka (250 mg, 0,56 mmol), 3-hloro-benzo[d]izoksazol (106 mg, 0,69 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (275 pL, 1,8 mmol) kao reaktante, piridin (260 pL kao rastvarač) i opšti postupak Primera 1 (uz odgovarajuće razmere reaktanata/rastvarača) dobije se naslovljeno jedinjenje u obliku slobodne baze (184 mg, 67% prinos) kao bezbojno ulje (fleš hromatografija: silicijum-dioksid, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 5:95 zapreminski). Jedinjenje naslovljenog proizvoda je u svakom pogledu identifikovano kao jedinjenje naslovljenog proizvoda Primera 21.
Primer 5
( 7R. 9aS)- r^ A/ S- 2-( 5- FLUORO- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL)- 7-( 3- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOf1, 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7R, 9aS)- rrans- 7-( 3- metoksikarbonilfenoksimetil)- oktahidro- piridof1, 2-
alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Mešanom rastvoru (7R,9aS)-rrans-7-(hidroksimetil)-2-(terc-butoksikarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina (European Paten Appjication EP 646,116, objavljena 5. aprila 1995; 8,5 g, 31 mmol) u bezvodnom tetrahdirofuranu (120 mL), redom se dodaju metil 3-hidroksibenzoeva kiselina (7,18 g, 47 mmol), trifenilfosfin (9,9 g, 38 mmol) i dietilazodikarboksilat (5,94 mL, 38 mmol). Reakciona smeša se meša i 18 h zagreva na 55°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje smešom 10% natrijum-bikarbonata razblaženog sa metilenhloridom (400 mL od svakog). Vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 100 mL svežeg metilenhlorida. Zatim se kombinovani organski ekstrakti ekstrahuju sa 200 mL 1M vodenog rastvora NaOH i 200 mL 10% vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, a zatim osuše sa bezvodnim natrijum-sulfatom. Uklanjanje rastvarača pod vakuumom daje ulje (30 g). Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 47-61 mikromeš; elucija sa etilacetat/heksanom, 6:4 zapreminski) što daje naslovljeno jedinjenje (9,36 g, 75% prinos) kao amorfnu supstancu.
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 166,9, 58,9, 154,6, 131,4, 129,4, 122,0, 119,9, 114,6, 79,7, 71,1, 62,2, 60,8, 58,7, 52,1, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9, 14,4 ppm. MS m/z 406 (M+1).
2. korak
( 7R, 9aS)- frans- 7-( 3- hidroksimetilfenoksimetil)- oktahidro- pirido[ 1, 2- alpirazin-2- karboksilna kiselina terc- butilestar
U ledenom kupatilu ohlađenom rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 1. koraka (9,36 g, 23 mmol) u bezvodnom etru (75 mL), u kapima se dodaje 1,0 M rastvor litijumaluminijum-hidrida u dietiletru (27,6 mL, 27,6 mmol). Reakcija se zatim 40 min meša na temperaturi okoline, pre nego što se ugasi pažljivim ukapavanjem ukupno 3 mL vodenog NaOH. Doda se tetrahidrofuran (100 mL), pa se reakcija 20 min meša pre nego što se osuši dodavanjem bezvodnog natrijum-sulfata. Filtriranje kroz sloj Celite i uklanjanje rastvarača pod vakuumom daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (kvantitativan prinos).
<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 5 159,1, 142,9, 129,5, 119,1, 113,5, 112,9, 79,7, 70,8, 67,9, 64,9, 60,8, 54,7, 36,2, 28,6, 28,4, 26,9, 25,6, 14,4 ppm.
MS m/z 377 (M+1).
3. korak
( 7R, 9aS)- fraA7S- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil- fenoksimetil)- oktahidro- piridori , 2-
alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz pethodnog koraka, ohlađen u ledenom kupatilu (5,6 g, 14,9 mmol) i trietilamina (2,60 mL, 186 mmol) u bezvodnom metilenhloridu
(95 mL) u jednoj porciji se doda hlorid metansulfonske kiseline (1,27 mL, 16,3 mmol). Posle 20 min mešanja na oko 5°C, obavi se inspekcija tankoslojnom hromatografijom (ploče od silikagela; metanol/metilenhlorid, 6:94 zapreminski; sprej vodenog kalijum-permanganata, uz zagrevanje) koja je pokazala da je konverzija polaznog materijala u odgovarajući mezilat završena [(7R,9aS).frans-7-(3-metansulfoniloksimetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilna
kiselina ter-butilestar]. Dodaju se 10% vodeni natrijum-bikarbonat i metilenhlorid (100 mL od svakog), pa se smeša pre razdvajanja faza snažno meša. Zatim se vodena faza ekstrahuje sa tri porcije od 50 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat), rastvarač ukloni pod vakuumom, a mezilat izoluje kao ulje. Ceo uzorak se rastvori u acetonitrilu (95 mL). Doda se pirolidin (3,88 mL, 44,7 mmol), a reakciona smeša se zatim 18 h zagreva na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se ekstrahuje u smešu 10% vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (200 mL od svakog). Vodena faza se re-ekstrahuje sa tri porcije od 50 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući žuto ulje (6,75 mL). Fleš hormatografija čitavog uzorka (silikagel, 47-61 mikromeš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92 zapreminski, uz povećanje sadržaja metanola do konačnog zapreminskog odnosa 2:8) daje naslovljeno jedinjenje (3,60 g, 56% prinos) kao bezbojno ulje.
<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 5 159,1, 154,6, 129,2, 121,4, 115,0, 113,4, 79,7, 70,9, 60,8, 60,5, 58,8, 54,1, 50,7, 54,1, 36,4, 28,8, 28,4, 26,9,23,4, ppm.
4. korak
( 7R, 9aS)- frans-( 3- pirolidin- 1- ilmetil- fenoksimetil)- oktahidro- hinazolizin
dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje 3. koraka (3,60 g) se rastvori u hloroformu (50 mL). doda se dietiletar (60 mL) zasićen bezvodnim, gasovitim HCI. Reakciona smeša se zatim 18 h meša na temperaturi okoline. Isparavanje rastvarača i viška hlorovodonika daje naslovljeno jedinjenje kao dihidrohloridnu so (kvantitativan prinos).
5. korak
( 7R, 9aS)- fraA7s- 2-( 5- fluoro- benzofd1izoksazol- 3- il)- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetil)- oktahidro- piridof1, 2- alpirazin
Naslovljeno jedinjenje 4. koraka (dihidrohloridna so, 125 mg, 0,31 mmol), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (153 uL, 1,0 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-benzo[d]izoksazol (66 mg, 0,39 mmol) se rastvore u piridinu (150 pL). Reakcija se 18 h zagreva na 90°C. Dobro mešanoj smeši se dodaju 10% vodeni natrijum-bikarbonat i metilenhlorid (15 mL od svakog). Zatim se vodena faza re-ekstrahuje sa tri porcije od 15 mL svežeg metilenhlorida. Sjednjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat), a rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje uljastog polu-čvrstog ostatka (150 mg) fleš hromatografijom (silikagel, 47-81 mikromeš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 7,5:92,5 zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (slobodna baza) kao bezbojnu amorfnu supstancu (57 mg, 36% prinos). Rastvaranje celog uzorka u etilacetat/metilenhloridu (1,0 mL svakog) i dodavanje rsatvora dietiletra zasićenog sa bezvodnim hlorovodonikom (3 mL); i konačno uklanjanje rastvarača pod vakuumom, daje naslovljeno jedinjenje kao amorfnu supstancu. Podaci za slobodnu bazu:<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) § 161,62, 160,91, 159,45, 158,45, 141,54, 129,55, 121,70, 118,44, 116,88, 115,28, 113,35, 111,73, 107,76, 71,26, 61,21, 60,55, 59,20, 54,68, 54,60, 54,12, 48,71, 36,88, 29,43, 27,37, 23,90 ppm.
MS m/z 465 (M+1).
Primer 6
( 7R, 9aS)- rf?^ A/ S- 1-{ 3- r2-( 5- FLUORO- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO-PIRIDOn. 2- alPIRAZIN- 7- ILMETOKSn- BENZILVAZETIDIN- 3- OL
( SMEŠA DIJASTEREOMERA)
1. korak
( 7R, 9aS)-/ rans- 7- f3- hidroksi- azetidin- 1- ilmetil)- fenoksimetil1- oktahidro-
piridoM . 2- a] pirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći opštu proceduru 3. koraka Primera 5, i polazeći od 2,25 g (6 mmol) gore opisanog naslovljenog jedinjenja iz 2. koraka Primera 5, i zamenom reaktanta (R,S)-3-hidroksiazetidina piridinom, izoluje se naslovljeno jedinjenje (slobodna baza) kao bezbojno ulje (1,48 g, 57% prinos; prečišćavanje fleš hromatografijom: silikagel 47.61 um meš; elucija prvo sa metanol/metilenhloridom 8:92 zapreminski, sa porastom sadržaja metanola do zapreminskog odnosa 2:8).
<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 5 159,0, 154,6,138,7, 129,4,120,9,114,5, 113,5, 88,5, 79,7, 70,9, 64,1, 63,4, 62,5, 60,8, 58,8, 54,8, 36,3, 28,8, 28,4, 26,9 ppm.
2. korak
( 7R, 9aS)-( rans- 1- r3-( oktahidro- piridof1, 2- alpirazin- 7- ilmetoksi)- benzin-
azetidin- 3- ol dihidrohlorid
U hloroform (20 mL) se doda rastvor svih 1,48 g uzorka naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka, pa se doda dietiletar zasićen sa bezvodnim hlorovodonikom (25 mL). Reakcija se 18 h meša na temperaturi okoline. Uklanjanje rastvarača pod vakuumom daje naslovljeno jedinjenje (kvantitativan prinos) kao amorfnu supstancu. MS m/z 332 (M+1).
3. korak
( 7R. 9aS)- rrans- 1- f3- r2-( 5- fluoro- benzofdlizoksazol- 3- in- oktahidro- piridon. 2- al
pirazin- 7- ilmetoksi1- benziD- azetidin- 3- ol ( smeša dijastereomera)
Naslovljeno jedinjenje (dihidrohloridna so) dobijeno u prethodnom koraku (205 mg, 0,51 mmoL), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (251 pL, 1,66 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-benzo[d]izoksazol (110 mg, 064 mmol) se sjedine u bezvodnom piridinu (250 pL). Nastali rastvor se 18 h zagreva na 90°C. dodaju se 10% vodeni natrijum-bikarbonat i metilenhlorid (20 mL svakog), pa se smeša snažno meša. Zatim se vodena faza ekstrahuje sa tri porcije od 20 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući tamno žuto ulje (240 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:9 zapreminski), daje naslovljeno jedinjenje (slobodna baza) (40 mg, 17% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z 467 (M+1).
Primer 7
( 7R. 9aS)- 7" R>A/ VS- 2-( 5- FLUORO- BENZOrdllZOKSAZOL- 3- IL)- 7-( 3- MORFOLIN^-ILMETILFENOKSIMETID- OKTAHIDRO- PI RIĐOM , 2,- alPIRAZIN
1. korak
( 7R. 9aS)- frans- 7-( 3- morfolin- 4- ilmetilfenoksimetil)- oktahidro- pirido[ 1, 2-
alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći opštu proceduru 3. koraka Primera 5 i proizvod 2. koraka Primera 1, (600 mg, 1,59 mol) i zamenjujući morfolin (419 pL, 4,77 mmol) umesto pirolidina kao reaktant, dobija se naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (354 mg, 50% prinos; fleš hromatografija: silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 4:86 zapreminski).
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 158,9, 154,5, 139,4, 129,1, 121,4, 115,1, 113,0, 79,6, 70,7, 66,9, 63,3, 60,7, 58,7, 54,7, 53,6, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9 ppm. MS m/z 446 (M+1).
2. korak
( 7R, 9aS)- f/- ans- 7-( 3- morfolin" 4- ilmetil- fenoksimetil)- oktahidro- piridof1. 2-
alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Koristeći opštu proceduru 4. koraka Primera 5 i zamenjujući reaktant proizvodom iz pethodnog koraka (350 mg), dobijeno je naslovljeno jedinjenje (dihidrohloridna so) kao amorfna pena (kvantitativna prinos).
3. korak
( 7R, 9aS)- frar7s- 2-( 5- fluoro- benzord1izoksazol- 3- il)- 7-( 3- morfolin- 4- ilmetil-
fenoksimetiD- oktahidro- piridon , 2- alpirazin
Koristeći opštu proceduru 5. koraka Primera 5 i zamenjujući proizvod prethodnog koraka (dihidrohlorid) kao reaktant (250 mg, 0,60 mmol), uz odgovarajuću razmeru ostalih reaktanata/rastvarača, dobije se naslovljeno jedinjenje (107 mg, 37% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu. (Fleš hromatografija: silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhlorid, 4:96 zapreminski).
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 6 161,5, 160,3, 160,0, 10,3, 130,0, 122,3, 118,9, 118,6, 115,9, 113,8, 112,0, 111,9, 108,1, 107,8, 71,2, 68,7, 67,4, 63,8, 60,4, 59,0, 54,4, 53,9, 48,5, 36,6, 29,1, 27,0 ppm.
MS m/z 481 (M+1).
Primer 8
( 7R, 9aS)- I^/ VS- 2-( 5- FLUORQ- BENZOfd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 3- PIIROLIDIN- 1-
ILMETIL- FEN0KSIMEIL)- 0KTAHIDR0- PIRID0f1. 2- alPIRAZIN
1. korak
( 7R, 9aS)- frans- f2-( 5- f1uoro- benzofd1izoksazol- 3- il)- oktahidro-
piridof1. 2- a1pirazin- 7- if|- metzanolU
Rastvore se u piridinu (16 mL) (oktahidro-hinazolin-3-il)-metanol (6,42 g, 26,2 mmol), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en (12,9 mL, 85 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-benzo[d]izoksazol (5,54 g, 32,3 mmol), pa se zatim 18 h zagrevaju uz mešanje na 110°C. Dodaju se 10% vodeni natrijum-bikarbonat i metilenhlorid (250 ml svakog), pa se smeša snažno meša. Vodena faza se re-ekstrahuje sa tri porcije od 100 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom u amorfnu supstancu (4,88 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/ metilenhlorid om, 6:94, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (3,46 g, 43% prinos) kao amorfnu supstancu.
MS m/z 306 (M+1).
2. korak
( 7S. 9aS)- frans- 3- f2-( 5- fluoro- benzofdlizoksazol- 3- in- oktahidro-
piridoM, 2- a1pirazin- 7- ilmetokslf- benzoeva kiselina metilestar
Rastvor naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (3,46 g, 11 mmol), metil-3-hidroksibenzoat (2,58 g, 17 mmol), dietilazodikarboksilat (2,08 mL, 13,2 mmol) i trifenilfosfin (3,46 g, 13,2 mmol) se kombinuje u tetrahidrofuranu (50 mL). Rastvor se 18 h zagreva i meša na 50°C. Dodaju se 10% vodeni natrijum-bikarbonat i metilenhlorid (100 mL svakog), pa se smeša snažno meša. Vodena faza se zatim re-ekstrahuje sa tri porcije od 50 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim redom ekstrahuju sa 1M vodenim NaOH i 10% vodenim natrijum-bikarbonatom. Odvojena organska faza se suši (bezvodni natrijum-sulfat), a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući lepljivu supstancu (12,75 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-81 pm meš; elucija sa metanol/ metilenhloridom, 4:96, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (2,90 g, 60% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z 440 (M+1).
3. korak
( 7R, 9aSHrans43- f2-( 5- fluoro- benzofd] izoksazol- 3- iu- oktahidro-
piridofl , 2- alpirazin- 7- ilmetoksil- fenil}- metanol
Dobro mešanom, u ledenom kupatilu ohlađenom delimičnom rastvoru naslovljenog jedinjenja prethodnog koraka (2,90 g, 6,6 mmol) u dietiletru (25 mL) i tetrahidrofuranu (30 mL), u kapima se dodaje 1,0 M dietiletarski rastvor litijumaluminijum-hidrida (8,25 mL, 8,25 mmol). Zatim se reakciona smeša 1 h snažno meša na temperaturi okoline, pre nego što se ugasi pažljivim ukapavanjem (na 5-10°C) ukupno 1 mL 1M vodenog NaOH. Posle 30 min mešanja na temperaturi okoline, smeša se osuši bezvodnim natrijum-sulfatom, pa se zatim filtrira kroz Celite. Uklanjanje rastvarača pod vakuumom daje ulje (3,6 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 mikromeš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 6:94, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (u obliku slobodne baze) kao bezbojnu amorfnu supstancu (1,83 g, 67% prinos).
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 160,6, 159,2, 142,6, 129,6, 119,2, 118,2, 117,9, 113,7, 112,9, 111,4, 111,3, 107,4 107,1, 70,9, 65,2, 60,1,58,6, 54,1, 53,6, 48,2, 36,3, 28,9, 26,9 ppm.
MS m/z 412 (M+1).
4. korak
( 7R, 9aS)- frans- f3- f2-( 5- fluoro- benzofdlizoksazol- 3- il)- oktahidro-
piridoH , 2- alpirazin- 7- ilmetoksflfenil}- metanol metansulfonat
Dobro mešanoj smeši naslovljenog jedinjenja (440 mg, 1,07 mmol) iz prethodnog koraka (delimično rastvoren) i trietilamina (186 pL, 1,34 mmol) u metilenhloridu (10 mL), na temperaturi okoline, doda se hlorid metansulfonske kiseline (91 pL, 18 mmol). Posle 20 min mešanja, dodaju se sledeće porcije trietilamina (18,6 pL, 0,13 mmol) i hlorida metansulfonske kiseline (9,1 pL, 0,12 mmol). Reakcija se zatim još 20 min meša, pre gašenja sa 10% vodenim natrijum-bikarbonatom (kome je dodato
20 mL metilenhlorida). Reakciona smeša se tri puta ekstrahuje sa po tri porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše ^bezvodni natrijum-sulfat), pa koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao viskozno ulje (528 mg, kvantitativna prinos). Ovaj proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
MS m/z 490 (M+1).
5. korak
( 7R, 9aS)- frans- 2-( 5- fluoro- benzo[ d] izoksazol- 3- il- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetiO- oktahidro- piridofl , 2- a] pirazin ( slobodna baza)
Reakciona smeša koja se sastoji od mezilata naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (79 mg, 0,16 mmol) i pirolidina (42 pL, 0,48 mmol) u acetonitrilu (2 mL), meša se 18 h na 55°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se ekstrahuje u smešu 10% vodenog natrijum-bikrabonata i metilenhlorida (20 mL svakog). Zatim se organska faza ekstrahuje sa 3 porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat), pa se koncentrišu pod vakuumom, dajući bezbojnu amorfnu supstancu (100 mg). Naknadno pretvaranje u pulpu ove sprašene supstance sa dve porcije od 15 mL heksana (pažljivim sifoniranjem pipetom svakog heksanskog ekstrakta posle pulpiranja), daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu, amorfnu supstancu (60 mg, 81% prinos). Ovaj proizvod u svakom pogledu je identičan sa amorfnom slobodnom bazom naslovljenog jedinjenja 5. koraka Primera 5.
Primer 9
( 7R. 9aS)- T^ A/ S- 2-( 4- FLUORO- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL)- 7-( 3- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOf1, 2- a1PIRAZIN
Koristeći opštu proceduru 5. koraka Primera 5, a proizvod 4. koraka Primera 5 (337 mg, 0,84 mmol) i 3-hloro-4-fluoro-benzo[d]izoksazol (180 mg, 1,05 mmol) kao reaktante, i u odgovarajućoj razmeri ostale reagense/rastvarače, dobije se naslovljeno jedinjenje (90 mg, 23% prinos) kao viskozno ulje. Fleš hromatografija: silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 6:94, zapreminski, sa povećanjem sadržaja metanola do konačnog zapreminskog odnosa 1:9 (90 mg, 23% prinos).
MS m/z 465 (M+1).
Primer 10
( 7S. 9aS)- C/ S- BENZOfd1lZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 3- PIROLIDlN- 1- lLMETIL-FENOKSIMETIU- OKTAHIDRO- PIRIDOH , 2- alPIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aSVc/ s- 3- r2- benzofd1izoksazol- 3- il- oktahidro-
piridofl , 2- alpirazin- 7- ilmetoksi)- benzoeva kiselina metilestar
Dobro mešanom rastvoru, koga čine (7S,9aS)-c/s-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (3,40 g, 11,83 mmol), metil-3-hidroksibenzoat (2,70 g, 17,75 mmol) i trifenilfosfin (3,70 g, 14,20 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (68 mL), doda se dietilazodikarboksilat (2,24 mL, 14,20 mmol). Nastali rastvor se 2 h zagreva na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se ekstrahuje u dvofaznu smešu 1M vodenog NaOH (40 mL) i metilenhlorida (50 mL). Vodena faza se dvaput ekstrahuje sa jednakim zapeminama svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezijum-sulfat), pa se koncentrišu do tamno žutog ulja. Prva fleš hromatografija (silikagel, 70.230 mikro meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:99, zapreminski) daje delimično prečišćen proizvod (3,3 g, kontaminanti: hidrazindietikarboksilat i trifenilfosfinoksid). Druga fleš hromatografija sa celim uzorkom (silikagel, 230-400 mikro meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:99) daje prečišćeno naslovljeno jedinjenje (1,37 g, 27% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z422(M+1).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 167,1, 164,0, 161,1, 159,3, 131,4, 129,5, 129,3, 122,2 (2), 121,8, 120,1, 116,2, 114,8, 110,5, 69,0, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 52,2, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- f3-( 2- benzo[ d1izoksazol- 3- il- oktahidro- pirido[ 1, 2- a1pirazin- 7-
ilmetoksp- fenill- metanol
Dobro mešanom, u ledenom kupatilu ohlađenom rastvoru naslovljenog jedinjenja 1. koraka (1,33 , 3,16 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (atmosfera azota), tokom 10 min u kapima se dodaje 1,0 M rastvor litijumaluminijum-hidrida (3,80 g, 3,80 mmol). Reakcija se 30 min meša na 5°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Posle toga, uz hlađenje ledenim kupatilom reakcija se uguši laganim ukapavanjem vodenom 1M NaOH (egzotermno). Posle 15 min mešanja na temperaturi okoline, doda se čvrst bezvodni natrijum-sulfat. Smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući bezbojno ulje. Fleš hromatografija celog uzorka
(silikagel, 230-400 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 2:98, zapreminski)
daje naslovljeno jedinjenje (891 mg, 72% prinos), kao bezbojnu amorfnu supstancu. MS m/z 394 (M+1).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3)5164,0, 161,1, 159,6, 142,5, 129,6, 129,5, 122,2 (2), 118,9, 116,2, 114,0, 112,9, 110,5, 68,8, 65,3, 56,5, 54,2, 63,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,8 ppm.
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzo[ d1izoksazol- 3- il- 7-( 3- pirolidin- 1 - ilmetil- fenoksimetil)-oktahidro- piridof 1, 2- alpirazin
Koristeći naslovljeno jedinjenje 2. koraka (300 mg, 0,76 mmol), trietilamin (0,118 mL, 0,91 mmol), hlorid metansulfonske kiseline (0,063 mL, 0,81 mmol) kao reaktante i metilenhlorid kao rastvarač (6,0 mL), dobije sein situodgovarajući mezilat proizvoda 2. koraka, koristeći postupak 4. koraka Primera 8.
Porcija od jedne trećine (po zapremini)in situgenerisanog rastvora mezilata (približno 0,25 mmol mezilata) i pirolidin (0,064 mL, 0,76 mmol) se sjedine u acetonitrilu (2 mL). Reakcija se 3 h refluksuje, a zatim 18 h meša na temperaturi okoline. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje dvofaznom smešom metilenhlorid/zasićeni vodeni natrijum-bikarbonat (60 mL od svakog). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat), pa se koncentrišu pod vakuumom, dajući čvrst ostatak. Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel; 47-61 pm meš; elucija sa metilenhlorid/metanol/koncentrisani amonijum-hidroksid, 18:1:0,04, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (60 mg, 54% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
<13>C NMR (CDCb) 5 164,0, 161,1, 159,3, 141,0, 129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 68,7, 65,8, 60,8, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3,^33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm.
Primer 11
( 7S. 9aS)- C/ S- f3-( 2- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHlDRO- PIRIDOf1. 2- a1- 7-ILMETOKSI)- BENZIU- PIROIDlN- 3, 4- DIOL
Dobro mešanom, u ledenom kupatilu ohlađenom rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 2. koraka Primera 10 (254 mg, 0,65 mmol) u dihlorometanu (5 mL), dodaju se trietilamin (112 pL, 0,81 mmol) i hlorid metansulfonske kiseline (55 pL, 0,71 mmol), pa se nastala smeša 20 min meša na temperaturi okoline. Inspekcija tankoslojnom hromatografijom je pokazala da je reakcija (formiranja mezilata) završena. Doda se metilenhlorid (25 mL), pa se onda smeša ekstrahuje sa 25 mL razblaženog (oko 10%) vodenog natrijum-bikarbonata. Vodena faza se zatim ekstrahuje sa nekoliko jednakih zapremina svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se koncentrišu pod vakuumom, dajući mezilat proizvoda 2. koraka Primera 10, kao amorfnu penu. Ceo uzorak mezilata i frans-3,4-dihidroksipirolidin (dobijen iz D-vinske kiseline, 200 mg, 1,93 mmol) se rastvori u acetonitril/N.N-dimetiformamidu (5 mL i 1,5 mL, respektivno). Ovaj rastvor se zatim 18 h meša na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa 10% vodenim natrijum-bkarbonatom i metilenhloridom (20 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ektrahuje sa tri zapremine svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje (420 mg). Fleš hromatografija (silikagel; 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhlorid, 9:91, zapreminski) daje slobonu bazu naslovljenog jedinjenja kao bezbojnu amorfnu penu (110 mg, 35% prinos).
Primer 12
( 7S. 9aS)- C/ S- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 2- METIL- 5- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FENOKSIMETID- OKTAHIDRO- PIRIDOM . 2- alPIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 3-( 2- benzofd] izoksazol- 3- il- oktahidro- piridof1, 2- a] pirazin-7- ilmetoksi)- 4- metil- benzoeva kiselina metiestar
Rastvoru (7S,9aS)-c/s-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-i!)-metanola (500 mg, 1,7 mmol), 3-hidroksi-4-metil-benzoeva kiselina metilestra (432 mg, 2,6 mmol) i trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) doda se dietilazodikarboksilat (315 uL, 2,0 mmol). Reakciona smeša se zatim 2 h zagreva na 50°C. Ukloni se rastvarač, a ostatak se ekstrahuje sa dvofaznom smešom 10% natrijum-bikarbonat/metilenhlorida (20 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom do oranž ulja (2,01 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa etilacetat/heksanom, 2:8, zapreminski), daje naslovljeno jedinjenje (267 mg, 36% prinos), kao amorfnu supstancu.
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 167,5, 164,0, 161,2, 157,2, 132,6, 130,3, 129,4, 128,9, 122,2, 121,7, 116,2, 111,6, ,0,5, 68,9, 60,5, 56,6, 54,2, 53,7, 52,0, 48,3, 33,8, 25,1, 24,8, 16,6 ppm.
MS m/z 436 (M+1).
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- f3-( 2- benzofd1izoksazol- 3- il- oktahidro- piridon , 2- alpirazin-7- ilmetoksi)- 4- metil- fenill- metanol
Koristeći opštu proceduru 2. koraka Primera 10, gore opisani proizvod 1. koraka (267 mg, 0,61 mmol) se konvertuje u naslovljeno jedinjenje i izoluje kao bezbojno ulje (239 mg, 58% prinos).
MS m/z 408 (M+1).
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzord1izoksazol- 3- il- 7-( 2- metil- 5- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetil)- oktahidro- piridof1, 2- ajpirazin
Po opštem postupku 3. koraka Primera 10, gore opisani proizvod 2. koraka (140 mg, 0,34 mmol) se konvertuje u naslovljeno jedinjenje (22 mg, 14% prinos) i izoluje kao bezbojna amorfna supstanca.
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 164,0, 162,0, 157,4, 130,2, 129,4, 125,5, 122,2, 120,7, 116,3, 111,9, 110,5, 68,7, 60,7, 60,5, 54,3, 54,1, 53,7, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8, 23,4, 16,1 ppm.
MS m/z 461 (M+1).
Primer 13
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOfD1IZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 3- METOKSI- 5- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FEN0KSIMETIL)- 0KTAHIDR0- PIRID0f1. 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 3-( 2- benzofd1izoksazol- 3- il- oktahidro- piirdof1, 2- alpirazin-7- ilmetoksi- 5- metoksi- benzoeva kiselina metilestar
Koristeći opštu proceduru Primera 11, a (7S,9aS)-c/s-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (500 mg, 1,7 mmol) i 3-metoksi-5-hidroksibenzoeva kiselina metilestar (475 mg, 2,6 mmol) kao reaktante, dobije se naslovljeno jedinjenje i izoluje kao bezbojno ulje (363 mg, 47% prinos).
MS m/z 452 (M+1).
2. korak
( 7S. 9aS)- c/ s-[ 3-( 2- benzord1izoksazol- 3- il- oktahidro- piridori, 2- a1pirazin-7- ilmetoksi)- 5- metoksi- fenin- metanol
Koristeći opštu proceduru 2. koraka Primera 10, gore opisani proizvod 1. koraka (363 ,g, 0,8 mmol) se konvertuje u naslovljeno jedinjenje i izoluje kao bezbojno ulje (247 mg, 73% prinos).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 164,0, 161,1, 161,0„160,6,143,5, 129,5, 122,3, 122,2, 116,2, 110,5, 105,2, 104,5, 100,2, 68,9, 65,2, 60,4, 56,4, 54,2, 53,6, 48,2, 33,7, 30,3, 29,0, 25,1, 24,7 ppm.
MS m/z 424 (M+1).
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzo[ d] izoksazol- 3- il- 7-( 3- metoksi- 5- pirolidin- 1- ilmetil)-fenoksimetil)- oktahidro- piridof1. 2- a1pirazin
Po opštoj proceduri 3. koraka Primera 10, gore opisani proizvod 2. koraka (240 mg, 0,57 mmol) se konvertuje u naslovljeno jedinjenje (209 mg, 70% prinos) i izoluje kao bezbojno ulje.
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 164,0, 161,1, 160,7, 106,4, 141,7, 129,5, 122,2, 116,2, 110,4, 107,3, 106,7, 99,7, 68,8, 61,0, 60,4, 56,5, 55,3, 54,2, 53,7,, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5, ppm.
MS m/z 477 (M+1).
Primer 14
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 4- HLORO- 3- PIROLIDIN- 1-ILMETH- FENOKSlMETlU- OKTAHIDRO- PIRIDOn. 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S, QaS)- c/ s- 5-( 2- benzord1izoksazol- 3- il- oktahidro- piridon, 2- a1pirazin- 7-
ilmetoksi)- 2- hlorobenzoeva kiselina metilestar
Koristeći opštu proceduru 1. koraka Primera 10, a (7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (126 mg, 0,44 mmol) i 2-hloro-5-hidroksi-benzoeva kiselina metilestar (115 mg, 0,62 mmol) kao reaktante, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (690 mg, 20% prinos).
MS m/z 456 (M+1).
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- r5-( 2- benzofd1izoksazol- z- il- oktahidro- piridof1, 2- a1pirazin- 7-
ilmetoks' n- 2- hloro- fenill- metanol
Koristeći opštu proceduru 2. koraka Primera 10, proizvod gore opiasnog 1. koraka (40 mg, 0,09 mmol) se konvertuje u naslovljeno jedinjenje u kvantitativnom prinosu, a izoluje kao bezbojno ulje.
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzofd1izoksazol- 3- il- 7-( 4- hloro- 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetil)- oktahidro- pirido[ 1, 2- a1pirazin
Prema opštoj proceduri 3. koraka Primera 10, proizvod gore opisanog 2. koraka (54 mg, 0,13 mmol) se konvertuje u naslovljeno jedinjenje (6 mg, 10% prinos), a izoluje kao bezbojno ulje.
Primer 15
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 4- PIROLIDIN- 1- ILMETIL-FENOKSIMETIU- OKTAHIDRO- PIRIDOn. 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s^ 4-( 2- benzo[ d1izoksazol- 3- il- oktahidro- piridon, 2- alpirazin- 7-
ilmetoksi)- benzoeva kiselina metilestar
Dobro mešanom rastvoru, koga čine (7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (3,49 g, 12,1 mmol), metil-4-hidroksibenzoat (Aldrich Chemical Co., 2,80 g, 18,2 mmol) i trifenilfosfin (3,80 g, 14,6 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (70 mL), doda se dietilazodikarboksilat (2,29 mL, 14,6 mmol). Posle 2 h zagrevanja ovog rastvora na 50°C, rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje dvofaznom smešom 1M vodenog NaOH (40 mL) i metilenhlorida (50 mL). Viđena faza se dvaput ekstrahuje sa porcijama jednakih zapremina metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući tamno žuto ulje. Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 70-230 pm meš, elucija sa metanol/ metilenhloridom, 0,5:95,5, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (3,20 g, 63% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z 422 (M+1).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 166,9, 164,0, 163,1, 131,6, 129,5, 122,4, 122,2 (2), 116,2, 114,2, 110,5, 62,2, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,7 25,1 24,7 ppm.
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s-[ 4-( 2- benzo[ d] izoksazol- z- il- oktahidro- piridof1, 2- a1pirazin- 7-
ilmetoksiHenill- metanol
U ledenom kupatilu se ohladi rastvor naslovljenog jedinjenja iz 1. koraka (1,50 mg, 3,56 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (u atmosferi azota), pa se tokom 10 min u kapima dodaje ukupno 4,30 mL (4,27 mmol) 1,0 M rastvora litijumaluminijum-hidrida. Reakcija se 30 min meša na 5°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Konačno, reakcija se ugasi (5°C) pažljivim dodavanjem 1M vodenog rastvora NaOH. Doda se čvrst bezvodni natrijum-sulfat, a smeša se filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući amorfnu supstancu (1,36 g). Fleš hromatografija celog uzorka
(silikagel, 230-400 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 2:98, zapreminski)
daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu supstancu (0,96 g, 68,6% prinos). MS m/z 394 (M+1);
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 164,0, 161,1, 158,9, 133,0, 129,5, 128,6, 122,2 (2), 110,5, 114,7, 116,2, 68,9, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzo[ d1izoksazol- 3- il- 7-( 4- hlorometil- fenoksimetil)-oktahidro- piridofl , 2- alpirazin
U ledenom kupatilu ohlađeni rastvor naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (1,00 g, 2,54 mmol) i trietilamina (442 pL, 3,17 mmol) u metilenhloridu (22 mL), doda se hlorid metansulfonske kiseline (216 pL, 2,80 mmol). Posle 1 h mešanja na 5°C dodaju se sledeće porcije trietilamina (442 pL) i hlorida metansulfonske kiseline (216 pL). Inspekcija pomoću TLC alikvota reakcije (ploče od silikagela; elucija sa metanol/ metilenhlorid om, 1:9, zapreminski; detekcija sa UV) pokazuje da reakcija nije završena. Reakcija se zatim meša na temperaturi okoline, pa se obavi treće dodavanje trietilamina (442 pL) i hlorida metansulfonske kiseline (216 pL). Posle 1,5 h mešanja na temperaturi okoline TLC inspekcija je pokazala da je reakcija završena. Reakcija se zatim, posle dodavanja zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (20 mL od svakog) snažno meša. Vodena faza se ekstrahuje sa jednakim zapreminama svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao amorfnu supstancu (1,85 g), koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
MS m/z 412 (M+1).
4. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzofd1izoksazol- 3- il- 7-( 4- piroridin- 1- ilmetil- fenoksimetil)-oktahidro- piridoH , 2- a] pirazin
Rastvor koji se sastoji od naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (50 mg, 0,12 mmol) i pirolidina (32,8 pL, 0,38 mmol) u acetonitrilu (1,00 mL), zagreva se 2,5 h na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje dvofaznom smešom zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida. Vodena faza se dvaput ekstrahuje sa porcijama jednake zapremine svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući amorfnu supstancu. Fleš hromatografija celog. proizvoda
(silikagel, 230-400 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 5:95, zapreminski)
daje naslovljeno jedinjenje (35 mg, 61,4% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu. MS m/z 447 (M+1).
Koristeći postupke Primera 10-15 i naslovljeno jedinjenje iz 2. koraka Primera 10 kao reaktant i koristeći u završnom koraku naznačeni aminski reaktant, dobijena su jedinjenja iz Primera 16-28.
Primer 16
( 7S. 9aS)- C/ S- 7-( 3- AZETIDIN- 1- ILMETIL- FENOKSIMETIL)- 2-BENZOrdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO- PIRIDOf1. 2- a1PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: azetidin; prinos završnog koraka: 35%
(bezbojna amorfna supstanca)
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 164,0, 161,1, 159,4, 139,9, 129,4, 129,2 122,2, 120,7, 116,2, 114,4, 113,4, 110,5, 68,7, 64,0, 60,4, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 17,7 ppm
MS m/z 433 (M+1).
Primer 17
f7S. 9aS)- C/ S- f3-( 2- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO-PIRIDOn. 2- a1PIRAZIN- 7- ILMETOKSI)- BENZIL1- CIKLOPROPILMETIL- AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: ciklopropilmetilamin; prinos završnog koraka: 23% (bezbojno ulje).
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 164,0, 161,1, 159,4, 142,0, 129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116.2, 114,2, 113,2, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,5, 54,2, 53,8, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 11,2 ppm
Primer 18
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7- r3-( 2- METOKSIMETIL- PIROLIDIN-1- ILMETIL)- FENOKSIMETILl- OKTAHIDRO- PIRIDOf1. 2- alPIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 2S-metoksimetil-pirolidin prinos završnog koraka: 20% (bezbojno ulje)
<13>C NMR (CDCb) 5 164,0, 161,1, 159,2, 141,1, 129,5, 129,0 122,2, 121,2, 116,2, 115.3, 112,8, 110,5, 68,7, 63,1, 60,4, 59,7, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3,-33,8, 25,2, 24,8, 22,8 ppm
MS m/z 490 (M+1).
Primer 19
( 7S. 9aS)- C/ S- f3-( 2- BENZOfd1IZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO- PIRIDOri. 2-a1PIRAZIN- 7- ILMETOKSI)- BENZIU- CIKLOPROPIL- AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: ciklopropilamin (Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 32% (bezbojno ulje)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 6 164,0, 161,4, 159,4, 142,2, 129,5, 129,3 122,2, 120,3, 116,3 , 114,4, 113,0, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 6,4 ppm
Primer 20
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL7-( 3- PIROLIDIN- 1- ILMETIL-FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDQri. 2- a1PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: pirolidin; prinos završnog koraka: 17%
(bezbojna amorfna supstanca)
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 8 164,0, 161,1, 159,3, 141,0, 129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 68,7, 60,5, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm.
Primer 21
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOfd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7- f3-( 4- ETIL- PIPERAZIN- 1-ILMETIL)- FENOKSIMETILl- OKTAHIDRO- PIRIDOf1. 2- a1PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 1-etil-piperazin; prinos završnog koraka: 17%
(bezbojna amorfna supstanca)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 164,0, 161,1, 159,3 , 139,8, 129,5, 129,1, 122,2, 121,4, 116,2, 115,4, 113,1, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,1, 52,8, 52,3, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 12,0 ppm
MS m/z 490 (M+1).
Primer 22 f7S. 9aS)- C/ S- r3- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRQ- PIRlDOn. 2- alPIRAZIN
7- ILMETOKSIVBENZIU- CIKLOHEKSIL- AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: cikloheksilamin; prinos završnog koraka: 19%
(bezbojna amorfna supstanca)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 164,0, 161,1, 159,4 , 142,6, 129,4, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,3, 113,0, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 56,2, 54,2, 53,7, 51,1, 48,3, 33,8, 33,6, 26,2, 25,2, 25,0, 24,8 ppm.
Primer 23
( 7S, 9aS)- C/ S- 1- f3-( 2- BENZOfd1IZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO- PIRIDOri. 2-a1PIRAZIN- 7-[ LMETOKSi)- BENZILl- PIROLIDIN- 3- OL
Aminski reaktant u završnom koraku: hidroksipirolidin (izveden hidrogenlizom iz R-(+)-1-benzil-3-pirolidina, Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 38%
(bezbojno ulje).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 164,0, 161,1, 159,3 , 140,3, 129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm
MS m/z 463 (M+1).
Primer 24
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7- f3-( 2. 5- DIMETIL- PIROLIDIN- 1-ILMETIL)- FENOKSIMETIU- OKTAHIDRO- PIRIDOri. 2- a1PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 2S,5S-dimetilpirolidin [P.Beak, S.T.Lerrick, S.Wu, J.Chu,J. Am. Chem. Soc,116, 3231.3239 (1994)]; prinos završnog koraka: 19% (bezbojno ulje).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) S 164,0, 161,1, 129,5, 128,8, 122,2, 121,6, 120,8, 116,2, 115,9, 115,0, 112,6, 110,5, 68,7, 60,4, 59,8, 56,5, 55,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,8, 31,2, 30,9, 25,2, 24,8, 20,5, 17,0 ppm
MS m/z 475 (M+1).
Primer 25
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7- f3-( 2. 5- DIMETIL- PIROLIDIN- 1-ILMETIU- FENQKSIMETILl- QKTAHIDR0- PlRIDQ[ 1. 2- a1PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 2r,5r-DIMETILPIROUDIN [R.P.Short, R.M.Kennedy, S.Masamune,J. Ora. Chem.,54.1755-1756 (1989)]; prinos završnog koraka: 19% (bezbojno ulje)
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 164,0, 161,1, 159,3, 129,5, 129,1, 122,2, 121,0, 116,2, 115,2, 110,5, 68,7, 60,5, 56,5, 54,2, 53,7, 51,9, 48,3, 33,7, 30,8, 25,2, 24,8, 17,0 ppm.
MS m/z 475 (M+1).
Primer 26
( 7S. 9aS)- C/ S- 1- f3-( 2- BENZOfd1IZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO-PIRIDOf1. 2- a1PIRAZIN- 7- ILMETOKSn- BENZILl- PIROLIDIN- 3. 4- DIOL
Aminski reaktant u završnom koraku: c/s-3,4-dihidroksipirolidin (Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 33% (bezbojno ulje).
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 1643,9, 161,1, 159,3, 139,5, 129,6, 129,3, 122,3, 122,2, 121,1, 116,1, 115,2, 113,4, 110,5, 70,5, 68,7, 60,5, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6, 50,6, 48,2, 33,7, 25,1, 24,7 ppm
MS m/z 479 (M+1).
Primer 27
( 7S. 9aS)- C/ S- 1- r3-( 2- BENZOfdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHIDRO-PIRIDOn. 2- alPIRAZIN- 7- ILMETOKSI)- BENZIU- PIROLIDIN- 3- OL
Aminski reaktant u završnom koraku: hidroksipirolidin (izveden hidrogenolizom iz S-(-)-1-benzil-3-pirolidinola (Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 64%
(bezbojno ulje).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 164,0, 161,1, 159,3 , 140,4, 129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,1, 113,2, 110,5, 71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 53,4, 52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm. MS m/z 463 (M+1).
Primer 28
( 7S. 9aS)- C/ S- r3-( 2- BENZOrdllZOKSAZOL- 3- IL- OKTAHlDRO-PIRiDOn. 2- alPlRAZIN- 7- ILMETOKSI)- BENZIL1- IZOBUTIL- AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: izobutilamin; prinos završnog koraka: 38%
(bezbojno ulje).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) S 164,0, 161,1, 159,4 , 142,3, 129,5, 129,3, 122,2, 120,2, 116,2, 114,2, 113,1, 110,5, 68,7, 60,4, 57,5, 56,5, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 33,8, 28,3, 25,2, 24,8, 20,7 ppm.
MS m/z 449 (M+1).
Primer 29
( 7S. 9aS)- C/ S- BENZOfd1IZOKSAZOL- 3- IL- METIL- f2-( 2- METIL- 5-( 2- MORFOLIN-4- ILMETIU- FENOKSIMETIL1- PIPERIDIN- 1- IU- ETIL- AMIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2-| 1- f2- benzord1izoksazol- 3- il- metilamino) etin- 6- metil-
piperidin- 3- ilmetoksi) benzonitril
Reakciona smeša koja se sastoji od (7S,9aS)-c/s-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanola (1,34 g, 4,66 mmol), 2-cijanofenola (834 mg, 7,0 mmol), trifenilfosfina (1,46 g, 5,60 mmol) i i dietilazodikarboksilata (880 pL, 5,60 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL), meša se 4 h na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje dvofaznom smešom 1M vodeni NaOH i metilenhlorid (50 ml od svakog). Organska faza se zatim ekstrahuje dvaput sa porcijama od 25 mL zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata, osuši (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentriše pod vakuumom, dajući ulje (4,57 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 p meš; elucija sa metilenhlorid/metanolom, 97:3, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (1,34 g, 73% prinos) kao bezbojno ulje. TLC Rf(ploče od silikagela; metanol/metilenhlorid, 4:96, zapreminski; detekcija sa UV); 0,64 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 164,0, 161,1, 161,0 , 134,3, 133,6, 129,5, 122,3, 122,2, 120,6, 116,6, 116,2, 112,6, 110,4, 102,0, 69,8, 60,4, 56,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,5, 25,1, 24,6 ppm.
2. korak
( 7S, 9aS)-{ 2-[ 5-( 2- aminometil- fenoksimetil)- 2- metil- piperidin- 1- il1- etil>-
benzo[ d] izoksazol- 3- il- metil- amin
Rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 1. koraka (1,34 g, 3,4 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (15 mL), tokom 10 min u kapima se dodaje ukupna zapremina od 10,3 mL (10,3 mmol) 1,0M rastvora litijumaluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu. Reakcija se prvo 2,5 h meša na 50°C, a zatim 18 h na temperaturi okoline. Uz hlađenje u ledenom kupatilu, reakcija se tokom 20 min pažljivo ugasi dodavanjem u kapima 800 pL 1M NaOH. Posle 20 min mešanja na temperaturi okoline, doda se čvrst bezvodni natrijum-sulfat, pa se smeša filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1,0 g, 75% prinos). TLC Rf(ploče od silikagela; elucija sa metanol/metilenhloridom, 12:88, zapreminski; detekcija sa UV); 0,17.
13C NMR (75 MHz, CDCb) 6 165,2, 162,4, 158,3, 131,7, 131,1, 129,7, 129,5, 126,0, 123,8, 121,6, 117,1, 111,1, 69,8, 61,9, 57,4, 55,5, 54,5, 42,8, 35,2, 31,0, 26,1, 25,8 ppm.
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- benzo[ d1izoksazol- 3- il- metiK2- r2- metil- 5-( 2- morfolin- 4- ilmetil-
fenoksimetil)- piperidin- 1- il1- etill- amin
Reakciona smeša koja se sastoji od naslovljenog jedinjenja iz 2. koraka (300 mg, 0,76 mmol), natrijum-karbonata (243 mg, 2,3 mmol) i di-2-hloroetiletra (112 pL, 0,96 mmol) meša se 18 h na 65°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje u dvofaznoj smeši 10% razblaženog vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (20 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahuje sa dve porcije od 20 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom do ostatka koji se samo delimično prečisti inicijalnom fleš hromatografijom (12 g silikagela, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 4:96, zapreminski). Dobijenih 115 mg polu-čvrste supstance se tretira drugom fleš hromatografijom na koloni (6 g silikagela, 47-61- pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 2:98, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (40 mg, 11% prinos) amorfne bezbojne supstance.
MS m/z 463 (M+1).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 164,0, 162,0, 157,5, 130,6, 129,5, 128,2, 126,0, 122,2 (2), 120,2, 111,7, 110,5, 68,8, 67,1, 60,4, 56,6, 54,3, 53,7, 53,6, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8 ppm
Primer 30
( 7S. 9aS)- C/ S- 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 2- PIROLIDIN- 1- ILMETIL-FENOKSlMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOLf1, 2- alPIRAZIN
Rastvoru naslovljenog jedinjenja 2. koraka Primera 26 (300 mg, 0,76 mmol) u N,N-dimetiformamidu (3,5 mL), dodaju se natrijum-karbonat (243 mg, 2,3 mmol) i 1,4-dibromobutan (100 pL, 0,84 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na 80°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje dvofaznom smešom 5% razblaženi vodeni natrijum-karbonat/metilenhlorid (15 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom dajući ulje (300 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:9, zapreminski) daje naslovljeni proizvod (300 mg, 41% prinos) kao bezbojno ulje.
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 164,0, 161,1, 157,5, 133,4, 131,7, 129,5, 122,3, 122,1, 121,2, 117,3, 116,1, 112,3, 110,4, 69,4,60,3,56,5, 54,2,53,6,52,2, 51,1,48,2,33,7, 25,0, 24,9, 23,1 ppm.
MS m/z 447 (M+1).
Primer 31
( 7S. 9aS)- C/ S^-( 2- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 4- MORFOLIN- 4- ILMETIL-FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOri. 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 4-( 2- benzo[ d1izoksazol- 3- il- oktahidro- piridof1, 2- a1pirazin- 7-
ilmetoksiVbenzonitril
Rastvoru (7S,9aS)-c/"s-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanola (1,33 g, 4,6 mmol) dodaju se 4-cijanofenol (828 mg, 6,9 mmol), trifenilfosfin (1,46 g, 5,6 mmol) i dietilazodikarboksilat (847 uL, 5,6 mmol), pa se nastala smeša 5 h meša na 50°C. Rastvarač se ukloni od vakuumom, a ostatak se ekstrahuje u smeši 10% vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (30 mL od svakog). Vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncenrišu pod vakuumom do ulja. Fleš hromatografija (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:99, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (kvantitativan prinos) kao tamno žuto ulje.
MS m/z 389 (M + 1).
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 4-( 2- benzo[ d] izoksazol- 3- il- oktahidro- piridon , 2- alpirazin- 7-
ilmetoksO- benzilamin
Rastvoru naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (2,9 g, 4,6 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (18 mL), tokom nekoliko minuta dodaje se u kapima 1,0 M rastvor litijumaluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu (13,8 mL, 13,8 mmol.) reakciona smeša se zatim 4 h meša na 50°C. Uz hlađenje u kupatilu sa ledom reakcija se zatim tokom 20 min gasi dodavanjem u kapima 1M vodenog NaOH (1 mL). Posle 1 h mešanja na temperaturi okoline, doda se bezvodni natrijum-sulfat. Smeša se filtrira, a firtrat koncentriše pod vakuumom, dajući viskozo ulje. Sirovi aminski proizvod se dalje prečišćava uz stvaranje hidrohloridne soli, kao što sledi. Ceo uzorak se rastvori u etanol/etilacetatu (10 mL od svakog). Doda se etarski rastvor zasićen bezvodnim hlorovodonikom, dajući aminsku bis-hidrohloridnu so kao bezbojan amorfan precipitat, koji se odvoji filtriranjem i osuši pod vakuumom. Slobodna baza se oslobodi rastvaranjem celog uzorka u smeši 10% vodenog natrijum-karbonata i metilenhlorida (50 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 5 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncenrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (730 mg) kao bezbojno ulje.
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 165,2, 162,4, 160,8, 133,2, 133,0, 131,2, 130,9, 130,0, 129,6, 123,8, 117,1, 116,0, 111,1, 69,8, 61,9, 57,2, 55,4, 54,5, 44,7, 35,1, 26,0, 25,7 ppm.
MS m/z 393 (M+1).
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2- benzofd1izoksazol- 3- il- 7-( 4- morfolin- 4- ilmetil-
fenoksimetiD- oktahidro- piridoH , 2- alpirazin
Rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 2. koraka (175 mg, 0,45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), dodaju se natrijum-karbonat (142 mg, 1,33 mmol) i 2-hloroetiletar (72 uL, 0,50 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na 85°C. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a ostatak se ekstrahuje sa dvofaznom smešom voda/metilenhlorid (15 ml od svakog). Vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje (170 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 2:98, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (19 mg, 9% prinos) kao ulje.
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 164,0, 161,0, 158,6, 130,4, 129,5, 122,2, 116,0, 114,4, 110,5, 68,8, 67,02, 62,9, 60,4, 56,5, 54,2,53,7, 53,5, 48,3, 33,7, 25,2, 24,8 ppm. MS m/z 463 (M+1).
Primer 32
( 7S, 9aS)- C/ S- 2- BENZOrdllZOKSAZOL- 3- IL- 7-( 4- PIROLIDIN- 1- ILMETIL-FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOLn. 2- alPIRAZIN
U rastvor naslovljenog jedinjenja 2. koraka Primera 31 (200 mg, 0,51 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2,5 mL), dodaju se natrijum-karbonat (162 mg, 1,53 mmol) i 1,4-dibromobutan (67 pL, 0,56 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na 85°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje u dvofaznoj smeši 5% razblaženi viđeni natrijum-karbonat/metilenhlorid (15 mL od svakog). Reakciona smeša se ekstrahuje sa tri porcije od 10 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje (220 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 6:94, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (22 mg, 10% prinos) kao ulje.
<13>C NMR (75 MHz, CDCb) 5 164,0, 161,0, 160,4, 135,0, 132,2, 129,5, 122,3, 122,2, 116,3, 115,3, 110,4, 68,9, 60,4, 57,8, 56,3, 54,2, 53,6, 52,6, 48,3, 33,5, 25,1, 24,7, 23,1 ppm.
MS m/z 447 (M+1).
Primer 33
( 7R. 9aS)- 7R/ 4/ VS- 2-( 7- FLUORO- BENZOrcniZOKSAZQL- 3- IL)- 7-( 3- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOn, 2- alPIRAZIN
1. korak
( 7R. 9aS)- frans- 2. 3- difluoro- N'- hidroksi- N- metil- N-( 2- f2- metil- 5-( 2- pirolidin-1- ilmetil- fenoksimetil)- piperidin- 1- in- eti0- benzamidin
Reaktant, 2,3-difluorobenzohidroksiminoilhlorid se dobijain situ,kao što sledi. Propušta se ravnomerna struja gasovitog hlora 30 min kroz delimični rastvor 2,3-difluoro-benzaldehidoksima (400 mg, 2,55 mmol) u hloroformu (2,62 mL), koji je rashlađen u kupatilu suvi led-aceton. Višak hlora se ukloni produvavanjem azota tokom 10 min. U kapima se zatim doda ukupno 254 pL (1,80 mmol) trietilamina. Reakciona smeša se filtrira, dajući (u filtratu) hloroformski rastvor iminoilhloridnog reaktanta. Na temperaturi okoline naslovljeno jedinjenje 5. koraka Primera 5 (1,51 g, 3,76 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5-4-0]undec-7-ena (1,13 mL, 7,52 mmol) u hloroformu (3,2 mL) dodaje se u kapima (egzotermno) celokupni gore opisani rastvor 2,4-difluorobenzohidroksiiminoilhlorida. Posle 20 min mešanja, reakcija se ugasi dodavanjem 20 mL 10% razblaženog vodenog natrijum-bikarbonata. Reakciona smeša se zatim ekstrahuje sukcesivno sa tri porcije od 20 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom do ulja (1,5 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 6:94, zapreminski) daje dva izomerna oksima( sinianti)naslovljenog jedinjenja, kao amorfne supstance.
TLC Rfmanje polarnog izomera (246 mg, 14% prinos; ploče od silikagela; elucija sa metanol/metilenhloridom, 6:94, zapreminski; detekcija sa UV) 0,39
MS m/z 485 (M+1).
TLC Rfpolarnijeg izomera (164 mg, 9% prinos; identični TLC uslovi) 0,33
MS m/z 485 (M+1).
2. korak
( 7R, 9aS)- rrans- 2-( 7- fluoro- benzo[ dlizoksazol- 3- il)- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetiP- oktahidro- piridoH , 2- alpirazin
Mešanom delimičnom rastvoru celokupnog proizvoda iz 1. koraka (kombinovani izomerni oksimi; 410 mg, 0,85 mmol) u tetrahidrofuranu, dodaje se u porcijama tokom nekoliko minuta natrijum-hidrid (38 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 0,96 mmol natrijum-hidrida). Doda se bezvodni toluen (2,22 mL), pa se reakcija 18 h zagreva na 90°C. Na temperaturi okoline dodaju se prvo etanol (178 pL), a zatim sirćetna kiselina (33 pL). Posle 20 min mešanja, doda se voda, a pH podesi na 10 dodavanjem u kapima 30% vodenog amonijum-hidroksida. Smeša se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 20 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje (470 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 6:94, zapreminski, sa porastom koncentracije metanola do konačnog zapreminskog odnosa 12:88) daje naslovljeno jedinjenje (180 mg, 46% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z 465 (M+1).
Primer 34
( 7R. 9aS)- 7R>4A/ S- 2-( 6- FLUORO- BENZOrdllZOKSAZOL- 3- IL)- 7-( 3- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOf1, 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7R, 9aS)- frans- 2. 4- difluoro- N'- hidroksi- N- metil- N- l2- f2- metil- 5-( 3- pirolidin- 1-
ilmetil- fenoksimetil)- piperidin- 1- in- etil)- benzamidin
Reaktant, 2.4-difluorobenzohidroksiiminoilhlorid je dobijenin situu 2,2 mL hloroforma iz 2,4-difluoro-benzaldehidoksima (325 mg, 2,1 mmol), po proceduri 1. koraka Primera 33 (207 pL, 1,5 mmol trietilamina je korišćen). Kao i ranije, višak hlora se ukloni pomoću produvavanja azota. Kao i u prethodnom primeru, u kapima se dodaje rastvor 2,4-difluorobenzohidroksiiminoilhlorida rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 4. koraka Primera 5 (1,22 g, 3,1 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (927 uL, 6,2 mmol) u hloroformu (2,6 mL). Obrada kao u prethodnom primeru daje 1,12 g ulja. Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:9, zapreminski) daje dva izomerna oksima kao amorfne supstance.
TLC Rfmanje polarnog izomera (126 mg, 12% prinos; ploče od silikagela; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:9, zapreminski) 0,38.
MS m/z 485 (M+1).
TLC Rfpolarnijeg izomera (218 mg, 21% prinos; identični TLC uslovi) 0,29
MS m/z 485 (M+1).
2. korak
( 7R. 9aS)- frans- 2-( 6- fluoro- benzord1izoksazol- 3- ih- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetil)- oktahidro- pirido[ 1, 2- a1pirazin
Koristeći celokupan uzorak proizvoda (kombinovani izomerni oksimi) iz 1. koraka [i sledeći regens/rastvarače: natrijum-hidrid (30 mg 60% suspenzije u mineralnom ulju, 0,76 mmol natrijum-hidrida), anhidrovani tetrahidrofuran (0,60 mL) i anhidrovani toluen (1,75 mL)], dobije se naslovljeno jedinjenje (103 mg, 33% prinos, bezbojno ulje) prema opštoj proceduri 2. koraka Primera 33. (Fleš hromatografija konačnog prečišćavanja (silikagel, 47-61 pm meš; elucija počinje sa metanol/metilenhloridom, 6:94 zapreminski, sa rastućom koncentracijom metanola do 1:9 zapreminski)
MS m/z 465 (M+1).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 162,0, 159,1, 129,2, 123,2, 123,0, 121,4, 114,9, 113,0, 111,5, 111,2, 97,9, 97,5, 70,9, 60,6, 60,1, 58,8, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 36,4, 29,0, 26,9, 23,4 ppm.
Primer 35
( 7R. 9aS)- T/ ?/ 4/ VS- 2-( 6. 7- DIFLUORO- BENZOrdllZOKSAZOL- 3- IL)- 7-( 3- PIROLIDIN-1 - ILMETIL- FENOKSIMETID- OKTAHIDRO- PIRIDOM . 2- alPIRAZIN
1. korak
( 7R. 9aS)- 2. 3. 4- trifluoro- N'- hidroksi- N- metil- f2- f2- metil- 5-( 3- pirolidin- 1-
ilmetil- fenoksimetil)- piperidin- 1- ill- etil>- benzamidin
Po opštem postupku 1. koraka Primera 33 i 34, i koristeći 2,3,4-trifluorobenzaldehid oksim (89 mg, 0,51 mmol) kao polazni materijal, u hloroformu (530 pL) generisan jein situ2,3,4-trifluorobenzohidroksiiminoilhlorid. Prema opštem postupku 2. koraka Primera 33 i 34, ceo uzorak reaguje sa naslovljenim jedinjenjem iz 4. koraka Primera 5 (300 mg, 0,75 mmol). Obrada je navedena u prethodna dva primera, a fleš hromatografija (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 12:88, zapreminski) daje pojedinačni izomeroksima (105 mg, 41% prinos) kao ulje.
TLC Rf(ploče od silikagela; elucija sa metanol/metilenhloridom, 12:88, zapreminski; detekcija sa UV) 0,66
MS m/z 503 (M+1).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 159,1, 148,0, 140,2, 138,1, 129,1, 125,4, 121,4, 120,0 (2), 115,0, 113,2, 112,1, 112,0, 70,9, 61,1, 60,6, 58,7, 55,0, 54,1, 53,2, 47,8, 36,3, 28,7, 26,9, 23,4 ppm.
2. korak
( 7R. 9aS)- f/- ar?s- 2-( :6. 7- difluoro- benzofd] izoksazol- 3- il)- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetil)- oktahidro- pirido[ 1, 2- a] pirazin
Koristeći ceo uzorak proizvoda iz 1. koraka [i sledeće reagense/rastvarače: natrijum-hidrid (9,4 mg 60% disperzije u mineralnom ulju, 0,24 mmol natrijum-hidrida), anhidrovani tetrahidrofuran (0,5 mL) i anhidrovani toluen (0,6 mL)], dobije se naslovljeno jedinjenje (24 mg, 25% prinos, bezbojna amorfna supstanca) po opštoj proceduri 2. koraka Primera 34 i 35. (Fleš hromatografija konačnog prečišćavanja: silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92, zapreminski).
TLC Rf(ploče od silikagela; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92, zapreminski; detekcija sa UV) 0,28
MS m/z 483 (M+1).
Primer 36
( 7R. 9aS)- TRArVS- 2-( 5- FLUORO- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- ILl- 7- 3- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FENOKSIMETIL)- OKTAHIDRO- PIRIDOf1, 2- a1PIRAZIN
1. korak
( 7S. 9aS)- c/ s- 7- hidroksimetil- 2. 3. 4, 6. 7. 8. 9. 9a- oktahidro- 1H-
piridof1, 2- a1pirazin- bis- hidrolhlorid
(videti F.J.Urban, European Patent Application EP 646116, od 5.aprila 1995)
Dobro mešanoj gustoj suspenziji, rashlađenoj u ledenom kupatilu, (7S,9aS)-c/s-7-hidroksimetil-2-terc-butoksikarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazina 150 g, 0,56 mol) u izopropiletru (750 mL), lagano se dodaje, ravnomernim ulivanjem rastvora bezvodne HCI (61 g) u izopropiletru (900 mL), uz održavanje temperature ispod 10°C. Posle 18 h mešanja na temperaturi okoline, filtriranjem se odvoji bezbojna supstanca, pa zatim suši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bis-hidrohloridnu so (kvantitativan prinos).
2. korak
( 7S, 9aS)- c/ s-[ 2-( 5- fluoro- benzo[ d1izoksazol3z- il)- oktahidro- piridon, 2- a] pirazin-7- in- metanol
Mešanoj gustoj suspenziji proizvoda 21. koraka (bis-hidrohloridna so) (5,70 g, 27,6 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-benzo[d]izoksazola (5,83 g, 3,9 mmol) u piridinu (17 mL), doda se 1,8-diazabiciklo[5-4-0]undec-7-en (13,6 mL, 90 mmol), pa se nastala reakciona smeša 18 h zagreva na 100°C. Na temperaturi okoline reakciona smeša se snažno meša sa dvofaznom smešom 10% vodeni natrijum-bikarbonat/metilemhlorid (100 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 50 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim ekstrahuju sa istom zapreminom vode i onda osuše (bezvodni natrijum-sulfat), pa se koncentriše u vakuumu do ulja. Tri uzastopne trituracije celog uzorka sa porcijama od 50 mL smeše 1:4 etilacetat/heksana, nakon čega sledi pažljivo uklanjanje gornjeg bistrog sloja sa pipetom. Konačno, tragovi zaostalog rastvarača se uklone pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (3,13 g, 37% prinos), kao viskozno tamno žuto ulje.
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 160, 118,2, 117,9, 111,4, 111,3, 107,1, 67,9, 60,1, 58,3, 54,1, 53,7, 48,3, 34,3, 27,0, 26,4 ppm
MS m/z 306 (M+1).
3. korak
( 7S, 9aS)- c/ s- 2-( 5- fluoro- benzofd] izoksazol- 3- il)- oktahidro- piridof1, 2- atoirazin-7- il- karfaoksaldehid
Dobro mešanom, u ledenom kupatilu rashlađenom rastvoru naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (2,0 g, 6,5 mmol) i diizopropiletilamina (4,62 mL, 26 mmol) u metilenhlorid u (50 mL), u porcijama se dodaje gusta suspenzija piridin-sumpor-trioksidnog kompleksa (3,1 g, 1,95 mmol) u dimetilsulfoksidu (1,20 mL), takvom brzinom da se temperatura održava malo ispod 10°C. Reakciona smeša se 18 h meša na temperaturi okoline. Doda se voda (100 mL), a dvofazna smeša se snažno meša. Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 50 mL svežeg metilenhlorida. Sjedine se ekstrakti (četiri), pa se nakon toga ekstrahuju sa tri porcije od 40 mL vodenne 1M HCI. Povisi se pH odvojene kisele vodene faze na 10 dodavanjem vodenog 3M NaOH, što prouzrokuje taloženje finog, bezbojnog taloga, koji se izdvoji filtriranjem. Ceo filter kolač se rastvori u metilenhloridu (350 mL), a nastali rastvor se osuši (bezvodni natrijum-sulfat). Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući ulje (1,8 g). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 3:97, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (750 mg, 38% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z 304 (M+1).
Tankoslojna hromatografija (TLC) Rf(Analtech Uniplates: siikagel GF, 250 p meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 4:96, zapreminski, detekcija sa UV): 0,46.
4. korak
( 7R, 9aS)- rrans- 2-( 5- f1uoro- benzofd1izoksazol- 3- il)- oktahidro-
piridoM , 2- a1pirazin- 7- karboksaldehid
Rastvoru naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (750 mg, 2,47 mmol) u metanolu (15 mL), doda se čvrst kalijum-karbonat (83 mg, 0,6 mmol), pa se nastala smeša 18 h snažno meša na temperaturi okoline (tako se ostvaruje položajna epimerizacija 7S u 7R u naslovljenom jedinjenju iz 3. koraka). Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje u dvofaznoj smeši voda/metilenhlorid (50 mL od svakog). Odvojena vodena faza se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 35 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat), pa se koncentrišu pod vakuumom dajući naslovljeno jedinjenje (602 mg, 80% prinos) kao amorfnu supstancu, koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
MS m/z 304 (M+1).
TLS Rf(identični uslovi sa datim u prethodnom koraku): 0,25.
5. korak
( 7R, 9aS)- frans- r2-( 5- fluoro- benzo[ d1izoksazol- 3- il)- oktahidro-
piridoM , 2- alpirazin- 7- in- metanol
Na sobnoj temperaturi, dobro mešanom rastvoru naslovljenog jedinjenja iz pethodnog koraka (602 mg, 1,98 mmol) u metanolu 815 mL), tokom 5 min, u porcijama se dodaje čvrst natrijum-borohidrid (75 mg, 1,98 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša na na temperaturi okoline, pa se zatim filtrira. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje u dvofaznoj smeši voda/metilenhlorid (30 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 35 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat), a zatim koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (260 mg, 43% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu, koja je u svakom pogledu identična sa jedinjenjem koje je proizvod 1. koraka Primera 8.
6. korak
( 7R, 9aS)- frans- metansulfonska kiselina- 2( 5- fluoro- benzofd1izoksazol- 3- il)-oktahidro- piridofl , 2- a] pirazin- 7- il- estar
Dobro mešanom, u ledenom kupatilu ohlađenom, rastvoru naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (250 mg, 0,82 mmof) i trietilamina (143 0181L, 1,03 mmol) u metilenhloridu (5 mL), doda se hlorid metansulfonske kiseline (70 pL, 0,90 mmol). Reakciona smeša se 10 min meša (5°C). Ukloni se ledeno kupatilo za hlađenje, pa se reakcija 10 min meša pre nego što se ugasi, uz snažno mešanje, sa dvofaznom smešom 10% vodeni natrijum-bikarbionat/metilenhlorid (30 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 15 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (300 mg, 95% prinos) kao amorfnu supstancu.
MS m/z 384 (M+1).
7. korak
( 7R, 9aS)- rrans- 2-( 5- fluoro- benzofd] izoksazol- 3- il)- 7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetin- oktahidro- piridof1, 2- a1pirazin
Rastvoru 3-(1 -pirolidinilmetil)-fenola[ Eur. J. Med. Chem. Ther. 20,6, 571-574 (1985); 139 mg, 0,78 mmol] u bezvodnom N-metilpirolidinonu (1,0 mL), dodaje se tokom nekoliko minuta, u porcijama natrijum-hidrid (38 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 0,95 mmol natrijum-hidrida). Posle 10 min mešanja na temperaturi okoline, reakciona smeša se 15 min zagreva na 65°C. Doda se rastvor naslovljenog jedinjenja (mezilat) iz prethodnog koraka (300 mg, 0,78 mmol) u bezvodnom N-metilpirolidinonu (2,5 mL) , pa se reakciona smeša 18 h meša i zagreva na 65°C. Na temperaturi okoline reakcija se .ugasi, uz snažno mešanje, dodavanjem vode (50 mL). Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 5 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se nakon toga ekstrahuju sa dve porcije od 30 mL vode i zatim osuše (bezvodni natrijum-sulfat). Koncentrisanje u vakuumu daje ulje (627 mg). Tri uzastopne trituracije celog uzorka sa porcijama od 5 mL heksana, uz pažljivo uklanjanje pipetom gornjeg bistrog sloja posle svake trituracije, daje naslovljeno jedinjenje kao amorfnu bezbojnu supstancu (312 mg, 86% prinos), koja se u svakom pogledu identična (slobodnoj bazi) naslovljenom jedinjenju iz 5. koraka Primera 5.
Primer 37
( 7R9aS)- rR^ A/ S- 3- f3- r2-( 5- FLUORO- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL)- OKTAHIDRO-PIRIDQf1, 2- a1PIRAZIN- 7- ILMETOKSIl- BENZIL>- 3- AZA- BICIKLQr3. 2. 2lNONAN
1. korak
( 7R. 9aS)- frans- 7- r3-( 3- aza- biciklof3. 2. 21non- 3- ilmetil) fenoksimetill-
oktahidro- piridoM , 2,- a] pirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Uz mešanje, u ledenom kupatilu ohlađen rastvor naslovljenog jedinjenja iz 2. koraka 5 primera (600 mg, 1,6 mmol) i trietilamina (278 pL, 1,99 mmol) u bezvodnom metilenhloridu doda se hlorid metansulfonske kiseline (135 uL, 1,75 mmol), pa se nastala reakciona smeša 20 min meša pre gašenja, dodavanjem 10% vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida ((20 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 20 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom do ostatka koji se rastvori u acetonitrilu (10 mL). Doda se 3-azabiciklo[3.2.2]nonan (Aldrich Chemical Co., 597 mg, 4,78 mmol), pa se reakcioni rastvor 18 h zagreva na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje u smeši 10% vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (25 mLod svakog). Odvojena vodena faza se re-ekstrahuje sa tri porcije od 20 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje (940 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metilenhlorid/metanolom, 96:4, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu supstancu (320 mg, 42% prinos).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 158,8, 154,5, 142,0, 128,9, 120,8, 114,3, 112,6, 79,6, 70,6, 62,7, 62,5, 60,7, 58,7, 54,7, 36,2, 28,6, 28,3, 26,8, 25,8, 14,4 ppm. MA m/z 484 (M+1).
2. korak
( 7R, 9aS)- frans- 3- foktahidro- piridof1, 2,- alpirazin- 7- ilmetoksi)- benzin- 3-aza- biciklof3. 2. 21nonan bis- hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje iz prethodnog koraka (320 mg, 0,6 mmol) se rastvori u hloroformu (5 mL). Doda se rastvor (zasićeni) bezvodnog hlorovodonika u dietiletru ( 6 mL), pa se nastali rastvor 18 h meša na temperaturi okoline. Rastvarač se ukloni pod vakuumom dajući naslovljeno jedinjenje (bis-hidrohloridna so) kao bezbojnu amorfnu penu (kvantitativan prinos)
<13>C NMR (75 MHz, CDC3OD) § 160,5, 132,1, 131,4, 125,5, 118,7, 117,7, 70,4, 62,3, 60,5, 57,3, 51,0, 46,3, 42,0, 35,5, 29,5, 27,0 (2), 25,4 22,5 ppm
3korak
( 7R9aS)- fraA?s- 3- f3- r2-( 5- fluoro- benzofdlizoksazol- 3- il)- oktahidro-
piridoM , 2,- a1pirazin- 7- ilmetoksil- benzil}- 3- aza- biciklof3. 2. 1nonan
Reakciona smeša koja se sastoji od naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka (410 mg, 0,90 mmol), 3-hloro-5-fluoro-1,2-benzo[d]izoksazola (201 mg, 1,17 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ena (442 pL, 2,92 mmol) u bezvodnom piridinu (400 pL) zagreva se 18 h na 90°C. Reakciona smeša se zatim dobro izmeša sa smešom 10% vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (20 mL od svakog). Odvojena vodena faza se re-ekstrahuje sa tri porcije od 15 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncenrišu pod vakuumom do ulja (415 mg). Fleš hromatografija (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 3:97, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (69 mg, 15% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
MS m/z 519 (M+1).
Primer 38
( 7R. 9aS)- rf?/\/ VS- 2- 5- FLUORO- BENZOrd1IZOKSAZOL- 3- IL)- 7- r3- C/ S- OKTAHIDROIZOINDOL- 2- ILMETIL)- FENOKSIMETIL1- OKTAHIDRO- PIRIDOf1. 2.- alPIRAZIN
1. korak
( 7R. 9aS)- frar7s- 7-[ 3- oktahidro- izoindol- 2- ilmetil)- fenoksimetill- oktahidro
piridof1, 2,- a1pirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
Uz mešanje, u ledenom kupatilu ohlađenom rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 2-koraka Primera 5 (600 mg, 1,6 mmol) i trietilamina (279 pL, 2,0 mmol) u bezvodnom metilenhloridu (10 mL), doda se hlorid metansulfonske kiseline (135 pL, 1,75 mmol). Nastali rastvor se 20 min meša na temperaturi okoline pre gašenja dodavanjem (uz snažno mešanje) 10% vodenog natrijum-karbonata (20 mL). Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri porcije od 25 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ostatak koji se rastvori u acetonitrilu (10 mL). Doda se c/s-oktahidroizoindol [Dunet et al.,Bull. Soc. Chim- Fr.,906-909 (1956); 550 mg, 4,4 mmol], pa se ovaj rastvor 18 h zagreva na 55°C. Uz snažno mešanje reakcija se ugasi dodavanjem 10% vodenog natrijum-bikarbonata i metilenhlorida (25 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahuje sa tri jednake zapremine svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje
(870 mg). Fleš hromatografija (silikagel, 47-61 um meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 7:93, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (290 mg, 38% prinos) kao bezboljno ulje.
MS m/z 484 (M+1).
2. korak
( 7R, 9aS)- frans- 7- f3-/ c/ s- o/ cfa^/ dro- izoindol- 2- ilmetil)- fenoksimetil1- oktahidro
piridof 1, 2,- a] pirazin bis- hidrohlorid
Rastvoru naslovljenog jedinjenja iz pethodnog koraka (260 mg) u hloroformu (6 mL) se doda dietiletarski rastvor (zasićen) hlorovodonika (6 mL). Reakciona smeša se 18 h meša na temperaturi okoline. Pod vakuumom se odstrani rastvarač i višak hlorovodonika, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku amorfnu penu (kvantitativan prinos).
MS m/z 384 (M+1, slobodna baza).
3. korak
( 7R, 9aS)- fra/ ?s- 2-( 5- fluoro- benzofd1izoksazol- 3- il)- 7- f3- cis- oktahidro- izoindol-2- ilmetil)- fenoksimetil1- oktahidropiridof1. 2,- alpirazin
Slobodna baza naslovljenog jedinjenja iz prethodnog koraka se dobija rastvaranjem celog uzorka bis-hidrohlorida u dvofaznoj smeši 50% vodeni natrijum-bikarbonat/ metilenhlorid (20 mL od svakog), pa uklanjanjem pod vakuumom i sušenjem odvojene organske faze. Reakcioni rastvor oslobođene slobodne baze (253 mg, 0,55 mmol), 3-hloro-5-fluoro-benzo[d]izoksazola (123 mg, 0,72 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5-4-0]-undc-7-ena (271 pL, 1,79 mmol) u bezvodnom piridinu (250 pL) zagreva se 18 h na 90°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u dvofaznoj smeši 10% vodeni natrijum-bikarbonat/metilenhlorid (40 mL od svakog). Odvojena organska faza se ekstrahuje sa tri porcije od 20 mL svežeg metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje (370 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92, zapeminski), nakon čega sledi pulpiranje u 4 mL etilacetata, daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu supstancu (74 mg, 26% prinos)
MS m/z 519 (M + 1).
Primer 39
( 7R9aS)- rR^ A/ S- 2-( 5- FLUORO- BENZOrdliZOKSAZOL- 3- IU- 7- f3- PIROLIDIN- 1-ILMETIL- FEN0KSIMETIL1- 0KTAHIDR0- PIRID0f1. 2.- a1PIRAZIN
1. korak
( 7R, 9aS)- rrans-( 2, 5- difluoro- fenil)- f7-( 3- pirolidin- 1- ilmetil- fenoksimetil)-oktahidro- piridon , 2,- a1pirazin- 2- ill- metanon oksim
Koristeći proceduru 1. koraka Primera 34 i 35, a kao polazni materijal 2,5-difluorobenzaldehid oksim (79 mg, 0,50 mmol) i trietilamin (49 pL, 0,35 mmol) kao bazu i gasoviti hlor kao reaktant, generiše sein situhloroformski rastvor (529 pL) 2,5-difluorobenzohidroksiiminoilhlorid, koji zatim reaguje sa naslovljenim jedinjenjem iz 4. koraka Primera 5 (300 mg, 0,75 mmol) u skladu sa postupkom 2. koraka Primera 34 i 35. Kao baza i reakcbni rastvarač koriste se 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en (223 pL; 1,5 mmol) i hloroform )635 pL), respektivno, pa se reakcija obavlja 18 h na temperaturi okoline. Obrada reakcione smeše se obavi kao što je naznačeno u Primerima 33, 34 i 35, a fleš hromatografija (silikagel, 47-61 pm meš; i elucija sa metanol/metilenhloridom, 8:92 zapreminski, uz porast polarnosti rastvarača za eluciju tokom postupka do konačnog metanol/metilenhlorid/konc. vodeni amonijum-hidroksid, 20:79:1, zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje ( smeša izomernih oksimasinianti)kao bezbojno ulje (90 mg, 37% prinos).
MS m/z 485 (M+1).
2. korak
( 7R, 9aSHrans- 2-( 5- fluoro- benzofdlizoksazol- 3- il)- 7- r3- pirolidin- 1- ilmetil-
fenoksimetil]- oktahidro- piridof1. 2.- a1pirazin
Ceo uzorak proizvoda 1. koraka (90 mg, 0,19 mmol) se meša u bezvodnom tetrahidrofuranu (150 pL). Dodaju se natrij u m-hidrid (17,8 mg, 60% disperzija natrijum-hidrida u mineralnom ulju; 44 mmol natrijum-hidrida), toluen (475 pL) i bezvodni dimetilformamid (500 pL), pa se reakciona smeša 18 h zagreva na 85°C. Dodaju se još dve porcije natrijum hidrida (svaka od 8,9 mg 60% disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju; svaka 22 mmol natrijum-hidrida), na početku i posle dva sata četvrtog sata zagrevanja na 85°C. Ohlađenoj smeši, uz mešanje dodaju se etanol (39 pL) i sirćetna kiselina (7,3 pL). Posle 5 min pažljivo se dodaje voda (4 mL), a dobijena smeša se ekstrahuje sa tri porcije od 10 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom do ulja (200 mg). Fleš hromatografija celog uzorka (silikagel, 47-61 pm meš; elucija sa metanol/metilenhloridom, 1:9 zapreminski) daje naslovljeno jedinjenje (50 mg, 58% prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu, koja je u svakom pogledu identična sa naslovljenim jedinjenjem 5. koraka Primera 5.
Preparat A
3- HLORO- BENZOrdllZOKSAZđL
Ovaj reaktant se dobija po postupku koji je dao H. Boshagen,Chem. Berichte,100, 3326-3330 (1967).
Preparat B
3. HLORO- 5- FLUOROBENZOfdllZOKSAZOL
1. korak
5- fluoro- 2- hidroksi- benzoeva kiselina etilestar
[Buu-Hoi etal., J. Org. Chem., 19, 1617-1619 (1954)]
U rastvor 5-fluorosalicilne kiseline (50 g) u apsolutnom etanolu (500 mL), pažljivo se dodaje koncentrovana sumporna kiselina (10 mL). Rastvor se 72 h zagreva na 90°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a viskozni ostatak se učini baznim (konačno pH=9) dodavanjem u porcijama zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata. Rastvor se zatim ekstrahuje sa tri porcije od 200 mL metilenhlorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrijum-sulfat) i konentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (kvantitativan prinos) kao viskozno bezbojno ulje.
2. korak
5- fluoro- 2, N- dihidroksi- benzamid
[A.Ostaszvnski,Bull. Acad. Pol. sci. Ser. Sci. Chim.,8, 591-597 (1960)]
Dobro mešanom rastvoru hidroksilamin hidrohlorida (31,3 g, 0,45 mmol) u vodi (180 mL) doda se rastvor NaOH (41,5 g, 1,04 mol) u vodi (360 mL). Ovom rastvoru se tokom 20 min dodaje u kapima rastvor naslovljenog jedinjenja iz 1. koraka (55,4 g, 0,30 mol) u 1,4-dioksanu (180 mL). Reakcija se 18 h meša na temperauri okoline. Rastvarač, 1,4-dioksan, se ukloni pod vakuumom, a preostali vodeni rastvor se zakiseli (do pH 2) dodavanjem koncentrovane HCI. Nastali talog se filtrira, a filter kolač osuši na vazduhu, dajući naslovljeno jedinjenje (kvantitativan prinos) kao bezbojnu amorfnu supstancu.
3. korak
3- hidroksi- 5- fluoro- benzo[ dlizoksazol
Snažno mešanom rastvoru naslovljenog jedinjenja iz 2. koraka (96 g, 0,56 mol) u tetrahidrofuranu (1,6 L), pod refluksom, lagano se, tokom 4 h dodaje tetrahidrofuranski (3,2 L) rastvor 1,1-karbonildiimidazola (183 g, 1,13 mol). Rastvor se meša dok se rastvarač ukloni atmosferskom destilacijom. Preostali uljasti ostatak se ohladi u ledenom kupatilu. Lagano se dodaje voda (650 mL) (izazivajući značajno izdvajanje gasa), nakon toga sledi polagano dodavanje koncentrovane HCI, sve dok pH ne bude 2. Smeša se zatim 18 h meša, dajući zrnast bezbojni proizvod. Filtriranje, pranje filter kolača vodom i sušenje pod vakuumom, daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu supstancu (3 g, 85% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,29-5,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) ppm.
4. korak
3- hloro- 5- fluoro- benzo[ d1izoksazol
U smešu naslovljenog jedinjenja 3. koraka (1,68 g, 11 mmol) i fosfor-oksihlorida (2,46 mL, 26 mmol) doda se piridin (979 pL). Nastala reakciona smeša se 18 h zagreva na 100°C. Kada se ohladi do temperature okoline, ovoj smeši se pažljivo dodaje voda (15 mL). Posle 5 min mešanja stvori se čvrst talog, koji se filtrira. Filter kolač se opere vodom (5 mL) i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu amorfnu supstacu (973 mg, 52% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb) § 7,50 (m, 2H), 7,72 (m, 1H).

Claims (15)

1 Jedinjenje formule naznačeno time, što se R<3>, R<4>i Z biraju nezavisno između vodonik, halo (npr. hloro, fluoro, bromo, jodo), (Ci-C4)alkil, opciono supstituisan sa jedan do tri atoma fluora, (Ci-Gijalkoksi opciono supstituisan sa jedan do tri atoma fluora i (Ci-C4)alkoksi-(Ci-C4)alkil gde svaki alkil ostatak može biti opciono supstituisan sa jedan do tri atoma fluora; W je -CH2-0-(Ci-C6)alkil, gde alkil ostatak može biti ravan ili račvast; ili W je -CHa-NR'R<2>, gde se R<1>i R<2>nezavisno biraju između vodonik i ravan ili račvasti (C,-C6)alkil; ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom sa kojim su spojeni, formiraju zasićen ili nezasićen nearomatični četvoro- do sedmo-člani monociklični prsten, ili sedmo- do deseto-člani biciklični prsten koji opciono može da sadrži jedan ili dva heteroatoma, pored azota iz NR'R<2>, pri čemu se pomenuti heteroatomi biraju nezavisno između: kiseonik, azot i sumpor, i gde od jedan do tri atoma ugljenika u prstenu , ili jedan od atoma azota u prstenu, mogu opciono i nezavisno biti supstituisani sa ravnim ili račvastim (Ci-C4)alkil, ravnim ili račvastim (Ci-C4)alkoksi, ravnim ili račvastim (Ci-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, hidroksi, amino, cijano, halo, aril-(ravan ili račvast)(Ci-C3)alkil ili heteroairl-(ravan ili račvast) (Ci-C3)alkil, pri čemu se pomenuti aril bira između fenil ili naftil, a pomenuti heteroaril se bira između oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furanil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, triazolil, tienil, imidazolil, pirazinil, pirazolil, indolil, izoindolil, pirazinil, cinolinil, piridinil i pirimidinil; pod uslovom da u svakom prstenu koji se formira sa NR'R<2>: (a) ne može biti više od jednog atoma kiseonika u prstenu; (b) da ne može hidroksi, alkoksi, alkoksimetil, cijano, amino ili alkilamino ostatak biti direktno vezan za bilo koji atom azota; i (c) da ni jedan atom ugljenika u prstenu koji je vezan dvogubom vezom za drugi atom ugljenika u prstenu, a nije deo aromatičnog prstenastog sistema, ne može biti vezan za atom kiseonika u prstenu ili za atom azota u prstenu; i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima apsolutnu stereohemijulR, 9a. S- transili! S, 9aS- cis.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između: (7R,9aS)-/,/r/«5-l-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidropirido[l,2-a]pirazin- 7-ilmetoksi]-benzil}-azetidin-3-ol', (7R,9aS)-/'/,(7/75-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoksimetil)- oktahidro-pirido[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/s-1-(3-{ l-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)etil]-6-metil-piperidin-3- ilmetoksi} -benzil)- azetidin-3 -ol; (7R,9aS)-/'ar7Z5-2-(4-nuoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pu-olidin-l-ilmetilfenoksimetil)- oktahidro-pirido[ 1,2-a]pirazin, (7R,9aS)-c/5-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-l-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidi"o- pirido-[ 1.2-ajpirazin; (7S,9aS)-c/s- l-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[l,2-a]pii"azin-7- ilmetoksi)-benzil]pirolidin-3,4-diol, (7R,9aS)-r/r/«5-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-l-ilmetil- fenoksimetil)-oktahidropirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5,-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-metil-5-pii-olidin-l-ilmetil-fenoksimetil)- oktahidvo-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-metoksi-5-pirolidin-l-ilmetil-fenoksimetil)- oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c«-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-hloro-3-prj-olidin-l-ilmetil-fenoksimetil)- oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cz's-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-pirolidin-l-ilmetil-fenoksimetil)-o pirido-[ l,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-7-(3-azelidin-l-ilmetil-fe^^ pirido-[l,2-a]pirazin; (7S,9aS)-ci5-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin-7- ilmetoksi)-benzil]-ciklopropilrnetil-amin; (7S,9aS)-c/s-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-l-ilmetil)- fenoksimelil]-oklahidro-piriđo-[ 1,2-a]pirazin, (7S,9aS)-cz's-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-o^ benzil] - ciklopropil- amin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-l-ilmetil-fenoksimetil)-olrt pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-a's-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(4-e^ oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c?5-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-piirdo-[l,2-a]pii"azin-7-ilmetoksi)- benzil]-cikloheksil-arnin; (7S,9aS)-ci5-l-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin-7- ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol; (7S,9aS)-czs-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-[piirolidin- 1-ilmetil)- fenoksimetil-oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-pu'olidin-l-ilmetil)- fenoksimetil]-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5- l-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin-7- ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3,4-diol; (7S,9aS)-c/5-l-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin-7- ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol; (7S,9aS)-c/5-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[l,2-a]pii'azin-7- ilmetoksi)-benzil]-izobutil-amin; (7S,9aS)-m-2-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-ilmed^ fenoksimetil)-piperidin-1 -il]-etil}-amin; (7S,9aS)-cw-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-pirolidin-l-ilmetil-fenoksim oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)- oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-piroliidin-l-ilmetil-fenoksimetil)- oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-/'/r/n5-2-(7-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-l-ilmetil- fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin; (7R,9aS)-/ra;z^-2-(6-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-l-ilmetil- fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[ 1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-fra«5-2-(6,7-difluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-l-ilmetiU fenoksirnetil)-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin; (7R,9aS)-/rrm5-3-{3-[2-(5-nuoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin 7-ilmetoksi]-benzil}-3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, i (7R,9aS)-rar«5-2-(5-lfuoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-cis-oktahidro-izoindol-2- ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido-[l,2-a]pirazin.
4. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije, opšteg poremećaja anksioznosti, fobija, sindromsa post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, hemijskih zavisnosti, klaster glavodolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma šizo G enije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka, hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje kod sisara, naznačen time, što sadrži količinu jedinjenja prema zahtevu 1 koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, naznačen time, što sadrži količinu jedinjenja prema Zahtevu 1 koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije, opšteg poremećaja anksioznosti, fobija, sindromsa post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, hemijskih zavisnosti, klaster glavodolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka, hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje kod sisara.
7. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili sprečiti modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara.
8. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između depresije, opšteg poremećaja anksioznosti, fobija, sindromsa post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, hemijskih zavisnosti, klaster glavodolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka, hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje kod sisara, naznačen time, što sadrži receptor serotonina koga antagonizuje ili agonizuje efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Farmacutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara, naznačen time, što sadrži receptor serotonina koga antagonzuje ili agonijzuje efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Farmaceutski preparat sa tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili sprečiti modulacijom serotonergijske neurotransmisije kod sisara koji se sastoji od: a) farmaceutski prihvatljivog nosača; b) jedinjenja prema Zahtevu 1; i c) inhibitora resorpcije 5-HT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
11. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 10, naznačen time, što je inhibitor resorpcije 5-HT sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Farmaceutski preparat za lečenje oboljenja ili stanja koja se mogu tretirati modiliranjem seretonergijske neurotransmisije kos sisara, koji se sastoji od: a) 5-HTA1 agonista ili antagonista ili njihovoge farmaceutski prihvatljive soli; i b) jedinjenje prema Zahtevu 1 koje antagonizuje 5-HT1D, pri čemu su količine ovih aktivnih jedinjenja takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja
13. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između depresije, opšteg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prevremene ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, hemijskih zavisnosti, klaster glavodolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma šizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa usled inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, raka, hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje kod sisara, naznačen time, što sadrži: a) agonist ili antagonist 5-HT 1A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i b) jedinjenje prema Zahtevu 1 koje antagonizuje 5-HT1D, pri čemu su količine ovih aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
14. Jedinjenje formule naznačeno time, što mu je stereohemija u položaju 9a ili ( 77?, 9aiS)- trans ili( 7S .9ajS}-cis; T se bira između HOCH2-, HC(=0)-, H3C02SOCH2-, -CHoNR'R<2>, ravan ili račvast (d-Cfi)alkoksi i gde je Z definisano kao u definiciji jedinjenja formule I; i V se bira između vodonik, t-butoksikarbonil, grupa koje imaju formulu: gde se R<!>i R4 biraju nezavisno između vodonik, hloro, fluoro, metil i metoksiigrupa koje imaju formulu gde su R<!>i R<4>definisani gore. a oksimino ostatak može biti sin, anti ili smeša sin i anti izomera.
15 Jedinjenje prema Zahtevu 21, naznačeno time, što se bira između: (7R,9aS)-trans-7-(3-metoksikarbonilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin- 2-karboksilna kiselina terc-butilestar; (7R,9aS)-trans-7-(3-hidroksimetilfenoksimetil)-oktahidro-piirdo[l,2-a]pii'aziii- 2-karboksilna kiselina terc-butilestar; (7R,9aS)-trans-7-(3-pirolidin-l-ilmetil-fenok5imetil)-oktahidro-pirido[l,2-a]pu-azin- 2-karboksilna kiselina terc-butilestar; (7R,9aS)-trans-3-(3-pirolidin-l-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-hinazolin dihidrohlorid i njegove mineralne bis-soli; (7R,9aS)-trans-[2-(5-lfuoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pii-ido[ l,2-a]pii-azin- 7-il]-metanol; (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin- 7-ilmetoksi]-benzoeva kiselina metilestar; (7R,9aS)-trans{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin- 7-ilmetoksi]-fenil} -metanol; (7R,9aS)-trans{3-[2-(5-fluoro-benz^^ 7-ilmetoksi]-fenil}-metanol metansulfonat; (7S,9aS)-c/5-7-(3-metoksikarbonil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin-2- karboksilna kiselina terc-butilestar; ( 7S, 9aS)- cis- {2-[5-(3-hidroksimetil-fenoksimetil)-2-metil-pipeirdin-l-il]etil}-metil- karbaminska kiselina terc-butilestar, (7S,9aS)-cz5-3-(2-berrzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)- benzoeva kiselina metilestar; (7S,9aS)-m-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)- fenil]-metanol; (7S,9aS)-m-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[l,2-a]pii'azin-7-ilmetoksi]- benzoeva kiselina metilestar; (7S,9aS)-c/5-[4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]- fenil]-metanol; (7S,9aS)-ci5-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-hlorometil-fenoksimetil)-oktahidro- piridof 1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-c/5,-2- {l-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3- ilmetoksi}-benzonitril; (7S,9aS)- {2-[5-(2-aminometil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-l-il]-etil}- benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amin; (7S,9aS)-cw-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[l,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]- benzonitril; (7S,9aS)-cz'5-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oklahidro-pirido[l,2-a]pirazrn-7-ilmetoksi]- benzilamin; (7S,9aS)-cz^-[2-(5-nuoro-bei"izo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[ l,2-a]pirazin-7-il] metanol; (7S,9aS)-cw-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-old;ahidro-piirdo[l,2-a]pirazin-7- karboksaldehid; (7R,9aS)-/'/Y/;2s-[2-(5-f!uoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[l ,2-a]pirazin-7- karboksaldehid; (7R,9aS)-/ra«s-[2-(5-fluoro-to metanol i (7R,9aS)-//Y/rts-metansulfonska kiselina-2-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro- pindo[ 1,2-a]pirazin-7-il-estar.
RSP20191318 2014-07-02 2015-07-02 O-alkil-benzilidengvanidinski derivati i terapijska upotreba za lečenje poremećaja povezanih sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina RS59400B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14306076 2014-07-02
PCT/EP2015/065162 WO2016001390A1 (en) 2014-07-02 2015-07-02 O-alkyl-benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of disorders associated an accumulation of misfolded proteins
EP15733468.1A EP3164391B1 (en) 2014-07-02 2015-07-02 O-alkyl-benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of disorders associated an accumulation of misfolded proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59400B1 true RS59400B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=51176304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191318 RS59400B1 (sr) 2014-07-02 2015-07-02 O-alkil-benzilidengvanidinski derivati i terapijska upotreba za lečenje poremećaja povezanih sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10544093B2 (sr)
EP (1) EP3164391B1 (sr)
JP (1) JP6621815B2 (sr)
KR (1) KR20170027737A (sr)
CN (1) CN106488907B (sr)
AU (1) AU2015282901B2 (sr)
CA (1) CA2951186A1 (sr)
DK (1) DK3164391T3 (sr)
ES (1) ES2749657T3 (sr)
HR (1) HRP20191731T1 (sr)
HU (1) HUE046660T2 (sr)
IL (1) IL249485B (sr)
MX (1) MX2016016491A (sr)
PL (1) PL3164391T3 (sr)
PT (1) PT3164391T (sr)
RS (1) RS59400B1 (sr)
RU (1) RU2706002C2 (sr)
SI (1) SI3164391T1 (sr)
WO (1) WO2016001390A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX379437B (es) 2015-04-08 2025-03-10 Res & Innovation Uk Derivados de hidrazina-bencilo sustituidos, como inhibidores de ppp1r15a y ppp1r15b, y el uso de los mismos para el tratamiento de trastorno de proteostasis.
US20180230105A1 (en) 2017-01-13 2018-08-16 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
US20210177814A1 (en) 2018-05-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of guanabenz or derivates thereof for the treatment of type i ifn-dependent pathologies
JP2021529814A (ja) * 2018-07-09 2021-11-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
WO2024105168A1 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 Inflectis Bioscience Novel combinations useful for the treatments of als
US20240293343A1 (en) 2023-02-13 2024-09-05 Inflectis Bioscience Benzylideneaminoguanidine derivatives as NR2B-selective NMDA receptor antagonists and their therapeutic applications

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3982020A (en) 1970-03-17 1976-09-21 Sandoz, Inc. Substituted benzylidene hydrazines for treating hyperglycemia, obesity and inflammation
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
AU645799B2 (en) * 1990-05-07 1994-01-27 Novartis Ag Hydrazones
SE9604348D0 (sv) 1996-11-26 1996-11-26 Wapharm Ab Användning av hydroxyguanidiner
GB0019357D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0019359D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
US7071211B2 (en) 2002-09-27 2006-07-04 Bausch & Lomb Inc. Small organic molecules that increase the activity of gelatinase a in ocular cells
KR20060088885A (ko) 2003-09-25 2006-08-07 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 뉴로펩티드 ｆｆ 리셉터 2의 작용제를 이용한 신경병증성통증 치료 방법
CN1875271A (zh) * 2003-09-25 2006-12-06 阿卡蒂亚药品公司 用神经肽ff受体2激动剂治疗神经痛
EP1908464A1 (en) 2006-10-04 2008-04-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of chlorine guanabenz derivatives for treating polyglutamine expansion associated diseases
GB0623381D0 (en) 2006-11-23 2007-01-03 Acure Pharma Ab Use of a compound as VEGF inhibitor
ES2638370T3 (es) 2009-11-23 2017-10-20 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Inhibidores del complejo PP1/GADD34 para el tratamiento de una afección que requiera una actividad inmunosupresora
CA2865034A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Universite De Strasbourg Compositions and methods for the treatment of retinal degeneration
WO2014138298A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 University Of Chicago Treatment of demyelinating disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016016491A (es) 2017-08-02
JP6621815B2 (ja) 2019-12-18
SI3164391T1 (sl) 2019-12-31
US10544093B2 (en) 2020-01-28
PT3164391T (pt) 2019-10-29
US20200102269A1 (en) 2020-04-02
RU2016151411A3 (sr) 2018-11-16
US20170152220A1 (en) 2017-06-01
IL249485B (en) 2018-07-31
EP3164391A1 (en) 2017-05-10
HUE046660T2 (hu) 2020-03-30
PL3164391T3 (pl) 2019-12-31
AU2015282901B2 (en) 2019-01-17
HRP20191731T1 (hr) 2019-12-13
RU2016151411A (ru) 2018-06-26
US11084783B2 (en) 2021-08-10
JP2017522370A (ja) 2017-08-10
IL249485A0 (en) 2017-02-28
AU2015282901A1 (en) 2017-01-05
WO2016001390A1 (en) 2016-01-07
ES2749657T3 (es) 2020-03-23
EP3164391B1 (en) 2019-07-31
DK3164391T3 (da) 2019-10-14
RU2706002C2 (ru) 2019-11-13
CA2951186A1 (en) 2016-01-07
CN106488907B (zh) 2021-01-29
CN106488907A (zh) 2017-03-08
KR20170027737A (ko) 2017-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59400B1 (sr) O-alkil-benzilidengvanidinski derivati i terapijska upotreba za lečenje poremećaja povezanih sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina
AU749254B2 (en) Azabicyclic 5HT1 receptor ligands
US20150352087A1 (en) Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use
KR20000005083A (ko) A벤질-락탐 유도체 및/또는 벤질리덴-락탐 유도체, 이들의 제조방법 및 이들의 세로토닌 1에이 및/또는 세로토닌 1디 수용체의선택적인 길항제 및/또는작용제로서의 용도
SA95150475B1 (ar) مشتقات رباعيه حلقية tetracyclic عملية لتحضيرها واستخدامها
EP1140931B1 (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
JP3566175B2 (ja) 環式チオアミド類の製造法
MXPA00009854A (en) Azabicyclic 5ht1 receptor ligands
MXPA01006669A (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy