RS59401B1

RS59401B1 - Postupci proizvodnje sirćetne kiseline

Info

Publication number: RS59401B1
Authority: RS
Inventors: Yaw-Haw Liu; Mark O Scates; Ronald David Shaver
Original assignee: Celanese Int Corp
Priority date: 2015-01-30
Filing date: 2015-10-02
Publication date: 2019-11-29
Also published as: EP3250545A1; EP3250545B1; SG11201706006VA; KR102493738B1; SA517381990B1; CN107207391B; WO2016122727A1; CN107207391A; MY181741A; KR20170109041A

Description

NOA!:LI^0SJUi^K_ZA_&R0JZV0D.NdU_AL^NDB.0J^SKE_KlSELINE

ROD RUČJ E^RRON ALASKA

Predmetni pronalazak odnosi se na hemijske postupke za prioizvodnju bisfosfoničnih kiselina i posebno na proizvodnju alendronske kiseline.

STAN J E_TEH NIKE

Alendronat natrijum, 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonična kiselina mononatrijum, koji ima formulu

je agens za napadanje resorpcije kod bolesti kostiju uključujući osteoporozu i Paget-ovu bolest.

U praksi su poznati različiti metodi za pripremanje 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonične kiseline ili alendronske kiseline i otkriveni su u M.l. Kabachnik i sar., Sinteza i kiselo-bazne karakteristike kompleksiranja amino-substituisanih alfa-hidroksialkilidin-difosfoničnih kiselina, Izu. Akad. Nauk. USSR, Ser. Khim, 2,433 (1978) i U.S. patentima br. 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651, 5,039,819 i 5,159,108.

Dobro poznati postupak za pripremanje alendronske kiseline je sledeći (vidi takođe npr. GB 2118042):

Objavljeno je da postoji problem stvrdnjavanja kada se taj postupak obavlja na veliko. Skraćenica GABA ovde je definisana kao 4(gama)-aminobutuirinska kiselina.

U.S. patent br. 4,922,007 opisuje pripremanje natrijum alendronata u trihidratnom obliku, gde 4-aminobutirinska kiselina reaguje sa fosforastom kiselinom i fosforastim trihloridom u prisustvu metansulfonične kiseline praćenim dodavanjem natrijum hidroksida. Međutim, objavljeno je da metansulfonićna kiselina reaguje sa fosforastim trihloridom i pod adijabatičnim uslovima reakcija postaje samo-zagrevajuća na 85°C i nekontrolisana egzotermija odigrava se na >140°C.

WO 98/34940 opisuje postupke pripremanja alendronske kiseline koji sadrži reagovanje 4-amnibutirinske kiseline sa fosforastom kiselinom i fosforastim trihloridom u prisustvu polialkilen(glikola). Međutim, objavljeno je da velike količine polialkilen(glikola) kao i toluena učestvuju u ovoj reakciji, što je čini neefikasnom na veliko.

Prema tome, ostaje potreba za homogenijim, sigurnijim i efikasnijim postupkom za pripremanje alendronske kiseline.

S AŽEIA K_EH O N A L A S K A

Predmetni pronalazak odnosi se na nove postupke za pripremanje alendronske kiseline, koji sadrže korake:

a) reagovanja jedinjenja formule I sa H3P04

Formula

gde je R imido grupa; i

R<1>je selekcionisano iz grupe koja se sastoji od hloro, bromo, jodo, fluoro, hidroksi, amino, -OR<2>ili -OC(0)R<2>, gde je R<2>CrC,2 alkil, C,-C12cikloalkil, ili C,-C12aril;

b) reagovanje produkta koraka (a) sa agensom koji uklanja zaštitu; i

c) obnavljanje alendronske kiseline.

R je poželjno selekcionisano iz grupe koja se sastoji od N-ftalimido i N-maleimido.

R' je poželjno selekcionisano iz grupe koja se sastoji od hloro, bromo i hidroksi.

Prema potrebi, reakcija iz koraka (a) može biti potpomognuta sa jednim ili više jedinjenja selkecionisanih iz grupe koja se sastoji od H3P04, PCI3, PCI5i POCI3.

Agens deprotekcije iz koraka (b) može biti ne-oksidirajuća kiselina, poželjno selekcionisana iz grupe koja se sastoji od HCI i HBr; ili selekcionisana iz grupe koja se sastoji od HBr zajedno sa sirćetnom kiselinom, H3P03i H3P04. . Predmetni pronalazak takođe se odnosi na produkte iz tog postupka.

D£<X>E<L>JAN<_>QRIS<_>PjOŽELJNIH_QBLIKA

Poznati su N-ftalimido-GABA i N-ftalimido-GABA hlorid (vidi GB 2,248,063 strana 5 redovi 8-10, inkorporirani ovde referencom). Takođe je poznat N-maleimido-GABA [vidi J. Med. Chem., 18, 1004, (1975), inkorporiran ovde referencom].

U skladu sa predmetnim pronalaskom u koraku (a) jedinjenje formule I reaguje sa H3P03

gde je

R imido grupa; i

R<1>je selekcionisano iz grupe koja se sastoji od hloro, bromo, jodo, fluoro, hidroksi, amino, -OR<2>ili -OC(0)R<2>, gde jeR<2>C,-C12alkil, C,-C12cikloalkil, ili C,-C12aril;

U nekim slučajevima, tipično kada je R' halogen, dovoljno je da jedinjenje formule I reaguje sa H3PO3, bez potrebe za upotrebom pomoćnog agensa. U drugim slučajevima neophodno je koristiti jedan ili više agenasa za aktiviranje, selekcionisanih iz grupe koja se sastoji od PCI3, PCI5i POCI3.

Kao što će se videti u primerima, u skladu sa nekim oblicima predmetnog pronalaska, reakcioni korak (a) može se obaviti koristeći H3P03kao rastvarač. Prema drugim oblicima, kada se javlja problem očvršćavanja, može se koristiti dodatni rastvarač kao što je H3POida se reši taj problem.

U koraku (b), produkt koraka (a) reaguje sa agensom deprotekcije. Jedinjenje koje nastaje iz tog koraka je alendronska kiselina.

Postupak predmetnog pronalaska može biti izveden kao postupak «jedna posuda».

ER1MERI

Sledeći primeri su dati sa ciljem da ilustruju predmetni pronalazak i ne treba da budu protumačeni tako da ograničavaju obim i duh pronalaska.

PrimenJ

Nitrogenska napunjena boca od 100 ml snabdevena mehaničkom mešalicom, refluksnim kondenzatorom i termometrom, napunjena je sa N-ftalimido-GABA hloridom (4-ftalimidobutanoil hlorid, 8 g, 0.0318 mola, 1 ekv.) i fosforastom kiselinom (5.2 g, 0.0635 mola, 2 ekv.). Mešavina je zagrevana do 130°C i držana na toj temperaturi 4 časa. Dodano je 6N HCI (40 ml) kap po kap i reakciona mešavina je refluksovana tokom 18 časova. Nakon hlađenja do 5° C uklonjena je ftalinska kiselina filtriranjem i reakciona mešavina je destilisna do sušenja, dodan je etanol (95%, 100ml) i istaložena je alendronska kiselina. Reakciona mešavina je refluksovana tokom 1 časa i ohlađena do 25° C. Alendronska kiselina je sakupljena filtriranjem, isprana sa 25 ml 95% etanola i osušena u vakumskoj peći da se dobije 1.53g (19.4%).

P_rimer_2

Nitrogenska napunjena boca od 100ml snabdevena mehaničkom mešalicom, refluksnim kondenzatorom, kapalicom i termometrom, napunjena je sa N-ftalimido-GABA (4-ftalimidobutanoinska kiselina, 8 g, 0.0343 mola, 1 ekv.) i fosforastom kiselinom (14.06 Cr, 0.1715 mola, 5 ekv.). Mešavina je zagrevana do 76° C i fosforasti trihiorid (6 ml, 0.0688 mola, 2 ekv.) je dodavan kap po kap tokom 15 minuta. Reakciona mešavina je zagrejana do 80° C i držana na toj temperaturi 3 časa. Dodano je 48% vodenog rastvora HBr (40 ml) kap po kap i reakciona mešavina je refluksovana tokom 18 časova. Nakon hlađenja do 5° C uklonjena je ftalinska kiselina filtriranjem i reakciona mešavina je destilisna do sušenja. Dodan je etanol (95%, 100 ml) i istaložena je alendronska kiselina. Reakciona mešavina je refluksovana tokom 1 časa i ohlađena do 25° C. Alendronska kiselina je sakupljena filtriranjem, isprana sa 25 ml 95% etanola i osušena u vakumskoj pećnici da se dobije 3.25g (38%).

Primer_3

Nitrogenska napunjena boca od 250 ml snabdevena mehaničkom mešalicom, refluksnim kondenzatorom, kapalicom i termometrom, napunjena je sa N-ftalimido-GABA (4-ftalimidobutanoinska kiselina, 10 g, 0.0429 mola, 1 ekv.) i fosforastom kiselinom (5.3 g, 0.064 mola, 1.5 ekv.) i orto-fosforastom kiselinom (16.8 g, 0.01714 mola, 4 ekv.). Mešavina je zagrejana do 76° C i fosforasti trihlorid (7.5 ml, 0.0857 mola, 2 ekv.) je dodavan kap po kap tokom 15 minuta. Reakciona mešavina je zagrejana do 80° C i držana na toj temperaturi 3 časa. Dodan je rastvor 6N HCI (70 ml) kap po kap i reakciona mešavina je refluksovana tokom 24 časova. Nakon hlađenja do 5° C uklonjena je ftalinska kiselina filtriranjem i reakciona mešavina je destilisna do sušenja. Dodan je etanol (95%, 125ml) i istaložena je alendronska kiselina. Reakciona mešavina je refluksovana tokom 1 časa i ohlađena do 25°C. Alendronska kiselina je sakupljena filtriranjem, isprana sa 25 ml 95% etanola i osušena u vakumskoj pećnici da se dobije 6.11 g (57%).

Er_Lmer_4

Nitrogenska napunjena boca od 100 ml snabdevena mehaničkom mešalicom, refluksnim kondenzatorom, kapalicom i termometrom, napunjena je sa N-ftalimido-GABA (4-ftalimidobutanoinska kiselina, 5 g, 0.0273 mola, 1 ekv.) i fosforastom kiselinom (11.2 g, 0.136 mola, 5 ekv.). Mešavina je zagrevana do 76° C i fosforasti trihlorid (4.8 ml, 0.0546 mola, 2 ekv.) je dodavan kap po kap tokom 15 minuta. Reakciona mešavina je zagrejana do 80° C i držana na toj temperaturi 16 časova. Mešavina od 15 ml 48% vodenog rastvora HBr i 15 ml glacijalne sirćetne kiseline je dodana kap po kap i reakciona mešavina je refluksovana tokom 18 časova. Nakon hlađenja do 5° C uklonjena je maleinska kiselina filtriranjem i reakciona mešavina je destilisna do sušenja. Dodan je etanol (95%, 100ml) i istaložena je alendronska kiselina. Reakciona mešavina je refluksovana tokom 1 časa i ohlađena do 25° C. Alendroniska kiselina je sakupljena filtriranjem, isprana sa 25 ml 95% etanola i osušena u vakumskoj pećnici da se dobije 1.43 g (21%).

I ako su ovde opisani određeni sada poželjni oblici pronalaska, onima sa iskustvom u praksi na koje se proizvod odnosi biće očigledno da se mogu napraviti različite varijacije i modifikacije opisanih oblika bez odstupanja od duha i obima pronalaska. Prema tome, namera je da se pronalazak ograniči samo na opseg zahtevan patentnim zahtevima i odgovarajućim pravilima zakona.

Claims

1. Postupak pripremanja alendronske kiseline, naznačen time što sadrži korake: a) reagovanja jedinjenja formule I sa H3P03 gde je R imido grupa; i R<1>je selekcionisano iz grupe koja se sastoji od hloro, bromo, jodo, fluoro, hidroksi, amino, -OR<2>iii -0C(0)R<2>, gde je R<2>CrC.i2alkil, C.,-C,2 cikloalkil, ili C.-C.2aril; b) reagovanje produkta koraka (a) sa agensom deprotekcije; i c) obnavljanje alendronske kiseline.

2. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je R selekcionisano iz grupe koja se sastoji od N-ftalimido i N-maleimido.

3. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je R<1>selekcionisano iz grupe koja se sastoji od hloro, bromo i hidroksi..

4. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što korak (a) dalje sadrži upotrebu jednog ili više jedinjenja selekcionisanih iz grupe koja se sastoji od H3PO„, PCI3, PCI5i POCI3.

5. Postupak u skladu sa zahtevom 1 naznačen time što korak (b) dalje sadrži upotrebu jednog ili više agensa deprotekcije selekcionisanih iz grupe koja se sastoji od HCI, HBr, sirćetne kiseline, H3P03 i H3PO..

6. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što se koraci (a) i (b) odigravaju u jednoj posudi.

7. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što se korak (a) obavlja na temperaturi od između oko 25° C i oko 180° C.

8. Postupak u skladu sa zahtevom 7, naznačen time što se korak (a) obavlja na temperaturi od između oko 80o C i oko 140o C.

9. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što se korak (b) obavlja na temperaturi od između oko 25° C i oko 130° C.

10. Postupak u skladu sa zahtevom 9, naznačen time što se korak (a) obavlja na temperaturi od između oko 100°C i oko 130°C.

11. Postupak u skladu sa zahtevom 6, naznačen time što se obavlja na temperaturi od između oko 25° C i oko 180°C.

12. Postupak u skladu sa zahtevom 11, naznačen time što se obavlja na temperaturi od između oko 80° C i oko 140° C.

13. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i H3P03 između 1:1 i 1:6.

14. Postupak u skladu sa zahtevom 13, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i H3P03 između 1:2 i 1:5.

15. Postupak u skladu sa zahtevom 4, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i PCI3 između 1:1 i 1:6.

16. Postupak u skladu sa zahtevom 15, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i PCI3 između 1:2 i 1:3.

17. Postupak u skladu sa zahtevom 4, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i H3P04 između 1:1 i 1:6.

18. Postupak u skladu sa zahtevom 17, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i H3P04 između 1:2 i 1:4.

19. Postupak u skladu sa zahtevom 4, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i PCI5 između 1:1 i 1:6.

20. Postupak u skladu sa zahtevom 19, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i PCI5 između 1:2 i 1:3.

21. Postupak u skladu sa zahtevom 4, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i POCI3 između 1:1 i 1:6.

22. Postupak u skladu sa zahtevom 21, naznačen time što je molarni odnos između jedinjenja formule I i POCI3 između 1:2 i 1:3.

23. Alendronska kiselina, naznačena time što je pripremljena prema postupku iz zahteva 1.