RS59493B1 - Kombinacioni tretman raka - Google Patents

Kombinacioni tretman raka

Info

Publication number
RS59493B1
RS59493B1 RS20191392A RSP20191392A RS59493B1 RS 59493 B1 RS59493 B1 RS 59493B1 RS 20191392 A RS20191392 A RS 20191392A RS P20191392 A RSP20191392 A RS P20191392A RS 59493 B1 RS59493 B1 RS 59493B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
azd5363
acceptable salt
combination
cancer
Prior art date
Application number
RS20191392A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Robert Davies
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47295082&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59493(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS59493B1 publication Critical patent/RS59493B1/sr
Publication of RS59493B2 publication Critical patent/RS59493B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži (S)-4-amino-N-(1-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-karboksamid („AZD5363“), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i bar jedan signalni modulator androgenog receptora, izabran iz grupe koju čine 4-{3-[4-cijano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamid („MDV-3100“, takođe poznat kao enzalutamid) i N-[4-cijano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid („bikalutamid“); ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so. Svaka od ovih kombinacija može biti korisna u tretmanu ili profilaksi raka. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže takve kombinacije. Pronalazak se takođe odnosi na komplet koji sadrži takve kombinacije.
[0005] Rak pogađa oko 10 miliona ljudi širom sveta. Ova brojka uključuje incidenciju, prevalenaciju i smrtnost. U Aziji je prijavljeno više od 4,4 miliona slučajeva raka, uključujući 2,5 miliona slučajeva iz istočne Azije, koja ima najveću stopu obolevanja u svetu. Za poređenje, Evropa ima 2,8 miliona slučajeva, Severna Amerika 1,4 miliona slučajeva, a Afrika 627.000 slučajeva.
[0007] U Velikoj Britaniji i SAD, na primer, više od jedne među tri osobe razviti će rak u nekom trenutku svog života. Procenjuje se da smrtnost od raka u SAD iznosi oko 600.000 godišnje, otprilike jedan od četiri smrtna slučaja, drugi najveći procenat svih smrtnih slučajeva, posle srčanih bolesti, i kod dece uzrasta od 1-14 godina drugi najveći procenat svih smrtnih slučajeva, posle nesreća. Procenjena incidencija raka u SAD je trenutno oko 1.380.000 novih slučajeva godišnje, isključujući oko 900.000 slučajeva ne-melanomskog raka kože (bazalnih i skvamoznih ćelija).
[0009] [0004] Rak je takođe glavni uzrok smrtnosti u Velikoj Britaniji. Skoro 260.000 novih slučajeva (isključujući ne-melanomski rak kože) registrovano je 1997. Rak je bolest koja pogađa uglavnom starije ljude, i 65% slučajeva javlja se kod starijih od 65 godina. S obzirom da se prosečni životni vek u Velikoj Britaniji gotovo udvostručio od sredine devetnaestog veka, povećala se populacija koja je izložena riziku od raka. Stope smrtnosti od drugih uzroka smrti, poput srčanih bolesti, padale su poslednjih godina dok su smrtnosti od raka ostale relativno stabilne. Rezultat je da će jednoj od tri osobe biti dijagnostifikovan rak tokom života, i jedna od četiri osobe će umreti od raka. Kod ljudi mlađih od 75 godina smrtnost od raka nadmašuje smrtnost od bolesti cirkulatornog sistema, uključujući ishemijsku bolest srca i moždani udar. U 2000. godini bilo je 151.200 smrtnih slučajeva od raka. Preko petine (22%) je bilo od raka pluća, i četvrtina (26%) od raka velikog creva, dojke i prostate.
[0011] Stope incidencije i smrtnosti nekih vrsta raka (želudac, dojka, prostata, koža itd.) širom sveta imaju široke geografske razlike koje se pripisuju rasnim, kulturnim, i posebno uticajima životne sredine. Postoji preko 200 različitih vrsta raka, ali četiri glavna tipa, pluća, dojke, prostate i kolorektalni, čine više od polovine svih slučajeva dijagnostikovanih u Velikoj Britaniji i SAD.
[0013] Trenutne mogućnosti tretmana raka uključuju hiruršku resekciju, terapiju spoljnim zračenjem i/ili sistemsku hemoterapiju. Oni su delimično uspešni kod nekih oblika raka, dok kod drugih nisu uspešni. Postoji jasna potreba za novim i/ili poboljšanim terapijskim tretmanima.
[0015] AZD5363 je obelodanjen među mnogim drugim primerima u publikaciji međunarodne patentne prijave WO2009/047563. U ovoj prijavi se navodi da jedinjenja koja su u njoj obelodanjena „mogu da se primenjuju kao jedina terapija ili mogu uključivati, pored jedinjenja predmetnog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju, radioterapiju ili hemoterapiju“. WO2009/047563 zatim predlaže kombinaciju derivata pirolo [2,3-D]-pirimidina sa mnogim potencijalnim anti-tumorskim agensima, uključujući bikalutamid, ali u WO2009/047563 se nigde ne spominju MDV-3100, AZD3514 ili abirateron, i nigde nije obelodanjena specifična kombinacija AZD5363 sa bikalutamidom.
[0017] WO2010/092371 predlaže kombinaciju derivata triazolo [4,3-B]-piridazina sa inhibitorima AKT kinaza za tretman raka.
[0018] Iznenađujuće, neke kombinacije prema predmetnom pronalasku mogu imati posebnu korist za tretman raka, gde se primećuje sinergetski efekat kada se koristi kombinacija, u poređenju sa upotrebom bilo kog kombinacionog partnera samog.
[0020] Prema predmetnom pronalasku može se smatrati da kombinacioni tretman pruža sinergetski efekat ako je efekat terapeutski superiorniji, mereno na primer, obimom odgovora, stopom odgovora, vremenom napredovanja bolesti ili periodom preživljavanja, do onog koji se može postići doziranjem jednog ili drugog dela kombinacionog tretmana u njegovoj uobičajenoj dozi. Na primer, efekat kombinacionog tretmana je sinergetski ako je primena kombinacije superiornija u odnosu na efekat koji je moguće postići sa AZD5363 ili jednim od određenih kombinacionih partnera, ako se koriste sami. Dalje, efekat kombinacionog tretmana je sinergetski ako se postigne povoljan efekat u grupi pacijenata koja ne reaguje (ili slabo reaguje) na AZD5363 ili nekog od određenih kombinovanih partnera, ako se koriste sami. Pored toga, može se smatrati da efekat kombinacionog tretmana pruža sinergetski efekat ako se jedna od komponenti dozira u konvencionalnoj dozi, dok se druga komponenta(e) dozira u smanjenoj dozi i terapeutski efekat, meren na primer, obimom odgovora, stopom odgovora, vremenom napredovanja bolesti ili periodom preživljavanja, je ekvivalentan onome koji je dostižan doziranjem konvencionalnih količina komponenti kombinacionog tretmana. Konkretno, smatra se da je sinergija prisutna ako se konvencionalna doza AZD5363 ili određeni kombinacioni partner mogu smanjiti bez štete za jedan ili više faktora kao što su: obim odgovora, stopa odgovora, vreme napredovanja bolesti i podaci o preživljavanju, naročito bez štetnog trajanja odgovora, ali sa manje i/ili slabijim problematičnim nuspojavama nego što su one koje se javljaju kada se koriste konvencionalne doze svake komponente.
[0022] [0011] Pored toga, može se smatrati da efekat kombinacionog tretmana pruža sinergetski efekat ako se jedna ili obe komponente mogu dozirati manje nego što se uobičajeno doziraju za konvencionalno doziranje svake komponente kada se koriste samostalno, a da to ne utiče negativno na povoljni efekat postignut upotrebom uobičajenih količina agensa kada se koristi sam. Naročito, smatra se da je sinergija prisutna ako se učestalost doziranja AZD5363 i/ili određenog kombinacionog partnera može smanjiti u odnosu na ono što bi inače bilo uobičajeno/potrebno kada se koristi samo jedan od kombinacionih partnera, bez štete po jednog ili više faktora kao što su: obim odgovora, stopa odgovora, vreme do progresije bolesti i podaci o preživljavanju, posebno bez štetnog trajanja odgovora, ali sa manje i/ili slabijim problematičnim nuspojavama od onih koji se javljaju kada se koriste konvencionalni rasporedi/doze svake komponente.
[0024] Iznenađujuće, prema predmetnom pronalasku, obelodanjeno je da kombinovana upotreba AZD5363 sa određenim specifičnim modulatorima signalnih androgenog receptora pruža sinergetski efekat i samim tim može da pruži poboljšani postupak za tretman raka.
[0026] Zbog toga je u prvom aspektu pronalaska data kombinacija koja sadrži:
[0027] AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0028] sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora, izabranim iz grupe koju čine:
[0029] MDV-3100;
[0030] i
[0031] bikalutamid;
[0032] ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0034] Farmaceutski prihvatljiva so je, na primer, so adicione kiseline sa neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, limunskom kiselinom ili maleinskom kiselinom.
[0036] U bilo kom obelodanjenju ovde, estar prolek abiraterona može biti jedinjenje gde je C<1-6>alkanoil grupa vezana za hidroksilnu grupu abiraterona. U bilo kom obelodanjenju, estar prolek abiraterona može biti jedinjenje gde je C<1-3>alkanoil grupa je vezana za hidroksilnu grupu abiraterona. U bilo kom obelodanjenju, estar prolek abiraterona može biti jedinjenje gde je C<2>alkaloil grupa vezana za hidroksilnu grupu abiraterona (tj. abirateron acetat).
[0038] Ovde, gde se koristi izraz „kombinacija“ ili „kombinaciono“, treba razumeti da se ovo može odnositi na istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu komponenti kombinacije.
[0040] U jednom otelotvorenju, „kombinacija“ se odnosi na istovremenu primenu komponenti kombinacije.
[0042] U jednom otelotvorenju, „kombinacija“ se odnosi na odvojenu primenu komponenti kombinacije.
[0043] U jednom otelotvorenju, „kombinacija“ se odnosi na sekvencijalnu primenu komponenti kombinacije.
[0045] Gore navedena otelotvorenja mogu se kombinovati sa bilo kojim ili kombinacijom drugih aspekata, patentnih zahteva ili otelotvorenja kako je ovde definisano, osim ako kontekst drugačije zahteva, kako bi se pružili dalje aspekti, otelotvorenja i patentni zahtevi.
[0047] Kada je primena sekvencijalna ili odvojena, kašnjenje u primeni druge komponente ne sme biti takvo da se izgubi korist od efekta koji nastaje upotrebom kombinacije. Zbog toga, u jednom otelotvorenju, takav sekvencijalni ili odvojeni tretman može uključivati primenu svake komponente kombinacije u periodu od 11 dana.
[0049] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 10 dana.
[0051] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 9 dana.
[0053] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 8 dana.
[0055] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 7 dana.
[0057] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 6 dana.
[0059] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 5 dana.
[0061] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 4 dana.
[0063] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 3 dana.
[0065] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 2 dana.
[0067] U drugom otelotvorenju ovaj period je unutar 24 sata.
[0069] U drugom otelotvorenju ovaj period je unutar 12 sati.
[0070] U drugom otelotvorenju ovaj period je unutar 8 sati.
[0072] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 6 sati.
[0074] U datom ciklusu doziranja može biti korisno primeniti jednu specifičnu komponentu (A) kombinacije pre druge (B) - tj. sekvencijalno doziranje. Stoga, kada se koristi sekvencijalno doziranje sa više uzastopnih ciklusa doziranja, prirodno uključuje doziranje A, zatim B u relativno kratkom periodu, nakon čega sledi relativno duži period u kom se ne dozira nijedna komponenta, pre nego što se A, pa zatim B, doziraju ponovo.
[0076] Zbog toga, u jednom otelotvorenju, sekvencijalna primena obuhvata sekvencijalnu primenu AZD5363 pre primene drugog kombinacionog partnera u okviru ciklusa doziranja.
[0078] Ovde, gde se pominje „drugi kombinacioni partner“, osim ako kontekst drugačije zahteva, to se odnosi na MDV-3100 ili bikalutamid; kako bi se pružio niz daljih otelotvorenja pronalaska.
[0080] U drugom otelotvorenju, sekvencijalna primena obuhvata sekvencijalnu primenu 'drugog kombinacionog partnera' (kao što je definisano iznad) pre primene AZD5363 sa ciklusom doziranja.
[0082] Ciklusi doziranja mogu se razdvojiti tokom više dana u kojima se ne primenjuje nijedna komponenta aktivne kombinacije.
[0084] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži:
[0085] AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0086] sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora, izabranim iz grupe koju čine:
[0087] MDV-3100;
[0088] AZD3514;
[0089] abirateron, ili abirateron acetat; i
[0090] bikalutamid;
[0091] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0092] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži:
[0093] AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0094] sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora, izabranim iz grupe koju čine:
[0095] MDV-3100;
[0096] AZD3514;
[0097] abirateron acetat; i
[0098] bikalutamid;
[0099] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0101] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži:
[0102] AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0103] sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora, izabranim iz grupe koju čine:
[0104] MDV-3100;
[0105] AZD3514;
[0106] abirateron; i
[0107] bikalutamid;
[0108] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0110] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa MDV-3100.
[0112] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363 sa MDV-3100.
[0114] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa AZD3514, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0116] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363 sa AZD3514.
[0118] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateronom ili njegovim estrom; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0120] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateronom ili abirateron acetatom.
[0121] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateronom.
[0123] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateron acetatom.
[0125] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363; sa abirateronom ili abirateron acetatom.
[0127] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa bikalutamidom.
[0129] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363; sa bikalutamidom.
[0131] U ovoj specifikaciji bilo koji broj aspekata ili otelotvorenja navedenih ovde mogu biti kombinovani u bilo kojoj kombinaciji jedni sa drugima (osim ako kontekst drugačije zahteva) kako bi se pružila dodatna otelotvorenja predmetnog pronalaska.
[0133] Tamo gde se pominje rak, može se odnositi na rak jednjaka, mijelom, hepatocelularni rak, rak pankreasa, rak grlića materice, tumor jajnika, neuroblastom, kaposis sarkom, rak jajnika, rak dojke, kolorektalni rak, rak prostate, rak bešike, melanom, rak pluća - rak nemalih ćelija pluća (NSCLC) i rak malih ćelija pluća (SCLC), rak želuca, rak glave i vrata, rak mozga, bubrežni rak, limfom i leukemija.
[0135] U jednom otelotvorenju rak može biti rak prostate.
[0137] U jednom otelotvorenju, rak je hormonski osetljiv rak prostate.
[0139] U jednom otelotvorenju, rak je rak prostate rezistentan na kastraciju.
[0141] U jednom otelotvorenju, rak je ne-metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju.
[0142] U drugom otelotvorenju, rak je u metastatskom stanju.
[0144] Stoga, u jednom otelotvorenju rak je metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju.
[0146] U narednom otelotvorenju pronalaska, rak je u ne-metastatskom stanju.
[0148] Stoga, u jednom otelotvorenju, rak je ne-metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju.
[0149] AZD5363 se može pripremiti u skladu sa procedurama opisanim u WO2009/047563. MDV-3100 se može pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u WO2006/124118. AZD3514 i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u WO2010/092371. Abirateron se može pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u WO1993/20097. Estarski prolekovi abiraterona, kao što je abirateron acetat, mogu se pripremiti iz abiraterona korišćenjem uslova estarifikacije i reagensa koji su dobro poznati stručnjaku. Bikalutamid se može pripremiti u skladu sa procedurama opisanim u EP0100172.
[0151] Prema predmetnom pronalasku, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i MDV-3100 za upotrebu kao lek.
[0153] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i AZD3514, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.
[0155] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.
[0157] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.
[0159] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron ili abirateron acetat; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.
[0160] Prema predmetnom pronalasku, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i bikalutamid; za upotrebu kao lek.
[0162] Prema daljem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i MDV-3100; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0164] Prema narednom aspektu obelodanjenja, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i AZD3514, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0166] Prema narednom aspektu obelodanjenja, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0168] Prema narednom aspektu obelodanjenja, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0170] U jednom otelotvorenju je pružen farmaceutski proizvod koji sadrži:
[0171] (i) farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem; i
[0172] (ii) farmaceutski sastav koji sadrži „drugog kombinacionog partnera“, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0173] Kao što je već gore navedeno, kada se pominje „drugi kombinacioni partner“, osim ako kontekst drugačije zahteva, to se odnosi na jedan od MDV-3100 ili bikalutamida, kako bi se dobio niz daljih specifičnih otelotvorenja pronalaska.
[0175] U jednom aspektu gde je indikovan tretman raka, podrazumeva se da se ovo može odnositi na sprečavanje metastaza i tretman metastaza, tj. širenja raka.
[0176] Stoga bi kombinacija predmetnog pronalaska mogla da se koristi za tretman pacijenta koji nema metastaze kako bi se sprečilo njihovo javljanje, ili produžio vremenski period pre nego što se pojave, i pacijenta koji već ima metastaze kako bi se tretirale metastaze. Dalje, tretman raka može da se odnosi na tretman utvrđenog primarnog ili primarnih tumora, i razvijanje primarnog ili primarnih tumora.
[0178] Stoga se u jednom aspektu tretman raka odnosi na sprečavanje metastaza.
[0180] U drugom aspektu pronalaska, tretman raka se odnosi na tretman metastaza.
[0182] U drugom aspektu pronalaska, tretman raka odnosi se na tretman utvrđenog primarnog ili primarnih tumora ili razvijanja primarnog ili primarnih tumora.
[0184] U jednom otelotvorenju tretman raka odnosi se na tretman primarnog raka i metastaza.
[0186] Ovde se tretman raka može odnositi na prevenciju raka per se.
[0188] Prema daljem aspektu pronalaska, pružen je komplet koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; opciono sa uputstvima za upotrebu.
[0190] Prema narednom aspektu pronalaska, pružen je komplet koji sadrži:
[0191] a) AZD5363, ili farmaceutski prihvatljivu so, u prvom jediničnom doznom obliku; b) „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u drugom jediničnom doznom obliku;
[0192] c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik; i opciono
[0193] d) uputstva za upotrebu.
[0194] Primer jediničnog doznog oblika može biti tableta za oralnu primenu.
[0196] Prema daljem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i „drugog kombinacionog partnera“ (kako je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka.
[0197] Prema daljem aspektu pronalaska, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem; u kombinaciji sa farmaceutskim sastavom koji sadrži „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka.
[0199] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, na primer u obliku tableta ili kapsula, za parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju) kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za lokalnu primenu kao masti ili kreme, ili za rektalnu primenu kao supozitorijum. Uopšteno, gore navedeni preparati se mogu pripremiti na konvencionalan način koristeći konvencionalne ekscipijente.
[0201] Prema daljem aspektu pronalaska pružen je komplet koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; opciono sa uputstvima za upotrebu; za upotrebu u tretmanu raka.
[0203] Prema daljem aspektu pronalaska, predviđen je komplet koji sadrži:
[0204] a) AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u prvom jediničnom doznom obliku;
[0205] b) „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u drugom jediničnom doznom obliku; i
[0206] c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik; i opciono
[0207] d) uputstva za upotrebu;
[0208] za upotrebu u tretmanu raka.
[0210] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u proizvodnji leka za tretman raka.
[0212] [0091] Može biti pogodno ili medicinski odgovarajuće da lekar odredi tačnu dozu i raspored za upotrebu kombinacionog proizvoda, tako da aktivne komponente kombinacionog proizvoda možda neće nužno biti zajedno u jednom doznom obliku u određenoj dozi. Zbog toga lekar ili farmaceut mogu pripremiti kombinacioni lek koji sadrži aktivne kombinacione proizvode spremne za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije u medicini, na primer za tretman raka kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.
[0214] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za upotrebu u medicini.
[0216] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije u medicini.
[0218] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije za tretman raka.
[0220] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije za tretman raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0222] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za odvojenu primenu kombinacije za tretman raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0224] [0097] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za sekvencijalnu primenu kombinacije za tretman raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0226] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za tretman raka.
[0228] Stoga je obelodanjena upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u proizvodnji leka za tretman raka, kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.
[0230] Prema daljem aspektu pronalaska, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu raka.
[0232] U jednom otelotvorenju je pružen AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i 'drugi kombinacioni partner' (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0234] U jednom otelotvorenju je pružen AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i 'drugi kombinacioni partner' (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek, gde su AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i „drugi kombinacioni partner“ (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjeni istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno toplokrvnoj životinji.
[0236] Sastavi pronalaska mogu se dobiti konvencionalnim postupcima upotrebom uobičajenih farmaceutskih ekscipijenasa, dobro poznatih u struci. Prema tome, sastavi namenjeni oralnoj upotrebi mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agenasa za bojenje, zaslađivanje, arome i/ili konzervanse.
[0237] Jedinjenje kao što je AZD5363 može se normalno primeniti toplokrvnoj životinji u jediničnoj dozi u obimu od 5-5000 mg/m<2>telesne površine životinje, tj. otprilike 0,1-100 mg/kg, što obično pruža terapeutski efikasnu dozu. Jedinični dozni oblik, kao što je tableta ili kapsula, obično sadrži, na primer 1-250 mg aktivnog sastojka. Poželjno je da se koristi dnevna doza u rasponu od 1-50 mg/kg, na primer 4-7 mg/kg dva puta dnevno. Međutim, dnevna doza će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira, određenog načina primene i težine bolesti koja se tretira. Shodno tome, lekar koji tretira bilo kog pacijenta može odrediti optimalnu dozu. Na primer, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska pogodan za oralnu primenu može sadržati 1-200 mg/mL od AZD5363 u 0,5% hidroksipropilmetilcelulozi (HPMC). Alternativni farmaceutski dozni oblik pogodan za oralnu primenu uključuje upotrebu samog AZD5363 kao kristalnog praha, unutar standardne kapsule.
[0239] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 150-300 mg dnevno na dan doziranja.
[0241] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 200-350 mg dnevno na dan doziranja.
[0243] U drugom otelotvorenju, AZD5363 se dozira pacijentu 240-320 mg dnevno na dan doziranja.
[0245] U drugom otelotvorenju, AZD5363 se dozira pacijentu 320-400mg dnevno na dan doziranja.
[0247] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-500 mg dnevno na dan doziranja.
[0249] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 320-480 mg dnevno na dan doziranja.
[0251] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-650 mg dnevno na dan doziranja.
[0252] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu na 350-600 mg dnevno na dan doziranja.
[0254] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-1100 mg na dan doziranja.
[0256] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 400-1000 mg na dan doziranja.
[0258] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 150-300 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0260] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 200 do 350 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje)
[0262] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 240-320 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0264] U drugom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 320-400 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se četiri dana za redom, i zatim se ne dozira tri dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0266] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-500 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se četiri dana za redom, i zatim se ne dozira tri dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0268] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 320-480 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se četiri dana za redom, i zatim se ne dozira tri dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0270] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-650 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0271] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 350-600 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0273] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-1100 mg na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0274] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 400-1000 mg na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.
[0276] 'Drugi kombinacioni partner' (kao što je definisano iznad) će se normalno primeniti (tj. dozirati) toplokrvnoj životinji u jediničnoj dozi, u količini koja je poznata stručnjaku kao terapeutski efikasna doza. Za pojedinačni dozni oblik, aktivni sastojci mogu biti pomešani sa odgovarajućom i pogodnom količinom ekscipijenasa koja može varirati od oko 5 do oko 98% težine ukupnog sastava. Dozni oblici obično sadrže oko 20 mg do oko 500 mg svakog aktivnog sastojka. Međutim, dnevna doza će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira, određenog načina primene i težine bolesti koja se tretira. Prema tome, optimalnu dozu može odrediti lekar koji tretira bilo kog određenog pacijenta.
[0278] Doziranje svakog leka i njegove proporcije moraju biti sastavljeni tako da bude postignuti najbolji mogući efekat tretmana, kako je definisano nacionalnim i međunarodnim smernicama (koje se periodično pregledaju i ponovo definišu).
[0280] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 750-1250 mg na dan doziranja.
[0282] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 450-1250 mg na dan doziranja.
[0284] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu od 450-1250 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0285] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu od 750-1250 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0287] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 800-1200 mg na dan doziranja.
[0289] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 800-1200 mg na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0291] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 900-1100 mg na dan doziranja.
[0293] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 900-1100 mg na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0295] U daljim obelodanjenjima (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), pacijentu se takođe dozira terapeutski efikasna količina prednizona. Takvo doziranje prednizona može se dogoditi svakog dana u nedelji. Terapeutski efikasna količina prednizona može biti od 5-20 mg dnevno. (npr. ukupno 10 mg dnevno).
[0297] U drugim obelodanjenjima (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), pacijent se ne tretira istovremeno prednizonom.
[0299] U jednom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 140-180 mg dnevno na dan doziranja.
[0301] U drugom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 150-170 dnevno na dan doziranja.
[0303] [0138] U jednom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 140-180 mg dnevno na dan doziranja i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0305] U drugom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 150-170 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).
[0307] Spisak slika
[0308]
[0309] Slika 1:
[0310] Inhibicija ćelijskog rasta i pojačana smrt ćelija u LNCaP ćelijama usled kombinacione primene AZD5363 sa MDV3100.
[0311] Slika 2:
[0312] Inhibicija ćelijskog rasta i pojačana smrt ćelija u VCAP ćelijama usled kombinacione primene AZD5363 sa MDV3100.
[0313] Slika 3:
[0314] Pojačana efikasnost protiv tumora u LNCaP ksenograft modelu usled kombinacione primene AZD5363 sa bikalutamidom.
[0315] Slika 1 prikazuje srednji procenat rasta LNCaP ćelija za svaku koncentraciju AZD5363, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa pet različitih koncentracija MDV-3100, u rasponu od 0,1 µM do 10 µM (n=3). Pozitivne vrednosti (0 do 100%) pokazuju antiproliferativne efekte, i negativne vrednosti (0 do -100%) su za ubijanje ćelija. Ovi rezultati pokazuju da AZD5363 može inhibirati rast ćelija LNCaP i indukovati ćelijsku smrt kao monoterapija, i taj efekat je sinergetski pojačan tretmanom MDV-3100.
[0317] Slika 2 prikazuje srednji procenat rasta VCAP ćelija za svaku koncentraciju AZD5363, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa pet koncentracija MDV-3100, u rasponu od 0,1 µM do 10 µM (n=3). Pozitivne vrednosti (0 do 100%) pokazuju antiproliferativne efekte, i negativne vrednosti(0 do -100%) su za ubijanje ćelija. Ovi rezultati pokazuju da AZD5363 može inhibirati rast VCAP ćelija kao monoterapija i taj efekat je sinergetski pojačan tretmanom MDV-3100.
[0319] [0143] Slika 3 prikazuje srednju zapreminu tumora kod miševa, kada se tretiraju monoterapijom i kombinovanom terapijom koja uključuje AZD5363 i bikalutamid. Iako na slici nisu eksplicitni, podaci „AZD5363 bikalutamid“ prikazani na slici uključuju istu dozu i raspored kao što je prikazano na slici samo za AZD5363 i za sam bikalutamid, tj.100 mg/kg bd 5 dana tretman, 2 dana odmora AZD5363 u kombinaciji sa bikalutamidom 50 mg/kg bd.
[0320] Eksperimentalni detalji
[0322] Kombinacija AZD5363 sa MDV-3100
[0323] LNCaP i VCAP ćelijske linije prostate (American Tissue Culture Collection) rutinski su uzgajane u RMPI sa dodatkom 10% FCS i 2 mM L-glutamina. Kako bi se odredio efekat AZD5363 i MDV-3100 na rast ćelije, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji, izvršen je test proliferacije koristeći Sytox Green krajnju tačku za merenje broja živih ćelije posle 5 dana. Ukratko, ćelije LNCAP ili VCAP posejane su u ploče sa 384 komorica sa gustinom od 1500 ili 2500 ćelija po komorici, i ostavljene da se zalepe preko noći. Zatim su ćelije dozirane sa povećanim koncentracijama AZD5363 (0,01-1 µM), MDV-3100 (0,1-10 µM) ili kombinacijom svakog agensa u 6 × 6 matričnom formatu. Posle petodnevnog izlaganja jedinjenju, ćelijama je dodata Sytox Green boja nukleinske kiseline (Invitrogen) razređen u TBS-EDTA (TBS = Tris-puferisan fiziološki rastvor, EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina) pufer u konačnoj koncentraciji od 0,13mmol/L i broj mrtvih ćelija je detektovan koristeći Acumen Explorer. Ćelije su zatim prožimane dodatkom saponina (0,03% konačne koncentracije, razblaženog u TBS-EDTA puferu), inkubirane preko noći i izmeren je ukupan broj ćelija. Broj živih ćelija je zatim određen oduzimanjem broja mrtvih ćelija po komorici od ukupnog broja ćelija. Merenja pre doze urađena su kako bi se ukazao na broj živih ćelija na početku eksperimenta (Tz), i samim tim i na indikaciju da li je režim tretmana doveo do ćelijske smrti. Podaci su predstavljeni kao procenat rasta koristeći NCI formule na naredni način:
[0324] [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100 za koncentracije za koje važi Ti>/=Tz
[0325] [(Ti-Tz)/(Tz)] × 100 za koncentracije za koje važi Ti<Tz
[0327] Gde, 'Tz' predstavlja broj živih ćelija u nultoj vremenskoj tački, 'C' predstavlja kontrolni rast i 'Ti' predstavlja broj živih ćelija u prisustvu svakog režima leka. Ova formula daje procenat rasta od -100% do 100%. Negativni rezultati su za ubijanje ćelija, i pozitivni su za anti-proliferaciju. Podaci su prikazani na Slici 1 i Slici 2. Sinergizam kombinacije lekova procenjen je korišćenjem objedinjenog pristupa opisanog od strane C. Harbron (Stat. Med. 2010 Jul 20; 29(16): 1746-56).
[0328] Indeksi kombinacije i p vrednosti za tri eksperimenta
[0329] [0146] Kombinacija indeksa <1 ukazuje na sinergizam. 'p vrednosti' se odnose na statističku značajnost.
[0332]
[0335] Kombinacija AZD5363 sa bikalutamidom
[0336] Kombinacija AZD5363 sa bikalutamidom rezultuje većom inhibicijom rasta tumora od monoterapije u modelu ksenograftata raka prostate rezistentnog na kastraciju in vivo: LNCaP ćelije raka prostate (PTEN nula, pozitivne na androgenski receptor) su implantirane u bok atimičnih mužjaka golih miševa. Praćen je rast tumora i koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu. Kada je serumski PSA premašio 50 ng/mL, miševi su kastrirani. Miševi su nasumično raspoređeni u grupe i tretman je počeo kada se koncentracija PSA oporavila na najmanje 50 ng/mL. Tretman monoterapijom AZD5363 (100 mg/kg bd, 5 dana tretman, 2 dana odmora) rezultovao je 56% inhibicijom zapremine tumora, i tretman monoterapijom bikalutamidom (50 mg/kg kd), rezultovao je 42% inhibicijom zapremine tumora. Kombinacija je bila značajno efikasnija i rezultovala je 85% inhibicijom zapremine tumora. Ovi podaci pokazuju da je kombinacija AZD5363 i androgen antagonista bikalutamida dobro tolerisana i da rezultuje većom efikasnošću od ekvivalentnih doza monoterapije svakog jedinjenja. Rezultati su prikazani na Slici 3.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi
1. Kombinacija koja sadrži:
(S)-4-amino-N-(1-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-karboksamid (AZD5363), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;
sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora, izabranim iz grupe koju čine:
4-{3-[4-cijano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamid (MDV-3100) ; i
N-[4-cijano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid (bicalutamid);
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora koji je MDV-3100.
3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora koji je bikalutamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, za upotrebu kao lek u tretmanu raka prostate.
5. Kombinacija prema patentnom zahtevu 4, gde je rak prostate rezistentan na kastraciju.
6. Komplet koji sadrži:
(a) AZD5363, ili farmaceutski prihvatljiva so, u prvom jediničnom doznom obliku;
(b) MDV-3100 u drugom jediničnom doznom obliku;
(c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik;
i opciono, uputstva za upotrebu.
7. Komplet koji sadrži:
(a) AZD5363, ili farmaceutski prihvatljiva so, u prvom jediničnom doznom obliku;
(b) bikalutamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u drugom jediničnom doznom obliku;
(c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik;
i opciono uputstva za upotrebu.
8. Komplet prema patentnom zahtevu 6 ili 7, za primenu za tretman raka prostate.
9. Komplet u skladu sa patentnim zahtevom 8, za primenu za tretman raka prostate rezistentnog na kastraciju.
10. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka prostate, gde navedeni tretman obuhvata istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu MDV-3100, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
11. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka prostate, gde navedeni tretman uključuje istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu bikalutamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
12. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, gde je rak prostate rezistentan na kastraciju.
13. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, gde je rak prostate metastatski i rezistentan na kastraciju.
RS20191392A 2011-11-30 2012-11-30 Kombinacioni tretman raka RS59493B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564975P 2011-11-30 2011-11-30
EP12795842.9A EP2785349B2 (en) 2011-11-30 2012-11-30 Combination treatment of cancer
PCT/GB2012/052969 WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2012-11-30 Combination treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59493B1 true RS59493B1 (sr) 2019-12-31
RS59493B2 RS59493B2 (sr) 2023-02-28

Family

ID=47295082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191392A RS59493B2 (sr) 2011-11-30 2012-11-30 Kombinacioni tretman raka

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20140329786A1 (sr)
EP (1) EP2785349B2 (sr)
JP (1) JP6309454B2 (sr)
KR (1) KR102035361B1 (sr)
CN (1) CN103945849B (sr)
AU (2) AU2012321110B2 (sr)
CA (1) CA2856646C (sr)
CY (1) CY1122624T1 (sr)
DK (1) DK2785349T4 (sr)
ES (1) ES2762250T5 (sr)
FI (1) FI2785349T4 (sr)
HR (1) HRP20191982T4 (sr)
HU (1) HUE046667T2 (sr)
IL (1) IL232530B (sr)
LT (1) LT2785349T (sr)
MX (1) MX367640B (sr)
MY (1) MY175800A (sr)
PH (1) PH12014500943A1 (sr)
PL (1) PL2785349T5 (sr)
PT (1) PT2785349T (sr)
RS (1) RS59493B2 (sr)
RU (1) RU2640485C2 (sr)
SG (1) SG11201401471PA (sr)
SI (1) SI2785349T2 (sr)
SM (1) SMT201900708T1 (sr)
WO (1) WO2013079964A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
HUE048293T2 (hu) 2008-10-02 2020-07-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Eljárások hepatikus enkefalopátia kezelésére
WO2010091306A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Tokai Pharmaceuticals Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
WO2011103202A2 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
JP6100700B2 (ja) 2011-01-11 2017-03-22 ノバルティス アーゲー 組合せ
AU2012358219A1 (en) * 2011-12-22 2014-07-10 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for combination therapy using P13K/mTOR inhibitors
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
SG11201501870RA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
SG10201907684PA (en) 2013-01-15 2019-10-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen receptor modulator and uses thereof
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
CA2920317A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
ES3063787T3 (en) * 2013-10-01 2026-04-20 Novartis Ag Composition comprising a 17 a-hydroxylase/c17,20 lyase (cyp17a1) inhibitor and an akt inhibitor
JP6355724B2 (ja) * 2013-10-01 2018-07-11 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのアフレセルチブと組み合わせたエンザルタミド
WO2015116696A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
ES2863500T3 (es) 2015-04-10 2021-10-11 Capsugel Belgium Nv Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
EP3487497B1 (en) 2016-07-21 2021-09-08 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. Combinations comprising ar antagonists or inhibitors for use in treating glioblastoma
US10933059B2 (en) * 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
CN107670048B (zh) * 2017-08-30 2019-04-26 南京明臻医药科技有限公司 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用
MA50189A (fr) * 2017-09-22 2021-05-19 Dispersol Technologies Llc Formulations pharmaceutiques d'oligomère cyclique et d'abiratérone et procédés de formation et d'administration de celles-ci
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
CN108486041A (zh) * 2018-03-28 2018-09-04 华南农业大学 PI3K/Akt信号通路在鸡胚成纤维细胞内对马立克氏病毒增殖的应用及其检测方法
JP7644713B2 (ja) 2019-03-06 2025-03-12 プロペラ セラピューティクス インコーポレイテッド アビラテロンプロドラッグ

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (sr) 1963-04-04 1900-01-01
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB2265624B (en) 1992-03-31 1995-04-19 British Tech Group 17-substituted steroids useful in cancer treatment
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
JP2001519766A (ja) 1996-04-03 2001-10-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
BRPI9810945B8 (pt) 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
ID24300A (id) 1997-08-05 2000-07-13 Pfizer Prod Inc 4-AMINOPIROL(3,2-d)PIRIMIDIN SEBAGAI ANTAGONIS-ANTAGONIS RESEPTOR NEUROPEPTIDA Y
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2333770A1 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
IL152771A0 (en) 2000-06-26 2003-06-24 Pfizer Prod Inc PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS
BR0113585A (pt) 2000-08-31 2003-07-29 Hoffmann La Roche Derivados quinazolina como antagonistas adrenérgicos alfa-1
AP1893A (en) 2000-12-01 2008-09-23 Osi Pharm Inc Compounds specific to adenosine A1, A2A and A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
UY27220A1 (es) 2001-03-23 2002-09-30 Aventis Pharma Sa Combinación de un taxano con una quinasa ciclina-dependiente
AU2003235741B8 (en) 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
HRPK20041072B3 (hr) 2002-05-17 2007-07-31 Aventis Pharma S.A. Primjena docetaxela/doxorubicina/ciklofosfamida uadjuvantnoj terapiji karcinoma dojke i jajnika
DK1522314T3 (da) 2002-06-26 2014-05-26 Ono Pharmaceutical Co Midler for sygdomme forårsaget af vaskulær sammentrækning eller udvidelse
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
AU2003265636A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(2, 3-d)pyrimidine-4-yl and purin-6-yl urea compounds
JP4796301B2 (ja) 2002-11-08 2011-10-19 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ テクネチウム−９９ｍ及びレニウムで標識した小型作用剤及び組織、臓器及び腫瘍の画像化方法
JP4279784B2 (ja) 2002-12-04 2009-06-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
EP1444982A1 (de) 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
EP1615926A1 (en) 2003-04-21 2006-01-18 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (purin-6-yl) amino acid and production method thereof
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2546754A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Akt protein kinase inhibitors
WO2005063704A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アゼチジン環化合物およびその医薬
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
CA2590961C (en) 2004-12-28 2013-11-26 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
FR2880626B1 (fr) 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
JP2008531531A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 方法
JP4644737B2 (ja) 2005-05-13 2011-03-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールヒダントイン化合物
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
KR101420445B1 (ko) 2005-08-31 2014-07-16 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 수 난용성 제약학적 약제 및 항균제를 포함하는 조성물
AU2006284657B2 (en) 2005-08-31 2012-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2007125321A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP2029592A1 (en) 2006-04-25 2009-03-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2037931A2 (en) 2006-04-25 2009-03-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of pk inhibitors and other active agents
AR064415A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
AU2007338754A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3B] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
PL2201012T3 (pl) * 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
WO2010091306A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-12 Tokai Pharmaceuticals Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
ES2427917T3 (es) * 2009-02-10 2013-11-04 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo [4,3-b] piridazina y sus usos para el cáncer de próstata
CN102481294A (zh) * 2009-09-11 2012-05-30 拜耳医药股份有限公司 作为抗癌药物的取代(杂芳基甲基)乙内酰硫脲
BR112012027745A2 (pt) * 2010-04-27 2017-01-10 Univ Johns Hopkins método e composição imunogênica para tratamento de neoplásia

Also Published As

Publication number Publication date
ES2762250T3 (es) 2020-05-22
EP2785349A1 (en) 2014-10-08
CY1122624T1 (el) 2021-03-12
DK2785349T3 (da) 2020-01-02
JP6309454B2 (ja) 2018-04-11
ES2762250T5 (es) 2023-01-05
AU2013205648A1 (en) 2013-06-13
PL2785349T5 (pl) 2023-01-30
MX367640B (es) 2019-08-29
US20160151373A1 (en) 2016-06-02
CN103945849A (zh) 2014-07-23
HRP20191982T4 (hr) 2023-01-06
PH12014500943A1 (en) 2014-06-30
JP2015500225A (ja) 2015-01-05
US9737540B2 (en) 2017-08-22
RU2014119713A (ru) 2016-01-27
CN103945849B (zh) 2017-04-26
HUE046667T2 (hu) 2020-03-30
US20140329786A1 (en) 2014-11-06
SG11201401471PA (en) 2014-08-28
SI2785349T1 (sl) 2019-12-31
BR112014012261A2 (pt) 2017-06-13
AU2013205648B2 (en) 2015-02-05
EP2785349B1 (en) 2019-10-16
SMT201900708T1 (it) 2020-01-14
LT2785349T (lt) 2019-12-10
EP2785349B2 (en) 2022-11-09
MX2014006547A (es) 2014-07-09
KR20140098799A (ko) 2014-08-08
SI2785349T2 (sl) 2023-01-31
IL232530B (en) 2018-07-31
CA2856646C (en) 2020-01-14
KR102035361B1 (ko) 2019-11-08
DK2785349T4 (da) 2023-01-09
RS59493B2 (sr) 2023-02-28
HRP20191982T1 (hr) 2020-02-07
WO2013079964A1 (en) 2013-06-06
MY175800A (en) 2020-07-09
RU2640485C2 (ru) 2018-01-09
PL2785349T3 (pl) 2020-03-31
PT2785349T (pt) 2019-12-11
CA2856646A1 (en) 2013-06-06
HK1202253A1 (en) 2015-09-25
FI2785349T4 (fi) 2023-02-09
AU2012321110A1 (en) 2013-06-20
IL232530A0 (en) 2014-06-30
AU2012321110B2 (en) 2014-10-23
NZ625611A (en) 2016-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59493B1 (sr) Kombinacioni tretman raka
EP3066101B1 (en) Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
AU2012321106B2 (en) Administration of NEDD8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent
AU2017245601C1 (en) Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
TW202146007A (zh) 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
JP2015514796A (ja) ２から３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で癌を治療するのに使用するためのデキサナビノールまたはこの誘導体
WO2016061253A1 (en) Drug combination to treat melanoma
TWI341728B (en) Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
AU2022250707B2 (en) A pi3k-delta inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
US10238679B2 (en) Antitumor activity of multi-kinase inhibitors in colorectal cancer
JP7445826B2 (ja) 固形腫瘍治療用医薬組成物
HK1202253B (en) Combination treatment of cancer
NZ625611B2 (en) Combination treatment of cancer
KR20250152109A (ko) 종양학적 병리 및 신경병증성 통증 치료에 사용하기 위한 2-하이드록시-옥타데센-9-시스-오에이트
HK40064613A (en) Methods for treating cancer
HK40110657A (zh) 用於治疗癌症的cdk4抑制剂
WO2021108303A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of pulmonary hypertension
BR112014012261B1 (pt) Combinação e uso de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxamida com um modulador da sinalização do receptor de androgênio
HK1227400B (en) Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
HK1227400A1 (en) Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors