RS59534B1 - Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori - Google Patents

Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori

Info

Publication number
RS59534B1
RS59534B1 RS20191440A RSP20191440A RS59534B1 RS 59534 B1 RS59534 B1 RS 59534B1 RS 20191440 A RS20191440 A RS 20191440A RS P20191440 A RSP20191440 A RS P20191440A RS 59534 B1 RS59534 B1 RS 59534B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenylcyclopropyl
piperidin
azetidin
4alkyl
Prior art date
Application number
RS20191440A
Other languages
English (en)
Inventor
Fenglei Zhang
Joel R Courter
Liangxing Wu
Chunhong He
Leah C Konkol
Ding-Quan Qian
Bo Shen
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52595463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59534(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS59534B1 publication Critical patent/RS59534B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore enzima, koji selektivno moduliraju demetilazu, i njihove upotrebe. Posebna izvođenja razmatraju jedinjenja i indikacije bolesti koje su podložne lečenju modulacijom lizin specifične demetilaze-1 (LSD1).
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Epigenetičke modifikacije, mogu da utiču na genetsku varijaciju, kada je narušena njihova regulacija, mogu takođe da doprinesu razvoju različitih bolesti (Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004.18(19): p.2315-35). Nedavno, opširna ispitivanja genomike kancera su otkrile da su mnogi epigenetički regulatorni geni često mutirani ili je njihova ekspresija abnormalna kod različitih kancera (Dawson, M.A. and T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012.150(1): p. 12-27; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. and P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013.153(1): p.38-55). Ovo podrazumeva funkciju epigenetičkih regulatora kao pokretača kancera ili su permisivni za tumorigenezu ili napredovanje bolesti. Prema tome, deregulisani epigenetički regulatori su atraktivne terapeutske mete.
[0003] Jedan poseban enzim koji je povezan sa humanim bolestima je lizin specifična demetilaza-1 (LSD1), prva otkrivena histon demetilaza (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53). Sastoji se iz tri velika domena: N-terminalni SWIRM čija je funkcija ciljanje nukleozoma, „tower“ domen koji je uključen u protein-proten interakciju, kao što je transkripcioni korepresor, korepresor RE1 – utišavajućeg transkripcionog faktora (CoREST), i na kraju C terminalni katalitički domen čija sekvenca i struktura dele homologiju sa flavin adenin dinukleotid (FAD)-zavisnim monoamin oksidazama (tj., MAO-A i MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p.
20070-4; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006.13(7): p.
626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci U S A, 2006.103(38): p.13956-61). LSD1 takođe deli priličan stepen homologije sa drugom lizin specifičnom demetilazom (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). Iako je biohemijski mehanizam delovanja sačuvan u dve izoforme, smatra se da su specifičnosti prema supstratu različite sa relativno malim preklapanjima. Enzimske reakcije LSD1 i LSD2 su zavisne od redoks procesa FAD i potreba za protonovanim azotom u metilovanom lizinu se smatra da ograničava aktivnost LSD1/2 do mono- i dimetilacije na položaju 4 ili 9 histona 3 (H3K4 ili H3K9). Ovi mehanizmi čine LSD1/2 različitim od drugih familija histon demetilaza (tj. familije koja sadrži Jumonji domen) koja može da demetiluje mono-, di-, i tri-metilovane lizine preko alfa-ketoglutarat zavisnih reakcija (Kooistra, S.M. and K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p.
297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010.79: p.155-79).
[0004] Oznake metilovanog histona na K3K4 i H3K9 su generalno kuplovane sa redom transkripcionom aktivacijom i represijom. Kao deo korepresorskih kompleksa (npr., CoREST), prijavljeno je da LSD1 demetiluje H3K4 i reprimira transkripciju, dok LSD1, u nuklearnom receptorskom kompleksu hormona (npr., androgeni receptor), može da demetiluje H3K9 da bi se aktivirala ekspresija gena (Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005.437(7057): p.436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysinespecific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006.66(23): p.11341-7). Ovo ukazuje da specifičnost LSD1 prema supstratu može da se odredi sa pridruženim faktorima, pri čemu se regulišu alternativne ekspresije gena na način koji zavisi od konteksta. Pored histonskih proteina, LSD1 može da demetiluje ne-histonske proteine. Oni uključuju p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007.
449(7158): p.105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoterbound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010.107(50): p.21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011.7(8): p. e1002184), i miozin fosfataznu ciljnu podjedinicu 1 (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011.
71(3): p. 655-60). Lista ne-histonskih supstrata se povećava sa tehničkim napretcima u ispitivanjima funkcionalne proteomike. Ovo ukazuje na dodatne onkogenske uloge LSD1 izvan regulacije modelovanja hromatina. LSD1 se takođe udružuje sa drugim epigenetičkim regulatorima, kao što je DNK metiltransferaza 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009.41(1): p.125-9) i kompleksima histonskih deacetilaza (HDACs) (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002.99(11): p.7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006.26(17): p.6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1454-8). Ova udruživanja povećavaju aktivnosti DNMT ili HDACs. LSD1 inhibitori mogu prema tome da omoguće efekte HDAC ili DNMT inhibitora. Zaista, preklinička ispitivanja su već pokazala takav potencijal (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011.
13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013.8(9): p. e75136).
[0005] Prijavljeno je da LSD1 doprinosi različitim biološkim procesima, uključujući ćelijsku proliferaciju, epitelialmezenhimalnu tranziciju (EMT), i biologiji stem ćelija (i embrionskim stem ćelijama i stem ćelijama kancera) ili samo obnavljanju i ćelijskoj transformaciji somatskih ćelija (Chen, Y., et al., Lysinespecific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012.22(1): p.53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p.
3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011.13(6): p.652-9). Posebno, stem ćelije kancera ili ćelije koje iniciraju razvoj kancera imaju neka svojstva pluripotentnih stem ćelija koja doprinose heterogenosti ćelija kancera. Ovo svojstvo može da ćelije kancera učini otpornijim na konvencionalne terapije, kao što je hemioterapija ili radioterapija, i zatim nakon tretmana možu da se vrate (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011.17(3): p.313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). Prijavljeno je da LSD1 održava nediferencirani fenotip ćelija koje iniciraju tumor ili fenotip stem ćelija kancera kod spektra kancera (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). Akutne mijeloidne leukemije (AMLs) su primer neoplastičnih ćelija koje zadržavaju potencijal fenotipa sličnog nekoj manje diferenciranoj stem ćeliji ili stem ćeliji leukemije (LSC). Analiza AML ćelija uključujući čipove za gensku ekspresiju i imunoprecipitaciju hromatina sa sekvenciranjem sledeće generacije (ChIP-Seq) je otkrila da LSD1 može da reguliše podset gena uključenih u multiplim oncogenim programima za održavanje LSC (Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012.21(4): p.473-87; Schenk, T., et al., Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-transretinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012.18(4): p.605-11). Ova otkrića sugerišu potencijalni terapeutski benefit LSD1 inhibitora koji ciljaju kancere sa svostvima stem ćelija, kao što su AMLs.
[0006] Prekomerna ekspresija LSD1 se često uočava u mnogim tipovima kancera, uključujući kancer bešike, NSCLC, karcinome grudi, kancer jajnika, gliom, kolorektalni kancer, sarkom uključujući hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, osteosarkom, i rabdomiosarkom, neuroblastom, kancer prostate, karcinom ezofagealne skvamozne ćelije, i papilarni tiroidni karcinom. Značajno, ispitivanja koja su pronašla prekomerno eksprimiran LSD1 su bili u značajnoj vezi sa klinički agresivnim kancerima, na primer, rekurentnim kancerom prostate, NSCLC, gliomom, grudima, kancerom debelog creva, kancerom ovarijuma, karcinomom ezofagealne skvamozne ćelije, i neuroblastomom. U ovim ispitivanjima, ili isključivanje ekspresije LSD1 ili tretman sa malim molekularnim inibitorima LSD1 je za rezulatat imalo smanjenu proliferaciju ćelija kancera i/ili indukciju apoptoze. Videti, npr., Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011.128(3): p.574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012.12: p.13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p.512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013.
6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013.4(1): p.18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009.69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p.52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013.54(3): p.499-503.
[0007] Nedavno je prijavljena indukcija ekspresije CD86 inhibiranjem aktivnosti LSD1 (Lynch, J.T., et al., Ekspresija CD86 kao surogata ćelijskog biomarkera za farmakološku inhibiciju histon demetilaza lizinspecifične demetilaze 1. Anal Biochem, 2013.442(1): p.104-6). Ekspresija CD86 je marker sazrevanja dendritičnih ćelija (DCs) koje su uključene u antitumorski imunski odogovor. Primetno, CD86 funkcioniše kao kostimulatorni faktor za aktiviranje T ćelijke proliferacije (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013.121(5): p.734-44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013.13(4): p.227-42).
[0008] Pored uloge u kanceru, aktivnost LSD1 je takođe povezana sa virusnom patogenezom. Posebno, aktivnost LSD1 je izgleda u vezi sa virusnom replikacijom i ekspresijom virusnih gena. Na primer, LSD1 funkcioniše kao ko-aktivator da bi se indukovala genska ekspresija sa virusnih trenutnih ranih gena različitog tipa herpes virusa uključujući herpes simpleks virus (HSV), varičela zoster virus (VZV), i βherpesvirus humanog citomegalovirusa (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013.
5(167): p.167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009.15(11): p.1312-7). U ovom okruženju, inhibitor LSD1 je pokazao antivirusnu aktivnost blokiranjem replikacije virusa i menjanjem ekspresije gena povezanih sa virusom.
[0009] Nedavne studije su takođe pokazale da inhibicija LSD1 ili genetičkom deplecijom ili farmakološkom intervencijom povećava ekspresiju gena fetalnog globina u eritroidnim ćelijama (Shi, L., et al., Lizin-specifična demetilaza 1 je trapeutska meta za indukciju fetalnog hemoglobina. Nat Med, 2013.19(3): p.291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013.110(16): p.6518-23). Indukovanje gena fetalnog globina može potencijalno da bude od terapeutske koristi za bolesti β-globinopatije, uključujći β-talasemiju i bolest srpastih ćelija gde je narušena proizvodnja normalnog β-globina, komponente adultnog hemoglobina, (Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013.3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, and S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Osim toga, inhibicija LSD1 može da potencira druge klinčki korisne terapije, kao što je hidroksiurea ili azacitidin. Ova sredstva mogu da deluju, barem delom, na način da povećavaju ekspresiju γ-globinskog gena putem različitih mehanizama.
[0010] U suštini, LSD1 doprinosi razvoju tumora menjanjem epigenetičkih oznaka na histonskim i nehistonskim proteinima. Nakupljeni podaci su potvrdili da ili genetska deplecija ili farmakološka intervencija LSD1 normalizuje izmenjene genske ekspresije, čime indukuje programe diferencijacije u zrele ćelijske tipove, smanjivanjem ćelijske proliferacije, i promovisanjem apoptoz u ćelijama kancera. Prema tome, sami LSD1 inhibitori ili kombinovano sa uspostavljenim terapeutskim lekovima bi bili efikasni za lečenje bolesti koje su povezane sa aktivnosti LSD1.
[0011] WO2013/022047 A1 opisuje ciklopropanaminska jedinjenja kao inhibitore LSD1 i WO2013/057322 A1 opisuje heteroaril ciklopropilaminska jedinjenja kao inhibitore LSD1. WO2014/058071 A1 (objavljena 17-og aprila 2014 i prethodno stanje tehnike pod Članom 54(3) EPC) opisuje ciklopropanaminska jedinjenja sa efektom inhibiranja LSD1.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak je usmeren, između ostalog, jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su sastavne promenljive ovde definisane.
[0013] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule II i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0014] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na postupak inhibiranja LSD1 in vitro koji obuhvata dovođenje u kontakt LSD1 sa jedinjenjem Formule II.
[0015] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na jedinjenje Formule II za upotrebu u postupku lečenja LSD 1-posredovane bolesti kao što je definisano u zahtevima.
DETALJNI OPIS
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, LSD1-inhibirajuća jedinjenja kao što je jedinjenje Formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
X je -CH2- ili -CH2-CH2-;
Y je -CH2- ili -CH2-CH2-;
pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u Formuli II koji sadrže X i Y izuzev ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten sa kojim je vezana R<Z>;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji su izabrani između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril,C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4 alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>Rd1, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NRc1R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<e3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, ili S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su nezavisno izabrani između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-6 haloalkil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4-alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NRc5Rd5, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2<c5>R<d5>, i S(O)2NR<e5>R<d5>;
svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuta C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabraih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0017] Ovde su takođe prikazana, između ostalog, LSD1-inhibirajuća jedinjenja kao što je jedinjenje Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten B je 4-10 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je (1) monociklični C3-7cikloalkil, (2) monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, ili (3) spojeni biciklični ostatak koji ima Formulu (A):
pri čemu:
prsten C1 je C5-6cikloalkil ili 5-6 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C2 je (1) fenil, (2) C5-6cikloalkil, (3) 5-6 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, ili (4) 5-6 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
pri čemu pomenuti spojeni biciklični ostatak Formule (A) je vezan sa prstenom B preko prstena C1, i kada su supstituenti prstena C R<3>i R<4>su supstituisani sa bilo kom ili oba C1 i C2;
pri čemu prsten C je supstituisan na bilo kom atomu koji obrazuje prsten prstena B izuzev atoma koji obrazuje prsten u prstenu B sa kojim je vezana R<z>;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C<3-10>cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- are svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NRcC(O)Rb, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom atomu koji obrazuje prsten u prstenu B izuzev atoma koji obrzauje prsten u prstenu B sa kojim je vezana R<Z>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)N<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NRe3)NRc3Rd3, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, ili S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezaviso izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>,NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<C3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
1
R<5>i R<6>su svaka nezavisno izabrane od H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani beteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani beteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisana 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<e5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<e5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c2>i R<d2>sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<e5>C(=NR<e5>)NR<cd>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<e5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<e5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<e5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril u opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituentata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<e5>R<d5>, S(O)2<Rb5>, NR<e5>S(O)2R<b5>, NR<e5>S(O)2NR<e5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuta C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0018] U nekim izvođenjima, prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji ima ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S.
[0019] Jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
X je-CH2- ili -CH2-CH2-;
Y je -CH2- ili -CH2-CH2-;
pri čemu svaka R<2>je suptituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u Formuli II koji sadrži X i Y izuzev ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koga je vezana R<Z>;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NRcS(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani beteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-,i (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- are svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril,4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaka nezavisno izabrane između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10alkil-C1-4alkil-, C3-10
1
cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c6>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4 alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezaviso izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)<2Rb5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0 ili 1.
[0020] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule IIIa ili IIIb:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C<3-10>cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>,
1
C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidinskog prstena koji je prikazan u Formuli IIIa ili piperidinskog prstena koji je prikazan u Formuli IIIb izuzev ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koga je vezan R<Z>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>is halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaka nezavisno izabrane između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka
1
opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6 alkinil, C6-10aril C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NRc5C(O)ORa5, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 suptituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>,
1
NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0021] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule IVa ili IVb:
[0022] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule Va ili Vb:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
1
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NRc5S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)Rb5, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>,
2
SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e2>, R<e3>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, or 2.
[0023] U nekim izvođenjima, q je 0.
[0024] U nekim izvođenjima, q je 1.
[0025] U nekim izvođenjima, prsten A je fenil.
[0026] U nekim izvođenjima, n je 0.
[0027] U nekim izvođenjima, n je 1.
[0028] U nekim izvođenjima, R<1>je halo.
[0029] U nekim izvođenjima, R<1>je F.
[0030] U nekim izvođenjima, oba R<5>i R<6>su H.
[0031] U nekim izvođenjima, prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između N, O, i S.
[0032] U nekim izvođenjima, prsten C je azetidinil, ili piperidinil.
[0033] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, ili S(O)2R<b3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0034] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, OR<a3>, ili C(O)OR<a3.>
[0035] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>.
[0036] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil.
[0037] U nekim izvođenjima, R<4>je metil.
[0038] U nekim izvođenjima, R<4>je fenil.
[0039] U nekim izvođenjima, R<4>je CN.
[0040] U nekim izvođenjima, R<4>je -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2-C(=O)N(CH3)2, ili -CH2CH2OH.
[0041] U nekim izvođenjima, R<4>je -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), ili-CH2-C(=O)N(CH3)2.
[0042] U nekim izvođenjima, R<4>je -CH2-CN.
[0043] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil, 4-10 članog heterocikloalkila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0044] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supsituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)ORa2, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0045] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, i S(O)2R<b2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0046] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između F, Cl, CF3, CN, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(i-Pr), CONH(CH(CH3)(CF3)), fenil, ciklopropil, pirimidinil, i taizolil.
[0047] U nekim izvođenjima, R<Z>je H, C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-4alkil i C6-10aril-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa halo ili OR<a4>.
[0048] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4 alkil.
[0049] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4 alkil supstituisan sa metoksi.
[0050] U nekim izvođenjima, R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil- supstituisan sa fluoro.
[0051] U nekim izvođenjima, R<Z>je H, metil, metoksimetil, ili 4-fluorofenilmetil.
[0052] U nekim izvođenjima, R<Z>je H.
[0053] U nekim izvođenjima, p je 0.
[0054] U nekim izvođenjima, p je 1.
[0055] U nekim izvođenjima, p je 2.
[0056] U nekim izvođenjima, m je 0.
[0057] U nekim izvođenjima, jedinjenje ima trans konfiguraciju u odnosu na di-supstituisanu ciklopropil grupu koja je prikazana u Formuli II (ili bilo koje od Formula IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, i Vb).
[0058] U nekim izvođenjima, svaka R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituentata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0059] U nekim izvođenjima, svaka R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0060] U nekim izvođenjima, svaka R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstitutenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cikanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0061] U nekim izvođenjima, svaka R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0062] U nekim izvođenjima, svaka R<a>, R<b>, R<c>, i Rd je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu
2
pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkilje opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0063] U nekim izvođenjima, svaka R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0064] U nekim izvođenjima, svaka R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0065] U nekim izvođenjima, svaka R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabrani između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0066] U nekim izvođenjima, svaka R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0067] U nekim izvođenjima, svaka R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0068] U nekim izvođenjima, svaka R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0069] U nekim izvođenjima, svaka R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0070] Podrazumeva se da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih pronalazaka, mogu takođe da budu obezbeđene kombinovano u jednom izvođenju. Suprotno, različite karakteristike pronalaska koje su, za sažetost, opisane u kontekstu predmetnog pronalaska, mogu takođe da budu obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0071] Slobodna veza koja prelazi ostatak prstena u bilo kojoj strukturi ili ovde predstavljenoj formuli je namenjena da pokaže, osim ukoliko drugačije nije naznačeno, da veza može da se poveže sa bilo kojim atomom koji obrazuje prsten u ostatku prstena. Na primer, gde prsten A u Formuli I je naftil grupa, R<1>supstituent, ukoliko je prisutan, može da bude supstituisan na bilo kom od dva prstena koji obrazuju naftil grupu. Kao što je ovde opisano, gde prsten C je spojeni biciklični ostatak Formule (A), fraza "pri čemu pomenuti spojeni biciklični ostatak Formule (A) je vezan sa prstenom B preko prstena C1, i pri čemu su supstituenti Prstena C R<3>i R<4>supstituisani na jednom ili oba C1 i C2" je namenjena da naznači da (1) prsten B Formule I je povezan sa prstenom C1 i nije povezan sa prstenom C2, (2) R<4>je supstituisan ili na prstenu C1 ili prstenu C2, i (3) i bilo koji R<3>koji je prisutan je supstituisan ili na prstenu C1 ili prstenu C2. Slobodna veza preko prstena C1 u Formuli (A) je namenjena da pokaže da se prsten C1 (ne prsten C2) vezuje sa prstenom B.
[0072] Kao što se ovde koristi, fraza "opciono supstituisani" označava nesupstituisani ili supstituisani. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisani" označava da je atom vodonika uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu je ogrančena njegovom valencom. Kroz definicije, termin "Ci-j" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su i i j celi brojevi i ukazuju na broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6, i slično.
[0073] Termin "z-člani" (gde z je celi broj) obično opisuje broj ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten u ostatku pri čemu broj atoma koji obrazuju prsten je z. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena, i 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkilne grupe.
[0074] Ternim "ugljenik" se odnosi na jedan ili više ugljenikovih atoma.
[0075] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na zasićenu ugljenovodoničnu grupu koja može da bude pravog lanca ili razgranata, koja ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkilna grupa sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma, ili od 1 do 3 ugljenikova atoma. Primeri alkilnih ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, i t-butil.
[0076] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkoksi," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. Primer alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, i propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi). U nekim izvođenjima, alkilna grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika.
[0077] Kao što se ovde koristi, "Ci-jalkenil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terimima, se odnosi na nezasićenu ugljenovodoničnu grupu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikova atoma. Primer alkenil grupa uključuje, ali nisu ograničene na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil, i slično.
[0078] Kao što se ovde koristi, "Ci-jalkinil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza i ima i do j ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje, ali nisu ograničene na, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma.
[0079] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-j alkilamino," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri alkilamino grupa uključuju metilamino, etilamino, i slično.
[0080] Kao što se ovde koristi, termin "di-Ci-j-alkilamino," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -N(alkil)2, pri čemu svaka od dve alikl grupe ima, nezavisno, i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, svaka alikl grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, dialkilamino grupa je -N(C1-4alkil)2kao što je, na primer, dimetilamino ili dietilamino.
[0081] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkiltio," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -S-alkil, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U
2
nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkiltio grupa je C1-4alkiltio kao što je, na primer, metiltio ili etiltio.
[0082] Kao što se ovde koristi, termin "amino," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -NH2.
[0083] Kao što se ovde koristi, termin "aril," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) aromatični ugljovodonik, kao što je, ali nije ograničeno na, fenil, 1-naftil, 2-naftil, antracenil, fenantrenil, i slično. U nekim izvođenjima, aril je C6-10aril. U nekim izvođenjima, aril grupa je prsten naftalena ili fenil prsten. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.
[0084] Kao što se ovde koristi, termin "karbonil", koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na -C(O)- grupu.
[0085] Kao što se ovde koristi, term "Ci-j cijanoalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa CN grupom.
[0086] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jcikloalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na nonaromatični ciklični ugljenovodonični ostatak koji ima i do j ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten, koji opciono može da sadrži jednu ili više alkenilen grupa kao dela strukture prstena. Cikloalkilne grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) sisteme prstena. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kombinovanih (tj., koji imaju zajedničku) sa cikloalkilnim prstenom, na primer, benzo derivativima ciklopentana, ciklopentena, cikloheksanima, i slično. Jedan ili više ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten cikloalkilne grupe mogu da se oksiduju da bi se obrazovale karbonilne veze. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil, ili C5-6cikloalkil. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, i slično. Dalji primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0087] Kao što se ovde koristi, "Ci-jhaloalkoksi," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-haloalkil koja ima i do j ugljenikovih atoma. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. Dodatni primer haloalkoksi grupe je OCHF2. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je C1-4haloalkoksi.
[0088] Kao što se ovde koristi, term "halo," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na atom halogena koji je izabran između F, Cl, I ili Br. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena koji je izabran između F, Cl, ili Br. U nekim izvođenjima, halo supstituent je F.
[0089] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jhaloalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu da budu isti ili različiti, gde "s" je broj ugljenikovih atoma u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluorometil, difluorometil, ili trifluorometil. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je trifluorometil. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0090] Kao što se ovde koristi, term "heteroaril," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) aromatični heterociklični ostatak, koji ima jedan ili više heteroatoma članova prstenova izabranih
2
između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 5- do 10-člana ili 5- do 6-člana. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 5-člana. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 6-člana. Kada heteroarilna grupa sadrži više od jednog heteroatoma člana prstena, heteroatomi mogu da budu isti ili različiti. Atomi azota u prstenu(ovima) heteroarilne grupe mogu da budu oksidovani da se obrazuju N-oksidi. Primer heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničene na, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazoluil, furanil, tiofenil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, indoleil benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, triazinil, i slično.
[0091] 5-člani heteroaril je heteroarilna grupa koja ima pet atoma koji obrazuju prsten pri čemu jedan ili više atoma koji obrazuju prsten su nezavisno izabrani između N, O, i S. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1 ilia 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, N, NH, O, i S. Primer petočlanih prstena heteroarila su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil, i 1, 3, 4-oksadiazolil.
[0092] 6- člani heteroaril je heteroarilna grupa koja ima šest atoma koji obrazuju prsten pri čemu jedan ili više atoma koji obrazuju prsten je N. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, 6- člana heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstna. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH i N. Primer šestočlanih heteroarila prstena su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, i piridazinil.
[0093] Kao što se ovde koristi, termin "heterocikloalkil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminoma, se odnosi na nearomatični heterociklični sistem prstena, koji mogu opciono da sadrže jednu illi više nezasićenih veza kao dela strukture prstena, i koji bar jedan član heteroatoma prstena nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. Kada heterocikloalkilna grupa sadrži više od jednog heteroatoma u prstenu, heteroatomi mogu da budu isti ili različiti. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), i S(O)2. Heterocikloalkilne grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) sisteme prstena, uključujući spiro sisteme. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstena (npr., imaju zajedničku vezu sa) ne aromatičnim prstenom, na primer, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin, dihidrobenzofuran i slično. Ugljenikovi atomi ili heteroatomi u prstenu(ovima) heterocikloalkilne grupe mogu da budu oksidovani da se obrazuje karbonil, sulfinil, ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može da bude kvaternizovan. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je 5- do 10-člani, 4- do 10-člani, 4- do 7-člani, 5-člani, ili 6-člani. Primeri heterocikloalkilnih grupa uključuju 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolinil, dihidrobenzofuranil, azetidinil, azepanil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, i piranil.
2
[0094] Ovde opisana jedinjenja mogu da budu asimetrična (npr., da imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereoizomeri, su namenjeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu da budu izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci kako mogu da se dobiju optički aktivni oblici iz optički inaktivnih polaznih materijala su poznati u oblasti tehnike, kao što je rezolucija racemskih smeša ili pomoću stereoselektivne sinteze. Mnogi geometrijiski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe da se nalaze u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska i mogu da se izoluju kao smeša izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici.
[0095] Kada jedinjenja iz pronalaska sadrže hiralni centar, jedinjenja mogu da budu bilo koje od mogućih stereoizomera. U jedinjenjima sa jednim hiralnim centrom, stereohemija hiralnog centra može da bude (R) ili (S). U jedinjenjima sa dva hiralna centra, stereohemija hiralnih centara može svaka nezavisno da bude (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može da bude (R) i (R), (R) i (S); (S) i (R), ili (S) i (S). U jedinjenjima sa tri hiralna centra, stereohemija svakog od tri hiralna centra svaka može nezavisno da bude (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može da bude (R), (R) i (R); (R), (R) i (S); (R), (S) i (R); (R), (S) i (S); (S), (R) i (R); (S), (R) i (S); (S), (S) i (R); ili (S), (S) i (S).
[0096] Rezolucija racemskih smeđa jedinjenja može da se izvede bilo kojim brojnim postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike. Primer postupka uključuje frakcionu rekristalizaciju kiseline za hiralno razdvajanje koja je optički aktivna, organka kiselina koja obrazuje so. Pogodni agensi razdvajanja za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Druga sredstva za razdvajanje koja su pogodna za postupke frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerijski čisti oblici α-metilbenzilamina (npr., S i R oblici, ili diastereoizomerijski čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.
[0097] Rezolucija racemskih smeša može takođe da se izvede elucijom na koloni spakovanoj sa optilki aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodne kompozicije rastvarača elucije mogu da se odrede od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.
[0098] Jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju kao rezultat izmene jednostruke veze sa susedno dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protoma. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji predstavljaju stanja izomernog protonovanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera uključuje keto - enolne parove, amid - imidne kiselinske parove, laktam - laktim parove, amid – imidne kiselinske parove, enamin - imin parove, i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dva ili više položaja heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1, 2, 4-triazol, 1H- i 2H- izoindol, i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu da budu u ekvilibrijumu ili sterno zaključani u jednom obliku pomoću odgovarajuće supstitucije.
[0099] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da uključe sve izotope atoma koji se pojavljuju u intermedijarima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve.
[0100] Termin "jedinjenje" kao što se ovde koritsti je namenjen da uključi sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Ovde prikazana jedinjenja identifikovana sa imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik su namenjena da uključe druge tautomerne oblike osim ukoliko nije drugačije naznačeno (npr., u slučaju purinskih prstenova,
2
osim ukoliko nije drugačije naznačeno, kada ime jedinjenja ili struktura ima 9H tautomer, razume se da je 7H tautomer takođe obuhvaćen).
[0101] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se nađu zajedno sa drugim supstancama kao što je voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili mogu da se izoluju.
[0102] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovani. Pod "u suštini izolovani" znači da je jedinjenje bar delom ili u suštini je odvojeno iz okruženja u kome je obrazovano ili detektovano. Parcijalno odvajanje može da uključi, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjem iz pronalaska. Suštinsko odvajanje može da uključi kompozicije koje sadrže bar oko 50%, bar oko 60%, bar oko 70%, bar oko 80%, bar oko 90%, bar oko 95%, bar oko 97%, ili bar oko 99% u odnosu na masu jedinjenja pronalaska, ili njegove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinski u oblasti tehnike.
[0103] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćena da naznači ta jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, obuhvaćeni obimom medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa razumnim odnosom benefita/rizika.
[0104] Izrazi, "ambientalna temperatura" i "sobna temperatura," kao što se ovde koristi, su jasni u oblasti tehnike, i generalno se odnose na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja je približna sobnoj temperaturi u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0105] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate prikazanih jedinjenja gde je roditeljsko jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselinskog ili baznog ostatka u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; bazne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska uključuju konvencionalne obrazovane ne-toksične soli roditeljskog jedinjenja, na primer, iz ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu da se sintetišu iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu da se dobiju reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u njihovoj smeši; generalno, poželjni su ne-vodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Lista pogodnih soli može da se nađe u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 171h Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0106] Ovde mogu da se koriste sledeće skraćenice: AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (acetatni anhidrid); aq. (vodeni); atm. (atmosfera(e)); Bok (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); br (širina); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en); DCM (dihlorometan); DIAD (N,N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMF (N,N-dimetilformamid); EA (etil acetat); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta kuplovanja); LCMS (tečna hromatografija – masena spektrometrija); m (multiplet); M (molarni); mCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina); MS (Masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minut(i)); mL (mililitar(i)); mmol (milimol(i)); N
2
(normal); nM (nanomolarni); NMP (N-metilpirolidinon); NMR (nuklearna magnetno-rezonantna spektroskopija); OTf (trifluorometansulfonat); Ph (fenil); pM (pikomolar); RP-HPLC (reverzno fazna tečna hromatografija visokih performansi); s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tercijarni); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); µg (mikrogram(i)); µL (mikrolitar(tri)); µM (mikromolar); mas % (maseni procenat).
Sinteza
[0107] Jedinjenja iz pronalaska, uključujući njihove soli, mogu da se dobiju korišćenjem poznatih postupaka organska sinteze i mogu da se sintetišu prema bilo kom od brojnih mogućih načina sinteze.
[0108] Reakcije za dobijanje jedinjenja iz pronalaska mogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koji brzo mogu da se izaberu od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze. Pogodni rastvarači u suštini mogu da ne reaguju sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijarima, ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode, npr., temperature koje mogu da imaju opseg od temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može da se izvede u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, pogodni rastvarači za određeni korak reakcije može da bude izabran od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.
[0109] Dobijanje jedinjenja iz pronalaska može da uključi zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i odabir odgovarajućih zaštitnih grupa, može brzo da se odredi od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. Hemija zaštitnih grupa može da se pronađe u, na primer, u P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006). Zaštitne grupe u sintetičkim šemama su obično predstavljene sa "PG."
[0110] Reakcije mogu da se prate u skladu sa bilo kojim postupkom pogodnim iz oblasti tehnke. Na primer, obrazovanje proizvoda može da se prati spectroskopskim sredstvima, kao što je nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija (npr., 1H ili 13C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija, ili postupci hromatografije kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), tečna hromatografija-masena spektrometrija (LCMS), ili hromatografija na tankom sloju (TLC). Jedinjenja mogu da se prečiste od strane stručnjaka iz oblasti različitim postupcima, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem.2004, 6(6), 874-883) i normalno fazna silikatna hromatografija.
[0111] Jedinjenja formule 3 mogu da se dobiju postupcima koji su navedni u Šemi 1. Derivat ciklopropilamina formule 1 može da reaguje sa aldehidima formule 2 pod uslovima reduktivne aminacije koji su dobro poznati iz oblasti organske sinteze da se dobiju odgovarajući proizvodi formule 3. Na primer, reakcija reduktivne aminacije može da izvede u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM ili THF korišćenjem redukujućeg sredstva, ali koji nisu ograničeni na, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina. Ukoliko bilo koja funkcionalna grupa u jedinjenju 1 ili 2 je zaštićena da bi se izbegle bilo koje sporedne reakcije, naknadni korak uklanjanja zaštite može da se izvede da bi se dobio konačni proizvod formule 3. Uslovi za uklanjanje zaštite mogu da se nađu u literaturi ili su detaljno opisani u primerima u tekstu ispod. Polazni materijali formule 1 ili 2 ili nisu komercijalno dostupni, ili mogu da se dobiju kao što je ovde opisano, ili su dobijeni korišćenjem postupaka koji su prikazani u literaturi.
Šema 1
[0112] Jedinjenja formule 3a mogu alternativno da se sintetišu postupcima koji su navedeni u Šemi 2.
Reduktivna aminacija derivata ciklopropilamina formule 1 sa aldehidima formule 4 korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u Šemi 1 mogu da se dobiju jedinjenja formule 5. Slobodna amino grupa u jedinjenju 5 može zatim da bude zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom (PG) kao što je, ali nije ograničeno na, CF3CO i Cbz, nakon čega sledi selektivno uklanjanje Bok zaštitne grupe kiselinom da se dobije jedinjenje 6. Reduktivna aminacija jedinjenja 6 sa ketonom 7 u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM sa redukujućim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidridom može da se dobije jedinjenje 8, kome može da se ukloni zaštita da se dobiju jedinjenja formule 3a.
1
Šema 2
[0113] Jedinjenja formule 3b mogu da se dobiju postupcima koji su navedeni u Šemi 3 polazeći od jedinjenja formule 1 i jedinjenja 9 reduktivnom aminacijom u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili THF korišćenjem redukujućeg sredstva kao što je, ali je ograničeno na, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u pristustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina. Ukoliko bilo koje funkcionalne grupe u jedinjenju 1 ili 9 su zaštićene da bi se izbegle bilo koje sporedne reakcije, naknadni korak uklanjanja zaštite može da se izvede da se dobije konačni proizvod formule 3b.
Šema 3
2
[0114] Derivati ciklopropilamina formule 1 mogu da se dobiju korišćenjem postupaka koji su navedeni u Šemi 4, polazeći od α,β-nezasićenih estara formule 10 (gde je R alkil kao što je etil) koji su ili komercijalno dostupni ili su dobiveni korišćenjem prikazanih postupaka u literaturi ili ovde detaljno prikazanih. Ciklopropanacijom jedinjenja 10 pod standardnim uslovima kao što je Corey-Chaykovskyova reakcija mogu da se dobiju ciklopropil derivati formule 11. Estar može da se saponifikuje da se dobiju kiseline formule 12, koje mogu da se izlože standardnim Curtius-ovim uslovima preuređenja nakon čega sledi uklanjanje zaštite da se dobiju ciklopropilamin derivati formule 1.
Šema 4
enje
Postupci upotrebe
[0115] Jedinjenja iz pronalaska su LSD1 inhibitori i, prema tome, korisni su u lečenju bolesti i poremećaja koji su povezani sa aktivnosti LSD1. Za ovde opisane upotrebe, može da se koristi bilo koje od jedinjenja iz pronalaska, uključujući bilo koje njegovo izvođenje.
[0116] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivna za LSD1 u odnosu na LSD2, što znači da se jedinjenja vezuju za ili inhibiraju LSD1 sa većim afinitetom ili potencijom, u poređenju LSD2. Uopšteno, selektivnost može da bude bar oko 5-puta, bar oko 10-puta, bar oko 20-puta, bar oko 50-puta, bar oko 100-puta, bar oko 200-puta, bar oko 500-puta ili bar oko 1000-puta.
[0117] Kao inibitori LSD1, jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenju LSD1-posredovanih bolesti i poremećaja. Termin "LSD1-posredovana bolest" ili "LSD1-posredovani poremećaj" se odnosi na bilo koji bolest ili stanje u kojoj LSD1 igra ulogu, ili gde bolest ili stanje je povezano sa ekspresijom ili aktivnošću LSD1. Jedinjenja i pronalaska mogu prema tome da se koristi za lečenje ili slabljenje težine bolesti i stanja gde je poznato da LSD1 igra ulogu.
[0118] Bolesti i stanja koja mogu da se leče korišćenjem postupaka iz pronalazaka generalno uključuju kancere, inflamaciju, autoimunske bolesti, virusom indukovana patogeneza, beta-globinopatije, i drge boleti povezane sa LSD1 aktivnosti.
[0119] Kanceri koji mogu da se leče korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju, na primer, hematološke kancer, sarkomi, kanceri pluća, gastrointestinalni kanceri, kanceri genitourinarnog trakta, kanceri, kanceri kostiju, kanceri nervnog sistema, ginekološki kanceri, i kanceri kože.
[0120] Primeri hematoloških kancera uključuju, na primer, limfome i leukemije kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična limfocitna leukemija (CML), difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), limfom folikularnih ćelija omotača, ne-Hodžkinov limfom (uključujući relapsni ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodčkinov limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr., primarna mijelofibroza (PMF), policitemija vera (PV), esencijalna trombocioza (ET)), mijelodisplazija sindrom (MDS), i multipli mijelom.
[0121] Primeri sarkoma uključuju, na primer, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, mioksom, rabdomiom, fibrom, lipom, harmatoma, i teratom.
[0122] Primeri kancera pluća uključuju, na primer, ne-sitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), bronhogeni karcinom (skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije, adenokarcinom), alveolarni (broniolarni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni harmatoma, i mezoteliom.
[0123] Primeri gastrointestinalnih kancera uključuju, na primer, kancere jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), stomaka (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kaposi-jev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, viloni adenom, harmatoma, leijomiom), i kolorektalni kancer.
[0124] Primeri kancera genitouriarnog trakta uključuju, na primer, kancere bubrega (adenokarcinom, Wilm-ov tumor [nefroblastom]), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom).
[0125] Primeri kancera jetre uključuju, na primer, hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, i hemangiom.
[0126] Primeri kancera kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulum ćelija), multipli mijelom, hordom malignih džinovskih ćelija tumora, osteohronfrom (egzostoze koštanog tkiva), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom, i tumori džinovskih ćelija
Primer kancera nervnog sistema, na primer, kanceri lobanja (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meninga (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiform, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i Lhermitte-Duclos-ova bolest.
[0127] Primeri ginekoloških kancera uključuju, na primer, kancere uterusa (karcinom endometrijuma), cerviks (cervikalni karcinom, pre-tumorska cervikalna displazija), ovarijuma (kancere ovarijuma (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani adenokarcinom), granulosa-tekalni ćelijski tumori, Sertoli-Leydig-ovi ćelijski tumori, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bledih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), i falopijevih tuba (karcinom).
[0128] Primer kancera kože uključuje, na primer, melanom, karcinom bazalih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-jev sarkom, displastični nevusi mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom, i keloidi.
4
[0129] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje tipa kancera gde LSD 1 može da bude prekomerno eksprimiran uključujući, na primer, grudi, prostate, glave i vrata, laringealni, oralni, i tireoidne kancere (npr., papilarni tiroidni karcinom).
[0130] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje genetičkih poremećaja kao što su Cowden-ov sindrom i Bannayan-Zonana sindrom.
[0131] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje virusnih bolesti kao što su herpes simpleks virus (HSV), varičela zoster virus (VZV), humani citomegalovirus, hepatitis B virus (HBV), i adenovirus.
[0132] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje beta-globinopatija uključujući, na primer, betatalasemiju i anemiju srpastih ćelija.
[0133] Kao što se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na dovođenje u kontakt naznačenih ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" LSD1 proteina sa jedinjenjem iz pronalaska uključuje ordiniranje jedinjenja iz predmetnog pronalaska individui ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima LSD1 protein, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži LSD1 protein.
[0134] Kao što se ovde koristi, termin "individua" ili "pacijent" se naizmenično koristi, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinju, stoku, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0135] Kao što se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje pokreće biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, individui ili čoveku od strane istraživača, veterinara, medicinkog lekara ili drugog kliničara.
[0136] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod životinje koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj." zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod idividue koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj." reverzije patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjivanje težine bolesti.
[0137] Kao što se ovde koristi, termin "prevencija" ili "sprečiti" se odnosi na sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja može da ima predispoziciju za bolest, stanje ili poremećaj ali još ne prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0138] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim tretmanima gde se jedinjenje iz pronalaska ordinira zajedno sa drugim tretmanima kao što je ordiniranje jednog ili više od dodatnih terapeutskih sredstava. Dodatna terapeutska sredstva su obično ona koja se normalno koriste za lečenje određenog stanja koje treba da se leči. Dodatna terapeutska sredstva mogu da uključe, npr., hemoterapeutike, anti-inflamatorna sredstva, steroide, imunosupresante, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K inhibitore za lečenje LSD1-posredovanih bolesti, poremećaja ili stanja. Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu pacijentu da se ordiniraju istovremeno ili sekvencijalno.
[0139] U nekim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa terapeutskim sredstvom koje cilja epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju lizin histon metiltransferaze lizina, metil transferaze arginina histona, histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze, i DNK metiltransferaze. Inhibitori histon deacetilaze uključuju, npr., vorinostat.
[0140] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa hemoterapeutskim sredstvima, ili sa drugim anti-proliferativnim sredstvima. Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste kombinovano sa medicinskom terapijom kao što je operacija ili radioterapija, npr., gama-zračenje, radioterapija neutronskim laserom, radioterapija elektronskim laserom, protonska terapija, brahiterapija, i sistemski radioaktivni izotopi. Primeri pogodnih hemoterapeutskih sredstva uključuju bilo koje od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsen trioksid, asparaginaza, azacitidin, bendamustin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenozni, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditosilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, panobinostat, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, hinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil iperit, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat, i zoledronat.
[0141] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ruksolitinibom.
[0142] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, edinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ciljanim terapijama, uključujući inhibitore JAK kinaze (Ruksolitinib, JAK1-selektivni), inhibitore Pim kinaze, inhibitore PI3 kinaze uključujući PI3K-delta selektivne i PI3K inhibitore širokog spektra, MEK inhibitore, inhibitore ciklin zavisne kinaze, b-RAF inhibitore, mTOR inhibitore, inhibitore proteazoma (Bortezomib, karfilzomib), HDAC-inhibitore (Panobinostat, Vorinostat), inhibitore DNK metil transferaze, deksametazon, bromo i inhibitore ekstra terminalne članove familije i inhibitore indoleamin 2,3-dioksigenaze.
[0143] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa kortikosteroidom kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.
[0144] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa imunskim supresantom kao što je fluocinolon acetonid (Retisert®), rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon), ili ciklosporin (Restasis®).
[0145] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), natrijum hialuronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet natrijum (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hidroksieikosatetraenoinska kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (analog sintetičkog resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lakritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsilvania and Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, dihiafosol tetranatrijum (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, natrijum mikofenolat, etanercept (Embrel®), hidroksihlorohin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ili talidomid.
[0146] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između antibiotika, antivirutika, antigljivičnog sredstva, anestetika, anti-inflamatornih sredstava uključujći steroidna i nesteroidna antiinflamatorna sredstva, i antialergijska sredstva. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što je amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, i kanamicin; fluorohinolone kao što je ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; naftiridin; sulfonamide; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetracikline; rifampin i njegove derivate ("rifampin-e"); cikloserin; beta-laktame; cefalosporine; amfotericine; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; kromolin; jodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidne antibiotike.
[0147] Drugi primeri sredstava, pri čemu jedno ili više od kojih je obezbešeno jedinjenje mogu takođe da budu kombinovani da uključe: tretman za Alzhajmerovu bolest kao što je donepezil i rivastigmin; tretman za Parkinsonovu bolest kao što je LDOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifenidil, i amantadin; sredstvo za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr., Avonex® i Rebif®), glatiramer acetat, i mitoksantron; tretman za astmu kao što je albuterol i montelukast; sredstvo za lečenje šizofrenije kao što je zipreksa, risperdal, serokvel, i haloperidol; anti-inflamatorno sredstvo kao što je kortikosteroid, kao što je deksametazon ili prednizon, TNF blokator, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid, i sulfasalazin; imunomodulatorno sredstvo, uključujući imunosupresivna sredstva, kao što je ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin, i sulfasalazin; neutrotrofni faktor kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, anti-konvulzant, blokator jonskog kanala, riluzol, ili anti-Parkinson-ovo sredstvo; sredstvo za lečenje kardiovaskularne bolesti kao što je betablokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalcijumovog kanala, ili statin; sredstvo za lečenje bolesti jetre kao što je kortikosteroid, holestiramin, interferon, i anti-viralno sredstvo; sredstvo za lečenje poremećaja krvi kao što je kortikosteroid, anti leukemijsko sredstvo, ili faktor rasta; ili sredstvo za lečenje poremećaja imunodeficijencije kao što je gama globulin.
[0148] Biološki lekovi, kao što su antitela i citokini, korišćeni kao antikancerogena sredstva, mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska. Dodatno, lekovi koji moduliraju mikrookruženje ili imunske odgovore mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska. Primeri takvih lekova su anti-Her2 antitela, anti-CD20 antitela, anti-CTLA1, anti-PD-1, anti-PDL1, i drugi imunoterapeutski lekovi.
Formulacija, dozni oblici i ordiniranje
[0149] Kada se koriste kao farmaceutici, kompozicije iz pronalaska mogu da se ordinirajuu obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se dobiju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj oblasti tehnike, i mogu da se ordiniraju različitim načinima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od površine koja treba da se tretira. Ordiniranje može da bude površinski lokalno (uključujući transdermalno, epidermalno, očno i na mukoznim membrama uključujuči intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonarno (npr., inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosoli, uključujući pomoću nebulizatora; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno ordiniranje uključuje intravenozno, intraarterijalno, subkutanozno, intraperitonealno intramuskularno ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, ordiniranje. Parenteralno ordiniranje može da bude u obliku jedne bolus doze, ili može da bude, na primer, kontinualna perfuziona pumpa. Farmaceutske kompozicije i formulacije za površinsko davanje mogu da uključe transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, na bazi praška ili uljane baze, sredstva za stvrdnjavanje i slično mogu da budu neophodni ili poželjni.
[0150] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kombinovano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za površinsko davanje. U dobijanju kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak je obično pomešan sa ekscipijentom, razblažen sa ekscipijentom ili zatvoren u takvom nosaču u njegovom obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog kontejnera. Dok ekscipijent služi kao rastvarač, on može da bude čvrsta supstanca, polu-čvrsta, ili tečni materijal koji, deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao čvrst ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10% u odnosu na masu aktivnog jedinjenja, meke i čvrste želatinske kapsule, supozitorije, sterilni injektabilni rastvori, i sterilni spakovani praškovi.
[0151] U dobijanju formulacije, aktivno jedinjenje može da bude samleveno da se obezbedi odgovarajuća veličina čestice pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, može da bude samleveno do veličine čestice manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestice može da bude podešena mlevenjem da se obezbedi u suštini jednoobrazna distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša.
[0152] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu samlevena korišćenjem dobro poznatih postupaka za mlevenje kao što je vlažno mlevenje da se dobije veličina čestice koja je odgovarajuća za obrazovanje tablete i druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanočestični) preparati jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike, npr., videti međunarodnu prij. br. WO 2002/000196.
[0153] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije dodatno mogu da uključe: sredstva za podmazivanje kao što je talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i sredstva za suspenziju; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i sredstva za davanje arome. Kompozicije iz pronalaska mogu da budu formulisane tako da obezbede brzo, suzdržano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon ordiniranja pacijentu korišćenjem postupaka dobro poznatih u oblasti tehnike.
[0154] Kompozicije mogu da budu formulisane u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), uobičajeno oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinčni dozni oblici" se odnosi na diskretne jedinice pogodne za jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala za kog je izračunato da proizvodi željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim eskcipijentom.
[0155] Aktivno jedinjenje može da bude efikasno u širokom doznom opsegu i generalno se ordinira u farmaceutski efikasnoj količini Biće jasno da, međutim, će količina jedinjenja koje se stvarno ordinira obično biti određena od strane lekara, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba da se leči, izabranog načina davanja, pravog jedinjenja koje se ordinira, starosnog doba, mase, i odgovora individualnog pacijenta, težine pacijentovih simptoma, i slično.
[0156] Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da se dobije čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Kada se odnosi na ovde kompozicije preformulacije kao homogene, aktivni sastojak je obično jednako raspršen kroz kompoziciju tako da kompozicija može brzo da bude podeljena u jednake efektivne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike tipa koji je opisan gore u tekstu koji sadrži od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.
[0157] Tablete ili pilule iz predmetnog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugi način složene da se obezbedi dozni oblik koji obezbeđuje prednosti produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu unutrašnje doze i spoljašnje doze, pri čemu je druga u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu da budu razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da intaktna prođe u duodenum ili da bude sa odloženim oslobađanjem. Različiti materijali mogu da se korste za takve enterične slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0158] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu da budu uključena za oralno ordiniranje ili injekcijom uključuju vodene rastvore, pogodne sirupe sa aromom, vodene ili uljane suspenzije, i emulzije sa aromom sa jestivim uljima kao što je laneno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0159] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim izvođenjima, kompozicije su ordinirane oralnim ili nazalnim respiratornim načinom za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu da budu nebulizovane korišćenjem inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu da budu udahnuti direktno iz sprave nebulizatora ili sprava nebulizator može da bude vezana sa maskom za inhalaciju, ili mašina za disanje pozitivnog pritiska sa prekidima. Rastvor, suspenzija, ili kompozicije praška mogu oralno da se ordiniraju ili nazalno iz sprava koje mogu da isporuče formulaciju na odgovarajući način.
[0160] Formulacije za površinsko lokalno davanje mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, uljani preparati mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina, i slično. Kreme kompozicije nosača mogu da budu zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr., glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat i cetilstearil alkohola. Gelovi mogu da budu formulisani korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno kombinovano sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije sadrže bar oko 0.1, bar oko 0.25, bar oko 0.5, bar oko 1, bar oko 2, ili bar oko 5 mas % jedinjenja iz pronalaska. Topikalne formulacije mogu pogodno da se pakuju u tube od, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje izabrane indikacije, npr., psorijaze ili drugog stanja kože.
[0161] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će zavisiti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina ordiniranja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu da se ordiniraju pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili bar delom zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja koje se leči kao i procente prisutnog lekara u zavisnosti od faktora kao što je težina bolesti, starostna dob, masa i generalno stanje pacijenta, i slično.
[0162] Kompozicije koje se ordniraju pacijentu mogu da budu u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim postupcima za sterilizaciju, ili mogu da budu proceđene. Vodeni rastvori mogu da budu spakovani za upotrebu u obliku kakvi su, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre ordiniranja. pH jedinjenja preparata će obično biti između 3 i 11, poželjnije između 5 do 9 i najpoželjnije između 7 do 8. Treba razumeti da upotreba nekih od gore navedenih ekscipijenata, nosača, ili stabilizatora će za rezultat imati obrazovanje farmaceutskih soli.
[0163] Terapeutska doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska može da se razlikuje u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina ordiniranja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i procene zaduženog lekara. Udeo ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da se razlikuje u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način ordiniranja. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena u vodenom fiziološkom puferu koji sadrži oko 0.1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno ordiniranje. Neki tipični dozni opsezi su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg po kilogramu telesne mase po danu. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg po kilogramu telesne mase po danu. Doza verovatno zavisi od takvih varijabli kao što je tip i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, sveukupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta, i njegovog načina davanja. Efikasne doze mogu da se ekstrapoliraju sa kriva doze-odgovora koje su dobijene iz in vitro ili životinjskih model test sistema.
[0164] Kompozicije iz pronalaska dalje mogu da uključe jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što je hemoterapeutik, steroid, anti-inflamatorno jedinjenje, ili imunosupresant, primeri koji se svi ovde navode gore u tekstu.
[0165] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena sa ili korišćena kombinovano sa pratećom dijagnostikom. Kao što se ovde koristi, termin "prateća dijagnostika" se koristi za dijagnostičku spravu koja je korisna za određivanje bezbedne i efikasne upotrebe terapeutskog sredstva. Na primer, prateća dijagnostika može da bude korisna za podešavanje doze terapeutskog sredstva za datog subjekta, identifikovanje odgovarajućih podpopulacija za tretman, ili identifikovanje populacija koje ne treba da prime određeni tretman zbog povećanog rizika od ozbiljnog neželjenog efekta.
[0166] U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za praćenje odgovora na tretman kod pacijenta. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za identifikovanje subjekta koji će verovatno imati koristi od datog jedinjenja ili terapeutskog sredstva. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za identifikovanje subjekta koji ima povećan rizik od neželjenih sporednih efekata od ordiniranja terapeutskog sredstva, u poređenju sa referentnim standardom. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je in vitro dijagnostika ili sredstvo snimanja izabrano sa liste FDA čistih ili odobrenih pratečih dijagnostičkih sprava. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je izabrana sa liste testova koji su čisti ili odobreni od strane Center for Devices and Radiological Health.
4
Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja
[0167] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radioobeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja će biti korisna ne samo ne samo u postupcima snimanja već takođe u testovima, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikovanje LSD1 u tkivnim uzorcima, uključujući čoveka, i za identifikovanje liganada LSD1 inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje LSD1 testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0168] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopski-obeležena jedinjenja iz pronalaska. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj., prirodno se pojavljuje). Pogodni radionuklidi koji mogu da budu uključeni u jedinjenja iz predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na<3>H (takođe napisan sa T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je uključen u instant radio-obeleženim jedinjenjima će zavisiti od specifične primene tog radio obeleženog jedinjenja.
[0169] Treba razumeti da "radio-obeleženo " ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje koje ima uključen bar jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koja sadrži<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, ili 3 atoma deuterijuma.
[0170] Predmetni pronalazak dalje može da uključi sintetičke postupke za uključivanje radio-izotopa u jedinjenja iz pronalaska. Sintetički postupci za uključivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati iz oblasti tehnike, i stručnjak iz oblasti tehnike će brzo prepoznati postupke koji mogu da se primene na jedinjenjima iz pronalaska.
[0171] Obeleženo jedinjenje iz pronalaska može da se koristi u testu skrininga da bi se jedinjenja identifikovala/procenila. Na primer, novosintetisano ili identifikovano jedinjenja (tj., jedinjenje koje se ispituje) koje je obeleženo može da bude procenjeno za njegovu sposobnost da se veže za LSD1 praćenjem variranja njegove koncentracije kada se dovede u kontakt sa LSD1, uz praćenje obeležavanja. Na primer, jedinjenje koje se ispituje (obeleženo) može da se proceni za njegovu sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja koje je poznato da se vezuje za LSD1 (tj., standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost jedinjenja koje se ispituje da se nalazi u kompeticiji sa standardnim jedinjenjem za vezivanje sa LSD1 direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo i jedinjenja koje se ispituju su neobeležena. U skladu sa tim, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja je praćena da bi se ispitala kompeticija između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se ispituje, i relativnog afiniteta vezivanja jedinjenja koje se ispituje i tako je utvrđena.
[0172] Pronalazak će detaljnije biti opisan preko specifičnih primera. Primeri koji slede su ponuđeni za ilustrativne svrhe, i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjak iz oblasti tehnike će brzo prepoznati razne nekritične parametre koji mogu da se promene ili modifikuju da se u suštini dobiju isti rezultati. Pronađeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori LSD1 kao što je opisano u tekstu ispod.
PRIMERI
[0173] Eksperimentalni postupci za jedinjenja iz pronalaska su obezbeđeni u tekstu ispod. Preparativna LC-MS prečišćavanja nekih od dobijenih jedinjenja su izvedena na Waters mass-usmerenim sistemima na razdvajanje u frakcije. Osnovna postavka opreme, protokoli, i kontrolni softver za rad ovih sistema je detaljno opisan u literaturi. Videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004).Razdvojena jedinjenja su obično izložena analitičkoj tečnoj hromatografiji sa masenom spektrometrijom (LCMS) za proveru čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serije, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ Cis 5 µm veličina čestica, 2.1 x 5.0 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa brzinom protoka 2.0 mL/minuti.
[0174] Neka od dobijenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverzno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Obično, uslovi kolone preparativne reverzno fazne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) su prema sledećim:
[0175] pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ Cis 5 µm veličina čestica, 19 x 100 mm column, kolona, elucija sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje upotrebom Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćena brzina protoka sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.
[0176] pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge Cis 5 µm veličina čestica, 19 x 100 mm kolona, elucija sa mobilnom fazom A: 0.15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje upotrebom Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [Videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćena brzina protoka sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.
Primer 1:
(1-{4-[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}ciklobutil)acetonitril
[0177]
Korak 1: [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0178]
[0179] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (154 mg, 1.00 mmol, Aldrich, cat#151769) u acetonitrilu (2 mL, 40 mmol) je dodat DBU (225 µL, 1.50 mmol), zatim se dodaje ciklobutilidenacetonitril (187 mg, 2.00 mmol, pripremljen korišćenjem postupaka koji su prikazani u literaturi za WO 2009/114512). Dobijena smeša je zagrejana do 70 °C i mešana je preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa EtOAc. Smeša je zatim isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak (žuto ulje) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato C11H17N2O (M+H)<+>: m/z = 193.1; nađeno 193.2.
Korak 2: (1-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}ciklobutil)acetonitril
[0180] U rastvor 2-fenilciklopropanamin hidrohlorid (36 mg, 0.21 mmol) (trans, racemski, Acros: Cat#130470050, Lot: A0295784) i [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril (41 mg, 0.21 mmol) (sirovi proizvod iz Koraka 1) u DCM (2 mL) sa dodatom sirćetnom kiselinom (36 µL, 0.64 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je dodat Na(OAc)3BH (140 mg, 0.64 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM zatim je isprana sa zasićenim Na2CO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca bele boje (trans, racemski). LC-MS izračunato za C20H28N3(M+H)<+>: m/z = 310.2; nađeno 310.2.
Primer 2:
(1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0181]
Korak 1: terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0182]
[0183] U rastvor piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (1.08 g, 7.00 mmol) i terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata (2.04 g, 10.5 mmol, koji je pripremljen korišćenjem sličnih postupaka prikazanih u literaturi za WO 2009/114512) u acetonitrilu (7 mL) je dodat DBU (1.36 mL, 9.10 mmol). Dobijena smeša je mešan na sobnoj temperaturi 15 min sve dok čvrsta supstanca nije rastvorena. Zatim je dobijeni rastvor zagrevan do 70 °C i mešan do 48 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom od silika gela eluiranjem sa 0 do 7 % MeOH/DCM da se dobije proizvod (844 mg, 41 %) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C11H16N3O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 238.1; nađeno 238.2.
Korak 2: terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
4
[0185] U rastvor 2-fenilciklopropanamin hidrohlorid (540 mg, 3.2 mmol, Acros: Cat#130470050, Lot: A0295784) i terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (937 mg, 3.19 mmol) u DCM (15 mL) je dodata siretna kiselina (540 µL, 9.6 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (1.4 g, 6.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom Na2CO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 10 % MeOH/DCM da se dobije željeni proizvod (1.07 g, 82 %) u obliku žutog ulja. LC-MS izračunato za C24H35N4O2(M+H)<+>: m/z = 411.3; nađeno 411.3.
Korak 3: terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0186]
[0187] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilata (1.07 g, 2.61 mmol) u DCM (15 mL) na 0 °C je dodat DIEA (1.4 mL, 7.8 mmol), nakon čega se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.41 mL, 2.87 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na 0 °C 1 h zatim je reakcija ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60 % EtOAc/heksanima da se dobije željeni proizvod (922 mg, 70 %) kao ulje žute boje koje prelazi u čvrsti oblik po stajanju da se dobije čvrsta supstanca svetlo žute boje. LC-MS izračunato za C26H34F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 507.3; nađeno 507.4.
Korak 4: N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]pipeildin-4-il}-2,2,2-bifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0188]
[0189] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilata (922 mg, 1.82 mmol) u DCM (7.2 mL) je dodat TFA (2.80 mL, 36.4 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc zatim je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20 % MeOH/DCM da se dobije željeni proizvod (700 mg, 95 %) kao žuto ulje koje prelazi u čvrsti oblik po stajanju da se dobije čvrsta supstanca svetlo žute boje. LC-MS izračunato za C21H26F3N4O (M+H)<+>: m/z = 407.2; nađeno 407.2.
Korak 5: N-{1-[3-(cijanometil)-1-metilazetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0190]
[0191] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (24 mg, 0.059 mmol) u DCM (2 mL) je dodat formaldehid (37 mas% u vodi, 22 µL, 0.30 mmol), zatim je dodata sirćetna kiselina (10. µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je dodat Na(OAc)3BH (38 mg, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H28F3N4O (M+H)<+>: m/z = 421.2; nađeno 421.2.
Korak 6: (1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0192] Sirovi proizvod iz Koraka 5 je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.15 mL, 0.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C 1 h, ohlađena je do sobne temperature, rablažena sa acetonitrilom, zatim je proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.
Primer 3:
(3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0193]
4
[0194] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilata (20 mg, 0.049 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 2) u DCM (1 mL) je dodat TFA (0.5 mL). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C19H27N4(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.2.
Primer 4:
(1-benzil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0195]
[0196] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (24 mg, 0.059 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u DCM (2 mL) je dodat benzaldehid (30 µL, 0.29 mmol), zatim se dodaje sirćetna kiselina (10 µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperauri preko noći, zatim se dodaje Na(OAc)3BH (38 mg, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h u vremenu kada je LC-MS naznačio da je reakcija kompletna. Smeša je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3i esktrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M rastvor natrijum hidroksida u vodi (0.15 mL, 0.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C 1.5 h zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa acetonitrilom. Smeša je zatim proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C26H33N4(M+H)<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer 5:
3-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)propanska kiselina
[0197]
[0198] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (33 mg, 0.081 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u acetonitrilu (1 mL) je dodat metil akrilat (36 µL, 0.40 mmol), zatim se dodaje DBU (12 µL, 0.081 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je razblažena i
4
ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.30 mL, 0.60 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C 1 h zatim je razblažena sa MeOH/acetonitrilom. Smeša je zatim proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C22H31N4O2(M+H)+: m/z = 383.2; nađeno 383.3.
Primer 6:
(1-acetil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0199]
[0200] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (22 mg, 0.054 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (47 µL, 0.27 mmol), zatim se dodaje acetil hlorid (7.7 µL, 0.11 mmol).Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je doddat MeOH (1.0 mL), zatim se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.14 mL, 0.27 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h kada je LC-MS naznačio da je reakcija kompletna do željenog proizvoda. Reakciona smeša je razblažena sa acetonitrilom zatim je prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/vodom+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C21H29N4O (M+H)<+>: m/z = 353.2; nađeno 353.3.
Primer 7:
(1-benzoil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0201]
[0202] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (22 mg, 0.054 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (47 µL, 0.27 mmol), zatim se dodaje benzoil hlorid (12 µL, 0.11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je dodat MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.14 mL, 0.27 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C26H31N4O (M+H)+: m/z = 415.2; nađeno 415.3.
4
Primer 8:
metil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0203]
[0204] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20. mg, 0.049 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (43 µL, 0.25 mmol), zatim je dodat metil hloroformijat (7.6 µL, 0.098 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h zatim je dodat MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.12 mL, 0.25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C2)H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 369.2; nađeno 369.3.
Primer 9:
(1-(metilsuffonil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0205]
[0206] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (20. mg, 0.049 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (43 µL, 0.25 mmol), zatim se dodaje metansulfonil hlorid (7.6 µL, 0.098 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h zatim se dodaje MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.12 mL, 0.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C20H29N4O2S (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.2.
Primer 10:
2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)nicotinonitril
4
[0208] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (23 mg, 0.056 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) i 2-fluoronikotinonitrila (14 mg, 0.11 mmol) u NMP (1.0 mL, 10. mmol) je dodat DIEA (39 µL, 0.23 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 120 °C i uz mešanje 1 h kada je LC-MS označio da je reakcija kompletna da se dobije željeni intermedijer. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperatura zatim je dodat MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.14 mL, 0.28 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrste supstance žute boje. LC-MS izračunato za C25H29N6(M+H)<+>: m/z = 413.2; nađeno 413.3.
Primer 11:
3-cijano-4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzojeva kiselina
[0209]
[0210] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 10 sa 3-cijano-4-fluorobenzojevom kiselinom koja zamenjuje 2-fluoronikotinonitril. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C27H30N5O2(M+H)<+>: m/z = 456.2; nađeno 456.3.
Primer 12:
2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitril
4
[0212] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 10 sa 2-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C26H30N5(M+H)<+>: m/z = 412.2; nađeno 412.3.
Primer 13:
4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitril
[0213]
[0214] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 10 sa 4-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C26H30N5(M+H)<+>: m/z = 412.2; nađeno 412.3.
Primer 14:
[1-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0215]
Korak 1: terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilat
[0216]
[0217] U rastvor terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata (556 mg, 3.00 mmol, Alfa Aesar: Cat# H52794) i 2-fenilciklopropanamin hidrohlorida (600. mg, 3.54 mmol, trans, racemski, J&W PharmLab: Cat#20-0073S, Lot: JW152-128A) u DCM (10 mL) je dodata sirćetna kiselina (510 µL, 9.0 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (1.9 g, 9.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim Na2CO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 100 % EtOAc/Heksanima da se dobije željeni proizvod (513 mg, 57 %) kao svetlo žuto ulje. LC-MS izračunato za C14H19N2O2(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 247.1; nađeno 247.2.
Korak 2: terc-butil 3-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilat
[0218]
[0219] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (513 mg, 1.70 mmol, pripremljen u Koraku 1) u DCM (5 mL, 80 mmol) dodat je DIEA (890 µL, 5.1 mmol), zatim sledi dodavanje u kapima alil hloroformijata (234 µL, 2.20 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osuše i preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/Heksanima da se dobije željeni proizvod (632 mg, 96 %) kao ulje svetlo žute boje. LC-MS izračunato za C22H31N2O4(M+H)<+>: m/z = 387.2; nađeno 387.2.
Korak 3: alil (azetidin-3-ilmetil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
[0220]
[0221] U rastvor terc-butil 3-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (632 mg, 1.64 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (3 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc zatim je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C17H23N2O2(M+H)<+>: m/z = 287.2; nađeno 287.2.
Korak 4: alil ({1-[1-(cijanometil)ciklobutil]azetidin-3-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
1
[0223] U rastvor alil (azetidin-3-ilmetil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (48 mg, 0.17 mmol) i ciklobutilidenacetonitrila (31 mg, 0.34 mmol, pripremljeno je korišćenjem sličnih postupaka prikazanih u literaturi kao što je WO 2009/114512) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat DBU (10 µL, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana. Ostatak je pročišćen na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10 % MeOH/DCM da se dobije željeni proizvod (26 mg, 41%) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C23H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 380.2; nađeno 380.2.
Korak 5: [1-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino}metil}azetidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0224] Smeša alil ({1-[1-(cijanometil)ciklobutil]azetidin-3-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (26 mg, 0.068 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) (4 mg, 0.003 mmol) u THF (3 mL) je degasirana zatim je ponovo napunjena sa azotom. Zatim je dodat N-etiletanamin (71 µL, 0.68 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 85 °C uz mešanje 2 h u vreme kada LS-MS označava da je reakcija kompletna. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je razblažena sa acetonitrilom, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C19H26N3(M+H)<+>: m/z = 296.2; nađeno 296.2. Primer 15:
(1’(etilsulfonil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitril [0225]
[0226] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 14 sa [1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden]acetonitrilom (pripremljeno je korišćenjem sličnih uslova prikazanih u literaturi kao što je WO 2009/114512) zamenom ciklobutilidenacetonitrila u Koraku 4. Proizvod je prečišćen prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta tečnost bele boje. LC-MS izračunato za C20H29N4O2S (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.2.
Primer 16:
[4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
2
Korak 1: terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0228]
[0229] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 14 sa terc-butil-4-(cijanometilen)piperidin-1-karboksilatom (pripremljeno je korišćenjem sličnih uslova prikazanih u literaturi kao što je WO 2008/064157) zamenom ciklobutilidenacetonitrila u Koraku 4 i reakcija u Koraku 4 je izvedena na 60 °C 48 h. LC-MS izračunato za C25H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 425.3; nađeno 425.3.
Korak 2: [4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril [0230] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u DCM (1 mL) zatim je dodat TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH zatim je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.
Primer 17:
[1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrfl [0231]
Korak 1: terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]meti}azetidin-1-karboksilat
[0233] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (187 mg, 0.618 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 14, Korak 1) u DCM (5 mL) na 0 °C je dodat trietilamin (0.431 mL, 3.09 mmol), zatim se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (114 µL, 0.804 mmol). Dobijeni rastvor svetlo žute boje je mešan na 0 °C 1 h zatim je ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/Heksanima da se dobije željeni proizvod (228 mg, 93 %) kao ulje žute boje. LC-MS izračunato za C16H18F3N2O3(M<t>Bu+ 2H)<+>: m/z = 343.1; nađeno 343.2.
Korak 2: N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0234]
[0235] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)-(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (228 mg, 0.572 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (3 mL). Dobijeni rastvor svetlo žute boje je mešan na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovan. Ostataj (TFA so) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C15H18F3N2O (M+H)<+>: m/z = 299.1; nađeno 299.2.
Korak 3: terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0236]
[0237] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (TFA so: 0.93 g, 2.2 mmol), terc-butil 4-(cijanometilen)piperidin-1-karboksilat (0.50 g, 2.2 mmol, pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi za WO 2008/064157) u acetonitrilu (5 mL) je dodat DBU (0.7 mL, 4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i
4
koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa etil acetatom u heksanima (0-50%) da se dobije željeni proizvod (95 mg, 8 %). LC-MS izračunato za C27H36F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 521.3; nađeno 521.2.
Korak 4: N-({1-[4-(cijanometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0238]
[0239] U rastvor terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilata (95 mg, 0.18 mmol) u DCM (1 mL) je dodata TFA (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku be daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H28F3N4O (M+H)<+>: m/z = 421.2; nađeno 421.2.
Korak 5: [1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
[0240] U rastvor N-({1-[4-(cijanometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (TFA so, 10 mg, 0.02 mmol) u THF (0.5 mL) je dodar 10.0 M rastvor formaldehida u vodi (10 µL, 0.1 mmol), zatim se dodaje sirćetna kiselina (5.8 µL, 0.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je dodat triacetoksiborohidrid (22 mg, 0.10 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim su dodati MeOH (1 mL) i 2N NaOH u vodi (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C 1 h zatim je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H31N4(M+H)<+>: m/z = 339.3; nađeno 339.3.
Primer 18:
[1-acetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
[0241]
[0242] U rastvor N-({1-[4-(cijanometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (TFA so, pripremljena kao što je opisano za Primer 17, Korak 4: 9 mg, 0.02 mmol) i DIEA (8.8 µL, 0.05 mmol) u THF (1 mL) je dodat acetatni anhidrid (3.2 µL, 0.034 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim su dodati 1N NaOH u vodi (0.5 mL) i MeOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H31N4O (M+H)<+>: m/z = 367.2; nađeno 367.3.
Primer 19:
[1-(4-fluorobenzoil)4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
[0243]
[0244] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa 4-fluoro-benzoil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 20:
[1-(metilsulfonil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril [0245]
[0246] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C21H31N4O2S (M+H)<+>: m/z = 403.2; nađeno 403.2.
Primer 21:
[4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]acetonitril
[0247]
[0248] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa benzensulfonil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C26H33N4O2S (M+H)<+>: m/z = 465.2; nađeno 465.2.
Primer 22:
Etil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilat [0249]
[0250] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa etil hloroformijatom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C23H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 397.3; nađeno 397.2.
Primer 23:
4-(cijanometil)-N,N-dimetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamid
[0251]
[0252] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa N,N-dimetilkarbamoil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C23H34N5O (M+H)<+>: m/z = 396.3; nađeno 396.3.
Primer 24:
4-(cijanometil)-N-izopropil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamid
[0253]
[0254] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa 2-izocijanatopropanom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C24H36N5O (M+H)<+>: m/z = 410.3; nađeno 410.3.
Primer 25:
4-(cijanometil)-N-(4-fluorofenil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamid
[0255]
[0256] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa 1-fluoro-4-izocijanatobenzenom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C27H33FN5O (M+H)<+>: m/z = 462.3; nađeno 462.2.
Primer 26:
(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitril
[0257]
Korak 1: terc-butil 3’-(cijanometil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-1’-karboksilat
[0259] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (30 mg, 0.07 mmol, pripremljen kao što je opisano za Primer 17, Korak 2), terc-butil 3-(cijanometilene)azetidin-1-karboksilata (27 mg, 0.14 mmol, pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi za WO 2009/114512) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat DBU (20 µL, 0.1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je proceđen i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H32F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 493.2; nađeno 493.2.
Korak 2: (3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitril
[0260] U rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 1 u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) je dodat 2N rastvor NaOH u vodi (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na 30 °C tokom 1 h zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u DCM zatim je proceđen i koncentrovan. Ostatak je zatim rastvoren u DCM (1 mL) i dodat je TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C18H25N4(M+H)<+>: m/z = 297.2; nađeno 297.2.
Primer 27:
4-(3’-(cijanometil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-1’-il)-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid
[0261]
[0262] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid TFA soli (25 mg, 0.061 mmol, pripremljena kao što je opisano za Primer 17, Korak 2) i 4-[3-(cijanometilen)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (24 mg, 0.070 mmol, pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi za WO 2012/177606) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat DBU (12 mg, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega se dodaju 2N NaOH (1 mL) i MeOH (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je proceđena i pročišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod LC-MS izračunato za C28H31F5N5O (M+H)<+>: m/z = 548.2; nađeno 548.2.
Primer 28:
N-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamin
[0263]
[0264] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid TFA soli (30 mg, 0.07 mmol, pripremljena kao što je opisano za Primer 17, Korak 2), i 1-metil-4-piperidinona (11 mg, 0.10 mmol) u THF (1.0 mL) je dodata sirćetna kiselina (17 µL, 0.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (64 mg, 0.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h nakon toga su dodati 2N NaOH u vodi (0.5 mL) i MeOH (1mL). Dobijiena smeša je mešana na 40 °C 1h zatim je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa RP-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod LC-MS izračunato za C19H30N3(M+H)<+>: m/z = 300.2; nađeno 300.2.
Primer 29:
Trans-2-fenil-N-{[1-(1-fenilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}ciklopropanamin
[0265]
[0266] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 28 sa 1-fenilpiperidin-4-onom koji zamenjuje 1-metil-4-piperidinon. LC-MS izračunato za C24H32N3(M+H)<+>: m/z = 362.3; nađeno 362.2.
Primer 30:
1-fenil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)cikloheksankarbonitril
[0267]
[0268] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 28 sa 4-okso-1-fenilcikloheksankarbonitrilom (Lancaster, cat#5281) koje zamenjuje l-metil-4-piperidinon. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobiju dva izomera koja odgovaraju trans- i cis-cikloheksilu. LC-MS izračunato za C26H32N3(M+H)<+>: m/z = 386.3; Izomer (I): LC-MS (pH = 2, acetonitril/voda+TFA): nađeno m/z = 386.2; vreme zadržavanja = 1.45 min Izomer (II): LC-MS (pH = 2, acetonitril/voda+TFA): nađeno m/z = 386.2; vreme zadržavanja = 1.55 min
Primer 31:
[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0269]
Korak 1: {1-(etilsulfonil)-3-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0270]
[0271] U rastvor 4-piperidinmetanola (60 mg, 0.5 mmol) i [1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden]acetonitrila (110 mg, 0.60 mmol, dobijeno korišćenjem sličnih uslova kao što je u literaturi prikazano za WO 2009/114512) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat DBU (20 µL, 0.1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa MeOH u DCM (0-8%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C13H24N3O3S (M+H)<+>: m/z = 302.2; nađeno 302.1.
Korak 2: [1-(etilsulfonil)-3-(4-formilpiperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0272]
[0273] U rastvor {1-(etilsulfonil)-3-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila (200 mg, 0.
66 mmol) u metilen hloridu (4.0 mL) je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (420 mg, 1.0 mmol). Reakciona smeša je bila na r.t.3 h zatim je dodat zasićeni rastvor Na2S2O3u vodi uz mešanje 10 min. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 1N NaOH, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa MeOH u DCM (0-8%). LC-MS izračunato za C13H22N3O3S (M+H)<+>: m/z = 300.1; nađeno 300.1.
Korak 3: [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
1
[0274] U rastvor [1-(etilsulfonil)-3-(4-formilpiperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila (15.0 mg, 0.050 mmol) i 2-fenilciklopropanamina (10.0 mg, 0.075 mmol, trans, racemski, Acros: Cat#130470050) u DCM (0.5 mL) je dodata sirćetna kiselina (4.3 µL, 0.075 mmol). Smeša je mešana na r.t. 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (32 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na r.t.1 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu nakon čega je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H33N4O2S (M+H)<+>: m/z = 417.2; nađeno 417.1.
Primer 32:
[1-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0275]
Korak 1: {1-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetonitril
[0276]
[0277] U rastvor 4-piperidinmetanola (230 mg, 2.0 mmol) i ciklobutilidenacetonitrila (280 mg, 3.0 mmol, dobijenog korišćenjem postupaka koji su opisani u WO 2009/114512) u acetonitrilu (2.0 mL) je dodat DBU (90 µL, 0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65 °C preko noći. Smeša je ohlađena do soben temperature i zatim je razblažena sa DCM, i isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-8%). LC-MS izračunato za C12H21N2O (M+H)<+>: m/z = 209.2; nađeno 209.2.
Korak 2: [1-(4-formilpiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0278]
[0279] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 31, Korak 2 počev od {1-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetonitril. LC-MS izračunato za C12H19N2O (M+H)<+>: m/z = 207.1; nađeno 207.1.
Korak 3: [1-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
2
[0280] Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 31, Korak 3 počev od [1-(4-formilpiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitrila. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H30N3(M+H)<+>: m/z = 324.2; nađeno 324.3.
Primer 33:
[3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il] acetonitril
[0281]
Korak 1: terc-butil 4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0282]
[0283] U rastvor terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (430 mg, 2.0 mmol), i trans-2-fenilciklopropanamina (0.35 g, 2.6 mmol, Acros: Cat#130470050) u DCM (9 mL) je dodata sirćetna kiselina (0.17 mL, 3.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na r.t. 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.3 g, 6.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na r.t.1 h. Smeša je razblažena sa DCM, isprana je sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-10%). LC-MS izračunato za C16H23N2O2(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 275.2; nađeno 275.2.
Korak 2: terc-Butil 4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0284]
[0285] Alil hloroformijat (0.23 mL, 2.2 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino] metil}piperidin-1-karboksilata (0.59 g, 1.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.63 mL, 3.6 mmol) u DCM (9.0 mL) na 0 °C i zatim je reakciona smeša mešana na r.t. 1 h. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%). LC-MS izračunato za C24H34N2NaO4(M+Na)+: m/z = 437.2; nađeno 437.3.
Korak 3: Alil (trans-2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamat
[0286]
[0287] U rastvor terc-butil 4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (225.0 mg, 0.5428 mmol) u DCM (2 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (2 mL). Dobijena smeša je mešana na r.t.30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa 1 N NaOH i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od sililka gela eluiranjem sa metanolom u DCM (0-10%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C19H27N2O2(M+H)<+>: m/z = 315.2; nađeno 315.2.
Korak 4: terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(cijanometil)azetidin-1-karboksilat
[0288]
[0289] U rastvor alil (trans-2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamata (80.0 mg, 0.254 mmol) i terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata (59 mg, 0.30 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat DBU (10 µL, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na r.t.3 h zatim je razblažena sa DCM, isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u DCM (0-20%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C29H41N4O4(M+H)<+>: m/z = 509.3; nađeno 509.3.
Korak 5: Alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
[0290]
[0291] U rastvor terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(cijanometil)azetidin-1-karboksilata (100.0 mg, 0.1966 mmol) u DCM (0.5 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na r.t. 30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u daljem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Korak 6: [3-(4-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
4
[0292] Smeša alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (30.1 mg, 0.0736 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (8.5 mg, 0.0074 mmol) i N,N-dietilamin (0.0761 mL, 0.736 mmol) u THF (1.0 mL) je mešana na 85 °C 2 h pod azotom zatim je ohlađena do sobne temperature i proceđena je. Ostatak nakon ceđenja je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.3.
Primer 34
2-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nikotinonitril
[0293]
Korak 1: Alil ({1-[3-(cijanometil)-1-(3-cijanopiridin-2-il)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
[0294]
[0295] U rastvor alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (25.0 mg, 0.0612 mmol, pripremljeno kao što je opisano u Primeru 33, Korak 5) i 2-fluoronikotinonitril (15 mg, 0.12 mmol) u NMP (0.6 mL) je dodat DIEA (43 µL, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C 2 h zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa metilen hloridom. Smeša je zatim isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C30H35N6O2(M+H)<+>: m/z = 511.3; nađeno 511.3.
Korak 2: 2-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nikotinonitril
[0296] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u THF (0.5 mL) i zatim je dodat dietilamin (60 mL), nakon čega se dodaje Pd(PPh3)4(10 mg). Kontejner sa dobijenom smešom je uklonjen i nakon toga je napunjen sa azotom i mešan je na 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H31N6(M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.3.
Primer 35
4-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-izopropilbenzamid
[0298] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2,4,5-trifluoro-N-izopropilbenzamidom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C30H38F2N5O (M+H)<+>: m/z = 522.3; nađeno 522.4.
Primer 36
{3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0299]
[0300] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridinom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C26H31F3N5(M+H)<+>: m/z = 470.3; nađeno 470.2.
Primer 37
{3-(4-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0301]
[0302] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridinom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C26H31F3N5(M+H)<+>: m/z = 470.3; nađeno 470.2.
Primer 38
2-hloro-6-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitril
[0303]
[0304] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-hloro-6-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C27H31ClN5(M+H)+: m/z = 460.2; nađeno 460.1.
Primer 39
2-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitril [0305]
[0306] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C27H32N5(M+H)+: m/z = 426.3; nađeno 426.3.
Primer 40
4-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitril [0307]
[0308] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 4-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C27H32N5(M+H)+: m/z = 426.3; nađeno 426.3.
Primer 41
Metil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0309]
[0310] Metil hloroformijat (7.6 µL, 0.098 mmol) je dodat u rastvor alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (20.0 mg, 0.0490 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 33, Korak 5) i trietilaminu (27 µL, 0.20 mmol) u DCM (0.5 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 30 min na 0 °C zatim je razblažena sa DCM, i isprana je sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (0.5 mL) i nakon toga je dodat dietilamin (60 µL), nakon čega se dodaje Pd(PPh3)4(10 mg). Kontejner sa dobijenom smešom je uklonjen i zatim je napunjen sa azotom i smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C22H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 383.2; nađeno 383.3.
Primer 42
3-(Cijanometil)-N-(2,4-difluorofenil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamid
[0311]
[0312] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 2,4-difluoro-1-izocijanatobenzenom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32F2N5O (M+H)<+>: m/z = 480.3; nađeno 480.3.
Primer 43
N-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamid
[0314] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa l-hloro-2-fluoro-3-izocijanatbenzenom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32ClFN5O (M+H)<+>: m/z = 496.2; nađeno 496.2.
Primer 44
[1-(3,5-Difluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0315]
[0316] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 3,5-difluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izdato za C27H31F2N4O (M+H)<+>: m/z = 465.2; nađeno 465.2.
Primer 45
[1-Benzoil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0317]
[0318] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa benzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H33N4O (M+H)<+>: m/z = 429.3; nađeno 429.2.
Primer 46
[1-(2-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0320] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 2-fluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)+: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 47
[1-(3-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0321]
[0322] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 3-fluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 48
[1-(4-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0323]
[0324] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 4-fluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 49
[1-Metil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il] acetonitril
[0326] U rastvor alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (20.0 mg, 0.0490 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 33, Korak 5) u DCM (0.5 mL) je dodat 7.0 M formaldehid u vodi (2.7 µL, 0.019 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16 mg, 0.076 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h na sobnoj temperaturi i zatim je razblažena sa DCM, i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, zatim je proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (0.5 mL) i zatim je dodat dietil amin (60 uL), nakon čega se dodaje Pd(PPh3)4(10 mg). Kontejner sa smešom je uklonjen i zatim je napunjen sa azotom i nakon toga je smeša mešana na 80 °C 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C21H31N4(M+H)<+>: m/z = 339.3; nađeno 339.3.
Primer 50
[3-(4-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0327]
Korak 1: terc-Butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat
[0328]
[0329] U rastvor terc-butil (dietoksifosforil)acetata (Aldrich, cat#348333: 1.1 g, 4.6 mmol) u THF (15 mL) na 0 °C je dodat 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF (4.6 mL, 4.6 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana je za 30 min. Reakciona smeša je zagrejana sa 0 °C zatim je dodat rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (Aldrich, cat#696315: 0.6 g, 4 mmol) u THF (5 mL). Smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana je preko noći, zatim je razblažena sa etil acetatom, i isprana je sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod LC-MS izračunato za C6H8NO4(M-2<t>Bu+3H)<+>: m/z = 158.0; nađeno 158.1.
Korak 2: terc-Butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilat
1
[0331] U rastvor alil (trans-2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamata (80.0 mg, 0.254 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 33, Korak 3) i terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilata (82 mg, 0.30 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat DBU (10 µL, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na 65 °C preko noći i zatim je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa DCM, isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-30%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C33H50N3O6(M+H)<+>: m/z = 584.4; nađeno 584.3.
Korak 3: [3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0332] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (8.5 mg) je dodat u smešu terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilata (43.0 mg, 0.0736 mmol) i dietilamina (0.0761 mL, 0.736 mmol) u THF (1.0 mL). Kontejner sa dobijenom smešom je uklonjen zatim je napunjen sa azotom i smeša je mešana na 85 °C 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(0.5 mL) zatim je dodat TFA (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 344.2; nađeno 344.2.
Primer 51
N-Metil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamid
[0333]
Korak 1: [3-(4-{[[(Aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-(tercbutoksikarbonil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
2
[0335] U rastvor terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilata (0.10 g, 0.17 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 50, Korak 2) u DCM (1.0 mL) je dodat TFA (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 5 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF (4 mL)/voda (1 mL) zatim je dodat di-terc-butildikarbonat (56 mg, 0.26 mmol) i natrijum karbonat (73 mg, 0.68 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa dietil etrom. Vodena faza je zatim zakišeljena dodavanjem hladnog 1 N HCl i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C29H42N3O6(M+H)<+>: m/z = 528.3; nađeno 528.3.
Korak 2: terc-Butil 3-(4-(((aliloksikarbornil)(trans-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-(2-(metilamino)-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilat
[0336]
[0337] U rastvor [3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-(tercbutoksikarbonil)azetidin-3-il]sirćetne kiseline (20.0 mg, 0.0379 mmol) i BOP (27 mg, 0.060 mmol) u DMF (0.9 mL) je dodat 2.0 M metilamin u THF (0.4 mL, 0.7 mmol), zatim se dodaje trietilamin (36.6 µL, 0.263 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je razblažena sa EtOAc, i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C30H45N4O5(M+H)<+>: m/z = 541.3; nađeno 541.3.
Korak 3: N-Metil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamid
[0338] Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u THF (1.0 mL) zatim je dodat Pd(PPh3)4(10.0 mg), nakon čega se dodaje dietilamin (0.1 mL). Kontejner sa smešom je uklonjen i ponovo je napunjen sa azotom i smeša je mešana na 80 °C u trajanju 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do obne temperature zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(0.5 mL) zatim je dodat TFA (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H33N4O (M+H)<+>: m/z = 357.3; nađeno 357.3.
Primer 52
N,N-Dimetil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamid
[0339]
[0340] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 51 sa N,N-dimetilaminom koji zamenjuje metilamin u Korak 2. LC-MS izračunato za C22H35N4O (M+H)<+>: m/z = 371.3; nađeno 371.3.
Primer 53
{1-[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0341]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(4-fluorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0342]
[0343] U rastvor N,N-diizopropilamina (4.9 mL, 35 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) na -78 °C je dodat n-butilitijum (2.5 M u heksanima, 14 mL, 35 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do -20 °C i mešana je 10 min zatim je ohlađena sa -78 °C i polako se dodaje rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (AstaTech, cat#B56857: 6.08 g, 25.0 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je polako zagrejana do -40 °C i meša na je 1 h. Smeša je zatim ohlađena do -78 °C i dodat je α-bromo-4-fluorotoluen (4.9 mL, 40. mmol). Reakciona smeša je mešana na - 78 °C 1 h zatim je ugašena sa zasićenim NH4Cl, zagrejana je do sobne temperature i razblažena je sa etil etrom. Smeša je zatim isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena je preko Na2SO4, proceđena je i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod (6.5 g, 74 %). LC-MS izračunato za C15H19FNO4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 296.1; nađeno 296.1.
Korak 2: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
4
[0345] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(4-fluorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilata (6.5 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL) na 0 °C je polako dodat LiAlH4(1 M u THF, 24 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min zatim je dodata voda (0.9 mL), nakon čega se dodaje NaOH (15 mas % u vodi, 0.9 mL) i voda (0.9 mL). Smeša je mešana 20 min zatim je proceđena i isprana je sa THF. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i ostatak (5.8 g, 97 %) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišavanja. LC-MS izračunato za C14H19FNO3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 268.1; nađeno 268.1.
Korak 3: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-formilpiperidin-1-karboksilat
[0346]
[0347] Rastvor dimetil sulfoksida (4.3 mL, 60. mmol) u metilen hloridu (6 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (2.6 mL, 30 mmol) u metilen hloridu na -78 °C tokom 10 min i zatim je reakciona smeša zagrejana do -60 °C tokom 25 min. Rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (5.2 g, 16 mmol) u metilen hloridu (6 mL) se polako dodaje i zatim se zagreva do -45 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodat N,N-Diizopropiletilamin (21 mL, 120 mmol) i smeša je zagrejana do 0 °C tokom 15 min. Smeša je sipana u hladni rastvo 1 N HCl u vodi i zatim je ekstrahovana sa etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod (4.3 g, 83 %). LC-MS izračunato za C14H17FNO3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 266.1; nađeno 266.1.
Korak 4: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0348]
[0349] U rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-formilpiperidin-1-karboksilata (4.2 g, 13 mmol) i (1R, 2S)-2-fenilciklopropanamina (1.96 g, 14.7 mmol) (dobijeni korišćenjem postupaka koji su opisani u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) u 1,2-dihloroetanu (50 mL) je dodata sirćetna kiselina (1.1 mL, 20. mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (5.7 g, 27 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N rastvorom NaOH u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-6%) da se dobije željeni proizvod (5.0 g, 87 %). LCMS izračunato za C27R36FN2O2(M+H)<+>: m/z = 439.3; nađeno 439.2.
Korak 5: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil-(trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-karboksilat
[0350]
[0351] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2.08 mL, 14.7 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (4.3 g, 9.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4.3 mL, 24 mmol) u metilen hloridu (40 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C fu trajanju 1 h zatim je razblažena sa etrom i isprana je sa 1 N HCl, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-30%) da se dobije željeni proizvod (4.6 g, 88 %). LC-MS izračunato za C25H27F4N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 479.2; nađeno 479.2.
Korak 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0352]
[0353] Hlorovodonik (4 M u 1,4-dioksanu, 20 mL, 80 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (4.6 g, 8.6 mmol) u metilen hloridu (6 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H27F4N2O (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.2.
Korak 7: terc-butil ciklobutilidenacetat
[0354]
[0355] U suspenziju natrijum hidrida (1.2 g, 30 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0 °C je dodat tercbutil (dietoksifosforil)acetat (6.8 g, 27 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min zatim je dodat ciklobutanon (1.0 g, 14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 dana zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-10%) da se dobije željeni proizvod (2.0 g, 84 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.14 -3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Korak 8: terc-butil [1-(4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0356]
[0357] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (57 mL, 0.38 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Korak 6: 110. mg, 0.25 mmol) i terc-butil ciklobutilidenacetata (64 mg, 0.38 mmol) u acetonitrilu (0.6 mL, 10 mmol). Dobijena smeša je mešana na 65 °C tokom 3 dana zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod (90 mg, 59 %). LC-MS izračunato za C34H43F4N2O3(M+H)<+>: m/z = 603.3; nađeno 603.3.
Korak 9: {1-[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0358] Trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) je dodata u rastvor terc-butil [1-(4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetata (22.0 mg, 0.0364 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 4 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF/metanolu (0.3/0.3 mL) i zatim je dodat NaOH (1 N u vodi, 1.0 mL). Smeša je mešana na 40 °C 2 h zatim je ohlađena do sobne temperature i prečišćena je sa prep HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C28H36FN2O2(M+H)<+>: m/z = 451.3; nađeno 451.3.
Primer 54
{1-[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0359]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0361] U rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (AstaTech, cat#B56857: 2.43 g, 10.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -40 °C je dodat litijum diizopropilamid (2 M in THF, 5.8 mL, 12 mmol). Dobijena smeša je mešana na -40 °C u trajanju od 30 min zatim je dodat hlorometil metil etar (1.2 mL, 16 mmol). Reakciona smeša je mešana na -40 °C u trajanju 1 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi i zagrejana je do sobn temperature. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela (0 do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije željeni proizvod (2.6 g, 90 %). LC-MS izračunato za C9H18NO3(M-Boc+2H)<+>: m/z = 188.1; nađeno 188.1.
Korak 2: terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0362]
[0363] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilata (2.3 g, 8.0 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0 °C je polako dodat LiAlH4(1 M u THF, 10. mL, 10. mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 30 min zatim je ugašena dodavanjem vode (0.1 mL), NaOH (15 mas % u vodi, 0.1 mL) i vode (0.1 mL). Smeša je mešana u trajanju 10 min zatim je proceđena i isprana sa THF. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C9H18NO4(M-tBu+2H)<+>: m/z = 204.1; nađeno 204.1.
Korak 3: terc-butil 4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0364]
[0365] Dimetil sulfoksid (1.7 mL, 24 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.0 mL, 12 mmol) u metilen hloridu (3 mL) na -78 °C tokom 10 min. Dobijena smeša je zagrejana do -60 °C tokom 25 min nakon čega se polako dodaje rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.6 g, 6.0 mmol) u metilen hloridu (5 mL). Smeša je polako zagrejana do -45 °C tokom 30 min zatim je dodat trietilamin (6.7 mL, 48 mmol). Smeša je zagrejana do 0 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim sipana u hladni rastvor 1 N HCl u vodi i ekstrahovana je sa dietil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.3 g, 84 %). LC-MS izračunato za C8H16NO2(M-Boc+2H)<+>: m/z = 158.1; nađeno 158.1.
Korak 4: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-piperidin-1-karboksilat
[0366]
[0367] Smeša terc-butil 4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.3 g, 5.0 mmol), sirćetne kiseline (0.43 mL, 7.5 mmol) i (lR,2S)-2-fenilciklopropanamina (699 mg, 5.25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.1 g, 10. mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 8% metanolom u DCM da se dobije željeni proizvod (1.7 g, 91 %). LC-MS izračunato za C22H35N2O3(M+H)<+>: m/z = 375.3; nađeno 375.2.
Korak 5: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0368]
[0369] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 6.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.7 g, 4.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.6 mL, 9.1 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zas. rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.8 g, 84 %). LC-MS izračunato za C19H26F3N2O2(M-BOC+2H)<+>: m/z = 371.2; nađeno 371.1.
Korak 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0371] 4.0 M Hlorovodonik u dioksanu (7 mL, 28 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (1.8 g, 3.8 mmol) u metilen hloridu (4 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trjanju 30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H26F3N2O2(M+H)<+>: m/z = 371.2; nađeno 371.2.
Korak 7: metil [1-(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0372]
[0373] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (40. µL, 0.26 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (65. mg, 0.17 mmol) i metil ciklobutilidenacetata (SynChem, cat#SC-25429: 33 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (0.4 mL). Dobijena smeša je mešana na 65 °C u trajanju od 3 dana zatim je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa metilen hloridom, zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H36F3N2O4(M+H)<+>: m/z = 497.3; nađeno 497.2.
Korak 8: {1-[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0374] U rastvor metil [1-(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetata (60.0 mg, 0.12 mmol) u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) je dodat 1 N NaOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na 40 °C u trajanju od 6 h nakon čega je ohlađena do sobne temperature i prečišćena je sa prep HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliu TFA soli. LC-MS izračunato za C23H35N2O3(M+H)<+>: m/z = 387.3; nađeno 387.3.
Primer 55
{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina [0375]
Korak 1: terc-butil 4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0377] Smeša terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilata (Synnovator, cat#PBN2011767: 2.50 g, 11.0 mmol), sirćetne kiseline (0.94 mL, 16 mmol) i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (1.54 g, 11.5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je dodat natirjum triacetoksiborohidrid (4.7 g, 22 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 8% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (3.4 g, 90 %). LC-MS izračunato za C21H33N2O2(M+H)<+>: m/z = 345.3; nađeno 345.2.
Korak 2: terc-butil 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilat
[0378]
[0379] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 6.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.6 g, 4.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.6 mL, 9.1 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.8 g, 90 %). LC-MS izračunato za C19H24F3N2O3(M-tBu+2H)<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.2.
Korak 3: 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-acetamid
[0380]
1
[0381] U rastvor terc-butil 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)-amino]metil}piperidin-1-karboksilata (1.5 g, 3.4 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodat hlorovodonik (4 M u 1,4-dioksanu, 6 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C18H24F3N2O (M+H)<+>: m/z = 341.2; nađeno 341.2.
Korak 4: terc-butil [1-(4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0382]
[0383] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (40. mL, 0.26 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (60.0 mg, 0.176 mmol) i terc-butil ciklobutilidenacetata (Primer 53, Korak 7: 44 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (0.4 mL). Dobijena smeša je mešana na 65 °C tokom 3 dana zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa metilen hloridom, isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 30% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (60 mg, 67 %). LC-MS izračunato za C28H40F3N2O3(M+H)<+>: m/z = 509.3; nađeno 509.3.
Korak 5: {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0384] U rastvor terc-butil [1-(4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetata (60 mg) u metilen hloridu (0.5 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 4 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu/THF (0.5/0.5 mL) zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H33N2O2(M+H)+: m/z = 357.3; nađeno 357.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Primer 56
N,N-dimetil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetamid
2
[0386] U rastvor {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetne kiseline (Primer 55: 9.0 mg, 0.025 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (21 mg, 0.04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.6 mL) je dodat dimetilamin (2 M u THF, 0.2 mL, 0.5 mmol), zatim se dodaje trietilamin (24. mL, 0.17 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H38N3O (M+H)<+>: m/z = 384.3; nađeno 384.3.
Primer 57
N-metil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetamid [0387]
[0388] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 56 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+ TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H36N3O (M+H)<+>: m/z = 370.3; nađeno 370.3.
Primer 58
[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0389]
Korak 1: terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0390]
[0391] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (Aldrich, cat#151769: 1.54 g, 10.0 mmol) i terc-butil-3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata (koji je pripremljen korišćenjem sličnih postupaka kao što je prikazano u literaturi WO 2012/177606: 2.33 g, 12.0 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.94 mL, 13.0 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je dva dana zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa EtOAc i zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i nakon toga je koncetrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (2.26 g, 77 %). LC-MS izračunato za C11H16N3O3(M-tBu+2H)<+>: m/z = 238.1; nađeno 238.2.
Korak 2: terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0392]
[0393] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (2.16 g, 16.2 mmol) (koji je pripremljen upotrebom postupaka kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) i terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (4.77 g, 16.2 mmol) u metilen hloridu (80 mL) je dodata sirćetna kiselina (1.85 mL, 32.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 7 h, nakon čega je u porcijama dodat natrijum triacetoksiborohidrid (10.3 g, 48.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i naklon toga je ohlađena do 0 °C i ugašena je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani su. Ostatak je prečišćn fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (5.62 g, 84 %). LC-MS izračunato za C24H35N4O2(M+H)<+>: m/z = 411.3; nađeno 411.3.
Korak 3: terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0394]
[0395] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (5.62 g, 13.7 mmol) u metilen hloridu (80 mL) na 0 °C je dodat N,N-diizopropiletilamin (5.96 mL, 34.2 mmol), zatim se dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2.90 mL, 20.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju 1 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš
4
hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (5.66 g, 82 %). LC-MS izračunato za C26H34F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 507.3; nađeno 507.2.
Korak 4: N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0396]
[0397] U rastvor proizvoda (5.66 g) iz Koraka 3 u metilen hloridu (60 mL) na 0 °C je dodata trifluorosirćetna kiselina (10.5 mL). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovan je. Ostatak je rastvoren u 50 mL DCM zatim je olađen do 0 °C i neutralisan sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (4.32 g). LC-MS izračunato za C21H26F3N4O (M+H)<+>: m/z = 407.2; nađeno 407.2. Korak 5: N-{1-[3-(cijanometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0398]
[0399] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (2.00 g, 4.92 mmol) u metil hloridu (30 mL) na 0 °C je dodat N,N-diizopropiletilamin (2.57 mL, 14.8 mmol), zatim se dodaje metansulfonil hlorid (0.57 mL, 7.38 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na 0 °C u trajanju 1 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (2.13 g, 89 %) kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C22H28F3N4O3S (M+H)<+>: m/z = 485.2; nađeno 485.1.
Korak 6: [1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0400] U rastvor proizvoda (2.13 g) iz Koraka 5 u tetrahidrofuranu (20 mL) i metanolu (10 mL) je dodat natrijum hidroksid (2M u vodi, 12 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i nakon toga je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (1.48 g) kao čvrsta supstanca bele boje, koja je dalje prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4O2S (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.45 -2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H).
Primer 59
[1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0401]
[0402] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil] acetamid (Primer 58, Korak 4: 50.0 mg, 0.123 mmol) u metilen hloridu (4 mL) je dodat formaldehid (37 mas % u vodi, 46 µL, 0.62 mmol), nakon čega se dodaje sirćetna kiselina (21 µL, 0.37 mmol). Dobijena smeša je mešena na sobnoj temperaturi 1 h zatim se dodaje triacetoksiborohidrid (78 mg, 0.37 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3u vodi i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) zatim se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.31 mL, 0.62 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C u trajanju od 5 h zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa DCM. Smeša je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu nakon čega je prečišćen sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.31 -4.11 (m, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H).
Primer 60
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0403]
[0404] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (Primer 58, Korak 2: 20 mg) u DCM (0.5 mL) je dodat TFA (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu nakon čega je prečišćen sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C19H27N4(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.2.
Primer 61
[3-(4-{[(1S,2R)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0405]
[0406] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 60 sa (1S,2R)-2-fenilciklopropanaminom (pripremljeno korišćenjem postupaka kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C19H27N4(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.2.
Primer 62
[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0407]
[0408] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 58. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H31N4O2S (M+H)<+>: m/z = 403.2; nađeno 403.2.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.99 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 63
3-(cijanometil)-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0410] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 58 sa dimetilsulfamoil hloridom koji zamenjuje metansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H32N5O2S (M+H)<+>: m/z = 418.2; nađeno 418.2.
Primer 64
3-(cijanometil)-N-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0411]
[0412] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 58 sa metilsulfamoil hloridom koji zamenjuje metansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C20H30N5O2S (M+H)<+>: m/z = 404.2; nađeno 404.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.60 -2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.63 -1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
Primer 65
3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-felnilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0413]
[0414] U rastvor hlorosulfonil izocijanata (86 µL, 0.98 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) na 0 °C je dodat rastvor terc-butil alkohola (94 µL, 0.98 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju 10 min zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana je u trajanju od 1 h. Smeša se zatim dodaje u rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 100. mg, 0.246 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (210 µL, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 1 h zatim je zagrejana do sobne temeperature i mešana je 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3zatim je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani su. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (1.5 mL) zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (2.0 mL) nakon čega je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (1.8 mL, 3.7 mmol), zatim je dodat metanol (2.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku praška bele boje. LC-MS izračunato za C19H28N5O2S (M+H)<+>: m/z = 390.2; nađeno 390.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
Primer 66
[1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0415]
Korak 1: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat
[0416]
[0417] 1.0 M Kalijum terc-butoksid u THF (20.0 mL, 20.0 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (dietoksifosforil) acetata (5.00 g, 19.8 mmol) u tetrahidrofuranu (22.0 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min zatim je ohlađena do 0 °C i dodat je rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (2.83 g, 16.5 mmol) u 10 mL THF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (4.46 g, kvant.).
Korak 2: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0418]
[0419] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (922 mg, 6.00 mmol) u acetonitrilu (5.0 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.08 mL, 7.20 mmol), zatim je dodat terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat (1080 mg, 4.00 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je razblažena sa EtOAc i isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (424 mg, 29 %). LC-MS izračunato za C19H33N2O5(M+H)<+>: m/z = 369.2; nađeno 369.2.
Korak 3: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}-piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0421] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (173 mg, 1.30 mmol) i terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (479 mg, 1.30 mmol) u metilen hloridu (6 mL) je dodata sirćetna kiselina (150 µL, 2.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je dodat triacetoksiborohidrid (550 mg, 2.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4 zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (512 mg, 81 %). LC-MS izračunato za C28H44N3O4(M+H)<+>: m/z = 486.3; nađeno 486.4.
Korak 4: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0422]
[0423] U rastvor terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (497 mg, 1.02 mmol) u metilen hloridu (8 mL) na 0 °C je dodat N,N-diizopropiletilamin (530 µL), nakon čega se dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (190 µL, 1.3 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na 0 °C u trajanju 1 h nakon čega je ugašen za zasićenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (583 mg, 98 %). LC-MS izračunato za C30H43F3N3O5(M+H)<+>; m/z = 582.3; nađeno 582.3.
Korak 5: dihidrohlorid (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)sirćetne kiseline
[0424]
[0425] U rastvor proizvoda iz Koraka 4 u metilen hloridu (6 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (2.0 mL, 8.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana da se dobije čvrsta supstanca svetlo žute boje (548 mg) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C21H27F3N3O3(M+H)<+>: m/z = 426.2; nađeno 426.1.
Korak 6: [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0426] U rastvor dihidrohlorida (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)sirćetne kiseline (30. mg, 0.060 mmol) u metilen hloridu (2 mL, 30 mmol) je dodat formaldehid (37 mas % u vodi, 22 µL, 0.30 mmol), zatim je dodata sirćetna kiselina (10. µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h, nakon čega se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (38 mg, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (1.0 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (1.0 mL, 2.0 mmol), nakon čega se dodaje metanol (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 344.2; nađeno 344.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 6H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H).
1
Primer 67
[1-etil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina [0427]
[0428] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu u Primeru 66 sa acetaldehidom (5 M u THF) koji zamenjuje formaldehid. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H32N3O2(M+H)<+>: m/z = 358.2; nađeno 358.2.
Primer 68
N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamid
[0429]
Korak 1: terc-butil [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0430]
[0431] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (614 mg, 4.00 mmol) u acetonitrilu (3.0 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.69 mL, 4.6 mmol), zatim se dodaje terc-butil ciklobutilidenacetat (336 mg, 2.00 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je u trajanju od 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je razblažena sa EtOAc i isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (57 mg, 11 %). LC-MS izračunato za C15H26NO3(M+H)<+>: m/z = 268.2; nađeno 268.1.
Korak 2: terc-butil [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
2
[0433] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (28 mg, 0.21 mmol) i terc-butil [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetata (57 mg, 0.21 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodata sirćetna kiselina (24 µL, 0.43 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (90. mg, 0.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušćen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (79 mg, 96 %). LC-MS izračunato za C24H37N2O2(M+H)<+>: m/z = 385.3; nađeno 385.3.
Korak 3: dihidrohlorid [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]sirćetne kiseline
[0434]
[0435] Proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u metilen hloridu (3 mL) zatim je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (0.533 mL, 2.13 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana. Ostatak (73 mg, čvrsta supstanca bele boje) je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C20H29N2O2(M+H)+: m/z = 329.2; nađeno 329.2.
Korak 4: N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamid
[0436] U rastvor dihidrohlorida [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]sirćetne kiseline (24 mg, 0.060 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (100. µL, 0.574 mmol) i 2.0 M dimetilamin u THF (0.15 mL, 0.30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 5 min zatim je dodat benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (29. mg, 0.066 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 10, aceonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C22H34N3O (M+H)<+>: m/z = 356.3; nađeno 356.3.
Primer 69
N-metil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamid
[0438] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 68 sa metilaminom (2 M u THF) koji zamenjuje dimetilamin. Dobijena smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, aceonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C21H32N3O (M+H)<+>: m/z = 342.3; nađeno 342.3.
Primer 70
2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamid
[0439]
Korak 1: terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0440]
[0441] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (0.77 g, 5.0 mmol) i terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilata (MolBridge, cat#MB00001187: 1.2 g, 5.5 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.90 mL, 6.0 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je u trajanju od dva dana. Smeša je razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 70% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.08 g, 66 %). LC-MS izračunato za C12H19N2O5(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 271.1; nađeno 271.2.
Korak 2: terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[{1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)-piperidin-1il)azetidin-1-karboksilat
4
[0443] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (133 mg, 1.00 mmol) i terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (326 mg, 1.00 mmol) u metilen hloridu (8 mL) je dodata sirćetna kiselina (110 mL, 2.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (420 mg, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h zatim je razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen prekom Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (483 mg, kvant.). LC-MS izračunato za C25H38N3O4(M+H)<+>: m/z = 444.3; nađeno 444.3.
Korak 3: terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)aminolpiperidin-1-il)ozetidin-1-karboksilat
[0444]
[0445] U rastvor terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (444 mg, 1.00 mmol) u metilen hloridu (8 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (520 µL, 3.0 mmol), zatim je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (180 µL, 1.3 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (446 mg, 83%). LC-MS izračunato za C27H37F3N3O5(M+H)<+>: m/z = 540.3; nađeno 540.2.
Korak 4: metil (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetat dihidrohlorid
[0446]
[0447] U rastvor proizvoda iz Koraka 3 u metilen hloridu (6 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (2.50 mL, 10.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana da se dobije 400 mg čvrste supstance svetlo žute boje koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H29F3N3O3(M+H)<+>: m/z = 440.2; nađeno 440.2.
Korak 5: metil (1-(etilsuifonil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetat
[0448]
[0449] U suspenziju (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetat dihidrohlorida (150 mg, 0.29 mmol) u tetrahidrofurana (5 mL) se dodaje N,N-diizopropiletilamin (255 µL, 1.46 mmol), zatim se u kapima dodaje etansulfonil hlorid (55.5 µL, 0.585 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H33F3N3O5S (M+H)<+>: m/z = 532.2; nađeno 532.2.
Korak 6: [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil}amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acelična kiselina
[0450]
[0451] Proizvod iz Koraka 5 je rastvoren u tetrahidrofuranu (2.5 mL) i metanolu (2.5 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (1.0 mL, 2.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je prečišćena sa prep HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H32N3O4S (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.1.
Korak 7:2-[1-(etilsufonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azelidin-3-il]-N,N-dimetilacetamid
[0452] U rastvor [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetne kiseline bis(trifluoroacetat) (36 mg, 0.055 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (58 µL, 0.33 mmol), nakon čega se dodaje 2.0 M dimetilamin u THF (150 µL, 0.30 mmol). Zatim je dodat benzotriazol-l-iloksitris-(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat (27 mg, 0.061 mmol).Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C23H37N4O3S (M+H)<+>: m/z = 449.3; nađeno 449.3.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 -2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 5H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).
Primer 71
Z-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamid
[0453]
[0454] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka koji su analogni onima koji su opisani za sintezu iz Primera 70 sa metilaminom (2 M u THF) koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 7. Reakciona smeša je prep HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C22H35N4O3S (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.3.
Primer 72
[1-(trans-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0455]
Korak 1: N-{1-[1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)-3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro- N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0456]
[0457] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(lR,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 20. mg, 0.049 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksanon (Aldrich, cat#638153: 62 µL, 0.25 mmol), zatim je dodata sirćetna kiselina (8.4 µL, 0.15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (31 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h, nakon čega je neutralizovana sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i zatim su koncentrovani. Ostatak je koriščen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C33H50F3N4O2Si (M+H)<+>: m/z = 619.4; nađeno 619.3.
Korak 2: N-{1-[3-(cijanometil)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenil- ciklopropil]acetamid
[0458]
[0459] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u THF (1 mL) zatim je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (0.5 mL, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H36F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 505.3; nađeno 505.3.
Korak 3: [1-(trans-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0460] Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.5 mL, 1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h da se dobije smeša cis- i trans- proizvoda koji su razdvojeni i prečišćeni sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH). LC- MS izračunato za C25H37N4O (M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.
[0461] Za trans-izomer:<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.06 -7.01 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.02 - 0.90 (m, 4H). Trans-konfiguracija cikloheksanskog prstena je potvrđena sa 2D NMR. Analitički LC-MS (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) vreme zadržavanja t = 1.91 min.
Primer 73 [1-(cis-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0462]
[0463] Cis-izomer je takođe dobijen u reakciji iz Primera 72, Korak 3. Izolovan je pomoću prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C25H37N4O (M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H). Analitički LC-MS (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) vrema zadržavanja t = 2.06 min.
Primer 74
[1-(2-hidroksietil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0464]
[0465] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa {[terc-butil(dimetil)silil]oksi}acetaldehidom (Aldrich, cat#449458) koji zamenjuje 4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}cikloheksanon u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H31N4O (M+H)<+>: m/z = 355.2; nađeno 355.2.
Primer 75
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0466]
[0467] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa tetrahidro-4H-piran-4-onom (Aldrich, cat#198242) koji zamenjuje 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-cikloheksanon u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H35N4O (M+H)<+>: m/z = 395.3; nađeno 395.2.
Primer 76
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-il]acetonitril (smeša dijastereoizomera)
[0468]
[0469] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa dihidrofuran-3(2H)-onom (J&W FarmLab, cat#10-0169) koji zamenjuje 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksanon u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H33N4O (M+H)<+>: m/z = 381.3; nađeno 381.2.
Primer 77
2-(3-(cijanometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamid
[0470]
1
Korak 1: [3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]sirćetna kiselina
[0471]
[0472] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 150 mg, 0.37 mmol) i 5.0 M etil glioksilata u toluenu (88 µL, 0.44 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodata sirćetna kiselina (62.9 µL, 1.11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (160 mg, 0.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL) i MeOH (2 mL) nakon čega je dodat rastvor litijum hidroksida, monohidrata (46 mg, 1.1 mmol) u (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je podešena do f = 4 sa HCl (vod.), i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi prozvod koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C21H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 369.2; nađeno 369.2.
Korak 2: 2-(3-(cijanometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamid
[0473] 2.0 M Dimetilamin u THF (41 µL, 0.081 mmol) je dodato u smešu [3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]sirćetne kiseline (20 mg, 0.05 mmol) i benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (29 mg, 0.065 mmol) u DMF (1 mL), nakon čega se dodaje trietilamin (20 µL, 0.2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h nakon čega se podešava f=2 sa TFA, i prečišćava se sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H34N5O (M+H)<+>: m/z = 396.3; nađeno 396.2.
Primer 78
2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-N-metilacetamid
[0474]
1 1
[0475] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 77 sa metilaminom koje zamenjuje dimetilamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H32N5O (M+H)<+>: m/z = 382.3; nađeno 382.2.
Primer 79
2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]acetamid [0476]
[0477] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 77 sa amonijum karbonatom koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H30N5O (M+H)<+>: m/z = 368.2; nađeno 368.2.
Primer 80
[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0478]
[0479] Benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (35 mg, 0.079 mmol) je dodat u smešu N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 25 mg, 0.061 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne
1 2
kiseline (Aldrich, cat#682063: 9.9 mg, 0.079 mmol) u acetonitrilu (1.0 mL), nakon čega se dodaje trietilamin (25 µL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, u vodi i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2 N NaOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 3 h zatim je zakišeljena sa TFA i prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H31N6O (M+H)<+>: m/z = 419.3; nađeno 419.3. TFA so proizvoda je neutralizovana da se dobije slobodni bazni oblik proizvoda koji se korišćen za dobijanje NMR podataka.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
Primer 81
[1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0481] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C24H31N6O (M+H)<+>: m/z = 419.3; nađeno 419.3.
Primer 82
[1-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0482]
[0483] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa trans-4-hidroksicikloheksan karboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je
1
prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 437.3; nađeno 437.3.
Primer 83
[1-[(cis-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0484]
[0485] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa cis-4-hidroksicikloheksankarboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 437.3; nađeno 437.3.
Primer 84
[1-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0486]
[0487] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1-hidroksiciklopropankarboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 395.2; nađeno 395.2.
Primer 85
[1-[(1-hidroksiciklopentil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0488]
1 4
[0489] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1-hidroksiciklopentankarboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C25H35N4O2(M+H)<+>: m/z = 423.3; nađeno 423.3.
Primer 86
[1-(morfolin-4-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0490]
[0491] Fozgen (15mas% u toluenu, 80 µL, 0.1 mmol) je dodat u smešu N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 30 mg, 0.08 mmol) i trietilamina (30 µL, 0.2 mmol) u acetonitrilu (1 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h, zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. U ostatak je dodat rastvor Morfolina (10. µL, 0.11 mmol) i trietilamina (20 µL, 0.2 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 30 min zatim je dodat 2N NaOH(1mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 3 h zatim je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H34N5O2(M+H)<+>: m/z = 424.3; nađeno 424.3.
Primer 87
[1-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0492]
1
[0493] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 86 sa 4-hidroksipiperidinom koji zamenjuje morfolin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C25H36N5O2(M+H)<+>: m/z = 438.3; nađeno 438.3.
Primer 88
[1-[(4-metoksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0494]
[0495] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 86 sa 4-metoksipiperidinom koji zamenjuje morfolin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H38N5O2(M+H)<+>: m/z = 452.3; nađeno 452.3.
Primer 89
[1-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0496]
[0497] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 86 sa azetidin-3-ol hidrohloridom koja zamenjuje Morfolin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da
1
se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C23H32N5O2(M+H)<+>: m/z = 410.3; nađeno 410.3.
Primer 90
N,N-dimetil-2-(1-(metilsulfonil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidiin-3-il)acetamid
[0498]
[0499] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C22H35N4O3S (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.3.
Primer 91
N-metil-2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetamid
[0500]
[0501] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5; i metilaminom koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 7. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C21H33N4O3S (M+H)<+>: m/z = 421.2; nađeno 421.3.
Primer 92
2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il] etanol [0502]
1
[0503] U rastvor [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina bis(trifluoroacetat) (Primer 70, Korak 6: 33 mg, 0.051 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) na 0 °C je u kapima dodat 1.0 M litijum tetrahidroaluminat u THF (300 µL, 0.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1.5 h nakon čega je ugašena sa 0.1 mL vode, 0.1 mL NaOH (15 % u vodi) zatim sa 0.3 mL vode. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min zatim je razblažena sa THF i proceđena. Ostatak nakon ceđenja je prečišćen sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C21H34N3O3S (M+H)<+>: m/z = 408.2; nađeno 408.2.
Primer 93
2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanol [0504]
[0505] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 (Koraci 5, 6) i Primera 92; sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Primeru 70, Korak 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H32N3O3S (M+H)<+>: m/z = 394.2; nađeno 394.2.
Primer 94
metil 3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0506]
1
[0507] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metil hloroformatom koji zamenjuje etansulfonil hlorid. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H35N4O3(M+H)<+>: m/z = 415.3; nađeno 415.3.
Primer 95
metil 3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0508]
[0509] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H33N4O3(M+H)<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer 96
3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karbozamid
[0510]
[0511] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa N,N-dimetilkarbamoil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodi+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C24H38N5O2(M+H)<+>: m/z = 428.3; nađeno 428.3.
Primer 97
N,N-dimetil-3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamid
1
[0513] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa N,N-dimetilkarbamoil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5 i metilamin koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 7. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H36N5O2(M+H)<+>: m/z = 414.3; nađeno 414.2. Primer 98
[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0514]
[0515] Smeša N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 40 mg, 0.1 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (24 mg, 0.15 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (4 mg, 0.004 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (8.2 mg, 0.017 mmol) i cezijum karbonat (70. mg, 0.22 mmol) u toluenu (2 mL) je pročišćen sa azotom i nakon toga je mešan na 110 °C preko. noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, u vodi, i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL) zatim je dodat 2N NaOH (2mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C23H31N6(M+H)<+>: m/z = 391.3; nađeno 391.2.
Primer 99
tetrahidrofuran-3-il 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat (smeša dijastereoizomera)
[0516]
11
[0517] U smešu N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 20 mg, 0.05 mmol) i trietilamina (20 µL, 0.14 mmol) u acetonitrilu (0.8 mL) je dodat 4-nitrofenil tetrahidrofuran-3-il karbonat (pripremljen kao što se opisuje u WO 2010/108059: 16 mg, 0.063 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) zatim je dodat 2N NaOH (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodi+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O3(M+H)<+>: m/z = 425.3; nađeno 425.3.
Primer 100
[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0518]
[0519] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 58 sa 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid koji zamenjuje metansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni prozivod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H31N6O2S (M+H)<+>: m/z = 455.2; nađeno 455.2.
Primer 101
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0520]
[0521] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 58 sa (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečićena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H28FN4O2S (M+H)<+>: m/z = 407.2; nađeno 407.1.
Primer 102
3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorufenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0522]
[0523] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 65 sa (lR,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C19H27FN5O2S (M+H)<+>: m/z = 408.2; nađeno 408.1.
Primer 103
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]acetonitril (Izomer 1)
[0524]
[0525] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dva izomera razdvoje kao njihove odgovarajuće TFA soli. Izomer jedan je dodeljen kao Primer 103. LC-MS izračunato za C25H36FN4O (M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.2.
Primer 104
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]acetonitril (Izomer 2)
[0526]
[0527] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ci klopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dva izomera razdvoje kao njihove odgovarajuće TFA soli. Izomer dva je dodeljen kao Primer 104. LC-MS izračunato za C25H36FN4O (M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.2.
Primer 105
{1-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0528]
[0529] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 55 sa 1-bok-4-piperidinkarboksaldehidom (Ark farm, cat#AK-21827) koji zamenjuje terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilat u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C21H31N2O2(M+H)<+>: m/z = 343.2; nađeno 343.2.
Primer 106
[1-(3-hidroksiciklobutil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
11
[0531] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 20 mg, 0.05 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat 3-oksociklobutil benzoat (19 mg, 0.098 mmol), nakon čega se dodaje sirćetna kiselina (8.4 µL, 0.15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, nakon čega se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (31 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1.5 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1 mL) zatim je dodat 4N NaOH (1mL). Reakciona smeša je mesana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h nakon čega je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H33N4O (M+H)<+>: m/z = 381.3; nađeno 381.2.
Primer 107
2-(3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-karbonil)azetidin-3-il)acetonitril
[0532]
[0533] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tetrahidrofuran-2-karboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.
Primer 108
[3-(4-([(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0535] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečiščena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Primer 109
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0536]
[0537] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa Tiazol-5-karboksilnom kiselinom (AstaTech, cat#69866) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 110
[1-(izotiazol-5-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0538]
11
[0539] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa izotiazol-5-karboksilnom kiselinom (AstaTech, cat#62856) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 111
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirazin-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0540]
[0541] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 2-pirazinkarboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#P56100) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H29N6O (M+H)<+>: m/z = 417.2; nađeno 417.2.
Primer 112
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0542]
[0543] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (Ark Farm, cat#AK-25877) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H29N6O (M+H)<+>: m/z = 405.2; nađeno 405.3.
Primer 113
11
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0544]
[0545] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom (Oakwood, cat#014533) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H29N6O (M+H)<+>: m/z = 405.2; nađeno 405.2.
Primer 114
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
[0546]
[0547] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (R)-tetrahidrofuran-3-karboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#712280) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)+: m/z = 409.3; nađeno 409.4.
Primer 115
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
11
[0549] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (S)-tetrahidrofuran-3-karboksilnom kiselinom (Astech, cat#66517) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Primer 116
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
[0550]
[0551] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (S)-2-tetrahidrofuroinska kiselina (Aldrich, cat#527890) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Primer 117
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
[0552]
11
[0553] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (R)-2-tetrahidrofuroinskom kiselinom (Aldrich, cat#479292) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.
Primer 118
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(piridin-2-ilacetil)azetidin-3-il]acetonitril [0554]
[0555] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa hidrohloridom 2-piridil sirćetne kiseline (Aldrich, cat#P65606) koje zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H32N5O (M+H)<+>: m/z = 430.3; nađeno 430.3.
Primer 119
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0556]
[0557] Jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tiazol-4-karboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#633658) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 120
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
11
[0559] Jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tiazol-2-karboksilnom kiselinom (Ark Farm, cat#AK-21895) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 121
N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamid
[0560]
Korak 1: [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0561]
[0562] U rastvor metil (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetata (Primer 70, Korak 4: 150 mg, 0.29 mmol) u metilen hloridu (10 mL) je dodat tetrahidro-4H-piran-4-on (Aldrich, cat#198242: 100 µL, 1 mmol), zatim se dodaje sirćetna kiselina (100 µL, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (190 mg, 0.88 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđe i koncentrovan. Ostatak nakon ceđenja je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) zatim se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (2 mL, 4 mmol), nakon čega se dodaje metanol (5 mL).
12
Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je zatim razblažena sa MeOH, proceđena i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodi+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C24H36N3O3(M+H)<+>: m/z = 414.3; nađeno 414.3.
Korak 2: N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamid
[0563] [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina (TFA so, 20 mg) je rastvorena u tetrahidrofuranu (1 mL) nakon čega su dodati (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (19 mg, 0.037 mmol), N,N-diizopropiletilamin (150 µL, 0.86 mmol) i 2.0 M dimetilamin u THF (80 µL, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa MeOH i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C26H41N4O2(M+H)<+>: m/z = 441.3; nađeno 441.3.
Primer 122
N-metil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamid
[0564]
[0565] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H39N4O2(M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.3.
Primer 123
2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamid
[0566]
[0567] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121 sa ciklopropankarboksaldehid koja zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H39N4O (M+H)<+>: m/z = 411.3; nađeno 411.4.
Primer 124
2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-1[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamid
[0568]
[0569] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 123 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N4O (M+H)<+>: m/z = 397.3; nađeno 397.3. Primer 125
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-2-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0570]
[0571] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa pirimidin-2-karbaldehiom (Sinnovator, cat#PB00379) koji zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H32N5O2(M+H)<+>: m/z = 422.3; nađeno 422.2.
Primer 126
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-5-ilmeil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0573] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa pirimidin-5-karbaldehidom (Matrix Scientific, cat#007321) koji zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H32N5O2(M+H)<+>: m/z = 422.3; nađeno 422.2.
Primer 127
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0574]
[0575] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa tiazol-4-karboksaldehidom (Aldrich, cat#681105) koja zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodom+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C23H31N4O2S (M+H)<+>:m/z = 427.2; nađeno 427.2.
Primer 128
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0576]
12
[0577] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa tiazol-5-karboksaldehidom (Aldrich, cat#658103) koji zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je pročišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C23H31N4O2S (M+H)<+>:m/z = 427.2; nađeno 427.2.
Primer 129
[3-(4-([(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0578]
[0579] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa tiazol-2-karboksaldehidom (Aldrich, cat#422460) umesto tetrahidro-4H-piran-4-ona. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H31N4O2S (M+H)<+>: m/z = 427.2; nađeno 427.2.
Primer 130
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0580]
[0581] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa 3,3,3-trifluoropropanalom (Alfa Aesar, cat#H50472) umesto tetrahidro-4H-piran-4-ona. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C22H31F3N3O2(M+H)<+>: m/z = 426.2; nađeno 426.2.
Primer A: Biohemijski test LSD1 histon demetilaze
[0582] LANCE LSD1/KDM1A demetilaza test - 10 µL 1 nM LSD-1 enzima (ENZO BML-SE544-0050) u test puferu (50 mM Tris, f 7.5, 0.01% Tween-20, 25 mM NaCl, 5 mM DTT) su preinkubirane 1 sat na 25°C sa 0.8 µL jedinjenja/DMSO istačkano crno u polistirenskim pločama sa 384 bunarića. Reakcije su inicirane dodavanjem 10 µL test pufera koji sadrži 0.4 µM Biotinom-obeleženog Histon H3 peptid supstrata: ART-K(Mel)-QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin) SEQ ID NO:1 (AnaSpec 64355) i inkubira se 1 sat na 25°C. Reakcije su zaustavljene dodavanjem 10 µL 1X LANCE pufera za detekciju (PerkinElmer CR97-100) dopunjenog sa 1.5 nM Eu-anti-nemodifikovano H3K4 Antitelo (PerkinElmer TRF0404), i 225 nM LANCE Ultra Streptavidin (PerkinElmer TRF102) zajedno sa 0.9 mM Tranilcipromin-HCl (Millipore 616431). Nakon prekida reakcija ploče su inkubirane 30 minuta i očitavane su na FERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech). Jedinjenja sa ICso 1 µM ili manje su smatrana aktivnim. ICso podaci za primere jedinjenja su obezbeđeni u Tabeli 1 (+ se odnosi na IC50≤ 100 nM; + se odnosi na ICso > 100 nM i ≤ 500 nM).
Tabela 1
(nastavak)
12
(nastavak)
12
12 (nastavak)
12 (nastavak)
12

Claims (29)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S; X je -CH2- ili -CH2-CH2-; Y je -CH2- ili -CH2-CH2-; pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u prstenu Formule II koji sadrži X i Y izuzev ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten sa kojim je vezana R<Z>; prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S; svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)Rb, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2Rb, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)Rb, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkilC1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, 8 (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4 alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, ili S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>Rd3; R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>; R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NRc4S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NRc4R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, 1 1 NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NRe5)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C<6-10>aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4 haloalkoksi; i svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4 alkil, i CN; m je 0, 1, ili 2; n je 0, 1, 2, ili 3; 1 2 p je 0, 1, 2, 3; i q je 0, 1, ili 2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima Formulu IIIa ili IIIb:
  3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidinskog prstena prikazanog u Formuli IIIa ili piperidinskog prstena prikazanog u Formuli IIIb osim ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koga je vezana R<Z>. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima Formulu IVa ili IVb:
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima Formulu Va ili Vb: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: -(a) q je 0; ili (b) q je 1.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je fenil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: -(a) n je 0; ili (b) n je 1.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-(a) R<1>je halo; ili (b) R<1>je F.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su obe R<5>i R<6>su H.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-(a) R<4>je C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, ili S(O)2R<b3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili (b) R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, OR<a3>, ili C(O)OR<a3>; ili (c) R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>; ili (d) R4 je -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2-C(=O)N(CH3)2, ili-CH2CH2OH.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:- 1 4 (a) svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 članog heterocikloalkila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; ili (b) svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani za 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; ili (c) svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, i S(O)2R<b2>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4 cijanoalkil, CN, NO2, ORa2, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 5 do 11, ili njegova farmaceutski privatljiva so, pri čemu:-(a) R<Z>je H, C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-4alkil i C6-10aril-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa halo ili OR<a4>; ili (b) R<Z>je C1-4 alkil; ili (c) R<Z>je C1-4 alkil supstituisan sa metoksi; ili (d) R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil- supstituisan sa fluoro; ili (e) R<Z>je H, metil, metoksimetil, ili 4-fluorofenilmetil; ili (f) R<Z>je H.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-(a) p je 0; ili (b) p je 1; ili (c) p je 2.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 5 do 13, ili njegova farmaceutski privatljiva so, pri čemu m je 0.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski privatljiva so, koje ima trans konfiguraciju u odnosu na di-supstituisanu ciklopropil grupu prikazanu u Formuli II.
  16. 16. Jedinjenje:-(a) izabrano između: (1-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}ciklobutil)acetonitrila; 1 (1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; (3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; (1-benzil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; 3-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)propanske kiseline; (1-acetil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; (1-benzoil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; metil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il} azetidin-1-karboksilata; (1-(metilsulfonil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; 2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il} azetidin-1-il)nikotinonitrila; 3-cijano-4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzojeve kiseline; 2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitrila; 4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il} azetidin-1-il)benzonitrila; [1-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)ciklobutil]acetonitrila; (1’-(etilsulfonil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitrila; [4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila ; [1-acetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [1-(4-fluorobenzoil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [1-(metilsulfonil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [4-(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]acetonitrila; Etil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilata; 4-(Cijanometil)-N,N-dimetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamida; 4-(cijanometil)-N-izopropil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamida; 4-(Cijanometil)-N-(4-fluorofenil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil} azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamida; (3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitrila; 4-(3’-(cijanometil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-1’-il)-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida; N-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamina; Trans-2-fenil-N-{[1-(1-fenilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}ciklopropanamina; 1-fenil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)cikloheksankarbonitrila; [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetonitrila; [3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3 - il]acetonitrila; 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nikotinonitrila; 4-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-izopropilbenzamida; {3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]meti}piperidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 2-hloro-6-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitrila; 1 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitrila; 4-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitrila; Metil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata; 3-(Cijanometil)-N-(2,4-difluorofenil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; N-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; [1-(3,5-Difluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-Benzoil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(2-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(3-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(4-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-Metil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetne kiseline; N-metil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida; i N,N-dimetil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog gore pomenutog; ili (b) izabrano između: {1-[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetne kiseline; {1-[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil} sirćetne kiseline; {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil} sirćetne kiseline; N,N-dimetil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil} acetamida; N-metil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetamida; [1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1S,2R)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; 3-(cijanometil)-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; 3-(cijanometil)-N-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [1-etil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamida; N-metil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamida; 2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida; 1 2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamida; ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog gore pomenutog; ili (c) izabrano između : [1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(2-hidroksietil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(3-hidroksiciklobutil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(cis-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(izotiazol-5-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril; [1-(morfolin-4-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(trans-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-hidroksiciklopentil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(4-metoksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(cis-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-4-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirazin-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; 1 [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; {1-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetne kiseline; 2-(3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-karbonil)azetidin-3-il)acetonitrila; 2-(3-(cijanometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida; 2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanola; 2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanola; 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]acetamida; 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-N-metilacetamida; 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; 3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; metil 3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata; metil 3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1- karboksilata; N,N-dimetil-2-(1-(metilsulfonil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida; N,N-dimetil-3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; N-metil-2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetamida; tetrahidrofuran-3-il 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(piridin-2-ilacetil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida; N-metil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida; 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida; 1 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamida; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-2-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-5-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-4-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-5-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; i [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3 -il] sirćetne kiseline, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog gore pomenutog.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 18 i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 19, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 20 i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  26. 26. Postupak inhibiranja LSD1 in vitro koji obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 17 i 19, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa pomenutim LSD1.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 i 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti, pri čemu je pomenuta bolest kancer.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 27 pri čemu je pomenuti kancer:-(a) hematološki kancer; ili 14 (b) sarkom, kancer pluća, gastrointestinalni kancer, kancer genitourinarnog trakta, kancer jetre, kancer kosti, kancer nervnog sistema, ginekološki kancer, ili kancer kože; ili (c) hematološki kancer koji je izabran između akutne limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijelogene leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), limfoma ćelija folikularnog omotača, Ne-Hodčkinovog limfoma, Hodčkinovog limfoma, primarne mijelofibroze (PMF), policitemije vere (PV), esencijalne trombocitoze (ET)), sindroma mijelodisplazije (MDS), ili multiplog mijeloma.
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 i 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti, pri čemu je pomenuta bolest virusna bolest ili beta-globinopatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191440A 2014-02-13 2015-02-12 Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori RS59534B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939458P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061258P 2014-10-08 2014-10-08
PCT/US2015/015635 WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP15707007.9A EP3105226B1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59534B1 true RS59534B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=52595463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191440A RS59534B1 (sr) 2014-02-13 2015-02-12 Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori

Country Status (35)

Country Link
US (4) US9493450B2 (sr)
EP (2) EP3105226B1 (sr)
JP (3) JP6602779B2 (sr)
KR (1) KR102352408B1 (sr)
CN (1) CN106488915B (sr)
AU (2) AU2015217119C1 (sr)
BR (1) BR112016018555B1 (sr)
CA (1) CA2939081C (sr)
CL (1) CL2016002021A1 (sr)
CR (2) CR20200362A (sr)
CY (1) CY1122314T1 (sr)
DK (1) DK3105226T3 (sr)
EA (1) EA201691594A1 (sr)
EC (1) ECSP16073171A (sr)
ES (1) ES2750956T3 (sr)
HR (1) HRP20192033T1 (sr)
HU (1) HUE045725T2 (sr)
IL (2) IL246950B (sr)
LT (1) LT3105226T (sr)
ME (1) ME03580B (sr)
MX (2) MX373103B (sr)
MY (1) MY196877A (sr)
NZ (1) NZ723203A (sr)
PE (1) PE20161384A1 (sr)
PH (1) PH12016501546B1 (sr)
PL (1) PL3105226T3 (sr)
PT (1) PT3105226T (sr)
RS (1) RS59534B1 (sr)
SG (2) SG10201806846RA (sr)
SI (1) SI3105226T1 (sr)
SM (1) SMT201900620T1 (sr)
TW (2) TWI720451B (sr)
UA (1) UA122389C2 (sr)
WO (1) WO2015123424A1 (sr)
ZA (1) ZA201605715B (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
MX373103B (es) 2014-02-13 2020-04-17 Incyte Holdings Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa específica de lisina 1 (lsd1).
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SI3105218T1 (sl) 2014-02-13 2019-11-29 Incyte Corp Ciklopropilamini kot inhibitorji LSD1
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CA2987876A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
LT3334709T (lt) 2015-08-12 2025-03-10 Incyte Holdings Corporation Lsd1 inhibitoriaus druskos
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
JP6916795B2 (ja) * 2015-12-29 2021-08-11 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌｓｄ１阻害剤
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2017158136A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6999574B2 (ja) 2016-04-22 2022-01-18 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の製剤
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2018083138A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
JP7352284B2 (ja) 2017-05-15 2023-09-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン ＬＳＤ－１インヒビターとしてのピロロ〔２，３－ｃ〕ピリジン及び関連類似体
MX2020001323A (es) 2017-08-03 2020-03-20 Oryzon Genomics Sa Metodos para tratar alteraciones del comportamiento.
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
EP3794003A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
ES3053813T3 (en) 2019-03-20 2026-01-26 Oryzon Genomics Sa Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
CN114341366A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 奥莱松基因组股份有限公司 用于使用kdm1a抑制剂个体化治疗小细胞肺癌的生物标志物和方法
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
JP2024513260A (ja) 2021-04-08 2024-03-22 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ 骨髄癌処置のためのｌｓｄ１阻害剤の組み合わせ
JP2025516648A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いるｎｆ１変異腫瘍の治療法
CN119546292A (zh) 2022-05-09 2025-02-28 奥莱松基因组股份有限公司 使用lsd1抑制剂治疗恶性周围神经鞘瘤(mpnst)的方法
CN120529900A (zh) 2022-11-24 2025-08-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗癌症的LSD1抑制剂和Menin抑制剂的组合
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
CN117164465B (zh) * 2023-09-04 2025-07-01 郑州大学 一种苯基环丙胺类化合物及其制备方法和应用
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (sr) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (sr) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE69323883T2 (de) 1992-06-17 1999-07-22 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino-substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
CN1285834A (zh) 1997-11-11 2001-02-28 小野药品工业株式会社 稠合吡嗪化合物
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
RS50303B (sr) 1999-09-28 2009-09-08 Panacea Biotec Limited, Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2001083481A1 (en) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
ATE273695T1 (de) 2000-06-28 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Nassvermahlung
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
WO2002006286A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002034748A1 (fr) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Derives d'imidazopyridine
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
CA2427779A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
US20060276339A1 (en) 2002-10-16 2006-12-07 Windsor J B Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
CN1747949A (zh) 2002-12-20 2006-03-15 法马西亚公司 无环吡唑化合物
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
DE602004025220D1 (de) 2003-04-11 2010-03-11 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1,2,4-triazolen
AU2004233828B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
AU2004271741A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Laboratoires Serono Sa Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2541832C (en) 2003-10-10 2009-11-24 Pfizer Products Inc. Substituted 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as gsk-3 inhibitors
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
EP1698335A4 (en) 2003-12-26 2007-08-01 Ono Pharmaceutical Co AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING DISEASES INVOLVING A MITOCHONDRIAL BENZODIAZEPINE RECEPTOR
JPWO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2008-01-10 第一製薬株式会社 抗真菌作用複素環化合物
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
ATE516019T1 (de) 2004-05-11 2011-07-15 Egalet Ltd Quellbare dosierform mit gellan-gummit
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
BRPI0514391A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
JP2008511669A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2006038116A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
MX2007006102A (es) 2004-11-22 2007-07-11 Threshold Pharmaceuticals Inc Agentes anti-cancer de union a tubulina y profarmacos de los mismos.
JP2008521858A (ja) 2004-12-01 2008-06-26 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性疾患を処置するための［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体
WO2007149479A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof in renal monitoring
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AP2007004067A0 (en) 2005-02-22 2007-08-31 Pfizer Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
DE602005023544D1 (de) 2005-06-09 2010-10-21 Oncalis Ag Angiogeneseinhibitoren
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
CA2621983A1 (en) 2005-09-09 2007-03-22 Schering Corporation Azafused cyclin dependent kinase inhibitors
TW200804386A (en) 2005-11-10 2008-01-16 Schering Corp Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
WO2007074089A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
AR061229A1 (es) 2006-06-06 2008-08-13 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP2009541323A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
EP2032560B1 (en) 2006-06-29 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
US7501438B2 (en) 2006-07-07 2009-03-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
JP2010509363A (ja) 2006-11-08 2010-03-25 ノババックス，インコーポレイテッド 固体剤形の多相医薬組成物の製造方法
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
ME02372B (me) 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
JP2010511018A (ja) 2006-12-01 2010-04-08 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピリジン化合物
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US7803810B2 (en) 2007-03-09 2010-09-28 Probiodrug Ag Inhibitors
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
ES2380395T3 (es) 2007-04-16 2012-05-11 Leo Pharma A/S Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CN101855222A (zh) 2007-05-10 2010-10-06 通用电气健康护理有限公司 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物
US9084817B2 (en) 2007-05-21 2015-07-21 Toray Industries, Inc. Oral preparation comprising specific organic acid, and method for improvement in elution property and chemical stability of oral preparation
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP5451602B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-26 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としての５−ヘテロアリール置換インダゾール類
MX2009013729A (es) 2007-06-14 2010-01-25 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa.
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
US8053574B2 (en) 2007-07-18 2011-11-08 Novartis Ag Organic compounds
KR20100042287A (ko) 2007-07-31 2010-04-23 쉐링 코포레이션 항암요법으로서의 항-유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제 조합물
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
WO2009023179A2 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
AU2008310846C1 (en) 2007-10-12 2022-10-06 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
PT2231662E (pt) 2007-12-19 2011-09-12 Genentech Inc 8-anilinoimidazopiridinas e o seu uso como agentes anticancerígenos e/ou anti-inflamatórios
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
US8158616B2 (en) 2008-03-11 2012-04-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as JAK inhibitors
JP5638961B2 (ja) 2008-03-13 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｂｍｐシグナル伝達経路のインヒビター
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2277881A4 (en) 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20120010188A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Promimagen Ltd. Imidazopyridine Compounds
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP5589003B2 (ja) 2009-02-04 2014-09-10 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脂質障害のような代謝疾患の処置のために有用な［１，３］オキサジン−２−オンの誘導体
WO2010090991A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
US20130310362A1 (en) 2009-02-13 2013-11-21 Bayer Pharma Aktiegesellschaft Fused pyrimidines
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
SI2415771T1 (sl) 2009-03-31 2013-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat indolizina in njegova uporaba v medicinske namene
SG175195A1 (en) 2009-04-16 2011-11-28 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
MX2011013437A (es) 2009-06-10 2012-02-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc Antagonista y agonistas inversos de histamina h3 y metodos para el uso de los mismos.
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
EP2467359A4 (en) 2009-08-18 2013-01-09 Univ Johns Hopkins (BIS-) UREA- AND (BIS-) THIOMINE COMPOUNDS AS EPIGENE MODULATORS OF THE LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 AND METHODS OF DISEASE TREATMENT THEREWITH
US8546376B2 (en) 2009-09-18 2013-10-01 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
RU2602814C2 (ru) 2009-09-25 2016-11-20 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US9468642B2 (en) 2010-03-18 2016-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopyrazines
SG184073A1 (en) 2010-03-18 2012-10-30 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
EP2552920B1 (en) 2010-04-02 2017-03-15 Ogeda Sa Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
CN102985402B (zh) 2010-04-20 2015-04-29 罗马大学 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
TW201144310A (en) 2010-04-28 2011-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
MA34300B1 (fr) 2010-05-13 2013-06-01 Amgen Inc Composés azotés hétérocycliques convenant comme inhibiteurs de la pde10
US20130131057A1 (en) 2010-05-13 2013-05-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
CN103097384B (zh) 2010-07-12 2017-02-15 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并[1,2‑a]嘧啶和吡啶
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
ES2549926T3 (es) 2010-09-29 2015-11-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados (aza)indolizínicos como inhibidores de la xantina-oxidasa
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US20120108500A1 (en) 2010-10-07 2012-05-03 Naoki Sakane Compositions and Methods for Modulating Immunodeficiency Virus Transcription
EP2629614B1 (en) 2010-10-18 2014-09-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Nematocidal sulfonamides
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
NZ609490A (en) 2010-10-21 2015-06-26 Biomarin Pharm Inc Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
CA2821834A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
JP2013545779A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
US9284317B2 (en) 2010-12-17 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as MPS-1 inhibitors
JP5822944B2 (ja) 2010-12-17 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための２置換イミダゾピラジン
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2012100229A2 (en) 2011-01-21 2012-07-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for cardiovascular disease
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EA023143B1 (ru) 2011-03-25 2016-04-29 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
AU2012265842A1 (en) 2011-06-07 2014-01-23 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
KR20140052018A (ko) 2011-08-09 2014-05-02 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 시클로프로판아민 화합물
JP6122006B2 (ja) 2011-08-15 2017-04-26 ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション ヒストン脱メチル化酵素阻害剤としての、置換された（ｅ）−ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体
US9289415B2 (en) 2011-09-01 2016-03-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
JP6067019B2 (ja) 2011-09-02 2017-01-25 プロメガ コーポレイションＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 代謝的に活性な細胞の酸化還元状態を評価するための化合物及び方法、ならびにｎａｄ（ｐ）／ｎａｄ（ｐ）ｈを測定するための方法
SG11201502728WA (en) 2011-10-10 2015-05-28 Lundbeck & Co As H Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
RU2668952C2 (ru) 2011-10-20 2018-10-05 Оризон Дженомикс, С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
WO2013074390A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
US20140288145A1 (en) 2011-12-05 2014-09-25 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN102587054B (zh) 2012-03-13 2014-05-07 机械科学研究总院先进制造技术研究中心 缸盖自动锁紧装置及包括该装置的筒子纱染色机
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR102092988B1 (ko) 2012-09-28 2020-03-25 벤더르빌트 유니버시티 선택성 bmp 저해제로써 융합된 헤테로 고리 화합물들
KR20150072412A (ko) 2012-10-05 2015-06-29 리겔 파마슈티칼스, 인크. Gdf-8 억제제
CN105051005B (zh) * 2012-10-12 2017-06-13 武田药品工业株式会社 环丙胺化合物及其用途
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
EP2927212A4 (en) 2012-11-28 2016-06-08 Univ Kyoto LSD1-SELECTIVE HEMMER WITH LYSINE STRUCTURE
WO2014085613A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Mccord Darlene E Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US9707275B2 (en) 2012-12-19 2017-07-18 Wockhardt Limited Stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
WO2014127350A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
JP2016516399A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション 非機能性ｔｓｐｏ遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト生物
WO2014153001A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP3003301B1 (en) 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
NZ715331A (en) 2013-06-19 2019-09-27 The Univ Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n’-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
US9556170B2 (en) 2013-08-30 2017-01-31 University Of Utah Research Foundation Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
JP2016531151A (ja) 2013-09-13 2016-10-06 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト レファメチニブを含有する医薬組成物
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
SI3080100T1 (sl) 2013-12-11 2023-04-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SI3105218T1 (sl) 2014-02-13 2019-11-29 Incyte Corp Ciklopropilamini kot inhibitorji LSD1
MX373103B (es) 2014-02-13 2020-04-17 Incyte Holdings Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa específica de lisina 1 (lsd1).
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
SMT201800665T1 (it) 2014-04-02 2019-01-11 Bristol Myers Squibb Co Inibitori biarilici di chinasi
AR099994A1 (es) 2014-04-11 2016-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de ciclopropanamina y sus usos
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
US10233165B2 (en) 2014-05-30 2019-03-19 Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
PE20171057A1 (es) 2014-10-08 2017-07-21 Hoffmann La Roche Derivados espirodiamina como inhibidores de la aldosterona sintasa
KR20170134980A (ko) 2015-04-03 2017-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제
WO2016156597A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
LT3334709T (lt) 2015-08-12 2025-03-10 Incyte Holdings Corporation Lsd1 inhibitoriaus druskos
CN105232488B (zh) 2015-10-15 2021-05-04 上海凌凯医药科技有限公司 一种含有利伐沙班的固体药物组合物
JP6916795B2 (ja) 2015-12-29 2021-08-11 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌｓｄ１阻害剤
JPWO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2018-11-29 国立大学法人 熊本大学 神経変性疾患治療剤
JP6999574B2 (ja) 2016-04-22 2022-01-18 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の製剤
US20200054643A1 (en) 2017-01-18 2020-02-20 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
CN109963854B (zh) 2017-03-16 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PL3105226T3 (pl) 2020-03-31
JP2020023529A (ja) 2020-02-13
CY1122314T1 (el) 2021-01-27
HRP20192033T1 (hr) 2020-02-07
ES2750956T3 (es) 2020-03-30
AU2015217119B2 (en) 2019-07-11
BR112016018555A8 (pt) 2023-01-24
SG10201806846RA (en) 2018-09-27
ZA201605715B (en) 2024-11-27
PH12016501546A1 (en) 2016-10-03
MX2016010390A (es) 2017-02-27
MX2020003702A (es) 2020-07-22
US20150225394A1 (en) 2015-08-13
CA2939081A1 (en) 2015-08-20
AU2015217119A1 (en) 2016-09-01
IL277299A (en) 2020-10-29
EP3105226A1 (en) 2016-12-21
US11155532B2 (en) 2021-10-26
JP2017510555A (ja) 2017-04-13
AU2019204244B2 (en) 2021-04-08
ME03580B (me) 2020-07-20
US9994546B2 (en) 2018-06-12
JP6781815B2 (ja) 2020-11-04
EP3105226B1 (en) 2019-09-04
PH12016501546B1 (en) 2016-10-03
TWI664164B (zh) 2019-07-01
AU2015217119C1 (en) 2020-01-16
UA122389C2 (uk) 2020-11-10
CN106488915B (zh) 2020-10-02
US20210024487A1 (en) 2021-01-28
KR20160138000A (ko) 2016-12-02
MX373103B (es) 2020-04-17
CA2939081C (en) 2023-08-15
WO2015123424A1 (en) 2015-08-20
KR102352408B1 (ko) 2022-01-18
BR112016018555A2 (sr) 2017-08-08
BR112016018555B1 (pt) 2024-01-23
TWI720451B (zh) 2021-03-01
PT3105226T (pt) 2019-11-06
AU2019204244A1 (en) 2019-07-04
US20170121302A1 (en) 2017-05-04
EP3626714A1 (en) 2020-03-25
JP2021011496A (ja) 2021-02-04
TW201620875A (zh) 2016-06-16
DK3105226T3 (da) 2019-10-14
CN106488915A (zh) 2017-03-08
CL2016002021A1 (es) 2016-12-23
EA201691594A1 (ru) 2017-02-28
IL246950B (en) 2020-09-30
MY196877A (en) 2023-05-08
SMT201900620T1 (it) 2020-01-14
IL246950A0 (en) 2016-09-29
NZ723203A (en) 2020-08-28
US10676457B2 (en) 2020-06-09
JP6602779B2 (ja) 2019-11-06
SI3105226T1 (sl) 2019-11-29
US9493450B2 (en) 2016-11-15
IL277299B (en) 2022-04-01
TW201940466A (zh) 2019-10-16
US20190062301A1 (en) 2019-02-28
SG11201606333VA (en) 2016-09-29
CR20160395A (es) 2016-12-20
HUE045725T2 (hu) 2020-01-28
LT3105226T (lt) 2019-11-11
PE20161384A1 (es) 2016-12-28
ECSP16073171A (es) 2017-03-31
CR20200362A (es) 2020-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11155532B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10513493B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2760261T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
JP2020023529A6 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
ES2672797T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
HK40026840A (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA042621B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
HK1231063A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK1231063B (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1