RS59594B1

RS59594B1 - Derivati pirido-oksazinona kao tnap inhibitori

Info

Publication number: RS59594B1
Application number: RS20191522A
Authority: RS
Inventors: Shojiro Miyazaki; Yuko Yamamoto; Keisuke Suzuki; Masaharu Inui; Masanori Izumi; Kaori Soma; Anthony Pinkerton; Taeko Shinozaki
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Inst
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2020-01-31
Also published as: CO2017003830A2; CA2962795C; PL3319970T3; RU2715704C2; TW201713668A; JP2018522814A; WO2017007943A1; LT3319970T; AU2016291163B2; EP3319970B1; PH12018500066A1; NZ729387A; DK3319970T3; CN107207527B; BR112017006798A2; SG11201701378WA; RU2017117179A; US20170240562A1; SMT201900666T1; US20180141960A1

Description

Opis

UPUĆIVANJE NA SRODNU PRIJAVU

[0001] Ova prijava zahteva prvenstvo od američke privremene prijave br.62/190,145, koja je podneta 8. jula 2015.

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na novo piridinsko jedinjenje ili na njegovu farmakološku prihvatljivu so koje ima odlično inhibitorno dejstvo na tkivno nespecifičnu alkalnu fosfatazu (u daljem tekstu, naznačenu kao TNAP).

[0003] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na terapijski agens i/ili profilaktički agens (poželjno terapijski agens) za pseudoksantoma elastikum (PXE), generalizovanu arterijsku kalcifikaciju kod novorođenčadi (GACI), kraniometafiznu displaziju (CMD), okoštavanje žutog ligamenta (OYL), okoštavanje ligamentum flavum-a, arterijsku kalcifikaciju usled nedostatka CD73(ACDC), kalcifikaciju zglobova i arterija (CALJA), deformišući artritis, osteoartritis, ankilozu zgloba, idiopatsku infantilnu arterijsku kalcifikaciju (IIAC), ankilozni spondilitis (AS), tumorsku kalcinozu (TC), progresivnu koštanu heteroplaziju (POH), Keutelov sindrom, vaskularnu kalcifikaciju povezanu sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (uključujući glomerulonefritis, IgA nefropatiju, hipertenzivnu nefropatiju, i dijabetičku nefropatiju) i sekundarnu paratireoidnu hiperplaziju, metastatsku kalcifikaciju, kalcifilaksu, kalcifični tendinitis dugog mišića vrata, fibrodisplaziju ossificans progressiva (FOP), kalcifičnu aortnu stenozu, kalkulozni perikarditis, aterosklerotičnu vaskularnu kalcifikaciju, kalcifičnu uremijsku arteriopatiju (CUA), Kavasaki bolest, kalcifikaciju usled gojaznosti i starosti, kalcifikaciju tibijalne arterije, metastazu na kostima, protetsku kalcifikaciju, Pagetovu bolest, idiopatsku kalcifikaciju bazalnih ganglija (IBGC), heterotopsko okoštavanje (HO), kalcifičnu bolest aortne valvule (stenoza aortne valvule), kalcifični tendinitis, okoštavanje stražnjeg uzdužnog ligamenta (OPLL) okoštavanje prednjeg uzdužnog ligamenta (OALL), difuznu idiopatsku skeletnu hiperostozu (DISH), kalcifikaciju meniskusa, ili peritonealnu kalcifikaciju, obuhvatajući jedinjenje ili njegovu farmakološku prihvatljivu so kao aktivni sastojak.

[0004] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kompoziciju za lečenje ili profilaksu prethodno navedenih bolesti, koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmakološki prihvatljivu so kao aktivni sastojak, upotrebu jedinjenja ili njegove farmakološki prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu bolesti, i kompoziciju za upotrebu u metodi za lečenje ili profilaksu bolesti, koja obuhvata administriranje farmakološki efikasne količine jedinjenja ili njegove farmakološki prihvatljive soli sisarima (poželjno čoveku).

Opis srodnog stanja tehnike

[0005] In vivo kalcifikacija je strogo regulisana ravnotežom aktivacije između osteoblasta i osteoklasta, koncentracije fosfora i kalcijuma u plazmi, i paratiroidni hormon ili vitamin D izlučuju se da bi se održala homeostaza ovih koncentracija (Nepatentna literatura 1). Ektopična kalcifikacija pronađena je u bolestima, na primer, pseudoksantoma elastikum (PXE), generalizovana arterijska kalcifikacija kod novorođenčadi (GACI), kraniometafizna displazija (CMD), okoštavanje žutog ligamenta (OYL), okoštavanje ligamentum flavum-a, arterijska kalcifikacija usled nedostatka CD73(ACDC), kalcifikacija zglobova i arterija (CALJA), deformišući artritis, osteoartritis, ankiloza zgloba, idiopatska infantilna arterijska kalcifikacija (IIAC), ankilozni spondilitis (AS), tumorska kalcinoza (TC), progresivna koštana heteroplazija (POH), Keutelov sindrom, vaskularna kalcifikacija povezana sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (uključujući glomerulonefritis, IgA nefropatiju, hipertenzivnu nefropatiju, i dijabetičku nefropatiju) i sekundarna paratireoidna hiperplazija, metastatska kalcifikacija, kalcifilaksa, kalcifični tendinitis dugog mišića vrata, fibrodisplazija ossificans progressiva (FOP), kalcifična aortna stenoza, kalkulozni perikarditis, aterosklerotična vaskularna kalcifikacija, kalcifična uremička arteriopatija (CUA), Kavasaki bolest, kalcifikacija usled gojaznosti i starosti, kalcifikacija tibijalne arterije, metastaza na kostima, protetska kalcifikacija, Pagetova bolest, idiopatska kalcifikacija bazalnih ganglija (IBGC), heterotopsko okoštavanje (HO), kalcifična bolest aortne valvule (stenoza aortne valvule), kalcifični tendinitis, okoštavanje stražnjeg uzdužnog ligamenta (OPLL) okoštavanje prednjeg uzdužnog ligamenta (OALL), difuzna idiopatska skeletna hiperostoza (DISH), kalcifikacija meniskusa, i peritonealna kalcifikacija. U ovim patološkim stanjima, kalcifikacija u tkivima (krvni sudovi, meka tkiva, npr.) koja obično nisu kalcifikovana je izazvana neuspehom gore pomenutog regulatornog mehanizma, a poznato je da donosi značajno smanjen kvalitet života (QOL – quality of life) zbog ograničavanja aktivnosti i povećanog kardiovaskularnog rizika (Nepatentne literature 2 i 3). Nijedan postojeći terapijski agens nije efikasan za ektopičnu kalcifikaciju. Stoga, postoje veoma visoke nezadovoljene medicinske potrebe za ovu bolest (Nepatentna literatura 4).

[0006] TNAP, jedna od alkalnih fosfataza, uključuje za membranu vezane i sekretorne oblike. TNAP je izražena u kostima, jetri, i bubregu i visoko je izražena posebno u matričnim vezikulama hondrocita i osteoblasta. Ovaj enzim je poznat po tome da igra važnu ulogu u in vivo kalcifikaciji preko degradacije pirofosfata, koji je endogeni anti-kalcifikacioni faktor (Nepatentna literatura 5). Veliki broj izveštaja pokazao je povećani nivo eksprimiranja ili povišenu aktivnost TNAP-a na mestima lezije ektopične kalcifikacije, i ektopična kalcifikacija se takođe dešava kod miševa koji prekomerno izražavaju ljudsku TNAP, sugerišući važnost TNAP za ektopičnu kalcifikaciju (Nepatentne literature 6 i 7). Stoga, smatra se da inhibicija TNAP-a povećava koncentracije pirofosfata u krvi i u tkivima i suzbija ektopičnu kalcifikaciju (Nepatentna literatura 8).

[0007] Poznato je da neka jedinjenja imaju TNAP inhibitornu aktivnost (videti npr., Patentne literature 1 i 2 i, nepatentne literature 9 do 12). Među njima, stavljena su na uvid javnosti jedinjenja koja delimično imaju zajednički kostur. Ipak, jedinjenje koje ima 7-očlani prsten kondenzovan sa piridonovim prstenom još uvek nije stavljeno na uvid javnosti.

[Patentna literatura]

[0008]

[Patentna literatura 1] Međunarodna objava br. WO 2009/017863 (PCT/US2008/063106)

[Patentna literatura 2] Međunarodna objava br. WO 2013/126608 (američka patentna objava br.2015-0011551)

[Nepatentna literatura]

[0009]

[Nepatentna literatura 1] J. Bone Miner Res, 2006, tom 24, str.176-181

[Nepatentna literatura 2] Clin. Kidery. J., 2014, tom 7, str.167-173

[Nepatentna literatura 3] Eur. Heart. J., 2014, tom 35, str.1515-1525.

[Nepatentna literatura 4] Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, tom 7, str. 161-168

[Nepatentna literatura 5] J. Histochem. Cytochem., 2002, tom 50, str.333-340

[Nepatentna literatura 6] J. Am. Soc. Nephrol., 2004, tom 15, str.1392-1401

[Nepatentna literatura 7] J. Bone Miner Res, 2013, tom 7, str.1587-1598

[Nepatentna literatura 8] J. Bone Miner Res, 2007, tom 22, str.1700-1710

[Nepatentna literatura 9] Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, tom 19, str.222-225

[Nepatentna literatura 10] J. Med. Chem., 2009, tom 52, str.6919-6925

[Nepatentna literatura 11] Bioorg. Med. Chem., 2013, tom 21, str.7981-7897 [Nepatentna literatura 12] J. Bone Miner Res, 2015, tom 30, str.824-836

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

[0010] Pronalazači su obavili marljive studije i posledično otkrili da jedinjenje predstavljeno formulom (I) koja se kasnije pominje ima odličnu TNAP inhibitornu aktivnost zasnovanu na svojoj specifičnoj hemijskoj strukturi, koja dalje ima odlična svojstva u pogledu fizičkohemijskih svojstava (npr., stabilnost) leka, i služi kao bezbedan i koristan lek kao profilaktički ili terapijski agens za patološko stanje ili bolest vezane za ektopičnu kalcifikaciju. Na osnovu ovih otkrića, ovaj predmetni pronalazak je kompletiran.

[0011] Specifično, jedinjenje predmetnog pronalaska ima odlična svojstva u pogledu inhibitorne aktivnosti TNAP, rastvorljivosti, propustljivosti ćelijske membrane, oralne apsorbilnosti, koncentracije u krvi, metaboličke stabilnosti, tkivne penetracije, bioraspoloživosti (u daljem tekstu, takođe naznačena kao BD), in vitro aktivnosti, in vivo aktivnosti, ex vivo aktivnosti, brzog početka efikasnosti leka, postojanosti efikasnosti leka, fizičke stabilnosti, interakcije lekova, bezbednosti (npr., kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost), npr., i korisno je kao lek [posebno, lek za lečenje ili profilaksu (poželjno lečenje) pseudoksantome elastikum (PXE), generalizovane arterijske kalcifikacije kod novorođenčadi (GACI), kraniometafizne displazije (CMD), okoštavanja žutog ligamenta (OYL), okoštavanja ligamentum flavum-a, arterijske kalcifikacije usled nedostatka CD73(ACDC), kalcifikacije zglobova i arterija (CALJA), deformišućeg artritisa, osteoartritisa, ankiloze zgloba, idiopatske infantilne arterijske kalcifikacije (IIAC), ankiloznog spondilitisa (AS), tumorske kalcinoze (TC), progresivne koštane heteroplazije (POH), Keutelovog sindroma, vaskularne kalcifikacije povezane sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (uključujući glomerulonefritis, IgA nefropatiju, hipertenzivnu nefropatiju, i dijabetičku nefropatiju) i sekundarne paratireoidne hiperplazije, metastatske kalcifikacije, kalcifilakse, kalcifičnog tendinitisa dugog mišića vrata, fibrodisplazije ossificans progressiva (FOP), kalcifične aortne stenoze, kalkuloznog perikarditisa, aterosklerotske vaskularne kalcifikacije, kalcifične uremijske arteriopatije (CUA), Kavasaki bolesti, kalcifikacije usled gojaznosti i starosti, kalcifikacije tibijalne arterije, metastaze na kostima, protetičke kalcifikacije, Pagetove bolesti, idiopatske kalcifikacije bazalnih ganglija (IBGC), heterotopskog okoštavanja (HO), kalcifične bolesti aortne valvule (stenoza aortne valvule), kalcifičnog tendinitisa, okoštavanja stražnjeg uzdužnog ligamenta (OPLL) okoštavanja prednjeg uzdužnog ligamenta(OALL), difuzne idiopatske skeletne hiperostoze (DISH), kalcifikacije meniskusa, ili peritonealne kalcifikacije].

[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje:

(1) jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom (I):

gde

R<1>predstavlja

atom vodonika,

C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata:

hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogene grupe, amino grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, C6-10 aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su odabrane od supstituentne grupe A, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su odabrane od supstituentne grupe A, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstiruisana sa jednom ili više grupa, koje mogu bisti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora), C3-8 cikloalkil grupu (gde je cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata:

hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C6-10 aril grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu da budu isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu da budu iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu da budu isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu da budu iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora,

halogeno grupa, i cijano grupa),

C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata:

hidroksi grupa, C1-6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C6-10 aril grupa opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A,

karboksilna grupa, amino grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe,

C1-6 alkoksikarbonil grupa,

aminokarbonil grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu bite iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora,

halogeno grupa, i cijano grupa), ili

3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedna do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata:

hidroksi grupa, C1-6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, karboksilna grupa, amino grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedna ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora,

halogeno grupa, i cijano grupa),

R<2>i R<3>su isti ili različiti i svaki predstavlja

atom vodonika,

C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, koje su odabrane od sledećih supstituenata:

hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<C>,

C3-8 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A, C6-10 aril grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe koja je odabrana od supstituentne grupe A, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe odabrane od supstituentne grupe A,

karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, amino grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe,

aminokarbonil grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora,

halogeno grupa, i cijano grupa),

hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe,

C1-6 alkil grupa opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, C3-8 cikloalkil grupa opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, C6-10 aril grupa opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, amino grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe,

karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora,

halogeno grupa, i cijano grupa),

3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde heterociklil grupa je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata:

halogeno grupa, i cijano grupa),

C1-6 alkilkarbonil grupu (gde alkilkarbonil grupa je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>),

C6-10 arilkarbonil grupu (gde je arilkarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupa),

1

3- do 10-očlanu heterociklilkarbonil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklilkarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupe), karboksilnu grupu,

C1-6 alkoksikarbonil grupu (gde je alkoksikarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<F>), aminokarbonil grupu (gde je aminokarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<F>),

C6-10 arilaminokarbonil grupu (gde je arilaminokarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupa),

4- do 7-očlanu zasićenu heterociklilkarbonil grupu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklilkarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<F>), ili 3- do 10-očlanu heterociklilaminokarbonil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklilaminokarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupe),

ili

C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su opciono vezane jedna sa drugom da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten ili da formiraju 4- do 6-očlani zasićeni heterociklični prsten pomoću jednog atoma azota ili kiseonika (gde je jedan atom azota u 4- do 6-očlanom zasićenom heterocikličnom prstenu opciono zamenjen sa atomom vodonika, C1-6 alkil grupom, C1-6 alkilkarbonil grupom, C1-6 alkoksikarbonil grupom),

R<4>i R<5>su isti ili različiti i svaki predstavlja

atom vodonika,

C1-6 alkil grupu (gde alkil grupa je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>),

C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>), ili

3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklil grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrana od supstituentne grupe A<G>),

R<6>predstavlja atom vodonika, hidroksil grupu ili C1-6 alkil grupu (R<6>je supstituent ugljenika piridinilskog prstena, ne supstituent azota),

svaki supstituent R<7>može da bude isti ili različit i svaki predstavlja

C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<H>),

C1-6 alkoksi grupu (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<H>),

halogeno grupu,

C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>),

hidroksi grupu,

amino grupu (gde je amino grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<J>), karboksilnu grupu,

C1-6 alkoksikarbonil grupu (gde je alkoksikarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<J>), aminokarbonil grupu (gde je aminokarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<J>), ili

cijano grupu,

X predstavlja -CH=, -C(-R<7>)=, ili -N=,

m predstavlja ceo broj odabran od 1 do 4, i

supstituentne grupe predstavljaju

A: hidroksi grupa, C1-6 alkil grupa (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe), C1-6 alkoksi grupa (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe), halogeno grupa, amino grupa, i cijano grupa;

A<C>: C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, i halogeno grupa;

A<D>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, amino grupa, halogeno grupa, i cijano grupa; A<E>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, amino grupa (gde je amino grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa;

A<F>: C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa;

A<G>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, amino grupa (gde je amino grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa;

A<H>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, karboksilna grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa (gde je aminokarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), amino grupa (gde amino grupa koja je opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa; i

A<J>: C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, karboksilna grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa,

1

aminokarbonil grupa (gde je aminokarbonil grupa opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so;

(2) jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom (Ia):

gde

R<1>predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana jednom hidroksi grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C6-10 aril grupu, ili 3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora,

R<2>i R<3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana jednom hidroksi grupom), ili

C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su opciono vezane jedna sa drugom da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten,

svaki supstituent R<7>može da bude isti ili različit i predstavlja C1-6 alkoksi grupu (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe) ili halogeno grupu, X predstavlja -CH=, -C(-R<7>)=, ili -N=, i m predstavlja ceo broj 1 ili 2,

ili njegovu farmakološki prihvatljivu so;

(3) jedinjenje prema gore navedenom (2), gde R<1>je atom vodonika;

(4) jedinjenje prema gore navedenom (2), gde R<2>i R<3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su opciono vezane jedna za drugu da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;

(5) jedinjenje prema gore navedenom (2), gde svaki supstituent R<7>može da bude isti ili različit i predstavlja metoksi grupu, etoksi grupu, trifluorometoksi grupu, fluoro ili hloro;

(6) jedinjenje prema gore navedenom (1) odabrano od grupe koja se sastoji od: 5-hloro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid;

5-fluoro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid;

5-hloro-N-[4-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid;

5-fluoro-2-metoksi-N-[(3S)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid;

5-hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid;

5-fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid;

5-bromo-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid;

5-hloro-N-[(3S)-3-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid; i

njegovu farmakološki prihvatljivu so;

(7) jedinjenje prema gore navedenom (1) odabrano iz grupe koja se sastoji od:

5-hloro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid;

5-hloro-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid;

5-hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid;

5-fluoro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid;

5-hloro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid;

5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid;

2,5-dimetoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid; i njegovu farmakološki prihvatljivu so;

1

(8) jedinjenje prema gore navedenom (1), gde je jedinjenje 5-fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so;

(9) jedinjenje prema gore navedenom (1), gde je jedinjenje 5-hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so;

(10) jedinjenje prema gore navedenom (1), gde je jedinjenje

2-etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so;

(11) jedinjenje prema gore navedenom (1) do (10), gde je farmakološki prihvatljiva so natrijumova so;

(12) jedinjenje prema gore navedenom (1) do (10), gde je farmakološki prihvatljiva so kalijumova so;

(13) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema gore navedenom (1) do (10) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

(14) farmaceutska kompozicija prema gore navedenom (13), gde farmaceutska kompozicija je namenjena za lečenje ili profilaksu ektopične kalcifikacije, pseudoksantoma elastikum (PXE), generalizovane arterijske kalcifikacije kod novorođenčadi (GACI), kalcifikacije zglobova i arterija (CALJA), vaskularne kalcifikacije u CKD/ESRD, kalcifilakse, okoštavanja stražnjih uzdužnih ligamenata (OPLL), okoštavanja žutih ligamenata (OYLL), ili aortne stenoze;

(15) TNAP inhibitor koji sadrži jedinjenje prema gore navedenom (1) do (10) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

(16) upotreba jedinjenja prema gore navedenom (1) do (10) ili njegove farmakološki prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije;

(17) jedinjenje prema gore navedenom (1) do (10) ili njegova farmakološki prihvatljiva so za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja odabranog iz grupe koja se sastoji od ektopične kalcifikacije, pseudoksantoma elastikum (PXE), generalizovane arterijske kalcifikacije kod novorođenčadi (GACI), kalcifikacije zglobova i arterija (CALJA), vaskularne kalcifikacije u CKD/ESRD, kalcifilakse, okoštavanja stražnjih longitudinalnih ligamenata (OPLL), okoštavanja žutih ligamenata (OYLL), i aortne stenoze; i

1

(18) jedinjenje prema gore navedenom (1) do (10) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so za upotrebu u lečenju pseudoksantome elastik (PXE).

[0013] U predmetnom pronalasku, "C1-6 alkil grupa" odnosi se na linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Njeni primeri mogu da uključe metil, etil, npropil, n-butil, izobutil, s-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, 1-etilpropil, n-heksil, izoheksil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, i 2-etilbutil grupe. Za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, ili A, C1-6 alkil grupa je poželjno alkil grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika, najpoželjnije etil ili metil grupu.

[0014] U predmetnom pronalasku, "C1-6 alkilkarbonil grupa" odnosi se na ranije pomenutu "C1-6 alkil grupu" koja je vezana za karbonil grupu. Njeni primeri mogu da uključe metilkarbonil, etilkarbonil, n-propilkarbonil, n-butilkarbonil, izobutilkarbonil, s-butilkarbonil, terc-butilkarbonil, n-pentilkarbonil, izopentilkarbonil, 2-metilbutilkarbonil, neopentilkarbonil, 1-etilpropilkarbonil, n-heksilkarbonil, izoheksilkarbonil, 4-metilpentilkarbonil, 3-metilpentilkarbonil, 2-metilpentilkarbonil, 1-metilpentilkarbonil, 3,3-dimetilbutilkarbonil, 2,2-dimetilbutilkarbonil, 1,1-dimetilbutilkarbonil, 1,2-dimetilbutilkarbonil, 1,3-dimetilbutilkarbonil, 2,3-dimetilbutilkarbonil, i 2-etilbutilkarbonil grupe. Za R<1>, R<2>, ili R<3>, C1-6 alkilkarbonil grupa je poželjno alkilkarbonil grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika, najpoželjnije metilkarbonil grupa.

[0015] U predmetnom pronalasku, "C3-8 cikloalkil grupa" odnosi se na 3- do 8-očlanu zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu. Njeni primeri mogu da uključe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil grupe. Za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, A<E>, A<F>, A<H>, ili A<J>, C3-8 cikloalkil grupa je poželjno 3- do 6-očlana zasićena ciklična ugljovodonična grupa, poželjnije ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil grupa.

[0016] U predmetnom pronalasku, "C6-10 aril grupa" odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 atoma ugljenika. Njeni primeri mogu da uključe fenil, indenil, i naftil grupe. Za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, A<C>, A<E>, A<F>, A<H>, ili A<J>, C6-10 aril grupa je poželjno fenil grupa.

[0017] U predmetnom pronalasku, "C1-6 alkoksi grupa" odnosi se na ranije pomenutu "C1-6 alkil grupu" koja je vezana za atom kiseonika. Njeni primeri mogu da uključe linearne ili razgranate alkoksi grupe od kojih svaka ima 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, s-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, izopentoksi, 2-metilbutoksi, neopentoksi, n-heksiloksi, 4-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 2-

1

metilpentoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, i 2, 3-dimetilbutoksi. Za R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, A, A<D>, A<E>, A<F>, A<G>, A<H>, ili A<J>, C1-6 alkoksi grupa je poželjno metoksi ili etoksi grupa.

[0018] U predmetnom pronalasku, "C1-6 alkoksikarbonil grupa" odnosi se na ranije pomenutu "C1-6 alkoksi grupu" koja je vezana za karbonil grupu. Njeni primeri mogu da uključe linearne ili razgranate alkoksikarbonil grupe od kojih svaka ima 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, s-butoksikarbonil, tercbutoksikarbonil, n-pentoksikarbonil, izopentoksikarbonil, 2-metilbutoksikarbonil, neopentoksikarbonil, n-heksiloksikarbonil, 4-metilpentoksikarbonil, 3-metilpentoksikarbonil, 2-metilpentoksikarbonil, 3,3-dimetilbutoksikarbonil, 2,2-dimetilbutoksikarbonil, 1,1-dimetilbutoksikarbonil, 1,2-dimetilbutoksikarbonil, 1,3-dimetilbutoksikarbonil, i 2,3-dimetilbutoksikarbonil. Za R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, A<H>, ili A<J>, C1-6 alkoksikarbonil grupa je poželjno metoksikarbonil ili etoksikarbonil grupa.

[0019] U predmetnom pronalasku, "4- do 7-očlana zasićena heterociklil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" odnosi se na 4- do 7-očlanu zasićenu heterocikličnu grupu koja sadrži jedan ili dva atoma azota, kiseonika, i sumpora. Njeni primeri mogu da uključe oksetanil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, i 5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolil grupe.

[0020] U predmetnom pronalasku, "4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" odnosi se na ranije pomenutu "4- do 7-očlanu zasićenu heterociklil grupu koja sadrži jedna ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" koji su vezani za karbonil grupu. Njeni primeri mogu da uključe morfolinilkarbonil, tiomorfolinilkarbonil, pirolidinilkarbonil, pirolinilkarbonil, piperidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranilkarbonil, i 5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolilkarbonil grupe.

[0021] U predmetnom pronalasku, "4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" odnosi se na ranije pomenutu "4- do 7-očlanu zasićenu heterociklilkarbonil grupu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili

1

različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" koji se vezuje za atom kiseonika. Njeni primeri mogu da uključe morfolinilkarboniloksi, tiomorfolinilkarboniloksi, pirolidinilkarboniloksi, pirolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi, piperazinilkarboniloksi, tetrahidrofuranilkarboniloksi, tetrahidropiranilkarboniloksi, i 5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolilkarboniloksi grupe.

[0022] U predmetnom pronalasku, “3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" odnosi se na 3- do 10-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži jedan do četiri atoma azota, kiseonika, i sumpora. Njeni primeri mogu da uključe grupe koje su navedene kao primeri ranije pomenute "4- do 7-očlane heterociklil grupe koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora", i aromatične heterociklične grupe kao što su furil, tienil, pirolil, azepinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, i pirazinil. "3- do 10-očlana heterociklična grupa" može biti kondenzovana sa dodatnom cikličnom grupom. Njeni primeri mogu da uključe benzofuranil, hromenil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, hinolizinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, izoindolinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 3,4-dihidro-1H-izohromenil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil grupe.

[0023] U predmetnom pronalasku, "3- do 10-očlana heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" odnosi se na ranije pomenutu "3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" koji su vezani za karbonil grupu. Njeni primeri mogu da uključe grupe koje su navedene kao primeri ranije pomenute "4- do 7-očlane zasićene heterociklilkarbonil grupe koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora", i karbonil grupe aromatičnih heterocikličnih grupa kao što su furilkarbonil, tienilkarbonil, pirolilkarbonil, azepinilkarbonil, pirazolilkarbonil, imidazolilkarbonil, oksazolilkarbonil, oksadiazolilkarbonil, izoksazolilkarbonil, tiazolilkarbonil, izotiazolilkarbonil, 1,2,3-oksadiazolilkarbonil, triazolilkarbonil, tetrazolilkarbonil, tiadiazolilkarbonil, piranilkarbonil, piridilkarbonil, piridazinilkarbonil, pirimidinilkarbonil, i pirazinilkarbonil grupe.

[0024] U predmetnom pronalasku, "3- do 10-očlana heterociklilaminokarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i

1

sumpora" odnosi se na ranije pomenutu "3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora" koji su vezani za karbonil grupu pomoću amino grupe. Njeni primeri mogu da uključe aminokarbonil grupe aromatičnih heterocikličnih grupa kao što su furilaminokarbonil, tienilaminokarbonil, pirolilaminokarbonil, azepinilaminokarbonil, pirazolilaminokarbonil, imidazolilaminokarbonil, oksazolilaminokarbonil, oksadiazolilaminokarbonil, izoksazolilaminokarbonil, tiazolilaminokarbonil, izotiazolilaminokarbonil, 1,2,3-oksadiazolilaminokarbonil, triazolilaminokarbonil, tetrazolilaminokarbonil, tiadiazolilaminokarbonil, piranilaminokarbonil, piridilaminokarbonil, piridazinilaminokarbonil, pirimidinilaminokarbonil, i pirazinilaminokarbonil grupe.

[0025] U predmetnom pronalasku, "halogeno grupa" se odnosi na fluoro, hloro, bromo, ili jodo grupu. Za R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, A, A<C>, A<D>, A<E>, A<F>, A<G>, A<H>ili A<J>, halogeno grupa je poželjno fluoro, hloro, ili bromo grupa.

[0026] Poželjno, R<1>predmetnog pronalaska je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (gde je alkil grupa opciono supstituisana jednom hidroksi grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C6-10 aril grupa, ili 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora.

[0027] Poželjno, R<2>i R<3>predmetnog pronalaska su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana jednom hidroksi grupom), ili C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su vezne jedna sa drugom da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten.

[0028] Poželjno, svaki R<4>i R<5>predmetnog pronalaska je atom vodonika.

[0029] Poželjno, R<6>predmetnog pronalaska je atom vodonika.

[0030] Poželjno, svaki R<7>predmetnog pronalaska, koji može biti isti ili različit, predstavlja C1-6 alkoksi grupu (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe) ili halogeno grupu.

[0031] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska može da formira so sa bazom. Takva so sa bazom je uključena u obim predmetnog pronalaska. Primeri soli sa bazom mogu da uključe: soli alkalnih metala kao što je litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, i cezijumova so; soli zemnoalkalnih metala kao što su magnezijumova so, kalcijumova so, i barijumova so; neorganske soli azotnih jedinjenja kao što je so amonijuma i so hidrazina; primarne soli amina kao što je so metilamina, so etilamina, so n-propilamina, so

2

izopropilamina, so n-butilamina, so 2-butilamina, so izobutilamina, i so terc-butilamina; sekundarne aminske soli kao što su so dimetilamina, so dietilamina, so diizopropilamina, so pirolidina, so piperidina, i so morfolina; tercijarne soli amina kao što su so trietilamina i so N-metilmorfolina; i aromatične soli amina kao što su so piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridin so, so imidazola, i so 1-metilimidazola. So je poželjno so alkalnih metala, najpoželjnije natrijumova so ili kalijumova so. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska može da formira bilo koji odnos soli sa bazom. Odgovarajuće soli sa bazama ili njihove smeše uključene su u obim predmetnog pronalaska.

[0032] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska može da formira kiselu adicionu so, u zavisnosti od supstituenta. Takva kisela adiciona so je uključena u obim predmetnog pronalaska. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska može da formira bilo koji odnos kisele adicione soli, u zavisnosti od supstituenta. Odgovarajuće kisele adicione soli (npr., so monokiseline i so hemikiseline) ili njihove smeše uključene su u so predmetnog pronalaska.

[0033] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so može da formira anhidrat, hidrat, ili solvat. Odgovarajući oblici ili njihove smeše uključene su u obim predmetnog pronalaska.

[0034] Kada jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so ima barem jedan asimetrični centar, dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, aksijalnu hiralnost, tautomerizam, ili slično, optički izomeri (uključujući enantiomere i dijastereomere), geometrički izomeri, rotacioni izomeri, i tautomeri mogu da postoje. Ovi izomeri i njihove smeše su predstavljeni pomoću jedinstvene formule kao što je formula (I). Predmetni pronalazak obuhvata njihove izomere i smeše (uključujući racemate) u bilo kom odnosu.

[0035] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so može da formira izotopno jedinjenje zamenom jednog ili više atoma koji čine jedinjenje ili so sa izotopima u neprirodnim odnosima. Izotopi mogu biti radioktivni ili neradioaktivni. Njihovi primeri uključuju deuterijum (<2>H; D), tricijum (<3>H; T), ugljenik-14 (<14>C), i jod-125 (<125>I). Radioaktivno ili neradioaktivno izotopsko jedinjenje može biti korišćeno kao lek za lečenje ili profilaksu bolesti, reagens za istraživanje (npr., reagens za ispitivanje), dijagnostičko sredstvo (npr., dijagnostičko sredstvo za snimanje), ili slično. Predmetni pronalazak obuhvata ove radioaktivna ili neradioaktivna izotopska jedinjenja.

[0036] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska može biti proizvedeno pomoću, na primer, sledeće metode:

Metoda A:

[0037]

U strukturnim formulama jedinjenja u metodi A i opisu ispod, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, m, i X su kao što je definisano u formuli (I);

L<1>predstavlja nitro grupu, halogeno grupu, ili amino grupu i poželjno je nitro grupa ili bromo grupa; i

L<2>predstavlja halogeno grupu i poželjno je hloro grupa.

[0038] Kada jedinjenje koje služi kao reaktivni supstrat u reakciji svakog koraka u metodi A ima grupu koja inhibira reakciju od interesa, kao što je amino grupa, hidroksi grupa, ili karboksilna grupa, odgovarajuća zaštitna grupa može biti uvedena u odnosu na funkcionalnu grupu i uvedena zaštitna grupa može biti uklonjena, ako je potrebno. Takva zaštitna grupa nije posebno ograničena sve dok se zaštitna grupa obično koristi. Zaštitna grupa može biti zaštitna grupa opisana u, na primer, T. W. Greene, STR. G. M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, četvrto izdanje, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Reakcije za uvođenje i uklanjanje ovih zaštitnih grupa mogu da budu izvedene u skladu sa rutinskim metodama kao što su metode opisane u literaturi.

[0039] Rastvarač za upotrebu u reakciji svakog koraka u metodi A nije posebno ograničen sve dok rastvarač delimično rastvara polazne materijale bez inhibiranja reakcije. Rastvarač je odabran iz, na primer, sledeće grupe rastvarača: alifatični ugljovodonici kao što su heksan, pentan, heptan, petrolej etar, i cikloheksan; aromatični ugljovodonici kao što su toluen, benzen, i ksilen; halogenovani ugljovodonici kao što su metilen hlorid, hloroform, ugljenik tetrahlorid, dihloroetan, hlorobenzen, i dihlorobenzen; etri kao što su dietil etar, diizopropil etar, ciklopentilmetil etar, t-butil metil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dimetoksietan, i dietilen glikol dimetil etar; ketoni kao što su aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, i cikloheksanon; estri kao je metil acetat, etil acetat, propil acetat, butil acetat, i dietil karbonat; nitrili kao što je acetonitril, propionitril, butironitril, i izobutironitril; organske kiseline kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, i pentafluoropropionska kiselina; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, i 2-metil-2-propanol; amidi kao što su formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon, N,N'-dimetilpropilenurea, i heksametilfosfortriamid; sulfoksidi kao što je dimetil sulfoksid i sulfolan; voda; i njihove smeše.

[0040] Kiselina za upotrebu u reakciji svakog koraka u metodi A koja je navedena ispod nije posebno ograničena sve dok kiselina ne inhibira reakciju. Kiselina je odabrana iz sledeće grupe kiselina: neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, i azotna kiselina; organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, i pentafluoropropionska kiselina; i organske sulfonske kiseline kao što su metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, i kamforsulfonska kiselina.

[0041] Baza za upotrebu u reakciji svakog koraka u metodi A koja je pomenuta ispod nije posebno ograničena sve dok baza ne inhibira reakciju. Baza je odabrana iz sledeće grupe baza: karbonati alkalnih metala kao što su litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i cezijum karbonat; bikarbonati alkalnih metala kao što su litijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, i kalijum bikarbonat; hidroksidi alkalnih metala kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid, i kalijum hidroksid; hidroksidi zemnoalkalnih metala kao što su kalcijum hidroksid i barijum hidroksid; fosfati alkalnih metala kao što su natrijum fosfat i kalijum fosfat; hidridi alkalnih metala kao što su litijum hidrid, natrijum hidrid, i kalijum hidrid; amidi alkalnih metala litijum amid, natrijum amid, i kalijum amid; metal alkoksidi kao što su litijum metoksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum terc-butoksid, i kalijum terc-butoksid; litijum amidi kao što su litijum diizopropilamid (LDA), litijum

2

cikloheksilizopropilamid, i litijum tetrametilpiperazid; sililamidi alkalnih metala kao što su litijum bistrimetilsililamid, natrijum bistrimetilsililamid, i kalijum bistrimetilsililamid; alkillitijumi kao što su metillitijum, n-butillitijum, sek-butillitijum, i terc-butillitijum; alkil magnezijum halidi kao što su metil magnezijum hlorid, metil magnezijum bromid, metil magnezijum jodid, etil magnezijum hlorid, etil magnezijum bromid, izopropil magnezijum hlorid, izopropil magnezijum bromid, i izobutil magnezijum hlorid; i organski amini kao što su trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, dietilamin, diizopropilamin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, N-etilmorfolin, piridin, pikolin, 2,6-lutidin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, N,N-dimetilanilin, N,N-dietilanilin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan (DABCO), i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undecen (DBU).

[0042] U reakciji svakog koraka u metodi A koja je navedena ispod, reakciona temperatura se razlikuje u zavisnosti od rastvarača, početnih materijala, reagenasa, itd., i vreme reakcije se razlikuje u zavisnosti od rastvarača, početnih materijala, reagenasa, itd.

[0043] Nakon završetka reakcije svakog koraka u metodi A koja je navedena ispod, jedinjenje od interesa za svaki korak je izolovano iz reakcione smeše u skladu sa rutinskom metodom. Jedinjenje od interesa je dobijeno, na primer, pomoću: (i) ako je potrebno, filtriranje nerastvorljivih materija kao što je katalizator; (ii) dodavanje vode i rastvarača koji se ne meša sa vodom (npr., metilen hlorid, hloroform, dietil etar, etil acetat, ili toluen) u reakcionu smešu da bi se izdvojilo jedinjenje od interesa; (iii) pranje organskog sloja sa vodom, što je praćeno sušenjem korišćenjem sredstva za sušenje kao što je anhidrovani natrijum sulfat ili anhidrovani magnezijum sulfat; i (iv) destilacijom rastvarača. Dobijeno jedinjenje od interesa može biti dalje prečišćeno, ako je potrebno, rutinskom metodom, na primer, ponovljenom kristalizacijom, ponovljenom precipitacijom, ili kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Alternativno, jedinjenje od interesa svakog koraka može biti korišćeno direktno u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.

[0044] U reakciji svakog koraka u metodi A koja je navedena ispod, optički izomeri mogu biti razdvojeni rezolucijom korišćenjem hiralne kolone.

[0045] U daljem tekstu, biće opisana reakcija svakog koraka u metodi A.

(Korak A-1)

[0046] Korak A-1 je korak kondenzovanja jedinjenja (1) sa jedinjenjem (2) da se proizvede jedinjenje (3). Jedinjenje (2) je poznato u stanju tehnike ili je lako dobijeno od jedinjenja koje je poznato u stanju tehnike.

[0047] Metoda za kondenzovanje karboksilne kiseline sa aminom razlikuje se u zavisnosti od vrste karboksilne kiseline i može se generalno izvesti metodom koja je dobro poznata u tehnikama organske sintetičke hemije, na primer, metoda opisana u Comprehensive Organic Transformations (drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, Inc., str.1929-1930, 1941-1949, i 1953-1954). Poželjna metoda uključuje pretvaranje karboksilne kiseline u odgovarajući halogenid kiseline, koji je zatim kondezovan sa odgovarajućim aminom. Stoga, korak A-1 obuhvata:

(korak A-1a): korak reagovanja jedinjenja (1) sa agensom za halogenovanje; i (korak A-lb): korak reagovanja jedinjenja dobijenog u koraku A-la sa jedinjenjenjem (2) u prisustvu baze.

(Korak A-1a)

[0048] Primeri korišćenog agensa za halogenovanje mogu da uključe: tionil hlorid, fosfor trihlorid, fosfor oksihlorid, fosfor pentahlorid, fosfor tribromid, fosfor pentabromid, oksalil hlorid, ugljenik tetrahlorid-trifenilfosfin, heksahloroetan-trifenilfosfin, N-hlorosukcinimidtrifenilfosfin, ugljenik tetrabromid-trifenilfosfin, i N-bromosukcinimid-trifenilfosfin; i kombinacije ovih agenasa za halogenovanje sa aditivima kao što je N,N-dimetilformamid. Agens za halogenovanje je poželjno kombinacija tionil hlorida sa aditivom ili kombinacija oksalil hlorida sa aditivom, poželjnije kombinacija oksalil hlorida sa N,N-dimetilformamidom.

[0049] Primeri upotrebljenog rastvarača mogu da uključe alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, i estre. Rastvarač je poželjno halogenovani ugljovodonik ili etar, poželjnije metilen hlorid ili tetrahidrofuran.

[0050] Reakciona temperatura je poželjno 0°C do 100°C, poželjnije sobna temperatura.

[0051] Vreme reakcije je poželjno 15 minuta do 6 sati.

(Korak A-lb)

[0052] Primeri korišćene baze mogu da uključe karbonate alkalnih metala, bikarbonate alkalnih metala, hidride alkalnih metala, litijum amide, sililamide alkalnih metala, alkillitijume, i organske amine. Baza je poželjno organski amin, poželjnije trietilamin ili diizopropiletilamin.

[0053] Primeri korišćenog rastvarača mogu da uključe alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, i amide. Rastvarač je poželjno etar ili amid, poželjnije tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid.

2

[0054] Reakciona temperatura je poželjno -78°C do 100°C, poželjnije -20°C do sobne temperature.

[0055] Vreme reakcije je poželjno 15 minuta do 24 sata.

(Korak A-2)

[0056] Korak A-2 je korak intramolekularnog cikliziranja jedinjenja (3) dobijenog u koraku A-lb u prisustvu baze da se proizvede jedinjenje (4). Jedinjenje (4) od interesa ovog koraka može takođe da bude pretvoreno, ako je potrebno, u drugo jedinjenje (4) od interesa putem reakcije uklanjanje zaštite. Alternativno, jedinjenje (4) od interesa ovog koraka može takođe da bude pretvoreno, ako je potrebno, u drugo jedinjenje (4) od interesa putem reakcije modifikacije na atomu azota amidne grupe.

[0057] Primeri korišćene baze mogu da uključuju karbonate alkalnih metala, bikarbonate alkalnih metala, hidride alkalnih metala, hidrokside alkalnih metala, hidrokside zemnoalkalnih metala, alkokside alkalnih metala, litijum amide, sililamide alkalnih metala, i organske amine. Baza je poželjno hidrid alkalnih metala, karbonat alkalnih metala, sililamid alkalnih metala, ili organski amin, poželjnije natrijum bistrimetilsililamid, natrijum hidrid, kalijum karbonat, ili cezium karbonat.

[0058] Primeri korišćenog rastvarača mogu da uključe alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, nitrile, ketone, i amide. Rastvarač je poželjno etar, nitril, ili amid, poželjnije tetrahidrofuran, acetonitril, ili N,N-dimetilformamid.

[0059] Reakciona temperatura je poželjno -78°C do 100°C.

[0060] Vreme reakcije je poželjno 15 minuta do 24 sata.

[0061] Reakcija za pretvaranje jedinjenja (4) od interesa koje je dobijeno u ovom koraku u drugo jedinjenje (4) od interesa uklanjanjem zaštitne grupe razlikuje se u zavisnosti od tipa zaštitne grupe i može biti generalno izvedena u skladu sa rutinskom metodom kao što je dobro poznata metoda u tehnikama organske sintetičke hemije, na primer, metoda opisana u T. W. Greene, STR. G. M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, četvrto izdanje, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0062] Reakcija za pretvaranje jedinjenja (4) od interesa koje je dobijeno u ovom koraku u drugo jedinjenje (4) od interesa putem modifikacije na atomu azota amidne grupe nije posebno ograničeno sve dok reakcija ne utiče na druge delove jedinjenja. Ova reakcija može

2

biti izvedena pomoću, na primer, metode koja je opisana u Comprehensive Organic Transformations (drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pstr.1978-1982).

(Korak A-3)

[0063] Korak A-3 je korak reagovanja jedinjenja (4) koje je dobijeno u koraku A-2 sa jedinjenjem (5) u prisustvu baze da proizvede jedinjenje (I). Jedinjenje (5) je poznato u stanju tehnike ili je lako dobijeno od jedinjenja koje je poznato u stanju tehnike. Jedinjenje (I) od interesa ovog koraka može takođe biti pretvoreno, ako je potrebno, u drugo jedinjenje (I) od interesa reakcijom ukljanjanja zaštite. Reakcija za konvertovanje dobijenog jedinjenja (I) od interesa u drugo jedinjenje (I) od interesa uklanjanjem zaštitne grupe nije posebno ograničeno sve dok reakcija ne utiče na druge delove jedinjenja. Ova reakcija može biti izvedena u skladu sa rutinskom metodom, na primer, metodom koja je opisana u T. W. Greene, STR. G. M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, četvrto izdanje, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0064] U daljem tekstu, ovaj korak je naznačen kao korak A-3-1 kada L<1>je nitro grupa, kao korak A-3-2 kada L<1>je amino grupa, i kao korak A-3-3 kada L<1>je halogeno grupa.

(Korak A-3-1)

[0065] Kada je L<1>nitro grupa, korak A-3-1 obuhvata:

(korak A-3-1a): korak selektivnog redukovanja nitro grupe jedinjenja dobijenog u koraku A-2 u amino grupu; i

(korak A-3-1b): korak reagovanja jedinjenja dobijenog u koraku A-3-1a sa jedinjenjem (5) u prisustvu baze da proizvede jedinjenje (I).

(Korak A-3-1a)

[0066] Metoda za selektivno redukovanje nitro grupe nije posebno ograničena sve dok metodane ne utiče na ostale delove jedinjenja. Ova metoda može biti generalno izvedena dobro poznatom metodom u tehnikama organske sintetske hemije, na primer, metoda opisana u Comprehensive Organic Transformations (drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, Inc., str. 821-828). Metoda je poželjno metoda katalitičke redukcije ili metoda korišćenja kombinacije redukujućeg agensa i aditiva.

[0067] Primeri metalnog katalizatora za upotrebu u metodi katalitičke redukcije mogu da uključe: paladijumske katalizatore kao što su paladijum na ugljeniku, crni paladijum, paladijum hidroksid na ugljeniku, i paladijum na barijum sulfatu; platinasti katalizatori kao što je oksid platine i crna platina, platina na ugljeniku; rodijum katalizatori kao što su rodijum

2

na aluminijum oksidu i hlorotris(trifenilfosfin)rodijum (I); i nikl katalizatori kao što je Raney nikl. Metalni katalizator je poželjno paladijumski katalizator, poželjnije 10% paladijum na ugljeniku.

[0068] Pritisak vodonika u metodi katalitičke redukcije je poželjno 1 do 10 atm, poželjnije 1 atm.

[0069] Rastvarač za upotrebu u metodi katalitičke redukcije nije naročito ograničen sve dok je rastvarač inertan na ovu reakciju. Njegovi primeri mogu da uključe alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, nitrile, ketone, amide, i njihove smeše. Rastvarač je poželjno alkohol, etar, amid, ili njihova smeša, još poželjnije metanol ili smeša tetrahidrofurana i etanola.

[0070] Reakciona temperatura u metodi katalitičke redukcije je poželjno sobna temperatura do 60°C.

[0071] Vreme reakcije u metodi katalitičke redukcije je poželjno 1 sat do 24 sata.

[0072] Kombinacija reagenasa za upotrebu u reakciji korišćenjem kombinacije redukujućeg agensa i aditiva je poželjno kombinacija natrijum borohidrida i nikl(II) hlorid heksahidrata, kombinacija cinka u prahu i sirćetne kiseline, kombinacija gvožđa u prahu i sirćetne kiseline, ili kombinacija kalaj(II) hlorida i hlorovodonične kiseline, poželjnije kombinacija natrijum borohidrida i nikl(II) hlorid heksahidrata.

[0073] Rastvarač za upotrebu u reakciji korišćenjem kombinacije redukujućeg agensa i aditiva je poželjno smeša alkohola i etra, poželjnije smeša tetrahidrofurana i metanola.

[0074] Reakciona temperatura u reakciji korišćenjem kombinacije redukujućeg agensa i aditiva je poželjno 0°C do sobne temperature.

[0075] Vreme reakcije u reakciji korišćenjem kombinacije redukujućeg agensa i aditiva je poželjno 5 minuta do 2 sata.

(Korak A-3-1b)

[0076] Primeri korišćene baze mogu da uključe karbonate alkalnih metala, bikarbonate alkalnih metala, hidride alkalnih metala, hidrokside alkalnih metala, alkokside alkalnih metala, litijum amide, sililamide alkalnihi metala, i organske amine. Baza je poželjno organski amin, poželjnije piridin.

[0077] Primeri korišćenog rastvarača mogu da uključe alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, nitrile, ketone, i amide. Alternativno, ne mora da bude korišćen. Poželjno, rastvarač nije korišćen.

2

[0078] Reakciona temperatura je poželjno 0°C do 100°C, poželjnije sobna temperatura do 80°C.

[0079] Vreme reakcije je poželjno 15 minuta do 24 sata, poželjnije 30 minuta do 3 sata.

[0080] Reakcija za pretvaranje dobijenog jedinjenja (I) od interesa dobijenog u ovom koraku u drugo jedinjenje (I) od interesa uklanjanjem zaštitne grupe nije posebno ograničeno sve dok reakcija ne utiče na druge delove jedinjenja. Ova reakcija može da bude izvedena u skladu sa rutinskom metodom, na primer, metodom koja je opisana u T. W. Greene, STR. G. M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, četvrto izdanje, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

(Korak A-3-2)

[0081] Kada je L<1>amino grupa, jedinjenje (I) može biti proizvedeno u skladu sa korakom A-3-1b.

(Korak A-3-3)

[0082] Kada je L<1>halogeno grupa, korak A-3-3 obuhvata:

(korak A-3-3a): korak konvertovanja bromo grupe jedinjenja koje je proizvedeno u koraku A-2 u N-Boc amidnu grupu korišćenjem metalnog katalizatora u prisustvu baze;

(korak A-3-3b): korak uklanjanja zaštite N-Boc grupe jedinjenja dobijenog u koraku A-3-3a da se formira amino grupa; i

(korak A-3-3c): korak reagovanja jedinjenja dobijenog u koraku A-3-3b sa jedinjenjem (5) u prisustvu baze da se proizvede jedinjenje (I).

(Korak A-3-3a)

[0083] Metoda za pretvaranje bromo grupe na aromatičnom prstenu u N-Boc amidnu grupu nije posebno ograničena sve dok metoda ne utiče na druge delove jedinjenja. Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom koja je dobro poznata u tehnikama organske sintetičke hemije, na primer, metoda opisana u A. STR. Dishington, STR. D. Johnson, J. G. Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004) ili S. Bhagwanth, A. G. Vodason, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009).

[0084] Korišćeni metalni katalizator je poželjno kombinacija tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) hloroform kompleksa i 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksantena (Ksantfos(TM)) ili kombinacija tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) hloroform kompleksa i di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (tBuXPhos(TM)).

2

[0085] Korišćena baza je poželjno karbonat alkalnog metala, fosfat alkalnog metala, ili alkoksid alkalnog metala, poželjnije kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat, ili natrijum terc-butoksid.

[0086] Primeri korišćenog rastvarača mogu da uključe alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, nitrile, ketone, amide, i njihove smeše. Rastvarač je poželjno aromatični ugljovodonik, etar, nitril, ili amid, poželjnije toluen, 1,4-dioksan, acetonitril, ili N,N-dimetilformamid.

[0087] Reakciona temperatura je poželjno sobna temperatura do 100°C.

[0088] Reakciono vreme je poželjno 1 sat do 48 sati.

(Korak A-3-3b)

[0089] Metoda za uklanjanje zaštite N-Boc grupe nije posebno ograničena sve dok metoda ne utiče na druge delove jedinjenja. Ova metoda može biti izvedena u skladu sa rutinskom metodom, na primer, metodom koja je opisana u T. W. Greene, STR. G. M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, Četvrto izdanje, 2007, John Wiley & Sons, Inc., str. 725-735.

(Korak A-3-3c)

[0090] Jedinjenje (I) može biti proizvedeno u skladu sa korakom A-3-1b.

[0091] Kada je L<1>bromo grupa, jedinjenje (I) može takođe biti proizvedeno putem reakcije jedinjenja (4) sa sledećim jedinjenjem (6):

korišćenjem metalnog katalizatora u prisustvu baze.

[0092] Metoda za konvertovanje bromo grupe na aromatičnom prstenu u benzensulfonamid grupu nije posebno ograničeno sve dok metoda ne utiče na druge delove jedinjenja. Ova metoda može biti izvedena u skladu sa metodom koja je dobro poznata u tehnikama organske sintetičke hemije, na primer, metodom koja je opisana u X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J. E. Milne, J. S. Tedrow, M. M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012), W. Deng, L. Liu, C. Zhang, M. Liu, ; Q.-X. Guo, Tetrahedron Letters, 46, 7295 (2005), or D. K. Luci, J. B. Jameson, A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung, E. H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D. A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav, A. Simeonov, T. R. Holman, D. J. Maloney, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 495 (2014).

[0093] Korišćeni metalni katalizator je poželjno kombinacija bakar(I) jodida i N-metil-2-(metilamino)etilamina.

[0094] Korišćena baza je poželjno karbonat alkalnih metala, fosfat alkalnih metala, ili alkoksid alkalnih metala, poželjnije kalijum karbonat ili cezijum karbonat.

[0095] Primeri korišćenog rastvarača mogu da uključuju alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, nitrile, ketone, amide, i njihove smeše. Rastvarač je poželjno aromatični ugljovodonik, etar, nitril, ili amid, poželjnije ksilen, 1,4-dioksan, acetonitril, ili N,N-dimetilformamid.

[0096] Reakciona temperatura je poželjno sobna temperatura do 100°C.

[0097] Vreme reakcije je poželjno 1 sat do 48 sata.

[0098] Kada je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so korišćeno kao lek, jedinjenje ili so mogu biti administrirani sami (t.j., većina) ili mogu biti administrirani oralno kao odgovarajući farmaceutski prihvatljiv preparat kao što je tableta, kapsula, granule, prašak, ili sirup ili parenteralno kao odgovarajući farmaceutski prihvatljiv preparat kao što je injekcija, supozitorija, ili flaster (poželjno oralno).

[0099] Ovi preparati su proizvedeni pomoću dobro poznatih metoda korišćenjem aditiva kao što su ekscipijensi, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikanti, emulgatori, stabilizatori, sredstva za korigovanje, razblaživači, rastvarači za injekcije, oleaginozne beze, i baze rastvorljive u vodi.

[0100] Primeri ekscipijenasa mogu da uljuče organske ekscipijense i neorganske ekscipijense. Primeri organskih ekscipijenasa mogu da uključe: derivate šećera kao što su laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i sorbitol; derivate skroba kao što je kukuruzni skrob, skrob od krompira, α-skrob, dekstrin, i karboksimetil skrob; derivate celuloze kao što je kristalna celuloza, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, i interno umrežena karboksimetilceluloza natrijum; gumarabika; dekstran; i pululan. Primeri neorganskih ekscipijenasa mogu da uključe: lagano anhidrovanu silicijumsku kiselinu i derivate silikata kao što je sintetički aluminijum silikat i kalcijum silikat; fosfate kao što je kalcijum fosfat; i sulfate kao što je kalcijum sulfati.

1

[0101] Primeri sredstava za vezivanje mogu da uključe: ekscipijense koji su navedeni iznad; želatin; polivinilpirolidon; i polietilen glikol.

[0102] Primeri sredstva za raspadanje mogu da uključe: ekscipijense navedene iznad; hemijski modifikovan skrob ili derivate celuloze kao što su kroskarmeloza natrijum i natrijum karboksimetil skrob; i umreženi polivinilpirolidon.

[0103] Primeri mogu da uključe: talk; stearinsku kiselinu; metalne soli stearinske kiseline kao što je kalcijum stearat i magnezijum stearat; koloidnu siliku; voskove kao što je pčeličnji vosak i spermaceti; bornu kiselinu; glikol; D,L-leucin; karboksilne kiseline kao što je fumarna kiselina i adipinska kiselina; natrijumove soli karboksilne kiseline kao što je natrijum benzoat; sulfati kao što je natrijum sulfat; lauril sulfate kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum lauril sulfat; silicijumske kiseline kao što je silicijumski anhidrid i hidrat silicijumske kiseline; i derivate skroba navedene kao ekscipijense.

[0104] Primeri emulgatora mogu da uključe: koloidnu glinu kao što je bentonit i veegum; anjonske surfaktante kao što su natrijum lauril sulfat i kalcijum stearat; katjonske surfaktante kao što je benzalkonium hlorid; i nejonske surfaktante kao što su polioksietilen alkil etar, polioksietilen sorbitan estar masnih kiselina, i saharozni estar masnih kiselina.

[0105] Primeri stabilizatora mogu da uključuju: estre p-hidroksibenzoeve kiseline kao što su metilparaben i propilparaben; alkohole kao što su hlorobutanol, benzil alkohol, i feniletil alkohol; benzalkonijum hlorid; fenoli kao što su fenol i krezol; timerozal; dehidrosirćetnu kiselinu; i sorbinsku kiselina.

[0106] Primeri sredstava za korigovanje mogu da uključe zaslađivače, sredstva za zakiseljavanje, i sredstva za poboljšavanje ukusa koji se obično koriste.

[0107] Primeri razblaživača mogu da uključe vodu, etanol, propilen glikol, etoksiliran izostearil alkohol, i polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina.

[0108] Primeri rastvarača za injekcije mogu da uključe vodu, etanol, i glicerin.

[0109] Primeri oleaginoznih baza mogu da uključe kakao puter, laurin puter, kokosovo ulje, ulje palminog jezgra, ulje kamelije, tečni parafin, beli vazelin, pročišćeni lanolin, glicerin monostearat, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, sorbitan estar masnih kiselina, sukrozni estar masnih kiselina, stearil alkohol, i cetanol.

[0110] Primeri baza koje su rastvorljive u vodi mogu da uključuju glicerin, polietilen glikol, etanol, i prečišćenu vodu.

2

[0111] Doza jedinjenja koje je predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so koja služi kao aktivni sastojak razlikuje se u zavisnosti od simptoma i starosti pacijenta, itd. Njegova pojedinačna doza je 0.001 mg/kg (poželjno 0.01 mg/kg) kao donja granica i 10 mg/kg (poželjno 1 mg/kg) kao gornja granica za oralno administriranje i 0.001 mg/kg (poželjno 0.01 mg/kg) kao donja granica i 10 mg/kg (poželjno 1 mg/kg) kao gornja granica za parenteralno administriranje i može biti adminsitrirana jednom do šest puta dnevno u skladu sa simptomima.

[0112] Jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristit u kombinaciji sa bilo kojim od različitih terapijskih ili profilaktičkih agenasa za ranije pomenutu bolest za koju je jedinjenje predmetnog pronalaska verovatno efikasno. U ovoj kombinovanoj upotrebi, jedinjenje predmetnog pronalaska i agens mogu biti administrirani istovremeno, odvojeno ali kontinuirano, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji se administriraju istovremeno mogu biti formulisani kao kombinovani lekovi ili formulisani kao posebni preparati.

[0113] Piridinsko jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so, koje je jedinjenje predmetnog pronalaska, ima odlično TNAP inhibitorno dejstvo i korisno je kao terapeutski ili profilaktički agens za pseudoksantoma elastikum (PXE), generalizovanu arterijsku kalcifikaciju kod novorođenčadi (GACI), kraniometafiznu displaziju (CMD), okoštavanje žutog ligamenta (OYL), arterijsku kalcifikaciju usled nedostatka CD73(ACDC), deformišući artritis, osteoartritis, ankilozu zgloba, idiopatsku infantilnu arterijsku kalcifikaciju (IIAC), ankilozni spondilitis (AS), tumorsku kalcinozu (TC), progresivnu koštanu heteroplaziju (POH), Keutelov sindrom, vaskularnu kalcifikaciju povezanu sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (uključujući glomerulonefritis, IgA nefropatiju, hipertenzivnu nefropatiju, i dijabetičku nefropatiju) i sekundarnu paratireoidnu hiperplaziju, metastatsku kalcifikaciju, kalcifilaksu, kalcifični tendinitis dugog mišića vrata, fibrodisplaziju ossificans progressiva (FOP), kalcifičnu aortnu stenozu, kalkulozni perikarditis, aterosklerotičnu vaskularnu kalcifikaciju, kalcifičnu uremijsku arteriopatiju (CUA), Kavasaki bolest, kalcifikaciju usled gojaznosti i starosti, kalcifikaciju tibijalne arterije, metastazu na kostima, protetsku kalcifikaciju, Pagetovu bolest, ili peritonealnu kalcifikaciju. Takođe, jedinjenje predmetnog pronalaska ima nisku toksičnost i odličnu bezbednost i kao takvo, je veoma korisno kao lek.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH TEHNIČKIH REŠENJA

[0114] U daljem tekstu, predmetni pronalazak biće opisan detaljnije sa pozivanjem na Primere, itd. Međutim, nije nameravano da obim predmetnog pronalaska bude njima ograničen.

[0115] Hemijska struktura formula opisana u primerima predstavlja hemijske strukture odgovarajućih jedinjenja u slobodnom obliku.

[0116] Eluiranje u kolonskoj hromatografiji u primerima je izvedeno uz posmatranje tankoslojnom hromatografijom (TLC). Tokom posmatranja TLC-om, silika gel 60F254proizveden od strane Merck KGaA je korišćen kao TLC ploča; rastvarač korišćen kao rastvarač za eluiranje u kolonskoj hromatografiji korišćen je kao rastvarač za razvijanje; i UV detektor ili hromogena metoda korišćenjem agensa za bojenje (npr., rastvor ninhidrina za bojenje, rastvor anizaldehida za bojenje, rastvor amonijum fosfomolibdata za bojenje, rastvor cerijum amonijum nitrata (CAM) za bojenje, ili rastvor alkalnog permanganata za bojenje) korišćeno je kao metoda detekcije. Silika gel SK-85 (230-400 mesh) takođe proizveden od strane Merck KGaA, silika gel 60 N (40-50 µm) proizveden od strane Kanto Chemical Co., Inc., ili Chromatorex NH (200-350 mesh) proizveden od strane Fuji Silysia Chemical Ltd. Korišćen je kao silika gel za kolone. Pored opšte kolonske hromatografije, aparat za automatsku hromatografiju (Purif-α2 ili Purif-espoir2) proizveden od strane Shoko Scientific Co., Ltd., aparat za automatsku hromatografiju (W-Prep 2XY) proizveden od strane Yamazen Corstr., aparat za automatsku hromatografiju (Izolera One) proizveden od strane Biotage Japan Ltd., ili aparat za automatsku hromatografiju (CombiFlash Rf) proizveden od strane Teledyne Isco, Inc. korišćen je na odgovarajući način. Rastvarač za eluiranje je određen na osnovu TLC posmatranja.

[0117] U primerima, spektri nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) naznačeni su pomoću vrednosti hemijskog pomaka δ (ppm) određeni sa tetrametilsilanom kao standardom. Šabloni cepanja naznačeni su pomoću s za singlet, d za dublet, t za triplet, q za kvartet, m za multiplet, i br za širok. Masena spektrometrija (u daljem tekstu, označena kao MS) sprovedena je elektronskom jonizacijom (EI), jonizacijom elektronskim raspršivanjem (ESI), hemijskom jonizacijom atmosferskog pritiska (APCI), elektronskim raspršivanjem atmosferskog pritiska hemijskom jonizacijom (ES/APCI), ili metodom brzog bombardovanja atomima (FAB).

[0118] U svakom koraku primera, podešavanje reakciong rastvora i reakcija izvedena su na sobnoj temperaturi osim ako temperatura nije drugačije određena.

Primeri

4

(Primer 1) 5-Hloro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0119]

(1a) 2-Hloro-N-(2-hidroksietil)-N-metil-5-nitropiridin-3-karboksamid

[0120] Suspenziji 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (500 mg, 2.47 mmol) u metilen hloridu (10 mL), oksalil hlorid (0.28 mL, 3.3 mmol) i N,N-dimetilformamid (0.05 mL, 0.64 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se pripremi sirovi proizvod hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline. Rastvoru 2-(metilamino) etanola (0.197 mL, 2.47 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.84 mL, 4.9 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), rastvor sirovog proizvoda hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodavan tokom 10 minuta pod hlađenjem ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (494.3 mg, prinos: 77%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.30-9.22 (1H, m), 8.58-8.46 (1H, m), 4.00-3.68 (4H, m), 3.24-2.99 (3H, m).

(1b) 4-Metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0121] Suspenziji 2-hloro-N-(2-hidroksietil)-N-metil-5-nitropiridin-3-karboksamida (259.2 mg, 1.00 mmol) koji je dobijen u Primeru (1a) u tetrahidrofuranu (50 mL), natrijum hidrid (63% sadržaj, 68.8 mg, 1.81 mmol) je dodat pod hlađenjem ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Reakciona smeša je ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom. 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) je dodat tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem etil acetata, i organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (173.3 mg, prinos: 78%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.35 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.76-4.70 (2H, m), 3.83-3.73 (2H, m), 3.27 (3H, s).

(1c) 7-Amino-4-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0122] Smeši 4-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (173.3 mg, 0.78 mmol) koji je dobijen u primeru (1b) u tetrahidrofuranu (5 L) i metanolu (5 mL), nikl(II) hlorid heksahidrat (386 mg, 1.62 mmol) je dodat. Naknadno, smeša je ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom. Natrijum borohidrid (122 mg, 3.22 mmol) je dodavan tome tokom 10 minuta, i zatim, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem acetona i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, dalje Celite 545(R) (približno 0.6 g) je dodat tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gela u kolonskoj hromatografiji na reverznoj fazi (Chromatorex ODS 100-200 mesh 50 mL, voda/metanol = 100/0 - 70/30) da se dobije jedinjenje iz naslova (96.4 mg, prinos: 64%).

<1>H NMR spektar (CD3OD, 400MHz) δ: 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.19 (3H, s).

(1d) 5-Hloro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0123] Smeši 7-amino-4-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (40.0 mg, 0.21 mmol) koji je dobijen u primeru (1c) i piridina (1.0 mL, 12.4 mmol), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (56.5 mg, 0.23 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen automatskim aparatom za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 80/20). Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana dodavanjem diizopropil etra (1 mL), i zatim, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (31.9 mg, prinos: 39%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.19 (3H, s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 398 (M+H), 400 (M+2+H).

(Primer 2) 5-Fluoro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0124]

[0125] Smeši 7-amino-4-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (96.4 mg, 0.50 mmol) koji je dobijen u primeru (1c) i piridina (2.0 mL, 24.9 mmol), 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (124.4 mg, 0.56 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 70 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15). Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana dodavanjem diizopropil etra (1 mL), i zatim, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (145.4 mg, prinos: 76%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.25-7.20 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.19 (3H, s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 382 (M+H) .

(Primer 3) 5-Hloro-N-(4-etil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-metoksibenzensulfonamid

[0126]

(3a) 4-Etil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0127] Jedinjenje iz naslova (288 mg, prinos za 2 koraka: 49%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerima (1a) i (1b) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (502 mg, 2.47 mmol) i 2-(etilamino)etanola (223 mg, 2.50 mmol) kao početnih materijala.

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.71-4.69 (2H, m), 3.76-3.74 (2H, m), 3.69 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz).

(3b) 7-Amino-4-etil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0128] Smeša 4-etil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (288 mg, 1.22 mmol) koji je dobijen u primeru (3a) i 10% paladijum ugljenika (sadržaj vode: 54.6%, 31 mg) u metanolu (15 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Vodonik u reakcionom kontejneru je zamenjen sa azotom, i zatim, reakciona smeša je filtrirana preko podloge Celite 545(R). Rastvarač u filtratu je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (247 mg, prinos: 98%) .

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.47 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.68-3.63 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz).

(3c) 5-Hloro-N-(4-etil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-metoksibenzensulfonamid

[0129] Jedinjenje iz naslova (222 mg, prinos: 90%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 7-amino-4-etil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (124 mg, 0.60 mmol) koji je dobijen u primeru (3b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (159 mg, 0.66 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.08 (3H, s), 3.65-3.59 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 412 (M+H), 414 (M+2+H) .

(Primer 4) N-(4-Etil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0130]

[0131] Jedinjenje iz naslova (206 mg, prinos: 88%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (1d) korišćenjem 7-amino-4-etil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (123 mg, 0.59 mmol) koji je dobijen u primeru (3b) i 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (150 mg, 0.67 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 4.51 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.65-3.58 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 396 (M+H).

(Primer 5) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-4-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0132]

(5a) 5-Hloro-2-metoksibenzensulfonamid

[0133] Rastvoru 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (3 g, 12.4 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), 28% vodeni rastvor amonijaka (20 mL, 295 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem 1 N hlorovodonične kiseline, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (2.74 g, prinos: kvantitativni).<1>H NMR spektar (CDC13, 400MHz) δ: 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56-7.46 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.06 (2H, br s), 4.02 (3H, s).

(5b) 5-Bromo-2-hloro-N-(2-hidroksietil)-N-(propan-2-il)piridin-3-karboksamid

[0134] Jedinjenje iz naslova (1.20 g, prinos: 88%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (1a) korišćenjem 5-bromo-2-hloropiridin-3-karboksilne kiseline (1.00 g, 4.22 mmol) i 2-(propan-2-ilamino)etanola (481 mg, 4.66 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.51-8.46 (1H, m), 7.82-7.73 (1H, m), 3.96-3.85 (2H, m), 3.72-3.54 (3H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 1.38-1.09 (6H, m).

(5c) 7-Bromo-4-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0135] Rastvoru 5-bromo-2-hloro-N-(2-hidroksietil)-N-(propan-2-il)piridin-3-karboksamida (600 mg, 1.87 mmol) koji je dobijen u primeru (5b) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), natrijum hidrid (63% sadržaja, 141 mg, 3.70 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata i 20 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida tri puta i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (142 mg, prinos: 27%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.48-8.47 (1H, m), 8.43-8.42 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.7 Hz) .

(5d) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-4-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0136] Smeša 7-bromo-4-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (142 mg, 0.50 mmol) koji je dobijen u primeru (5c), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonamida (114 mg, 0.51 mmol) dobijenog u primeru (5a), kalijum karbonata (145 mg, 1.05 mmol), N,N'-dimetiletilen-1,2-diamina (0.27 mL, 2.5 mmol), i bakar(I) jodida (48.8 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (5 mL) zagrevana je do refluksa tokom 6 sati i 30 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena dodavanjem 1 N hlorovodonične kiseline, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana preko podloge Celite 545(R), i filtrat je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15). Dobijena čvrsta

4

supstanca je suspendovana dodavanjem diizopropil etra, i zatim, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (44.4 mg, prinos: 21%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 5.02-4.95 (1H, m), 4.47 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 4.6 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.7 Hz)..

MS spektar (ES/APCI<+>) : 426 (M+H), 428 (M+2+H).

(Primer 6) 5-Hloro-N-[4-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0137]

(6a) 4-(2-Hidroksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0138] Jedinjenje iz naslova (318 mg, prinos za 2 koraka: 51%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (1b) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (501 mg, 2.47 mmol) i 2,2-iminodietanola (257 mg, 2.44 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.23-4.14 (1H, m), 4.06-3.96 (1H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.73-3.59 (2H, m), 3.44-3.32 (1H, m), 3.06-3.00 (1H, m), 2.53-2.47 (1H, m).

(6b) 7-Amino-4-(2-hidroksietil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0139] Jedinjenje iz naslova (125 mg, prinos: 90%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (3c) korišćenjem 4-(2-hidroksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (158 mg, 0.62 mmol) koji je dobijen u primeru (6a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.92-3.88 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.68-3.65 (3H, m).

(6c) 5-Hloro-N-[4-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0140] Jedinjenje iz naslova (199 mg, prinos: 83%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 7-amino-4-(2-hidroksietil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (125 mg, 0.56 mmol) koji je dobijen u primeru (6b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (150 mg, 0.62 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.62 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 4.82-4.79 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.59-3.51 (4H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 428 (M+H), 430 (M+2+H).

(Primer 7) 5-Hloro-2-metoksi-N-[4-(2-metoksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0141]

(7a) 4-(2-Metoksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0142] Rastvoru 4-(2-hidroksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (158 mg, 0.62 mmol) koji je dobijen u primeru (6a) u tetrahidrofuranu (4 mL), metil jodid (0.062 mL, 1.0 mmol) i natrijum hidrid (63%, 32 mg, 0.84 mmol) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeši, metil jodid (0.1 mL, 1.6 mmol) i natrijum hidrid (63%, 80 mg, 2.1 mmol) su dalje dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Metil jodid (0.1 mL, 1.6 mmol) i natrijum hidrid (63%, 60 mg, 1.6 mmol) su dalje dodati tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati i 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (76.7 mg, prinos: 46%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.72 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.87-3.84 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.37 (3H, s).

(7b) 7-Amino-4-(2-metoksietil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0143] Jedinjenje iz naslova (65.3 mg, prinos: 96%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (3c) korišćenjem 4-(2-metoksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (76.7 mg, 0.29 mmol) koji je dobijen u primeru (7a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.67-3.61 (6H, m), 3.37 (3H, s).

(7c) 5-Hloro-2-metoksi-N-[4-(2-metoksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0144] Jedinjenje iz naslova (86.9 mg, prinos: 72%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 7-amino-4-(2-metoksietil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (65.3 mg, 0.28 mmol) koji je dobijen u primeru (7b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (81.5 mg, 0.34 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.15-7.11 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.56-4.52 (2H, m), 4.06 (3H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.35 (3H, s). MS spektar (ES/APCI<+>) : 442 (M+H), 444 (M+2+H).

(Primer 8) 5-Hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0145]

(8a) 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]etanol

[0146] Smeši 2,4-dimetoksibenzaldehida (16.20 g, 97.5 mmol) i 2-aminoetanola (5.98 g, 97.9 mmol) u metanolu (120 mL), anhidrovani natrijum sulfat (6.23 g, 43.9 mmol) je dodat, i

4

smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Naknadno, smeši, natrijum borohidrid (1.84 g, 48.6 mmol) je dodavan tokom 15 minuta, i smeša je mešana na 22°C tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, sirćetna kiselina (2.8 mL, 49 mmol) je dodata, i smeša je mešana tokom 10 minuta i koncentrovana u približno 1/2 količine pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa metilen hloridom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, n-heksan (100 mL) i etil acetat (4 mL) su dodati, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa n-heksanom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (18.44 g, prinos: 90%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.47-6.42 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, S), 3.65-3.63 (2H, m), 2.76-2.74 (2H, m).

(8b) 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(2-hidroksietil)-5-nitropiridin-3-karboksamid [0147] Suspenziji 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (4.91 g, 24.2 mmol) i oksalil hlorida (2.6 mL, 30 mmol) u metilen hloridu (120 mL), N,N-dimetilformamid (0.10 mL, 1.3 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se pripremi sirovi proizvod od hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline. Rastvoru 2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]etanola (5.11 g, 24.2 mmol) koji je dobijen u primeru (8a) i N,N-diizopropiletilamina (8.25 mL, 48.5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), rastvor sirovog proizvoda hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline u tetrahidrofuranu (70 mL) je dodavan tokom 20 minuta uz hlađenje ledom, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 90 minuta. Reakcionoj smeši, voda (0.05 mL) je dodata, i zatim, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i anhidrovani magnezijum sulfat i drveni ugalj su dodati tome. Nakon filtracije preko podloge Celite 545 (R), rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, diizopropil etar (50 mL) i etil acetat (10 mL) dodati su da se nataloži čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa mešanim rastvaračem diizopropil etar/etil acetat = 5/1, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (8.30 g, prinos: 87%) .

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.24 (0.8H, d, J = 2.7 Hz), 9.21 (0.2H, d, J = 2.7 Hz), 8.57 (0.2H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (0.8H, d, J = 2.7 Hz), 7.38 (0.2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (0.8H, d, J = 8.2 Hz), 6.54-6.48 (0.4H, m), 6.45-6.40 (1.6H, m), 5.13 (0.2H, d, J = 14.9 Hz), 4.53 (0.2H, d, J = 14.9 Hz), 4.38-3.54 (10.8H, m), 3.24-3.19 (0.4H, t, J = 5.1 Hz), 2.42 (0.4H, t, J = 5.1 Hz).

(8c) 4-(2,4-Dimetoksibenzil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0148] Rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (oko 1.9 mol/L, 14.4 mL, 27.4 mmol) je razblažen sa tetrahidrofuranom (450 mL). Rastvor 2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(2-hidroksietil)-5-nitropiridin-3-karboksamida (7.22 g, 18.2 mmol) koji je dobijen u primeru (8b) u tetrahidrofuranu (450 mL) je dodavan tome tokom 70 minuta uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 10 minuta i dalje je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (100 mL) je dodat, i zatim, reakciona smeša je koncentrovana u približno 1/5 količine pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan/metilen hlorid = 1/1/1 -3/2/2). Dobijenoj čvrstoj supstanci, diizopropil etar (20 mL) i etil acetat (10 mL) su dodati, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa mešanim rastavračem diizopropil etar/etil acetat = 2/1, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (4.18 g, prinos: 64%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 6.50-6.48 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.53-4.51 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.78-3.76 (2H, m).

(8d) 7-Amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0149] Smeša 4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (4.18 g, 11.6 mmol) koji je dobijen u primeru (8c) i 10% paladijum ugljenika (sadržaj vode: 54.6%, 1.36 g) u tetrahidrofuranu (110 mL) i etanolu (55 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata pod normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Vodonik u reakcionom kontejneru je zamenjen sa azotom, i zatim, reakciona smeša je filtrirana preko

4

podloge Celite 545(R). Rastvarač u filtratu je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (3.93 g, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 6.49-6.47 (2H, m), 4.75 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.64 (2H, br s), 3.55 (2H, t, J = 4.9 Hz).

(8e) 5-Hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0150] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (229 mg, 0.70 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (3.0 mL, 37.3 mmol), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (190 mg, 0.79 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2.5 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (349 mg, prinos: 94%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.30-7.22 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.49-6.46 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.6 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>): 534 (M+H), 536 (M+2+H).

(Primer 9) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0151]

[0152] Suspenziji 5-hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (335 mg, 0.63 mmol) koji je dobijen u primeru (8e) u hloroformu (5 mL), anizol (0.136 mL, 1.25 mmol), trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.165 mL, 1.88 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je

4

koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj je podvrgnut ekstrakciji sa mešanim rastvaračem etil acetat/tetrahidrofuran = 2/1 tri puta. Svi organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, etil acetat je dodat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (154 mg, prinos: 64%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, s), 8.53 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.34 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 384 (M+H), 386 (M+2+H).

(Primer 10) 5-Fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0153]

(10a) N-[4-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0154] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (200 mg, 0.61 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (6 mL, 74.6 mmol), 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (158 mg, 0.70 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 90/10) da se dobije jedinjenje iz naslova (305 mg, prinos: 97%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.49 (1H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 6.95 (1H, br s), 6.48-6.46 (2H,

4

m), 4.70 (2H, s), 4.31 (2H, br t, J = 4.3 Hz), 4.08 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m), 3.59 (2H, br t, J = 4.3 Hz) .

(10b) 5-Fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0155] Suspenziji N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamida (305 mg, 0.59 mmol) koji je dobijen u primeru (10a) u hloroformu (5 mL), anizol (0.128 mL, 1.17 mmol), trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.155 mL, 1.77 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sati. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (192 mg, prinos: 89%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, s), 8.52 (1H, br t, J = 4.9 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40-3.35 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 368 (M+H).

(Primer 11) 2,5-Dimetoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0156]

(11a) N-[4-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid

[0157] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (200 mg, 0.61 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (5 mL, 62 mmol), 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorid (158 mg, 0.67 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod

4

sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (290 mg, prinos: 90%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.09-8.08 (1H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.07-6.98 (3H, m), 6.48-6.45 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.81-3.79 (6H, m), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 4.6 Hz).

(11b) 2,5-Dimetoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0158] Rastvoru N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamida (290 mg, 0.55 mmol) koji je dobijen u primeru (11a) u hloroformu (4 mL), anizol (0.12 mL, 1.1 mmol), trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.15 mL, 1.7 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je neutralizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, diizopropil etar je dodat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (144 mg, prinos: 77%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.16 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 10.3, 3.0 Hz), 7.21-7.12 (3H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.39-3.34 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 380 (M+H).

(Primer 12) 2-Metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0159]

(12a) N-[4-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0160] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (150 mg, 0.46 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (4 mL, 50 mmol), 2-

4

metoksibenzensulfonil hlorid (104 mg, 0.50 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 2.5 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (212 mg, prinos: 93%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07-8.06 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.08-6.98 (2H, m), 6.92 (1H, s), 6.48-6.43 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.78 (6H, m), 3.56 (2H, t, J = 4.6 Hz).

(12b) 2-Metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0161] Suspenziji N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (212 mg, 0.43 mmol) koji je dobijen u primeru (12a) u hloroformu (4 mL), anizol (0.1 mL, 0.9 mmol), trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.11 mL, 1.3 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je neutralizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom dva puta. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, diizopropil etar je dodat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (55.2 mg, prinos: 37%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.12 (1H, s), 8.52-8.48 (1H, m), 8.10-8.06 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.61-7.56 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.37-3.31 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>): 350 (M+H).

(Primer 13) 5-Hloro-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0162]

(13a) 5-Hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid

[0163] Hlorosulfonskoj kiselini (30.0 mL, 451 mmol), 4-hlorofenil trifluorometil etar (2.60 mL, 18.1 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 46 sati. Reakciona smeša je pažljivo sipana u led (približno 300 mL), što je praćeno ekstrakcijom sa metilen hloridom dva puta. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovani magnezijum sulfat. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan/metilen hlorid = 1/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (približno 83% sadržaj, 4.67 g, prinos: 73%) kao smeša koja sadrži pozicione izomere.

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (0.83H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (0.17H, br d, J = 2.7 Hz), 7.75 (0.83H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.71 (0.17H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.52 (0.17H, m), 7.50-7.47 (0.83H, m).

(13b) 5-Hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0164] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (260 mg, 0.79 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (8 mL, 99 mmol), 5-hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid (približno 83% sadržaj, 325 mg, 0.92 mmol) koji je dobijen u primeru (13a) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2.5 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (305 mg, prinos: 66%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58-7.54 (1H, m), 7.38-7.27 (3H, m), 6.49-6.44 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.81 (6H, s), 3.63-3.60 (2H, m).

(13c) 5-Hloro-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0165] Rastvoru 5-hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (305 mg, 0.52 mmol) koji je dobijen u primeru (13b) i anizola (0.113 mL, 1.04 mmol) u hloroformu (8 mL), trifluorosirćetna kiselina (3 mL, 39 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.137 mL, 1.56 mmol) dodate su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata.

1

[0166] Reakcionoj smeši, dodata je voda, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, dodat je diizopropil etar, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (171 mg, prinos: 75%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.78 (1H, s), 8.58-8.53 (1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 7.91-7.85 (2H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 4.39 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.41-3.36 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>): 438 (M+H), 440 (M+2+H).

(Primer 14) 5-Hloro-N-(2,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-metoksibenzensulfonamid

[0167]

(14a) 2,4-Dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0168] Jedinjenje iz naslova (280 mg, prinos za 2 koraka: 44%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerima (1a) i (1b) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (550 mg, 2.71 mmol) i 1-(metilamino)propan-2-ola (240 mg, 2.69 mmol) kao početnih materijala.

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.23 (2H, s), 4.92-4.85 (1H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.27 (3H, s), 1.24 (3H, d, J = 12.8 Hz).

(14b) 7-Amino-2,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0169] Jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 82%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (1c) korišćenjem 2,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (280 mg, 1.18 mmol) koji je dobijen u primeru (14a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.87 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.77-4.70 (1H, m), 4.00-3.91 (1H, m), 3.65 (2H, br s), 3.49-3.44 (1H, m), 3.35-3.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 1.43 (5H, d, J = 6.7 Hz).

2

(14c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-metoksibenzensulfonamid

[0170] Jedinjenje iz naslova (90 mg, prinos: 46%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa Primerom (1d) korišćenjem 7-amino-2,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (99 mg, 0.48 mmol) koji je dobijen u primeru (14b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (132.5 mg, 0.55 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.39 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.73-4.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.55-3.49 (1H, m), 3.40-3.29 (2H, m), 3.07 (3H, s), 1.26 (4H, d, J = 6.1 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 412 (M+H), 414 (M+2+H).

(Primer 15) N-(2,4-Dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0171]

[0172] Jedinjenje iz naslova (104 mg, prinos: 55%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa Primerom (1d) korišćenjem 7-amino-2,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (99 mg, 0.48 mmol) koji je dobijen u primeru (14b) i 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (114 mg, 0.51 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82-7.81 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 4.72-4.67 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.54-3.48 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m), 3.07 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 396 (M+H).

(Primer 16) 5-Hloro-N-(3,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-metoksibenzensulfonamid

[0173]

(16a) 3,4-Dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0174] Jedinjenje iz naslova (234 mg, prinos za 2 koraka: 37%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (1b) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (550 mg, 2.71 mmol) i 2-(metilamino)propan-1-ola (240 mg, 2.69 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.23-9.20 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.84-3.76 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (4H, d, J = 7.3 Hz).

(16b) 7-Amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0175] Jedinjenje iz naslova (168 mg, prinos: 82%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (1c) korišćenjem 3,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (234 mg, 0.99 mmol) koji je dobijen u primeru (16a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 12.5, 6.4 Hz), 4.28-4.23 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.60 (2H, br s), 3.18 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(16c) 5-Hloro-N-(3,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-metoksibenzensulfonamid

[0176] Jedinjenje iz naslova (73 mg, prinos: 44%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 7-amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (84 mg, 0.41 mmol) koji je dobijen u primeru (16b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (111 mg, 0.46 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.36-8.32 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.06 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.7 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 412 (M+H), 414 (M+2+H).

4

(Primer 17) N-(3,4-Dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0177]

[0178] Jedinjenje iz naslova (78 mg, prinos: 50%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 7-amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (83 mg, 0.40 mmol) koji je dobijen u primeru (16b) i 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (104 mg, 0.46 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.36-8.31 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.4 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.08 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.5, 5.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>): 396 (M+H).

(Primer 18) 5-Hloro-N-[(3S)-3,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0179]

(18a) (2S)-2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]propan-1-ol

[0180] Jedinjenje iz naslova (2.98 g, prinos: 99%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (2.22 g, 13.4 mmol) i (2S)-2-aminopropan-1-ola (1 g, 13.3 mmol).<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.85-3.79 (7H, m), 3.77-3.60 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 2.84-2.76 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(18b) (3S)-4-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0181] Jedinjenje iz naslova (781.8 mg, prinos za 2 koraka: 60%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (1b) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 3.46 mmol) i (2S)-2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]propan-1-ola (785 mg, 3.49 mmol) koji je dobijen u primeru (18a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.62-9.61 (1H, m), 9.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.47 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.65-4.55 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.04-3.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz). (18c) (3S)-3-Metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0182] Rastvoru (3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (450 mg, 1.21 mmol) koji je dobijen u primeru (18b) i anizola (0.2 mL, 1.8 mmol) u hloroformu (5 mL), trifluorosirćetna kiselina (3 mL, 39 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.2 mL, 2.3 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem hloroforma, oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, dodat je diizopropil etar, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (228 mg, prinos: 85%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.49-9.47 (1H, m), 9.26-9.24 (1H, m), 6.49 (1H, br s), 4.60 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.47-4.40 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 1.42-1.39 (3H, m) .

(18d) (3S)-3,4-Dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0183] Rastvoru (3S)-3-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (228 mg, 1.02 mmol) koji je dobijen u primeru (18c) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), natrijum hidrid (63% sadržaj, 53 mg, 1.39 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Naknadno, smeša je ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom. Metil jodid (0.127 mL, 2.04 mmol) je dodat tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 45 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem etil acetata, oprana sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida tri puta, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (160 mg, prinos: 66%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.22-9.21 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (3H, d, J = 7.3 Hz).

(18e) (3S)-7-Amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0184] Jedinjenje iz naslova (175 mg, prinos: kvantitativni) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (3c) korišćenjem (3S)-3,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (160 mg, 0.67 mmol) koji je dobijen u primeru (18d).

<1>H NMR spektar (CD3OD, 400MHz) δ: 7.87-7.85 (1H, m), 7.79-7.78 (1H, m), 5.47-5.44 (1H, m), 4.45-4.39 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.92-3.84 (2H, m), 3.15 (3H, s), 1.32-1.23 (3H, m).

(18f) 5-Hloro-N-[(3S)-3,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0185] Jedinjenje iz naslova (87 mg, prinos: 63%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa Primerom (1d) korišćenjem (3S)-7-amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (69 mg, 0.34 mmol) koji je dobijen u primeru (18e) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (91 mg, 0.38 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.34 (2H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.74-3.66 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>): 412 (M+H), 414 (M+2+H).

(Primer 19) N-[(3S)-3,4-Dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0186]

[0187] Jedinjenje iz naslova (81 mg, prinos: 61%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa Primerom (1d) korišćenjem (3S)-7-amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin5(2H)-ona (69 mg, 0.34 mmol) koji je dobijen u primeru (18e) i 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (88 mg, 0.39 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.34 (2H, dd, J = 14.9, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>): 396 (M+H).

(Primer 20) 5-Hloro-N-[(3R)-3,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0188]

(20a) (2R)-2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]propan-1-ol

[0189] Jedinjenje iz naslova (3.10 g, prinos: kvantitativni) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (2.25 g, 13.5 mmol) i (2R)-2-aminopropan-1-ola (1.02 g, 13.6 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.86-3.79 (7H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 2.84-2.76 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.1 Hz).

(20b) (3R)-4-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0190] Jedinjenje iz naslova (783 mg, prinos za 2 koraka: 61%) je dobijeno korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 3.46 mmol) i (2R)-2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]propan-1-ola (778 mg, 3.45 mmol) koji je dobijen u primeru (20a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.47 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.65-4.54 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.04-3.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz).

(20c) (3R)-3,4-Dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0191] Jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos za 2 koraka: 48%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (18c) i (18d) korišćenjem (3R)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (390 mg, 1.04 mmol) koji je dobijen u primeru (20b).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(20d) (3R)-7-Amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0192] Jedinjenje iz naslova (87.9 mg, prinos: 84%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (1c) korišćenjem (3R)-3,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (120 mg, 0.51 mmol) koji je dobijen u primeru (20c).

<1>H NMR spektar (CD3OD, 400MHz) δ: 7.86 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.93-3.86 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(20e) 5-Hloro-N-[(3R)-3,4-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0193] Jedinjenje iz naslova (82 mg, prinos: 96%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa Primerom (1d) korišćenjem (3R)-7-amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-5(2H)-ona (43 mg, 0.21 mmol) koji je dobijen u primeru (20d) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (58 mg, 0.24 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.33 (2H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.97 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.09 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.7 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 412 (M+H), 414 (M+2+H).

(Primer 21) N-[(3R)-3,4-Dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0194]

[0195] Jedinjenje iz naslova (74 mg, prinos: 90%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa Primerom (1d) korišćenjem (3R)-7-amino-3,4-dimetil-3,4-dihidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-5(2H)-ona (43 mg, 0.21 mmol) koji je dobijen u primeru (20d) i 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (56 mg, 0.25 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.33 (2H, dd, J = 12.5, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.72-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>): 396 (M+H).

(Primer 22) 5-Hloro-2-metoksi-N-[(3S)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0196]

(22a) (3S)-7-Amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0197] Smeši (3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (330 mg, 0.88 mmol) koji je dobijen u primeru (18b) u tetrahidrofuranu (4 mL) i metanolu (4 mL), nikl(II) hlorid heksahidrat (432 mg, 1.82 mmol)je dodat. Naknadno, smeša je ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom. Natrijum borohidrid (134 mg, 3.54 mmol) je dodavan tome tokom 10 minuta, i zatim, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem acetona, zatim Celite 545(R) (približno 0.6 g) je dodat tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana, i rastvarač u filtratu je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (303 mg, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.10 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 6.49-6.44 (2H, m), 4.93 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 5.8 Hz), 4.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.74 (7H, m), 3.57 (2H, br s), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz).

(22b) 5-Hloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0198] Smeši (3S)-7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (150 mg, 0.44 mmol) koji je dobijen u primeru (22a) i piridina (3 mL, 37 mmol), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (121 mg, 0.50 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 83%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, s), 6.47-6.43 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.51-4.41 (2H, m), 4.15-4.11 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.85-3.80 (1H, m), 3.80-3.79 (6H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(22c) 5-Hloro-2-metoksi-N-[(3S)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0199] Rastvoru 5-hloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (200 mg, 0.36 mmol) koji je dobijen u primeru (22b) i anizola (0.1 mL, 0.9 mmol) u hloroformu (3 mL), trifluorosirćetna kiselina (1 mL, 13 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.1 mL, 1.1 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim, ostatak je razblažen sa hloroformom, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat diizopropil etar, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (105 mg, prinos: 72%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.10 (1H, br

1

s), 4.41 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 398 (M+H), 400 (M+2+H) .

(Primer 23) 5-Fluoro-2-metoksi-N-[(3S)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0200]

(23a) N-[(3S)-4-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0201] Smeši (3S)-7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (150 mg, 0.44 mmol) koji je dobijen u primeru (22a) i piridina (3 mL, 37 mmol), 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (120 mg, 0.53 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata i 20 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (189 mg, prinos: 81%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.30-8.29 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.31-7.20 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 6.95 (1H, br s), 6.46-6.44 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.84-3.79 (7H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz) .

(23b) 5-Fluoro-2-metoksi-N-[(3S)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0202] Rastvoru N-[(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamida (189 mg, 0.35 mmol) koji je dobijen u primeru (23a) i anizola (0.1 mL, 0.9 mmol) u hloroformu (3 mL), trifluorosirćetna kiselina (1 mL, 13 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.1 mL, 1.1 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim, ostatak je razblažen sa hloroformom, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i

2

osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostataku, dodat je diizopropil etar, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (73.1 mg, prinos: 54%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.25-7.20 (1H, m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.14 (1H, br s), 4.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 3.88-3.82 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 382 (M+H).

(Primer 24) 5-Hloro-N-[(3S)-3-etil-4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0203]

(24a) (2S)-2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]butan-1-ol

[0204] Jedinjenje iz naslova (2.54 g, prinos: 97%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (1.81 g, 10.9 mmol) i (2S)-2-aminobutan-1-ola (0.98 g, 11.0 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.48-6.41 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.66 (1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 10.3, 6.1 Hz), 2.60-2.52 (1H, m), 1.54-1.38 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).

(24b) (3S)-7-Bromo-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-etil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0205] Jedinjenje iz naslova (379 mg, prinos za 2 koraka: 78%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (1b) korišćenjem 5-bromo-2-hloropiridin-3-karboksilne kiseline (500 mg, 2.11 mmol) i (2S)-2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]butan-1-ola (506 mg, 2.11 mmol) koji je dobijen u primeru (24a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.11-4.09 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).

(24c) (3S)-7-Bromo-3-etil-4-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0206] Jedinjenje iz naslova (85.1 mg, prinos za 2 koraka: 66%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (18c) i (18d) korišćenjem (3S)-7-bromo-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-etil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (189 mg, 0.45 mmol) koji je dobijen u primeru (24b).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.48-3.41 (1H, m), 3.22 (3H, s), 1.72-1.64 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz).

(24d) 5-Hloro-N-[(3S)-3-etil-4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0207] Jedinjenje iz naslova (63.2 mg, prinos: 50%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (5d) korišćenjem (3S)-7-bromo-3-etil-4-metil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (85.1 mg, 0.30 mmol) koji je dobijen u primeru (24c) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonamida (75.8 mg, 0.34 mmol) koji je dobijen u primeru (5a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.39-8.31 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.13 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.4, 5.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.43-3.37 (1H, m), 3.19 (3H, s), 1.70-1.60 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 426 (M+H), 428 (M+2+H).

(Primer 25) 5-Hloro-N-[(3S)-3-etil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0208]

[0209] Jedinjenje iz naslova (133 mg, prinos za 2 koraka: 72%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (5d) i (9) korišćenjem (3S)-7-bromo-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-etil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (189 mg, 0.45

4

mmol) koji je dobijen u primeru (24b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonamida (104 mg, 0.47 mmol) koji je dobijen u primeru (5a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.27 (1H, br s), 4.42 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 3.59-3.53 (1H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 412 (M+H), 414 (M+2+H).

(Primer 26) 5-Hloro-2-metoksi-N-[(3S)-5-okso-3-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0210]

(26a) (2S)-2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]-3-metilbutan-1-ol

[0211] Jedinjenje iz naslova (2.53 g, prinos: 99%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (1.68 g, 10.9 mmol) i (2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ola (1.04 g, 10.1 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.88-3.81 (7H, m), 3.71 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 2.40-2.35 (1H, m), 1.84-1.73 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(26b) (3S)-7-Bromo-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0212] Jedinjenje iz naslova (1.43 g, prinos za 2 koraka: 77%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (1b) korišćenjem 5-bromo-2-hloropiridin-3-karboksilne kiseline (1.00 g, 4.23 mmol) i (2S)-2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]-3-metilbutan-1-ola (1.07 g, 4.22 mmol) koji je dobijen u primeru (26a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38-7.35 (1H, m), 6.50-6.43 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.17-4.11 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 10.9, 5.5 Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz).

(26c) 5-Hloro-2-metoksi-N-[(3S)-5-okso-3-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0213] Jedinjenje iz naslova (186 mg, prinos za 2 koraka: 53%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (5d) i (9) korišćenjem (3S)-7-bromo-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (355 mg, 0.82 mmol) koji je dobijen u primeru (26b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonamida (199 mg, 0.90 mmol) koji je dobijen u primeru (5a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.29 (2H, dd, J = 16.4, 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.36-6.33 (1H, m), 4.47-4.39 (2H, m), 4.07 (3H, s), 3.35-3.29 (1H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.08-1.00 (6H, m). MS spektar (ES/APCI<+>): 426 (M+H), 428 (M+2+H).

(Primer 27) 5-Hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0214]

(27a) (2R)-3-(Benziloksi)-2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]propan-1-ol

[0215] Jedinjenje iz naslova (4.18 g, prinos: kvantitativni) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (2.00 g, 12.0 mmol) i (2R)-2-amino-3-(benziloksi)propan-1-ola (2.18 g, 12.0 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.36-2.26 (5H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.45-6.42 (2H, m), 4.46 (2H, s), 3.81-3.68 (9H, m), 3.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.95-2.90 (1H, m).

(27b) N-[(2R)-1-(Benziloksi)-3-hidroksipropan-2-il]-2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitropiridin-3-karboksamid

[0216] Suspenziji 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (1.21 g, 5.97 mmol) u metilen hloridu (30 mL), oksalil hlorid (0.64 mL, 7.5 mmol) i N,N-dimetilformamid (0.024 mL, 0.31 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se pripremi sirovi proizvod hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline. Rastvoru (2R)-3-(benziloksi)-2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]propan-1-ola (1.98 g, 5.97 mmol) koji je dobijen u primeru (27a) i N,N-diizopropiletilamina (2.05 mL, 12.1 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL), rastvor sirovog proizvoda hlorid 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline u tetrahidrofuranu (15 mL) je dodavan tokom 10 minuta uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 10 minuta. Reakcionoj smeši, voda (0.05 mL) je dodata, i zatim, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan/etil acetat = 3/2 -2/3) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.74 g, prinos: 89%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.21-9.18 (1H, m), 8.59-8.25 (1H, m), 7.58-6.98 (6H, m), 6.54-6.30 (2H, m), 4.97-2.83 (14H, m).

(27c) (3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0217] Rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (oko 1.9 mol/L, 4.2 mL, 8.0 mmol) je razblažen sa tetrahidrofuranom (130 mL). Rastvor N-[(2R)-1-(benziloksi)-3-hidroksipropan-2-il]-2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitropiridin-3-karboksamida (2.73 g, 5.29 mmol) koji je dobijen u primeru (27b) u tetrahidrofuranu (130 mL) je dodavan tome tokom 40 minuta uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 10 minuta i dalje je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (50 mL) je dodat, i zatim, smeša je koncentrovana u približno 1/5 količine pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom dva puta. Organski sloj je opran sa voda i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan/etil acetat = 1/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.93 g, prinos: 76%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.19 (6H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.06 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.16-4.10 (1H, m), 3.83 (6H, s) 3.56 (1H, dd, J = 9.4, 7.4 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 9.4, 6.1 Hz).

(27d) (3S)-7-Amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0218] Smeša (3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (1.93 g, 4.03 mmol) koji je dobijen u primeru (27c) i 10% paladijum ugljenika (sadržaj vode: 54.6%, 0.48 g) u tetrahidrofuranu (26 mL) i etanolu (13 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Vodonik u reakcionom kontejneru je zamenjen sa azotom, i zatim, reakciona smeša je filtrirana preko podloge Celite 545(R). Rastvarač u filtratu je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/metanol = 1/0 - 20/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.57 g, prinos: 87%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.26 (6H, m), 6.46-6.44 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.53-4.42 (3H, m), 4.08-3.97 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.63 (1H, dd, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.56-3.47 (3H, m).

(27e) N-[(3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-hloro-2-metoksibenzensulfonamid

[0219] Smeši (3S)-7-amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (226 mg, 0.50 mmol) koji je dobijen u primeru (27d) i piridina (0.81 mL, 37.3 mmol), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (134 mg, 0.55 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 30 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova (323 mg, prinos: 98%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.34-7.21 (6H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, br s), 6.45-6.43 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.49-4.39 (3H, m), 4.08-4.05 (4H, m), 4.01-3.97 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz).

(27f) 5-Hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0220] Rastvoru N-[(3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-hloro-2-metoksibenzensulfonamida (324 mg, 0.50 mmol) koji je dobijen u primeru (27e) i anizola (0.17 mL, 1.6 mmol) u hloroformu (2.5 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.76 mL, 9.9 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.13 mL, 1.5 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je ulivena u smešu natrijum bikarbonata (0.83 g, 9.9 mmol) i vode (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, natrijum bikarbonat (0.13 g, 1.5 mmol) je dalje dodat, i zatim, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem tetrahidrofurana (5 mL). 2 N sumporne kiseline (0.50 mL, 1.0 mmol) je dodato tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. U reakcionu smešu, 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.50 mL, 1.0 mmol) je dodat, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovanoj smeši, zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida je dodat, i smeša je oprana sa etil acetatom. Vodeni sloj je postao kiseo dodavanjem 1 N hlorovodonične kiseline, što je praćeno ekstrakcijom sa pomešanim rastvaračem hloroform/izopropanol = 3/1 dva puta. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, etil acetat je dodat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (162 mg, prinos: 79%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.35 (1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68-7.64 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.40-4.32 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.48-3.36 (3H, m).

MS spektar (ES/APCI-) : 412 (M-H), 414 (M+2-H).

(Primer 28) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0221]

(28a) N-[(3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0222] Smeši (3S)-7-amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (310 mg, 0.69 mmol) koji je dobijen u primeru (27d) i piridina (1.1 mL, 13.7 mmol), 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (171 mg, 0.76 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 30 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova (425 mg, prinos: 97%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.34-7.19 (7H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 6.97 (1H, br s), 6.45-6.42 (2H, m), 5.03 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.48-4.39 (3H, m), 4.07-3.96 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 9.6, 7.4 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz).

(28b) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0223] Rastvoru N-[(3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamida (213 mg, 0.33 mmol) koji je dobijen u primeru (28a) i anizola (0.11 mL, 1.0 mmol) u hloroformu (1.7 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.51 mL, 6.6 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.09 mL, 1.0 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je ulivena u smešu natrijum bikarbonata (0.65 g, 7.7 mmol) i vode (3.4 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem tetrahidrofurana (3.4 mL). 2 N sumporna kiselina (0.34 mL, 0.68 mmol) je dodata tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.34 mL, 0.68 mmol) je dodat, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovanoj smeši, zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida je dodat, i smeša je oprana sa etil acetatom. Vodeni sloj je postao kiseo dodavanjem 1 N hlorovodonične kiseline, što je praćeno ekstrakcijom sa pomešanim rastvaračem hloroform/izopropanol = 3/1 dva puta. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (113 mg, prinos: 85%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.27 (1H, br s), 8.34 (1H, br d, J = 3.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.38-4.32 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.38 (3H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 398 (M+H) .

(Primer 29) 5-Bromo-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0224]

(29a) N-[(3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-5-bromo-2-metoksibenzensulfonamid

[0225] Smeši (3S)-7-amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (200 mg, 0.45 mmol) koji je dobijen u primeru (27d) i piridina (0.72 mL, 8.9 mmol), 5-bromo-2-metoksibenzensulfonil hlorid (140 mg, 0.49 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (318 mg, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.33-7.21 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz),

1

4.49-4.39 (3H, m), 4.08-4.05 (4H, m), 3.99 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.4, 6.6 Hz).

(29b) 5-Bromo-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0226] Rastvoru N-[(3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-bromo-2-metoksibenzensulfonamida (318 mg, 0.46 mmol) koji je dobijen u primeru (29a) i anizola (0.15 mL, 1.4 mmol) u hloroformu (2.5 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.7 mL, 9.1 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.12 mL, 1.4 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode (5 mL) i tetrahidrofurana (2.5 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, natrijum bikarbonat (0.92 g, 10.9 mmol) je pažljivo dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeši, 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.5 mL, 1.0 mmol) je dodat, i smeša je oprana sa etil acetatom. Vodenom sloju, 2 N hlorovodonična kiselina (0.75 mL, 1.5 mmol) je dodata, što je praćeno ekstrakcijom sa pomešanim rastvorom hloroform/izopropanol = 3/1. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (147 mg, prinos: 71%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80-7.76 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.05 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.38 (3H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 458 (M+H), 460 (M+2+H).

(Primer 30) N-[(3S)-3-(Hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid

[0227]

2

(30a) N-[(3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid

[0228] Smeši (3S)-7-amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (180 mg, 0.40 mmol) koji je dobijen u primeru (27d) i piridina (0.65 mL, 8.0 mmol), 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorid (104 mg, 0.44 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (266 mg, prinos: kvantitativni).<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33-7.21 (8H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.41 (2H, m), 5.03 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.47-4.38 (3H, m), 4.06-3.95 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz).

(30b) N-[(3S)-3-(Hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid

[0229] Rastvoru N-[(3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamida (266 mg, 0.41 mmol) koji je dobijen u primeru (30a) i anizola (0.13 mL, 1.2 mmol) u hloroformu (2.5 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.63 mL, 8.2 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.11 mL, 1.2 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode (5 mL) i tetrahidrofurana (2.5 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, natrijum bikarbonat (0.83 g, 9.8 mmol) je pažljivo dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakcionoj smeši, 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.5 mL, 1.0 mmol) je dodat, i smeša je oprana sa etil acetatom. Vodenom sloju, 2 N hlorovodonična kiselina (0.75 mL, 1.5 mmol) je dodataf, što je praćeno ekstrakcijom sa mešanim rastvaračem hloroform/izopropanol = 3/1. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, etil acetat je dodat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (74 mg, prinos: 44%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.17 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 4.36-4.32 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.49-3.35 (3H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 410 (M+H) .

(Primer 31) 5-Hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0230]

(31a) N-[(3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid [0231] Smeši (3S)-7-amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (220 mg, 0.49 mmol) koji je dobijen u primeru (27d) i piridina (0.79 mL, 9.8 mmol), 5-hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid (približno 83% sadržaj, 159 mg, 0.54 mmol) koji je dobijen u primeru (13a) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 65/35) da se dobije jedinjenje iz naslova (239 mg, prinos: 69%) .

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.39-7.21 (7H, m), 6.99 (1H, br s), 6.46-6.42 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.50-4.39 (3H, m), 4.10-4.00 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz).

(31b) 5-Hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0232] Rastvoru N-[(3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (234 mg, 0.33 mmol) koji je dobijen u primeru (31a) i anizola (0.11 mL, 1.0 mmol) u hloroformu (1.6 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.51 mL, 6.6 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.09 mL, 1.0 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj

4

temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode (3.2 mL) i tetrahidrofurana (1.6 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, natrijum bikarbonat (0.67 g, 7.9 mmol) je pažljivo dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovanoj smeši, 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.33 mL, 0.66 mmol) je dodat, i smeša je oprana sa etil acetatom. Vodenom sloju, 1 N hlorovodonična kiselina (0.66 mL, 0.66 mmol) je dodata, što je praćeno ekstrakcijom sa mešanim rastvaračem metilen hlorid/izopropanol = 4/1. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (101 mg, prinos: 65%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.77 (1H, br s), 8.41 (1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.64-7.60 (1H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.43-4.34 (2H, m), 3.52-3.37 (3H, m).

MS spektar (ESI<+>) : 468 (M+H), 470 (M+2+H).

(Primer 32) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0233]

(32a) 5-Fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid

[0234] Jedinjenje iz naslova (približno 50% sadržaj, 2.49 g, prinos: 81%) dobijeno je kao smeša koja sadrži pozicione izomere proizvodnjom prema metodi u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (13a) korišćenjem 4-fluorofenil trifluorometil etra (2.00 g, 11.1 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.87-7.82 (1H, m), 7.65-7.60 (0 5H, m), 7.57-7.47 (1H, m), 7.42 (05H, t, J = 9.0 Hz).

(32b) N-[(3S)-3-[(Benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0235] Smeši (3S)-7-amino-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (410 mg, 0.91 mmol) koji je dobijen u primeru (27d) i piridina (1.48 mL, 18.2 mmol), 5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid (približno 50% sadržaj, 280 mg, 1.00 mmol) koji je dobijen u primeru (32a) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 65/35) da se dobije jedinjenje iz naslova (265 mg, prinos: 42%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.45-7.40 (1H, m), 7.34-7.22 (7H, m), 7.01 (1H, br s), 6.46-6.42 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.49-4.39 (3H, m), 4.10-3.99 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.6, 6.3 Hz).

(32c) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0236] Rastvoru N-[(3S)-3-[(benziloksi)metil]-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (258 mg, 0.37 mmol) koji je dobijen u primeru (32b) i anizola (0.12 mL, 1.1 mmol) u hloroformu (1.8 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.57 mL, 7.5 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.10 mL, 1.1 mmol) su dodate, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode (3.6 mL) i tetrahidrofurana (1.8 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, natrijum bikarbonat (0.75 g, 9.0 mmol) je pažljivo dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovanoj smeši, 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.37 mL, 0.74 mmol) je dodat, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Vodenom sloju, 1 N hlorovodonična kiselina (0.75 mL, 0.75 mmol) je dodata, što je praćeno ekstrakcijom sa mešanim rastvaračem metilen hlorid/izopropanol = 4/1. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etilacetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (135 mg, prinos: 80%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.77 (1H, br s), 8.40 (1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76-7.72 (1H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.44-4.34 (2H, m), 3.54-3.37 (3H, m).

MS spektar (ESI<+>) : 452 (M+H) .

(Primer 33) 5-Hloro-N-[(3S)-3-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0237]

(33a) (6S)-N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-amin

[0238] Rastvoru terc-butil [(2S)-1,4-dihidroksibutan-2-il]karbamata (2.00 g, 9.74 mmol) u metilen hloridu (50 mL), imidazol (1.99 g, 11.5 mmol) i terc-butil(hloro)difenilsilan (5.89 g, 21.4 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 90/10) da se dobije terc-butil [(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-il]karbamat. Tako dobijenom terc-butil [(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-il]karbamatu, trifluorosirćetna kiselina (50 mL, 653 mmol) je dodata, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je neutralizovan dodavanjem zasićenog natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod (6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-amin. Rastvoru tako dobijenog sirovog proizvoda (6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-amin u metanolu (9.35 mL), 2,4-dimetoksibenzaldehid (2.11 g, 12.7 mmol) i trietilamin (9.56 mL, 69.2 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Naknadno, reakcionoj smeši, anhidrovani natrijum sulfat (0.901 g, 6.34 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Naknadno, reakcionoj smeši, natrijum borohidrid (0.24 g, 6.34 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 40/60) da se dobije jedinjenje iz naslova (8.08 g, prinos za 3 koraka: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.70-7.59 (8H, m), 7.45-7.30 (12H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.35 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.74-3.51 (6H, m), 2.90-2.75 (1H, m), 1.77-1.56 (2H, m).

(33b) (3S)-4-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0239] Suspenziji 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (2.24 g, 11.04 mmol) u metilen hloridu (110 mL), oksalil hlorid (1.42 mL, 16.6 mmol) i N,N-dimetilformamid (1.42 mL, 5.52 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se pripremi sirovi proizvod hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline. Naknadno, rastvoru (6S)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-amina (8.08 g, 11.04 mmol) koji je dobijen u primeru (33a) i N,N-diizopropiletilamina (3.85 mL, 22.1 mmol) u tetrahidrofuranu (110 mL), rastvor sirovog proizvoda hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 80/20) da se dobije 2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-N-[(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-il]piridin-3-karboksamid (7.193 g, prinos: 71%). Tako dobijenom rastvoru 2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-N-[(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioksa-3,10-disiladodekan-6-il]piridin-3-karboksamida (1.09 g, 1.19 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL), rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (1 mol/L, 3.57 mL, 3.57 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (233 mg, prinos: 49%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52-6.47 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.31-4.22 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.79-3.67 (2H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.75-1.65 (1H, m).

(33c) (3S)-7-Amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0240] Jedinjenje iz naslova (60.0 mg, prinos: kvantitativni) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (3c) korišćenjem (3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (64.0 mg, 0.16 mmol) koji je dobijen u primeru (33b).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 6.48-6.46 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.08 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.76-3.49 (5H, m), 1.90-1.70 (2H, m).

(33d) 5-Hloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0241] Jedinjenje iz naslova (67 mg, prinos: 72%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem (3S)-7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (60.0 mg, 0.16 mmol) koji je dobijen u primeru (33c) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (42.6 mg, 0.18 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.49-7.43 (1H, m), 7.34-7.24 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 6.48-6.43 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J = 14.4, 3.6 Hz), 4.59 (1H, dt, J = 12.7, 4.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 14.4, 3.6 Hz), 4.15-4.03 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.75-3.62 (2H, m), 1.85-1.58 (2H, m).

(33e) 5-Hloro-N-[(3S)-3-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0242] Jedinjenje iz naslova (42 mg, prinos: 85%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (9) korišćenjem 5-hloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (67 mg, 0.12 mmol) koji je dobijen u primeru (33d).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.32-4.29 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.63-3.40 (3H, m), 1.60-1.55 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 428 (M+H), 430 (M+2+H).

(Primer 34) 2-[(3S)-7-{[(5-Hloro-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamid

[0243]

(34a) 2-[(3S)-4-(2,4-Dimetoksibenzil)-7-nitro-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamid

[0244] Smeši (3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(2-hidroksietil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (120 mg, 0.30 mmol) koji je dobijen u primeru (33b) u acetonitrilu (3 mL) i fosfatnom puferovanom rastvoru (pH 6.86) (2 mL), 2-azaadamantan-N-oksil (45.3 mg, 0.030 mmol) i natrijum hlorat (32.3 mg, 0.036 mmol) su dodati, naknadno vodeni rastvor natrijum hipohlorita (rasploživa koncentracija hlorina: > 5%, 2.35 mL, 0.9 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana tokom 3 sata uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod [(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]sirćetne kiseline. Rastvoru tako dobijenog sirovog proizvoda [(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]sirćetne kiseline u N,N-dimetilformamidu (10 mL), dimetilamin hidrohlorid (36.3 mg, 0.45 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (114 mg, 0.59 mmol), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (91.0 mg, 0.59 mmol), i trietilamin (0.206 mL, 1.49 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 sati. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (108 mg, prinos za 2 koraka: 82%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 7.44-7.36 (1H, m), 6.52-6.45 (2H, m), 5.00-4.90 (2H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.61 (1H, td, J = 16.2, 9.4 Hz), 2.39 (1H, dq, J = 16.2, 4.4 Hz).

(34b) 2-[(3S)-7-Amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamid

[0245] Jedinjenje iz naslova (90.0 mg, prinos: 89%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (3c) korišćenjem 2-[(3S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida (108 mg, 0.24 mmol) koji je dobijen u primeru (34a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.14 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.90 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 6.50-6.43 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 15.3 Hz), 4.70 (1H, dq, J = 12.6, 2.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 14.5, 3.9 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.6, 6.8 Hz), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.76-2.64 (1H, m), 2.37 (1H, td, J = 10.6, 5.5 Hz).

(34c) 2-[(3S)-7-{[(5-Hloro-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamid

[0246] Jedinjenje iz naslova (40 mg, prinos: 30%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 2-[(3S)-7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-

1

tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida (90.0 mg, 0.22 mmol) koji je dobijen u primeru (34b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (57.6 mg, 0.24 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.32-7.24 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.49-6.42 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.56-4.46 (2H, m), 4.06 (3H, s), 3.91-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 16.0, 9.4 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 16.0, 4.7 Hz).

(34d) 2-[(3S)-7-{[(5-Hloro-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamid

[0247] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 40%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (9) korišćenjem 2-[(3S)-7-{[(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida (40.0 mg, 0.065 mmol) koji je dobijen u primeru (34c).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.32 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.40-4.28 (2H, m), 3.92-3.83 (4H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.79-2.64 (2H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>): 469 (M+H), 471 (M+2+H).

(Primer 35) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0248]

(35a) {1-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]ciklopropil}metanol

[0249] Jedinjenje iz naslova (1.90 g, prinos: 91%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (8a) korišćenjem (1-aminociklopropil)metanola (0.75 g, 0.24 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.42 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.48 (1H, s), 0.70-0.68 (2H, m), 0.52-0.49 (2H, m).

2

(35b) 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]-5-nitropiridin-3-karboksamid

[0250] Suspenziji 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (1.587 g, 7.83 mmol) u metilen hloridu (80 mL), oksalil hlorid (0.84 mL, 9.8 mmol) i N,N-dimetilformamid (0.30 mL, 3.92 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se pripremi sirovi proizvod hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline. Rastvoru {1-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]ciklopropil}metanola (1.859 g, 7.83 mmol) koji je dobijen u primeru (35a) i N,N-diizopropiletilamina (2.73 mL, 15.7 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL), rastvor sirovog proizvoda hlorida 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem vode, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 40/60) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.155 g, prinos: 65%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.25 (0.14H, d, J = 2.7 Hz), 9.19 (0.86H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (0.14H, d, J = 2.7 Hz), 7.06 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 6.43-6.36 (2H, m), 4.04-3.03 (11H, m), 1.28-1.23 (4H, m).

(35c) 4'-(2,4-Dimetoksibenzil)-7'-nitrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-5' (4'H)-on

[0251] Rastvoru 2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]-5-nitropiridin-3-karboksamida (400 mg, 0.95 mmol) koji je dobijen u primeru (35b) u N,N-dimetilformamidu (47 mL), kalijum karbonat (393 mg, 2.84 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata i naknadno mešana na 50°C tokom 2 sata i na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, i nerastvorljiva materija je filtrirana. Ostatak je opran sa etil acetatom. Filtrat i ispiranja su kombinovani. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (nheksan/etil acetat = 100/0 - 50/50) da se dobije jedinjenje iz naslova (238 mg, prinos: 65%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.23-9.19 (1H, m), 9.11-9.08 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.49-6.45 (2H, m), 4.27-4.08 (3H, m), 3.92-3.74 (7H, m), 1.32-1.20 (2H, m), 0.97-0.87 (2H, m).

(35d) 7'-Amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-on

[0252] Smeša 4'-(2,4-dimetoksibenzil)-7'-nitrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (238 mg, 0.62 mmol) koji je dobijen u primeru (35c) i 10% paladijum ugljenika (sadržaj vode: 54.6%, 100 mg) u tetrahidrofuranu (30 mL), i metanolu (30 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata pod normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Vodonik u reakcionom kontejneru je zamenjen sa azotom, i zatim, reakciona smeša je filtrirana preko podloge Celite 545(R). Rastvarač u filtratu je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (227 mg, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.48-6.43 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.48 (2H, d, J = 3.1 Hz), 0.93 (2H, br s), 0.63 (2H, br s).

(35e) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0253] Jedinjenje iz naslova (80 mg, prinos: 56%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1d) i (9) korišćenjem 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (124 mg, 0.35 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (92.5 mg, 0.38 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.84 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.87 (3H, s), 0.74 (4H, br s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 410 (M+H), 412 (M+2+H).

(Primer 36) 5-Fluoro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0254]

[0255] Jedinjenje iz naslova (81 mg, prinos za 2 koraka: 71%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1d) i (9) korišćenjem 7'-amino-4'-(2,4-

4

dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (103 mg, 0.29 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (71.6 mg, 0.32 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.27 (1H, br s), 8.83 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.86 (3H, s), 0.74 (4H, br s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 394 (M+H) .

(Primer 37) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5-okso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0256]

(37a) 7-Nitro-4-fenil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0257] Jedinjenje iz naslova (324 mg, prinos za 2 koraka: 39%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (35c) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (591 mg, 2.92 mmol) i 2-anilinoetanola (400 mg, 2.92 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.32 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.28 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.39-7.35 (1H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 4.87-4.85 (2H, m), 4.15-4.13 (2H, m).

(37b) 7-Amino-4-fenil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0258] Jedinjenje iz naslova (243 mg, prinos: 84%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (3b) korišćenjem 7-nitro-4-fenil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (324 mg, 1.14 mmol) koji je dobijen u primeru (37a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.93 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 4.58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, br s).

(37c) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5-okso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0259] Jedinjenje iz naslova (77 mg, prinos: 71%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (1d) korišćenjem 7-amino-4-fenil-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (60 mg, 0.24 mmol) koji je dobijen u primeru (37b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (62 mg, 0.26 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.39 (1H, br s), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 4.56 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.88 (3H, s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 460 (M+H), 462 (M+2+H).

(Primer 38) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-4-(piridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0260]

(38a) 7-Nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0261] Jedinjenje iz naslova (1.24 g, prinos: kvantitativni) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerom (18c) korišćenjem 4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f] [1,4]oksazepin-5(2H)-ona (2.00 g, 5.57 mmol) koji je dobijen u primeru (8c).

<1>H NMR spektar (CD3OD, 400MHz) δ: 9.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.70-4.69 (2H, m), 3.67-3.65 (2H, m).

(38b) 7-Nitro-4-(piridin-2-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0262] Smeša 7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (100 mg, 0.48 mmol) koji je dobijen u primeru (38a), 2-bromopiridina (90.6 mg, 0.57 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (87.6 mg, 0.010 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (11.1 mg, 0.019 mmol), i cezijum karbonata (0.312 g, 0.96 mmol) u dioksanu (10 mL) zagrevana je do refluksa tokom 18 sati u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat/metanol = 100/0/0 - 0/100/0 -0/85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (41 mg, prinos: 30%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.46-8.44 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 4.90 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.57 (2H, t, J = 4.3 Hz.

(38c) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-4-(piridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0263] Jedinjenje iz naslova (58 mg, prinos za 2 koraka: 88%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa primerima (3b) i (1d) korišćenjem 7-nitro-4-(piridin-2-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (41.0 mg, 0.14 mmol) koji je dobijen u primeru (38b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (35.2 mg, 0.15 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.45 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.95-7.86 (3H, m), 7.70-7.67 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 4.53 (2H, br s), 4.30 (2H, br s), 3.88 (3H, s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 461 (M+H), 463 (M+2+H).

(Primer 39) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-4-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0264]

(39a) 7-Nitro-4-(piridin-3-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on [0265] Jedinjenje iz naslova (104 mg, prinos: 76%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (38b) korišćenjem 7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (100 mg, 0.48 mmol) koji je dobijen u primeru (38a) i 3-jodopiridina (118 mg, 0.57 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.34-9.30 (2H, m), 8.62-8.61 (2H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 4.89 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.1 Hz).

(39b) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-4-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0266] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos za 2 koraka: 8%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (3b) i (1d) korišćenjem 7-nitro-4-(piridin-3il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (104 mg, 0.36 mmol) koji je dobijen u primeru (39a) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (21.7 mg, 0.09 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.40 (1H, br s), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50-8.49 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.84 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.1, 4.6 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.1 Hz), 3.88 (3H, s).

MS spektar (ES/APCI<+>): 461 (M+H), 463 (M+2+H).

(Primer 40) 5-Hloro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0267]

(40a) 5-Hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid

[0268] Suspenziji 5-hloro-2-(trifluorometoksi)anilina (5.00 g, 23.6 mmol) i dibenzil disulfida (4.66g, 18.9 mmol) u acetonitrilu (75 mL), izoamil nitrit (3.46 mL, 26.0 mmol) je polako dodat na 60°C u uljanoj kupki, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 95/5) da se pripremi 2-(benzilsulfanil)-4-hlorofenil trifluorometil etar (3.86 g, prinos: 51%). Smeši dobijenog 2-(benzilsulfanil)-4-hlorofenil trifluorometil etra (4.84 g, 15.2 mmol), sirćetne kiseline (4.5 mL) i vode (3 mL) u acetonitrilu (120 mL),

1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoin (5.98 g, 30.4 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 3 sata. Smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (heksan/etil acetat = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.64 g, prinos: 81%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m).

(40b) 5-Hloro-N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0269] Smeši 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (95.0 mg, 0.267 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i piridina (0.432 mL, 5.35 mmol), 5-hloro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid (86.8 mg, 0.294 mmol) u primeru (40a) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 90/10) da se dobije jedinjenje iz naslova (142 mg, prinos: 87%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.44 (2H, m), 4.68 (1H, br s), 3.96 (1H, br s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 0.93 (2H, br s), 0.69 (2H, br s).

(40c) 5-Hloro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0270] Rastvoru 5-hloro-N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (142 mg, 0.231 mmol) koji je dobijen u primeru (40b) u hloroformu (8 mL), anizol (0.0504 mL, 0.463 mmol), trifluorosirćetna kiselina (4 mL, 52 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.0609 mL, 0.694 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 90/10) da se dobije jedinjenje iz naslova (84 mg, prinos: 78%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.73 (1H, br s), 8.87 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93-7.86 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.30 (2H, br s), , 0.80 (2H, br s), 0.77 (2H, br s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 464(M+H), 466(M+2+H).

(Primer 41) 5-Fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

(41a) 5-Fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid

[0272] Jedinjenje iz naslova (0.82 g, prinos za 2 koraka: 29%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (40a) korišćenjem 5-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilina (2.00 g, 10.3 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.84 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.56-7.47 (2H, m).

(41b) N-[4'-(2,4-Dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0273] Smeši 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (100 mg, 0.281 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i piridina (0.453 mL, 5.63 mmol), 5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonil hlorid (94.1 mg, 0.338 mmol) u primeru (41a) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (156 mg, prinos: 93%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.43 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 3.95 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 0.92 (2H, br s), 0.69 (2H, br s).

(41c) 5-Fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid

[0274] Suspenziji N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (156 mg, 0.261 mmol) koji je dobijen u primeru (41b) u hloroformu (5 mL), anizol (84.7 mg, 0.783 mmol), trifluorosirćetna kiselina (0.40 mL, 5.2 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.0687 mL, 0.783 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeši, dodatna trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroform. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 95/5) da se dobije jedinjenje iz naslova (97 mg, prinos: 83%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.75 (1H, br s), 8.88 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75-7.66 (3H, m), 4.30 (2H, br s), 0.82-0.75 (4H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 448 (M+H) .

(Primer 42) 2-Etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0275]

(42a) 5-Fluoro-2-etoksibenzensulfonil hlorid

[0276] Jedinjenje iz naslova (3.16 g, prinos: 36%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (13a) korišćenjem 1-etoksi-4-fluorobenzena (5.11 g, 36.5 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.41-7.36 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.4, 3.9 Hz), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 1.55 (3H, t, J = 6.8 Hz).

(42b) N-[4'-(2,4-Dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-etoksi-5-fluorobenzensulfonamid

[0277] Smeši 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (100 mg, 0.281 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i piridina (0.453 mL, 5.63 mmol), 5-Fluoro-2-etoksibenzensulfonil hlorid (73.9 mg, 0.310 mmol) koji je dobijen u primeru (42a) dodat je na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim

1

pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (146 mg, prinos: 93%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14 (2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (1H, br s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s).

(42c) 2-Etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0278] Suspenziji N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-etoksi-5-fluorobenzensulfonamida (146 mg, 0.262 mmol) koji je dobijen u primeru (42b) u hloroformu (4 mL), anizol (0.0571 mL, 0.524 mmol), trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26.1 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.0689 mL, 0.786 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 90/10) da se dobije sirova čvrsta supstanca. Suspenziji sirove čvrste supstance u etanolu (3 mL), 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.40 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi do rastvaranja. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena dodavanjem vode, i zatim filtrirana. 1 N hlorovodonična kiselina (0.40 mL) dodata je filtratu, nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa vodom i etanolom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (95 mg, prinos: 89%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.77-0.71 (4H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 408 (M+H) .

(Primer 43) 2,5-Dimetoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0279]

2

(43a) N-[4'-(2,4-Dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid

[0280] Smeši 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (90.0 mg, 0.253 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i piridina (0.408 mL, 5.06 mmol), 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorid (65.9 mg, 0.279 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (n-heksan/etil acetat = 100/0 - 0/100) da se dobije jedinjenje iz naslova (143 mg, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, br d, J = 2.7 Hz), 7.37-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, br d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s), 0.86 (2H, br s), 0.61 (2H, br s).

(43b) 2,5-Dimetoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0281] Suspenziji N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2,5-dimetoksibenzensulfonamida (0.143 mg, 0.257 mmol) koji je dobijen u primeru (43a) u hloroformu (4 mL), anizol (0.0561 mL, 0.515 mmol), trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.0678 mL, 0.772 mmol) su dodate uz hlađenje ledom, smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 3 sata i naknadno mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 90/10) da se dobije sirova čvrsta supstanca. Suspenziji sirove čvrste supstance u etanolu (3 mL), 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi do rastvaranja. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena dodavanjem etil acetata i vode. Većina organskog rastvarača je destilovana pod sniženim pritiskom, i zatim filtrirana. 1 N hlorovodonična kiselina (1 mL) je dodata filtratu, nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa vodom i etanolom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (55 mg, prinos: 53%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.17 (1H, br s), 8.83 (1H, br s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.20-7.15 (3H, m), 4.24 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.71 (3H, s), 0.74 (4H, br s).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 406 (M+H).

(Primer 44) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-3-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0282]

(44a) 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]-2-(piridin-3-il)etanol

[0283] Jedinjenje iz naslova (približno 77% sadržaj, 0.9217 g, prinos: 69%) kao smeša koja sadrži 2.5-dimetoksibenzilalkohol je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom iz primera (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (627.6 mg, 3.78 mmol) i 2-amino-2-(piridin-3-il)etanola (495.3 mg, 3.59 mmol).<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.54-8.51 (1.32H, m), 7.70-7.68 (0.66H, m), 7.29-7.26 (0.66H, m), 7.17 (0.34H, d, J = 8.2 Hz), 7.03-7.01 (0.66H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.40 (2H, m), 4.61 (0.68H, s), 3.85-3.79 (6.66H, m), 3.76-3.70 (1.32H, m), 3.56-3.52 (1.32H, m).

(44b) 4-(2,4-Dimetoksibenzil)-7-nitro-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0284] Jedinjenje iz naslova (283.2 mg, prinos za 2 koraka: 27%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (35c) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (501.1 mg, 2.47 mmol) i 2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]-2-(piridin-3-il)etanola (približno 77% sadržaj, 0.912 g, 2.44 mmol) koji je dobijen u primeru (44a).

4

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.42 (1H, br d, J = 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s).

(44c) 7-Amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0285] Jedinjenje iz naslova (270.0 mg, prinos: kvantitativni) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom iz primera (8d) korišćenjem 4-(2,4-dimetoksibenzil)-7-nitro-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (287.5 mg, 0.659 mmol) koji je dobijen u primeru (44b) .

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.48 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 4.38-4.34 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.60 (2H, br s).

(44d) 5-Hloro-2-metoksi-N-[5-okso-3-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0286] Jedinjenje iz naslova (191.0 mg, prinos za 2 koraka: 64%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1d) i (9) korišćenjem 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (267.5 mg, 0.66 mmol) koji je dobijen u primeru (44c) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (166.7 mg, 0.69 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.33 (1H, br s), 8.93 (1H, br d, J = 5.5 Hz), 8.48-8.46 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70-7.69 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.9 Hz).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 461 (M+H), 463(M+2+H).

(Primer 45) 7-{[(5-Hloro-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-N,N-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-karboksamid

[0287]

(45a) O-Benzil-N-[(benziloksi)karbonil]serin

[0288] Suspenziji O-benzilserina (5.00 g, 25.6 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL), 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (26.8 mL, 53.8 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Naknadno, smeši, benzil hloroformat (3.82 mL, 26.9 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i razblažena dodavanjem 5 N hlorovodonične kiseline (10.8 mL, 54.2 mmol), što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, n-heksan (20 mL) i etil acetat (1 mL) su dodati, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa n-heksanom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (7.24 g, prinos: 86%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.37-7.27 (10H, m), 5.64 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 5.15 (1H, br d, J = 12.1 Hz), 5.11 (1H, br d, J = 12.1 Hz), 4.57-4.53 (3H, m), 3.96 (1H, br dd, J = 9.4, 3.1 Hz), 3.72 (1H, br dd, J = 9.4, 3.3 Hz) .

(45b) Benzil [3-(benziloksi)-1-(dimetilamino)-1-oksopropan-2-il]karbamat [0289] Rastvoru O-benzil-N-[(benziloksi)karbonil]serina (1.50 g, 4.55 mmol) koji je dobijen u primeru (45a), N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (1.06 g, 5.53 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0.68 g, 5.0 mmol) u metilen hloridu (22 mL), rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu (2.0 mol/L, 5.5 mL, 11 mmol) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 10 minuta i naknadno na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je razblažena dodavanjem 1 N hlorovodonične kiseline (50 mL), što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 2/1 - 1/0) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.47 g, prinos: 91%)

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.35-7.26 (10H, m), 5.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.95-4.90 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.5 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 9.4, 7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 2.97 (3H, s).

(45c) N,N-Dimetilserinamid

[0290] Smeša benzil [3-(benziloksi)-1-(dimetilamino)-1-oksopropan-2-il]karbamata (1.46 g, 4.10 mmol) koji je dobijen u primeru (45b) i 10% paladijum ugljenika (sadržaj vode: 54.6%, 0.28 g) u etanolu (41 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pod normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Naknadno smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata u uljanoj kupki pod normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Vodonik u reakcionom kontejneru je zamenjen sa azotom, i zatim, reakciona smeša je filtrirana preko podloge Celite 545(R). Rastvarač u filtratu je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (približno 70% sadržaj, 0.60 g, prinos: 78%) kao smeša koja sadrži O-benzil-N,N-dimetilserinamid<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.36-7.29 (1H, m), 4.53 (0.4H, br s), 3.98 (0.2H, dd, J = 7.0, 5.9 Hz), 3.77 (0.8H, dd, J = 7.0, 4.7 Hz), 3.66 (0.8H, dd, J = 10.9, 4.7 Hz), 3.57 (0.2H, dd, J = 9.2, 5.9 Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.10 (2.4H, s), 3.04 (0.6H, s), 2.98 (2.4H, s), 2.97 (0.6H, s).

(45d) N<2>-(2,4-Dimetoksibenzil)-N,N-dimetilserinamid

[0291] Jedinjenje iz naslova (0.76 g, prinos: 85%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom iz primera (8a) korišćenjem 2,4-dimetoksibenzaldehida (0.68 g, 4.1 mmol) i N,N-dimetilserinamida (približno 70% sadržaj, 0.60 g, 3.2 mmol) koji je dobijen u primeru (45c).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.73-3.63 (3H, m) 3.59 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 2.99 (3H, s), 2.89 (3H, s).

(45e) 4-(2,4-Dimetoksibenzil)-N,N-dimetil-7-nitro-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-karboksamid

[0292] Jedinjenje iz naslova (0.55 g, prinos za 2 koraka: 46%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (35c) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (0.55g, 2.7 mmol) i N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)-N,N-dimetilserinamida (0.76 g, 2.7 mmol) koji je dobijen u primeru (45d).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.47 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.95-4.89 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.88 (3H, s).

(45f) 7-Amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-N,N-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-karboksamid

[0293] Jedinjenje iz naslova (342.7 mg, prinos: 67%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom iz primera (8d) korišćenjem 4-(2,4-dimetoksibenzil)-N,N-dimetil-7-nitro-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-karboksamida (552.0 mg, 1.24 mmol) koji je dobijen u primeru (45e).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.49-6.45 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.79-4.73 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.18-4.13 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.55 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 3.00 (3H, s), 2.90 (3H, s).

(45g) 7-{[(5-Hloro-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-N,N-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido [3,2-f][1,4]oksazepin-3-karboksamid

[0294] Jedinjenje iz naslova (261.1 mg, prinos za 2 koraka: 69%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1d) i (9) korišćenjem 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-N,N-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-3-karboksamida (340.2 mg, 0.82 mmol) koji je dobijen u primeru (45f) i 5-Hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (207.3 mg, 0.86 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.34 (1H, br s), 7.12 (1H, br s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.72 (1H, br d, J = 12.5 Hz), 4.56 (1H, br dd, J = 6.6, 3.5 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.05 (3H, s). MS spektar (ES/APCI<+>) : 455(M+H), 457 (M+2+H).

(Primer 46) 5-hloro-2-metoksi-N-[3-(morfolin-4-ilkarbonil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0295]

(46a) 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)amino]-3-hidroksi-1-(morfolin-4-il)propan-1-on [0296] Jedinjenje iz naslova (1.39 g, prinos za 3 koraka: 88%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (45b), (45c) i (8a) korišćenjem O-benzil-N-[(benziloksi)karbonil]serina (1.50 g, 4.55 mmol) koji je dobijen u primeru (45a), morfolina (0.96 mL, 11 mmol) i 2,4-dimetoksibenzaldehida (0.71 g, 4.3 mmol).<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.68-3.51 (9H, m), 3.44-3.39 (3H, m).

(46b) 4-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on

[0297] Jedinjenje iz naslova (0.87 g, prinos za 2 koraka: 45%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (1a) i (35c) korišćenjem 2-hloro-5-nitropiridin-3-karboksilne kiseline (0.85 g, 4.2 mmol) i 2-[(2,4-dimetoksibenzil)amino]-3-hidroksi-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona (1.40 g, 4.3 mmol) koji je dobijen u primeru (46a).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 9.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.47 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.86-4.79 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.74-3.29 (8H,m).

(46c) 5-Hloro-2-metoksi-N-[3-(morfolin-4-ilkarbonil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid

[0298] Jedinjenje iz naslova (255.5 mg, prinos za 3 koraka: 28%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primerima (8d), (1d) i (9) korišćenjem 4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)-7-nitro-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (0.87 g, 1.8 mmol) koji je dobijen u primeru (46b) i 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorida (0.32 g, 1.3 mmol).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s), 8.36 (1H, br d, J = 5.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.60-3.37 (8H, m).

MS spektar (ES/APCI<+>) : 497(M+H), 499(M+2+H).

(Primer 47) Kalijum [(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil] (5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)azanid (kalijumova so iz primera 9)

[0299]

(47a) 5-Hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0300] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (1.31 g, 3.98 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (20 mL, 249 mmol), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (1.035 g, 4.29 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2.5 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen u automatskom aparatu za hromatografiju (etil acetat/metanol = 100/0 - 85/15) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.17 g, prinos: kvantitativni).

(47b) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0301] Suspenziji 5-hloro-N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (2.17 g, 4.06 mmol) koji je dobijen u primeru (47a) u hloroformu (30 mL), anizol (0.88 mL, 8.1 mmol), trifluorosirćetna kiselina (15 mL, 195 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.73 mL, 8.3 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Organski sloj filtrata je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je kombinovan sa gore pomenutom nataloženom čvrstom supstancom, diizopropil etar je dodat tome, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2921 g, prinos: 83%).

1

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.53 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.34 (2H, m).

(47c) Kalijum [(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil] (5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)azanid

[0302] Suspenziji 5-hloro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido [3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamida (1.0921 g, 2.845 mmol) koji je dobijen u primeru (47b) u etanolu (12 mL), rastvor 0.5 N kalijum hidroksid u etanolu (5.68 mL, 2.85 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etanolom i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (1.1065 g, prinos: 92%).<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.19 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 7.70 (1H, br t, J = 2.4 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.62 (3H, m), 3.22 (2H, q, J = 5.2 Hz).

(Primer 48) Kalijum [(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil](5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)azanid (kalijumova so iz primera 10)

[0303]

(48a) N-[4-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamid

[0304] Smeši 7-amino-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (3.83 g, 11.2 mmol) koji je dobijen u primeru (8d) i piridina (18.1 mL, 223 mmol), 5-fluoro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (2.76 g, 12.3 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom (90 mL) da se nataloži čvrsta supstanca, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i oprana sa vodom da se dobije sirova čvrsta supstanca. Suspenzija sirove čvrste supstance u etanolu (60 mL) je mešana na 80°C tokom 1 sata u uljanoj kupki. Nakon hlađenja, suspenzija je mešana u kupatilu sa ledenom vodom tokom 30 minuta. Nataložena

1 1

čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa hladnim etanolom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (4.87 g, prinos: 84%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.34 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.57 (2H, s), 4.28 (2H, br t, J = 4.7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.53 (2H, br t, J = 4.7 Hz).

(48b) 5-Fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid

[0305] Suspenziji N-[4-(2,4-dimetoksibenzil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoksibenzensulfonamida (4.86 g, 9.39 mmol) koji je dobijen u primeru (48a) i anizola (2.04 mL, 18.8 mmol) u hloroformu (45 mL), trifluorosirćetna kiselina (14.4 mL, 188 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (1.65 mL, 18.8 mmol) dodate su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je pažljivo ulivena u suspenziju natrijum bikarbonata (17.4 g, 207 mmol) u vodi (90 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Većina organskih rastvarača je destilovana pod sniženim pritiskom, Koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem etil acetata (90 mL), nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i oprana sa vodom i etil acetatom da se dobije sirova čvrsta supstanca. Suspenziji sirove čvrste supstance u etanolu (50 mL), 1 N vodeni rastvor kalijum hidroksida (10.3 mL, 10.3 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, i ostatak na filter papiru je opran sa vodom i etanolom. Filtrat i ispiranja su kombinovani, 1 N hlorovodonična kiselina (10.3 mL, 10.3 mmol) je dodata tome, i suspenzija je mešana u kupatilu sa ledenom vodom tokom 20 minuta. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa hladnim etanolom, i zatim osušena da se dobije blago sirova čvrsta supstanca. Suspenziji blago sirove čvrste supstance u etanolu (50 mL), 1 N vodeni rastvor kalijum hidroksida (8.8 mL, 8.8 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. 1 N hlorovodonična kiselina (8.8 mL, 8.8 mmol) je dodata tome, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa vodom i etanolom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (2.16 g, prinos: 63%).

1 2

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s), 8.52 (1H, br t, J = 4.9 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40-3.35 (2H, m).

(48c) Kalijum [(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil] (5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)azanid

[0306] Suspenziji 5-Fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamida (1.950 g, 5.308 mmol) koji je dobijen u primeru (48b) u pomešanom rastvaraču etanola (53.5 mL) i vode (0.478 mL), rastvor 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (11.15 mL, 5.574 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etanolom i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (2.200 g, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.19 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.23 (2H, q, J = 5.2 Hz).

(Primer 49) Natrijum [(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil](5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)azanid (natrijumova so iz primera 10)

[0307]

[0308] Suspenziji 5-Fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamida (101.9 mg, 0.277 mmol) koji je dobijen u primeru (48b) u etanolu (2.7 mL), 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.138 mL, 0.277 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etanolom i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (98.4 mg, prinos: 91%).<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.20 (1H, br t, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, q, J = 5.1 Hz).

1

(Primer 50) Kalijum {[5-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)azanid (kalijumova so iz primera 13)

[0309]

[0310] Jedinjenje iz naslova (85.2 mg, prinos: 78%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-hloro-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (100 mg, 0.228 mmol) koji je dobijen u primeru (13c) i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.478 mL, 0.240 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.22 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.63-7.62 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.23 (2H, q, J = 5.2 Hz).

(Primer 51) Kalijum [(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil][(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]azanid (kalijumova so iz primera 27)

[0311]

[0312] Jedinjenje iz naslova (124.1 mg, prinos: 94%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (121.3 mg, 0.293 mmol) koji je dobijen u primeru (27f) i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.962 mL, 0.482 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.93 (1H, br s), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 4.20-4.12 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m).

(Primer 52) Kalijum [(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil][(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]azanid (kalijumova so iz primera 28)

1 4

[0314] Jedinjenje iz naslova (78.7 mg, prinos: 84%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (75.5 mg, 0.190 mmol) koji je dobijen u primeru (28b) i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.386 mL, 0.194 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.92 (1H, br s), 7.77 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.12 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.46-3.40 (3H, m).

(Primer 53) Kalijum [(5-bromo-2-metoksifenil)sulfonil][(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]azanid (kalijumova so iz primera 29)

[0315]

[0316] Jedinjenje iz naslova (92.7 mg, prinos: 82%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-bromo-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamida (104.4 mg, 0.228 mmol) koji je dobijen u primeru (29b) i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.451 mL, 0.228 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.93 (1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.78-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.14 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m).

(Primer 54) Kalijum{[5-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]azanid (kalijumova so iz primera 31)

[0317]

1

[0318] Jedinjenje iz naslova (44 mg, prinos: 58%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (70 mg, 0.15 mmol) koji je dobijen u primeru (31b) i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.31 mL, 0.16 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.96 (1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 4.95-4.92 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.43-3.39 (3H, m).

(Primer 55) Kalijum [(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (kalijumova so iz primera 35)

[0319]

(55a) 5-Hloro-N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-metoksibenzensulfonamid

[0320] Smeši 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (0.9040 g, 2.54 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i piridina (4.1 mL, 51 mmol), 5-hloro-2-metoksibenzensulfonil hlorid (0.6450 g, 2.68 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 20 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa vodom, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i anhidrovani magnezijum sulfat i drveni ugalj su dodati tome. Nakon filtracije preko podloge Celite 545 (R), rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, diizopropil etar (7 mL) i etil acetat (7 mL) dodati su da se nataloži čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30

1

minuta. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa diizopropil etrom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (1.3007 g, prinos: 92%).

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.16-7.14 (1H, m), 7.02-6.99 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 4.06 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 0.88 (2H, br s), 0.64 (2H, br s).

(55b) 5-Hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0321] Smeši 5-hloro-N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-metoksibenzensulfonamida (1.2938 g, 2.31 mmol) koji je dobijen u primeru (55a) i anizola (0.51 mL, 4.7 mmol) u hloroformu (11.5 mL), trifluorosirćetna kiselina (3.60 mL, 47.0 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.41 mL, 4.7 mmol) su dodate uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 3 sata i naknadno mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je pažljivo sipana u suspenziju natrijum bikarbonata (3.88 g, 46.2 mmol) u vodi (11.5 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Većina organskih rastvarača je destilovana pod sniženim pritiskom, koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode (30 mL) i etil acetata (30 mL), nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i oprana sa vodom i etil acetatom da se dobije sirova čvrsta supstanca. Suspenziji sirove čvrste supstnace u pomešanom rastvaraču etanola (11.5 mL) i vode (11.5 mL), 1 N vodeni rastvor kalijum hidroksida (3.45 mL, 3.48 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Nakon filtracije, 2 N hlorovodonična kiselina (1.74 mL, 3.49 mmol) je dodata filtratu, i nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa vodom i etanolom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (0.6970 g, prinos: 74%).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.84 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.26 (2H, s), 3.88 (3H, s), 0.75-0.73 (4H, m).

(55c) Kalijum [(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid

[0322] Suspenziji 5-hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid (40.0 mg, 0.098 mmol) koji je dobijen u

1

primeru (55b) u etanolu (2 mL), rastvor 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.195 mL, 0.098 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, aceton (1 mL) je dodat tome, nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa acetonom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (42 mg, prinos: 96%).<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.48 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 0.68-0.60 (4H, m).

(Primer 56) Natrijum [(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (natrijumova so iz primera 35)

[0323]

[0324] Suspenziji 5-hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamida (95.2 mg, 0.232 mmol) koji je dobijen u primeru (55b) u etanolu (2.3 mL), 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.116 mL, 0.233 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, aceton (2.3 mL) je dodat tome, nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa acetonom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (106.2 mg, prinos: kvantitativni).<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.49 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 0.67-0.60 (4H, m).

(Primer 57) Kalijum [(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (kalijumova so iz primera 36)

[0325]

1

[0326] Jedinjenje iz naslova (41 mg, prinos: 94%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-fluoro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamida (40.0 mg, 0.102 mmol) koji je dobijen u primeru 36 i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.203 mL, 0.102 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.48 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.15-7.10 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, br s), 3.64 (3H, br s), 0.66-0.61 (4H, m).

(Primer 58) Kalijum {[5-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (kalijumova so iz primera 40)

[0327]

[0328] Jedinjenje iz naslova (63 mg, prinos: 94%) je dobijeno proizvodnjom u skladu sa metodom koja je opisana u primeru (47c) korišćenjem 5-hloro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (62.0 mg, 0.134 mmol) koji je dobijen u primeru (40c) i rastvora 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.267 mL, 0.134 mmol).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.51 (1H, br s), 7.76-7.72 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, br s), 0.65-0.63 (4H, m).

(Primer 59) Kalijum [(2-etoksi-5-fluorofenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (kalijumova so iz primera 42)

[0329]

1

(59a) N-[4'-(2,4-Dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-etoksi-5-fluorobenzensulfonamid

[0330] Smeši 7'-amino-4'-(2,4-dimetoksibenzil)spiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f] [1,4]oksazepin]-5' (4'H)-ona (0.9073 g, 2.55 mmol) koji je dobijen u primeru (35d) i piridina (4.1 mL, 51 mmol), 5-fluoro-2-etoksibenzensulfonil hlorid (0.6401 g, 2.68 mmol) koji je dobijen u primeru (42a) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 20 minuta u uljanoj kupki. Reakciona smeša je ohlađena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa vodom (50 mL) i etil acetatom (50 mL), vodeni sloj je odvojen, organski sloj je razblažen sa tetrahidrofuranom (150 mL), i anhidrovani magnezijum sulfat i drveni ugalj su dodati tome. Nakon filtracije preko podloge Celite 545 (R), rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, etil acetat (14 mL) je dodat da se nataloži čvrsta supstanca, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2525 g, prinos: 88%) .

<1>H NMR spektar (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14 (2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s).

(59b) 2-Etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid

[0331] Smeši N-[4'-(2,4-dimetoksibenzil)-5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il]-2-etoksi-5-fluorobenzensulfonamida (1.2658 g, 2.27 mmol) koji je dobijen u primeru (59a) i anizola (0.50 mL, 4.6 mmol) u hloroformu (11.5 mL), trifluorosirćetna kiselina (3.45 mL, 45.1 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (0.40 mL, 4.0 mmol) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 30 minuta i naknadno je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je pažljivo sipana u suspenziju natrijum bikarbonata (3.82 g, 45.5 mmol) u vodi (11.5 mL) na

11

sobnoj temperaturi, izopropil alkohol (5 mL) je dodat tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Većina organskih rastvarača je destilovana pod sniženim pritiskom, koncentrovana smeša je razblažena dodavanjem vode (50 mL) što je praćeno ekstrakcijom sa mešanim rastvaračem etil acetata (100 mL) i tetrahidrofurana (50 mL). Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i anhidrovani magnezijum sulfat i drveni ugalj su dodati tome. Nakon filtracije preko podloge Celite 545 (R), rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, etil acetat (12 mL) je dodat da se nataloži čvrsta supstanca, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa etil acetatom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (0.7940 g, prinos: 86%).

(59c) Kalijum [(2-etoksi-5-fluorofenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid

[0332] Suspenziji 2-etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamida (70.0 mg, 0.172 mmol) koji je dobijen u primeru (59b) u etanolu (5 mL), rastvor 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.343 mL, 0.172 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (77 mg, prinos: kvantitativni).<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.45 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.11-7.06 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.67-0.59 (4H, m).

(Primer 60) Natrijum [(2-etoksi-5-fluorofenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (natrijumova so iz primera 42)

[0333]

[0334] Suspenziji 2-etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamida (97.3 mg, 0.239 mmol) koji je dobijen u primeru (59b) u etanolu (2.4 mL), 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.119 mL, 0.239 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, aceton (2.4 mL) je dodat tome, nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa acetonom, i zatim osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (104.1 mg, prinos: kvantitativni).<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.13-7.07 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.66-0.59 (4H, m).

(Primer 61) Kalijum [(2,5-dimetoksifenil)sulfonil](5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)azanid (kalijumova so iz primera 43)

[0335]

[0336] Suspenziji 2,5-dimetoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamida (43.0 mg, 0.106 mmol) koji je dobijen u primeru (43b) u etanolu (5 mL), rastvor 0.5 N kalijum hidroksida u etanolu (0.211 mL, 0.106 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (51 mg, prinos: kvantitativni).

<1>H NMR spektar (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz),4.05 (2H, br s), 3.66 (3H, s), 3.63 (3H, s), 0.67-0.57 (4H, m).

(Test primer 1) Inhibitorni test TNAP aktivnosti

[0337] COS1 ćelije (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) su transfektovane sa humanim TNAP (OriGene Technologies, Inc.) korišćenjem Lipofektamin LTX & Plus reagensa (Invitrogen Corstr.). Sledećeg dana, medijum je zamenjen svežim medijumom, i ćelije su kultivisane u inkubatoru tokom 3 dana. Nakon 3 dana, sakupljen je supernatant kulture i koncentrovan centrifugiranjem na 5000 G tokom 30 minuta korišćenjem Amicon 14, 10<4>vrednost (Merck Millipore). Koncentrovani supernatant kulture dijalizovan je sa 5 L od 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 µM ZnCl2dva puta i korišćen je kao izvor enzima (enzimski rastvor). Supstrat pNPP (ProteoChem Inc.) je podešen na 3.1 mM sa Milli-Q vodom, i rastvor svakog test jedinjenja rastvorenog u dimetil sulfoksidu (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) po 6 serijskih razblaženja u petostrukom zajedničkom odnosu od 100 µM, ili DMSO je dodat tome u konačnoj koncentraciji od 1% po zapremini. Enzimski rastvor podešen na 2 µg/mL sa test puferom (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01% Tween 20) je dodat u istoj količini rastvora supstrata i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta. Zatim, apsorbancija (ABS: 405 nm) je izmerena korišćenjem čitača mikroploče (model plus 384, Molecular Devices, LLC), i koncentracija proizvedenog p-nitrofenola je izračunata. Inhibicija aktivnosti humane TNAP pomoću test jedinjenja je evaluirana na osnovu koncentracije IC50pri kojoj je svako test jedinjenje suzbilo 50% proizvodnje p-nitrofenola.

[0338] Rezultati su prikazani u tabeli 1.

[Tabela 1]

11

[0339] Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličnu inhibiciju aktivnosti TNAP kod čoveka i korisno je kao farmaceutski agens za lečenje ili profilaksu ektopične kalcifikacije.

11

(Test Primer 2) Specifični inhibitorni test TNAP aktivnosti

[0340] COS1 ćelije (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) su transfektovane sa humanim IAP (alkalna fosfataza tankog creva, nabavljena od OriGene Technologies, Inc.) ili humanim PLAP (placentna alkalna fosfataza, nabavljen od OriGene Technologies, Inc.) korišćenjem Lipofektamin LTX & Plus reagensa (Invitrogen Corstr.). Sledećeg dana, medijum je zamenjen sa svežim medijumom, i ćelije su kultivisne u inkubatoru tokom 3 dana. Nakon 3 dana, supernatant kulture je prikupljen i koncentrovan centrifugiranjem pri 5000 G tokom 30 minuta korišćenjem Amicon 14, 10<4>vrednost (Merck Millipore). Koncentrovani supernatant kulture je dijalizovan sa 5 L od 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 µM ZnCl2dva puta i primenjen kao izvor enzima (enzimski rastvor). Supstrat pNPP (ProteoChem Inc.) je podešen na 3.1 mM sa Milli-Q vodom, i rastvor svakog test jedinjenja rastvorenog u dimetil sulfoksidu (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) po 6 serijskih razblaženja sa 5-ostrukim zajedničkim odnosom od 100 µM, ili DMSO je dodat tome pri konačnoj koncentraciji od 1% po zapremini. Enzimski rastvor humanog IAP ili humanog PLAP podešen na 2 µg/mL sa test puferom (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01% Tween 20) je dodat u istoj količini supstrat rastvora i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta. Zatim, apsorbanca (ABS: 405 nm) je izmerena korišćenjem čitača mikroploča (model plus 384, Molecular Devices, LLC), i koncentracija proizvedenog p-nitrofenola je izračunata. Inhibicija aktivnosti humanog IAP ili PLAP pomoću test jedinjenja je evaluirana na osnovu koncentracije IC50pri kojoj je svako test jedinjenje suzbilo 50% proizvodnje pnitrofenola.

[0341] Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličnu specifičnu inhibiciju TNAP aktivnosti i korisno je kao farmaceutski lek za lečenje ili prevenciju ektopične kalcifikacije.

(Test Primer 3) Inhibitorni test TNAP aktivnosti u plazmi kod B6 miša (Charles River Laboratories Japan, Inc.)

[0342] Nakon uzorkovanja krvi iz repne vene korišćenjem heparinom-tretirane hematokrit kapilarne cevčice (EM Meister Hematocrit Capillary Tube, AS ONE Corstr.) (kao uzorak pre administriranja jedinjenja), svako test jedinjenje suspendovano u 0.5% metilceluloznom rastvoru (prašak nabavljen od Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Je podešen na 0.5% sa Otsuka destilovanom vodom) je administrirano oralno mišu. 1, 2, 4, 6, i 24 sata nakon administracije, krv je prikupljena iz repne vene heparinom-tretiranom hematokrit kapilarnom cevčicom da se dobije uzorak plazme. Uzorak plazme je dodat u test pufer (1 M Tris, 1 M MgCl2, 20 mM ZnCl2, i voda, pH 7.5), i smeša je ostavljena da miruje tokom 5 minuta.

11

Zatim, apsorbanca na 405 nm je izmerena i primenjena kao slepa proba. Supstrat pNPP je dodat u uzorak plazme i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 180 minuta. Zatim, apsorbanca (ABS: 405 nm) je izmerena korišćenjem čitača mikroploča (model plus 384, Molecular Devices, LLC), i koncentracija proizvedenog p-nitrofenola je izračunata. Slepa proba je oduzeta od svih vrednosti merenja da bi se izračunala TNAP aktivnost u svakoj vremenskoj tački sa TNAP aktivnošću uzorka pre administracije jedinjenja definisanom kao 100%. Farmeceutski efekat jedinjenja je procenjen pomoću prosečne inhibicije inhibicije aktivnosti ALP (80-90% sadržavajući TNAP) u plazmi tokom 6 sati od 0 sati do 6 sati nakon administracije test jedinjenja. Izračunat je na prema sledećem izrazu: 100-((ALP aktivnost u plazmi u 0 h ALP aktivnost u plazmi u 1 h)<∗>1/2 (ALP aktivnost u plazmi u 1 h ALP aktivnost u plazmi u 2 h)<∗>1/2 (ALP aktivnost u plazmi u 2 h ALP aktivnost u plazmi u 4 h)<∗>2/2 (ALP aktivnost u plazmi u 4 h ALP aktivnost u plazmi u 6 h)<∗>2/2)/6.

[0343] Rezultati su prikazani u tabeli 2.

[Tabela 2]

11

[0344] Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odlično in vivo TNAP inhibitorno dejstvo i korisno je kao farmaceutski agens za lečenje ili profilaksu ektopične kalcifikacije.

(Test Primer 4) In vivo test anti-kalcifikacije u modelu kalcifikacije indukovanom vitaminom D

[0345] DBA/2 mišu (mužjak, 6 nedelja star kada je upotrebljen, Charles River Laboratories Japan, Inc.) data je hrana u vidu praha (FR-2 praškasta hrana, Funabashi Farm Co., Ltd.) koja sadrži svako test jedinjenje. 3.75 mg/kg holekalciferola (Sigma-Aldrich Corstr.) je intraperitonealno administrirano tokom 3 dana od narednog dana. Sedam dana nakon konačnog administriranja holekalciferola, životinja je žrtvovana, i uzeti su kao uzorci torakalna aorta i bubreg. Uzorci tkiva su osušeni zamrzavanjem (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corstr.). Zatim, 10% mravlje kiseline (nerazblaženi rastvor nabavljen od Kishida Chemical Co., Ltd. podešen je do 10% sa Milli-Q vodom) je dodato svakom uzorku tkiva, koji je zatim homogenizovan korišćenjem QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.). Homogenat je centrifugiran, i supernatant je korišćen kao uzorak. Koncentracija kalcijuma u uzorku je izmerena kao apsorbancija (ABS 612 nm, čitač mikroploče, model plus 384, Molecular Devices, LLC) korišćenjem kita za ispitivanje kalcijuma (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) da se izračuna količina kalcijuma u tkivu.

[0346] Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličan anti-kalcifikacijski efekat i korisno je kao terapijski agens za lečenje ili prevenciju ektopične kalcifikacije.

(Test Primer 5) In vivo test anti-kalcifikacije kod nefrektomiziranog miša

[0347] 5/6 nefrektomizirani DBA/2 miš (mužjak, star 8 nedelja) nabavljen je od CLEA Japan, Inc. Ovaj miš je bio na 1.2% visoko-fosfornoj ishrani (Oriental Yeast Co., Ltd.). Svako test jedinjenje suspendovano u 0.5% rastvoru metilceluloze (prašak nabavljen od Wako Pure Chemical Industries, Ltd. je podešen do 0.5% sa Otsuka destilovanom vodom) je administrirano oralno dva puta dnevno tokom tri meseca. Nakon tri meseca, životinja je žrtvovana, i uzet je bubreg kao uzorak. Uzorak tkiva je osušen zamrzavanjem (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corstr.). Zatim, 10% mravlja kiselina (nerazblažen rastvor nabavljen od Kishida Chemical Co., Ltd. je prilagođen do 10% sa Milli-

11

Q vodom) je dodata uzorku tkiva, koji je zatim homogenizovan korišćenjem QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.). Homogenat je centrifugiran, i supernatant je korišćen kao uzorak. Koncentracija kalcijuma u uzorku je izmerena kao apsorbancija (ABS 612 nm, čitač mikroploče, model plus 384, Molecular Devices, LLC) korišćenjem kita za ispitivanje kalcijuma (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) da se izračuna količina kalcijuma u tkivu.

[0348] Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličan anti-kalcifikacijski efekat i korisno je kao farmaceutski lek za lečenje ili profilaksu ektopične kalcifikacije.

(Test Primer 6) Farmakokinetički test

[0349] Farmakokinetički test može biti izveden u skladu sa veoma dobro poznatom metodom u polju farmakodinamike.

[0350] Svako testirano jedinjenje je suspendovano u 0.5% vodenom rastvoru metilceluloze. Dobijena suspenzija je oralno administrirana pri dozi u odgovarajućem opsegu (npr., 0.01 mg/kg do 10 mg/kg) životinji (npr., miš, pacov, pas, ili cinomolgus majmun) koja se obično koristi u farmakokinetičkom testu. Takođe, testirano jedinjenje rastvoreno je u rastvoru NaCl u vodi. Dobijeni rastvor je intravenski (npr., preko repne vene, cefalične vene, ili safenozne vene) administriran u dozi u odgovarajućem opsegu (npr., 0.1 mg/kg do 10 mg/kg) životinji (npr., miš, pacov, pas, ili cinomolgus majmun) koja se obično koristi u farmakokinetičkom testu. Posle zadatih vremenskih termina (npr., 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, i 24 sata) od administriranja, krv je sakupljena sa odgovarajućeg mesta (npr., jugularna vena, cefalična vena, ili safenozna vena). Dobijena krv je centrifugirana da se pripremi uzorak plazme. Koncentracija testiranog jedinjenja koje je sadržano u uzorku plazme je izmerena kvantitativnom analizom korišćenjem tečne hromatografije-masene spektrometrije (LC-MS/MS).

[0351] Farmakokinetika testiranog jedinjenja ocenjena je na osnovu maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), površine ispod krive koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena (AUC), ukupnog klirensa (CL), i bioraspoloživosti i analizrana korišćenjem softvera (Phoenix, itd.). Cmax predstavlja maksimalnu koncentraciju u plazmi testiranog jedinjenja koje je oralno administrirano. AUC je izračunata u skladu sa trapezoidnim pravilom iz koncentracija u plazmi za test jedinjenje od vremena kada se test jedinjenje administrira do konačnog vremena kada je test jedinjenje merljivo. Bioraspoloživost je izračunata u skladu sa sledećim izrazom:

11

[0352] Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličnu farmakokinetiku (Cmax, AUC, CL, ili bioraspoloživost) i korisno je kao lek (posebno, lek za lečenje ili prevenciju ektopične kalcifikacije).

< Primeri pripremanja>

[0353]

(Primer pripremanja 1) kapsula

[0354] Prašak koji ima gore pomenutu formulaciju je pomešan i prosejan kroz sito od 60 mesh-a. Zatim, ovaj prašak je stavljen u omotač želatinske kapsule da se pripremi kapsula.

(Primer pripremanja 2) tableta

[0355] Prašak koji ima gore pomenutu formulaciju je pomešan, granuliran korišćenjem paste od kukuruznog skroba, i osušen, nakon čega sledi kompresija u mašini za tabletiranje za pripremu tableta (200 mg svaka). Ova tableta može biti obložena, ako je potrebno.

12

[0356] Novo jedinjenje piridina predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so ima odličan TNAP inhibitorni efekat i korisno je kao lek.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom (I):

gde R<1>predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, amino grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, C6-10 aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe odabrane od supstituentne grupe A, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe odabrane od supstituentne grupe A, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora), C3-8 cikloalkil grupu (gde je cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C6-10 aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, 3-očlana do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa), C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C6-10 aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A, karboksilna grupa, amino grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa), ili 3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite grupe odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, karboksilna grupa, amino grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa), R<2>i R<3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<C>, C3-8 cikloalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A, C6-10 aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su odabrane od supstituentne grupe A, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe odabrane od supstituentne grupe A, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, amino grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa), C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C1-6 alkil grupa koja je opciono supstituisana jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, C3-8 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, C6-10 aril grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, 12 amino grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa), 3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od sledećih supstituenata: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa koja je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite halogeno grupe, C1-6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, C3-8 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, C6-10 aril grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora i opciono supstituisana sa jednom grupom koja je odabrana od supstituentne grupe A<D>, amino grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, karboksilna grupa, C1-6 alkilkarbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarbonil grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, aminokarboniloksi 12 grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe, 4- do 7-očlana zasićena heterociklilkarboniloksi grupa koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa), C1-6 alkilkarbonil grupu (gde je alkilkarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>), C6-10 arilkarbonil grupu (gde je arilkarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupe), 3- do 10-očlanu heterociklilkarbonil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklilkarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupe), karboksilnu grupu, C1-6 alkoksikarbonil grupu (gde alkoksikarbonil grupa je opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<F>), aminokarbonil grupu (gde aminokarbonil grupa je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različiti, odabrane od supstituentne grupe A<F>), C6-10 arilaminokarbonil grupu (gde je arilaminokarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupe), 4- do 7-očlanu zasićenu heterociklilkarbonil grupu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklilkarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<F>), ili 12 3- do 10-očlanu heterociklilaminokarbonil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklilaminokarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<E>i C1-6 halogenoalkil grupe), ili C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su opciono vezane jedna za drugu da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten ili da formiraju 4- do 6-očlani zasićeni heterociklični prsten pomoću jednog atoma azota ili kiseonika (gde jedan atom azota u 4- do 6-očlanom zasićenom heterocikličnom prstenu je opciono zamenjen sa atomom vodonika, C1-6 alkil grupom, C1-6 alkilkarbonil grupom, C1-6 alkoksikarbonil grupom), R<4>i R<5>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>), C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>), ili 3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>), R<6>predstavlja atom vodonika, hidroksil grupu ili C1-6 alkil grupu (R<6>je supstituent ugljenika piridinilskog prstena, ne supstituent azota), svaki supstituent R<7>može da bude isti ili različit i svaki predstavlja C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<H>), C1-6 alkoksi grupu (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<H>), halogeno grupu, C6-10 aril grupu (gde je aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>), 12 3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora (gde je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<G>), hidroksi grupu, amino grupu (gde je amino grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<J>), karboksilnu grupu, C1-6 alkoksikarbonil grupu (gde je alkoksikarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<J>), aminokarbonil grupu (gde je aminokarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do tri grupe, koje mogu biti iste ili različite, odabrane od supstituentne grupe A<J>), ili cijano grupu, X predstavlja -CH=, -C(-R<7>)=, ili -N=, m predstavlja ceo broj odabran od 1 do 4, i supstituentne grupe predstavljaju A: hidroksi grupa, C1-6 alkil grupa (gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe), C1-6 alkoksi grupa (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe), halogeno grupa, amino grupa, i cijano grupa; A<C>: C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, i halogeno grupa; A<D>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, amino grupa, halogeno grupa, i cijano grupa; A<E>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, amino grupa (gde je amino 12 grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa; A<F>: C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, halogeno grupa, i cijano grupa; A<G>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, amino grupa (gde je amino grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa; A<H>: hidroksi grupa, C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, karboksilna grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa (gde je aminokarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), amino grupa (gde je amino grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa; i A<J>: C1-6 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C6-10 aril grupa, 3- do 10-očlana heterociklil grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, karboksilnu grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, aminokarbonil grupa (gde je aminokarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje mogu biti iste ili različite C1-6 alkil grupe), halogeno grupa, i cijano grupa, ili njihova farmakološki prihvatljiva so.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 predstavljeno formulom (Ia):

gde 1 R<1>predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana pomoću jedne hidroksi grupe ili C1-6 alkoksi grupom), C6-10 aril grupu, ili 3- do 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži jedan do četiri heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od azota, kiseonika, i sumpora, R<2>i R<3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili C1-6 alkil grupu (gde je alkil grupa opciono supstituisana pomoću jedne hidroksi grupe), ili C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su opciono vezane jedna za drugu da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten, svaki supstituent R<7>može biti isti ili različit i predstavlja C1-6 alkoksi grupu (gde je alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom do tri halogeno grupe) ili halogeno grupu, X predstavlja -CH=, -C(-R<7>)=, ili -N=, i m predstavlja ceo broj 1 ili 2, ili njegova farmakološki prihvatljiva so.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, gde je R<1>atom vodonika.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, gde R<2>i R<3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili C1-6 alkil grupe od R<2>i R<3>su opciono vezane jedna za drugu da formiraju 3- do 6-očlani zasićeni karbociklični prsten.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, gde svaki supstituent R<7>može da bude isti ili različit i predstavlja metoksi grupu, etoksi grupu, trifluorometoksi grupu, fluoro ili hloro.
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: 5-hloro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid; 5-fluoro-2-metoksi-N-(4-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid; 5-hloro-N-[4-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid; 5-fluoro-2-metoksi-N-[(3S)-3-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]benzensulfonamid; 5-hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid; 1 1 5-fluoro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid; 5-bromo-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid; 5-hloro-N-[(3S)-3-(2-hidroksietil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-metoksibenzensulfonamid; i njihove farmakološki prihvatljive soli.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 odabrano je iz grupe koja se sastoji od: 5-hloro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid; 5-hloro-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid; 5-hloro-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)-5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il]-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid; 5-fluoro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid; 5-hloro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid; 5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid; 2,5-dimetoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid; i njihove farmakološki prihvatljive soli.
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje 5-fluoro-2-metoksi-N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-7-il)benzensulfonamid, ili njegova farmakološki prihvatljiva so.
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje 5-hloro-2-metoksi-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid, ili njegova farmakološki prihvatljiva so.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje 2-etoksi-5-fluoro-N-(5'-okso-4',5'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-pirido[3,2-f][1,4]oksazepin]-7'-il)benzensulfonamid, ili njegova farmakološki prihvatljiva so. 1 2
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10, gde je farmakološki prihvatljiva so natrijumova so.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10, gde je farmakološki prihvatljiva so kalijumova so.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10 ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, kao aktivni sastojak.
14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 13, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti ili stanja koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od ektopične kalcifikacije, pseudoksantoma elastikum (PXE), generalizovane arterijske kalcifikacije kod novorođenčadi (GACI), kalcifikacije zglobova i arterija (CALJA), vaskularne kalcifikacije u CKD/ESRD, kalcifilakse, okoštavanja stražnjih longitudinalnih ligamenata (OPLL), okoštavanja žutih ligamenata (OYLL), i aortne stenoze.
15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 13, za primenu u lečenju pseudoksantoma elastikum (PXE). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1