RS59613B1

RS59613B1 - Muskarinski antagonisti i njihove kombinacije za lečenje bolesti disajnih puteva kod konja

Info

Publication number: RS59613B1
Application number: RS20191483A
Authority: RS
Inventors: Balazs Albrecht; Michael Aven; Janine Lamar
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date: 2014-06-18
Filing date: 2015-06-15
Publication date: 2020-01-31
Also published as: AU2020202402B2; KR102618119B1; CY1122335T1; US20190262329A1; KR20170016986A; US10682345B2; WO2015193213A1; AU2015276310A1; MX2016016720A; SI3157522T1; US20170007593A1; HUE051527T2; PL3157522T3; DK3157522T3; MX370430B; CA2952701A1; EP3157522B1; LT3157522T; HRP20192010T1; EP3157522A1

Description

OBLAST PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na oblast medicine, naročito na oblast veterinarske medicine.

Pronalazak se posebno odnosi na dugo delujuće muskarinske antagoniste (LAMA) za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva, poput plućne bolesti, poželjno rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO), opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD) i inflamatorne bolest disajnih puteva (IAD) kod kopitara kao što su konji.

STANJE TEHNIKE

Bolest disajnih puteva kopitara je upadljiva bolest kod mnogih konja. Mogu se podeliti na oboljenja gornjih i donjih disajnih puteva. Postoji niz bolesti donjih disajnih puteva kopitara sa neinfektivnim poreklom, poput RAO (ili povratna ili hronična opstruktivna bolest pluća), IAD, SPAOPD i plućne krvarenja izazvane vežbanjem (EIPH). Poslednje se obično dijagnostikuje kod trkačkih konja. RAO, IAD i SPAOPD su bolesti sa alergijskom pozadinom. Retko dijagnostikovani dodatni poremećaji donjih disajnih puteva su granulomatozne, neoplastične i intersticijske pneumonije. Zarazne bolesti donjih disajnih puteva uključuju bronhitis, upalu pluća, pleuritis ili kombinaciju ovih uzrokovanih virusnim, bakterijskim, gljivičnim i parazitskim agensima (Kutasi i sar., 2011).

Uobičajene fenotipske manifestacije bolesti disajnih puteva kod konja uključuju kašalj, iscedak iz nosa, pojačane respiratorne napore i loše performance ili netoleranciju vežbanja. Dodatno, groznica, depresija, smanjeni apetit i gubitak telesne težine mogu se primetiti kod zaraznih bolesti disajnih puteva (Couetil i sar, 2007 i Kutasi i sar, 2011). Bolesti disajnih puteva kopitara sa alergijskom pozadinom ne mogu se lečiti, već se mogu zadržavati samo bez simptoma. Poznate terapije za ove konje uključuju promene u okruženju i primenu različitih lekova. Cilj promene u stabilnom okruženju je poboljšanje kvaliteta disajnih puteva i smanjenje izloženosti konja alergenima što može izazvati pogoršanja RAO, SPAOPD i IAD. Sledeći lekovi se koriste za lečenje bolesti disajnih puteva neinfektivnog porekla: glukokortikoidi, bronhodilatatori (agonisti beta-2 adrenoceptora i muskarinski antagonisti) i mukosolvanti (dembreksin i acetilcistein). Pored toga, antibiotici se primenjuju kod zaraznih bolesti disajnih puteva. Istaknuti neželjeni efekti ovih standardnih terapija su tahikardija, midrijaze, promena hidratacionog statusa mukusne membrane i kolike kod bronhodilatatora i adrenokortikalne supresijue (smanjenje nivoa kortizola u krvnom serumu), laminitis, hepatopatija, gubitak mišića, izmenjen metabolizam kostiju, povećana osetljivost na infekciju (neutrofilija, limfopenija) i smanjena reakcija antitela na vakcinaciju kod glukokortikoida (Couetil i sar, 2007, Dauvillir i sar, 2011). Druga publikacija, Robinson i sar. 1993, opisuje reakciju disajnih puteva kod konja sa rekurentnom opstrukcijom disajnih puteva (sipljivost) na aerosolnu primenu supstance ipratropijum bromid.

Problem koji se nalazi u osnovi ovog pronalaska je obezbeđivanje leka za konje koji omogućava lečenje bolesti disajnih puteva kod konja sa brzim početkom delovanja uz smanjenje rizika od neželjenih efekata za lečene životinje.

KRATAK IZVOD PRONALASKA

Iznenađujuće je utvrđeno da su dugo delujući muskarinski antagonisti (LAMA) posebno pogodni za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri čemu LAMA iz ovog pronalaska imaju sledeću opštu strukturu :

Formula I

u kojoj

A označava dvostruko vezanu grupu odabranu od

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem,

R<1>i R<2>označavaju C1-C4-alkil, koji može biti opciono supstituisan sa hidroksi ili halogen;

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, hidroksi, CF3, CN, NO2 ili halogen;

R<7>označava vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-halogen, halogen- C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-OH, CF3, -C1-C4-alkilen- C1-C4-alkiloksi, -O-COC1-C4-alkil, -O-COC1-C4-alkil-halogen, -O-COCF3 ili halogen,

opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili njihovih racemata,

dok

ako A označava

R<1>i R<2>označavaju metil i

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik,

R<7>ne može biti i vodonik.

Nadalje, iznenađujuće je utvrđeno da je posebno LAMA 1 ili druga farmaceutski prihvatljiva so njenog katjona ili kompozicija koja sadrži LAMA 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so posebno pogodna za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja.

Prednost ovog pronalaska je brz početak efekta nakon primene koja traje do nekoliko sati (videti na primer 7). Pored toga, tretman sa LAMA 1 jednom nedeljno u toku jedne nedelje je uporediv sa značajnim poboljšanjem funkcije pluća nakon dva puta dnevno davanja klenbuterola u trajanju od jedne nedelje. Ovo je praćeno značajnim povećanjem pH arterijske krvi i značajnim padom parcijalnog pritiska ugljen-dioksida (paCO2) u arterijskoj krvi, koji se primećuje tek nakon primene LAMA 1 u trajanju od jedne nedelje.

Nadalje, iznenađujuće je utvrđeno da je kombinacija muskarinskog antagonista dugog delovanja (LAMA) sa formulom I, poželjno LAMA 1, ili druge njegove farmaceutski prihvatljive soli, i glukokortikoida poput ciklezonida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posebno pogodno za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja. Prednost ovog pronalaska je brz nastup efekta posle primene kombinacije.

Pored toga, iznenađujuće je utvrđeno da je (trostruka) kombinacija dugo delujućeg antagonista muskarina (LAMA) sa formulom I, najpoželjnije LAMA 1 ili druga farmafarmaceutski prihvatljiva so njegovog katjona, i glukokortikoid kao što je ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono dugo delujući beta-2 adrenergički agonist (LABA) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, posebno pogodna za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja. Prednost ovog pronalaska je u velikom obimu efekta nakon primene (trostruke) kombinacije.

LAMA 1 poboljšava rad pluća, povećava pH u krvi i smanjuje paCO2, dok kombinacija LABA i/ili LAMA, uopšteno, poboljšavaju rad pluća i klinički rezultat, dok ciklezonid poboljšava rad pluća kao i klinički rezultat.

LAMA 1 trenutno nije odobren kod kopitara ili kod bilo koje druge vrste. Klenbuterol je odobren kod kopitara da se koristi za lečenje bolesti disajnih puteva praćenih bronhospazmom.

Iako se i LAMA i LABA uopšteno, kao i glukokortikoidi, kao što je ciklezonid, kod određenih vrsta koriste odvojeno kao lek protiv plućnih bolesti, iznenađuje da su gore opisane kombinacije (poput dvostruke ili trostruke kombinacije LAMA, glukokortikoida i opciono LABA, poželjno kombinacija LAMA, najpoželjnije LAMA 1 i glukokortikoida, najpoželjnije ciklezonida), u stvarnosti dovodi do brzog i opsežnog olakšanja tokom plućnih bolesti kopitara, kao što su RAO, IAD i SPAOPD. Neke kombinacije su poznate u humanoj medicini za lečenje astme i/ili hronične opstruktivne plućne bolesti (na pr. Symbicort® Turbohaler® koji sadrže budezonid i formoterol). Međutim, do sada se pokazalo da ove kombinacije nisu efikasne kod kopitara kao što su konji.

Prednost gore opisanih kombinacija (LAMA, poželjno LAMA 1 i glukokortikoida, poželjno ciklezonida, kao i trostruke kombinacije sa LABA) u poređenju sa upotrebom glukokortikoida, kao što je ciklezonid ili budezonid ili sam flutikazon, je ta što je početak efekta brz (u roku od nekoliko minuta nakon primene kombinacije).

Dodatna prednost kombinovane terapije (kao što su gore opisane kombinacije, posebno kombinacije LAMA, poželjno LAMA 1 i glukokortikoida, poželjno ciklezonida) u poređenju sa na primer upotrebom samog LAMA je da je uočen (tehnički/terapeutski) efekat veći za kombinaciju.

KRATAK OPIS SLIKA

SLIKA 1: FAZA I

Vremenske varijacije u transpulmonalnom pritisku ('PL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 312 i 91) nakon pojedinačne primene od 800 Pg LAMA 1

SLIKA 2: FAZA I

Vremenske varijacije u plućnoj rezistenciji (RL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 312 i 91) nakon pojedinačne primene od 800 Pg LAMA 1

SLIKA 3: FAZA I

Vremenske varijacije u plućnoj elastanciji (EL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 312 i 91) nakon pojedinačne primene od 800 Pg LAMA 1

SLIKA 4: FAZA IV - PERIOD 1

Vremenske varijacije u transpulmonalnom pritisku ('PL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (20 udaha, 100 Pg /udisajna vodena formulacija)

SLIKA 5: FAZA IV - PERIOD 1

Vremenske varijacije u plućnoj rezistenciji (RL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (20 udaha, 100 Pg /udisajna vodena formulacija)

SLIKA 6: FAZA IV - PERIOD 1

Vremenske varijacije u plućnoj elastanciji (EL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (20 udaha, 100 Pg /udisajna vodena formulacija)

SLIKA 7: FAZA IV - PERIOD 2

Vremenske varijacije u transpulmonalnom pritisku ('PL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (4 udaha, 500 Pg/udisajna etanolna formulacija)

SLIKA 8: FAZA IV - PERIOD 2

Vremenske varijacije u plućnoj rezistenciji (RL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (4 udaha, 500 Pg/udisajna etanolna formulacija)

SLIKA 9: FAZA IV - PERIOD 2

Vremenske varijacije u plućnoj elastanciji (EL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (4 udaha, 500 Pg /udisajna etanolna formulacija)

SLIKA 10: FAZA IV - PERIOD 3

Vremenske varijacije u transpulmonalnom pritisku ('PL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (20 udaha, 100 Pg/udisajna etanolna formulacija)

SLIKA 11: FAZA IV - PERIOD 3

Vremenske varijacije u plućnoj rezistenciji (RL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (20 udaha, 100 Pg /udisajna etanolna formulacija)

SLIKA 12: FAZA IV - PERIOD 3

Vremenske varijacije u plućnoj elastanciji (EL) kod dva pojedinačna konja (ID konja 40 i 91) nakon pojedinačne primene od 2000 Pg LAMA 1 (20 udaha, 100 Pg /udisajna etanolna formulacija

SLIKA 13: FAZA II

Vremenske varijacije u rezultatu disajnog napora koji je povezan sa primenom klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) između dana 1 i 7 (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“. * Značajna razlika SLIKA 14: FAZA II ;;Vremenske varijacije u transpulmonalnom pritisku ('PL) koji je povezan sa primenom klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) između dana 1 i 7 (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ SLIKA 15: FAZA II ;;Vremenske varijacije u plućnoj elastanciji (EL) koja je povezana sa primenom klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) između dana 1 i 7 (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;SLIKA 16: FAZA II ;Vremenske varijacije u plućnoj rezistenciji (RL) koji je povezana sa primenom klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) između dana 1 i 7 (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;;SLIKA 17: FAZA II ;;Vremenske varijacije u transpulmonalnom pritisku ('PL) pre i 30 minuta nakon primene klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) na dan 4. (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;SLIKA 18: FAZA II ;Vremenske varijacije u plućnoj rezistenciji (RL) pre i 30 minuta nakon primene klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) na dan 4. (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;SLIKA 19: FAZA II ;Vremenske varijacije u plućnoj elastanciji (EL) pre i 30 minuta nakon primene klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) na dan 4. (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;;SLIKA 20: FAZA II ;Vremenske varijacije u pH uzoraka arterijske krvi koji je povezan sa primenom klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) između dana 1. i 7. (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;SLIKA 21: FAZA II ;Vremenske varijacije u paCO2uzoraka arterijske krvi koji je povezan sa primenom klenbuterola (crni barovi) i tri različite doze LAMA 1 (2 udaha: 200 Pg (beli barovi), četiri udaha: 400 Pg (svetlo sivi barovi) i 8 udaha: 800 Pg (tamno sivi barovi) između dana 1. i 7. (srednja vrednost ± SEM) (n=8), gde je SEM „standardna greška srednje vrednosti“ ;DETALJNI OPIS PRONALASKA ;;Pre nego što se opišu različiti aspekti ovog pronalaska, mora se imati na umu da, kako se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine (engl. "a", "an" i "the") uključuju upućivanje na množinu, osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. Tako, na primer, upućivanje na "preparat" uključuje mnoštvo takvih preparata, upućivanje na "nosač" odnosi se na jedan ili više nosača i njihovih ekvivalenata koji su poznati stručnim osobama i tako dalje. Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju ista značenja kao što ih uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj izum pripada. Svi dati rasponi i vrednosti mogu varirati od 1 do 5%, osim ukoliko se na ukazuje na drugo ili se drugacije poznaje od strane osobe stručne u oblasti, pa je zbog toga iz opisa izostavljen izraz „otprilike“. Iako se bilo koji postupak i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, ovde su opisani poželjni postupci, uređaji i materijali. Ovde su pomenute sve publikacije u svrhu opisivanja i obelodanjivanja supstanci, pomoćnih sastojaka, nosača i metodologija kao što je navedeno u publikacijama koje bi se mogle koristiti u vezi sa pronalaskom. Ništa se ovde ne može tumačiti kao priznanje da pronalazak nema pravo na takvo otkrivanje na osnovu prethodnog pronalaska. Termini koji nisu ovde posebno definisani trebalo bi da im daju značenja koja bi im dodelio stručnjak iz ove oblasti u svetlu otkrivanja i konteksta. Međutim, kako se koristi u specifikaciji, ukoliko nije drugačije navedeno, naredni izrazi imaju naznačeno značenje i sledeće konvencije se naslanjaju na njih. ;;Muskarinski antagonisti: ;;Izraz "muskarinski antagonisti" odnosi se na grupu supstanci koje blokiraju efekte acetilholina na muskarinskim receptorima da bi se preokrenula opstrukcija disajnih puteva [Barnes, 2004]. Zbog toga se „muskarinski antagonisti“ takođe često označavaju kao „antiholinergici“ ili „antiholinergički agensi“. ;;Primeri za muskarinske antagoniste uključuju ipratropijum bromid (koji se često daje u medicini kopitara), atropin, aklidinijum bromid, umeklidinijum i glikopirolat. Sledeće podgrupe muskarinskih antagonista mogu se definisati: ;1. "muskarinski antagonisti dugog delovanja" ili "LAMA"; ;;2. "muskarinski antagonisti kratkog delovanja" ili "SAMA". ;;Jedan primer za LAMA je glikopirolat. Jedan primer za SAMA je atropin. Izraz "muskarinski antagonisti dugog delovanja" ili "LAMA" odnosi se na grupu supstanci koje duže vreme blokiraju efekte acetilholina na muskarinske receptore. Primeri za LAMA uključuju tiotropijum bromid ili antiholinergike sa sledećom opštom formulom I: ;; Formula I ;;u kojoj ;;A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih ;; ;; X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem, ;;R<1>i R<2>označavaju C1-C4-alkil, koji može biti opciono supstituisan sa hidroksi ili halogen; ;R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, hidroksi, CF3, CN, NO2 ili halogen; ;;R<7>označava vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-halogen, halogen-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-OH, CF3, -C1-C4-alkilen- C1-C4-alkiloksi, -O-COC1-C4-alkil, -O-COC1-C4-alkil-halogen, -O-COCF3 ili halogen, ;opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili njihovih racemata, ;dok ;;;1 ;ako A označava , ;;R<1>i R<2>označava metil i ;;R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označava vodonik, ;;R<7>ne može biti i vodonik. ;;Antiholinergici sa opštom formulom I i postupci za njihovo dobijanje su otkriveni na primer u WO02/32899. ;;LAMA l: ;;Izraz "LAMA 1" opisuje novi antiholinergički agens sa hemijskim nazivom (1Į,2ȕ,4ȕ,5Į,7ȕ)-3-oksa-9-azoniatriciklo [3.3.1.0<2,4>] nonan, 9,9-dimetil-7-(l-okso-2,2-difenilpropoksi)-bromid ili alternativno (skraćeni naziv) skopin 2,2-difenilpropionat metobromid. ;;LAMA 1 (=skopin 2,2-difenilpropionat metobromid) ima sledeću hemijsku strukturu: ;; ;;; Formula II ;;LAMA 1 ima sumarnu formulu C24H28NO3*Br i ima molekulsku masu od 458,39 g/mol. LAMA 1 se dalje karakteriše na sledeći način:

Beta-2 adrenoreceptorni agonisti:

Izraz " beta-2 adrenoreceptorni agonisti " ili "beta-2 adrenergički agonisti" odnosi se na grupu supstanci koje stimulišu ȕ2-adrenergičke receptore da opuštaju glatke mišiće disajnih puteva [Tashkin i Fabbri, 2010].

Sledeće podgrupe „beta-2 adrenoreceptorskih agonista“ ili „beta-2 adrenergičkih agonista“ mogu se definisati:

1. "beta-2 adrenergički agonisti dugog delovanja" ili "LABA";

2. "beta-2 adrenergički agonisti kratkog delovanja" ili "SABA".

Izraz "beta-2 adrenergički agonisti dugog delovanja" ili "LABA" se odnosi na podgrupu supstanci koje stimulišu ȕ2-adrenergičke receptore na opuštanje glatkih mišića disajnih puteva tokom dužeg vremenskog perioda.

Primeri za LABA uključuju salmeterol, formoterol, bambuterol, indakaterol, vilanterol, abediterol i olodaterol hidrohlorid.

Primeri za beta-2 adrenoreceptorne agoniste SABA tipa uključuju salbutamol ili albuterol, klenbuterol, pirbuterol i fenoterol.

Glukokortikoidi:

Izraz "glukokortikoid" se odnosi na klasu steroidnih hormona koji se vezuju za glukokortikoidni receptor (GR), koji je prisutan u gotovo svim ćelijama kičmenjaka. Naziv glukokortikoid (glukoza korteks steroid) potiče od njegove uloge u regulaciji metabolizma glukoze, njegove sinteze u nadbubrežnoj kori i njegove steroidne strukture. Glukokortikoidi su deo mehanizma povratne sprege u imunološkom sistemu koji smanjuje imunološku aktivnost (upalu). Zbog toga se koriste u medicini za lečenje bolesti izazvanih prekomerno aktivnim imunološkim sistemom, kao što su alergije, astma, autoimune bolesti i sepsa.

Poželjni glukokortikoidi prema prikazanom pronalasku su ciklezonid i/ili budezonid i/ili flutikazon.

Izraz "ciklezonid" ((11ȕ, 16Į)-16,17-[[(R)-cikloheksilmetilen]bis(oksi)]-11-hidroksi-21- (2-metil-1-oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, C32H44O7, Mr = 540,7 g mol) je dobro poznat u struci, a znači/opisuje glukokortikoid koji se koristi za lečenje astme i alergijskog rinitisa kod ljudi. Nalazi se na tržištu za upotrebu kod ljudi pod brendom Alvesco™ za astmu i Omnaris™/Omniair™ za polensku groznicu u SAD-u i Kanadi. Ciklezonid je prolek. On se transformiše u aktivni metabolit C21 -C21-de-sizobutirilciklezonid (= desciklezonid) uz pomoć hidrolize intracelularnim esterazama u plućima. Ciklezonid je nehalogenovani glukokortikoid, koji pretežno postoji u svom obliku kao R-enantiomer.

Ciklezonid Desciklezonid

Formula III Formula IV

Kao što je ovde korišćen, izraz "prolek" odnosi se na (i) neaktivan oblik leka koji ispoljava svoje efekte posle metaboličkih procesa u telu pretvarajući ga u upotrebljiv ili aktivni oblik, ili (ii) supstancu koja stvara farmakološki aktivni metabolit, iako sam po sebi nije aktivan (tj. neaktivni prekursor).

Izrazi "prolek" ili "derivat proleka" znači kovalentno vezan derivat, nosač ili prekursor matičnog jedinjenja ili aktivne lekovite supstance koji podleže bar nekoj biotransformaciji pre nego što pokaže svoj farmakološki efekat. Takvi prolekovi ili imaju metabolički rascepive ili na drugi način konvertibilne grupe i brzo se transformišu in vivo da bi se dobilo matično jedinjenje (koje se takođe naziva aktivni metabolit), na primer, uz pomoć hidrolize u

1

krvi ili uz pomoć aktivacije oksidacijom kao u slučaju tioetarskih grupa. Najčešći prolekovi uključuju estarske i amidne analoge matičnih jedinjenja. Prolek je formulisan sa ciljem da se poboljša hemijska stabilnost, poboljša prihvatanje i usaglašavanje od strane pacijenta, poboljša bioraspoloživost, produži trajanje delovanja, poboljša selektivnost prema organima, poboljša formulacija (na pr. poveća hidrosolubilnost) i/ili smanje nuspojave (na pr. toksičnost). Generalno, sami prolekovi imaju slabu ili nikakvu biološku aktivnost i stabilni su u uobičajenim uslovima. Prolekovi se obično mogu lako dobiti iz matičnih jedinjenja koristeći metode poznate u struci.

Značenje izraza "kopitar" je pripadnost porodici kopitara, što uključuje konje, magarce i zebre, poželjno konje. Uz to, izraz "kopitar" obuhvata i hibride članova porodice kopitara (na pr. mule, mazge itd.)

Izraz "pacijent" ili "subjekt" obuhvata sisare kao što su primati uključujući ljude. Izraz "pacijent" ili "subjekt" kako se ovde koristi odnosi se posebno na konje, posebno konje koji pate od bolesti disajnih puteva (posebno plućne bolesti), poželjno od rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO) koja se takođe naziva sipljivost ili kopitarni COPB i/ili opstruktivna plućna bolest povezana sa letnjom ispašom (SPAOPD) koja se takođe naziva i rekurentna opstrukcija disajnih puteva povezana sa letnjom ispašom (SPARAO) i/ili inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD), najpoželjnije od RAO.

Izraz "bolest disajnih puteva" kod konja podrazumeva sledeće: rekurentnu opstrukciju disajnih puteva (RAO) koja se takođe naziva sipljivost ili kopitarni COPB, opstruktivna plućna bolest povezana sa letnjom ispašom (SPAOPD) inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD), plućna hemoragija izazvana vežbanjem (EIPH), infektivne bolesti, hronična intersticijska bolest pluća i funkcionalni poremećaji gornjih disajnih puteva.

Izraz "plućna bolest" znači: rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO) koja se takođe naziva sipljivost ili kopitarni COPB, opstruktivna plućna bolest povezana sa letnjom ispašom (SPAOPD) inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD), plućna hemoragija izazvana vežbanjem (EIPH), infektivne bolesti, hronična intersticijska bolest pluća.

Izraz "rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO)" kod konja označava sledeće: hronični sindrom zrelih konja sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva u štali koji se pokazuje periodom napora u disanju tokom mirovanja u toku pogoršanja.

Izraz "opstruktivna plućna bolest povezana sa letnjom ispašom (SPAOPD)" kod konja znači sledeće: hronični sindrom, koji ima brojne kliničke i patološke sličnosti sa RAO u mirovanju na ispaši, što sugeriše sličnu patogenezu, ali je posledica različitih antigena.

Izraz "inflamatorna bolest disajnih puteva" kod konja podrazumeva sledeće: hronični sindrom kod konja koji pokazuje loše performanse ili kašalj ili suvišno izbacivanje trahejnog mukusa, bez pokazivanja perioda napora u disanju tokom mirovanja.

Izraz "efektivna količina", kao što je ovde korišćeno, označava količinu dovoljnu za postizanje ublažavanja bolesti disajnih puteva kod konja kada se ciklezonid daje u dozi kao što je ovde opisano. Napredak terapije (poboljšanje u bolesti disajnih puteva, posebno plućne bolesti, poželjno rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO) i/ opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD) i/ili inflamatornoj bolesti disajnih puteva (IAD), najpoželjnije RAO kao što je ovde opisano) može se nadzirati uz pomoć standardne dijagnoze disajnih puteva/plućne dijagnoze, na primer, uz pomoć kliničkog pregleda, citologije tečnosti u disajnim putevima, endoskopije, merenja funkcije pluća ili analize gasa u krvi.

Izraz "njegov farmaceutski prihvatljiv derivat znači, ali nije ograničen na farmaceutski prihvatljive soli, derivate, metabolite ili pro-lekove leka. Derivati, kako se ovde koristi, uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koje hidratne oblike, solvate, izomere, enantiomere, racemate, racemične konglomerate i slično jedinjenja po izboru. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike i mogu da se formiraju sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, piruvatna kiselina, malonska kiselina, sukcinilna kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, benzojeva kiselina, hidroksibenzojeva kiselina, fenilacetatna kiselina, cimetna kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i toluensulfonska kiselina.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent (ili nosač ili adjuvant)" za upotrebu sa farmaceutskim preparatima prema ovom pronalasku uključuju, na primer, jonske izmenjivače, glinu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, puferske materije, vodu, soli ili elektrolite i supstance na bazi celuloze. Ovo nije potpuna lista mogućih farmaceutski

1

prihvatljivih nosača, ekscipijenata i/ili pomoćnih agenasa, a onaj koji je uobičajen stručnjak u oblasti tehnike znao bi i druge mogućnosti koje su u ovoj oblasti obilne.

Farmaceutska kompozicija/preparat/lek prema pronalasku može da sadrži rastvarače kao što su voda i/ili etanol, zakišeljivače kao što su hlorovodonična kiselina, limunska kiselina i/ili fosforna kiselina, i druge ekscipijente poput konzervansa kao što je benzalkonijum hlorid ili etanol, ili stabilizatore kao što je EDTA, butilhidroksianizol ili butilhidroksitoluen, modifikatore viskoznosti, kao što su hidroksipropil metil celuloza, ili solubilizatore kao što je hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, ili supstance koje se primenjuju da bi kompozicije učinili prijatnijom za životinje, kao što su arome ili ukusi.

Koncentracije svakog rastvarača mogu biti u opsegu od 1 % m/V do 100 % m/V, koncentracija ostalih pomoćnih sastojaka mogu biti u rasponu od 0,01 % m/V do 10 % m/V.

Administracija

Pogodni oblici za „administraciju“ LAMA 1 ili kombinacije glukokortikoida kao što je ciklezonid sa LAMA 1 ili drugim LAMA i/ili beta-2 adrenoreceptorskim agonistom kao što je beta-2 adrenergički agonist sa dugim delovanjem (LABA) su na primer inhalacija, parenteralna ili oralna primena, poželjno inhalacija.

U specifičnoj primeni putem Respimat® inhalacionog uređaja, sadržaj farmaceutski efektivnog LAMA 1 treba da bude u opsegu od 0,2 do 7 % m/V, poželjno 0,3 do 6,0 % m/V ili 0,4 do 5% m/V od ukupne kompozicije, tj. u količinama dovoljnim da se postigne raspon doza naveden u daljem tekstu.

Kada se primenjuje uz pomoć inhalacije, ciklezonid se može dati kao etanolni rastvor ili rastvor koji sadrži mešavinu vode i etanola. Poželjni su dakle farmaceutski preparati naznačeni time što sadrže ciklezonid prema gore navedenim poželjnim aspektima.

Naročito je poželjno da se kombinacija daje putem inhalacionog/eks inhalatorskog uređaja, poželjno da se daje jednom ili dva puta dnevno. Davanje kombinacije može se izvršiti uz pomoć jednog inhalatorskog uređaja koji sadrži obe komponente kombinacije. Pored toga, primena kombinacije može se naknadno izvršiti uz pomoć dva inhalatorska uređaja, od kojih svaki sadrži jednu od komponenti iz kombinacije. Naredne administracije mogu se izvesti sa ili bez prekida između administracija pojedinačnih komponenata. Prikladne formulacije se mogu dobiti, na primer, uz pomoć mešanja LAMA 1 sa poznatim ekscipijentima, na primer, vodom, farmaceutski prihvatljivim organskim rastvaračima kao što su mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerol), ili rashladnim sredstvim/potisnim

1

sredstvima kao što su hidrofluoroalkani (HFA), tačnije HFA 227 i HFA 134a. Za tečnu formulaciju se mogu dodati dodatni pomoćni sastojci, na primer hlorovodonična ili limunska kiselina radi podešavanja koncentracije [H ].

Naročito je poželjno da se LAMA 1 daje uz pomoć/putem vodenog/etanolnog kapljičnog inhalatorskog uređaja, na primer, Respimat® inhalacionog uređaja ili drugog uređaja za inhalaciju koristeći Respimat® tehnologiju generisanja aerosola. Poželjno je da se LAMA 1 daje jednom ili dva puta dnevno. U tu svrhu, LAMA 1 mora biti dostupan u tečnom rastvoru koji je pogodan za inhalator.

Najpoželjnije je da rastvarač u tečnoj formulaciji (inhalacioni rastvor) sadrži ili samu vodu ili smešu sa <95% V/V etanola i sa > 5% V/V vode, kao što je sa 90% V/V etanola i sa 10% V/V vode.

Sledeći aspekt ovog pronalaska je primena tečne formulacije (inhalacionog rastvora) korišćenjem Respimat® inhalacionog uređaja ili drugog inhalacionog uređaja korišćenjem Respimat® tehnologije generisanja aerosola. Respimat® inhalacioni uređaj otkriven je, na primer, u WO 97/12687. Ovaj inhalator se može kao prednost koristiti za proizvodnju aerosola koji se mogu inhalirati u skladu sa pronalaskom. Doza aktivne materije isporučena u Reshatam® inhalatoru može se izračunati iz:

• koncentracija aktivne supstance u tečnoj formulaciji [Pg/PL],

• „isporučene zapremine“, koja je definisana kao zapremina tečnosti koja se izbaci iz Respimat® inhalacionog uređaja po aktiviranju [PL]. Nađeno je da isporučeni volumen eks Respimat® inhalacionog uređaja iznosi oko 11 PL po aktiviranju, prema sledećoj formuli:

Doza [Pg] = Koncentracija [Pg /PL] • Isporučena zapremina [PL]

U kontekstu ovog pronalaska, izraz "doza" označava isporučenu dozu "eks inhalatorom".

U sledećem aspektu ovog pronalaska, kompozicija se primenjuje putem (konjskog) inhalatorskog uređaja. Prikladni (konjski) uređaji za inhaliranje sadrže, na primer, inhalator pod pritiskom (pMDI) ili vodeni/etanolni kapljični inhalator. Specifični oblik vodenog/etanolnog kapljičnog inhalatorskog uređaja je, na primer, Respimat® inhalacioni uređaj ili drugi uređaj za inhalaciju koji koristi Respimat® tehnologiju. Poželjno, (konjski) uređaj za inhaliranje obuhvata/sastoji se od jezgra za stvaranje aerosola zasnovanog na Respimat® tehnologiji generisanja aerosola i drugih delova radi prilagođavanja inhalatorskog

1

uređaja upotrebi kod kopitara. Otkriven je (konjski) inhalatorni uređaj, na primer u WO2010149280.

U poželjnom aspektu, kompozicija je vodena formulacija i daje se preko (konjskog) inhalatorskog uređaja.

U daljem aspektu ovog pronalaska, tečna formulacija sadrži jedan ili više rastvarača/potisnih sredstava: vodu, etanol, hidrofluoroalkan(e) kao što su HFA 227 i HFA 134a, hidrofluoroolefin(e) kao što su HFO-1234ze, i opciono dodatne pomoćne sastojke. HFA je skraćenica za hidrofluoroalkane i FIFO je skraćenica za hidrofluoroolefin.

Pored formulacija koje sadrže samo LAMA 1, moguće su i dodatne kompozicije koje sadrže glukokortikoid i/ili LABA. Da bi se postigla takva kombinovana formulacija, može se koristiti rastvarač koji se sastoji od etanola i vode da bi se povećala rastvorljivost pojedinačnih lekovitih supstanci. Takav rastvarač može da sadrži do 95 % V/V etanola i samo 5 % V/V vode. Rastvori koji sadrže etanol imaju dodatnu prednost jer zahtevaju nižu koncentraciju ili su bez konzervansa, jer kombinacije etanola i vode mogu inhibirati rast ili ubiti mikroorganizme.

Pronalazak se odnosi na muskarinske antagoniste sa dugim delovanjem (LAMA) sa opštom formulom I, poželjnije sa formulom II (= LAMA 1), za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva, kao što je plućna bolest, poželjno rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO), opstruktivna plućna bolest povezana sa letnjom ispašom (SPAOPD) i inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD) kod kopitara, poželjno kod konja.

Pronalazak se dalje odnosi na kombinacije muskarinskih antagonista sa dugim delovanjem (LAMA) sa opštom formulom I, poželjnije sa formulom II (= LAMA 1), sa glukokortikoidom kao što je ciklezonid ili budezonid, poželjno ciklezonid za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva, kao što je plućna bolest, poželjno rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO), opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD) i inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD) kod kopitara, poželjno kod konja.

Pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju muskarinskih antagonista sa dugim delovanjem (LAMA) sa opštom formulom I, poželjnije sa formulom II (=LAMA 1), sa glukokortikoidom kao što je ciklezonid ili budezonid, i opciono sa beta-2 adrenoreceptorskim agonistima (uključujući beta-2 adrenoceptorske agoniste sa dugim delovanjem (LABA)) za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva, kao što je plućna bolest, poželjno rekurentna

1

opstrukcija disajnih puteva (RAO), opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD) i inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD) kod kopitara, poželjno kod konja.

Pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju muskarinskih antagonista sa dugim delovanjem (LAMA) sa opštom formulom I, poželjnije sa formulom II (=LAMA 1), sa glukokortikoidom kao što je ciklezonid ili budezonid, i opciono sa beta-2 adrenoreceptorskim agonistima (uključujući beta-2 adrenoceptorske agoniste sa dugim delovanjem (LABAs)) za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva, kao što je plućna bolest, poželjno rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO), opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD) i inflamatorna bolest disajnih puteva (IAD) kod kopitara, poželjno kod konja. Poželjno navedeni beta-2 adrenoreceptorski agonist je salbutamol (albuterol), pirbuterol, klenbuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, indakarol, vilanterol, abediterol i olodaterol (hidrohlorid).

U daljem aspektu ovog pronalaska, LAMA iz ovog pronalaska je glikopirolat, ipratropijum bromid, aklidinijum bromid, umeklidinijum ili tiotropijum bromid.

Ovde je dalje opisan muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili druga njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek kod kopitara kao što je konj.

Pronalazak se odnosi na muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili na drugu farmaceutski prihvatljivu so njegovog katjona za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjno kod konja, u kome je LAMA jedinjenje sa opštom formulom:

u kojoj

A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih

1

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem,

R<7>označava vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-halogen, halogen-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-OH, CF3, -C1-C4-alkilen- C1-C4-alkiloksi, -O-COC1-C4-alkil, -O-COC1-C4-alkil-halogen, -O-COCF3 ili halogen,

opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše njihovih pojedinačnih enantiomera ili racemata,

dok

ako A označava ,

R<1>i R<2>označavaju metil i

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik,

R<7>ne može biti i vodonik.

Poželjno LAMA je jedinjenje sa formulom (LAMA 1):

U specifičnom aspektu ovog pronalaska koncentracija LAMA 1 se kreće između 0,2 do 7% m/V, poželjno 0,3 do 6,0% m/V ili 0,4 do 5% m/V od ukupne kompozicije.

Pronalazak se odnosi na muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili na drugu farmaceutski prihvatljivu sol njegovog katjona ili na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži LAMA ili drugu farmaceutski prihvatljivu so njegovog katjona, u kombinaciji sa glukokortikoidom kao što je ciklezonid ili budezonid ili flutikazon (poželjno ciklezonid) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili budezonid ili flutikazon ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao lek kod nekog kopitara kao što je konj.

2

Pronalazak se dalje odnosi na muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili na drugu farmaceutski prihvatljivu so njegovog katjona ili na farmaceutski preparat koji sadrži LAMA ili drugu farmaceutski prihvatljivu so njegovog katjona, u kombinaciji sa glukokortikoidom, kao što je ciklezonid ili sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjno kod konja.

U specifičnom aspektu ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA je kombinacija fiksne doze/farmaceutske kompozicije koja sadrži LAMA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i glukokortikoid kao što je ciklezonid ili budezonid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjna kombinacija je LAMA sa opštom formulom I, najpoželjnija je LAMA1, u kombinaciji sa ciklezonidom ili budezonidom, poželjno ciklezonidom. Opciono, navedeni farmaceutski sastav koji sadrži LAMA i glukokortikoid dodatno sadrži i beta-2 adrenoreceptorske agoniste kao što je LABA.

U još jednom aspektu ovog pronalaska, LAMA i glukokortikoid su dalje kombinovani sa agonistima beta-2 adrenoreceptora kao što su LABA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja ili njihov deo mogu biti formulisani ili kao zasebni farmaceutski preparati ili kao kombinacije sa fiksnom dozom. U ovom pronalasku, LAMA je jedinjenje sa opštom formulom:

u kojoj

A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem,

R<1>i R<2>označavaju C1-C4-alkil, koji može biti opciono supstituisan sa hidroksi ili halogen; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, hidroksi, CF3, CN, NO2 ili halogen;

dok

ako A označava ,

R<1>i R<2>označavaju metil i

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik,

R<7>ne može biti i vodonik.

Poželjno LAMA je jedinjenje sa formulom (LAMA 1):

Specifični aspekt ovog pronalaska je kombinacija LAMA 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ciklezonidom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

Još jedan specifični aspekt ovog pronalaska je kombinacija LAMA 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa budezonidom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

Sledeći aspekt ovog pronalaska je kombinacija LAMA 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa klenbuterolom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Još jedan specifični aspekt ovog pronalaska je kombinacija LAMA 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ciklezonidom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i albuterolom/albuterol sulfatom ili drugom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Sledeći specifični aspekt ovog pronalaska je kombinacija LAMA 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ciklezonidom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i olodaterol hidrohloridom ili drugom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

U drugom specifičnom aspektu ovog pronalaska, LAMA je tiotropijum bromid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Specifični aspekt ovog pronalaska je kombinacija tiotropijum bromida sa ciklezonidom i opciono olodaterol hidrohloridom.

U specifičnom aspektu ovog pronalaska, bolest disajnih puteva je plućna bolest. Poželjno bolest disajnih puteva je izabrana iz grupe koja se sastoji od: rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO), opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD), i inflamatorne bolesti disajnih puteva (IAD).

U daljem specifičnom aspektu ovog pronalaska, navedeni LAMA ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA je (u) tečna formulacija, poželjno je delimično etanolna formulacija, a najpoželjnije je navedena tečna formulacija za inhalaciju. U drugom specifičnom aspektu ovog pronalaska, navedeni LAMA ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA se daje preko (konjskog) inhalatornog uređaja, pomenuti inhalacioni uređaj sadrži:

a. inhalacioni uređaj pod pritiskom ili kapljični vodeno/etanolni inhalacioni uređaj, kao što je inhalacioni uređaj Respimat® ili drugi inhalacioni uređaj koji koristi Respimat® tehnologiju generisanja aerosola i

b. adapter za primenu kod kopitara.

U poželjnom aspektu ovog pronalaska LAMA 1 ili farmaceutski prihvatljiva so, njegovog katjona se daje u dozi od 100 Pg do 3000 Pg eks inhalatora, 200 Pg do 2000 Pg eks inhalatora, 200 Pg do 800 Pg eks inhalatora, poželjno u dozi od 200 Pg do 800 Pg eks inhalatora.

U još jednom poželjnom aspektu ovog pronalaska ciklezonid ili farmaceutska kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjena je u dozi od 100 Pg do 5000 Pg eks inhalatora, 450 Pg do 3712.5 µg eks inhalatora, 900 Pg do 3712,5 Pg eks inhalatora, poželjno u dozi od 900 Pg do 3712,5 Pg eks inhalatora.

2

U sledećem poželjnom aspektu ovog pronalaska, LAMA ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA se daje jednom ili dva puta dnevno (jednom ili dva puta dnevno), poželjno jednom dnevno.

Ovde je dalje opisan farmaceutski sastav koji sadrži muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i LABA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono glukokortikoid kao što je ciklezonid ili budezonid (poželjno ciklezonid) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

Dalje ovde je opisan farmaceutski sastav koji sadrži muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i glukokortikoid kao što je ciklezonid ili budezonid (poželjno ciklezonid) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono LABA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

Poželjno navedena kompozicija je tečna formulacija, a najpoželjnije je rastvor za inhalaciju.

U jednom aspektu ovde opisanom, LAMA je jedinjenje sa opštom formulom

u kojoj

A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem,

dok

ako A označava ,

R<1>i R<2>označavaju metil i

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik,

R<7>ne može biti i vodonik.

Najpoželjnije je da je LAMA jedinjenje sa formulom (LAMA 1):

PRIMERI

Sledeći primeri služe za dodatnu ilustraciju ovog pronalaska, ali iste ne treba tumačiti kao ograničenje obima pronalaska koji je ovde otkriven.

Sledeći primeri 1 do 6 daju primere kompozicija koje je moguće primeniti pomoću inhalacionog uređaja zasnovanog na Respimat® tehnologiji generisanja spreja.

2

PRIMER 1

LAMA 1 se može formulisati ili kao vodeni rastvor ili kao etanolni rastvor.

Ova prva tabela prikazuje primere vodenog rastvora:

Tabela 1:

gde se koncentracija vodonikovog jona [H+], može meriti na primer, uz pomoć potenciometrijske titracije.

PRIMER 2:

LAMA 1 se može formulisati ili kao vodeni rastvor ili kao etanolni rastvor.

Ova druga tabela prikazuje primer formulacije u etanolnom rastvoru sa 50% V/V etanola: Tabela 2:

2

PRIMER 3:

Sledeća tabela prikazuje primer LAMA 1 formulacija za etanolni rastvor sa 90% V/V etanola:

Tabela 3:

PRIMER 4:

LAMA 1 se može formulisati kao etanolna kombinacija formulacije s budezonidom kao što je prikazano u sledećoj tabeli 4:

2

PRIMER 5:

LAMA 1 se može formulisati kao etanolna kombinovana formulacija sa ciklezonidom, kao što je prikazano u sledećoj tabeli 5:

PRIMER 6:

LAMA 1 se može formulisati kao etanolna kombinacija sa ciklezonidom i albutero sulfatom, kao što je prikazano u sledećoj tabeli 6:

2

PRIMER 7: MONOTERAPIJA SA LAMA 1

LAMA 1 je ispitivana u studiji sa 4 faze.

LAMA 1 se koristi u formulacijama kako je opisano u primerima 1 i 2.

Faza I i IV:

LAMA 1 je ispitivan na dva RAO konja u različitim fazama ili periodima kao deo studije izloženosti sa plesnivim senom. Konji se svakodnevno izazivaju uz pomoć izloženosti plesnivom senu. LAMA 1 se primenjuje putem konjskog inhalatornog uređaja u različitim dozama ili formulacijama. Parametri funkcije pluća (promena u transpulmonalnom pritisku ('PL), plućna rezistencija (RL) i plućna elastancija (EL)) mere se tokom 24 sata. Pojedinačna primena od 800 Pg LAMA 1 (8 aktiviranja u vodenoj formulaciji) se vrši po inhalaciji na dva RAO konja (ID brojevi: 312 i 91) u fazi I. Dva RAO konja su tretirana sa LAMA 1 u fazi IV (ID brojevi : 40 i 91), koji se mogu podeliti u tri perioda.2000 Pg LAMA 1 (20 aktiviranja u vodenoj formulaciji) se daje po inhalaciji u periodu 1.2000 Pg LAMA 1 (4 aktiviranja u etanolnoj formulaciji) se daje po inhalaciji u periodu 2.2000 Pg LAMA 1 (20 aktiviranja u etanolnoj formulaciji) se daje po inhalaciji u periodu 3.

Smanjenje je primećeno u varijablama funkcija pluća počevši 5 minuta nakon primene LAMA 1. Vrednosti i dalje padaju tokom 2-8 h, zavisno od parametra funkcije pluća, odnosno doze ili formulacije LAMA 1. Varijable funkcija pluća su ispod ili dostižu vrednosti pre tretmana posle 24 h nakon pojedinačne primene LAMA 1 (Faza I: Slike 1-3; Faza IV, period 1: Slike 4-6; Faza IV, period 2: Slike 7-9 ; Faza IV, period 3: Slike 10-12).

Faza II:

LAMA 1 se ispituje u unakrsnoj, slepoj studiji izlaganja plesnivom senu. U studiji se ispituje 8 RAO konja, koja je podeljena na fazu aklimatizacije i fazu lečenja. Placebo za LAMA 1 se primenjuje jednom dnevno po inhalaciji, putem konjskog ihalacionog uređaja, svim konjima tokom jedne nedelje u periodu aklimatizacije. LAMA 1 i klenbuterol se primenjuje na konjima u unakrsnom dizajnu u fazi primene terapije. Konji su izloženi plesnivom senu tokom faza prilagođavanja i tretmana. LAMA 1 se daje sa dozama od 200 Pg (2 aktiviranja) / 400 Pg (4 aktiviranja) / 800 Pg (8 aktiviranja) / konju (eks-Respimat®) jednom dnevno, 7 dana po inhalaciji, putem konjskog inhalacionog uređaja. Mlaznica A i komercijalno dostupan Respimat® se koriste u studiji. Klenbuterol se daje sa dozom od 0,8 Pg/kg per os, dva puta dnevno tokom 7 dana.

2

Tokom ispitivanja proučavaju se varijabile funkcije pluća (promena u transpulmonalnom pritisku ('PL), plućna rezistencija (RL) i plućna elastancija (EL)), rezultat napora u disanju, Borborigmijeva ocena, analiza gasa u krvi.

Lečenje placebom ne izaziva značajne promene u oceni napora u disanju, varijablama funkcije pluća (promena u transpulmonalnom pritisku ('PL), plućna rezistencija (RL) i plućna elastancija (EL)), pH, paCO2 i paO2. Konji koji su tretirani klenbuterolom imali su znatno niže rezultate napora u disanju 6. dana u odnosu na konje lečene sa 2 ili 4 aktiviranja sa LAMA 1 (Slika 13). Ni jedan tretman (LAMA 1 ili klenbuterol) tokom vremena značajno ne menja vrednosti 'PL i EL (4. i 8. dan u poređenju sa danom 1.) (Slika 14 i 15). RL vrednosti s vremenom se značajno smanjuju u grupama sa klenbuterolom i 800 Pg LAMA 1 (Slika 16). Varijabile plućne funkcije se mere pre i 30 min nakon primene LAMA 1 na dan 4. U poređenju sa vrednostima pre tretmana, smanjenje 'PL, RL i EL uočeno je u svim grupama LAMA 1 u 30 minuta nakon primene (Slika 17-19). Promena 'PL i EL je statistički značajna nakon davanja 200 i 400 Pg LAMA 1. pH raste i paCO2 se značajno smanjuje u arterijskoj krvi u grupi sa 800 Pg LAMA 1 na dan 7. u odnosu na dan 0. (Slika 20 i 21 ).

Faza III:

Pojedinačna primena od 800 Pg LAMA 1 (8 aktiviranja u vodenoj formulaciji) se izvodi po inhalaciji kod dva zdrava konja u fazi III. Potom se obavljaju EKG merenja tokom 48 h. Fiziološke aritmije su primećene kod oba konja pre i nakon primene LAMA 1. Samo jedno opažanje je klasifikovano ili kao srčani blok prvog stepena s aberantnom intraventrikularnom repolarizacijom, ili kao artefakt zbog pomeranja elektroda.

PRIMER 8

Kombinacija LAMA 1 i ciklezonida ispituje se u modelu izlaganja plesnivom senu. 8 RAO konja se tretiraju inhalacijom pomoću konjskog inhalacionog uređaja. Tretman sa monoterapijom LAMA 1 (maksimalno 2000 Pg po primeni), monoterapijom ciklezonidom (maksimalno 3212,5 Pg po primeni) i sa kombinacijama LAMA 1 i ciklezonida (maksimalna doza LAMA 1 je 2000 Pg po primeni i maksimalna doza ciklezonida je 3712,5 Pg po primeni) ispitano je u studiji.

U studiji se mere ponderisane kliničke ocene varijabilnih funkcija pluća (promena u transpulmonalnom pritisku ('PL), plućna rezistencija (RL) i plućna elastancija (EL)).

Poboljšanje kod varijabilnih funkcija pluća i ponderisanoj kliničkoj oceni primećeno je u svim tretiranim grupama u različitom obimu. Slično tome, početak aktivnosti pokazuje razliku među tretiranim grupama koje počinju već nekoliko minuta nakon primene leka.

REFERENCE:

1. Kutasi O., Balogh N., Lajos Z., Nagy K., Szenci O.: Diagnostic approaches for the assessment of equine chronic pulmonary disorders. J. Eq. Vet. Sci. (2011) 31: 400-410

2. Coutil L.L:, Hoffman A.M., Hodgson J., Buechner-Maxwell V., Viel L., Wood J.L.N.

and Lavoie J.-P.: Inflammatory airway disease of horses. J. Vet. Intern. Med. (2007) 21: 356-361

3. Dauvillier J., Felippe M.J.B., Lunn D.P., Lavoie-Lamoureux A., Leclere M., Beauchamp G., Lavoie J.-P.: Effect of long-term fluticasone treatment on immune function in horses with heaves. J. Vet. Intern. Med. (2011) 25: 549-557

4. Tashkin D.P. and Fabbri L.M.: Long-acting beta-agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents. Resp. Research (2010) 11: 149

5. Barnes P.J.: The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease.

Am J Med (2004) 117 (Suppl 12A):24S–32S.

6. Robinson N.E., Derksen F.J., Berney C. and Goossens L.:The airway response of horses with recurrent airway obstruction (heaves) to aerosol administration of ipratropium bromide. Equine Veterinary Journal (1993), vol.25, no.4, pages 299 -303.pdf

1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili druga farmaceutski prihvatljiva so njegovog katjona, za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara, poželjeno kod konja, u kojoj LAMA je jedinjenje sa opštom formulom:

u kojoj A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem, R<1>i R<2>označavaju C1-C4-alkil, koji može biti opciono supstituisan sa hidroksi ili halogen; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, hidroksi, CF3, CN, NO2 ili halogen; R<7>označava vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-halogen, halogen-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-OH, CF3, -C1-C4-alkilen- C1-C4-alkiloksi, -OCOC1-C4-alkil, -O-COC1-C4-alkil-halogen, -O-COCF3 ili halogen, opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili njihovih racemata, dok 2 ako A označava , R<1>i R<2>označavaju metil i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik, R<7>ne može biti i vodonik, poželjno LAMA je jedinjenje sa formulom (LAMA 1):
2. Muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili druga farmaceutski prihvatljiva so njegovog katjona, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog katjona, u kombinaciji sa glukokortikoidom kao što je ciklezonid ili budezonid ili farmaceutskom kompozicijom koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao lek kod kopitara kao što je konj, u kojoj LAMA je jedinjenje sa opštom formulom:

u kojoj A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem, R<1>i R<2>označavaju C1-C4-alkil, koji može biti opciono supstituisan sa hidroksi ili halogen; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, hidroksi, CF3, CN, NO2 ili halogen; R<7>označava vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-halogen, halogen-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-OH, CF3, -C1-C4-alkilen-C1-C4-alkiloksi, -O-COC1-C4-alkil, -O-COC1-C4-alkil-halogen, -O-COCF3 ili halogen, opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili njihovih racemata, dok ako A označava , R<1>i R<2>označavaju metil i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik, R<7>ne može biti i vodonik, poželjno LAMA je jedinjenje sa formulom (LAMA 1):

4 3. Muskarinski antagonist sa dugim delovanjem (LAMA) ili druga farmaceutski prihvatljiva so njegovog katjona, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog katjona, u kombinaciji sa glukokortikoidom kao što je ciklezonid ili farmaceutskom kompozicijom koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja bolesti disajnih puteva kod kopitara poželjno konja, u kojoj LAMA je jedinjenje sa opštom formulom:

u kojoj A označava dvostruko vezanu grupu izabranu između sledećih

X<->označava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem, R<1>i R<2>označavaju C1-C4-alkil, koji može biti opciono supstituisan sa hidroksi ili sa halogen; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, hidroksi, CF
3, CN, NO2 ili halogen; R<7>označava vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-halogen, halogen-C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkilen-OH, CF3, -C1-C4-alkilen-C1-C4-alkiloksi, -O-COC1-C4-alkil, -O-COC1-C4-alkil-halogen, -O-COCF3 ili halogen, opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili njihovih racemata, dok ako A označava , R<1>i R<2>označavaju metil i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>označavaju vodonik, R<7>ne može biti i vodonik, poželjno LAMA je jedinjenje sa formulom (LAMA 1):
4. LAMA prema sa patentnim zahtevom 2 ili 3, pri čemu farmaceutska kompozicija je farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i glukokortikoid kao što je ciklezonid ili budezonid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i opciono beta-2 adrenoreceptorni agonist kao što je beta-2 adrenergički agonist sa dugim delovanjem (LABA) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. 5. LAMA prema bilo kojim od patentnih zahteva 2 do 4, pri čemu se LAMA i glukokortikoid dalje kombinuju sa beta-2 adrenoreceptorskim agonistom, kao što je beta-2 adrenergički agonist sa dugim delovanjem (LABA) ili sa njegovim farmaceutski prihvatljivim solima. 6. LAMA prema patentnim zahtevima 1 i 3 do 5, pri čemu je bolest disajnih puteva plućna bolest, poželjno bolest disajnih puteva je izabrana iz grupe koja se sastoji od: rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO), opstruktivne plućne bolesti povezane sa letnjom ispašom (SPAOPD) i inflamatorne bolesti disajnih puteva (IAD). 7. LAMA prema patentnim zahtevima 1 do 6, pri čemu je navedena LAMA ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA tečna formulacija, poželjno je delimično etanolna formulacija, najpoželjnije navedena tečna formulacija je za inhalaciju. 8. LAMA prema patentnim zahtevima 1 do 7, pri čemu se navedena LAMA ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA daje preko (konjskog) inhalacionog uređaja, poželjno pomenuti inhalacioni uređaj sadrži: a. inhalacioni uređaj pod pritiskom ili kapljični vodeno/etanolni inhalacioni uređaj, kao što je inhalacioni uređaj Respimat® ili drugi inhalacioni uređaj koji koristi Respimat® tehnologiju generisanja aerosola i b. adapter za primenu kod kopitara. 9. LAMA prema patentnim zahtevima 1 do 8, pri čemu se LAMA 1 ili farmaceutski prihvatljiva so njegovog katjona primenjuje u dozi od 100 Pg do 3000 Pg eks inhalator, 200 Pg do 2000 Pg eks inhalator, 200 Pg do 800 Pg eks inhalator, poželjno u dozi od 200 Pg do 800 Pg eks inhalator. 10. LAMA prema patentnim zahtevima 2 do 8, pri čemu se ciklezonid ili farmaceutska kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so primenjuje u dozi od 100 Pg do 5000 Pg eks inhalator, 450 Pg do 3712.
5 Pg eks inhalator, 900 Pg do 3712,5 Pg eks inhalator, poželjno u dozi od 900 Pg do 3712,5 Pg eks inhalator. 11. LAMA prema bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu se LAMA ili farmaceutska kompozicija koja sadrži LAMA daje jedanput ili dva puta dnevno, poželjno jednom dnevno. 12. LAMA prema bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu koncentracija LAMA 1 iznosi između 0,2 do 7% m/V, poželjnije 0,3 do 6,0% m/V ili 0,4 do 5% m/V od ukupne kompozicije.