RS59639B1 - Procesi za izradu derivata indazola - Google Patents

Procesi za izradu derivata indazola

Info

Publication number
RS59639B1
RS59639B1 RS20191554A RSP20191554A RS59639B1 RS 59639 B1 RS59639 B1 RS 59639B1 RS 20191554 A RS20191554 A RS 20191554A RS P20191554 A RSP20191554 A RS P20191554A RS 59639 B1 RS59639 B1 RS 59639B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
salt
added
mol
Prior art date
Application number
RS20191554A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Nicholas Bream
John David Hayler
Alan Geoffrey Ironmonger
Peter Szeto
Michael Robert Webb
Katherine Marie Penelope Wheelhouse
Robert David Willacy
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS59639B1 publication Critical patent/RS59639B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove procese za izradu jedinjenja i njihovih soli, pri čemu su jedinjenja inhibitori aktivnosti ili funkcije fosfoinozitid 3’OH kinaza izooblika delta (PI3Kδ), i novih međuproizvoda.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Internacionalna patentna prijava PCT/EP2010/055666 (publikacija broj WO2010/125082) opisuje jedinjenja koja imaju opštu formulu (I):
gde
R<1>’ je 9- ili 10-člani biciklični heteroaril pri čemu 9- ili 10-člani biciklični heteroaril sadrži od jedan do tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika i azota i opciono je supstituisan sa C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo, -CN ili -NHSO2R<5>’grupom, ili
piridinil grupom opciono supstituisanom sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, -OR<6>’, halo i -NHSO2R<7>’ grupe;
R<2>’ i R<3>’, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, su vezani da formiraju 6- ili 7-člani heterociklil pri čemu 6- ili 7-člani heterociklil opciono sadrži atom kiseonika i drugi atom azota i opciono je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil grupe;
R<4>’ je vodonik ili metil grupa;
R<6>’ je vodonik ili C1-4alkil grupa; i
R<5>’ i R<7>’ su svaki nezavisno C1-6alkil, ili fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od halo atoma;
i njihove soli.
[0003] Primeri iz WO2010/125082 opisuju izradu 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazola koji može da bude predstavljen formulom (II):
u daljem tekstu označen kao "Jedinjenje A" i njegove hidrohloridne soli i izradu N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamida koji može da bude predstavljen formulom (III):
ovde dalje označen kao "Jedinjenje B" i njegove (R)-mandelatne soli.
[0004] Internacionalna patentna prijava PCT/EP2011/068604 (publikacija broj WO2012/055846) opisuje novi polimorf Jedinjenja A i soli Jedinjenja A i njihove polimorfe, procese za njihovu izradu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u tretmanu različitih poremećaja.
[0005] Internacionalna patentna prijava PCT/EP2011/065419 (publikacija broj WO2012/032067) opisuje nove polimorfe i soli Jedinjenja B, procese za njihovu izradu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u tretmanu različitih poremećaja.
[0006] WO2012/032065 opisuje i alternativni put (Put B) za Jedinjenja A i B.
[0007] Procesi za izradu Jedinjenja A i B opisani u WO2010/125082, WO2012/055846 i WO2012/032067 nisu pogodni za proizvodnju jedinjenja na komercijalnom nivou. Na primer, jedan od opisanih postupaka koristi reagens kalaja u ključnoj fazi udvajanja oksazol-indazol. Reagensi kalaja su obično toksični i štetni za okolinu. Alternativni proces koji izbegava upotrebu reagensa kalaja je opisan u WO2012/055846. Međutim, ovaj proces zahteva veliki broj faza, počevši od skupih početnih materijala i ima mali ukupan prinos.
[0008] Zbog toga ostaje potreba za razvojem poboljšanog procesa za izradu Jedinjenja A i B koji mogu da budu pogodni za upotrebu na komercijalnom nivou.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje nove procese za izradu jedinjenja formule (IV) i njihovih soli
gde su R<1>i R<2>kako je niže definisano, i novih međuproizvoda.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0010] Ovaj pronalazak obezbeđuje brojne aspekte koji se odnose na proces sumiran u niže datoj Šemi 1:
Šema 1
[0011] Prema tome, u jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule (IV) i njihovih soli
gde je
R<1>
i
R<2>je
ili
R<1>je
a
R<2>je
pri čemu proces uključuje:
(a) reakciju jedinjenja formule (VII) ili njegove soli
gde je R<1a>
sa jedinjenjem formule (X) ili njegovom solju
gde je X halogen a P je zaštitna grupa, u prisustvu paladijum katalizatora da se dobije jedinjenje formule (XI) ili njegova so
gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano,
(b) reakciju jedinjenja formule (XI) ili njegove soli sa sredstvom za borilaciju u prisustvu sistema katalizatora da se dobije jedinjenje formule (XII) ili njegova so
gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano,
(c) reakciju jedinjenja formule (XII) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (XIV) ili njegovom solju
R<2>- X<1>(XIV)
gde je R<2>kako je prethodno definisano a X<1>je halogen, u prisustvu paladijum katalizatora da se dobije jedinjenje formule (XIII) ili njegova so
gde su R<18>, R<2>i P kako je prethodno definisano, i
(d) reakciju jedinjenja formule (XIII) ili njegove soli sa redukcionim sredstvom a nakon toga se izvrši deprotekcija.
[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje procese za izradu jedinjenja formule IV koji uključuju sve četiri faze a, b, c i d.
[0013] U jednom ostvarenju, R<1>je
a R<2>je
tako da su jedinjenje formule (IV) ili njegova so dobijeni procesom iz pronalaska Jedinjenje A ili njegova so.
[0014] U narednom ostvarenju, R<1>je
1
a R<2>je
tako da su jedinjenje formule (IV) ili njegova so dobijeni procesom iz pronalaska Jedinjenje B ili njegova so.
[0015] Soli Jedinjenja A i B koje mogu da se izrade u skladu sa pronalaskom uključuju hidrohloridnu, hidrobromidnu, nitratnu, metilnitratnu, sulfatnu, bisulfatnu, sulfamatnu, fosfatnu, acetatnu, hidroksiacetatnu, fenilacetatnu, propionatnu, butiratnu, izobutiratnu, valeratnu, maleatnu, hidroksimaleatnu, akrilatnu, fumaratnu (na primer hemi fumaratnu), malatnu, tartaratnu, citratnu, salicilatnu, p-aminosalciklatnu, glikolatnu, laktatnu, heptanoatnu, ftalatnu, oksalatnu, sukcinatnu (na primer hemi sukcinatnu), benzoatnu, oacetoksibenzoatnu, hlorbenzoatnu, metilbenzoatnu, dinitrobenzoatnu, hidroksi-benzoatnu, metoksibenzoatnu, naftoatnu, hidroksinaftoatnu, mandelatnu, tanatnu, formatnu, stearatnu, askorbatnu, palmitatnu, oleatnu, piruvijatnu, pamoatnu (na primer hemi pamoatnu), malonatnu, lauratnu, glutaratnu, glutamatnu, estolatnu, metansulfonatnu (mesilatnu), etansulfonatnu (esilatnu), 2-hidroksietansulfonatnu, benzensulfonatnu (besilatnu), paminobenzensulfonatnu, p-toluensulfonatnu (tosilatnu), naftalen-2-sulfonatnu, naftalendisulfonatnu (na primer hemi naftalendisulfonatnu), mesitilensulfonatnu, bifenildisulfonatnu (na primer hemi bifenildisulfonatnu), cinamatnu (na primer hemi cinamatnu), sebakatnu (na primer hemi sebakatnu), piromelitatnu (na primer hemi piromelitatnu) i benzendiakrilatnu (na primer hemi benzendiakrilatnu) so.
[0016] U jednom ostvarenju, proces iz ovog pronalaska može da se koristi za izradu hemi sukcinatne soli Jedinjenja A. U narednom ostvarenju, proces iz ovog pronalaska može da se koristi za izradu benzoatne soli Jedinjenje A. Benzoatna so Jedinjenja A ima neke karakteristike koje mogu da je učine posebno pogodnom za razvoj kao inhalacionog leka, preciznije, ima odgovarajuću rastvorljivost u veštačkom fluidu pluća, dobru hemijsku i fizičku stabilnost i odgovarajuću higroskopnost.
[0017] Okvirom ovog otkrića su takođe obuhvaćeni neki solvati, na primer hidrati, kompleksi i polimorfni oblici 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol benzoata.6-(1H-Indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol benzoat može da egzistira u kristalnom ili nekristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Za soli koje su u kristalnom obliku, stručnjak sa iskustvom će da zna da mnogu da se formiraju farmaceutski prihvatljivi solvati pri čemu su molekule rastvarača inkorporirane u kristalnu rešetku u toku kristalizacije. Solvati mogu da obuhvate nevodene rastvarače kao što su etanol, izopropanol, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin i EtOAc, ili mogu da uključe vodu kao rastvarač koji je inkorporiran u kristalnu rešetku. Solvati kod kojih je voda rastvarač koji je inkorporiran u kristalnu rešetku su obično označeni kao "hidrati". Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate kao i komozicije koje sadrže promenljive količine vode. Kao što stručnjak sa iskustvom zna, količina vode može da zavisi od uslova, na primer od vlažnosti. Na primer, sa smanjenjem vlažnosti može da se smanji količina vode a ukoliko količina vlage raste može da raste količina vode. Ovakve promene u količini vode su obuhvaćene okvirom otkrića.
[0018] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule (XI) i njihovih soli
gde je R<1a>
a P je zaštitna grupa, pri čemu proces uključuje reakciju jedinjenja formule (VII) ili njegove soli
gde je R<1a>kako je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (X) ili njegovom solju
gde je X halogen a P je kako je prethodno definisano, u prisustvu paladijum katalizatora.
[0019] U jednom ostvarenju, R<1a>je
U narednom ostvarenju, R<1a>je
[0020] Zaštitna grupa P može da bude bilo koja pogodna zaštitna grupa opisana u, na primer, Protective Groups in Organic Synthesis by Wuts and Greene (John Wiley & Sons). U jednom ostvarenju, zaštitna grupa je tetrahidro-2H-piran-2-il.
[0021] U jednom ostvarenju, X je hlor. U narednom ostvarenju, X je brom.
[0022] Paladijum katalizator korišćen u formiranju prethodno opisanog jedinjenja formule (XI) može da bude bilo koji odgovarajući kompleks paladijum katalizatora, na primer
1
paladijum kompleks sa odgovarajućim ligandom. Ligand može da bude, na primer, Buchwald ligand kao što su XPhos (2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil) ili RuPhos (2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksibifenil). U jednom ostvarenju, paladijum katalizator je paladijum kompleks sa XPhos.
[0023] Jedinjenje formule (VII) ili njegova so mogu da se izrade od etil oksazol-5-karboksilne kiseline, jedinjenja formule (V) ili njegove soli
hidrolizom da se dobije oksazol-5-karboksilna kiselina, jedinjenje formule (VI) ili njegova so
nakon toga aminacijom sa 1-(izopropil)piperazinom ili (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolinom.
[0024] Alternativno, jedinjenje formule (VII) ili njegova so mogu da se izrade direktno tretmanom sa etil oksazol-5-karboksilnom kiselinom sa 1-(izopropil)piperazinom ili (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolinom u prisustvu enzima. U jednom ostvarenju, enzim je liofilizirana lipaza TL.
[0025] Jedinjenje formule (X) ili njegova so mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule (VIII) ili njegove soli
gde je X kako je prethodno definisano, sa izoamil nitritom, a nakon toga protekcijom.
[0026] Alternativno, u narednom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule (XI) i njihovih soli
gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, pri čemu proces uključuje reakciju jedinjenja formule (Va) ili njegove soli
gde je R<3>C1-6alkil grupa, kao što je etil (da se dobije jedinjenje formule (V) kako je prethodno definisano), sa jedinjenjem formule (X) ili njegovom solju
gde je X halogen a P je kako je prethodno definisano, u prisustvu paladijum katalizatora, a nakon toga hidrolizom i aminacijom sa 1-(izopropil)piperazinom ili (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolinom.
1
[0027] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule (XII) i njihovih soli
gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano,
pri čemu proces uključuje reakciju jedinjenja formule (XI) ili njegove soli
gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, sa sredstvom za borilaciju u prisustvu sistema katalizatora.
[0028] Sredstvo za borilaciju u skladu sa ovim pronalaskom može da bude bilo koje pogodno sredstvo za borilaciju kao što je pinakolbor.
[0029] Sistem katalizatora korišćen u skladu sa ovim pronalaskom može da bude bilo koji pogodan sistem katalizatora kao što su iridijum, nikl, gvožđe, rodijum ili kobalt sistem katalizatora. Odgovarajući sistemi katalizatora su opisani, na primer, u Chem. Commun., 2015, 51, 6508-6511; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 17258-17261; i J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4133-4136. U jednom ostvarenju, sistem katalizatora je iridijum sistem
1
katalizatora, na primer, (1,5-ciklooktodien)(metoksi)iridijum (I) dimer.
[0030] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule (XIII) i njihovih soli
gde su R<1a>, R<2>i P kako je prethodno definisano,
pri čemu proces uključuje reakciju jedinjenje formule (XII) ili njegove soli
gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (XIV) ili njegovom solju
R<2>-X<1>(XIV)
gde je R<2>kako je prethodno definisano a X<1>je halogen, u prisustvu paladijum katalizatora.
[0031] U jednom ostvarenju, X<1>je hlor. U narednom ostvarenju, X<1>je brom.
[0032] Paladijum katalizator korišćen u formiranju prethodno opisanog jedinjenja formule (XIII) može da bude bilo koji pogodan kompleks paladijum katalizatora, na primer, kompleks paladijuma za pogodnim ligandom Ligand može da bude, na primer, Buchwald ligand kao što su XPhos (2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil) ili tricikloheksilfosfin. U jednom
1
ostvarenju, paladijum katalizator je kompleks paladijuma sa XPhos.
[0033] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule (IV) i njihovih soli
gde su R<1>i R<2>kako je prethodno definisano,
pri čemu proces uključuje reakciju jedinjenja formule (XIII) ili njegovih soli
gde su R<1a>, R<2>i P kako je prethodno definisano, sa redukcionim sredstvom a nakon toga deprotekcijom.
[0034] Redukciono sredstvo može da bude bilo koje odgovarajuće redukciono sredstvo kao što je hidrid, na primer, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL) ili natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-AI). U jednom ostvarenju, redukciono sredstvo je litijum aluminijum hidrid.
[0035] Kao što stručnjak sa iskustvo razume, uslovi potrebni za deprotekciju će da zavise od prirode zaštitne grupe. Ukoliko je upotrebljena zaštitna grupa tetrahidro-2H-piran-2-il, ona može da se ukloni pod kiselim uslovima. Jedinjenja međuproizvodi formula (VII), (XI), (XII) i (XIII) su nova i prema tome jedinjenja i njihove soli predstavljaju naredni aspekt pronalaska.
1
[0036] U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VII) ili njegovu so gde je R<1a>
[0037] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (XI) ili njegovu so gde je R<1a>
a P je tetrahidro-2H-piran-2-il.
[0038] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (XII) ili njegovu so gde je R<1a>
a P je tetrahidro-2H-piran-2-il.
[0039] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (XIII) ili njegovu so gde je R<1a>
R<2>je
a P je tetrahidro-2H-piran-2-il.
1
[0040] Posebno ostvarenje ovog pronalaska je pokazano u niže datoj Šemi 2 i detaljno je opisano u narednim Primerima, koji predstavljaju samo ilustraciju bez namere da ograniče okvir ovog pronalaska na bilo koji način.
Oksalil hlorid
i-PrOAc, K2CO3
,
(MeOH solvat) Šema 2
[0041] Kako se ovde koriste, simboli i skupovi korišćeni u ovim procesima, šemama i primerima su konzistentni sa istim korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi početni materijali su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i koršćeni bez naknadnog prečišćavanja. Preciznije, niže date skraćenice mogu da se koriste u primerima i kroz celu specifikaciju:
Ac Acetil
COD 1,5-ciklooktadien
CPME ciklopentil metil etar
DHP 3,4-Dihidro-2H-piran
DMSO Dimetil sulfoksid
Et Etil
EtOAc Etil acetat
2
g Gram
h sat(i)
IPA izopropanol
iPr izopropil
HPLC Visoko efikasna tečna hromatografija
kg kilogrami
L Litre
Me Metil
Mg Miligrami
MIBK Metil izobutil keton
Min Minut(i)
ml Mililitri
mol Moli
mmol Milimoli
Pin Pinakol
RuPhos 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksibifenil Rt vreme retencije
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TMS Trimetilsilan
XPhos 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil XRPD difrakcija X-zraka praška
PRIMERI
Međuproizvod 1
Oksazol-5-karboksilna kiselina
[0042]
[0043] Vodeni rastvor litijum hidroksid monohidrata (124.5 kg rastvora izrađenog od 49.44 kg litijum hidroksid monohidrata rastvorenog u 319 kg vode, 398 mol) se doda u rastvor etil 5-oksazolkarboksilata (54 kg, 382.7 mol) u vodi (54 kg) održavajući temperaturu ispod 25 °C. Reakcija se meša 6.5 h a nakon toga se doda koncentrovani vodeni rastvor HCl (64.8 kg) održavajući temperaturu ispod 25 °C, kristalizacijom ohladi na 5 °C i ostavi da stoji 1 h. Produkt se izdvoji filtriranjem, ispere sa hladnom vodom (88 kg), nakon toga sa izopropanolom (171 kg) i suši pod vakuumom na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (37.88 kg, 87.5%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.68 (br. s., 1 H), 8.59 (s, 1 H), and 7.88 (s, 1 H).
Međuproizvod 2
(4-Izopropilpiperazin-1-il)(oksazo)-5-il)metanon
[0044]
Postupak A
[0045] Oksalil hlorid (47.7 kg, 375.8 mol) se doda u rastvor oksazol-5-karboksilne kiseline (32.88 kg, 290.8 mol) u izopropil acetatu (144 kg) održavajući temperaturu na 52-58 °C. Temperatura se poveća na 58.5 °C, rastvor meša 5 h a nakon toga ohladi na 20 °C. Reaktivna smeša se doda u rastvor 1-(izopropil)piperazina (41 kg, 319.8 mol) i kalijum karbonata (118.4kg) u izopropil acetatu (348 kg) i vodi (103 kg) održavajući temperaturu ispod 25 °C. Reakcija se meša 15 minuta, temperatura se poveća na 33 °C i organska faza ispere sa vodom (191 kg), koncentruje pod sniženim pritiskom do 95 L i ohladi na 20 °C. n-Heptan (157 kg) se doda i produkt kristalizacije se meša 2 h, izdvoji filtriranjem, ispere sa n-heptanom (157 kg) i suši pod vakuumom na 40 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (57.14 kg, 88.0%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 3.91-3.73 (m, 4 H), 2.75 (spt., J=6.5 Hz, 1 H), 2.63-2.52 (m, 4 H) i 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Postupak B
[0046] 1-Izopropilpiperazin (1.06 g, 8.24 mmol) i etil-oksazol-5-karboksilat (1.16 g, 8.24 mmol) se dodaju u suspenziju 5 Å molekularnih sita (8.0 g) u ciklopentil metil etru (40 mL) i meša 1 h na 55 °C. Doda se liofilizirana lipaza TL (2.0 g) a, reaktivna smeša meša 28.75 h, nakon toga filtrira kroz papir od staklenih vlakana, ispere sa ciklopentil metil estrom (3 x 6 mL). Kombinovani filtrat i ispirci se koncentruju pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak ponovo prevede u žitku masu u metil cikloheksanu (6 mL), izdvoji filtriranjem, ispere sa metil cikloheksanom (2 x 5 mL) i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.40 g, 76%).
Međuproizvod 3
4-Hlor-1H-indazol
[0047]
[0048] Anhidrid sirćetne kiseline (69 kg, 675.9 mol) se na 25°C doda u izmešanu žitku masu 3-hlor-2-metilanilina (30 kg, 211.9 mol), kalijum acetata (25 kg, 254.7 mol) i metiltetrahidrofurana (302 L) a nakon toga meša 2 h. U žitku masu se doda izopentil nitrit (44.5 kg, 379.9 mol) i sadržaji se zagrevaju 18 h na 73 °C. Žitka masa se ohladi na 20 °C, nakon toga se doda voda (90 L) i reakcija ohladi na 5 °C. Doda se vodeni rastvor NaOH (105 L 32%m/v), rastvor se zagreje na 40 °C i meša 2 h. Niža vodena faza se ukloni i organski sloj ispere sa vodom (150 L) a nakon toga slanim rastvorom (18 kg u 90 L vode). Organski sloj se koncentruje do 90 L destilacijom pod atmosferskim pritiskom i rastvarač zameni sa nheptanom i izvrši destilacija pod atmosferskim pritiskom do finalne zapremine od 240 L. Žitka masa se ohladi na 7 °C, meša 2 h i čvrsta supstanca izdvoji filtriranjem. Pogača se ispere sa heptanom (2 x 60 L) i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.6 kg, 73%).
<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ = 8.08 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H) HPLC r.t - 1.94 min.
2
Međuproizvod 4
4-Hlor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
[0049]
[0050] Trifluorosirćetna kiselina (3.5 kg, 30.7 mol) se doda u rastvor 4-hlor-1H-indazola (23 kg, 15.1 mol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (43.1 kg, 512.7 mol) u etil acetatu (235 L). Reaktivna smeša se zagreva 4 h na 80 °C, nakon toga ohladi na 23 °C, doda se trietilamin (3.2 kg, 31.6 mol) i meša 30 min. Rastvarač se zameni sa izopropanolom destilacijom pod atmosferskim pritiskom do finalne zapremine od 138 L. Rastvor se ohladi na 55 °C i doda se voda (138 L) održavajući temperaturu. Rastvor se ohladi na 42 °C i zaseje (8 g), nakon toga ohladi na 30 °C, ostavi 10 h i doda se voda (46 L), ohladi na 18 °C i žitka masa se meša 2 h, nakon toga izdvoji filtriranjem, ispere sa smešom 6:1 v/v voda/2-propanol (2 x 46 L) i suši pod vakuumom na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (28.8 kg, 80.7%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H).
Međuproizvod 5
(4-Izopropil)piperazin-1-il)(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)metanon
[0051]
Postupak A
[0052] Paladijum hlorid (0.74 kg, 4.2 mol) i XPhos (4.36 kg, 9.1 mol) se suspenduju u ciklopentil metil etru (372 L). Dodaju se 4-hlor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (36 kg, 152.1 mol), (4-izopropilpiperazin-1-il)(oksazol-5-il)metanon (34.78 kg, 155.8 mol) i kalijum karbonat (325 meša, 35.64 kg, 257.9 mol) i isperu u ciklopentil metil etru (2.58 kg). Doda se rastvor pivalinske kiseline (9.294 kg, 91.0 mol) rastvorene u ciklopentil metil etru (10 L), zatim se ispere sa ciklopentil metil etrom (10 L). Reakcija se degasira pod vakuumom i ponovo tri puta napuni sa azotom, nakon toga zagreva 5 h pod refluksom i sadržaji ohlade na 40 °C. Reaktivna smeša se ispere sa vodom (144 L) nakon toga sa 5%m/m vodenim rastvorom natrijum hlorida (151.2 kg) i organska faza se koncentruje pod atmosferskim pritiskom do 288 L. Reaktivna smeša se filtrira u drugu posudu i filter ispere sa ciklopentil metil etrom (36 L), nakon toga destiliše do 108 L pod atmosferskim pritiskom. U posudu se doda metil cikloheksan (162 L) održavajući temperaturu na 75 °C, sadržaji se nakon toga ohlade na 62-65 °C i kristalizacija zaseje sa (4-izopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5- il)metanonom (90 g) suspendovanim u ohlađenom metil cikloheksanu (0.52 L). Kristalizacija se ostavi 30 minuta na 62 °C, ohladi na 7 °C a nakon toga ostavi na 7 °C u toku noći. Produkt se izdvoji filtriranjem, ispere sa metil cikloheksanom (2 x 72 L) i suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (57.2 kg, 88.9%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.3 Hz, 1 H),7.62 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br. s., 4H), 2.72 (spt., J=6.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H)
2
Postupak B
[0053] 4-Hlor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (10 g, 42.2 mmol), (4-izopropilpiperazin-1-il)(oksazol-5-il)metanon (9.67 g, 43.3 mmol), kalijum karbonat (325 meša, 9.93 g, 71.8 mmol) i pivalinska kiselina (2.59 g, 25.3 mmol) se suspenduju u CPME (90 mL). Reakcija se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga degasira pod vakuumom i ponovo napuni tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum hlorid (206 mg, 1.16 mmol) i XPhos (1.21 g, 2.53 mmol) i isperu sa CPME (10 mL). Reaktivna smeša se degasira pod vakuumom i ponovo napuni tri puta sa azotom, nakon toga zagreva 5 h pod refluksom i sadržaji ohlade na 50°C. Reaktivna smeša se ispere sa 3%m/m vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL), nakon toga sa 20%m/m vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL) i organska faza se koncentruje pod atmosferskim pritiskom do 80 mL. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i ostavi u toku noći. Reaktivna smeša se nakon toga filtrira u drugu posudu i filter ispere sa CPME (20 mL), nakon toga destiliše do 30 mL pod atmosferskim pritiskom. Sadržaji se ohlade na 80°C i u posudu se doda metil cikloheksan (45 mL) održavajući temperaturu na 75°C, sadržaji se nakon toga ohlade na 62-65°C i kristalizacija zaseje sa (4-izopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)metanonom. Kristalizacija se ostavi 30 minuta na 63°C, ohladi na 5°C u toku 6 h a nakon toga ostavi na 5°C u toku noći. Produkt se izdvoji filtriranjem, ispere sa hladnim metil cikloheksanom (2 x 20 mL) i suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (13.52 g, 76%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.3 Hz, 1 H),7.62 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br. s., 4H), 2.72 (spt., J=6.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.68 -1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H)
Međuproizvod 6
(4-Izopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)metanon
[0054]
2
[0055] Pinakolbor (40.80 kg, 318.8 mol) se na 20 °C doda u izmešani rastvor (4-izopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetrahdro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)metanona (54.00 kg, 127.5 mol), (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridijum(I) dimera (0.864 kg, 1.30 mol) i 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (1.51 kg, 6.39 mol) u THF (243.2 kg). Reakcija se zagreva 8 h pod refluksom, nakon toga ohladi na 20 °C i prenese u posudu koja sadrži izopropanol (253.8 kg) i ispere sa THF (23.8 kg). Rastvarač se destiliše do 270 L na 200 mbar i doda se izopropanol (253.8 kg) a nakon toga redestiliše do 324 L na 100 mbar. Smeša za kristalizacija se zagreva 4 h na 40 °C, ohladi na 20 °C, meša u toku noći, izdvoji filtriranjem, ispere sa izopropanolom (84.8 kg) i suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (57.35 kg, 82.8%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.85 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 5H), 2.78 (spt., J=6.4 Hz, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 5H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.72 -1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 12H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Međuproizvod 7
(2-(6-(1H-indol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon
[0056]
2
Postupak A
[0057] 4-Hlorindol (13.8 kg, 91.04 mol) se doda u izmešani rastvor (4-izopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)metanona (50 kg, 91.00 mol), paladijum acetata (0.2 kg, 0.89 mol), XPhos (0.65 kg, 1.36 mol) i kalijum fosfata (46.4 kg, 218.6 mol) u MIBK (176 kg) i vodi (250 kg). Reaktivna smeša se 3 x degasira pod vakuumom, nakon toga zagreva 78 minuta na 82 °C i doda se MIBK (300L). Faze se mešaju 30 minuta, nakon toga razdvoje i organska faza ispere sa vodenim rastvorom dobijenim od kalijum karbonata (2.75 kg), N-acetil cisteina (5.2 kg) i vode (250 kg), nakon toga se doda voda (250 kg) i destiliše do 300 L pod atmosferskim pritiskom. Smeša za kristalizaciju se ohladi na 20 °C, meša 5 h, izdvoji filtriranjem, ispere sa MIBK (80 kg) i suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (36.15 kg, 73.7%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 8.35 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 4 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 2.76 (spt., J=6.5 Hz, 1 H), 2.68-2.59 (m, 5 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H),
1.73-1.64 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
Postupak B
[0058] 4-Hlorindol (8.71 kg, 57.46 mol) se doda u izmešani rastvor (4-izopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)metanona (34.55 kg, 62.88 mol) i kalijum fosfata (32.1 kg, 151.2 mol) u MIBK (139.2 kg) i vodi (172.8 kg). Reaktivna smeša se degasira 3 x pod vakuumom, a nakon
2
toga se dodaju paladijum acetat (0.14 kg, 0.62 mol) i XPhos (0.45 kg, 0.94 mol) i isperu sa MIBK (1 kg). Reakcija se zagreva 1 h pod refluksom. Reakcija se ohladi na temperaturi ispod 40 °C i doda se N-acetil cistein (3.59 kg), zatim MIBK (138.2 kg). Faze se zagrevaju na 82°C, izmešaju, nakon toga razdvoje i organska faza ispere sa vodenim rastvorom dobijenim od kalijum karbonata (1.9 kg), N-acetil cisteina (3.59 kg), MIBK (27.6 kg) i vode (173.8 kg), nakon toga se doda voda (172.8 kg) i destiliše do 155 L pod atmosferskim pritiskom. Smeša za kristalizaciju se ohladi na 20°C, meša 22 h, izdvoji filtriranjem, ispere sa MIBK (2 x 55.3 kg) i suši u vakuumskoj pećnici na 50°C da se dobije naslovljeno jedinjenje 24.72 kg, 73%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 8.35 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 4 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 2.76 (spt., J=6.5 Hz, 1 H), 2.68-2.59 (m, 5 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
Primer 1
2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol metanol solvat
Postupak A
[0059] Aluminijum hlorid (2.94 kg, 22 mol) se doda u THF (216 kg) i meša dok se ne rastvori. U posudu se doda (2-(6-(1H-Indol- 4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon (34.75 kg, 64.5 mol) ispere sa THF (0.5 kg) i sadržaji ohladi na 0 °C. Doda se rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (10%m/v, 22.6 kg, 59.6 mol) održavajući temperaturu na manje od 20 °C, zatim se linijski ispere sa THF (0.9 kg). Reakcija se meša 30 minuta a nakon toga se doda EtOAc (15.6 kg) i meša 1 h. Doda se rastvor trietanolamina (2.36 kg) u THF (2.1 L), zatim trietanolamin (36.8 kg) a nakon toga vodeni rastvor NaOH (15%m/v, 121 kg). Faze se razdvoje i organska faza ispere sa vodenim rastvorom NaOH (15%m/v, 121 kg), doda se THF (17 kg) i rastvarač destiliše do 104 L pod atmosferskim pritiskom. Izvrši se destilacija do konstantne zapremine (104 L) dodavanjem MeOH (174 L), a nakon toga se doda MeOH (193.3 kg). Doda se hlortrimetilsilan (35.8 kg, 329.5 mol) i reakcija zagreva 3 h na 50 °C, a nakon toga se doda trietilamin (35.8 kg, 353.8
2
mol) i kristalizacijom ohladi na 20 °C, izdvoji filtriranjem, ispere sa MeOH (2 x 55 kg) i suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (24.80 kg, 81%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.09 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.56 -2.40 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Postupak B
[0060] Aluminijum hlorid (4.25 g, 31.8 mmol) se doda u THF (250 mL) i meša dok se ne rastvori. U posudu se doda (2-(6-(1H-Indol- 4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oksazol-5-il)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon (50 g, 93 mmol) ispere sa THF (100 mL) i sadržaji ohlade na 0-5°C. Doda se rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (10%m/v, 35.6 mL, 85 mmol) održavajući temperaturu na manje od 20°C. Reakcija se meša 105 minuta a nakon toga se doda EtOAc (25 mL) i zatim meša 1 h. Doda se trietanolamin (50.5 mL) a nakon toga vodeni rastvor NaOH (15%m/v, 150 mL). Faze se razdvoje i organska faza ispere sa vodenim rastvorom NaOH (15%m/v, 150 mL) i rastvarač destiliše do 150 mL pod atmosferskim pritiskom. Izvrši se destilacija do konstantne zapremine (150 mL) dodavanjem MeOH (250 mL). U odvojenu posudu se pažljivo doda hlortrimetilsilan (59.3 mL, 464 mol) u MeOH (400 mL). Reakcija se zagreje na 50-55°C i dodaje se metanolni rastvor supstrata u toku približno 2 h. Reakcija se meša 3.25 h na 55 °C a nakon toga se doda trietilamin (71.2 mL, 511 mmol) održavajući temperaturu ispod 60°C i kristalizacija ostavi 2 h na 50°C, ohladi na 20°C u toku 2 h, ostavi 2 dana na 20°C, produkt izdvoji filtriranjem i ispere sa MeOH (2 x 100 mL) i suši u vakuumskoj pećnici na 50°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (35.4 g, 81%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.09 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.56 -2.40 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 2
2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol hemisukcinat
[0061]
Postupak A
[0062] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol metanol solvat (729.1 g, 1.54 mol) i sukcinska kiselina (109.6 g, 0.93 mol) se rastvore u 10%m/m vode u DMSO (4.35 L) na 85 °C. Rastvor se filtrira u narednu posudu, linijski ispere sa zagrejanim 10%m/m voda u DMSO (725 mL) i rastvor održava na 85 °C. Doda se voda (725 mL) održavajući temperaturu na 85 °C, nakon toga se sadržaji ohlade na 40 °C u toku 2 h i kristalizacija zaseje sa 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol hemi-sukcinatom (3.63 g) suspendovanim u 25%m/m voda u DMSO (54 mL), zatim se linijski ispere sa 25%m/m voda u DMSO (18.5 mL). Žitka masa se ostavi 30 minuta na 40 °C a nakon toga se u toku 1 h dodaje voda (1.81 L), sadržaji mešaju 1 h na 40 °C, nakon toga se smeša za kristalizaciju ohladi na 20 °C u toku 1 h, nakon toga ostavi 17 h, produkt izdvoji filtriranjem, ispere sa 40%m/m voda u DMSO (1.45 L), vodom (1.45 L), izopropanolom (2 x 1.45 L) i suši pod vakuumom na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (626 g, 81%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).
1
Postupak B
[0063] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol metanol solvat (10.0 kg, 21.2 mol) i sukcinska kiselina (1.50 kg, 12.7 mol) se rastvore u DMSO (50 L) na 85 °C. Rastvor se filtrira u drugu posudu, linijski ispere sa zagrejanim DMSO (10 L) i rastvor ostavi na 85 °C. Doda se voda (17 L) održavajući temperaturu na 82-88 °C, nakon toga se sadržaji ohlade na 40 °C brzinom od 0.2 °C/min i smeša za kristalizaciju zaseje sa 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol hemi-sukcinatom (50 g) suspendovanim u 25%m/m voda u DMSO (500 mL), zatim se linijski ispere sa 25%m/m voda u DMSO (500 mL). Žitka masa se ostavi 30 minuta nakon toga se u toku 8 h dodaje voda (30 L), sadržaji mešaju 1 h, nakon toga se smeša za kristalizaciju ohladi na 20 °C u toku1 h, nakon toga ostavi 14 h, produkt izdvoji filtriranjem, ispere sa 40%m/m voda u DMSO (40 L), vodom (40 L), izopropanolom (3 x 60 L) kao ispirci žitke mase i suši pod vakuumom na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.25 kg, 68%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).
Postupak C
[0064] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol metanol solvat (629.3 g, 1.33 mol) i sukcinska kiselina (94.4 g, 0.80 mol) se rastvore u DMSO (2.83 L) na 85°C. Rastvor se filtrira u drugu posudu, ispere linijski sa zagrejanim DMSO (629 mL) i rastvor ostavi na 85°C. Doda se voda (1.132 L) održavajući temperaturu na 85°C, nakon toga se sadržaji ohlade na 70°C u toku 1 h i smeša za kristalizaciju zaseje sa 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol hemisukcinatom (3.147 g) suspendovanim u 25%v/v voda u DMSO (31.5 mL), zatim se linijski ispere sa 25%m/m voda u DMSO (31.5 mL). Žitka masa se ostavi 120 minuta, nakon toga se u toku 2.5 h dodaje voda (1.573 L), sadržaj meša 0.5 h, nakon toga smeša za kristalizaciju ohladi na 20°C u toku 3 h, nakon toga ostavi 17 h, izdvoji filtriranjem, uz ispiranje sa sa 40%v/v voda u DMSO (2.52 L), vodom (2.52 L), izopropanolom (2 x 2.52 L) i suši pod vakuumom na 50°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (501.4 g, 75%).
2
<1>H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 3.75 (2H, s), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J
= 6.5 Hz).
Primer 3
2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol benzoat [0065]
[0066] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol (28.55 g, 64.8 mmol) i benzoeva kiselina (8.326 g, 68.2 mmol) se rastvore u DMSO (57 mL) i zagreju na 40 °C a zatim se doda izopropanol (57 mL). Smeša za kristalizaciju se zaseje sa 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)me- thil)oksazol benzoatom* (183.6 mg) i meša 20 minuta, doda se izopropanol (114 mL), ohladi na 20 °C i ostavi u toku noći, nakon toga izdvoji filtriranjem, ispere sa izopropnolom (171 mL) i suši pod vakuumom na 40 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (25.95 g, 71%).
[0067]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.41 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 3H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.61 (br. s., 1H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (sept, J=6.6 Hz, 1H) 2.55 - 2.41 (m, 8H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H).
[0068] Rezultati difrakcije X-zraka praška (XRPD) su dobijeni na PANalytical X’Pert Pro difraktometru praška, model PW3040/60 koristeći X’Celerator detektor. Uslovi dobijanja su: radijacija: Cu Kα, pritisak generatora: 40 kV, snaga generatora: 45 mA, početni ugao: 2.0° 2θ, završni ugao: 40.0° 2θ, veličina faze: 0.0167° 2θ, vreme po fazi: 31.75 sekundi.
Uzorak se pripremi stavljanjem nekoliko miligrama uzorka na silikonski podmetač (nulta pozadina ploče), čime se dobija tanak sloj praška. XRPD rezultati za polimorf 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol benzoata su pokazani na Slici 1.
[0069] Karakteristični XRPD uglovi i d-razmaci za oblik čvrstog stanja su sumirani u Tabeli 1. Položaji pika su mereni pomoću X’Pert Highscore softvera.
Tabela 1
[0070] Preciznije, 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol benzoat seme je dobijeno dodavanjem acetonitrila kao rastvarača u 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)oksazol (19mg) a nakon toga dodavanjem jednog ekvivalenta benzoeve kiseline u THF (3M).
4

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Proces za izradu jedinjenja formule (IV) ili njegove soli
    gde je R<1>
    a R<2>je
    ili R<1>je
    a R<2>je
    naznačeno time što proces uključuje: (a) reakciju jedinjenja formule (VII) ili njegove soli
    gde je R<1a>
    sa jedinjenjem formule (X) ili njegovom solju
    gde je X halogen a P je zaštitna grupa, u prisustvu paladijum katalizatora da se dobije jedinjenje formule (XI) ili njegova so
    gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, (b) reakciju jedinjenja formule (XI) ili njegove soli sa sredstvom za borilaciju u prisustvu sistema katalizatora da se dobije jedinjenje formule (XII) ili njegova so
    gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, (c) reakciju jedinjenja formule (XII) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (XIV) ili njegovom solju R<2>-X<1>(XIV) gde je R<2>kako je prethodno definisano i X<1>je halogen, u prisustvu paladijum katalizatora da se dobije jedinjenje formule (XIII) ili njegova so
    gde su R<1a>, R<2>i P kako je prethodno definisano, i (d) reakciju jedinjenja formule (XIII) ili njegove soli sa redukcionim sredstvom, a nakon toga se izvrši deprotekcija.
  2. 2. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je R<1>
    a R<2>je
  3. 3. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što su svaki X i X<1>nezavisno hlor.
  4. 4. Proces za izradu jedinjenja formule (XI) ili njegove soli
    gde je R<1a>
    a P je zaštitna grupa, naznačeno time što proces uključuje reakciju jedinjenja formule (VII) ili njegove soli
    gde je R<1a>kako je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (X) ili njegovom solju
    gde je X halogen a P je kako je prethodno definisano, u prisustvu paladijum katalizatora.
  5. 5. Proces za izradu jedinjenja formule (XII) ili njegove soli
    gde je R<1a>
    a P je zaštitna grupa, naznačeno time što proces uključuje reakciju jedinjenje formule (XI) ili njegove soli
    gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, sa sredstvom za borilaciju u prisustvu sistema katalizatora.
  6. 6. Proces za izradu jedinjenja formule (XIII) ili njegove soli
    gde je R<1a>
    4 a R<2>je
    ili R<1a>je
    a R<2>je
    a P je zaštitna grupa, naznačeno time što proces uključuje reakciju jedinjenja formule (XII) ili njegove soli
    gde su R<1a>i P kako je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (XIV) ili njegovom solju R<2>-X<1>(XIV) gde je R<2>kako je prethodno definisano a X<1>je halogen, u prisustvu paladijum katalizatora.
  7. 7. Proces za izradu jedinjenja formule (IV) ili njegove soli
    gde je R<1>
    a R<2>je
    ili R<1>je
    a R<2>je
    naznačeno time što proces uključuje reakciju jedinjenja formule (XIII) ili njegove soli
    gde je R<1a>
    a R<2>je
    ili R<1a>je 4
    a R<2>je
    a P je zaštitna grupa, sa redukcionim sredstvom, a nakon toga se izvrši deprotekcija.
  8. 8. Jedinjenje formule (VII) ili njegova so
    naznačeno time što je R<1a>
  9. 9. Jedinjenje formule (XI) ili njegova so
    naznačeno time što je R<1a>
    a P je tetrahidro-2H-piran-2-il.
  10. 10. Jedinjenje formule (XII) ili njegova so
    naznačeno time što je R<1a> 4
    a P je tetrahidro-2H-piran-2-il.
  11. 11. Jedinjenje formule (XIII) ili njegova so
    naznačen time što je R<1a>
    a R<2>je
    a P je tetrahidro-2H-piran-2-il. 4
RS20191554A 2015-06-02 2016-05-31 Procesi za izradu derivata indazola RS59639B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1509492.3A GB201509492D0 (en) 2015-06-02 2015-06-02 Novel processes
PCT/EP2016/062250 WO2016193255A1 (en) 2015-06-02 2016-05-31 Processes to make indazole derivatives
EP16726309.4A EP3303329B1 (en) 2015-06-02 2016-05-31 Processes to make indazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59639B1 true RS59639B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=53677608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191554A RS59639B1 (sr) 2015-06-02 2016-05-31 Procesi za izradu derivata indazola

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10266525B2 (sr)
EP (1) EP3303329B1 (sr)
JP (1) JP6389967B2 (sr)
KR (1) KR20180011115A (sr)
CN (1) CN107660204B (sr)
AU (1) AU2016273752B2 (sr)
BR (1) BR112017023486B1 (sr)
CA (1) CA2983966A1 (sr)
CY (1) CY1122343T1 (sr)
DK (1) DK3303329T3 (sr)
ES (1) ES2760571T3 (sr)
GB (1) GB201509492D0 (sr)
HR (1) HRP20192117T1 (sr)
HU (1) HUE047523T2 (sr)
ME (1) ME03653B (sr)
PL (1) PL3303329T3 (sr)
PT (1) PT3303329T (sr)
RS (1) RS59639B1 (sr)
RU (1) RU2017134467A (sr)
SI (1) SI3303329T1 (sr)
SM (1) SMT201900705T1 (sr)
WO (1) WO2016193255A1 (sr)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR076435A1 (es) * 2009-04-30 2011-06-08 Glaxo Group Ltd Compuestos de indazoles sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y procesos de obtencion de los mismos
RS54286B1 (sr) * 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
JP5876051B2 (ja) * 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
GB201018124D0 (en) * 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
RU2016112266A (ru) 2013-10-17 2017-11-20 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017134467A (ru) 2019-07-15
EP3303329A1 (en) 2018-04-11
BR112017023486B1 (pt) 2023-02-14
PL3303329T3 (pl) 2020-03-31
PT3303329T (pt) 2019-12-16
JP6389967B2 (ja) 2018-09-12
JP2018518477A (ja) 2018-07-12
RU2017134467A3 (sr) 2019-10-11
US20180155334A1 (en) 2018-06-07
SI3303329T1 (sl) 2020-02-28
EP3303329B1 (en) 2019-09-18
HRP20192117T1 (hr) 2020-02-21
BR112017023486A2 (en) 2018-07-24
DK3303329T3 (da) 2019-12-02
AU2016273752B2 (en) 2018-07-05
GB201509492D0 (en) 2015-07-15
WO2016193255A1 (en) 2016-12-08
CN107660204B (zh) 2021-04-13
US10266525B2 (en) 2019-04-23
ME03653B (me) 2020-07-20
CY1122343T1 (el) 2021-01-27
SMT201900705T1 (it) 2020-01-14
CA2983966A1 (en) 2016-12-08
KR20180011115A (ko) 2018-01-31
HUE047523T2 (hu) 2020-04-28
CN107660204A (zh) 2018-02-02
AU2016273752A1 (en) 2017-10-19
ES2760571T3 (es) 2020-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009320683B2 (en) Pyridine-3-carboxyamide derivative
MX2010014224A (es) Un proceso para la preparacion del promotor de apoptosis abt-263.
AU2015353073B2 (en) Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands II
TW201725207A (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
NO340366B1 (no) Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav
CN117069743A (zh) 一种glp-1受体激动剂
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
CA3216002A1 (en) Preparation method for pyrrole amide compound
RU2643146C2 (ru) Способ получения аминокислотных соединений
JP6587320B2 (ja) アルキニルケトン誘導体の製造方法
WO2015018289A1 (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
EP3303329B1 (en) Processes to make indazole derivatives
CN112794851B (zh) 3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用
CN112979643B (zh) 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
CN111499625A (zh) 食欲素受体拮抗剂受体化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN109516974A (zh) 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
TW202400563A (zh) 作為ddr1激酶抑制劑之化合物及醫藥
CN102180870B (zh) {4‑[2‑(芳基‑甲基胺)‑4‑甲基‑噻唑‑5]‑嘧啶‑2}‑芳胺衍生物、制备方法及所述衍生物的制药用途
KR20170044166A (ko) 3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체의 제조 방법
CA2797604A1 (en) Method for producing substituted pyridin-2-one
CN107556237A (zh) 一种3‑(2‑苯乙基)‑2‑吡啶甲酰胺类化合物的制备方法