RS59644B1 - Režimi doziranja imunokonjugata anti-folr1 - Google Patents

Režimi doziranja imunokonjugata anti-folr1

Info

Publication number
RS59644B1
RS59644B1 RS20191523A RSP20191523A RS59644B1 RS 59644 B1 RS59644 B1 RS 59644B1 RS 20191523 A RS20191523 A RS 20191523A RS P20191523 A RSP20191523 A RS P20191523A RS 59644 B1 RS59644 B1 RS 59644B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
folr1
immunoconjugate
antibody
dose
administered
Prior art date
Application number
RS20191523A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J Lutz
Jose Ponte
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52813740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59644(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Publication of RS59644B1 publication Critical patent/RS59644B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Oblast pronalaska uopšteno se odnosi na imunokonjugate anti-FOLR1 za upotrebu u lečenju kancera koji eksprimira FOLR1. Lečenje obezbeđuje dozne režime koji umanjuju neželjena dejstva.
Osnova pronalaska
[0002] Kancer je jedan od vodećih uzroka smrti u razvijenom svetu, sa preko milion ljudi kojima je kancer dijagnostikovan i 500000 smrti godišnje, samo u SAD. Ukupno se procenjuje da će se kod više od 1 od 3 osobe razviti neki oblik kancera tokom njihovog životnog veka. Postoji više od 200 različitih vrsta kancera, od kojih četiri – kancer dojke, pluća, kolorektalni i kancer prostate – čine preko polovine svih novih slučajeva (Jemal et al., 2003, Cancer J. Clin.53:5-26).
[0003] Folatni receptor 1 (FOLR1), poznat i kao folatni receptor-alfa, ili folat-vezujući protein, predstavlja N-glikozilisani protein eksprimiran na plazma membrani ćelija. FOLR1 ima visok afinitet za folnu kiselinu i za nekoliko redukovanih derivata folne kiseline. FOLR1 posreduje u isporuci fiziološkog folata, 5-metiltetrahidrofolata, u unutrašnjost ćelija.
[0004] FOLR1 je prekomerno eksprimiran u velikoj većini kancera jajnika, kao i u mnogim kancerima materice, endometrijuma, pankreasa, bubrega pluća, i dojke, dok je ekspresija FOLR1 u normalnim tkivima ograničena na apikalnu membranu epitelnih ćelija u proksimalnim tubulima bubrega, alveolarne pneumocite pluća, bešiku, testise, horoidni pleksus, i tiroideu (Weitman SD, et al., Cancer Res 52: 3396-3401 (1992); Antony AC, Annu Rev Nutr 16: 501-521 (1996); Kalli KR, et al. Gynecol Oncol 108: 619-626 (2008)). Ovaj obrazac ekspresije FOLR1 čini ga poželjnom metom za terapiju kancera usmerenu na FOLR1.
[0005] Budući da je kancer jajnika tipično bez simptoma do uznapredovalog stadijuma, često se dijagnostikuje u kasnom stadijumu i ima lošu prognozu kada se leči trenutno dostupnim procedurama, tipično hemoterapeuticima posle hirurškog odstranjivanja tumorske mase (von Gruenigen V et al., Cancer 112: 2221-2227 (2008); Ayhan A et al., Am J Obstet Gynecol 196: 81 e81-86 (2007); Harry VN et al., Obstet Gynecol Surv 64: 548-560 (2009)). Stoga postoji jasna neispunjena medicinska potreba za efikasnijim terapeuticima za kancere jajnika.
[0006] Antitela predstavljaju obećavajući postupak za lečenje takvih kancera. Pored toga, imunokonjugati, koji sadrže antitelo konjugovano sa drugim jedinjenjem, na primer, citotoksinom, takođe se ispituju kao potencijalni terapeutici. Konkretno, za imunokonjugate koji sadrže majtanzinoide, koji predstavljaju antigljivične i antitumorske agense biljnog porekla, pokazano je da imaju neke korisne aktivnosti. Izolovanje tri anza-makrolida iz etanolnih ekstrakata Maytenus ovatus i Maytenus buchananii prvi su prijavili S. M. Kupchan et al. i to je predmet SAD pat. br.3,896,111, zajedno sa demonstracijom njihovih antileukemijskih dejstava u mišjim modelima pri doznom opsegu u mikrogramima/kg. Majtanzinoidi, međutim, imaju neprihvatljivu toksičnost, izazivajući i centralne i periferne neuropatije, i sporedne efekte: naročito mučninu, povraćanje, proliv, porast vrednosti u funkcionalnim testovima jetre i, ređe, slabost i letargiju. Ukupna toksičnost je u izvesnom stepenu redukovana konjugacijom majtanzinoida sa antitelima jer konjugat antitela ima toksičnost koja je za nekoliko redova veličine niža za antigen-negativne ćelije u poređenju sa antigen-pozitivnim ćelijama. US 2012/009181 A1 opisuje agense, uključujući antitela, koji se vezuju za humani FOLR1 i imunokonjugate koji sadrže ove agense i citotoksin, za lečenje kancera. WO 2012/135675 A2 opisuje antitela koja se vezuju za humani FOLR1 i imunokonjugate koji sadrže ova antitela i citotoksin za povećanje efikasnosti terapije kancera, kod kojih je detektovana povišena ekspresija FOLR1 gena ili proteina. Međutim, i dalje postoji potreba za identifikovanjem konkretnih doznih režima za imunokonjugate anti-FOLR1 koji su terapijski efikasni kod ljudi, ali ne dovode do neželjenih dejstava.
REZIME PRONALASKA
[0007] U prvom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 polipeptid za upotrebu u lečenju kancera koji eksprimira FOLR1, gde imunokonjugat sadrži majtanzinoid i antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji sadrži region koji određuje komplementarnost (CDR)-1 varijabilnog lakog lanca (VL) prema SEQ ID NO: 6, VL CDR-2 prema SEQ ID NO: 7, VL CDR-3 prema SEQ ID NO: 8, CDR-1 varijabilnog teškog lanca (VH) prema SEQ ID NO: 9, VH CDR-2 prema SEQ ID NO: 11, i VH CDR-3 prema SEQ ID NO: 12, pri čemu kancer predstavlja kancer jajnika, kancer peritoneuma, kancer endometrijuma, ili kancer materice, poželjno, gde kancer predstavlja kancer jajnika koji eksprimira FOLR1, i gde se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
[0008] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 polipeptid za upotrebu u lečenju kancera jajnika koji eksprimira FOLR1, gde imunokonjugat sadrži DM4 i antitelo koje sadrži (i) teški lanac koji sadrži istu aminokiselinsku sekvencu kao što je aminokiselinska sekvenca teškog lanca kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipova kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži istu aminokiselinsku sekvencu kao što je aminokiselinska sekvenca lakog lanca kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774, pri čemu je DM4 vezan za antitelo pomoću sulfo-SPDB, pri čemu je imunokonjugat formulisan za IV primenu, i pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
[0009] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 polipeptid za upotrebu u lečenju kancera peritoneuma koji eksprimira FOLR1, gde imunokonjugat sadrži DM4 i antitelo koje sadrži (i) teški lanac koji sadrži istu aminokiselinsku sekvencu kao što je aminokiselinska sekvenca teškog lanca kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipova kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži istu aminokiselinsku sekvencu kao što je aminokiselinska sekvenca lakog lanca kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774, pri čemu je DM4 vezan za antitelo pomoću sulfo-SPDB, pri čemu je imunokonjugat formulisan za IV primenu, i pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
[0010] U ovom dokumentu obezbeđeno je lečenje primenom imunokonjugata anti-FOLR1 u terapijski efikasnom doznom režimu koji smanjuje neželjena sporedna dejstva. Kao što je u nastavku teksta detaljnije opisano, primena iste doze imunokonjugata anti-FOLR1 kod različitih pacijenata rezultuje suštinskim varijacijama farmakokinetike (npr., Cmax i AUC) imunokonjugata. Pronalazači ovog pronalaska su otkrili, i eksperimenti koji su ovde dati pokazuju, da je okularna toksičnost u korelaciji sa visokom vrednošću Cmax i visokom početnom vrednošću AUC. Međutim, visoke Cmax i početne AUC vrednosti nisu neophodne za efikasnost. Prema tome, ovde je obezbeđeno lečenje pacijenta koji ima kancer koje obuhvata primenu kod pacijenta efikasne doze imunokonjugata koji se vezuje za FOLR1 predmetnog pronalaska, pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 mg/kg prilagođene idealne telesne težine (ADJ ili AIBW). Skraćenice "ADJ" i "AIBW" mogu da se koriste kao sinonimi da označe prilagođenu idealnu telesnu težinu. Takođe, obezbeđeno je lečenje pacijenta koji ima kancer koje obuhvata primenu kod pacijenta efikasne doze imunokonjugata koji se vezuje za FOLR1 predmetnog pronalaska, pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu (npr., 1, 8, i 15. dana četvoronedeljnog rasporeda). Ovde su opisani postupci za lečenje pacijenta koji ima kancer koji obuhvataju primenu kod pacijenta efikasne doze imunokonjugata koji se vezuje za FOLR1, pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 1 do oko 7 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni prema IBW, LBW, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu (npr., 1, 8, i 15. dana četvoronedeljnog rasporeda). Lečenje i postupci koji su ovde opisani mogu da rezultuju smanjenjem toksičnosti, npr., okularne toksičnosti.
[0011] Pri lečenju pacijenta koji ima kancer koje obuhvata primenu kod pacijenta efikasne doze imunokonjugata koji se vezuje za FOLR1, vrednosti Cmax i početne vrednosti AUC koje rezultuju toksičnošću nisu prekoračene. Na primer, u nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 90-160 µg/mL, i u nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 110-160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 2785 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 2741 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 2700 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax koja nije veća od 160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax koja nije veća od 150 µg/mL.
[0012] U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-3500 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-3000 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2785 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2741 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2700 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2500 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-3500 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-3000 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-2785 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-2741 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-2700 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1500-2500 čas•µg/mL.
[0013] U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od 110-160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od 110-150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od 110-140 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od 120-160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 120-150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 120-140 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od 90-160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 90-150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 90-140 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od 100-160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 100-150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija Cmax od oko 100-140 µg/mL.
[0014] Imunokonjugat anti-FOLR1 može da sadrži naelektrisani linker. U nekim primerima izvođenja, imunokonjugat anti-FOLR1 sadrži antitelo huMovl9, linker sulfo-SPDB i majtanzinoid DM4.
[0015] Antitelo ili njegov fragment imunokonjugata predmetnog pronalaska sadrži CDR regione huMOV19 (tj., SEQ ID NO: 6-9, 11 i 12). U nekim primerima izvođenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži sekvence varijabilnog regiona huMOV19 (tj., SEQ ID NO: 3 i 4 ili 5). Antitela ili fragmenti ne sadrže šest CDR mišjeg Mov19 (tj., SEQ ID NO:6-9, 16, i 12). U nekim primerima izvođenja, antitelo je huMov19. Prema pronalasku, imunokonjugat sadrži majtanzinoid. U nekim primerima izvođenja, majtanzinoid je DM4. U nekim primerima izvođenja, imunokonjugat sadrži linker koji je sulfo-SPDB. U nekim primerima izvođenja, imunokonjugat je IMGN853 (huMov19-sulfo-SPDB-DM4).
[0016] Opisano je da anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1 do 7 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.1 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMovl9-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) se primenjuje u dozi od oko 2.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 2.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 2.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 3.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 3.3 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfoSPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 3.75 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMovl9-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 4.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 4.1 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 4.2 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMovl9-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 5.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMovl9-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 5.6 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMovl9-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 6 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 6.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 7 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ). Kilogrami telesne težine mogu da budu prilagođeni AIBW (ADJ). Prema pronalasku, imunokonjugat predmetnog pronalaska primenjuje se u dozi od 6 mg/kg prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
[0017] U nekim primerima izvođenja, anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) primenjuje se približno jednom na svake 4 nedelje. U nekim primerima izvođenja, anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) primenjuje se približno jednom na svake 3 nedelje. U nekim primerima izvođenja, anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) primenjuje se približno jednom na svake 2 nedelje. U nekim primerima izvođenja, anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) primenjuje se približno jednom svake nedelje.
[0018] Opisano je da imunokonjugat može da se primeni u dozi od oko 1 do 7 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat može da se primeni u dozi od oko 1.5 mg/kg do oko 6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat može da se primeni u dozi od oko 1.5, 2.0, 2.5, 3, 3.75, 4.0, 4.1, 4.2, 5.0, 5.5, ili 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat može da se primeni u dozi od oko 1.1, 1.8, 2.5, 3.3, ili 4.2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 1.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 1.1 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 1.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 1.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 2.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 2.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Anti-FOLR1 vezujući agens može da se primeni u dozi od oko 3.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 3.3 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 3.75 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Anti-FOLR1 vezujući agens može da se primeni u dozi od oko 4.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 4.1 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 4.2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Anti-FOLR1 vezujući agens može da se primeni u dozi od oko 5.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primenjuje u dozi od oko 5.6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Anti-FOLR1 vezujući agens može da se primeni u dozi od oko 6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 6.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 može da se primeni u dozi od oko 7 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu.
[0019] Opisano je da imunokonjugat (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1 do 7 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.5 mg/kg do oko 6 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.1 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 1.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 2 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 2.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 2.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom
1
nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 3 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 3.3 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 3.75 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 4 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMovl9-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 4.1 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 4.2 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 5 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 5.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 5.6 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDBDM4) može da se primeni u dozi od oko 6 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 6.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Imunokonjugat anti-FOLR1 (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) može da se primeni u dozi od oko 7 mg/kg, pri čemu su kilogrami prilagođeni IBW, LBW, BSA, ili AIBW (ADJ), i pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Kilogrami mogu da budu prilagođeni AIBW (ADJ).
[0020] U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se da bi se dobio AUC dobijen u primerima 1-6 i prikazan na slikama 1-2 i 7-12.
[0021] U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se da bi se dobila Cmax dobijena u primerima 1-6 i prikazana na slikama 1-6 i 9-12.
[0022] U nekim primerima izvođenja, anti-FOLR1 vezujući agens (npr., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) primenjuje se intravenski.
[0023] Prema pronalasku, imunokonjugat predmetnog pronalaska koristi se u lečenju kancera, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od kancera jajnika, kancera peritoneuma, kancera materice ili kancera endometrijuma. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika. U nekim primerima izvođenja, kancer je epitelni kancer jajnika.
[0024] Kancer eksprimira polipeptid ili nukleinsku kiselinu FOLR1. U nekim primerima izvođenja, kancer ima povišeni nivo ekspresije polipeptida FOLR1 mereno imunohistohemijom (IHC). Na primer, u nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 1 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 1 homo ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 2 homo ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 3 homo ili više, mereno pomoću IHC. Opisano je da kancer može da bude kancer pluća koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više, mereno pomoću IHC. Opisano je da kancer može da bude kancer pluća koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je epitelni kancer jajnika (npr., otporan na platinu ili relapsni ili refraktorni) koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više. U nekim primerima izvođenja, kancer je epitelni kancer jajnika (npr., otporan na platinu ili relapsni ili refraktorni) koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više. U nekim primerima izvođenja, kancer je endometrioidni kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 1 hetero ili više. U nekim primerima izvođenja, kancer je endometrioidni kancer koji eksprimira polipeptid FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više.
[0025] U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno obuhvata primenu steroida kod pacijenta. Steroid može da se primeni kao pred-tretman, tj., pre primene anti-FOLR1 vezujućeg agensa. Steroid može da bude deksametazon.
[0026] Lečenje može da rezultuje smanjenjem veličine tumora. Lečenje takođe može da rezultuje smanjenjem nivoa CA125 kod pacijenata sa kancerom jajnika. U jednom primeru, nivoi CA125 se mere u uzorku uzetom od pacijenta sa kancerom jajnika pre lečenja, a zatim jednom ili više puta posle lečenja, i smanjenje nivoa CA125 tokom vremena ukazuje na terapijsku efikasnost. Lečenje može da rezultuje povećanjem vremena između tretmana kancera. Lečenje može da rezultuje povećanjem preživljavanja bez progresije (PFS). Lečenje može da rezultuje povećanjem preživljavanje bez oboljevanja (DFS). Lečenje može da rezultuje povećanjem ukupnog preživljavanja (OS). Lečenje može da rezultuje povećanjem potpunog odgovora (CR). Lečenje može da rezultuje povećanjem delimičnog odgovora (PR). Lečenje može da rezultuje povećanjem stabilne bolesti (SD). Lečenje može da rezultuje povećanjem opadanja progresivne bolesti (PD). Lečenje može da rezultuje redukovanim vremenom do progresije (TTP).
[0027] Konkretno, ovde obezbeđeni režimi doziranja postižu optimalnu ravnotežu između efikasnosti (npr., PR) i redukovane toksičnosti kao što je pokazano, na primer, u primerima 1-4 i na slikama 1-7.
1
KRATAK OPIS CRTEŽA/SLIKA
[0028]
Slike 1A i B daju farmakokinetičke podatke dobijene primenom IMGN853 (0.15 mg/kg do 7.0 mg/kg) kao što je opisano u primeru 1. Slika 1B daje sažete farmakokinetičke podatke koji uključuju podatke sa slike 1A i dodatne podatke dobijene od dodatnih pacijenata.
Slike 2A-C prikazuju odgovore i pojavu okularnih toksičnosti kod pacijenata pri opsegu vrednosti Cmax i AUC0-24i AUC0-168.
Slika 3 prikazuje opseg vrednosti Cmax merenih pri različitim dozama.
Slika 4 prikazuje zavisnost Cmax od telesne težine pacijenta.
Slika 5 prikazuje varijansu Cmax i AUC0-24povezanu sa različitim načinima doziranja.
Slika 6 prikazuje predviđenu zavisnost Cmax od telesne težine upotrebom različitih načina doziranja.
Slika 7 prikazuje grafik vrednosti AUC0-24zapaženih kod 24 pacijenta koji primaju 3.3, 5, ili 7 mg/kg IMGN853 u odnosu na ukupnu telesnu težinu (stvarnu). Ove vrednosti su upoređene sa predviđenim vrednostima kada bi svi pacijenti bili lečeni sa 5 mg/kg u odnosu na ukupnu telesnu težinu, (TBW 5 mg/kg) i predviđenim vrednostima kada bi svi pacijenti dobijali dozu od 5, 5.4, ili 6 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu (ADJ 5, 5.4 ili 6). Prikazani su i stvarni podaci za 7 pacijenata tretiranih sa 5 mg/kg po prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (5 ADJ, stvarni podaci). Procenat pacijenata koji imaju, ili se predviđa da će imati, AUC vrednosti iznad praga za okularnu toksičnost prikazan je u tabeli ispod grafika.
Slika 8 prikazuje vrednosti AUC0-24za sve pacijente u grupi 3.3 - 7.0 mg/kg. Kohorte TBW su korišćene za izračunavanje predviđenih vrednosti AUC0-24pri naznačenim nivoima doza. Stvarni podaci za AUC0-24pacijenta za naznačene doze su takođe grafički prikazani, uključujući pacijente kohorte koja je primila dozu od 5.0 i 6.0 mg/kg prilagođene idealne telesne težine (AIBW), do danas.
Slika 9 prikazuje antitumorsku aktivnost, predviđenu koncentraciju u plazmi, i druge farmakokinetičke parametre IMGN853 kod miševa tretiranih jednom dozom od 2.8 mg/kg, 5.6 mg/kg, ili 8.5 mg/kg imunokonjugata.
Slika 10 prikazuje antitumorsku aktivnost, predviđenu koncentraciju u plazmi, i druge farmakokinetičke parametre IMGN853 kod miševa tretiranih jednom dozom od 8.5 mg/kg, tri dnevne doze od 2.8 mg/kg, ili tri doze od 2.8 mg/kg na svaka tri dana.
Slika 11 prikazuje antitumorsku aktivnost, predviđenu koncentraciju u plazmi, i druge farmakokinetičke parametre IMGN853 kod miševa tretiranih jednom dozom od 5.6 mg/kg ili dozom od 1.4 mg/kg dnevno, tokom tri dana.
Slika 12 prikazuje antitumorsku aktivnost, predviđenu koncentraciju u plazmi, i druge farmakokinetičke parametre IMGN853 kod miševa tretiranih jednom dozom od 8.5 mg/kg ili dozom od 2.8 mg/kg nedeljno, tokom tri nedelje.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0029] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi režimi doziranja za imunokonjugate koji vezuju FOLR1.
I. Definicije
[0030] Da bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska, brojni pojmovi i izrazi su definisani u nastavku teksta.
[0031] Pojmovi "humani folatni receptor 1", "FOLR1", ili "folatni receptor alfa (FR-α)", Kako se ovde koriste, odnose se na bilo koji nativni humani FOLR1, osim ako nije drugačije naznačeno. Tako, svi ovi pojmovi mogu da se odnose na protein ili sekvencu nukleinske kiseline kao što je ovde naznačeno. Pojam "FOLR1" obuhvata neobrađeni FOLR1 "cele dužine", kao i bilo koji oblik FOLR1 koji nastaje obradom u ćeliji. Pojam takođe obuhvata prirodne varijante FOLR1, npr., splajsovane varijante, alelne varijante i izoforme. Polipeptidi FOLR1 koji su ovde opisani mogu da budu izolovani iz različitih izvora, kao iz raznih vrsta humanih tkiva ili iz drugog izvora, ili pripremljeni rekombinantnim ili sintetskim postupcima. Primeri sekvenci FOLR1 uključuju, ali nisu ograničeni na NCBI referentne brojeve P15328, NP_001092242.1, AAX29268.1, AAX37119.1, NP_057937.1, i NP_057936.1.
1
[0032] Pojam "antitelo" označava imunoglobulinski molekul koji prepoznaje i specifično se vezuje za ciljni molekul, kao što je protein, polipeptid, peptid, ugljeni hidrat, polinukleotid, lipid, ili kombinacije gore navedenog, preko najmanje jednog mesta koje prepoznaje antigen u varijabilnom regionu molekula imunoglobulina. Kako se ovde koristi, pojam "antitelo" obuhvata intaktna poliklonska antitela, intaktna monoklonska antitela, fragmente antitela (kao što su Fab, Fab’, F(ab’)2, i Fv fragmenti), jednolančane Fv (scFv) mutante, multispecifična antitela kao što su bispecifična antitela stvorena od najmanje dva intaktna antitela, himerna antitela, humanizovana antitela, humana antitela, fuzione proteine koji sadrže deo antitela koji određuje antigen, i bilo koje druge modifikovane imunoglobulinske molekule koji sadrže mesto prepoznavanja antigena, sve dok antitela ispoljavaju željenu biološku aktivnost. Antitelo može da pripada bilo kojoj od pet glavnih klasa imunoglobulina: IgA, IgD, IgE, IgG, i IgM, ili njihovih potklasa (izotipova) (npr. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 i IgA2), na osnovu identiteta njihovih konstantnih domena teškog lanca označenih kao alfa, delta, epsilon, gama, i mi, redom. Različite klase imunoglobulina imaju različite i dobro poznate strukture subjedinica i trodimenzionalne konfiguracije. Antitela mogu da budu „gola“ ili konjugovana sa drugim molekulima kao što su toksini, radioizotopi, itd.
[0033] "Blokirajuće" antitelo ili "antagonističko" antitelo je ono koje inhibira ili redukuje biološku aktivnost antigena za koji se vezuje, kao što je FOLR1. U nekim primerima izvođenja, blokirajuća antitela ili antagonistička antitela suštinski ili potpuno inhibiraju biološku aktivnost antigena. Biološka aktivnost može da bude redukovana za 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, ili čak 100%.
[0034] Pojam "anti-FOLR1 antitelo" ili "antitelo koje se vezuje za FOLR1" odnosi se na antitelo koje može da veže FOLR1 sa dovoljno afiniteta, tako da je antitelo korisno kao dijagnostički i/ili terapijski agens u ciljnom delovanju na FOLR1. Stepen vezivanja anti-FOLR1 antitela za nesrodni protein koji nije FOLR1 može da bude manje od oko 10% od vezivanja antitela za FOLR1, mereno, npr., radioimunoesejom (RIA). U određenim primerima izvođenja, antitelo koje se vezuje za FOLR1 ima konstantu disocijacije (Kd) od ≤1 µM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ili ≤0.1 nM.
[0035] Pojam "fragment antitela" odnosi se na deo intaktnog antitela i odnosi se na varijabilne regione intaktnog antitela koji određuju antigenost. Primeri fragmenata antitela uključuju, ali nisu ograničeni na Fab, Fab’, F(ab’)2 i Fv fragmente, linearna
1
antitela, jednolančana antitela i multispecifična antitela obrazovana od fragmenata antitela.
[0036] "Monoklonsko antitelo" se odnosi na homogenu populaciju antitela uključenu u visoko specifično prepoznavanje i vezivanje pojedinačne antigene determinante, ili epitopa. Ovo je suprotno poliklonskim antitelima koja tipično uključuju različita antitela usmerena protiv različitih antigenih determinanti. Pojam "monoklonsko antitelo" obuhvata i intaktna i monoklonska antitela cele dužine, kao i fragmente antitela (kao Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv), jednolančane (scFv) mutante, fuzione proteine koji sadrže deo antitela, i bilo koji drugi modifikovani imunoglobulinski molekul koji sadrži mesto prepoznavanja antigena. Osim toga, "monoklonsko antitelo" odnosi se na takva antitela načinjena na bilo koji način uključujući, ali bez ograničenja pomoću hibridoma, fagne selekcije, rekombinantne ekspresije i transgenih životinja.
[0037] Pojam "humanizovano antitelo" odnosi se na oblike nehumanih (npr. mišjih) antitela koja predstavljaju specifične imunoglobulinske lance, himerne imunoglobuline, ili njihove fragmente koji sadrže minimalne nehumane (npr., mišje) sekvence. Tipično, humanizovana antitela su humani imunoglobulini u kojima su rezidue iz regiona koji određuju komplementarnost (CDR) zamenjene reziduama iz CDR nehumanih vrsta (npr. miša, pacova, kunića, hrčka) željene specifičnosti, afiniteta i kapaciteta (Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). U nekim slučajevima, rezidue Fv okvirnog regiona (FR) humanog imunoglobulina zamenjene su odgovarajućim reziduama u antitelu iz nehumane vrste koje ima željenu specifičnost, afinitet i kapacitet. Humanizovano antitelo može dalje da bude modifikovano supstitucijom dodatnih rezidua u Fv okvirnom regionu i/ili unutar zamenjenih nehumanih rezidua u cilju poboljšanja i optimizacije specifičnosti, afiniteta, i/ili kapaciteta antitela. Uopšteno, humanizovano antitelo će sadržati suštinski sve od najmanje jednog, i tipično dva ili tri, varijabilna domena koji sadrže sve, ili suštinski sve CDR regione koji odgovaraju nehumanom imunoglobulinu, dok su svi, ili suštinski svi, FR regioni iz konsenzus sekvence humanog imunoglobulina. Humanizovano antitelo može takođe da sadrži bar deo konstantnog regiona ili domena (Fc) imunoglobulina, tipično humanog imunoglobulina. Primeri postupaka korišćenih za dobijanje humanizovanih antitela
1
opisani su u SAD pat. 5,225,539. U nekim primerima izvođenja, "humanizovano antitelo" je antitelo izmenjene površine.
[0038] "Varijabilni region" antitela odnosi se na varijabilni region lakog lanca antitela ili na varijabilni region teškog lanca antitela, bilo pojedinačno, ili u kombinaciji. Svaki varijabilni region teškog i lakog lanca sastoji se od četiri okvirna regiona (FR) spojena pomoću tri regiona koji određuju komplementarnost (CDR) poznata i kao hipervarijabilni regioni. CDR regione u svakom lancu drže u bliskom položaju FR regioni i, sa CDR iz drugog lanca, doprinose formiranju antigen-vezujućeg mesta antitela. Postoje najmanje dve tehnike za određivanje CDR: (1) pristup zasnovan na varijabilnosti sekvenci među vrstama (tj., Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)); i (2) pristup zasnovan na kristalografskim ispitivanjima kompleksa antigen-antitelo (Allazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)). Pored toga, ponekad se u ovoj oblasti za određivanje CDR koriste kombinacije ova dva pristupa.
[0039] Sistem numeracije po Kabatu se uglavnom koristi kada se poziva na reziduu u varijabilnom domenu (približno rezidue 1-107 lakog lanca i rezidue 1-113 teškog lanca) (npr., Kabat et al., Sequences of Immunological Interest.5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
[0040] Numeracija položaja aminokiseline kao kod Kabata odnosi se na sistem numeracije korišćen za varijabilne domene teškog lanca ili varijabilne domene lakog lanca kolekcije antitela u publikaciji Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991). Upotrebom ovog sistema numeracije, stvarna linearna aminokiselinska sekvenca može da sadrži manji broj aminokiselina ili dodatne aminokiseline, što odgovara skraćivanju, ili ubacivanju aminokiselina u FR ili CDR varijabilnog domena. Na primer, varijabilni domen teškog lanca može da uključuje jednu ubačenu aminokiselinu (rezidua 52a prema Kabatu) posle rezidue 52 u H2 i ubačene rezidue (npr. rezidue 82a, 82b, i 82c, itd. prema Kabatu) posle rezidue 82 u FR regionu teškog lanca. Numeracija rezidua po Kabatu može da se odredi za dato antitelo poravnanjem u regionima homologije sekvence antitela sa "standardno" numerisanom sekvencom po Kabatu. Chothia se zauzvrat odnosi na lokaciju strukturnih petlji (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Kraj petlje CDR-H1 po sistemu
1
Chothia, kada se koristi konvencija o numerisanju po Kabatu, varira između H32 i H34 u zavisnosti od dužine petlje (ovo je zbog toga što šema numeracije po Kabatu postavlja insercije na H35A i H35B; ako ni 35A ni 35B nije prisutno, petlja se završava na 32; ako je samo 35A prisutno, petlja se završava na 33; ako su i 35A i 35B prisutni, petlja se završava na 34). Hipervarijabilni regioni AbM predstavljaju kompromis između CDR prema Kabatu i strukturnih petlji prema Chothia, i koriste se u kompjuterskom programu Oxford za molekulsko modelovanje antitela AbM.
[0041] Pojam "humano antitelo" označava antitelo humanog porekla ili antitelo koje ima aminokiselinsku sekvencu koja odgovara antitelu humanog porekla, napravljeno upotrebom bilo koje tehnike poznate u ovoj oblasti. Ova definicija humanog antitela uključuje intaktna, ili antitela cele dužine, njihove fragmente, i/ili antitela koja sadrže bar jedan polipeptid humanog teškog i/ili lakog lanca, kao što je, na primer, antitelo koje sadrži polipeptide mišjeg lakog lanca i humanog teškog lanca.
[0042] Pojam "himerna antitela" odnosi se na antitela u kojima aminokiselinska sekvenca molekula imunoglobulina potiče iz dve ili više vrsta. Tipično, varijabilni region i lakih i teških lanaca odgovara varijabilnom regionu antitela koje potiče od jedne vrste sisara (npr. miš, pacov, kunić, itd.) željene specifičnosti, afiniteta i kapaciteta, dok su konstantni regioni homologni sekvencama u antitelima koja potiču od druge vrste (obično humane) da bi se izbeglo provociranje imunog odgovora te vrste.
[0043] Pojmovi "epitop" ili "antigena determinanta" se ovde koriste kao sinonimi i odnose na onaj deo antigena koji konkretno antitelo može da prepozna i specifično veže.
1
Kada je antigen polipeptid, epitopi mogu da se formiraju i od uzastopnih aminokiselina i od nekontinuiranih aminokiselina koje su približene tercijarnim savijanjem proteina. Epitopi koje formiraju uzastopne aminokiseline tipično su zadržani nakon denaturacije proteina, dok su epitopi formirani tercijarnim savijanjem tipično izgubljeni nakon denaturacije proteina. Epitop tipično uključuje bar 3, i češće, bar 5 ili 8-10 aminokiselina u jedinstvenoj prostornoj konformaciji.
[0044] "Afinitet vezivanja" uopšteno se odnosi na jačinu zbira ukupnih nekovalentnih interakcija između pojedinačnog mesta vezivanja molekula (npr., antitela) i njegovog vezujućeg partnera (npr., antigena). Osim ako nije drugačije naznačeno, kako se ovde koristi, "afinitet vezivanja" odnosi se na intrinzički afinitet vezivanja koji odslikava 1:1 interakciju članova vezujućeg para (npr., antitelo i antigen). Afinitet molekula X za njegovog partnera Y može uopšteno da se predstavi konstantom disocijacije (Kd). Afinitet može da se meri uobičajenim metodama poznatim u stanju tehnike, uključujući one koje su ovde opisane. Nisko-afinitetna antitela uopšteno vezuju antigen polako i imaju tendenciju da lako disociraju, dok visoko-afinitetna antitela uopšteno brže vezuju antigen i imaju tendenciju da duže ostanu vezana. Različite metode merenja afiniteta su poznate u stanju tehnike, i bilo koja od njih može da se koristi u svrhu predmetnog pronalaska. Specifični ilustrativni primeri izvođenja opisani su u nastavku teksta.
[0045] "Ili bolje", kada se ovde koristi u kontekstu afiniteta vezivanja, odnosi se na snažnije vezivanje između molekula i njegovog vezujućeg partnera. "Ili bolje", kada se ovde koristi, odnosi se na snažnije vezivanje, predstavljeno manjom numeričkom vrednošću Kd. Na primer, za antitelo koje ima afinitet za antigen od "0.6 nM ili bolji", afinitet antitela za antigen je <0.6 nM, tj. 0.59 nM, 0.58 nM, 0.57 nM itd. ili bilo koja vrednost manja od 0.6 nM.
[0046] Pod "specifično vezuje", uopšteno se podrazumeva da se antitelo vezuje za epitop preko svog antigen-vezujućeg domena, i da vezivanje podrazumeva određenu komplementarnost između antigen-vezujućeg domena i epitopa. Prema ovoj definiciji, kaže se da se antitelo "specifično vezuje" za epitop kada se vezuje za taj epitop, putem svog antigen-vezujućeg domena radije nego što bi se vezalo za nasumični, nesrodni epitop. Pojam "specifičnost" se ovde koristi za kvalifikaciju relativnog afiniteta kojim se određeno antitelo vezuje za određeni epitop. Na primer, može se smatrati da antitelo "A" ima veću specifičnost za određeni epitop od antitela "B," ili se može reći da se
2
antitelo "A" vezuje za epitop "C" sa većom specifičnošću od one koju ima za srodni epitop "D."
[0047] Pod "preferencijalno vezuje", podrazumeva se da se antitelo specifično vezuje za epitop radije nego što bi se vezalo za srodni, slični, homologni, ili analogni epitop. Prema tome, antitelo koje se "preferencijalno vezuje" za dati epitop bi se verovatnije vezalo za taj epitop nego za srodni epitop, čak iako takvo antitelo može unakrsno da reaguje sa srodnim epitopom.
[0048] Za antitelo se kaže da "kompetitivno inhibira" vezivanje referentnog antitela za dati epitop ako se preferencijalno vezuje za taj epitop do stepena da blokira, u izvesnom stepenu, vezivanje referentnog antitela za epitop. Kompetitivna inhibicija može da se odredi bilo kojom metodom poznatom u stanju tehnike, na primer, kompetitivnim ELISA testovima. Za antitelo se može reći da kompetitivno inhibira vezivanje referentnog antitela za dati epitop za najmanje 90%, najmanje 80%, najmanje 70%, najmanje 60%, ili najmanje 50%.
[0049] Izraz "suštinski slično", ili "suštinski isto", kako se ovde koristi, označava dovoljno visok stepen sličnosti između dve brojčane vrednosti (uopšteno jedne povezane sa antitelom pronalaska i druge povezane sa referentnim/uporednim antitelom) da bi stručnjak u oblasti smatrao da razlika između dve vrednosti ima mali, ili nema biološki i/ili statistički značaj u kontekstu biološke karakteristike merene navedenom vrednošću (npr., Kd vrednošću). Razlika između navedene dve vrednosti može da bude manja od oko 50%, manja od oko 40%, manja od oko 30%, manja od oko 20%, ili manja od oko 10% u funkciji vrednosti za referentno/uporedno antitelo.
[0050] Polipeptid, antitelo, polinukleotid, vektor, ćelija, ili kompozicija koja je "izolovana" je polipeptid, antitelo, polinukleotid, vektor, ćelija, ili kompozicija koja je u obliku u kome se ne nalazi u prirodi. Izolovani polipeptidi, antitela, polinukleotidi, vektori, ćelije ili kompozicije uključuju one koje su prečišćene do te mere da više nisu u obliku u kojem se nalaze u prirodi. Antitelo, polinukleotid, vektor, ćelija, ili kompozicija koja je izolovana je suštinski čista.
[0051] Kako se ovde koristi, "suštinski čist" se odnosi na materijal koji je najmanje 50% čist (tj., bez kontaminanata), najmanje 90% čist, najmanje 95% čist, najmanje 98% čist, ili najmanje 99% čist.
[0052] Pojam "imunokonjugat" ili "konjugat", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje ili njegov derivat koji je spojen sa agensom koji se vezuje za ćeliju (tj., anti-FOLR1 antitelom ili njegovim fragmentom) i definisan je generičkom formulom: C-L-A, u kojoj je C = citotoksin, L = linker i A = anti-FOLR1 antitelo ili fragment antitela. Imunokonjugati mogu takođe da budu definisani generičkom formulom suprotnog redosleda: A-L-C.
[0053] Pojam "IMGN853" odnosi se na ovde opisani imunokonjugat koji sadrži antitelo huMov19, sulfo-SPDB linker i DM4 majtanzinoid. Antitelo huMov19 sadrži varijabilni teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:3 i varijabilni laki lanac sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO: 5.
[0054] "Linker" je bilo koji hemijski fragment koji može da poveže jedinjenje, obično lek, kao što je majtanzinoid, sa agensom koji se vezuje za ćeliju kao što je anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment na stabilan, kovalentni način. Linkeri mogu da budu podložni, ili da budu suštinski otporni na cepanje indukovano kiselinom, cepanje indukovano svetlošću, cepanje indukovano peptidazom, cepanje indukovano esterazom, i cepanje disulfidne veze, u uslovima pod kojima jedinjenje ili antitelo ostaje aktivno. Pogodni linkeri su dobro poznati u stanju tehnike i uključuju, na primer, disulfidne grupe, tioetarske grupe, grupe nepostojane u kiselim uslovima, grupe nepostojane pod uticajem svetlosti, grupe nepostojane pod uticajem peptidaza i grupe nepostojane pod uticajem esteraza. Linkeri takođe uključuju naelektrisane linkere, i njihove hidrofilne oblike kao što je ovde opisano i poznato u stanju tehnike.
[0055] Pojmovi "kancer" i "kancerozni" odnose se ili opisuju fiziološko stanje kod sisara u kome se populacija ćelija odlikuje neregulisanim ćelijskim rastom. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom i leukemiju. Konkretniji primeri takvih kancera uključuju kancer skvamoznih ćelija, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, adenokarcinom pluća, skvamozni karcinom pluća, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrointestinalni kancer, kancer pankreasa, glioblastom, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačne žlezde, kancer bubrega, kancer jetre, kancer prostate, kancer vulve, tiroidni kancer, hepatični karcinom i različite vrste kancera glave i vrata. Kancer može da bude kancer koji eksprimira FOLR1.
[0056] "Tumor" i "neoplazma" se odnose se na bilo koju masu tkiva koja rezultuje iz intenzivnog ćelijskog rasta ili proliferacije, bilo benigne (nekancerozne) ili maligne (kancerozne), uključujući prekancerozne lezije.
[0057] Pojmovi "kancerska ćelija", "tumorska ćelija", i njihovi gramatički oblici odnose se na ukupnu populaciju ćelija koje potiču od tumorske ili prekancerozne lezije, uključujući i netumorogene ćelije, koje čine najveći deo populacije tumorskih ćelija, i tumorogene matične ćelije (kancerske matične ćelije). Kako se ovde koristi, pojam "tumorska ćelija" biće modifikovan pojmom "netumorogena" kada se odnosi samo na one tumorske ćelije kojima nedostaje kapacitet da se obnove i diferenciraju, da bi se te tumorske ćelije razlikovale od kancerskih matičnih ćelija.
[0058] Pojam "subjekt" odnosi se na bilo koju životinju (npr., sisara), uključujući, ali bez ograničenja ljude, nehumane primate, glodare, i slično, koji će biti primaoci konkretnog tretmana. Tipično, pojmovi "subjekt" i "pacijent" se ovde koriste kao sinonimi kada se odnose na humani subjekt.
[0059] Pojam "idealna telesna težina" (IBW) odnosi se na deskriptor veličine koji nije povezan sa ukupnom telesnom težinom. IBW predstavlja procenu težine korigovanu prema polu i visini, i opciono stasu. IBW može da se izračuna, na primer, upotrebom formula IBW = 0.9H-88 (za muškarce) i IBW = 0.9H-92 (za žene), pri čemu je H=visina u cm.
[0060] Pojam "čista telesna težina" (LBW) odnosi se na deskriptor veličine koji uzima u obzir relativnu masu telesne masti (FMfrac). LBW je jednaka ukupnoj telesnoj težini umanjenoj za proizvod FMfraci težine. LBW može da se izračuna, na primer, upotrebom formula LBW = 1.10 x težina u kg - 128([težina u kg]<2>/ [100 x visina u metrima]<2>) (za muškarce) i LBW = 1.07 x težina u kg - 148([težina u kg]<2>/ [100 x visina u metrima]<2>) (za žene).
[0061] Pojam "prilagođena idealna telesna težina" (AIBW) ili "prilagođena telesna težina" (ADJ) odnosi se na deskriptor veličine koji uzima u obzir pol, ukupnu telesnu težinu i visinu. AIBW i ADJ se u specifikaciji koriste kao sinonimi. AIBW (ADJ) može da se izračuna, na primer, upotrebom formule ADJ = IBW 0.4(težina u kg - IBW).
2
[0062] IBW, LBW i AIBW (ADJ) se detaljnije razmatraju u Green and Duffull, British Journal of Clinical Pharmacology 58: 119-133 (2004).
[0063] Primena "u kombinaciji sa" jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa uključuje simultanu (istovremenu) i uzastopnu primenu bilo kojim redosledom.
[0064] Pojam "farmaceutska formulacija" odnosi se na preparat koji je u takvom obliku da omogućava da biološka aktivnost aktivnog sastojka bude efikasna, i koji ne sadrži dodatne komponente koje su neprihvatljivo toksične za subjekt kod koga će formulacija biti primenjena. Formulacija može da bude sterilna.
[0065] "Efikasna količina" antitela ili imunokonjugata, kako je ovde opisano, je količina dovoljna za ostvarivanje specifično navedene svrhe. "Efikasna količina" može da se odredi empirijski i na rutinski način, u odnosu na navedenu svrhu.
[0066] Pojam "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu antitela ili drugog leka efikasnu u "lečenju" bolesti ili poremećaja kod subjekta ili sisara. U slučaju kancera, terapijski efikasna količina leka može da smanji broj kancerskih ćelija; smanji veličinu tumora; inhibira (tj., uspori u određenom stepenu, a u određenom primeru izvođenja, zaustavi) infiltraciju kancerskih ćelija u periferne organe; inhibira (tj., uspori u određenom stepenu, a u određenom primeru izvođenja, zaustavi) metastaze tumora; inhibira, u određenom stepenu, tumorski rast; ublaži u određenom stepenu jedan ili više simptoma udruženih sa kancerom; i/ili rezultuje povoljnim odgovorom kao što je povećano preživljavanje bez progresije (PFS), preživljavanje bez bolesti (DFS), ili ukupno preživljavanje (OS), potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR), ili, u nekim slučajevima, stabilna bolest (SD), opadanje progresivne bolesti (PD), redukovano vreme do progresije (TTP), opadanje CA125 u slučaju kancera jajnika, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0067] Pogledati definiciju "lečenja" datu u ovom tekstu. Prema stepenu u kome lek može da spreči rast i/ili ubije postojeće kancerske ćelije, on može da bude citostatski i/ili citotoksičan. Identifikacija povećanih nivoa FOLR1 može da omogući primenu sniženih količina terapeutika usmerenog na FOLR1 za postizanje istog terapijskog dejstva koje se javlja kod viših doza. "Profilaktički efikasna količina" odnosi se na količinu efikasnu, pri neophodnim dozama i vremenskim periodima primene, za postizanje željenog profilaktičkog rezultata. Tipično, ali ne i neophodno, budući da se profilaktička doza koristi kod subjekata pre, ili u ranom stadijumu bolesti, profilaktički efikasna količina biće manja od terapijski efikasne količine.
[0068] Pojam "povoljno reaguje" uopšteno se odnosi na izazivanje povoljnog stanja kod subjekta. U odnosu na lečenje kancera, pojam se odnosi na obezbeđivanje terapijskog dejstva na subjekt. Pozitivna terapijska dejstva kod kancera mogu da se mere na brojne načine Videti, W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Na primer, inhibicija tumorskog rasta, ekspresija molekulskog markera, ekspresija serumskog markera, i tehnike molekulskog snimanja mogu da se koriste za procenu terapijske efikasnosti antikancerskog terapeutika. U odnosu na inhibiciju tumorskog rasta, prema NCI standardima, T/C ≤ 42% je minimalni nivo antitumorske aktivnosti. T/C <10% se smatra visokim nivoom antitumorske aktivnosti, gde je T/C (%) = Medijana zapremine tumora koji je lečen/Medijana zapremine tumora u kontroli x 100. Povoljan odgovor može da se oceni, na primer, pomoću povećanog preživljavanja bez progresije (PFS), preživljavanja bez bolesti (DFS), ili ukupnog preživljavanja (OS), potpunog odgovora (CR), delimičnog odgovora (PR), ili, u nekim slučajevima, stabilne bolesti (SD), opadanja progresivne bolesti (PD), redukovanog vremena do progresije (TTP), snižavanja CA125 u slučaju kancera jajnika ili bilo koje njihove kombinacije.
[0069] PFS, DFS i OS mogu da se mere pomoću standarda koje su postavili Nacionalni institut za kancer i Uprava za hranu i lekove SAD za odobravanje novih lekova. Videti Johnson et al, (2003) J. Clin. Oncol.21(7):1404-1411.
[0070] "Preživljavanje bez progresije" (PFS) odnosi se na vreme od uključivanja u studiju do progresije bolesti ili smrti. PFS se uglavnom meri upotrebom metoda po Kaplan-Meier-u i Standardima kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1. Uopšteno, preživljavanje bez progresije odnosi se na situaciju u kojoj pacijent ostaje živ, bez pogoršanja kancera.
[0071] "Vreme do progresije tumora" (TTP) definisano je kao vreme od uključivanja u studiju do progresije bolesti. TTP se uglavnom meri upotrebom kriterijuma RECIST 1.1.
[0072] "Potpuni odgovor" ili "potpuna remisija" ili "CR" označava nestajanje svih znakova tumora ili kancera kao odgovor na lečenje. Ovo ne znači uvek da je kancer izlečen.
2
[0073] "Delimični odgovor" ili "PR" odnosi se na smanjenje veličine ili zapremine jednog ili više tumora ili lezija, ili stepena kancera u telu, kao odgovor na lečenje.
[0074] "Stabilna bolest" odnosi se na bolest bez progresije ili relapsa. Kod stabilne bolesti nema dovoljnog smanjenja tumora da se okarakteriše kao delimični odgovor, niti dovoljnog povećanja tumora, da se okarakteriše kao progresivna bolest.
[0075] "Progresivna bolest" se odnosi na pojavu još jedne nove lezije ili tumora i/ili nedvosmisleno napredovanje postojećih lezija na koje nije ciljno delovano. Progresivna bolest može takođe da označava rast tumora od više od 20 procenata od početka lečenja, bilo zbog povećanja mase ili širenja tumora.
[0076] "Preživljavanje bez bolesti" (DFS) odnosi se na dužinu vremena tokom i posle lečenja tokom koga pacijent nema bolest.
[0077] "Ukupno preživljavanje" (OS) odnosi se na vreme od uključivanja pacijenta u studiju do smrti, ili do datuma kada je poslednji put bilo poznato da je pacijent živ. OS uključuje produžavanje očekivanog života u poređenju sa naivnim ili nelečenim osobama ili pacijentima. Ukupno preživljavanje odnosi se na situaciju u kojoj pacijent ostaje živ tokom definisanog perioda vremena, kao što je godinu dana, pet godina, itd., npr., od trenutka postavljanja dijagnoze ili lečenja.
[0078] "Snižavanje nivoa CA125" može da se oceni u skladu sa smernicama Međunarodne grupe za ginekološke karcinome (GCIG). Na primer, nivoi CA125 mogu da se mere pre lečenja za ustanovljavanje osnovnog nivoa CA125. Nivoi CA125 mogu da se mere jednom ili više puta tokom ili posle lečenja, i smanjenje nivoa CA125 tokom vremena u poređenju sa osnovnim nivoom smatra se snižavanjem nivoa CA125.
[0079] Termini kao "lečenje" ili "tretman" ili "lečiti" ili "ublažavanje" ili "ublažiti" odnosi se na terapijske mere koje leče, usporavaju, umanjuju simptome, i/ili zaustavljaju napredovanje dijagnostikovanog patološkog stanja ili poremećaja. Tako, osobe kojima je lečenje potrebno uključuju one kod kojih je poremećaj već dijagnostikovan, ili osobe za koje se sumnja da imaju poremećaj. U izvesnim primerima izvođenja, subjekt se uspešno "leči" od kancera u skladu sa tretmanom prema predmetnom pronalasku, ako pacijent pokazuje jedno ili više od sledećeg: smanjenje broja ili potpuno odsustvo kancerskih ćelija; smanjenje veličine tumora; inhibiciju ili odsustvo infiltracije kancerskih ćelija u periferne organe uključujući, na primer, širenje kancera u meko tkivo i kost; inhibiciju ili odsustvo metastaze tumora; inhibiciju ili
2
odsustvo tumorskog rasta; ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa specifičnim kancerom; redukovani morbiditet i mortalitet; poboljšanje kvaliteta života; smanjenje tumorogenosti, tumorogene učestalosti, ili tumorogenog kapaciteta tumora; smanjenje broja ili učestalosti kancerskih matičnih ćelija u tumoru; diferencijaciju tumorogenih ćelija u netumorogeno stanje; povećano preživljavanje bez progresije (PFS), preživljavanje bez bolesti (DFS), ili ukupno preživljavanje (OS), potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR), stabilnu bolest (SD), opadanje progresivne bolesti (PD), redukovano vreme do progresije (TTP), opadanje CA125 u slučaju kancera jajnika, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0080] Profilaktičke ili preventivne mere odnose se na terapijske mere koje sprečavaju i/ili usporavaju razvoj ciljnog patološkog stanja ili poremećaja. Tako, osobe kojima su potrebne profilaktičke ili preventivne mere uključuju osobe koje su sklone da imaju poremećaj i one kod kojih poremećaj treba da se spreči.
[0081] Pojmovi "prethodno lečenje" i "pred-tretman" odnose se na terapijske mere koje se odvijaju pre primene anti-FOLR1 terapeutika. Na primer, kao što je ovde detaljnije opisano, profilaktički agens kao što je steroid može da se primeni unutar oko nedelje, oko pet dana, oko tri dana, oko dva dana, ili oko jednog dana ili 24 časa pre primene anti-FOLR1 terapeutika. Profilaktički agens može takođe da se primeni pre anti-FOLR1 terapeutika istog dana kao anti-FOLR1 terapeutik.
[0082] Pojam "maksimalna koncentracija" (Cmax) odnosi se na najvišu koncentraciju leka u krvi koja je izmerena posle davanja doze leka.
[0083] Pojam "površina ispod krive" (AUC) odnosi se na ukupnu količinu leka u krvotoku posle davanja doze leka. AUC može da se definiše tokom određenog vremenskog perioda. Tako, na primer, AUC0-∞se odnosi na ukupnu količinu leka u krvotoku tokom beskonačnog vremena nakon davanja doze leka. U drugom primeru, AUC0-24se odnosi na ukupnu količinu leka u krvotoku tokom perioda od 24 časa nakon davanja doze leka. U još jednom primeru, AUC0-168se odnosi na ukupnu količinu leka u krvotoku tokom perioda od 168 časova (ili 1 nedelje) nakon davanja doze leka.
[0084] "Prividni volumen distribucije u stabilnom stanju" (Vss) odnosi se na odnos ukupne količine leka u telu prema koncentraciji leka u plazmi, ili "prividni" volumen neophodan da sadrži celokupnu količinu leka, kada bi lek u celom telu imao istu koncentraciju kao u plazmi.
2
[0085] "Hemoterapijski agens" je hemijsko jedinjenje korisno u lečenju kancera, bez obzira na mehanizam dejstva. Hemoterapijski agensi uključuju, na primer, antagoniste CD20 kao što je Rituksimab i ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, predinizon, fludarabin, etopozid, metotreksat, lenalidomid, hlorambucil, bentamustin i/ili modifikovane verzije takvih hemoterapeutika.
[0086] Pojmovi "polipeptid", "peptid" i "protein" se ovde koriste kao sinonimi da označe polimere aminokiselina bilo koje dužine. Polimer može da bude linearan ili granat, može da sadrži modifikovane aminokiseline, i može da bude isprekidan molekulima koji nisu aminokiseline. Pojmovi takođe obuhvataju aminokiselinski polimer koji je modifikovan prirodno ili intervencijom; na primer, obrazovanjem disulfidne veze, glikozilacijom, lipidacijom, acetilacijom, fosforilacijom, ili bilo kojom drugom manipulacijom ili modifikacijom, kao što je konjugacija sa komponentom za obeležavanje. U definiciju su uključeni i, na primer, polipeptidi koji sadrže jedan ili više analoga aminokiseline (uključujući, na primer, neprirodne aminokiseline, itd.), kao i druge modifikacije poznate u stanju tehnike. Podrazumeva se da, budući da su polipeptidi ovog pronalaska zasnovani na antitelima, u određenim primerima izvođenja, polipeptidi mogu da se jave kao pojedinačni lanci ili povezani lanci.
[0087] Pojmovi "identični" ili procenat "identičnosti" u kontekstu dve ili više nukleinskih kiselina ili polipeptida, odnose se na dve ili više sekvenci ili podsekvenci koje su iste, ili imaju navedeni procenat nukleotida ili aminokiselinskih rezidua koje su iste, kada se uporede i poravnaju (uz uvođenje praznina, ako je neophodno) za maksimalno poklapanje, ne smatrajući bilo koje konzervativne aminokiselinske supstitucije delom identičnosti sekvence. Procenat identičnosti može da se meri upotrebom softvera ili algoritama za poređenje sekvenci ili vizuelnim pregledom. U stanju tehnike su poznati različiti algoritmi i softveri koji mogu da se koriste za dobijanje poravnanja aminokiselinskih ili nukleotidnih sekvenci. Jedan takav neograničavajući primer algoritma za poravnanje sekvenci je algoritam opisan kod Karlin et al, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:2264-2268, kao modifikovan u Karlin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci., 90:5873-5877, i ugrađen u programe NBLAST i XBLAST (Altschul et al., 1991, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402). Program Gapped BLAST može da se koristi kao što je opisano u Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res.
25:3389-3402. BLAST-2, WU-BLAST-2 (Altschul et al., 1996, Methods in
2
Enzymology, 266:460-480), ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, South San Francisco, California) ili Megalign (DNASTAR) su dodatni javno dostupni softverski programi koji mogu da se koriste za poravnanje sekvenci. Procenat identičnosti između dve nukleotidne sekvence može da se odredi upotrebom GAP programa u GCG softveru (npr., upotrebom NWSgapdna.CMP matrice i težine praznine od 40, 50, 60, 70, ili 90 i težine dužine praznine od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6). GAP program u GCG softverskom paketu, u koji je ugrađen algoritam autora Needleman i Wunsch (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)) može da se koristi za određivanje procenta identičnosti između dve aminokiselinske sekvence (npr., upotrebom Blossum 62 matrice ili PAM250 matrice, i težine praznine od 16, 14, 12, 10, 8, 6, ili 4 i težine dužine praznine od 1, 2, 3, 4, 5). Alternativno, procenat identičnosti između nukleotidnih ili aminokiselinskih sekvenci može da se odredi upotrebom algoritma autora Myers i Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989)). Na primer, procenat identičnosti može da se odredi upotrebom ALIGN programa (verzija 2.0) i upotrebom PAM120 sa tabelom rezidua, kaznom za dužinu praznine od 12 i kaznom za prazninu od 4. Stručnjak u oblasti može da odredi odgovarajuće parametre za maksimalno poravnanje pomoću određenog softvera za poravnanje. Mogu da se koriste podrazumevani parametri softvera za poravnanje. Procenat identičnosti "X" prve aminokiselinske sekvence sa drugom sekvencom aminokiseline može da se izračuna kao 100 x (Y/Z), gde je Y broj aminokiselinskih rezidua bodovan kao identična poklapanja u poravnanju prve i druge sekvence (poravnate vizuelnim pregledom ili određenim programom za poravnanje sekvenci) a Z je ukupan broj rezidua u drugoj sekvenci. Ako je dužina prve sekvence veća od dužine druge sekvence, procenat identičnosti prve sekvence sa drugom sekvencom biće duži nego procenat identičnosti druge sekvence sa prvom sekvencom.
[0088] Kao neograničavajući primer, to, da li neki određeni polinukleotid ima određeni procenat identičnosti sekvence (npr., najmanje je 80% identičan, najmanje 85% identičan, najmanje 90% identičan, ili najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identičan) sa referentnom sekvencom, može da se odredi upotrebom programa Bestfit (paket Wisconsin za analizu sekvenci, verzija 8 za Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711). Bestfit koristi algoritam za lokalnu homologiju autora Smith i Waterman, Advances in Applied Mathematics 2: 482 489 (1981), da nađe najbolji segment homologije između dve
2
sekvence. Kada se koristi Bestfit ili bilo koji drugi program za poravnanje sekvenci da bi se odredilo da li je određena sekvenca, na primer, 95% identična sa referentnom sekvencom, parametri su podešeni tako da se procenat identičnosti izračunava celom dužinom referentne nukleotidne sekvence i da su dozvoljene praznine u homologiji sve do 5% od ukupnog broja nukleotida u referentnoj sekvenci.
[0089] Dve nukleotidne ili polipeptidne sekvence su suštinski identične, što znači da imaju najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99% identičnih nukleotidnih ili aminokiselinskih rezidua, kada se uporede i poravnaju za maksimalno poklapanje, mereno upotrebom algoritma za poređenje sekvenci ili vizuelnim pregledom. Identičnost može da postoji duž regiona sekvenci koji je dugačak najmanje oko 10, oko 20, oko 40-60 rezidua, ili bilo koji ceo broj između njih, i može da bude duž regiona dužeg od 60-80 rezidua, na primer, najmanje oko 90-100 rezidua, i sekvence mogu da budu suštinski identične duž celih sekvenci koje se porede, kao što je kodirajući region nukleotidne sekvence, na primer.
[0090] "Konzervativna aminokiselinska supstitucija" je ona u kojoj je jedna aminokiselinska rezidua zamenjena drugom aminokiselinskom reziduom koja ima sličan bočni lanac. Familije aminokiselinskih rezidua koje imaju slične bočne lance definisane su u stanju tehnike, uključujući bazne bočne lance (npr., lizin, arginin, histidin), kisele bočne lance (npr., asparaginska kiselina, glutaminska kiselina), nenaelektrisane polarne bočne lance (npr., glicin, asparagin, glutamin, serin, treonin, tirozin, cistein), nepolarne bočne lance (npr., alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenilalanin, metionin, triptofan), beta-granate bočne lance (npr., treonin, valin, izoleucin) i aromatične bočne lance (npr., tirozin, fenilalanin, triptofan, histidin). Na primer, supstitucija fenilalanina za tirozin je konzervativna supstitucija. Konzervativne supstitucije u sekvencama polipeptida i antitela ne ukidaju vezivanje polipeptida ili antitela koje sadrži aminokiselinsku sekvencu za antigen/antigene, tj., FOLR1 za koji se polipeptid ili antitelo vezuje. Postupci za identifikovanje nukleotidnih i aminokiselinskih konzervativnih supstitucija koje ne ukidaju vezivanje antigena dobro su poznati u stanju tehnike (videti, npr., Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); i Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)).
[0091] Kako se koristi u predmetnom opisu i patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju oblike množine osim ako kontekst izričito ne nalaže drugačije.
[0092] Podrazumeva se da su, kada god su primeri izvođenja ovde opisani izrazom "koji sadrži", inače analogni primeri izvođenja opisani rečima "sastoji se od" i/ili "suštinski se sastoji od" takođe obezbeđeni.
[0093] Pojam "i/ili" kako se koristi u izrazu kao što je "A i/ili B" u ovom tekstu, namenjen je da uključuje i "A i B", "A ili B", "A" i "B". Slično, pojam "i/ili" kako se koristi u izrazu kao što je "A, B, i/ili C" namenjen je da obuhvata svako od sledećeg: A, B i C; A, B, ili C; A ili C; A ili B; B ili C; A i C; A i B; B i C; A (pojedinačno); B (pojedinačno); i C (pojedinačno).
II. Agensi koji vezuju FOLR1
[0094] Postupci opisani u ovom tekstu obezbeđuju postupke za primenu agenasa (npr., antitela ili njihovih antigen-vezujućih fragmenata ili polipeptida) koji specifično vezuju FOLR1 ("agensi koji vezuju FOLR1"). Agensi koji vezuju FOLR1 mogu da budu antitela, imunokonjugati ili polipeptidi. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence humanog FOLR1 poznate su u stanju tehnike, a i ovde su prikazane, kao što je predstavljeno sekvencama SEQ ID NO:1 i SEQ ID NO:2. Prema tome, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se vežu za epitop koji se nalazi u SEQ ID NO:1. Imunokonjugat predmetnog pronalaska sadrži majtanzinoid i antitelo, ili njegov antigen-vezujući fragment kao agens koji vezuje FOLR1, koje sadrži region varijabilnog lakog lanca (VL) koji određuje komplementarnost (CDR)-1 čija je sekvenca SEQ ID NO: 6, VL CDR-2 čija je sekvenca SEQ ID NO: 7, VL CDR-3 čija je sekvenca SEQ ID NO: 8, CDR-1 varijabilnog teškog lanca (VH) čija je sekvenca SEQ ID NO: 9, VH CDR-2 čija je sekvenca SEQ ID NO: 11, i VH CDR-3 čija je sekvenca SEQ ID NO: 12.
[0095] Primeri terapijski efikasnog anti-FOLR1 antitela mogu da se nađu u obj, SAD prij. br. US 2012/0009181. Primer terapijski efikasnog anti-FOLR1 antitela je huMov19 (M9346A). Polipeptidne sekvence SEQ ID NO: 3-5 sadrže varijabilni domen teškog lanca huMov19 (M9346A), varijabilni domen lakog lanca verzija 1.00, i varijabilni domen lakog lanca verzija 1.60 huMov19, redom. U izvesnim primerima izvođenja, huMov19 anti-FOLR1 antitelo sačinjeno je od varijabilnog domena teškog lanca
1
predstavljenog sekvencom SEQ ID NO:3 i varijabilnog domena lakog lanca predstavljenog sekvencom SEQ ID NO:5 (huMov19, verzija 1.60). U izvesnim primerima izvođenja, antitelo huMov19 (M9346A) je kodirano plazmidima deponovanim u Američkoj kolekciji tipova kultura (ATCC), smeštenoj u 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110, 7. aprila 2010, pod odredbama Budimpeštanskog ugovora i pod ATCC depozitnim brojevima PTA-10772 i PTA-10773 ili 10774. Primeri FOLR1 imunokonjugata korisnih u terapijskim postupcima pronalaska dati su u nastavku teksta.
[0096] U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 pronalaska su humanizovana antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti. U nekim primerima izvođenja, humanizovano antitelo ili fragment je antitelo izmenjene površine ili njegov antigen-vezujući fragment. U drugim primerima izvođenja, agens koji vezuje FOLR1 je potpuno humano antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
[0097] U izvesnim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 pronalaska imaju jedno ili više od sledećih dejstava: indukuju stabilnu bolest, inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelija, redukuju tumorogenost tumora smanjivanjem učestalosti kancerskih matičnih ćelija u tumoru, inhibiraju rast tumora, produžavaju preživljavanje, pokreću ćelijsku smrt kod tumorskih ćelija, diferenciraju tumorogene ćelije u netumorogeno stanje, ili sprečavaju metastaze tumorskih ćelija.
[0098] U izvesnim primerima izvođenja, agens koji vezuje FOLR1 prema pronalasku je antitelo koje ispoljava aktivnost ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC).
[0099] U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 prema pronalasku imaju sposobnost smanjenja zapremine tumora. Sposobnost agensa koji vezuje FOLR1 da redukuje zapreminu tumora može da se proceni, na primer, merenjem vrednosti %T/C, koja predstavlja medijanu zapremine tumora lečenih subjekata podeljenu sa medijanom zapremine tumora kontrolnih subjekata. U izvesnim primerima izvođenja, imunokonjugati koji specifično vezuju humani FOLR1 pokreću ćelijsku smrt putem citotoksičnog agensa. Na primer, u izvesnim primerima izvođenja, antitelo na humani FOLR1 konjugovano je sa majtanzinoidom koji se aktivira u tumorskim ćelijama koje eksprimiraju FOLR1 putem internalizacije proteina. U izvesnim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 imaju sposobnost da inhibiraju rast tumora. U izvesnim
2
primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 imaju sposobnost da inhibiraju rast tumora in vivo (npr., u mišjem ksenograftskom modelu i/ili kod osobe koja ima kancer).
[0100] Molekuli koji vezuju FOLR1 kao što je ovde opisano mogu da budu antitela ili antigen-vezujući fragmenti koji se specifično vezuju za FOLR1, koji sadrže CDR regione huMov19 (M9346A) sa do četiri (tj. 0, 1, 2, 3, ili 4) konzervativne aminokiselinske supstitucije po CDR, npr., gde antitela ili fragmenti ne sadrže šest CDR regiona mišjeg Mov19 (tj., SEQ ID NO:6-9, 16 i 12). Polipeptidi mogu da sadrže jedan od pojedinačnih varijabilnih lakih lanaca ili varijabilnih teških lanaca koji su ovde opisani. Antitela i polipeptidi mogu takođe da sadrže oba, i varijabilni laki lanac i varijabilni teški lanac.
[0101] Molekul koji vezuje FOLR1 kao što je ovde opisano je antitelo ili antigenvezujući fragment koji sadrži sekvence SEQ ID NO:6-10 i sekvencu SEQ ID NO:12. Prema pronalasku, molekul koji vezuje FOLR1 je antitelo ili antigen-vezujući fragment koji sadrži sekvence SEQ ID NO:6-9 i sekvence SEQ ID NO:11 i 12.
[0102] U tekstu su dati i polipeptidi koji sadrže polipeptid koji ima najmanje oko 90% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. U izvesnim primerima izvođenja, polipeptid sadrži polipeptid koji ima najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. Prema tome, u izvesnim primerima izvođenja, polipeptid sadrži (a) polipeptid koji ima najmanje oko 95% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO:3 i/ili (b) polipeptid koji ima najmanje oko 95% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. U izvesnim primerima izvođenja, polipeptid sadrži (a) polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:3; i/ili (b) polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. Time, polipeptid je antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U izvesnim primerima izvođenja, polipeptid je mišje, himerno, ili humanizovano antitelo koje specifično vezuje FOLR1. U izvesnim primerima izvođenja, polipeptid koji ima izvesni procenat identičnosti sekvence sa SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5 razlikuje se od SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5 samo po konzervativnim aminokiselinskim supstitucijama.
[0103] Kao što je ovde opisano, polipeptidi mogu da sadrže jedan od pojedinačnih lakih lanaca ili teških lanaca koji su ovde opisani. Antitela i polipeptidi mogu takođe da sadrže i laki lanac i teški lanac.
[0104] Monoklonska antitela mogu da se pripreme upotrebom metoda hibridoma, kao što su one opisane kod Köhler i Milstein (1975) Nature 256:495. Upotrebom metode hibridoma, miš, hrčak, ili druga pogodna životinja-domaćin, imunizuje se kao što je gore opisano da bi se izazvala proizvodnja antitela u limfocitima koja će se specifično vezati za imunizujući antigen. Limfociti mogu takođe da se imunizuju in vitro. Posle imunizacije, limfociti se izdvajaju i fuzionišu sa pogodnom ćelijskom linijom mijeloma upotrebom, na primer, polietilen glikola, da bi se dobile ćelije hibridoma koje zatim mogu da se selekcijom odvoje od nefuzionisanih limfocita i ćelija mijeloma. Hibridomi koji proizvode monoklonska antitela specifično usmerena na odabrani antigen, što se određuje imunoprecipitacijom, imunoblotingom, ili in vitro testom vezivanja (npr. radioimunoesej (RIA); enzimski-vezani imunosorbentni test (ELISA)), mogu zatim da budu umnoženi u in vitro kulturi upotrebom standardnih metoda (Goding, Monoclonal Antitbodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986) ili in vivo kao ascitni tumori u životinji. Monoklonska antitela mogu zatim da se prečiste iz medijuma kulture ili ascitnog fluida kao što je opisano za poliklonska antitela gore u tekstu.
[0105] Alternativna monoklonska antitela mogu takođe da se naprave upotrebom metoda rekombinantne DNK kao što je opisano u SAD patentu 4,816,567. Polinukleotidi koji kodiraju monoklonsko antitelo izoluju se iz zrelih B-ćelija ili ćelija hibridoma, npr., pomoću RT-PCR metode, upotrebom oligonukleotidnih prajmera koji specifično amplifikuju gene koji kodiraju teške i lake lance antitela, a njihova sekvenca se određuje upotrebom konvencionalnih procedura. Izolovani polinukleotidi koji kodiraju teške i lake lance se zatim kloniraju u pogodne ekspresione vektore, kada se ovi vektori transficiraju u ćelije-domaćine kao što su ćelije E. coli, majmunske COS ćelije, ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO), ili ćelije mijeloma koje inače ne proizvode protein imunoglobulina, ćelije-domaćini stvaraju monoklonska antitela. Takođe, rekombinantna monoklonska antitela ili njihovi fragmenti željene vrste mogu da budu izolovana iz biblioteka prikazanih na fagu koje eksprimiraju CDR regione željene vrste kao što je opisano (McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554; Clackson et al., 1991, Nature, 352:624-628; i Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).
4
[0106] Polinukleotid(i) koji kodiraju monoklonsko antitelo mogu dodatno da budu modifikovani na brojne različite načine upotrebom tehnologije rekombinantne DNK da bi se dobila alternativna antitela. U nekim primerima izvođenja, konstantni domeni lakih i teških lanaca, na primer, mišjeg monoklonskog antitela mogu da zamene 1) ove regione, na primer, humanog antitela da bi se dobilo himerno antitelo ili 2) neimunoglobulinski polipeptid da bi se dobilo fuziono antitelo. U nekim primerima izvođenja, konstantni regioni su skraćeni ili uklonjeni da bi se dobio željeni fragment antitela monoklonskog antitela. Usmerena mutageneza ili mutageneza velike gustine varijabilnog regiona može da se koristi za optimizaciju specifičnosti, afiniteta, itd. monoklonskog antitela.
[0107] U nekim primerima izvođenja, monoklonsko antitelo protiv humanog FOLR1 je humanizovano antitelo. U nekim primerima izvođenja, humanizovano antitelo je antitelo izmenjene površine. U izvesnim primerima izvođenja, takva antitela se koriste terapijski da redukuju antigeni i HAMA (humano anti-mišje antitelo) odgovor kada se primene kod humanog subjekta. Humanizovana antitela mogu dase proizvedu upotrebom različitih tehnika poznatih u stanju tehnike. U izvesnim alternativnim primerima izvođenja, antitelo na FOLR1 je humano antitelo.
[0108] Humana antitela mogu direktno da se pripreme upotrebom različitih tehnika poznatih u ovoj oblasti. Mogu da se proizvedu imortalizovani humani B limfociti imunizovani in vitro ili izolovani iz imunizovane jedinke koja proizvodi antitelo usmereno na ciljni antigen (Videti, npr., Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77 (1985); Boemer et al., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95; i SAD patent 5,750,373). Takođe, humano antitelo može da bude odabrano iz biblioteke prikazane na fagu, pri čemu ta biblioteka prikazana na fagu eksprimira humana antitela, kao što je opisano kod, na primer, Vaughan et al., 1996, Nat. Biotech., 14:309-314, Sheets et al., 1998, Proc. Nat’l. Acad. Sci., 95:6157-6162, Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381, i Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581). Tehnike za dobijanje i upotrebu fagnih biblioteka antitela takođe su opisane u SAD patentima br.
5,969,108, 6,172,197, 5,885,793, 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915; 6,593,081; 6,300,064; 6,653,068; 6,706,484; i 7,264,963; i Rothe et al., 2007, J. Mol. Bio., doi:10.1016/j.jmb.2007.12.018. Strategije za sazrevanje afiniteta i strategije mešanja lanaca (Marks et al., 1992, Bio/Technology 10:779-783) poznate su u stanju tehnike i mogu da se koriste za stvaranje visoko-afinitetnih humanih antitela.
[0109] Humanizovana antitela mogu takođe da se naprave u transgenim miševima koji sadrže humane imunoglobulinske lokuse koji mogu nakon imunizacije da proizvode ceo repertoar humanih antitela u odsustvu endogene proizvodnje imunoglobulina. Ovaj pristup je opisan u SAD patentima 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; i 5,661,016.
[0110] Ovaj pronalazak obuhvata i bispecifična antitela koja specifično prepoznaju FOLR1. Bispecifična antitela su antitela koja imaju sposobnost da specifično prepoznaju i vezuju najmanje dva različita epitopa. Različiti epitopi mogu da budu u istom molekulu (npr. istom FOLR1) ili na različitim molekulima tako da oba, na primer, antitela mogu specifično da prepoznaju i vežu FOLR1 kao i, na primer, 1) efektorski molekul na leukocitu kao što je T-ćelijski receptor (npr. CD3) ili Fc receptor (npr. CD64, CD32, ili CD16) ili 2) citotoksični agens kao što je detaljno opisano ispod.
[0111] Polipeptidi mogu da budu rekombinantni polipeptidi, prirodni polipeptidi, ili sintetski polipeptidi koji uključuju antitelo, ili njegov fragment, protiv humanog FOLR1.
[0112] Polipeptidi i analozi mogu dalje da budu modifikovani da sadrže dodatne hemijske fragmente koji normalno nisu deo proteina. Ovi derivatizovani fragmenti mogu da poboljšaju rastvorljivost, biološki polu-život ili apsorpciju proteina. Fragmenti mogu i da redukuju ili eliminišu bilo koja neželjena dejstva proteina i slično. Pregled ovih fragmenata može da se nađe u delu REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000).
[0113] Postupci za prečišćavanje antitela i drugih proteina poznati u stanju tehnike takođe uključuju, na primer, one opisane u SAD patentnoj objavi br. 2008/0312425, 2008/0177048, i 2009/0187005.
III. Imunokonjugati
[0114] U ovom dokumentu opisani su i postupci za primenu konjugata koji sadrže anti-FOLR1 antitela, fragmente antitela, i njihove funkcionalne ekvivalente, kao što je ovde opisano, vezane ili konjugovane sa lekom ili prolekom (ovde označeni i kao imunokonjugati). Pogodni lekovi ili prolekovi su poznati u stanju tehnike. Lekovi ili prolekovi mogu da budu citotoksični agensi. Citotoksični agens koji se koristi u citotoksičnom konjugatu predmetnog pronalaska može da bude bilo koje jedinjenje koje dovodi do smrti ćelija, ili indukuje ćelijsku smrt, ili na neki način smanjuje ćelijsku vijabilnost, i uključuje, na primer, majtanzinoide i analoge majtanzinoida. Ostali pogodni citotoksični agensi su na primer benzodiazepini, taksoidi, analozi CC-1065 i CC-1065, duokarmicini i analozi duokarmicina, enedieni, kao što su kalihemicini, dolastatin i analozi dolastatina uključujući auristatine, derivati tomaimicina, derivati leptomicina, metotreksat, cisplatin, karboplatin, daunorubicin, doksorubicin, vinkristin, vinblastin, melfalan, mitomicin C, hlorambucil i morfolino doksorubicin.
[0115] Takvi konjugati mogu da se pripreme upotrebom vezujućih grupa u cilju vezivanja leka ili proleka za antitelo ili funkcionalni ekvivalent. Pogodne vezujuće grupe su dobro poznate u stanju tehnike i uključuju, na primer, disulfidne grupe, tioetarske grupe, grupe nepostojane u kiselim uslovima, grupe nepostojane pod uticajem svetlosti, grupe nepostojane pod uticajem peptidaza i grupe nepostojane pod uticajem esteraza.
[0116] Lek ili prolek može, na primer, da bude vezan za anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment preko disulfidne veze. Linkerski molekul ili unakrsno-vezujući agens sadrži reaktivnu hemijsku grupu koja može da reaguje sa anti-FOLR1 antitelom ili njegovim fragmentom. Reaktivne hemijske grupe za reakciju sa agensom koji se vezuje za ćeliju mogu da budu N-sukcinimidil estri i N-sulfosukcinimidil estri. Dodatno linkerski molekul sadrži reaktivnu hemijsku grupu, koja može da bude ditiopiridil grupa koja može da reaguje sa lekom da obrazuje disulfidnu vezu. Linkerski molekuli uključuju, na primer, N-sukcinimidil 3-(2-piridilditio) propionat (SPDP) (videti, npr., Carlsson et al., Biochem. J., 173: 723-737 (1978)), N-sukcinimidil 4-(2-piridilditio)butanoat (SPDB) (videti, npr., SAD patent br. 4,563,304), N-sukcinimidil 4-(2-piridilditio)2-sulfobutanoat (sulfo-SPDB) (videti SAD objavu br. 20090274713), N-sukcinimidil 4-(2-piridilditio) pentanoat (SPP) (videti, npr., CAS registarski broj 341498-08-6), 2-iminotiolan, ili acetilsukcinski anhidrid. Na primer, antitelo ili agens koji se vezuje za ćeliju može da bude modifikovan umrežavajućim reagensima, i antitelo ili agens koji se vezuje za ćeliju, koji sadrži slobodne ili zaštićene tako izvedene tiol grupe, zatim reaguje sa majtanzinoidom koji sadrži disulfid ili tiol da bi se proizveli konjugati. Konjugati mogu da se prečiste hromatografijom, uključujući, ali bez ograničenja, HPLC, ekskluziono, adsorpciono, jonoizmenjivačko i afinitetno vezivanje, dijalizu ili filtraciju sa tangencijalnim protokom.
[0117] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, anti-FOLR1 antitelo vezano je za citotoksične lekove putem disulfidnih veza i polietilen-glikolnih spejsera u pojačavanju potencije, rastvorljivosti ili efikasnosti imunokonjugata. Ovakvi odvojivi hidrofilni linkeri opisani su u WO2009/0134976. Dodatna prednost ovog dizajna linkera je željeni visoki udeo monomera i minimalna agregacija konjugata antitelo-lek. U ovom aspektu su konkretno razmatrani konjugati agenasa koji se vezuju za ćelije i lekova povezani preko polietilen-glikolnih spejsera ((CH2CH2O)n=1-14) koji nose disulfidne grupe (-S-S-) sa uskim opsegom opterećenja lekom od 2-8, koji pokazuju relativno snažnu biološku aktivnost prema kancerskim ćelijama i imaju željena biohemijska svojstva visokog prinosa konjugacije i visokog udela monomera, uz minimalnu agregaciju proteina.
[0118] Mogu da se pripreme i konjugati antitelo-majtanzinoid sa neodvojivim linkerima. Takvi umrežavajući linkeri su opisani u stanju tehnike (videti SAD objavu br. 20050169933) i uključuju, ali nisu ograničeni na, N-sukcinimidil 4-(maleimidometil) cikloheksankarboksilat (SMCC). U nekim primerima izvođenja, antitelo se modifikuje umrežavajućim reagensom kao što je sukcinimidil 4-(N-maleimidometil)-cikloheksan-1-karboksilat (SMCC), sulfo-SMCC, maleimidobenzoil-N-hidroksisukcinimid estar (MBS), sulfo-MBS ili sukcinimidil-jodoacetat, kao što je opisano u literaturi, za uvođenje 1-10 reaktivnih grupa (Yoshitake et al, Eur. J. Biochem., 101:395-399 (1979); Hashida et al, J. Applied Biochem., 56-63 (1984); i Liu et al, Biochem., 18:690-697 (1979)). Modifikovano antitelo zatim reaguje sa derivatom majtanzinoida koji sadrži tiol da bi se dobio konjugat. Konjugat može da se prečisti gel-filtracijom na koloni sefadeksa G25 ili dijalizom ili filtracijom sa tangencijalnim protokom. Modifikovana antitela se obrađuju majtanzinoidom koji sadrži tiol (1 do 2 molarna ekvivalenta/maleimido grupu) i konjugati antitelo-majtanzinoid se prečišćavaju gelfiltracijom na koloni sefadeksa G-25, hromatografijom na keramičkoj koloni sa hidroksiapatitom, dijalizom ili filtracijom sa tangencijalnim protokom ili kombinacijom ovih metoda. Tipično, vezuje se prosečno 1-10 majtanzinoida po antitelu. Jedan način je modifikovanje antitela sukcinimidil 4-(N-maleimidometil)-cikloheksan-1-karboksilatom (SMCC) da bi se uvela maleimido grupa, praćeno reakcijom modifikovanog antitela sa majtanzinoidom koji sadrži tiol da bi se dobio konjugat vezan tioetrom. Ponovo nastaju konjugati sa 1 do 10 molekula leka po molekulu antitela. Majtanzinoidni konjugati antitela, fragmenata antitela, i drugih proteina dobijaju se na isti način.
[0119] U još jednom aspektu pronalaska, anti-FOLR1 antitelo je vezano za lek preko neodvojive veze posredstvom spejsera PEG. Pogodni umrežavajući reagensi koji sadrže lance hidrofilnog PEG koji obrazuju linkere između leka i anti-FOLR1 antitela ili fragmenta su takođe dobro poznati u stanju tehnike, ili su komercijalno dostupni (na primer kod Quanta Biodesign, Powell, Ohio). Pogodni umreživači koji sadrže PEG mogu takođe da se sintetišu iz samih komercijalno dostupnih PEG upotrebom standardnih tehnika hemijske sinteze poznatih stručnjaku u oblasti. Lekovi mogu da reaguju sa bifunkcionalnim umreživačima koji sadrže PEG da bi se dobila jedinjenja sledeće formule, Z -X1-(-CH2-CH2-O-)n-Yp-D, postupcima koji su detaljno opisani u SAD patentnoj objavi 20090274713 i u WO2009/0134976, koja zatim mogu da reaguju sa agensom koji vezuje ćelije da bi se dobio konjugat. Alternativno, vezivanje ćelije može da se modifikuje bifunkcionalnim umreživačem PEG da bi se uvela tiol-reaktivna grupa (kao što je maleimid ili haloacetamid) koja zatim može da se tretira majtanzinoidom koji sadrži tiol da bi se dobio konjugat. U drugom postupku, vezivanje ćelije može da se modifikuje bifunkcionalnim umreživačem PEG da bi se uveo fragment tiola koji zatim može da se tretira tiol-reaktivnim majtanzinoidom (kao što je majtanzinoid koji nosi maleimid ili haloacetamid), da bi se dobio konjugat.
[0120] Primeri pogodnih linkera koji sadrže PEG uključuju linkere koji imaju N-sukcinimidil estar ili fragment N-sulfosukcinimidil estra za reakciju sa anti-FOLR1 antitelom ili njegovim fragmentom, kao i fragment na bazi maleimido- ili haloacetilgrupe za reakciju sa jedinjenjem. Spejser PEG može da bude ugrađen u umreživač poznat u stanju tehnike pomoću postupaka koji su ovde opisani.
[0121] U nekim primerima izvođenja, linker je linker koji sadrži najmanje jednu naelektrisanu grupu kao što je opisano, na primer, u SAD patentnoj objavi br.
2012/0282282. U nekim primerima izvođenja, naelektrisani umreživači ili prekursori naelektrisanih umreživača su oni koji sadrže sulfonat, fosfat, karboksil ili kvaternarne aminske supstituente koji značajno povećavaju rastvorljivost modifikovanog agensa koji se vezuje za ćeliju i agensa koji se vezuje za konjugate ćelija-lek, posebno konjugata monoklonsko antitelo-lek sa vezanih 2 do 20 lekova/antitelu. Konjugati pripremljeni od linkera koji sadrže prekursor naelektrisanog fragmenta proizvešće jedan ili više naelektrisanih fragmenata nakon što se konjugat metaboliše u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, linker je odabran iz grupe koja se sastoji od: N-sukcinimidil 4-(2-piridilditio)-2-sulfopentanoat (sulfo-SPP) i N-sukcinimidil 4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoat (sulfo-SPDB).
[0122] Mnogi od linkera koji su ovde prikazani, detaljno su opisani u SAD patentnim objavama br.2005/0169933, 2009/0274713, i 2012/0282282, i u WO2009/0134976.
[0123] Predmetni pronalazak uključuje aspekte u kojima je oko 2 do oko 8 molekula leka ("opterećenje lekom"), na primer, majtanzinoida, vezano za anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment. "Opterećenje lekom", Kako se ovde koristi, odnosi se na broj molekula leka (npr., majtanzinoida) koji mogu da se vežu za agens koji vezuje ćelije (npr., anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment). U jednom aspektu, broj molekula leka koji može da se veže za agens koji vezuje ćelije može da iznosi prosečno od oko 2 do oko 8 (npr., 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1). Može da se koristi N2’-deacetil-N2’-(3-merkapto-1-oksopropil)-majtanzin (DM1) i N2’-deacetil-N2’-(4-merkapto-4-metil-1-oksopentil) majtanzin (DM4).
[0124] Prema tome, u jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 1 majtanzinoid po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 2 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 3 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 4 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 5 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 6 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 7 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 8 majtanzinoida po antitelu.
[0125] U jednom aspektu, imunokonjugat sadrži oko 1 do oko 8 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži oko 2 do oko 7 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži oko 2 do oko 6 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži oko 2 do oko 5 majtanzinoida po antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži oko 3 do oko 5 majtanzinoida po
4
antitelu. U još jednom aspektu, imunokonjugat sadrži oko 3 do oko 4 majtanzinoida po antitelu.
[0126] U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 2 do oko 8 (npr., 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1) vezanih molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 1 do oko 8 vezanih molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 2 do oko 7 molekuli leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 2 do oko 6 molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 2 do oko 5 molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 3 do oko 5 molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 3 do oko 4 molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu.
[0127] U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 2 ± 0.5, oko 3 ± 0.5, oko 4 ± 0.5, oko 5 ± 0.5, oko 6 ± 0.5, oko 7 ± 0.5, ili oko 8 ± 0.5 vezanih molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima prosečno od oko 3.5 ± 0.5 molekula leka (npr., majtanzinoida) po antitelu.
[0128] Anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment može da se modifikuje reakcijom bifunkcionalnog umrežavajućeg reagensa sa anti-FOLR1 antitelom ili njegovim fragmentom, čime dolazi do kovalentnog vezivanja linkerskog molekula za anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment. Kako se ovde koristi, "bifunkcionalni umrežavajući reagens" je bilo koji hemijski fragment koji kovalentno vezuje agens koji se vezuje za ćeliju sa lekom, kao što su lekovi koji su ovde opisani. U još jednom postupku, deo povezujućeg fragmenta obezbeđuje lek. U tom smislu, lek sadrži povezujući fragment koji je deo većeg linkerskog molekula koji se koristi za spajanje agensa koji se vezuje za ćeliju sa lekom. Na primer, za obrazovanje majtanzinoida DM1, bočni lanac na hidroksilnoj grupi C-3 majtanzina se modifikuje tako da ima slobodnu sulfhidrilnu grupu (SH). Ovaj tiolovani oblik majtanzina može da reaguje sa modifikovanim agensom koji se vezuje za ćeliju da obrazuje konjugat. Stoga, finalni linker sastavljen je od dve komponente, od kojih jednu obezbeđuje umrežavajući reagens, dok drugu obezbeđuje bočni lanac u DM1.
[0129] Molekuli leka mogu takođe da budu vezani za molekule antitela putem intermedijarnog molekula-nosača kao što je serumski albumin.
[0130] Kako se ovde koristi, izraz "povezan sa agensom koji se vezuje za ćeliju" ili "povezan sa anti-FOLR1 antitelom ili fragmentom" odnosi se na molekul konjugata koji sadrži najmanje jedan derivat leka vezan za agens koji se vezuje za ćeliju, anti-FOLR1 antitelo ili fragment preko pogodne povezujuće grupe, ili njenog prekursora. Primeri povezujućih grupa su SPDB ili sulfo-SPDB.
[0131] U izvesnim primerima izvođenja, citotoksični agensi korisni u predmetnom pronalasku su majtanzinoidi i analozi majtanzinoida. Primeri pogodnih majtanzinoida uključuju estre majtanzinola i analoga majtanzinola. Uključeni su bilo koji lekovi koji inhibiraju obrazovanje mikrotubula i koji su visoko toksični za sisarske ćelije, kao što su majtanzinol i analozi majtanzinola.
[0132] Primeri pogodnih estara majtanzinola uključuju one koji imaju modifikovani aromatični prsten i one koji imaju modifikacije na drugim položajima. Takvi pogodni majtanzinoidi opisani su u SAD patentima br. 4,424,219; 4,256,746; 4,294,757; 4,307,016; 4,313,946; 4,315,929; 4,331,598; 4,361,650; 4,362,663; 4,364,866; 4,450,254; 4,322,348; 4,371,533; 5,208,020; 5,416,064; 5,475,092; 5,585,499; 5,846,545; 6,333,410; 7,276,497 i 7,473,796.
[0133] U određenom primeru izvođenja, imunokonjugati pronalaska koriste majtanzinoid koji sadrži tiol (DM1), formalno nazvan N<2>’-deacetil-N<2>’-(3-merkapto-1-oksopropil)-majtanzin, kao citotoksični agens. DM1 je predstavljen sledećom strukturnom formulom (I):
[0134] U drugom primeru izvođenja, konjugati predmetnog pronalaska koriste majtanzinoid koji sadrži tiol N<2>’-deacetil-N<2>’-(4-metil-4-merkapto-1-oksopentil)-majtanzin (npr., DM4) kao citotoksični agens. DM4 je predstavljen sledećom strukturnom formulom (II):
[0135] Još jedan majtanzinoid koji sadrži bočni lanac koji sadrži sterno ometanu tiolsku vezu je N<2>’-deacetil-N<2>’-(4-merkapto-1-oksopentil)-majtanzin (označen kao DM3), predstavljen sledećom strukturnom formulom (III):
4
[0136] Svaki od majtanzinoida opisanih u SAD patentu br.5,208,020 i 7,276,497, može da se koristi i u konjugatu predmetnog pronalaska.
[0137] Mnoge pozicije na majtanzinoidima mogu da služe kao pozicije za hemijsko vezivanje povezujućeg fragmenta. Na primer, očekuje se da budu korisne pozicija C-3 koja ima hidroksilnu grupu, pozicija C-14 modifikovana hidroksimetilom, pozicija C-15 modifikovana hidroksilnom grupom i pozicija C-20 koja ima hidroksilnu grupu. U nekim primerima izvođenja, pozicija C3 služi kao pozicija za hemijsko vezivanje povezujućeg fragmenta, i u nekim određenim primerima izvođenja, pozicija C-3 majtanzinola služi kao pozicija za hemijsko vezivanje povezujućeg fragmenta.
[0138] Strukturni prikazi nekih konjugata dati su u nastavku:
�
�
�
[0139] Opisani su bilo koji stereoizomeri i njihove smeše bilo kojih jedinjenja ili konjugata prikazanih bilo kojom od gore navedenih struktura.
[0140] Nekoliko opisa za proizvodnju takvih konjugata antitelo-majtanzinoid dato je u SAD patentima br.6,333,410, 6,441,163, 6,716,821 i 7,368,565.
[0141] Uopšteno, rastvor antitela u vodenom puferu može da bude inkubiran sa molarnim viškom majtanzinoida koji imaju disulfidni fragment koji nosi reaktivnu grupu. Reakciona smeša može da se ugasi dodatkom amina u višku (kao što je etanolamin, taurin, itd.). Konjugat majtanzinoid-antitelo može da se prečisti gelfiltracijom.
[0142] Broj vezanih molekula majtanzinoida po molekulu antitela može da se odredi spektrofotometrijskim merenjem odnosa apsorbance na 252 nm i 280 nm. Prosečan broj molekula majtanzinoida/antitelu može da bude, na primer, 1-10 ili 2-5. Prosečan broj molekula majtanzinoida/antitelu može da bude, na primer oko 3 do oko 4. Prosečan broj molekula majtanzinoida/antitelu može da bude oko 3.5.
[0143] Sposobnost konjugata antitela sa majtanzinoidom ili drugim lekovima da suzbiju proliferaciju različitih neželjenih ćelijskih linija može da se proceni in vitro. Na primer, ćelijske linije kao ćelijska linija humanog limfoma Daudi i ćelijska linija humanog limfoma Ramos, mogu lako da se koriste za procenu citotoksičnosti ovih jedinjenja. Ćelije za procenu mogu da se izlože jedinjenju tokom 4 do 5 dana, i da se preživele frakcije ćelija mere direktnim testovima poznatim metodama. Vrednosti IC50tada mogu da se izračunaju iz rezultata testa.
[0144] Imunokonjugati mogu da budu internalizovani u ćelije. Imunokonjugat, stoga, može da ispolji terapijsko dejstvo kada ga preuzme, ili internalizuje, ćelija koja eksprimira FOLR1. Prema tome, imunokonjugat sadrži antitelo, fragment antitela, ili polipeptid, vezan za citotoksični agens odvojivim linkerom, i citotoksični agens se odvaja od antitela, fragmenta antitela, ili polipeptida, pri čemu ga internalizuje ćelija koja eksprimira FOLR1.
[0145] U nekim primerima izvođenja, imunokonjugati mogu da redukuju zapreminu tumora. Na primer, u nekim primerima izvođenja, obrada imunokonjugatom rezultuje vrednošću %T/C koja je manja od oko 50%, manja od oko 45%, manja od oko 40%, manja od oko 35%, manja od oko 30%, manja od oko 25%, manja od oko 20%, manja od oko 15%, manja od oko 10%, ili manja od oko 5%. U nekim određenim primerima
4
izvođenja, imunokonjugati mogu da redukuju veličinu tumora u ksenograftskim modelima KB, OVCAR-3, IGROV-1, i/ili OV-90. U nekim primerima izvođenja, imunokonjugati mogu da inhibiraju metastaze.
III. Postupci za primenu agenasa koji vezuju FOLR1
[0146] Agensi koji vezuju FOLR1 (uključujući antitela, imunokonjugate i polipeptide) korisni su za mnoge primene uključujući, ali bez ograničenja, postupke za terapijsko lečenje, kao što je lečenje kancera. Agensi mogu da budu korisni za inhibiranje rasta tumora, indukovanje diferencijacije, inhibiranje metastaza, redukovanje zapremine tumora, i/ili redukovanje tumorogenosti tumora. Postupci za upotrebu mogu da budu in vivo postupci.
[0147] Opisano je da agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene u određenim dozama. Na primer, agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.15 mg/kg do oko 7 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni idealnoj telesnoj težini (IBW), čistoj telesnoj težini (LBW), ili prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW ili ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.0 mg/kg do oko 6.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.3 mg/kg do oko 6.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.15 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.1 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.8 mg/kg, pri
4
čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.3 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.75 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.2 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.6 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.1 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.2 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.3 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.4 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.5 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.6 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.7 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.8 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.9 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 7.0 mg/kg, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Kilogrami telesne težine mogu da budu prilagođeni AIBW (ADJ). U kontekstu predmetnog pronalaska, imunokonjugat se primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
[0148] Osim toga, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primenjuju u određenom doznom intervalu. Na primer, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene od oko četiri puta nedeljno do oko jednom na svake četiri nedelje. Tako, u nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se oko jednom na svake tri nedelje. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se oko jednom na svake dve i po nedelje. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se oko jednom na svake dve nedelje. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se oko jednom na svakih deset dana. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se oko jednom svake nedelje.
[0149] Agensi koji vezuju FOLR1 mogu takođe da se primene u približno 3-nedeljnom (tj. približno 21-dnevnom) ciklusu. Na primer, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene dvaput na oko 3 nedelje. Tako, u nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene oko 1. i 8. dana u 21-dnevnom ciklusu. U drugim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene tri puta u oko 3
1
nedelje. Tako, u nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene oko 1, 8. i 15. dana u 21-dnevnom ciklusu.
[0150] Agensi koji vezuju FOLR1 mogu takođe da se primene u približno 4-nedeljnom (tj. približno 28-dnevnom) ciklusu. Na primer, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene tri puta u oko 4 nedelje. Tako, u nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene oko 1, 8. i 15. dana u 28-dnevnom ciklusu.
[0151] Opisano je da agensi koji vezuju FOLR1 mogu da se primene u određenim dozama. Na primer, agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.15 mg/kg do oko 7 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.0 mg/kg do oko 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.3 mg/kg do oko 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.15 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.1 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) primenjuju se u dozi od oko 2.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se
2
primene u dozi od oko 3.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.3 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.75 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.1 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.3 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.4 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.7 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.9 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 7.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu. U primeru izvođenja pronalaska, agensi koji vezuju FOLR1 predmetnog pronalaska (npr., IMGN853) primenjuju se u dozi od 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu.
[0152] Opisano je da agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.15 mg/kg do oko 7 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni idealnoj telesnoj težini (IBW), čistoj telesnoj težini (LBW), ili prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW ili ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.0 mg/kg do oko 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.3 mg/kg do oko 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.15 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 0.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.1 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW,
4
LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 1.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 2.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.3 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 3.75 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 4.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 5.6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.1 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.2 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.3 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.4 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.5 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.6 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.7 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.8 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 6.9 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Agensi koji vezuju FOLR1 (npr., IMGN853) mogu da se primene u dozi od oko 7.0 mg/kg jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu, pri čemu su kilogrami telesne težine prilagođeni IBW, LBW, ili AIBW (ADJ). Kilogrami telesne težine mogu da budu prilagođeni AIBW (ADJ).
[0153] U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 predmetnog pronalaska mogu da se primene u dozi koja rezultuje konkretnom Cmax. Na primer, u nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 110 do oko 160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 110 do oko 150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 110 do oko 140 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 120 do oko 160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 120 do oko 150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 120 do oko 140 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 90 do oko 160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 90 do oko 150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 90 do oko 140 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 100 do oko 160 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 100 do oko 150 µg/mL. U nekim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u Cmax od oko 100 do oko 140 µg/mL.
[0154] U izvesnim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 predmetnog pronalaska mogu da se primene u dozi koja rezultuje u konkretnim AUC. Na primer, u izvesnim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u AUC0-24koja nije veća od 2785 čas•µg/mL. U izvesnim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u AUC0-24koja nije veća od 2741 čas•µg/mL. U izvesnim primerima izvođenja, agensi koji vezuju FOLR1 primenjuju se u dozi koja rezultuje u AUC0-24koja nije veća od 2700 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-3500 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-3000 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2785 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2741 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2700 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1000-2500 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-3500 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-3000 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-2785 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-2741 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24koja nije veća od 1500-2700 čas•µg/mL. U nekim primerima izvođenja, primenom se dobija AUC0-24od oko 1500-2500 čas•µg/mL.
[0155] U izvesnim primerima izvođenja, bolest koja se leči agensom ili antagonistom koji vezuje FOLR1 (npr., anti-FOLR1 antitelom) prema predmetnom pronalasku je specifični kancer. Kao rezultat toga, kancer se karakteriše ćelijama koje eksprimiraju FOLR1 za koje se vezuje agens (npr., antitelo) koji vezuje FOLR1. U izvesnim primerima izvođenja, tumor prekomerno eksprimira humani FOLR1.
[0156] Predmetni pronalazak obezbeđuje lečenje kancera koje obuhvata primenu terapijski efikasne količine agensa koji vezuje FOLR1 prema predmetnom pronalasku kod subjekta (npr., subjekta kome je lečenje potrebno). Kanceri koji mogu da se leče agensima koji vezuju FOLR1 kao što je opisano uključuju, ali nisu ograničeni na, neoplazme, tumore, metastaze, ili bilo koju bolest ili poremećaj koji se odlikuje nekontrolisanim ćelijskim rastom. Kancer može da bude primarni ili metastatski kancer. Kanceri koji se leče tretmanom prema pronalasku uključuju kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer materice i kancer peritoneuma. U izvesnim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika. U izvesnim primerima izvođenja, kancer je kancer endometrijuma. Specifični primeri kancera koji mogu da se leče agensima koji vezuju FOLR1 kao što je opisano uključuju, ali nisu ograničeni na kancer jajnika, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer dojke, kancer mozga, kancer bubrega, kancer prostate, gastrointestinalni kancer, melanom, kancer grlića materice, kancer bešike, glioblastom, kancer endometrijuma, i kancer glave i vrata. Kancer može da bude kancer jajnika. Kancer može da bude kancer endometrijuma. Kancer može da bude kancer pluća. Kancer pluća može da bude nesitnoćelijski kancer pluća. Nesitnoćelijski kancer pluća može da bude adenokarcinom pluća.
[0157] Prema pronalasku, kancer je kancer koji eksprimira FOLR1 (polipeptid ili nukleinsku kiselinu). U nekim primerima izvođenja, agens koji vezuje FOLR1 primenjuje se kod pacijenta sa povišenim nivoom ekspresije FOLR1, na primer, kao što je opisano u objavi SAD patentne prijave br.2012/0282175 ili Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 2012/135675. Dakle, u nekim primerima izvođenja, ekspresija FOLR1 meri se imunohistohemijom (IHC) i daje se ocena intenziteta bojenja i/ili ocena ravnomernosti obojenosti u poređenju sa kontrolama (npr. kalibrisanim kontrolama) koje ispoljavaju definisane ocene (npr. ocena intenziteta 3 daje se ispitivanom uzorku ako je intenzitet uporediv sa kalibrisanom kontrolom nivoa 3, ili se intenzitet 2 dodeljuje ispitivanom uzorku ako je intenzitet uporediv sa kontrolom nivoa 2). Ravnomernost obojenosti koja je heterogena ili homogena takođe ukazuje na povišenu ekspresiju FOLR1. Rezultati intenziteta bojenja i ravnomernosti obojenosti mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji (npr., 2 homo, 2 hetero, 3 homo, 3 hetero, itd.). U još jednom primeru, povećanje ekspresije FOLR1 može da se odredi detekcijom povećanja od najmanje 2 puta, najmanje 3 puta, ili najmanje 5 puta u odnosu na kontrolne vrednosti (npr., nivo ekspresije u tkivu ili ćeliji kod subjekta bez kancera ili sa kancerom koji nema povišene vrednosti FOLR1).
[0158] U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira FOLR1 na nivou od 1 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer koji eksprimira FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više, mereno pomoću IHC. Opisano je da kancer može da bude kancer pluća koji eksprimira FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više, mereno pomoću IHC. Opisano je da kancer može da bude kancer pluća koji eksprimira FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika koji eksprimira FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika koji eksprimira FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je endometrioidni kancer koji eksprimira FOLR1 na nivou od 1 hetero ili više, mereno pomoću IHC. U nekim primerima izvođenja, kancer je endometrioidni kancer koji eksprimira FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više, mereno pomoću IHC.
[0159] U izvesnim primerima izvođenja, lečenje u cilju inhibicije rasta tumora obuhvata primenu kod subjekta terapijski efikasne količine agensa koji vezuje FOLR1 pronalaska. U izvesnim primerima izvođenja, subjekt je čovek. U izvesnim primerima izvođenja, subjekt ima tumor ili mu je tumor uklonjen.
[0160] Dodatno, pronalazak obezbeđuje tretman za smanjenje tumorogenosti tumora kod subjekta, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine agensa koji vezuje FOLR1 pronalaska kod subjekta. Opisano je da tumor može da sadrži matične ćelije kancera. Učestalost matičnih ćelija kancera u tumoru može da se smanji primenom agensa.
[0161] Opisane su farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više ovde opisanih agenasa koji vezuju FOLR1. Farmaceutske kompozicije mogu dodatno da sadrže farmaceutski prihvatljiv vehikulum. Opisano je da ove farmaceutska kompozicije nalaze primenu u inhibiciji rasta tumora i lečenju kancera kod humanih pacijenata.
[0162] U izvesnim primerima izvođenja, formulacije se pripremaju za skladištenje i upotrebu kombinovanjem prečišćenog antitela predmetnog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom (npr. nosač, ekscipijens) (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000). Pogodni farmaceutski prihvatljivi vehikulumi uključuju, ali nisu ograničeni na, netoksične pufere kao što su fosfat, citrat, i druge organske kiseline; soli kao što je natrijum hlorid; antioksidanse uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (npr. oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid; benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabene, kao metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-krezol); polipeptide niske molekulske težine (npr. manje od oko 10 aminokiselinskih rezidua); proteine kao serumski albumin, želatin, ili imunoglobuline; hidrofilne polimere kao polivinilpirolidon; aminokiseline kao glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin, ili lizin; ugljene hidrate kao monosaharidi, disaharidi, glukoza, manoza, ili dekstrini; helirajuće agense kao EDTA; šećere kao saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; protiv-jone koji obrazuju soli kao natrijum; metalne komplekse (npr. komplekse Zn-protein); i nejonske surfaktante kao TWEEN ili polietilen glikol (PEG).
[0163] Farmaceutske kompozicije opisane u ovom dokumentu mogu da se primene na bilo koji od brojnih načina za lokalno ili sistemsko lečenje. Primena može da bude topikalna (kao na sluzokoži uključujući vaginalnu i rektalnu isporuku) kao što su transdermalni flasteri, masti, losioni, kreme, gelovi, kapi, supozitorije, sprejevi, tečnosti i praškovi; pulmonalna (npr., inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosola, uključujući upotrebu nebulizatora; intratrahealno, intranazalno, epidermalno i transdermalno); oralna; ili parenteralna uključujući intravensku, intraarterijalnu, subkutanu, intraperitonealnu ili intramuskularnu injekciju ili infuziju; ili intrakranijalna (npr., intratekalna ili intraventrikularna) primena. U nekim određenim primerima izvođenja, primena je intravenska.
[0164] Antitelo ili imunokonjugat se mogu kombinovati u farmaceutskoj kombinovanoj formulaciji ili režimu doziranja kao kombinovana terapija, sa drugim jedinjenjem. U nekim primerima izvođenja, drugo jedinjenje je steroid. U nekim primerima izvođenja, tretman obuhvata primenu steroida i imunokonjugata koja rezultuje smanjenjem glavobolje u poređenju sa pojedinačnom primenom imunokonjugata.
[0165] Steroid može da se primeni u isto vreme kao imunokonjugat, pre primene imunokonjugata, i/ili posle primene imunokonjugata. U nekim primerima izvođenja, steroid se primenjuje unutar oko nedelje, oko pet dana, oko tri dana, oko dva dana, ili oko jednog dana ili 24 časa pre primene imunokonjugata. U nekim primerima izvođenja, steroid se primenjuje unutar jednog dana od primene imunokonjugata. U nekim primerima izvođenja, steroid se primenjuje više puta. U nekim primerima izvođenja, steroid se primenjuje oko jedan dan pre primene imunokonjugata i istog dana
1
kada se primenjuje imunokonjugat. Steroid može da se primeni na bilo koji od brojnih načina, uključujući na primer, topikalnu, pulmonalnu, oralnu, parenteralnu, ili intrakranijalnu primenu. U nekim primerima izvođenja, primena je oralna. U nekim primerima izvođenja, primena je intravenska. U nekim primerima izvođenja, primena je i oralna i intravenska.
[0166] Antitelo ili imunokonjugat se takođe mogu kombinovati u farmaceutskoj kombinovanoj formulaciji ili režimu doziranja kao kombinovana terapija, sa analgetičkim ili drugim lekovima koji sprečavaju ili leče glavobolju. Na primer, acetaminofin i/ili defenhidramin mogu da se primene pored primene antitela ili imunokonjugata. Analgetik može da se primeni pre, u isto vreme, ili posle primene imunokonjugata i to može da se ostvari bilo kojim pogonim putem primene. U nekim primerima izvođenja, analgetik se primenjuje oralno.
[0167] U nekim primerima izvođenja, lečenje obuhvata primenu prvog jedinjenje koje je antitelo ili imunokonjugat predmetnog pronalaska, drugog jedinjenja koje je steroid, i trećeg jedinjenja koje je analgetik. U nekim primerima izvođenja, lečenje obuhvata primenu prvog jedinjenje koje je IMGN388, drugog jedinjenja koje je deksametazon, i trećeg jedinjenja koje je acetaminofin i/ili difenidramin.
[0168] Antitelo ili imunokonjugat se takođe mogu kombinovati u farmaceutskoj kombinovanoj formulaciji ili režimu doziranja kao kombinovana terapija, sa drugim jedinjenjem koje ima anti-kancerska svojstva. Drugo jedinjenje farmaceutske kombinovane formulacije ili režima doziranja može da ima komplementarne aktivnosti sa ADC kombinacije, takve da ne utiču negativno jedno na drugo. Farmaceutske kompozicije koje sadrže agens koji vezuje FOLR1 i drugi antikancerski agens takođe su opisane.
[0169] Primeri izvođenja predmetnog otkrića mogu da budu dodatno definisani pozivanjem na sledeće primere, koji detaljno opisuju pripremu određenih antitela predmetnog otkrića i postupke za upotrebu antitela predmetnog otkrića.
Primeri
[0170] Jasno je da su ovde opisani primeri i primeri izvođenja imaju samo ilustrativnu svrhu.
Primer 1
2
Ispitivanje doziranja IMGN853 kod humanih pacijenata sa kancerom
[0171] IMGN853 je konjugat antitelo-lek (ADC) koji sadrži antitelo koje vezuje folatni receptor 1 (FOLR1) i snažni majtanzinoid, DM4. IMGN853 je već opisano u objavama međunarodnih prijava br. WO 2011/106528, WO 2012/135675, i WO 2012/138749, i objavama SAD prijava br.2012/0009181, 2012/0282175, i 2012/0282282. IMGN853 je huMov19-sSPDB-DM4, i antitelo huMov19 sadrži varijabilni teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:3 i varijabilni laki lanac sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO: 5. FOLR1 protein se eksprimira na povišenim nivoima kod mnogih solidnih tumora, posebno epitelnog kancera jajnika (EOC), kancera endometrijuma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), i kancera renalnih svetlih ćelija.
[0172] Započeta je studija za određivanje maksimalne tolerisane doze (MTD) i preporučene doze u fazi 2 (RP2D), kao i za procenu bezbednosti, farmakokinetike (PK), farmakodinamike (PD), i efikasnosti IMGN853. Studija uključuje dve komponente: komponentu ubrzane titracije doze, u kojoj je imunokonjugat IMGN853 primenjen kod pacijenata sa bilo kojom vrstom refraktornih solidnih tumora koji eksprimiraju FOLR1, uključujući epitelni kancer jajnika (EOC) i druge solidne tumore pozitivne na FOLR1, i komponentu terapije sa ekspanzijom doze.
[0173] Za deo studije koji obuhvata ubrzanu titraciju doze, IMGN853 je dat intravenski (IV) 1. dana svakog 21-dnevnog (3-nedeljnog) ciklusa. Uključeno je dvadeset devet pacijenata u sedam doznih nivoa u opsegu od 0.15 do 7.0 mg/kg IMGN853 u ubrzanom delu kliničkog ispitivanja i trenutno su dostupni podaci o bezbednosti za 23 pacijenta. Nije bilo neželjenih dejstava (AE) povezanih sa ispitivanim lekom bilo kog stepena prijavljenih kod pacijenata u kohortama tretiranim sa prve 4 doze. Pri dozama do 5.0 mg/kg, AE povezana sa IMGN853 bila su blaga do umerena. Pri doznim nivoima od 5.0 i 7.0 mg/kg, 4 od 10, odnosno 5 od 5 pacijenata, prijavilo je okularnu toksičnost.
Tabela 1: Uključivanje u studiju prema vrsti tumora
[0174] Izloženost leku merena je kod 23 pacijenta i nađeno je da se uglavnom povećava linearno, sa polu-životom pri dozama ≥ 2.0 mg/kg od približno 5 dana. Jedan pacijent sa seroznim kancerom endometrijuma takođe je imao CA125 odgovor i nepotvrđeni delimični odgovor pri dozi od 5 mg/kg. Tri pacijenta sa kancerom jajnika prijavila su potvrđeni CA125 odgovor (po jedan pri dozi od 7 mg/kg, 5 mg/kg i jedan pri dozi od 3.3 mg/kg). Pacijenti koji primaju IMGN853 u dozama većim od, ili jednakim 5.0 mg/kg primili su deksametazon, 10 mg IV (ili slični steroidni ekvivalent), 30 do 60 minuta pre primene imunokonjugata anti-FOLR1 (npr., IMGN853).
[0175] Parametri farmakokinetike (PK) prijavljeni su za ciklus 1 (samo prvi ciklus doziranja za svakog pacijenta) faze 1 studije IMGN853. (Slike 1A i B.) Pokazano je da
4
je klirens IMGN853 brz na niskim dozama (CL= 1.1 mL/čas/kg) sa polu-životom od približno 35.4 časa ili 1.5 dana. Klirens opada (CL= 0.4 mL/čas/kg) na višim dozama, i polu-život se povećava do oko 4 dana ili oko 5 dana pri dozama ≥ 2.0 mg/kg. Pokazano je da izloženost (AUC) i Cmax takođe uopšteno rastu pri višim dozama.
[0176] Pri dozi od 7.0 mg/kg, svih 5 pacijenata doživelo je okularnu toksičnost. Prijavljen je jedan pacijent sa dozno-ograničavajućim punktatnim keratitisom stadijuma 3 i zamagljenim vidom stadijuma 2 za koje se smatralo da su definitivno povezani sa lečenjem u studiji. Dodatno, bio je po jedan pacijent sa zamagljenim vidom stadijuma 3, stadijuma 2 i stadijuma 1; svi događaji su smatrani verovatno ili definitivno povezanima sa lečenjem sa IMGN853. Kao rezultat, smatra se da je maksimalna tolerisana doza prema ovom rasporedu primene (tj., jednom na svake tri nedelje) prekoračena pri doznom nivou od 7.0 mg/kg, i svim pacijentima koji su ostali na doznom nivou od 7.0 mg/kg doza je smanjena na prethodni dozni nivo (5.0 mg/kg) i 7 dodatnih pacijenata je procenjeno pri dozi od 5 mg/kg. Zajedno sa 3 prethodno lečena pacijenta, 10 pacijenata je tretirano dozom od 5 mg/kg. Od ukupno 10 pacijenata čiji je nivo doze 5 mg/kg, 3 su imala zamagljeni vid, uključujući 1 pacijenta sa zamagljenim vidom stadijuma 3, i 2 pacijenta su imala promene rožnjače. Ostali povezani neželjeni događaji stadijuma 3 uključivali su povišenu alkalnu fosfatazu i hipofosfatemiju stadijuma 3. Dodatni pacijenti bili su uključeni u kohortu sa doznim nivoom od 3.3 mg/kg da bi se dalje istražio i potvrdio bezbednosni profil koji je viđen kod 3 pacijenta kojima je na početku pripisana ova doza. Ponovno razmatranje bezbednosti kod dodatnih 6 pacijenata trenutno lečenih dozom od 3.3 mg/kg je u toku i IMGN853 se dobro toleriše. Do ovog trenutka, tri od devet pacijenata lečenih na nivou doze od 3.3 mg/kg prijavilo je AE povezana sa IMGN853, uključujući perifernu neuropatiju stadijuma 2 (1 pacijent), mučninu stadijuma 2, zamor i porast AST (1 pacijent), i 1 pacijenta sa povraćanjem stadijuma 2.
[0177] Kada je MTD definisana, studija se nastavlja u fazu terapije sa ekspanzijom doze. U tri kohorte izložene ekspanziji doze, biće procenjivani pacijenti sa (1) epitelnim kancerom jajnika otpornim na platinu; (2) relapsnim ili refraktornim epitelnim kancerom jajnika, i (3) relapsnim ili refraktornim nesitnoćelijskim kancerom pluća (NSCLC) koji su pozitivni na protein FOLR1. Kohorte 2 i 3 će imati PD procenu IMGN853 biopsijom tumora pre i posle primene doze i/ili pomoću snimanja FLT-PET, redom. IMGN853 će biti primenjen u dozi od najmanje 3.3 mg/kg i može da uključuje doze od 5.0 mg/kg ili tako visoke kao 6.0 mg/kg ili čak 7.0 mg/kg. Na početku, IMGN853 treba da se primeni brzinom od 1 mg/min; posle 30 minuta, brzina može da se poveća do 3 mg/min ako se dobro toleriše. Ako se dobro toleriše 3 mg/min, posle 30 minuta, brzina može da se poveća do 5 mg/min. Naredne infuzije mogu da se daju tolerisanom brzinom.
[0178] Za sva doziranja IMGN853 od 3.3 mg/kg ili više, biće uključen profilaktički tretman steroidom upotrebom protokola opisanog u primeru 2 (npr., neophodan je tretman steroidom u dozi od 10 mg deksametazona IV (ili sličnog steroidnog ekvivalenta) 30 do 60 minuta pre primene IMGN853 i preporučen je profilaktičko davanje difenhidramina HCl i acetaminofena pre primene IMGN853). Ciklusi su ponavljani dok se (i) pacijentova bolest ne pogorša, (ii) pacijent ne doživi neprihvatljivu toksičnost, (iii) pacijent ne povuče pristanak, (iv) pacijent ne razvije ko-morbidno stanje koje bi sprečilo dalje ispitivanje lečenja ili (v) pacijent ne isključi zbog neusklađenosti ili administrativnih razloga.
[0179] Odgovori se procenjuju upotrebom RECIST i kriterijuma Međunarodne grupe za ginekološke karcinome (GCIG) (ako je prikladno).
Primer 2
Profilaksa infuzione reakcije na IMGN853 na bazi steroida
[0180] Da bi se smanjila verovatnoća infuzione reakcije, može da se koristi bilo koji od sledećih profilaktičkih protokola na bazi steroida.
(1) Pacijenti primaju deksametazon, 10 mg IV (ili sličan steroidni ekvivalent), 30 do 60 minuta pre primene imunokonjugata anti-FOLR1 (npr., IMGN853). (2) Pacijenti primaju deksametazon, 10 mg IV (ili sličan steroidni ekvivalent) i difenhidramin HCl (25-50 mg IV ili PO), sa ili bez acetaminofena (325-650 mg IV ili PO), 30 do 60 minuta pre primene imunokonjugata anti-FOLR1 (npr., IMGN853).Ovaj profilaktički protokol se preporučuje i sprovodi se prema nahođenju svakog ispitivača.
(3) Pacijenti primaju deksametazon 8 mg (ili sličan steroidni ekvivalent) preko usta BID na dan pre primene imunokonjugata anti-FOLR1 (npr., IMGN853). Na dan primene imunokonjugata anti-FOLR1 (npr., IMGN853), 30-60 minuta pre primene imunokonjugata anti-FOLR1 (npr., IMGN853), pacijenti primaju deksametazon, 10 mg IV (ili sličan steroidni ekvivalent), difenhidramin HCl (25-50 mg IV ili PO), sa ili bez acetaminofena (325-650 mg IV ili PO)
(4) Unutar 24 časa pre infuzije, steroidi (npr., deksametazon) se primenjuju oralno.
Primer 3
Povezanost izloženosti IMGN853 i okularne toksičnosti
[0181] Kod svakog pacijenta lečenog primenom IMGN853 prema protokolu opisanom u primerima 1 i 2, merena je koncentracija IMGN853 u plazmi u različitim vremenskim tačkama tokom svakog ciklusa, počevši od završetka infuzije i nastavljajući do 21. dana. Analiza farmakokinetičkih (PK) parametara identifikovala je očiglednu povezanost između Cmax i pojave okularne toksičnosti, koja se odlikuje naslagama na rožnjači i gubitkom oštrine vida. Statistički značajna korelacija takođe je zapažena sa početnim nivoima izloženosti, mereno površinom ispod krive u prva 24 časa (AUC0-24). (Videti slike 2A-2C.)
[0182] U kohortama od 3.3 do 7.0 mg/kg, okularna toksičnost zapažena je kod 9/10 pacijenata sa vrednostima Cmax na, ili iznad 147.7 µg/mL, prikazano tačkastom linijom na slici 2A. Nijedan pacijent sa vrednostima Cmax ispod 147.7 µg/mL nije razvio okularnu toksičnost. Svi (9/9) pacijenti sa AUC0-24na, ili iznad 2785 čas∗µg/mL, prikazano tačkastom linijom na slici 2B, razvili su okularnu toksičnost, dok nijedan ispod ove vrednosti nije imao toksičnost oka. Prisustvo efikasnosti zapaženo je pri dozama ≥ 3.3 mg/kg i nisu bili u korelaciji sa prijavljivanjem okularne toksičnosti. Najniža vrednost Cmax kod pacijenata koji su imali pokazatelje aktivnosti bila je 91.25 µg/mL.
[0183] Nakon što su 24 pacijenta lečena sa 3.3 mg/kg, 5.0 mg/kg, ili 7.0 mg/kg IMGN853, vrednost Cmax iznad praga korelisana je sa (reverzibilnom) okularnom toksičnošću upotrebom Fišerovog egzaktnog testa, p = 0.00004. Vrednost AUC0-24iznad nivoa praga od 2,741 čas∗µg/mL takođe je korelisana sa (reverzibilnom) okularnom toksičnošću upotrebom Fišerovog egzaktnog testa, p = 0.00001. Na osnovu ovih rezultata i izračunavanja upotrebom nominalnih vrednosti vremena i koncentracije, određeno je da je najverovatnije da će pacijenti koji imaju vrednost Cmax veću od oko 150 µg/mL ili AUC0-24veću od 2785 čas∗µg/mL, imati povećanu stopu okularne toksičnosti, i da pacijenti koji ispoljavaju pokazatelje aktivnosti imaju nivo Cmax od najmanje oko 90 µg/mg. Razvijene su strategije za modifikovanje doziranja kako bi se redukovala varijabilnost koja se javlja kod svakog doznog nivoa i za postizanje nivoa Cmax za optimalnu efikasnost i minimalnu toksičnost za svaku težinu pacijenta.
Primer 4
Alternativni načini doziranja IMGN853
[0184] Kao što je opisano u primeru 3, iznad, korelacija između vrednosti Cmax iznad 150 µg/mL ili AUC0-24vrednosti preko 2785 čas∗µg/mL i učestalosti okularne toksičnosti zapažena je na svim doznim nivoima. Pored toga, analiza početnih parametara PK pokazala je da, iako se Cmax povećava proporcionalno dozi IMGN853, postoji značajno variranje Cmax, AUC0-24i volumena distribucije unutar doznih nivoa (slika 3).
[0185] Variranje Cmax bilo je posebno upečatljivo u kohorti koja dobija 5 mg/kg, u kojoj je PK analizirana kod 10 pacijenata. Nije bilo uočljive varijabilnosti Cmax unutar pacijenta kroz cikluse, i vremena infuzije bila su slična među pacijenatima i nisu bila povezana sa varijacijom Cmax. Analiza kovarijanse pokazala je povezanost između težine i Cmax. (Slika 4).
[0186] Volumen distribucije (Vss) je indikativan za volumen u plazmi za biološke preparate i ne raste linearno sa težinom. Kada se vrednosti Cmax normalizovane prema Vss, varijacija je redukovana. Ovi podaci ukazuju na to da bi se istraživanjem alternativnog načina doziranja koji nije zasnovan na ukupnoj telesnoj težini moglo proizvesti ujednačenije doziranje po kohortama. U tom cilju, vrednosti Cmax procenjene su upotrebom alternativnih proračuna doziranja za sve pacijente lečene u doznim grupama od 3.3 (n=3), 5.0 (n=10) i 7 mg/kg (n=5). Izračunate vrednosti Cmax su normalizovane prema doznom nivou od 5 mg/kg i upoređene sa vrednostima Cmax zapaženim kod doziranja prema ukupnoj telesnoj težini (TBW). Površina tela (BSA) takođe je uzeta u obzir; međutim, vrednosti Cmax zasnovane na doziranju prema BSA snizile su Cmax, ali uticaj na varijabilnost bio je minimalan i pozitivna korelacija između težine i Cmax i dalje se zapažala, mada u manjem stepenu. Procenjene su tri dodatne alternativne formule: (1) Idealna telesna težina (IBW), Čista telesna težina (LBW) i Prilagođena telesna težina (ADJ). Ispod su date formule za svaku od IBW, LBW, ADJ i BSA:
Idealna telesna težina (IBW)
IBW (muškarci) = 0.9H-88
IBW (žene) = 0.9H-92
(u kojoj je H=visina u cm)
Čista telesna težina (LBW)
Muškarci = 1.10 x težina u kg – 128([težina u kg]<2>/[100 x visina u metrima]<2>)
Žene = 1.07 x težina u kg – 148([težina u kg]<2>/[100 x visina u metrima]<2>)
Prilagođena idealna telesna težina (AIBW ili ADJ)
IBW 0.4(stvarna težina u kg – IBW)
Površina tela (BSA) – Mostelerova formula
BSA (m<2>) = (Visina(cm) x Težina(kg) / 3600)<1/2>
Površina tela (BSA) – Bojdova formula
BSA (m<2>) = (0.0003207 x Visina(cm)<0.3>x Težina(grami)<(0.7285-(0.0188 x LOG(grami))>)
[0187] Prosečne vrednosti Cmax bile su 93.06, 82.72, 110.77 i 137.46 µg/mL za IBW, LBW, AIBW (ADJ) i TBW, redom. Dodatno, sve tri alternativne metrike smanjile su standardno odstupanje u Cmax (21.7, 20.5, 22.9 naspram 33.7 µg/mL za TBW). (Videti sliku 5.)
[0188] Kao što je gore pomenuto, zapažena je pozitivna korelacija za TBW naspram Cmax. Analiza korelacije IBW i LBW u odnosu na grafički prikazanu težinu pokazala je negativnu korelaciju u odnosu na težinu. Doziranje prema AIBW (ADJ) telesnoj težini ispoljilo je najmanje zavisnosti od telesne težine (videti sliku 6), slično kao BSA, ali sa manje varijabilnosti u PK.
[0189] Doziranje prema IBW, LBW, ili AIBW (ADJ) rezultira manjom zavisnošću od težine u odnosu na doziranje prema TBW. Na osnovu aktuelnih podataka, doziranje prema AIBW (ADJ) težini rezultira najmanjom varijansom u Cmax.
[0190] Vrednosti AUC0-24su posmatrane kod 24 pacijenta koji su primali 3.3, 5, ili 7 mg/kg IMGN853 u odnosu na ukupnu telesnu težinu (videti sliku 7 "Stvarna TBW"). Dodatno, vrednosti AUC0-24su praćene i kod 7 pacijenata koji su primili 5 mg/kg IMGN853 u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu (videti sliku 7 "5 ADJ, stvarna vrednost"). Ove stvarne vrednosti dobijene za 24 pacijenta upoređene su sa predviđenim vrednostima koje bi bile dobijene sa tim istim pacijentima da su svi lečeni sa 5 mg/kg u odnosu na ukupnu telesnu težinu (Slika 7 "TBW 5 mg/kg") ili da su svi lečeni sa 5, 5.4, ili 6 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu (Slika 7 "ADJ 5 mg/kg," "ADJ 5.4 mg/kg" i "ADJ 6 mg/kg.") Kao što je prikazano u tabeli na slici 7, primena 5 mg/kg IMGN853 na bazi AIBW (ADJ) smanjuje broj pacijenata za koje je predviđeno da će preći nivo praga AUC0-24od 2741 čas∗µg/mL udružen sa okularnom toksičnošću. Dodatno, samo 14% od 7 pacijenata koji su primili 5 mg/kg IMGN853 na bazi AIBW (ADJ) dostiglo je nivoe AUC0-24iznad 2741 čas∗µg/mL, dok je 38% pacijenata koji su primili 3.3, 5, ili 7 mg/kg IMGN853 na bazi TBW prešlo ovaj nivo. Originalna analiza AUC0-24sprovedena je upotrebom nominalnih vrednosti vremena i koncentracije i rezultovala je vrednošću od 2785 čas∗µg/mL. Kada je ponovo izračunata upotrebom stvarnog vremena, rezultat je bio neznatna promena vrednosti AUC0-24i određivanje vrednosti praga od 2741 čas∗µg/mL.
[0191] Pacijenti su zatim lečeni sa 5 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu, 6 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu, 5 mg/kg u odnosu na ukupnu telesnu težinu, ili 7 mg/kg u odnosu na ukupnu telesnu težinu. Zapažene vrednosti AUC0-24kod ovih pacijenata prikazane su na slici 8 ("stvarna"), i ove vrednosti su upoređene sa predviđenim vrednostima ("predviđena") koje bi trebalo da budu dobijene kada bi svi pacijenti bili lečeni sa 5 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu, 6 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu, 5 mg/kg u odnosu na ukupnu telesnu težinu, ili 7 mg/kg u odnosu na ukupnu telesnu težinu. Doziranje u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu smanjilo je varijabilnost na početnim nivoima izloženosti i okularne neželjene događaje, kao što je prikazano u tabeli 2 ispod. Konkretno, samo jedan pacijent koji je primao 5 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu doživeo je poremećaj vida stadijuma 1 i tri pacijenta koja su primala 6 mg/kg u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu doživela su okularnu toksičnost stadijuma 1-2. Nasuprot tome, doze od 5 mg/kg ili više u odnosu na ukupnu telesnu težinu bile su udružene sa više pacijenata koji imaju okularne neželjene događaje i sa pojavom okularnih neželjenih događaja stadijuma 3.
Tabela 2: Okularni neželjeni događaji (OAE) prijavljeni pri doziranju u odnosu na prilagođenu idealnu telesnu težinu (svi reverzibilni)
Primer 5
Alternativni rasporedi primene IMGN853
[0192] Razvijen je populacioni PK model zasnovan na bogatim i proređenim (maksimalnim i minimalnim) profilima koncentracija-vreme za IMGN853 posle doziranja jednom na svake tri nedelje (eskalirajuća doza). Izgleda da je, kao što je gore navedeno, farmakokinetika IMGN853 linearna u ispitivanom rasponu doza.
[0193] Ovaj model je korišćen za simulaciju izloženosti ravnotežnoj koncentraciji IMGN853 prema sledećim mogućim režimima primene:
1 do 2.5 mg/kg jednom nedeljno (10 nivoa doze u koracima od 0,15 mg/kg)
1
2 do 5 mg/kg jednom na svake dve nedelje (10 nivoa doze u koracima od 0.3 mg/kg)
1 do 2.5 mg/kg jednom nedeljno x4, zatim jednom na svake dve nedelje x4 (10 nivoa doze u koracima od 0.15 mg/kg)
1 do 2.5 mg/kg jednom nedeljno x3 u 4 nedelje (10 nivoa doze u koracima od 0.15 mg/kg)
[0194] Režim doziranja jednom nedeljno x4, zatim jednom na svake dve nedelje x4 rezultovao je najmanjom akumulacijom (tj., indeksom akumulacije od 1) tokom vremena, dok je režim doziranja jednom nedeljno rezultovao najvišom akumulacijom (tj., indeksom akumulacije od 1.97). Režim doziranja jednom nedeljno x3 u 4 nedelje omogućio je da se ukupna izloženost poveća do ∼3 puta, uz istovremeno ograničavanje Cmax do nivoa ispod onih zapaženih kod okularne toksičnosti (tabela 3).
Tabela 3
[0195] Populacioni PK model je takođe korišćen za simulaciju hipotetičke populacije od 500 pacijenata pomoću metoda Monte-Karlo uzorkovanja. Izvedena je deskriptivna statistika da bi se odredio režim doziranja sa procentom subjekata sa Cmax< 150 µg/mL za optimizaciju bezbednosnog profila IMGN853. Za režim jednom nedeljno x3 u 4 nedelje, dozni nivoi 1.5, 2.0 i 2.5 mg/kg su rezultovali u 99%, 95% i 90% populacije sa Cmax< 150 µg/mL, redom.
Primer 6
In Vivo antitumorska aktivnost i predviđena farmakokinetika za višedozni IMGN853
2
[0196] Koncentracije intaktnog konjugata IMGN853 u plazmi primenjenog intravenski u dozi od 10 mg/kg kod ženki miševa CD-1 određene su ELISA testom u različitim vremenskim tačkama posle injekcije. Farmakokinetičke (PK) analize su sprovedene upotrebom standardnih algoritama programa za nekompartmansku farmakokinetičku analizu (201), WinNonlin, profesionalna verzija 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA). Procenjene su maksimalna koncentracija (Cmax), ukupna površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC0-∞), polu-život (t1/2) u završnoj fazi eliminacije, ukupni klirens u krvi (CL) i volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss). Vrednosti konstante brzine reakcije prvog reda za određivanje t1/2konjugata procenjene su upotrebom podataka o koncentraciji od 1. do 28. dana posle primene. Vrednosti konstante brzine reakcije prvog reda za određivanje t1/2antitela procenjene su upotrebom podataka o koncentraciji od 1. do 28. dana posle primene. Na osnovu izmerenih vrednosti dobijenih pri dozi od 10 mg/kg, sprovedene su simulacije PK pomoću programa WinNonlin upotrebom različitih doznih nivoa, sa jednokratnim i višedoznim rasporedima primene. Rezultujući parametri su procenjeni u poređenju sa antitumorskom aktivnošću IMGN853 na različitim doznim nivoima i rasporedima primene u ksenograftima NCI-H2110 (nesitnoćelijski kancer pluća, NSCLC) kod ženki SCID miševa.
[0197] Kada je IMGN853 primenjen kao pojedinačna injekcija, u modelu NCI-H2110 zapažena je dozno-zavisna antitumorska aktivnost. Svi dozni nivoi (2.8, 5.6, i 8.5 mg/kg) su bili visoko aktivni sa T/C vrednostima <10%, ipak, došlo je do povećanja broja potpunih regresija tumora (CR) sa povećanom dozom IMGN853. Predviđeni PK parametri plazme takođe su pokazali dozno-zavisno povećanje Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi), Cavg (prosečna koncentracija u plazmi), i izloženosti (AUC0-
540časova). Prema tome, pokazano je da je aktivnost pojedinačnih doza IMGN853 dozno-zavisna i predvidiva na osnovu PK parametara plazme, kao što je prikazano na slici 9.
[0198] Nasuprot aktivnosti jednokratne doze, višedozni rasporedi primene IMGN853 pokazuju da aktivnost ne zavisi od Cmax (slika 10). IMGN853 primenjen u dozi od 2.8 mg/kg x 3, bilo dnevno, ili prema rasporedu na svaka 3 dana (ukupna doza od 8.4 mg/kg), imao je sličnu aktivnost kao jednokratna doza IMGN853 od 8.5 mg/kg. Interesantno, ukupna izloženost (AUC) i prosečna koncentracija konjugata u plazmi (Cavg) bila je uporediva među tretmanskim grupama, dok je Cmax bila najviša u grupi sa jednokratnom dozom od 8.5 mg/kg. Aktivnost zapažena kod višedoznih rasporeda primene sugeriše da ovaj postupak za doziranje ima najvišu aktivnost, budući da je na kraju studije bilo životinja bez tumora, naspram grupe sa visokom jednokratnom dozom u kojoj nije bilo životinja bez tumora.
[0199] Kod dodatnih doznih nivoa i rasporeda primene IMGN853 procenjena je aktivnost protiv ksenografta NCI-H2110, s rezultatima koji dosledno pokazuju da je višedozna primena podjednako aktivna, ili ima bolju aktivnost od jednokratne doze IMGN853. Predviđena prosečna koncentracija IMGN853 u plazmi primenjenog kao jedna doza od 5.6 mg/kg IMGN853 bila je uporediva sa onom kod doze od 1.4 mg/kg dnevno tokom 3 dana. Uprkos nižoj ukupnoj dozi (4.2 mg/kg), Cmax i izloženosti (AUC0-540), doza od 1.4 mg/kg jednom dnevno x3 imala je uporedivu antitumorsku aktivnost in vivo (slika 11). Ovi rezultati sugerišu da je održavanje određene minimalne koncentracije u plazmi kritično za aktivnost.
[0200] Nađeno je i da nedeljni raspored primene IMGN853 sa ukupnom dozom podudarnom sa jednokratnom visokom dozom IMGN853 takođe ima uporedivu aktivnost in vivo (slika 12). Ponovo, održavanje prosečne koncentracije u plazmi iznad minimalnog praga bilo je neophodno za aktivnost, dok je jedna doza IMGN853 (8.5 mg/kg) rezultovala neznatno višim Cavg i AUC, ali uz uporedivu ukupnu aktivnost. Ključna razlika u predviđenim farmakokinetičkim parametrima kod jednokratnog naspram višedoznog rasporeda je dramatično smanjenje Cmax. Predviđa se da će Cmax kod nedeljnog doziranja biti gotovo 60% niža od Cmax kod jednokratne doze IMGN853. Kako nema očigledne koristi za aktivnost od postizanja više Cmax, izbegavanje visokih koncentracija u plazmi može biti korisno za smanjenje toksičnosti.
[0201] Treba zapaziti da je za upotrebu u tumačenju patentnih zahteva namenjen odeljak Detaljan opis pronalaska, a ne odeljci Rezime pronalaska i Apstrakt. Odeljci Rezime pronalaska i Apstrakt prikazuju jedan ili više, ali ne sve primere izvođenja predmetnog pronalaska kako su ih zamislili pronalazač(i), i stoga nisu namenjeni da ograniče predmetni pronalazak i priložene patente zahteve na bilo koji način.
[0202] Predmetni pronalazak je opisan u tekstu iznad pomoću funkcionalnih blokova koji ilustruju implementaciju određenih funkcija i njihovih odnosa. Granice ovih funkcionalnih gradivnih blokova su ovde proizvoljno definisane radi praktičnosti opisa.
4
Alternativne granice mogu se definisati sve dok se navedene funkcije i njihovi odnosi pravilno izvršavaju.
[0203] Treba shvatiti da se ovde navedena frazeologija ili terminologija koristi u svrhu opisivanja, tako da terminologiju ili frazeologiju ove specifikacije treba da protumači stručnjak u ovoj oblasti u svetlu učenja i uputstava.
[0204] Širina i obim ovog pronalaska treba da se definišu samo u skladu sa patentnim zahtevima.
SEKVENCE
1
2
4
1
2
4

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Imunokonjugat koji se vezuje za polipeptid FOLR1 za upotrebu u lečenju kancera koji eksprimira FOLR1, naznačen time, što imunokonjugat sadrži majtanzinoid i antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji sadrži region koji određuje komplementarnost (CDR)-1 varijabilnog lakog lanca (VL) prema SEQ ID NO: 6, CDR-2 VL prema SEQ ID NO: 7, CDR-3 VL prema SEQ ID NO: 8, CDR-1 varijabilnog teškog lanca (VH) prema SEQ ID NO: 9, CDR-2 VH prema SEQ ID NO: 11 i CDR-3 VH prema SEQ ID NO: 12, pri čemu kancer predstavlja kancer jajnika, kancer peritoneuma, kancer endometrijuma, ili kancer materice, poželjno, gde kancer predstavlja kancer jajnika koji eksprimira FOLR1, i pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
2. Imunokonjugat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži domen varijabilnog teškog lanca koji sadrži SEQ ID NO: 3 i domen varijabilnog lakog lanca koji sadrži SEQ ID NO: 4 ili SEQ ID NO: 5.
3. Imunokonjugat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što imunokonjugat sadrži 1-10 molekula majtanzinoida, poželjnije 2-5 molekula majtanzinoida, i najpoželjnije 3-4 molekula majtanzinoida.
4. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što je majtanzinoid DM4.
5. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time, što imunokonjugat sadrži linker sulfo-SPDB.
6. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što antitelo sadrži (i) teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu istu kao aminokiselinska sekvenca teškog lanca koja je kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipova kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu istu kao aminokiselinska sekvenca lakog lanca koja je kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774, u kome je majtanzinoid DM4, i pri čemu je DM4 vezan za antitelo pomoću sulfo-SPDB.
7. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što antitelo sadrži (i) teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 13 i (ii) laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 15, u kome je majtanzinoid DM4, i pri čemu je DM4 vezan za antitelo pomoću sulfo-SPDB.
8. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što je imunokonjugat formulisan za IV primenu ili parenteralnu primenu.
9. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačen time, što kancer predstavlja kancer jajnika ili kancer peritoneuma, gde je opciono kancer jajnika epitelni kancer jajnika ili gde je kancer jajnika rezistentan na platinu, relapsni, ili refraktorni kancer.
10. Imunokonjugat koji se vezuje za polipeptid FOLR1 za upotrebu u lečenju kancera jajnika koji eksprimira FOLR1, naznačen time, što imunokonjugat sadrži DM4 i antitelo koje sadrži (i) teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu istu kao aminokiselinska sekvenca teškog lanca koja je kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipova kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu istu kao aminokiselinska sekvenca lakog lanca koja je kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774, u kome je DM4 vezan za antitelo pomoću sulfo-SPDB, pri čemu je imunokonjugat formulisan za IV primenu, i pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
11. Imunokonjugat koji se vezuje za polipeptid FOLR1 za upotrebu u lečenju kancera peritoneuma koji eksprimira FOLR1, naznačen time, što imunokonjugat sadrži DM4 i antitelo koje sadrži (i) teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu istu kao aminokiselinska sekvenca teškog lanca koja je kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipova kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu istu kao aminokiselinska sekvenca lakog lanca koja je kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774, u kome je DM4 vezan za antitelo pomoću sulfo-SPDB, pri čemu je imunokonjugat formulisan za IV primenu, i pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) prilagođene idealne telesne težine (AIBW).
12. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačen time, što uzorak dobijen od pacijenta ispoljava ekspresiju FOLR1 merenjem imunohistohemijskom (IHC) metodom.
13. Imunokonjugat prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što uzorak ima intenzitet bojenja od najmanje 2 hetero, najmanje 2 homo, najmanje 3 hetero, ili najmanje 3 homo.
14. Imunokonjugat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, pri čemu se imunokonjugat primenjuje jednom na svake tri nedelje ili jednom na svake četiri nedelje.
15. Imunokonjugat prema patentnom zahtevu 10 ili 11, naznačen time, što imunokonjugat sadrži 1-10 molekula majtanzinoida po antitelu, poželjnije 2-5 molekula majtanzinoida po antitelu, i najpoželjnije 3-4 molekula majtanzinoida po antitelu.
RS20191523A 2013-10-08 2014-10-08 Režimi doziranja imunokonjugata anti-folr1 RS59644B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361888365P 2013-10-08 2013-10-08
US201361888337P 2013-10-08 2013-10-08
US201461948363P 2014-03-05 2014-03-05
US201462004815P 2014-05-29 2014-05-29
PCT/US2014/059716 WO2015054400A2 (en) 2013-10-08 2014-10-08 Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
EP14852834.2A EP3055332B1 (en) 2013-10-08 2014-10-08 Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59644B1 true RS59644B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=52813740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240830A RS65798B1 (sr) 2013-10-08 2014-10-08 Režimi doziranja imunokonjugata anti-folr1
RS20191523A RS59644B1 (sr) 2013-10-08 2014-10-08 Režimi doziranja imunokonjugata anti-folr1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240830A RS65798B1 (sr) 2013-10-08 2014-10-08 Režimi doziranja imunokonjugata anti-folr1

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20150132323A1 (sr)
EP (3) EP3653228B1 (sr)
JP (5) JP6463744B2 (sr)
KR (7) KR20220136468A (sr)
CN (1) CN106164093A (sr)
AU (4) AU2014331964C1 (sr)
BR (1) BR112016007479A2 (sr)
CA (1) CA2926325C (sr)
CY (2) CY1122449T1 (sr)
DK (2) DK3055332T3 (sr)
ES (2) ES2759426T3 (sr)
FI (1) FI3653228T3 (sr)
HR (2) HRP20240917T1 (sr)
HU (2) HUE067367T2 (sr)
IL (4) IL298044B2 (sr)
LT (2) LT3653228T (sr)
MX (2) MX384973B (sr)
MY (1) MY174670A (sr)
NZ (2) NZ757964A (sr)
PL (2) PL3055332T3 (sr)
PT (2) PT3055332T (sr)
RS (2) RS65798B1 (sr)
RU (1) RU2696579C2 (sr)
SG (3) SG10201907042PA (sr)
SI (2) SI3653228T1 (sr)
SM (1) SMT201900694T1 (sr)
UA (1) UA119541C2 (sr)
WO (1) WO2015054400A2 (sr)
ZA (1) ZA201902009B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI622402B (zh) 2010-02-24 2018-05-01 免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
BR112013025415B1 (pt) * 2011-04-01 2021-03-16 Immunogen, Inc uso de um imunoconjugado antirreceptor de folato 1 (folr1)
US9200073B2 (en) 2012-08-31 2015-12-01 Immunogen, Inc. Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
SG11201509043RA (en) * 2013-05-14 2015-12-30 Immunogen Inc Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
CN113150145B (zh) 2013-08-30 2025-02-14 伊缪诺金公司 用于检测叶酸受体1的抗体和测定
CN116440279B (zh) * 2015-09-17 2026-02-24 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
US20180333503A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Immunogen, Inc. Anti-folr1 immunoconjugates and anti-pd-1 antibody combinations
KR20250035037A (ko) * 2017-09-18 2025-03-11 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
AU2019236091B2 (en) 2018-03-13 2025-06-05 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-folate receptor 1 antibodies and uses thereof
CN112955548B (zh) * 2018-07-09 2023-11-24 普众发现医药科技(上海)有限公司 叶酸受体α特异性抗体
MA55818A (fr) 2019-04-29 2022-03-16 Immunogen Inc Anticorps et immunoconjugués de fr-alpha biparatopique
EP4347661A4 (en) * 2021-06-04 2025-06-18 ImmunoGen, Inc. TREATMENT OF CANCER IN PATIENTS WITH SOLUBLE FR-ALPHA
AU2022402850A1 (en) * 2021-12-01 2024-06-06 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor conjugate cancer therapy
US20250059274A1 (en) * 2021-12-24 2025-02-20 Bio-Thera Solutions, Ltd. ANTI-FRa ANTIBODY, AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND USE THEREOF

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6100064A (en) 1984-04-06 2000-08-08 Chiron Corporation Secreted viral proteins useful for vaccines and diagnostics
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
CA2095633C (en) 1990-12-03 2003-02-04 Lisa J. Garrard Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
US7264963B1 (en) 1995-08-18 2007-09-04 Morphosys Ag Protein(poly)peptide libraries
EP1011694A4 (en) * 1996-11-15 2000-11-15 Baxter Int TREATMENT FOR ALLOGENIC STEM CELL TRANSPLANTATION
WO2001002588A2 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Morphosys Ag Generation of specific binding partners binding to (poly)peptides encoded by genomic dna fragments or ests
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
GB0202319D0 (en) 2002-02-01 2002-03-20 Calex Electronics Ltd Apparatus
WO2004082463A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Medical College Of Ohio Folate receptor gene modulation for cancer diagnosis and therapy
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
CA2581208A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Lonza Biologics Plc. Affinity- plus ion exchange- chromatography for purifying antibodies
ATE460668T1 (de) * 2005-03-30 2010-03-15 Purdue Research Foundation Verfahren zur prognose von brustkrebs mittels quantifizierung von zellulären folat vitamin rezeptoren
US20090162374A1 (en) * 2005-09-14 2009-06-25 Geraghty Daniel E Specific removal of activated immune cells
EP1900752A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Human anti-folate receptor alpha antibodies and antibody fragments for the radioimmunotherapy of ovarian carcinoma
US7691980B2 (en) 2007-01-09 2010-04-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers
EP2238154B1 (en) 2008-01-18 2015-09-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced purification of phosphorylated and non-phosphorylated biomolecules by apatite chromatography
WO2009094456A2 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Johns Hopkins University Use of high-dose, post-transplantation oxazaphosphorine drugs for reduction of transplant rejection
SG189817A1 (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Potent conjugates and hydrophilic linkers
NZ610239A (en) 2008-04-30 2014-11-28 Immunogen Inc Cross-linkers and their uses
SI2378876T1 (sl) * 2008-12-19 2019-05-31 Medicis Pharmaceutical Corporation Formulacije z nižjo dozirno jakostjo imikvimoda in kratki odmerni režimi za zdravljenje aktinične keratoze
EP2490715A4 (en) * 2009-10-21 2013-06-26 Immunogen Inc NEW DOSAGE ADMINISTRATION REGIMEN AND METHOD OF TREATMENT
TWI622402B (zh) * 2010-02-24 2018-05-01 免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
US8530122B2 (en) 2010-07-30 2013-09-10 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Foil transferring face forming toner and image forming method
MX343607B (es) * 2010-11-05 2016-11-11 Morphotek Inc Receptor alfa de folato como marcador de diagnóstico y pronóstico para cánceres que expresan receptor alfa de folato.
BR112013025415B1 (pt) 2011-04-01 2021-03-16 Immunogen, Inc uso de um imunoconjugado antirreceptor de folato 1 (folr1)
WO2012138749A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Immunogen, Inc. Methods for decreasing ocular toxicity of antibody drug conjugates
US9200073B2 (en) * 2012-08-31 2015-12-01 Immunogen, Inc. Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
NZ713868A (en) * 2013-04-08 2021-12-24 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
SG11201509043RA (en) * 2013-05-14 2015-12-30 Immunogen Inc Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
CN113150145B (zh) * 2013-08-30 2025-02-14 伊缪诺金公司 用于检测叶酸受体1的抗体和测定
CN116440279B (zh) * 2015-09-17 2026-02-24 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合

Also Published As

Publication number Publication date
IL298044B1 (en) 2024-07-01
UA119541C2 (uk) 2019-07-10
AU2020264270A1 (en) 2020-11-26
MX2016004411A (es) 2016-07-05
US20210155688A1 (en) 2021-05-27
CY1122449T1 (el) 2021-01-27
SG11201602361UA (en) 2016-04-28
KR20220136468A (ko) 2022-10-07
ES2759426T3 (es) 2020-05-11
WO2015054400A2 (en) 2015-04-16
KR20200058592A (ko) 2020-05-27
KR102639861B1 (ko) 2024-02-22
HK1226671A1 (en) 2017-10-06
JP2024016239A (ja) 2024-02-06
JP2021178847A (ja) 2021-11-18
EP3055332A4 (en) 2017-05-31
KR102115217B9 (ko) 2021-12-24
JP2019218386A (ja) 2019-12-26
CN106164093A (zh) 2016-11-23
HRP20240917T1 (hr) 2024-10-11
EP4424323A2 (en) 2024-09-04
ES2983055T3 (es) 2024-10-21
AU2014331964B2 (en) 2018-09-13
PL3055332T3 (pl) 2020-02-28
PL3653228T3 (pl) 2024-11-12
HUE067367T2 (hu) 2024-10-28
RU2696579C2 (ru) 2019-08-05
MX384973B (es) 2025-03-14
US20150132323A1 (en) 2015-05-14
JP6463744B2 (ja) 2019-02-06
CA2926325C (en) 2023-08-01
SI3055332T1 (sl) 2020-02-28
LT3653228T (lt) 2024-07-25
CA2926325A1 (en) 2015-04-16
KR20210118220A (ko) 2021-09-29
RS65798B1 (sr) 2024-08-30
NZ718766A (en) 2020-02-28
SG10202102555TA (en) 2021-04-29
WO2015054400A3 (en) 2015-06-25
IL265586A (en) 2019-05-30
EP3055332B1 (en) 2019-09-25
AU2024201615A1 (en) 2024-04-04
SG10201907042PA (en) 2019-09-27
KR102303874B1 (ko) 2021-09-17
NZ757964A (en) 2022-07-01
KR20230145544A (ko) 2023-10-17
IL244772B (en) 2019-05-30
BR112016007479A2 (pt) 2017-09-12
PT3653228T (pt) 2024-07-17
EP3055332A2 (en) 2016-08-17
AU2020264270B2 (en) 2024-01-18
AU2018278880A1 (en) 2019-01-03
KR20160079797A (ko) 2016-07-06
CY1127391T1 (el) 2026-02-25
FI3653228T3 (fi) 2024-07-04
AU2014331964A1 (en) 2016-04-28
ZA201902009B (en) 2020-10-28
EP3653228B1 (en) 2024-05-15
DK3055332T3 (da) 2019-12-09
IL244772A0 (en) 2016-04-21
JP2019031568A (ja) 2019-02-28
RU2016114708A (ru) 2017-11-15
KR102115217B1 (ko) 2020-05-26
AU2014331964C1 (en) 2019-10-31
EP4424323A3 (en) 2024-11-13
IL313730A (en) 2024-08-01
MX2021009222A (es) 2021-09-08
PT3055332T (pt) 2019-12-09
KR20210041124A (ko) 2021-04-14
EP3653228A1 (en) 2020-05-20
DK3653228T3 (da) 2024-07-15
KR20240027861A (ko) 2024-03-04
SMT201900694T1 (it) 2020-01-14
MY174670A (en) 2020-05-06
IL298044B2 (en) 2024-11-01
US20240368270A1 (en) 2024-11-07
JP2016534039A (ja) 2016-11-04
LT3055332T (lt) 2020-04-10
JP7386208B2 (ja) 2023-11-24
SI3653228T1 (sl) 2024-09-30
HUE046696T2 (hu) 2020-03-30
HRP20192140T1 (hr) 2020-03-06
RU2016114708A3 (sr) 2018-07-31
JP6581279B2 (ja) 2019-09-25
IL298044A (en) 2023-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250262217A1 (en) Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens
JP7386208B2 (ja) 抗ｆｏｌｒ１免疫抱合体投薬レジメン
WO2015149018A1 (en) Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
RU2801307C1 (ru) Схемы применения иммуноконъюгата анти-folr1
HK40030013A (en) Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
HK1226671B (en) Anti-folr1 immunoconjungate dosing regimens