RS59653B1

RS59653B1 - Biološka barijera sa simetikonom za upotrebu u lečenju nazo-faringo-tubalnih infekcija

Info

Publication number: RS59653B1
Application number: RS20191590A
Authority: RS
Inventors: Luigi Mercuri; Licia Tiberi
Original assignee: Dmg Italia Srl
Priority date: 2014-10-28
Filing date: 2015-10-23
Publication date: 2020-01-31
Also published as: LT3015109T; EP3015109B1; EP3015109A1; SMT201900727T1; PT3015109T; DK3015109T3; HUE047234T2; MA39805A; PL3015109T3; ES2761613T3

Description

Opis

Obim pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak opisuje profilaktičko i terapeutsko lečenje infekcija nazofaringealne oblasti (česte prehlade, sinuzitis, tonzilitis, bolesti povezane sa hipertrofijom adenoida, respiratornim alergijama) a, određenije, srednjeg uha (otitis, tubo timpanitis, ponavljajući akutni otitis media).

Stanje tehnike

[0002] Akutni Otitis Media (AOM) je najčešća bakterijska infekcija u detinjstvu. Pik učestalosti je u dobu od 1-2 godine. Stopa rizika razvijanja nove epizode u okviru jednog meseca nakon započinjanja prve infekcije je 35%. Deca koja su podložna otitis media predstavljaju približno 5% pacijenata kod kojih je prijavljeno tri ili više epizoda godišnje.

[0003] Lečenje ovih infekcija zahteva primenu anti-zapaljenskih agenasa ili antibiotika za topikalnu ili oralnu primenu, u značajnim količinama i tokom produženog vremenskog perioda, naročito u slučaju ponavljajućih epizoda.

[0004] Glavni patogeni povezani sa bolešću su Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catharralis. Ove bakterije kolonizuju nazofarinks i šire se do bubne duplje.

[0005] Zapaženo je da oko 75% bakterija povezanih sa epizodama ponavljajućeg otitis media jeste zbog infekcija nekim novim bakterijskim sojevima, dok je preostalih 25% zbog ponovljene infekcija sa istim sojem ili zbog neuspešnog lečenja.

[0006] Pored toga, rezistencija na antibiotike predstavlja jedan od najozbiljnijih problema javnog zdravlja širom sveta. Prekomerna upotreba antibiotika, naročito u zapadnim zemljama, proizvelo je selekciju sojeva rezistentnih na terapije, od kojih su neke čak i u klasama svih trenutno dostupnih antibiotika. Povećavajući problemi u nalaženju novih efektivnih antibiotskih molekula usmerilo je fokus istraživanja prema alternativnim terapeutskim pristupima, koji potencijalno nude veću specifičnost i bezbednost, manje interakcija sa drugim lekovima i sposobnost da iskoriste komplementarni režim dejstva, u odnosu na antibiotike, što značajno smanjuje rizik od razvijanja dalje rezistencije. Prema tome, prevencija nazo-faringo-tubalnih bolesti uopšte, a određenije OMA, sada predstavlja primarni cilj pedijatrijske medicinske nege.

[0007] Trenutno, pokazan je značaj normalnih mikrobiota u zaštiti protiv infekcija gornjeg respiratornog trakta, a nedostatak uticajnih bakterija koje mogu da inhibiraju rast uobičajenih patogena uha, određenije α-streptokoka, povezan je sa većom učestalosti ponovljenih infekcija kod pacijenata sa faringealnim-tonzilitisom izazvanim streptokokama. Manje količine α-streptokoka pronađene su u nazofarinksu dece koja su podložna otitis media u odnosu na onu koja nisu podložna, i kod pacijenata sa sekretornim otitis media u poređenju sa zdravom decom. Eksperimentalna ispitivanja pokazala su da davanje streptokoka raspršivanjem, kao što je Streptococcus mitis, Streptococcus sanguinis, Streptococcus oralis, kod pacijenata sa akutnim otitis media utiče na i/ili inhibira rast patogenih mikroorganizama odgovornih za bolest.

[0008] Probiotski soj koji se specifično koristi za oralnu higijenu i protiv halitoze, S. salivarius K12, oralno je primenjivan na grupi dece koja boluju od OMA putem kompozicije koja ga obuhvata; ispitivanje je otkrilo da kod malog procenta tretiranih pacijenata, soj S. salivarius K12 može da kolonizuje gornje respiratorne organe čime poboljšava simptome bolesti [Power D.A. et al. Preliminary investigations of the colonisation of upper respiratory tract tissues of infants using a paediatric formulation of the oral probiotic Streptococcus salivarius K12. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2008, 27: 1261-1263].

[0009] Ispitivanja izvedena od strane Santagati et al. omogućila su odabir novog soja S. salivarius kao potencijalne biološke barijere protiv patogena u respiratornom traktu. [Santagati et al. Bacteriocinproducing oral streptococci and inhibition of respiratory pathogens. FEMS Immunol Med Microbiol. 2012.65:23-31]. Novi soj izolovan je iz nazofaringealnog trakta zdravog dobrovoljca. Novi bakterijski soj pripada vrsti Streptococcus salivarius, i deponovan je u Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH pod brojem deponovanja DSM 23307. Ispitivanja karakterizacije soja pokazala su da S. salivarius DSM 23307 poseduje snažnu in vitro inhibitornu aktivnost protiv S. pneumoniae, da je stabilan pod različitim uslovima uzgajanja, i da poseduje inhibitornu aktivnost prema određenom virulentu, da je multi-rezistentan na antibiotske serotipove odgovorne za invazivne infekcije, kao što su sojevi S. pneumoniae 19 A. Pored toga, novo identifikovani soj poseduje inhibitornu aktivnost protiv S. pyogenes M-1 tip, adheziju za HEp-2 ćelije (epitelijalne ćelije iz humanog larignealnog karcinoma) čak do 57%, manjak gena virulence.

[0010] Međunarodna patentna prijava WO2011/125086 predlaže primenu bakterijskog soja Streptococcus salivarius DSM23307 za lečenje infekcija gornjeg respiratornog trakta.

[0011] Sada je zapaženo da dobro-pokazana terapeutska aktivnost ovog bakterijskog soja može biti uzeta u obzir i biti implementirana dodavanjem drugih aktivnih principa, koji mogu dalje da ispolje dejstvo u odnosu na komplikacije ili sporedne efekte, koji su utvrđeni sa bakterijskom infekcijom. Prema tome, dodatno mukolitičko dejstvo može biti naročito korisno u utvrđivanju poboljšanog terapeutskog dejstva.

[0012] Nosna sluz, kao i sluz drugih telesnih oblasti, je viskoelastična supstanca koja sadrži 3% glikoproteinskog mucina, 2% lipida i elektrolita i preostalih 95% vode. Visok nivo hidracije sluzi je zbog sposobnosti oligosaharida da vežu mucin radi privlačenja i zadržavanja molekula vode, zbog sposobnosti polimerizacije mucina, što za rezultat ima lance više molekulske mase. Mucin takođe predstavlja neglikozilovane domene, koji nose cisteine na krajevima, koji formiraju hidrofobne regione mucina i izazivaju distorziju proteinskog filamenta. Ovi regioni su od ključnog značaja za interakciju mucin-mucin, agregaciju polimera i naknadno geliranje.

[0013] Iako je, sa molekularnog stanovišta interakcija umrežavanja između mucina nisu jasna, učestalo se smatra da su ona bazirana na ne-kovalentnim elektrostatičkim i hidrofobnim interakcijama sa neglikozilovanim domenima, koji su kritični u određivanju nivoa geliranja, reologije/gustine i zapremine nosne sluzi.

[0014] Polimeri simetikona, amfoterični i u vodi rastvorni, zbog svojih čistih fizičko-hemijskih mehanizama, sposobni su da se umetnu između glikoproteina sluzi i da izmene slabe hidrofobne/elektrostatičke interakcije. Takve izmene strukture sluzi sa posledičnim slabljenjem unutrašnjih sila između glikoproteinskih polimera i gustine, snižava viskoznost i zapreminu sluzi.

[0015] Prema tome, sa terapeutske tačke gledišta naročito interesantna za lečenje bakterijskih infekcija gornjeg respiratornog trakta je skupina simetikona sa opisanim bakterijskim sojem.

[0016] USA patentna prijava Br.2011/268669 opisuje upotrebu simetikona za lečenje zapaljenskih stanja, ili zapaljenja gornjeg respiratornog trakta, samog ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.

[0017] Dokument "ProbiophilusProbiotic" objavljen na internet stranici URL:https://web.archive. org/web/20130629080242/htt://he rbasante.ca/2012/en/products/immune_system.php?cat0immu ne_system&prod=probiophilus 29.07.2013, opisuje kompoziciju koja obuhvata bakteriju Streptococcus salivarius podvrste Thermophilus (R-0083) soja i simetikon.

[0018] USA patentna prijava 2004/185032 opisuje kombinaciju probiotika i simetikona za upotrebu u lečenju otitis media.

[0019] Nakon identifikacije bakterijskoj soja S. salivarius DSM 23307, njegovih terapeutskih osobina i njegove primene u farmaceutskim kompozicijama za lečenje infekcija respiratornog trakta, i dalje se snažno oseća potreba da se identifikuju određene skupine sastojaka u kombinaciji sa takvim bakterijskim sojem koji na kompoziciju čiji su deo prenose poboljšani tehnički efekat za lečenje i prevenciju bakterijskih ili virusnih ENT bolesti.

SUŠTINA OVOG PRONALASKA

[0020] Prvi aspekt ovog pronalaska odnosi se na skupinu najmanje Streptococcus salivarius DSM 23307 bakterijskog soja i simetikona, i/ili PEG-14 dimetikona, kao aktivnog sastojka za upotrebu u lečenju i prevenciju nazo-faringo-tubalnog zapeljenja i infekcije.

[0021] Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na kompoziciju koja obuhvata skupinu

najmanje Streptococcus salivarius DSM 23307 bakterijskog soja i simetikona, i/ili PEG-14 dimetikona, koja izvodi funkciju lokalne barijere u lečenju i prevenciji nazo-faringo-tubalnog zapeljenja i infekcije.

[0022] Treći aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proizvod izrađen od kompozicije koja obuhvata skupinu najmanje S. salivarius DSM 23307 bakterijskog soja i simetikona, ili PEG-14 dimetikona rekonstituisana u pogodnom rastvaraču kako bi se dostavila preko bočice sa raspršivačem u nazofaringo-tubalni region.

[0023] Četvrti aspekt ovog pronalaska obezbeđuje komplet za lakše korišćenje kompozicije prema ovom pronalasku, od strane krajnjeg korisnika.

[0024] Dalji aspekt ovog pronalaska obezbeđuje koristan postupak profilaktičkog i/ili terapeutskog lečenja nazo-faringo-tubalnih infekcija i/ili zapaljenja, određenije, preventivnog lečenja akutnog otitis media u pedijatrijskog populaciji, određenije sa istorijom ponavljajućeg akutnog otitis media.

[0025] Prednosti, karakteristike i načini primene ovog pronalaska postaće jasni iz sledećeg detaljnog opisa nekih načina ostvarivanja ovog pronalaska, koji su dati kao primer, a ne ograničenje.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0026] Upotreba kompozicija koja obuhvataju određene sojeve S. salivarius u lečenju otitis media poznata je iz patentnih prijava WO 2004/072272 i WO 2011/125086.

[0027] Određenije, u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2011/125086, prijavilac pokazuje efektivnost soja S. salivarius DSM 23307 kao probiotika koji može ući u kompeticiju sa respiratornim patogenima. Kompozicije koje obuhvataju pomenute mikroorganizme su koristan terapeutski alat u lečenju i prevenciji infekcija gornjeg respiratornog trakta. Sposobnost da utiču na rast patogenih mikroorganizama infekcije gornjeg respiratornog trakta obezbeđuje značajno sredstvo odbrane protiv tih patogena. Među raznim mehanizmima koji doprinose onom bakterijskom, postoji kompeticija za mesta adhezije ćelija. Kada je autohtona bakterijska flora prisutna na površini koja se kolonizuje, okupiranjem prostora efektivno se sprečava pristup patogenima, i adhezija za ćelijsku površinu čime se blokira kolonizacija, rast i naknadna infekcija patogenim sojevima.

[0028] Sada je začuđujuće otkriveno da skupina S. salivarius DSM 23307 i simetikona, i/ili njihovog derivata, obezbeđuje kompoziciju koja je obuhvata, sa sinergističkim efektom tako da poseduje efikasnost superiorniju u odnosu na onu dobijenu upotrebom kompozicija koje obuhvataju samo bakterijski soj, izvodeći korisno dejstvo efikasno u lečenju i prevenciji nazo-faringo-tubalnih patologija, kao što je akutni otitis media, određenije kod pacijenata sa istorijom ponavljajućeg akutnog otitis media.

[0029] Skupina prema ovom pronalasku obuhvata najmanje mikroorganizme soja S.

salivarius DSM23307 i simetikon, ili njegov derivat. Prijavilac je eksperimentalno pokazao da naročito skupina ovog pronalaska, sa kombinovanim dejstvom, streptococcus i simetikona, daje aktivni sastojak sa povišenom sposobnošću da redukuje površinsku tenziju nosne sluzi i da povrati biološku zaštitnu barijeru prema patogenima, za upotrebu u lečenju i prevenciju nazo-faringo-tubalnih infekcija.

[0030] U ovom pronalasku skupina S. salivarius DSM 23307 i simetikona dalje obuhvata mikroorganizme koji pripadaju soju Streptococcus oralis 89a. Streptococcus oralis 89a je uobičajeni stanovnik ljudskog grla, predstavlja predominantne vrste u gornjem respiratornom traktu kod zdravih pojedinaca, dece i odraslih. On se vezuje za epitelijelno tkivo grla, i poseduje sposobnost da se zadrži u grlu, i da utiče in vitro i in vivo na različite serotipove grupe A streptokoka (GAS).

[0031] Roos et al. su pokazali da je u ispitivanju tromesečnog praćenja, kod dece koja su primila nosni sprej koji obuhvata kompoziciju sa S. oralis 89a, stopa povratka infekcije smanjena u odnosu na placebo davanje [Roos et al. Effect of recolonisation with interfering α streptococci on recurrences of acute and secretory otitis media in children: randomized placebo controlled trial. Br. Med. J.2001; 322:1-4] . Ukupno, 42% dece koja su primila takav sprej tokom perioda ispitivanja nisu osetila akutni otitis media i prilikom poslednje posete predstavila su normalne bubne membrane u poređenju sa 22% dece koja su tretirana placebom. Pored toga, 31% tretirane dece kod kojih se nisu razvili ponavljajući oblici AOM, prilikom poslednje posete pokazali su početak sekretornog oblika otitis media u poređenju sa 56% u placebo grupi. Kao zaključak, ispitivanje Roos et al. pokazalo je da nakon davanja α-streptokoka sa inhibitornom aktivnošću protiv učestalih patogena otitis media, došlo do snižavanja ponovne bakterijske kolonizacije, iako su nivoi neuspelih lečenja i dalje visoki.

[0032] Prijavilac je začuđujuće otkrio da skupina soja S. salivarius DSM 23307, Streptococcus oralis 89a i simetikona, i/ili njegovog derivata, obezbeđuje izvanredan sinergistički efekat kompoziciji koja obuhvata takvu kombinaciju sa efikasnošću koja je evidentno superiornija od one koja je dobijena upotrebom kompozicije koja obuhvata pojedinačne komponente i kompozicije koja obuhvata skupinu S. salivarius DSM 23307 i simetikona, koja izvodi korisno dejstvo koje je efektivno i kompletnije u lečenju i preventivnoj terapiji nazo-faringo-tubalnih patologija, kao što je akutni otitis media naročito kod pacijenata sa istorijom ponavljajućeg akutnog otitis media.

[0033] U skupini prema ovom pronalasku dva bakterijska soja, S. salivarius DSM 23307 i Streptococcus oralis 89a, mogu biti u odnosu od 98:2 izražen kao cfu (jedinica koja formira koloniju).

[0034] Kompozicije koje obuhvataju skupinu streptococcus i simetikona u dve opisane varijante, tj. skupina S. salivarius DSM 23307, Streptococcus oralis 89a i simetikona, i skupina S. salivarius DSM 23307 i simetikona, mogu dalje da obuhvataju jedan ili više nosača, razblaživača i/ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i opciono, mogu takođe da obuhvataju dalje aktivne sastojke.

[0035] Prema ovom pronalasku bakterije se poželjno obezbeđuju u liofilizovanom obliku. Pripremanje kompozicije ovog pronalaska, koja obuhvata streptokoke i simetikon može se implementirati mešanjem i rastvaranjem liofilizovane bakterijske kulture u pogodnom rastvaraču.

[0036] Primer rastvarača pogodnog za rastvaranje liofilizovanog bakterijskog soja/eva prema ovom pronalasku je izotonični puferovani slani rastvor sa pH koja se kreće između 6.9 i 7.3, poželjno sa pH od 7.0, koja obuhvata kopolimer PEG/PPG (INCI: kopolimer Bis-PEG13 Metoksi PEG-438/PPG-110 SMDI), i iste arome i simetikon; osmolarnost rastvarača je između 250 mOsm i 350 mOsm, poželjno 300 mOsm. Vrednost pH jednaka 7.0 i osmolarnost od 300 mOsm slanog rastvora u kojem se rastvaraju liofilizovani prahovi postiže se primenom puferujućeg sistema koji se sastoji od monobaznog natrijumfosfata/dvobaznog natrijumfosfata i natrijumhlorida. Prema ovom pronalasku takođe se mogu primeniti i drugi puferujući sistemi koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti. Prema ovom pronalasku količina simetikona, i ili njegovog derivata, u pomenutom rastvaraču kreće se između 0.0005 i 10.00mas.%. Alternativno, u naročito poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, i simetikon je obezbeđen kao liofilizovani prah. Mešavina liofilizovanog praha bakterija i simetikona proizvodi se putem specifičnog postupka baziranog na standardnom postupku fermentacije i sušenja-zamrzavanjem koji je poznat stručnjacima iz ove oblasti sa specifičnim modifikacijama i adaptacijama. Primera radi, standarni postupak za dobijanje liofilizovanih bakterija opisan je u italijanskom patentu br.0001338516

[0037] Alternativno, u još jednom naročito poželjnom načinu ostvarivanja kompozicije prema ovom pronalasku, simetikon se obezbeđuje u liofilizovanom obliku zajedno sa mikroorganizmima koji se moraju rekonstituisati u rastvaraču koji obuhvata puferovani izotonični slani rastvori koji obuhvata kopolimer PEG/PPG (INCI naziv: kopolimer Bis-metoksi PEG13 PEG-438/PPG-110 SMDI) i arome.

[0038] Obezbeđivanjem simetikona u liofilizovanom obliku zajedno sa mikroorganizmima predstavlja jedinstven aspekt ovog pronalaska budući da, uzimajući u obzir da je simetikon veoma nerastvorljiv molekul u vodenom rastvoru, on možda neće biti mešljiv u izotoničnom rastvaraču puferovanom na pH 7.0 u kojoj se liofilizovane bakterije rekonstituišu. Zajednička liofilizacija streptokoka i simetikona povećava njegovu biodostupnost koja može doprineti većem sinergističkom dejstvu sa bakterijom kako bi se odredio finalni efekat ove kompozicije.

[0039] U ovom pronalasku korišćen je veoma rastvorljiv derivat simetikona, određenije, PEG-14 dimetikon. Konačno rekonstituisana suspenzija sadrži streptokoke u količini koja se kreće između 3 x 10<5>i 3 x 10<14>cfu (jedinice koje formiraju koloniju) po gramu kompozicije u zapremini od 10-50 ml, poželjno 1-5 x 10<11>cfu po gramu kompozicije u zapremini od 10-15 ml.

[0040] Primeri dodatnih ekscipijenasa koji se mogu primeniti u kompoziciji prema ovom pronalasku su ksantan guma, karboksimetilceluloza, silikon, vazelin, beli vazelin, magnezijumstearat, maltodekstrin, manitol, skrob, glukoza, glicerin, propilenglikol i slično.

[0041] Pomenute kompozicije takođe mogu da uključe nosače pogodne za povećavanje biodostupnosti, stabilnosti i tolerantnosti mikroorganizama.

[0042] Pomenuta kompozicija može dalje da uključuje nosače radi poboljšanja adhezije mikroorganizama na mukozalnoj površini, kao što je polimer PEG/PPG (kopolimer Bis-Metoksi PEG 438 PEG-13/PPG-110 SMDI), na toplotu osetljiv polimer koji može da poveća viskoznost, i prema tome prianjanje sa povećavanjem temperature.

[0043] Kompozicija može biti u bilo kom obliku pogodnom za davanje putem respiratornog trakta.

[0044] U ovom opisu, pod "davanje putem respiratornog trakta" podrazumeva se intranazalno davanje ili inhalacija.

[0045] Primeri pogodnih oblika za davanje su rastvori, suspenzije, emulzije, sprejevi, kapi, masti, gel.

[0046] Poželjno, kompozicije mogu biti formulisane za davanje putem respiratornog trakta nebulizatorskim sprejem sa ili bez propelanata.

[0047] Doziranja i podešavanje vremena uzimanja trebalo bi da odredi lekar na osnovu opšteg zdravstvenog stanja pacijenta i ozbiljnosti njegovih kliničkih stanja.

[0048] Generalno, preporučuju se dva raspršivanja u svaku nozdrvu ili usta jednom dnevno tokom 7 dana mesečno tokom 3/5 meseci.

[0049] Slani rastvor, u kojem se liofilizovane bakterije rastvaraju jeste bistar rastvor, bezbojan, blago viskozan, sa karakterističnim mirisom, čija je formulacija kako sledi:

[0050] Ovaj slani rastvor je sterilizovan filtriranjem na 0.2 µM.

[0051] Predmet ovog pronalaska je takođe proizvod koji se sastoji od štapića toplotno zatvorene kesice, koji sadrži mešavinu liofilizovanih bakterija, tj. mešavinu S. salivarius DSM 23307 i S. oralis 89a, ili S. salivarius DSM 23307 sam, i liofilizovanih agenasa protiv ugrušaka, i od fiole koja sadrži 10 ml slanog rastvora, kako je prethodno opisano, u kojoj se liofilizovana mešavina rastvara, i raspršivač.

[0052] U štapiću toplotno zatvorene kesice koja sadrži mešavinu liofilizovanih bakterija i agensa protiv ugrušaka, zajedno sadržano je 2.3 g liofilizovanog praha koji obuhvata najmanje 260 x 10<9>cfu/g dve bakterije, pri čemu S. salivarius DSM 23307 predstavlja 98% u cfu, a Streptococcus oralis 89a predstavlja 2% u cfu. Nakon mešanja i rastvaranja liofilizovanog praha koji je sadržan u toplotno zatvorenim kesicama u zapremini (10ml) slanog rastvora koji je sadržan u fioli, svaki ml resuspendovanog proizvoda sadrži najmanje 25 x 10<9>cfu, a svaka zapremina raspršivanja od 100 µl raspršena primenom nebulizatora sadrži najmanje 2.5 x 10<9>cfu. Konačni rastvor izgleda kao mlečni rastvor sa suspendovanim prahom i karakterističnim mirisom.

[0053] Konačna kompozicija koja je spremna za upotrebu obuhvata skupinu bakterijskog soja S. salivarius DSM 23307, bakterijskog soja Streptococcus oralis 89a i simetikona, ili skupinu bakterijskog soja S. salivarius DSM 23307 i simetikona, u skladu sa ovim pronalaskom, u prethodno opisanom rastvaraču, obezbeđuje trenutno davanje putem respiratornog trakta od strane krajnjeg korisnika u vremenskom obimu od 7 dana, tokom kojeg bakterije u rastvoru zadržavaju svoju vitalnost.

[0054] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje koji se sastoji od najmanje kompeticije u kolonizaciji nazo-faringo-tubalne oblasti, mikroorganizama odgovornih za početak bakterijskih ili virusnih bolesti. Lečenje se sastoji od davanja efektivne količine kompozicije subjektu, ili pacijentu, kome je to potrebno. Lečenje je usmereno da utvrdi lečenje subjekta, ili pacijenta koji se leči, ili redukuje ozbiljnost simptomatologije povezane sa infekcijom. Lečenje se izvodi davanjem kompozicije prema ovom pronalasku putem respiratornog trakta pacijenta. Doziranja i podešavanje vremena uzimanja trebalo bi da odredi lekar na osnovu opšteg zdravstvenog stanja pacijenta i ozbiljnosti kliničkog stanja. U daljem načinu ostvarivanja, postupak lečenja može da uključi fazu pred-lečenja kako bi se smanjila populacija normalne mikroflore koja određenije uključuje patogeni bakterijski soj koji treba da se inhibira. Takvo pred-lečenje može se izvesti davanjem antibiotika. Primer pogodnih antibiotika za ove svrhe je amoksicillin klavulanska kiselina. Takođe se mogu koristiti kloreksidin, eritromicin, penicilin i drugi antibiotski agensi poznati stručnjacima iz ove oblasti.

[0055] kako bi se procenila efikasnost i tolerantnost kompozicije prema ovom pronalasku, izvedeno je nasumično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje.

[0056] Sakupljeni klinički podaci su analizirani i procenjeni.

[0057] Dalji aspekti ovog pronalaska biće prikazani putem primera bez namere da se ograniče primerima datim u nastavku.

PRIMERI

[0058]

Primer 1: Formulacija izotoničnog slanog rastvora koji obuhvata mešavinu simetikona i PEG-14 dimetikona, u kojoj se rastvaraju liofilizovani mikroorganizmi.

a) Formulacija rastvarača:

b) Formulacija liofilizovanih bakterija (Streptococcus salivarius DSM 23307 samo):

ili

b1) Formulacija liofilizovanih bakterija:

Primer 2: Formulacija izotoničnog slanog rastvora bez simetikona, u kojoj se rastvaraju liofilizovani mikroorganizmi.

b) Formulacija rastvarača:

ili

b1) Formulacija liofilizovanih bakterija (Streptococcus salivarius DSM 23307 i Streptococcus oralis 89a):

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Skupina koja obuhvata najmanje bakterijski soj Streptococcus salivarius DSM 23307, simetikon, i/ili PEG-14 dimetikon, i koja dalje obuhvata bakterijski soj Streptococcus oralis 89a.
2. Skupina prema zahtevu 1 u kojoj su Streptococcus salivarius DSM 23307 i Streptococcus oralis 89a u odnosu od 98:2 izražene kao cfu.
3. Skupina prema zahtevima 1-3, pri čemu je ta skupina za upotrebu u lečenju i profilaksi zapaljenja i infekcija gornjeg respiratornog trakta.
4. Skupina prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je ta skupina za upotrebu u lečenju i preventivnoj terapiji nazo-faringo-tubalnih patologija, poželjno akutnog otitis media.
5. Kompozicija naznačena time, što obuhvata skupinu prema zahtevu 1 i koja dalje obuhvata jedan ili više nosača, razblaživača i/ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
6. Kompozicija prema zahtevu 5, u kojoj su Streptococcus salivarius DSM 23307 i Streptococcus oralis 89a prisutni u odnosu od 98:2 izražene kao cfu.
7. Kompozicija prema zahtevu 5 ili 6 za medicinsku primenu.
8. Kompozicija prema zahtevu 5 za upotrebu u lečenju zapaljenja i infekcija gornjeg respiratornog trakta.
9. Kompozicija prema zahtevu 7 za upotrebu u lečenju i preventivnoj terapiji nazo-faringo-tubalnih patologija, poželjno akutnog otitis media.
10. Kompozicija prema zahtevima 5-6 naznačena time, što se liofilizovane bakterije rastvaraju u izotoničnom slanom rastvaraču puferovanom na pH 7.0 koji obuhvata kopolimer bis-metoksi PEG13 PEG438/PPG 110 SMDI, simetikon, i/ili PEG-14 dimetikon, i arome, sa osmolarnošću od 300 mOsm.
11. Kompozicija prema zahtevu 5-6 u kojoj su liofilizovane bakterije i simetikon, i/ili PEG-14 dimetikon, u obliku liofilizovane mešavine rastvorene u slanom izotoničnom rastvaraču puferovanom na pH 7.0 koji obuhvata kopolimer bis-metoksi PEG13 PEG438/PPG 110 SMDI i arome, sa osmolarnošću od 300 mOsm.
12. Kompozicija prema zahtevima 5-6 i 10-11 u kojoj konačno rekonstituisana bakterijska suspenzija sadrži streptokoke u količini koja se kreće između 3 x 10<5>i 3 x 10<14>cfu (jedinice koje formiraju koloniju) po gramu kompozicije u zapremini od 10-15 ml.
13. Kompozicija prema zahtevu 6 u kojoj konačno rekonstituisana bakterijska suspenzija sadrži streptokoke u količini jednakoj 1-5 x 10<11>cfu po gramu kompozicije u zapremini od 10-15 ml.
14. Kompozicija prema zahtevu 10 naznačena time, što se 1 do 10 g streptokoka (3x10<5>-3x 10<14>cfu/g) rastvara u 10-15 ml slanog izotoničnog rastvora sledeće formulacije:
15. Kompozicija prema zahtevu 11 naznačena time, što se 1 do 10 g streptokoka (3x10<5>-3x 10<14>cfu/g) rastvara u 10-15 ml slanog izotoničnog rastvora sledeće formulacije:
16. Kompozicija prema zahtevima 5-6 i 10-15 u obliku pogodnom za davanje putem respiratornog trakta, za intranazalno davanje, za davanje inhalacijom.
17. Kompozicija prema zahtevu 16 u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, spreja, kapi, masti, gela.
18. Komplet koji obuhvata: i) 10-15 ml sterilnu fiolu koja sadrži sterilni slani izotonični rastvor puferovan na pH 7.0 koji obuhvata kopolimer PEG13-metoksi PEG438/PPG 110 SMDI, simetikon, i/ili PEG-14 dimetikon, i arome; ii) toplotno zatvorene kesice u obliku štapića koji sadrži zamrzavanjem osušenu skupinu najmanje bakterijskog soja Streptococcus salivarius DSM 23307; iii) sterilisani raspršivač sa zaštitnim poklopcem; iv) list sa informacijama i uputstvima za sklapanje, upotrebu i čuvanje proizvoda.
19. Komplet koji obuhvata: i) 10-15 ml sterilnu fiolu koja sadrži sterilni slani izotonični rastvor puferovan na pH 7.0 koji obuhvata kopolimer PEG13-metoksi PEG438/PPG 110 SMDI, i arome; ii) toplotno zatvorene kesice u obliku štapića koji sadrži mešavinu zamrzavanjem osušenog najmanje bakterijskog soja Streptococcus salivarius DSM 23307 i simetikona, i/ili PEG-14 dimetikona; iii) sterilisani raspršivač sa zaštitnim poklopcem; iv) list sa informacijama i uputstvima za sklapanje, upotrebu i čuvanje proizvoda.
20. Komplet prema zahtevima 18-19 u kojem toplotno zatvorene kesice u obliku štapića koji sadrže mešavinu zamrzavanjem osušenog najmanje bakterijskog soja Streptococcus salivarius DSM 23307 i simetikona, i/ili PEG-14 dimetikona, dalje sadrže bakterijski soj Streptococcus oralis 89a u odnosu od 98:2 izražene kao cfu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1