RS59663B1 - Nova jedinjenja 3,4-dihidro-2h-izokinolin-1-on i 2,3-dihidro-izoindol-1-on - Google Patents

Nova jedinjenja 3,4-dihidro-2h-izokinolin-1-on i 2,3-dihidro-izoindol-1-on

Info

Publication number
RS59663B1
RS59663B1 RS20191616A RSP20191616A RS59663B1 RS 59663 B1 RS59663 B1 RS 59663B1 RS 20191616 A RS20191616 A RS 20191616A RS P20191616 A RSP20191616 A RS P20191616A RS 59663 B1 RS59663 B1 RS 59663B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
chloro
carbonyl
azetidin
pyridyl
Prior art date
Application number
RS20191616A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Aebi
Kurt Amrein
Wenming Chen
Benoit Hornsperger
Bernd Kuhn
Yongfu Liu
Hans P Maerki
Rainer E Martin
Alexander V Mayweg
Xuefei Tan
Lisha Wang
Mingwei Zhou
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS59663B1 publication Critical patent/RS59663B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju ili profilaksu kod sisara, a posebno za inhibitore aldosteron sintaze za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
US 2013/0072679 i US 2011/0118241 otkrivaju inhibitore CYP11B2.
Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)
pri čemu
R<1>i R<2>se nezavisno odabiru od H, alkila i cikloalkila;
R<9>je H ili alkil;
R<10>i R<11>zajedno grade −(CH2)w−;
A je −C(O)− ili −S(O)2−;
B je −C− ili −N−;
R<12>je cikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu je supstituisani heteroaril supstituisan sa 1 do 3 suptituenta koji su nezavisno odabrani od H, alkila, cikloalkila, hidroksija, alkoksija, cijano i halogena;
R<13>je halogen, cijano, alkoksi ili haloalkoksi;
R<14>je H, alkil ili cikloalkil;
R<15>je H, alkil, cikloalkil ili halogen;
m, n i p su nula;
w je 1, 2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde opisujemo inhibitore aldosteron sintaze koji poseduju potencijal da spreče oštećenje organa/tkiva izazvano apsolutnim ili relativnim viškom aldosterona. Hipertenzija pogađa oko 20% odraslog stanovništva u razvijenim zemljama. Kod osoba starijih od 60 godina taj postotak se povećava na preko 60%. Osobe sa hipertenzijom su izložene povećanom riziku od drugih fizioloških komplikacija uključujući moždani udar, infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, zatajenje srca, periferalnu vaskularnu bolest i oštećenje bubrega. Renin-angiotenzinaldosteronski sistem je putanja koja se povezuje sa hipertenzijom, volumenom i balansom soli, a u novije vreme se smatra da direktno doprinosi okončanju oštećenja organa u naprednim stadijumima zatajenja srca ili oboljenja bubrega. Inhibitori ACE i blokatori receptora angiotensina (ARB) se uspešno koriste za produžavanje i poboljšanje kvaliteta života pacijenata. Ovi lekovi ne pružaju maksimalnu zaštitu. Kod relativno velikog broja pacijenata ACE i ARB dovode do takozvanog proboja aldosterona, fenomena kod kojeg se nivo aldosterona, nakon početnog smanjenja, vraća na patološke vrednosti. Dokazano je da je štetne posledice neželjenog povećanja nivoa aldosterona (u odnosu na unos/nivoe soli) moguće svesti na minimum blokiranjem aldosterona pomoću antagonista mineralokortikoidnog receptora. Očekuje se da će direktna inhibicija sinteze aldosterona pružiti još bolju zaštitu jer će takođe smanjiti negenomske efekte aldosterona.
Efekti aldosterona na transport Na/K dovode do povećane reapsorpcije natrijuma i vode, te do izlučivanja kalijuma u bubrezima. U celini, ovo dovodi do povećanog volumena krvi, te tako do povišenog krvnog pritiska. Pored toga što ima ulogu u regulaciji reapsorpcije natrijuma u bubrezima, aldosteron može da ima štetne učinke na bubrege, srce i vaskularni sistem, posebno u pogledu "visokog nivoa natrijuma". Dokazano je da u takvim uslovima aldosteron dovodi do povećanog oksidativnog stresa, što naposletku može da doprinese oštećenju organa. Infuzija aldosterona pacovima sa oštećenim bubrezima (bilo zbog tretmana visokim nivoom soli ili jednostrane nefrektomije) dovodi do širokog spektra povreda bubrega uključujući glomerularnu ekspanziju, povredu podocita, intersticijsko zapaljenje, proliferaciju mesangijalnih ćelija i fibrozu koja se ogleda u proteinuriji. Konkretnije, aldosteron je dokazano povećao ekspresiju adhezionog molekula ICAM-1 u bubrezima. ICAM-1 je veoma ozbiljan faktor u glomerularnom zapaljenju. Isto tako, aldosteron je dokazano povećao ekspresiju inflamatornih citokina, kao što su interleukin IL-1b i IL-6, MCP-1 i osteopontin. Na ćelijskom nivou je pokazano da je u vaskularnim fibroblastima aldosteron povećao ekspresiju mRNK kolagena tipa I, posrednika fibroze. Aldosteron takođe stimuliše akumulaciju kolagena tipa IV u mesangijalnim ćelijama pacova i dovodi do ekspresije inhibitora-1 aktivatora plazminogena (PAI-1) u ćelijama glatkih mišića. Ukratko, aldosteron se pokazao kao ključni hormon koji učestvuje u oštećenju bubrega. Aldosteron igra jednako važnu ulogu u posredovanju kardiovaskularnog rizika.
Postoje brojni pretklinički dokazi da antagonisti MR-a (spironolakton i eplerenon) poboljšavaju krvni pritisak, funkciju srca i bubrega u različitim pretkliničkim modelima. Novija pretklinička ispitivanja naglašavaju važan doprinos CYP11B2 kardiovaskularnom i bubrežnom morbiditetu i mortalitetu. Inhibitor CYP11B2 FAD286 i antagonist MR-a spironolakton su ispitivani u modelu hronične bolesti bubrega kod pacova (visoka izloženost angiotensinu II, visoki nivo soli i jednostrana nefrektomija). Tretman angiotensinom II i visokim nivoom soli je doveo do albuminurije, azotemije, renovaskularne hipertrofije, glomerularne povrede, povećanja PAI-1 i ekspresije mRNK osteopontina, kao i do tubulointersticijske fibroze. Oba leka su sprečili ove bubrežne efekte, te ublažili srčanu i aortnu medijalnu hipertrofiju. Nakon 4 nedelje tretmana lekom FAD286, aldosteron u plazmi je smanjen, dok je spironolakton povećao aldosteron pri tretmanu u trajanju od 4 i 8 nedelja. Slično tome, samo spironolakton ali ne i FAD286 pojačao je ekspresiju angiotensina II i solju stimulisanog PAI-1 mRNK u aorti i srcu. U drugim ispitivanjima inhibitor CYP11B2 FAD286 je poboljšao krvni pritisak i kardiovaskularnu funkciju i strukturu kod pacova sa eksperimentalnim zatajenjem srca. U istim ispitivanjima pokazano je da je FAD286 poboljšao funkciju i morfologiju bubrega.
Primena oralno aktivnog inhibitora CYP11B2, LCI699, kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom je dovela do zaključka da on efikasno inhibira CYP11B2 kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom, što dovodi do značajnog smanjenja nivoa cirkulišućeg aldosterona, te da je korigovao hipokalemiju i blago smanjio krvni pritisak. Efekti na osu glukokortikoida su bili u skladu sa slabom selektivnošću jedinjenja i latentnom inhibicijom sinteze kortizola. Uzeti zajedno, ovi podaci podržavaju ideju da inhibitor CYP11B2 može da smanji neodgovarajuće visoke nivoe aldosterona. Postizanje dobre selektivnosti protiv CYP11B1 je važno da bi se izbegli neželjeni sporedni efekti na osu HPA, te će diferencirati različite inhibitore CYP11B2.
Jedinjenja predmetnog pronalaska prema formuli (I) su snažni inhibitori CYPB11B2 i predstavljaju poboljšanu selektivnost prema CYP11B2 u odnosu na CYP11B1 u kombinaciji sa poboljšanom metaboličkom stabilnošću.
Predmeti predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove prethodno navedene soli i estri, te njihove upotrebe kao terapeutski aktivnih supstanci, procesi proizvodnje spomenutih jedinjenja, intermedijeri, farmaceutski sustavi, medikamenti koji sadrže spomenuta jedinjenja, te njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estare, upotrebe spomenutih jedinjenja, soli ili estara u lečenju ili profilaksi bolesti, posebno u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma, te primene spomenutih jedinjenja, soli ili estara za proizvodnju medikamenata za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Termin "alkil" označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U specifičnim realizacijama, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u drugim specifičnijim realizacijama 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil, i. Specifične alkilne grupe uključuju, metil, etil, propil i izopropil. Konkretnija alkil grupa je metil.
Termin "cikloalkil" označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim realizacijama, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Konkretna cikloalkil grupa je ciklopropil.
Termini "halogen" i "halo" ovde se koriste naizmenično, i označavaju fluor, hlor, brom ili jod. Konkretni halogeni su hlor i fluor. Konkretni halogen je hlor.
Termin "heteroaril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog heterocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 5 do 12 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri heteroaril grupe uključuju pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, izoksazolil, benzofuranil, izotiazolil, benzotienil, indolil, izoindolil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzooksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil i hinoksalinil. Konkretna heteroarilna grupa je piridinil. Konkretne heteroarilne grupe su takođe i imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil i pirimidinil. Druge konkretne heteroarilne grupe su piridinil, imidazolil, izoksazolil i pirazolil.
Termin "hidroksi" označava −OH grupu.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i sa organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, ali se ne ograničavaju na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i slično. Konkretne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne derivate estera, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, svi fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji mogu da daju matična jedinjenja opšte formule (I) in vivo, nalaze se u opsegu ovog pronalaska.
Termin "zaštitna grupa" (PG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može obaviti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju sa kojim se konvencionalno povezuje u sintetičkoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Konkretne zaštitne grupe su tert-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Konkretne zaštitne grupe su još i tertbutoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Još jedna konkretna zaštitna grupa je tert-butoksikarbonil (Boc).
Skraćenica uM znači mikromolarni, i ima ekvivalentno značenje kao simbol μM. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu da sadrže neprirodne udele atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante predmetnog pronalaska, koje su identične onima ovde navedenim, osim činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalaze u prirodi za taj atom. Svi izotopi svakog konkretnog atoma ili elementa kako su navedeni razmatraju se u okviru jedinjenja iz pronalaska i njihove primene. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H (“D”),<3>H (“T”),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,
<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Pojedina izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska (npr. ona označena sa<3>H ili<14>C) korisna su u ispitivanjima raspodele jedinjenja i/ili supstrata u tkivima. Izotopi sa tricijumom (<3>H) i ugljenikom-14 (<14>C) su korisni zbog lakoće pripreme i detektovanja. Dodatna supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum (tj.<2>H) može pružiti neke terapeutske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti (npr. povećan poluživot in vivo ili smanjenje potrebne doze) i stoga može biti poželjna u nekim uslovima. Izotopi koji emituju pozitrone, kao što je<15>O,<13>N,<11>C i<18>F, korisni su za studije sa pozitronskom emisionom tomografijom (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu generalno da se dobiju po postupcima analognim onima objavljenim u Šemama i/ili Primerima datim u nastavku, supstitucijom reagensa koji nije obeležen izotopom reagensom koji je obeležen izotopom. Konkretno, jedinjenja formule (I), po kojoj je jedan ili više H atoma zamenjeno atomom<2>H takođe su realizacija ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".
Takođe, realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, naročito jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli, konkretnije jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu
pri čemu
R<1>i R<2>se nezavisno odabiru od H, alkila i cikloalkila;
R<9>je H ili alkil;
R<10>i R<11>zajedno grade −(CH2)w−;
A je −C(O)− ili −S(O)2−;
R<12>je cikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu je supstituisani heteroaril supstituisan sa jednom do tri suptituenta nezavisno odabrana od H, alkila i halogena;
R<13>je halogen;
R<14>je H, alkil ili cikloalkil;
R<15>je H, alkil, cikloalkil ili halogen;
m, n i p su nula;
w je 1, 2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je A −S(O)2−.
Druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je A −C(O)−.
Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je B
Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana u ovom dokumentu, pri čemu je R<12>cikloalkil ili supstituisani piridinil, pri čemu je supstituisani piridinil supstituisan sa jednim do tri suptituenta nezavisno odabrana od H, alkila i halogena.
Jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana u ovom dokumentu, pri čemu je R<12>cikloalkil ili supstituisani piridinil, pri čemu je supstituisani piridinil supstituisan sa jednim do tri suptituenta nezavisno odabrana od alkila i halogena.
Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<12>cikloalkil.
Još jedna realizacija ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana u ovom dokumentu, pri čemu je R<12>supstituisani heteroaril, pri čemu je supstituisani heteroaril supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila i halogena.
Jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kao što je opisano u ovom dokumentu, pri čemu je R<12>supstituisani piridinil, supstituisani imidazolil ili supstituisani pirazolil, pri čemu su supstituisani piridinil, supstituisani imidazolil i supstituisani pirazolil supstituisani sa jednim alkilom ili halogenom.
Jedna druga konkretna realizacija ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana u ovom dokumentu, pri čemu je R<12>supstituisani piridinil, pri čemu je supstituisani piridinil supstituisan sa jednim do tri suptituenta nezavisno odabrana od alkila i halogena.
Jedna druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od H i alkila.
Jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu su R<1>i R<2>alkil.
Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu su R<1>i R<2>metil.
Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je w 1 ili 2.
Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, R<9>je H.
Takođe konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<9>H, a R<10>i R<11>zajedno čine −(CH2)w−.
Konkretna realizacija predmetnog pronalaska su i jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<14>H ili alkil.
Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<14>H.
Takođe jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<13>cijano ili halogen.
Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<13>hlor.
Još konkretnija realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu je R<15>H.
Konkretni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisana ovde su odabrani od sledećeg: 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] 3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilpiperidin-4-il)-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5 -[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5 -[[1-(5-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] -3-metil-3H-izoindol-1-on;
5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] -3H-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino] piridin-3-il] -3-metil-3H-izoindol-1-on;
6-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il) amino] piridin-3-il] -3,4-dihidroizokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] -3,4-dihidroizokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] -3,4-dihidroizokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-[[1-(5-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] -3,4-dihidroizokinolin-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5 -[[2-(4-metilpiridin-3-karbonil)-2-azaspiro [3.3] heptan-6-il] amino] piridin-3-il] izoindol-1-on;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni konkretni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisana ovde su odabrani od sledećeg:
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
1
6-hloro-2- [5-[[1-(3,5-dimetilizoksazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3,4-dihidroizokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3,4-dihidroizokinolin-1-on;
6-hloro-2- [5-[[1-(l-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3,4-dihidroizokinolin-1-on;
5-hloro-2- [5-[[1-(3,5-dimetilizoksazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-izoindolin-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
(3R ili 3S)-5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
(3S ili 3R)-5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
(3R ili 3S)-5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3-metil-izoindolin-1-on;
(3S ili 3R)-5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3-metil-izoindolin-1-on;
(3R ili 3S)-5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3-metilizoindolin-1-on;
(3S ili 3R)-5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3-metilizoindolin-1-on;
2- [5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5- [[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] -1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] -1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
2-[5-[(1-ciklopropilsulfonil-4-piperidil) amino]-3-piridil] -3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil) -4-piperidil] amino]-3-piridil] -3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)-4-piperidil] amino]-3-piridil]-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)-4-piperidil] amino]-3-piridil]-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)-4-piperidil] amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4-karbonil)-4-piperidil] amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni konkretni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano odabrani su od:
5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il) amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5 -[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5 -[[1-(5-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] izoindol-1-on;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni konkretni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisana ovde biraju se i od sledećeg:
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
6-hloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] -3,4-dihidroizokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-3,4-dihidroizokinolin-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
(3R ili 3S)-5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on;
2- [5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil] -3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril;
3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisana, predstavljaju predmet pronalaska.
Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcije i prečišćavanja dobijenih proizvoda poznate su stručnim osobama iz ove oblasti. U slučaju da tokom reakcije nastanu smeše enantiomera ili diastereoizomera, te enantiomere ili diastereoizomere je moguće odvojiti postupcima koji su opisani ovde ili koji su poznati stručnim osobama iz ove oblasti, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima procesa imaju značaj naveden u ovom dokumentu.
U predmetnom tekstu se koriste sledeće skraćenice:
AcOH = sirćetna kiselina, BOC = t-butiloksikarbonil, BuLi = butillitijum, CDI= 1,1-karbonildiimidazol, DCM = dihlormetan, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2−a]azepin, DCE = 1,2-dihloroetan, DIBALH = di-i-butilaluminijum hidrid, DCC = N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, DMA = N,N-dimetilacetamid, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, DMF = N,N-dimetilformamid, EDCI = N-(3-dimetilaminopropil- N’-etilkarbodiimid hidrohlorid, EtOAc = etilacetat, EtOH = etanol, Et2O = dietileter, Et3N = trietilamin, eq = ekvivalenti, HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, HOBT = 1-hidroksibenzo-triazol, Hunigova baza= iPr2NEt = N-etil diizopropilamin, IPC=kontrola u procesu, LAH = litijum aluminijum hidrid, LDA = litijum diizopropilamid, LiBH4= litijum borohidrid, MeOH = metanol, NaBH3CN = natrijum cijanoborohidrid, NaBH4= natrijum borohidrid, Nal = natrijum jodid, Red-Al = natrijum bis(2− metoksietoksi) aluminijum hidrid, RT = sobna temperatura, TBDMSCl = t-butildimetilsilil hlorid, TFA = trifluorosirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, kvant = kvantitativno.
Halogen ili triflat, poželjno jodo-supstituisana piridinska jedinjenja 2 ili 8 reaguju sa aril laktamima 1 u rastvaračima poput 1,4-dioksana, u prisustvu bakar (I) jodida, kalijuma ili
1
cezijevog karbonata, helatnim 1,2-diamino jedinjenjem poput N,N' -dimetiletilendiamina ili trans-1,2-diamino-cikloheksana, ili helatnim beta keto esterskim jedinjenjem poput 2-izobutiri1-cikloheksanona, pri povišenim temperaturama, poželjno uz pomoć mikrotalasnog grejanja da se formiraju laktam supstituisana heterociklička jedinjenja 3 i 5 kao što je opisano u šemi 1a i šemi 1b (korak a). Amino jedinjenja 4 ili 6 (jedinjenja koji su poznata ili se lako mogu proizvesti procesima poznatim u struci) reaguju sa supstituisanim piridinskim jedinjenjima 3 pod sličnim uslovima kao što se koristi u koraku a (korak b), što su poželjni uslovi za primarna amino jedinjenja 4 ili 6, ili korištenjem ' Buchwald' uslova, npr . pomoću katalizatora poput Pd(OAc)2i helirajućih liganda poput Xanphosa u prisustvu baze kao što je t-BuONa u rastvaračima poput dioksana na povišenoj temperaturi (uslovi poželjni za sekundarna amino jedinjenja 4 ili 6), što proizvodi jedinjenja 5 ili 7. Jedinjenja 5 sa R<101>zaštitnom grupom, npr. Boc grupa, mogu se zatim pretvoriti u jedinjenja 7 uklanjanjem zaštitne grupe R<101>i reakcijom sa pogodnim aktiviranim karboksilnim ili sulfonilnim jedinjenjem (koraci c, d; šeme 1a i 1b).
Šema 1a
X je halogen ili OSO2CF3
R<101>je pogodna zaštitna grupa
Šema 1b
X je halogen ili OSO2CF3
R<101>je pogodna zaštitna grupa ili A-R<12>
Karbamati 101 (Šema 2a) reaguju sa polifosfornom kiselinom na povišenoj temperaturi (npr. 100-180 °C) i formiraju 3,4-dihidro-2H-isokinolin-1-on derivate 102 (korak a). Trifluroacetamidi 103 se mogu ciklizirati na 1-(3,4-dihidro-1H-isokinolin-2-il) -2,2,2-trifluoro-etanonska jedinjenja 104 tretmanom paraformaldehidom u smeši koncentrovane sumporne kiseline i sirćetne kiseline po mogućnosti na otprilike sobnoj temperaturi (korak b). Uklanjanje trifluorakteilne grupe tretiranjem npr. kalijum hidroksidom u rastvaraču kao što je etanol na temperaturama oko sobne temperature daje tetrahidro-izokinolinska jedinjenja 105 (korak c). Oksidacija tetrahidro-izokinolinskih jedinjenja 105 npr. sa jodoso benzenom i kalij bromidom po mogućnosti u vodi, daje 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on jedinjenja 102 (korak d). Reakcija izoindol-1,3-dion jedinjenja 106 (Šema 2b) sa Grignard reagensom R<1>MGX u rastvaraču kao što je THF poželjno na oko 0 °C, daje adukte 107 (korak e). Naknadna obrada trietilsilanom i trifluorid eteratom bora u rastvaraču poput dihlorometana i u temperaturnom
1
opsegu poželjno između -25 °C i RT (sobne temperature) daje izoindolonska jedinjenja 108 (korak f). Uvođenje zaštitne grupe za metoksibenzil u izoindolonska jedinjenja 109 (npr. tretiranjem natrijum bis(trimetilsilil)amidom i 1-bromometil-4-metoksi-benzenom u THF između 0 °C i RT (sobna temperatura)) daje zaštićena jedinjenja 110 (korak g); na sličan način, metoksibenzil zaštitna grupa može se uvesti u jedinjenja 108. Tretiranje jedinjenja 108 koja nose dodatnu zaštitnu grupu metoksibenzila ili jedinjenja 110 sa bazom poput natrijum hidrida u rastvaraču kao što je THF, a zatim sa alkil halidom, mezilatom ili tozilatom, poželjno između RT (sobna temperatura) i temperature refluksa rastvarača, daju jedinjenja 111 sa strukturno različitim ili strukturno identičnim R<1>i R<2>grupama (korak h). Alternativno, tretiranje jedinjenja 108 koja nose dodatnu metoksibenzil zaštitnu grupu ili jedinjenja 110 sa bazom poput NaH, LDA ili LiHMDS u rastvaračima poput DMF, tetrahidrofurana ili 1,2-dimetoksietana i zatim jednim ili uzastopno sa dva različita alkil halogenida, mezilatima ili tozilatima, poželjno između -78 °C i temperature refluksa rastvarača daje jedinjenja 111 sa strukturno različitim ili strukturno identičnim R<1>i R<2>grupama (korak h). Uklanjanje zaštitne grupe, npr . tretmanom trifluorosirćetnom kiselinom na povišenoj temperaturi daje izoindolonska jedinjenja 112 (korak i). Alternativno (Šema 2c), jedinjenja 114 sa R<1>i R<2>kao alkilnim grupama mogu se dobiti iz cijano jedinjenja 113 i pogodnih Grignard reagensa, bilo dodavanjem dva različita reagensa sekvencijalno ili jednog Grignard reagensa u višku (da se dobiju jedinjenja sa identičnim R<1>i R<2>) poželjno u prisustvu titan tetra-isopropoxida u rastvaračima kao što su THF, poželjno na temperaturama između 0 °C i RT (sobne temperature) (korak k). Jedinjenja 114 sa R<1>= H i R<2>koji su alkil grupe mogu se dobiti iz cijano jedinjenja 113 i pogodnih Grignard reagensa u rastvaračima poput THF, poželjno na temperaturama između 0 °C i RT (sobna temperatura) (korak k), i nakon toga smanjenjem imina koji se formira natrijum borohidridom u npr. metanolu na otprilike sobnoj temperaturi (korak k). Na jedinjenjima 114 dolazi do zatvaranja prstena putem reakcije sa katalizatorima poput dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocena]paladijuma (II) u rastvaračima poput DMF u prisustvu baze kao što je iPr<2>NEt, poželjno u temperaturnom rasponu između oko 100 i 150 °C u autoklavu u prisustvu ugljičnog monoksida (korak 1).
1
Šema 2a
1
Šema 2c
Halogen ili triflatnа supstituisanа jedinjenja 8 mogu se pripremiti reakcijom amino jedinjenja 4 sa di-halo ili di-triflatom supstituisanim piridinima 2 koristeći uslove kao što je opisano u Šemi 1 (Šema 3) (korak a).
Šema 3
X je halogen ili OSO2CF3
R<101>je pogodna zaštitna grupa ili A-R<12>
Jedna realizacija predmetnog pronalaska je i postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (I) kako je gore definisana, koje sadrži
a) reakciju jedinjenja iz formule (II) u prisustvu jedinjenja iz formule (III);
1
ili
b) reakciju jedinjenja iz formule (IV) u prisustvu jedinjenja iz formule (V);
pri čemu su R<1,>R<2,>R<3,>R<4,>R<5,>R<6,>R<7,>R<8,>R<9,>R<10,>R<11,>R<12,>R<13,>R<14,>A, m, n i p kako je ovde opisano, a X u koraku a) je halogen ili triflat, i u koraku b) je halogen.
Konkretno, u koraku a), u prisustvu bakar (I) jodida, kalijum ili cezijevog karbonata, helatnog 1,2-diamino jedinjenja poput N,N' -dimetiletilendiamina ili trans-1,2-diaminocikloheksana ili helatnog jedinjenja beta keto estera poput 2-izobutiri1-cikloheksanona, pri povišenim temperaturama, poželjno uz pomoć mikrotalasnog grejanja i u rastvaračima poput 1,4-dioksana.
Konkretno, u koraku b), u prisustvu baze, poput trietilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan, pri temperaturi koja iznosi između -10 °C i sobne temperature (RT).
Još jedan predmet ovog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za primenu u vidu terapeutski aktivne supstance.
Slično tome, jedan predmet ovog pronalaska je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, i terapeutski inertan nosač.
Jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za primenu u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska je i jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za lečenje ili profilaksu dijabetičke nefropatije.
1
Jedna druga konkretna realizacija predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za lečenje ili profilaksu fibroze bubrega ili srca.
Takođe, konkretna realizacija predmetnog pronalaska je i jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega.
Takođe, konkretna realizacija predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca.
Takođe, konkretna realizacija predmetnog pronalaska je i jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za lečenje ili profilaksu hipertenzije.
Takođe, konkretna realizacija predmetnog pronalaska je i jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde, za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma.
Takođe, realizacija predmetnog pronalaska je i jedinjenje iz formule (I) kako je opisana ovde, kada se proizvodi prema bilo kojem od opisanih postupaka.
Procedure testova
Ovde smo identifikovali upotrebu ćelijske linije G-402 kao ćelije domaćina radi ektopične ekspresije (prolazne ili stabilne) enzima iz porodice CYP11. Konkretno, razvili smo stabilne ćelije G-402 koje izražavaju ektopično aktivnost humanog enzima CYP11B1, humanog enzima CYP11B2, humanog enzima CYP11A1, enzima CYP11B1 cynomolgus makaki majmuna ili enzima CYP11B2 cynomolgus makaki majmuna. Važno je da identifikovana ćelijska linija G-402 izražava kofaktore (adrenodoksin i adrenodoksin reduktazu) koji su bitni za aktivnost porodice CYP11, te da nije zabeležena nijedna relevantna enzimska aktivnost porodice CYP11 u ovim ćelijama (u poređenju sa ćelijama H295R). Prema tome, ćelijska linija G-402 je jedinstveno pogodna da bude ćelija domaćin za ektopičnu ekspresiju enzima iz porodice CYP11.
Ćelije G-402 mogu da se dobiju iz ATCC-a (CRL-1440) i originalno su dobijene iz renalnog leiomioblastoma.
Ekspresijski plazmidi sadrže ORF za humane/makaki CYP11B1 ili CYP11B2 pod kontrolom odgovarajućeg pokretača (CMV-pokretač) i odgovarajućeg markera otpornosti (neomicin). Pomoću standardnih tehnika ekspresijski plazmid se transfektuje u ćelije G-402, a zatim se te ćelije biraju za izražavanje predmetnih markera otpornosti. Pojedinačni ćelijski klonovi se zatim biraju i procenjuju u pogledu manifestovanja željene enzimske aktivnosti pomoću 11-deoksikortikosterona (Cyp11B2) ili 11-deoksikortizola (Cyp11B1) kao supstrata.
Ćelije G-402 koje izražavaju konstrukte CYP11 su formirane kako je prethodno opisano i održavane u McCoy 5a modifikovanom medijumu, ATCC Catalog br.30-2007, koji sadrži 10 % FCS-a i 400 µg/ml G418 (Geneticin) na temperaturi od 37 °C u atmosferi od 5%
2
CO2/95% vazduha. Ćelijski enzimski testovi su obavljeni u DMEM/F12 medijumu koji sadrži 2,5% FCS-om tretiranog uglja i odgovarajuću koncentraciju supstrata (0,3-10 uM 11-deoksikortikosteron, 11-deoksikortizol ili kortikosteron). U svrhu ispitivanja enzimske aktivnosti ćelije su postavljene na ploče sa 96 bunarčića i inkubirane tokom 16 sati. Alikvot supernatanta se zatim prenosi i analizira u pogledu koncentracije očekivanog produkta (aldosteron za CYP11B2; kortizol za CYP11B1). Koncentracije ovih steroida moguće je utvrditi pomoću HTRF testova kompanije CisBio kojim se analiziraju aldosteron ili kortizol.
Inhibicija otpuštanja proizvedenih steroida može da se koristi kao mera inhibicije dotičnog enzima od strane ispitivanih jedinjenja koja se dodaju tokom ćelijskog enzimskog testa. Inhibicija enzimske aktivnosti od strane jedinjenja koja zavisi od doze izračunava se pomoću koncentracija inhibitora iscrtanih na grafikonu (osa x) naspram izmerenog nivoa steroida/produkta (osa y). Inhibicija se zatim izračunava prilagođavanjem sledeće sigmoidne funkcije od 4 parametra (Morgan-Mercer-Flodin (MMF) model) tačkama neobrađenih podataka primenom metoda najmanjih kvadrata:
pri čemu je A maksimalna vrednost y, B je EC50 faktor koji se određuje pomoću XLFit, C je minimalna vrednost y, a D je vrednost koeficijenta smera pravca.
Maksimalna vrednost A odgovara količini steroida koja se proizvodi u odsustvu inhibitora, a vrednost C odgovara količini steroida koja se detektuje kada je enzim potpuno inhibiran.
EC50 vrednosti za jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska su testirane pomoću sistema testova zasnovanog na G402 koji je opisan ovde. Enzimska aktivnost Cyp11B2 je ispitivana u prisustvu 1 µM deoksikortikosterona i varijabilnih količina inhibitora; enzimska aktivnost Cyp11B1 je ispitivana u prisustvu 1 µM deoksikortizola i varijabilnih količina inhibitora.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,000001 uM do 1000 uM, konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,00005 uM do 500 uM, dodatna konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,0005 uM do 50 uM, a konkretnija jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,0005 uM do 5 uM. Ovi rezultati su dobijeni pomoću opisanog enzimskog testa.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija i suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, primena takođe može da bude parentalna, npr. intramuskularna ili intravenozna (npr. u obliku injekcionih rastvora).
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli itd.
Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.
Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično.
Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene mogle bi biti odgovarajuće dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje, na primer, od jednakih količina. Međutim, jasno je da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu bolesti posredovanih aldosteronom.
Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri iz ovog dokumenta su inhibitori CYP11B2. Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri iz ovog dokumenta pokazuju i varijabilnu inhibiciju CYP11B1, ali predstavljaju
2
poboljšanu selektivnost prema CYP11B2 u odnosu na CYP11B1. Takva jedinjenja mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu stanja koja ispoljavaju prekomernu proizvodnju/nivoe kortizola ili prekomerne nivoe kortizola i aldosterona (npr. Kušingov sindrom, pacijenti sa opekotinama, depresija, posttraumatski stresni poremećaji, hronični stres, kortikotropni adenomi, Morbus Cushing).
U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja (uključujući hipertenziju i zatajanje srca), vaskularnih stanja, endotelne disfunkcije, disfunkcije baroreceptora, stanja bubrega, stanja jetre, fibrotičnih oboljenja, inflamatornih oboljenja, retinopatije, neuropatije (kao što je periferna neuropatija), bolova, insulinopatije, edema, edematoznih stanja, depresije i slično.
Kardiovaskularna stanja uključuju sledeće: kongestivno zatajenje srca, koronarnu bolest srca, aritmiju, atrijalnu fibrilaciju, srčane lezije, smanjenu ejektorsku frakciju, dijastolnu i sistolnu srčanu disfunkciju, fibrinoidnu nekrozu koronarnih arterija, kardijalnu fibrozu, hipertrofičnu kardiomiopatiju, poremećaj arterijske popustljivosti, poremećaj dijastoličkog punjenja, ishemiju, hipertrofiju leve komore, miokardnu i vaskularnu fibrozu, infarkt miokarda, miokardne nekrotične lezije, srčane aritmije, sprečavanje iznenadne srčane smrti, restenozu, moždani udar, vaskularno oštećenje.
Stanja bubrega uključuju sledeće: akutno i hronično zatajenje bubrega, nefropatiju, poslednji stadijum bubrežne bolesti, dijabetičnu nefropatiju, smanjeni klirens kreatinina, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, ekspanziju retikulisanog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti, fokalnu trombozu glomerularnih kapilara, globalnu fibrinoidnu nekrozu, glomerulosklerozu, ishemijske lezije, malignu nefrosklerozu (kao što je ishemijska retrakcija, mikroalbuminurija, proteinurija, smanjen protok krvi kroz bubrege, renalna arteriopatija, oticanje i proliferacija intrakapilarnih (endotelne i mezangijalne) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (srpaste).
Renalna stanja takođe uključuju glomerulonefritis (kao što je difuzni proliferativni, fokalni proliferativni, mezangijalni proliferativni, membranoproliferativni, membranski glomerulonefritis sa minimalnim promenama), lupus nefritis, neimune abnormalnosti bazalne membrane (kao Alportov sindrom), fibrozu bubrega i glomerulosklerozu (kao što je nodularna ili globalna i fokalna segmentna glomeruloskleroza).
Stanja jetre uključuju, ali nisu ograničena na steatozu jetre, nealkoholni steatohepatitis, cirozu jetre, ascites jetre, kongestiju jetre i slično.
Vaskularna stanja uključuju, ali nisu ograničena na trombotičnu vaskularnu bolest (kao što je muralna fibrinoidna nekroza, ekstravazacija i fragmentacija crvenih krvnih zrnaca te luminalna i/ili muralna tromboza), proliferativnu arteriopatiju (kao što su otečene miontimalne ćelije okružene mucinoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), arterosklerozu, smanjenju vaskularnu popustljivost (kao što je krutost, smanjena ventrikularna popustljivost i smanjena vaskularna popustljivost), endotelnu disfunkciju i slično.
Inflamatorna stanja uključuju, ali nisu ograničena na artritis (npr. osteoartritis), inflamatornu bolest disajnih puteva (npr. hroničnu opstruktivnu bolest pluća) i slično.
Bolovi uključuju, ali se ne ograničavaju na akutne bolove, hronične bolove (npr. artralgiju) i slično.
Edem uključuje, ali se ne ograničava na edem perifernog tkiva, kongestiju jetre, ascites jetre, kongestiju slezine, respiratornu ili plućnu kongestiju i slično.
Insulinopatije uključuju, ali nisu ograničene na insulinsku rezistenciju, dijabetes melitus tipa I, dijabetes melitus tipa II, osetljivost na glukozu, preddijabetičko stanje, preddijabetes, sindrom X i slično.
Fibrotična oboljenja uključuju, ali nisu ograničena na fibrozu miokarda i intrarenalnu fibrozu, renalnu intersticijsku fibrozu i fibrozu jetre.
Nadalje, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri kako je opisano ovde takođe mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja odabranih iz grupe u koju spadaju hipertenzija, zatajenje srca (posebno zatajenje srca nakon infarkta miokarda), hipertrofija leve komore i moždani udar.
U jednoj drugoj realizaciji, kardiovaskularno oboljenje je hipertenzija.
U konkretnoj realizaciji, kardiovaskularno oboljenje je hipertenzija otporna na lečenje. U jednoj drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je zatajenje srca.
U jednoj drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je hipertrofija leve komore.
U jednoj drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je kongestivno zatajenje srca, konkretnije kod pacijenata sa očuvanom ejekcionom frakcijom leve komore.
U jednoj drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je moždani udar.
U jednoj drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu stanja bubrega.
U jednoj drugoj realizaciji, stanje bubrega je nefropatija.
U jednoj drugoj realizaciji, stanje bubrega je auto-imuni glomerulonefritis.
U jednoj drugoj realizaciji, hronična bolest bubrega je dijabetična nefropatija.
U jednoj drugoj realizaciji, fibrozna bolest je fibroza bubrega ili srca.
U jednoj drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive
2
soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetesa melitusa tipa II.
U jednoj drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetesa melitusa tipa I.
U jednoj drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetične retinopatije.
Pronalazak je ilustrovan u nastavku u Primerima koji nisu ograničavajući.
U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koji su poznati stručnim licima iz ove oblasti, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Primeri
Svi primeri i intermedijeri su pripremljeni u atmosferi argona, ako nije drugačije naznačeno.
Intermedijer A-1
6-hloro-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1-on
[A] [2-(3-hloro-fenil)-etil]-karbaminskokiselinski metil ester
Na 0 °C, metil hloroformat (4,6 g, 48 mmol) je dodan kap po kap u rastvor 2- (3-hlorfenil)-ethylamine (5,0 g, 32 mmol) i Et3N (6,4 g, 64 mmol) u DCM (100 ml). Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 sati. Organski sloj je ispran vodom (3 x 30 ml), 1N HCl (20 ml) i fiziološkim rastvorom (30 ml), osušen iznad anhid. Na2SO4filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Nakon sušenja u vakuumu, dobijeno je naslovno jedinjenje (6,49 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 214,1 (M+H<+>).
[B] 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1-on
2
Pod N2zaštitom, smeša [2-(3-hlor-fenil)-etil]-karbamičnokiselinskog metil estera (5,0 g, 23,4 mmol) i PPA (polifosforne kiseline) (20 g) energično je mešana na 120 °C dva sata u balonu sa okruglim dnom od 250 ml. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smeša je tretirana ledenom vodom i vodenim rastvorom amonijaka da se pH podesi na 8. Zatim je smeša ekstrahovana pomoću EtOAc, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhid. Na2SO4i filtriran. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijeni nepročišćeni produkt je dalje ispran etil-etrom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,66 g, 39%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 182,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-2
5-hloro-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U mešani rastvor 2-bromo-5-hlorobenzonitrila (80 g, 370 mmol) u THF-u (1000 ml) na 0° C dodan je kap po kap EtMgBr (370 ml, 1110 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0-5°C tokom 5 sati pre dodavanja MeOH (500 ml) kap po kap. Nakon što je rastvor je mešan još 15 min, NaBH4(28 g, 740 mmol) je dodan pažljivo i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcioni rastvor je zatim sipan u vodu (10 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen hromatografijom na koloni (petrolej estar: EtOAc = 3:1) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (30 g, 34,6%) u obliku žućkastog ulja. MS: 235,5 [(M+H<+>].
[B] 5-hloro-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
2
Smeša 1-(2-bromo-5-hlorfenil)-etilamina (30 g, 127,9 mmol), Pd (dppf) Cl2(3,2 g, 12,79 mmol) i DIPEA (49,5 g, 383,7 mmol) u DMF (1,2 L) mešana je u autoklavu pod 2 MPa od CO na 130 °C tokom 24 sata. Nakon što se reakcija ohladila do sobne temperature, reakcijska smeša je razrijeđena sa EtOAc (500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi dali sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (PE: EtOAc = 3:1) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (5,2 g, 22,5 %) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 181,7 [(M+H<+>].
Intermedijer A-3
5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U mešani rastvor 2-bromo-5-hloro-benzonitrila (10 g, 46 mmol) u THF-u (200 ml) na 0° C, dodao se kap po kap MeMgBr (77 ml, 230 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, i mešana 2 sata. Dodao se Ti(Oi-Pr)4(13 g, 46 mmol) i rastvor se mešao još 16 sati pre nego što je bio ugašen vodenim rastvorom HCl i ispran sa EtOAc. Vodena faza je bila prilagođena na pH ~ 10 sa vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio sirovi produkt iz naslova u vidu ulja (3,8 g, prinos 33%), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: 249,30 (M+H<+>)
[B] 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
2
Smeša 1-(2-bromo-5-hloro-fenil)-1-metil-etilamina (3,8 g, 15,3 mmol), Pd(dppf)Cl2(0,4 g, 0,55 mmol) i DIPEA (6 g, 45,9 mmol) u DMF-u (20 ml) mešala se u autoklavu pod 2 MPa CO na 130 °C 16 sati. Zatim je ohlađena do sobne temperature, a reakcijska smeša je razređena sa EtOAc (300 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2 x 80 ml), filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen hromatografijom, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,13 g, 38%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 195,70 (M+H<+>)
Intermedijer A-4
3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1 H -izoindol-5-karbonitril
o-2-metil-benzojeve kiseline
Rastvoru 4-bromo-2-metil-benzojeve kiseline (30,0 g, 0,14 mmol) u 115 ml metanola dodan je polako tionil-hlorid (20,25 ml, 0,28 mol) i reakcijska smeša je mešana na 70 °C dva sata pre koncentrovanja kako bi se dobio sirovi proizvod koji je potom pročišćen hromatografijom na koloni, čime se dobilo naslovno jedinjenje (30,03 g, 93,6%) u obliku čvrste supstance.
[B] Metil ester 4-cijano-2-metil-benzojeve kiseline
Smeša metil estera 4-bromo-2-metil-benzojeve kiseline (26,0 g, 113,5 mmol) i CuCN
2
(12,48 g, 140,7 mmol) zagrevana je na 180 °C pet sati pre nego što je sipana u ledenu vodu. Čvrsti talog je sakupljen vakuum filtracijom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je potom pročišćen hromatografijom na koloni, čime se dobija naslovno jedinjenje (12,53 g, 63%) u obliku čvrste supstance.
[C] Metil ester 2-bromometil-4-cijano-benzojeve kiseline
Smeša metil estera 4-cijano-2-metil-benzojeve kiseline (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12,7 g, 71,35 mmol) i di-benzoil peroksida (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) u CCl4(200 ml) je zagrevana do temperature refluksa tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod (18,2 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[D] 2-(4-metoksi-benzil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
U rastvor metlil estera 2-bromometil-4-cijano-benzojeve kiseline (18,1 g, 71,24 mmol) u THF (300 ml) dodan je PMBNH2(23,4 g, 178,1 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon filtracije pod vakuumom, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je ponovo otopljen u EtOAc i ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhid. Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni čime se dobilo naslovno jedinjenje u obliku čvrste supstance (11,69 g, 56,0%).
[E] 2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H -izoindol-5-karbonitril
U rastvor 2-(4-metoksi-benzil)-1-okso-2,3-dihidro-1H -izoindol-5-karbonitrila (11,6 g, 41,7 mmol) u THF (300 ml) je dodan NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60% u mineralnom ulju) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je dodan jodometan (35,5 g, 250,1 mmol). Nakon dodavanja, reakcijska smeša je mešana na 70 °C dva sata dok se sav polazni materijal nije potrošio. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodan je zasićeni vodeni NH4Cl rastvor i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhid. MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,22 g, 56,5%) u obliku čvrste supstance.
[F] 3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
U rastvor 2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitrila (3,5 g, 11,42 mmol) u MeCN (70 ml) je dodan CAN (18,79 g, 34,27 mmol) u 30 ml vode na temperaturi od 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C jedan sat sve dok se sav početni materijal nije utrošio. Reakcijska smeša ekstrahovana je između vode i EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhid. MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,06 g, 49,8%) u obliku čvrste supstance.
Intermedijer A-5
3,5-Diiodo-piridin
Smeša 3,5-dibromopiridina (20 g, 84 mmol), CuI (4,76 g, 25 mmol), KI (83,7 g, 504 mmol) i N<1>,N<2>-dimetiletan-1,2-diamina (4.4 g, 50,4 mmol) u dioksanu (400 ml) mešna je na 110 °C 16 sati. Za to vreme, napredak reakcije je praćen pomoću LC/MS. Reakcijska smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je potom isprana sa EtOAc (100 ml) i DCM (100 ml) da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje u obliku sive čvrste supstance (13 g, 47%). MS: 331,50 (M+H<+>). Korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer A-6
terc-Butyl ester 3-[5-(6-hlor-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilamino] -azetidin-1-karboksilne kiseline
1
[A] 5-hloro-2-(5-jod-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U zaptivenoj epruveti od 75 ml rastvoren je 3,5-diiodo-piridin (intermedijer A-5, 6,6 g, 20 mmol), 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (srednji A-3, 1,95 g, 10 mmol), CuI (571 mg, 3 mmol), K3PO4(4,24 g, 20 mmol) i (+)-(S,S)-1,2-diaminocikloheksan (0,7 ml, 6 mmol) u 20 ml dioksana. Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C tokom 3 sata pre nego je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 125 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-30% gradijent EtOAc-heksan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,8 g, 45%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 399,2 (M+H<+>).
[B] terc-Butyl ester 3-[5-(6-hlor-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilamino] -azetidin-1-karboksilne kiseline
Smeša 5-hloro-2-(5-jod-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (2,16 g, 5,4 mmol), 3-amino-azetidin-1-karboksilne kiseline (1,8 g, 10,8 mmol), CuI (103 mg, 0,54
2
mmol), Cs2CO3(3,5 g, 10,8 mmol) i 2-izobutiri1-cikloheksanona (0,36 ml, 2,16 mmol) u DMF-u (12 ml) je mešana na 100 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-100% gradijent EtOAc-heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g, 48%) kao svetlo žuta pena. MS: 443,2 (M+H<+>).
Sledeći intermedijeri navedeni u Tablici 1 pripremljeni su analogno procedurama opisanim za pripremu intermedijera A-6, uz upotrebu odgovarajućih reakcionih partnera.
Tabela 1
4
Primer 1
5-hloro-2- [5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on
[A] 2-[5-(Azetidin-3-ilamino)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša terc-butil estera 3-[5-(6-hlor-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilamino] -azetidin-1-karboksilne kiseline (intermedijer A-6, 360 mg, 0,812 mmol), acetil hlorida (0,56 ml) u metanolu (12 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobio se sirovi proizvod kao svetložuta pena, koja se koristila u sledećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS: 343,2 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il) amino] piridin-3-il]-3,3dimetilizoindol-1-on
U mešani rastvor 2-[5-(azetidin-3-ilamino)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (56 mg, 0,163 mmol) i Et3N (0,5 ml) u DCM (5 ml) je dodan ciklopropansulfonil hlorid (30 mg, 0,21 mmol) na 0 °C i mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom jednog sata. Dobijena reakcijska smeša je zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirovi proizvod, koji je pročišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg, 30%) u obliku bele pene. MS: 447,1 (M+H<+>).
Primer 2
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5- [[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino] -3-piridil] izoindolin-1-on
U mešani rastvor 2-[5-(azetidin-3-ilamino)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (Primer 1[A], 56 mg, 0,163 mmol) i Et3N (0,5 ml) u DCM (5 ml) je dodat HATU (124 mg, 0,326 mmol) i 1-metilimidazol-2-karboksilna kiselina (27 mg, 0,212 mmol) na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena reakcijska smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirovi proizvod, koji je pročišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15,4 mg, 21%) u obliku bele pene. MS: 451,1 (M+H<+>).
Primer 3
5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on
[A] Terc-butil ester 3-{[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-il]-metil-amino) -azetidin-1-karboksilne kiseline
Smeša 5-hloro-2-(5-jod-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (398 mg, 1 mmol, intermedijer A-6 [ A]), terc-butil estera 3-metilamino-azetidin-1-karboksilne kiseline (250 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2(35 mg, 10% težine), ksanfosa (70 mg, 20% težine) i t-BuONa (192 mg, 2 mmol) u dioksanu (6 ml) mešani su na 115 °C dva sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirovi proizvod, koji je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (gradijent 40-100% EtOAc-heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (196 mg, 43%) kao svetlo žuta pena. MS: 457,1 (M+H<+>).
[B] 2-[5-(Azetidin-3-il-metil-amino)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Smeša terc-butil estera 3-{[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-il] -metil-amino}-azetidin-1-karboksilne kiseline (196 mg, 0,43 mmol), acetil hlorida (0,56 ml) u metanolu (12 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom je koncentrovana u vakuumu radi dobijanja sirovog proizvoda u obliku svetlo žute pene.
Korišćena je u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS: 357,2 (M+H<+>).
[C] 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on
U mešani rastvor 2-[5-(azetidin-3-il-metil-amino)-piridin-3-il] -5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (60 mg, 0,17 mmol) i Et3N (0,50 ml) u DCM-u (5 ml) dodan je ciklopropansulfonil hlorid (31 mg, 0,22 mmol) na 0 °C i mešanje na 0 °C je nastavljeno 1 sat. Dobijena reakcijska smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirov proizvod, koji je pročišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg, 24%) u obliku bele pene. MS: 461,1 (M+H<+>).
Primer 4 i Primer 5
(+)-5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on i (-)-5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1 -ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on
[A] terc-Butil ester 3-{[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-il]-metil-amino} -pirolidin-1-karboksilne kiseline
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 3 [A], terc-butil ester 3-metilaminopirolidin-1-karboksilne kiseline upotrebljen je za dobijanje jedinjenja iz naslova u obliku svetlo žute pene (47%). MS: 471,1 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(metil-pirolidin-3-il-amino)-piridin-3-il] -2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 3[B], dobijeno je naslovno jedinjenje kao sirovi proizvod u obliku svetlo žute pene. Korišteno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: 371,2 (M+H<+>).
[C] (rac)-5-hloro-2- {5-[(1-ciklopropilsulfonil-pirolidin-3-il)-metil-amino]-piridin-3-il} -3,3-dimetil-2,3-dihidro- izoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 3[C], upotrebljen je ciklopropansulfonil-hlorid da se dobije naslovno jedinjenje (105 mg, 40%) u obliku racemske smeše bele pene. MS: 475,1 (M+H<+>).
[D] (+)-5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on (Primer 4) i (-)-5-hloro-2 [5-[[(3S ili 3R)-1 -ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on (primer 5)
Jedinjenja iz naslova su pripremljena hiralnim odvajanjem (rac)-5-hloro-2- {5- [(1-ciklopropilsulfonil-pirolidin-3-il)-metil-amino]-piridin-3-il}-3,3 -dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-ona na Chiralpak IA koloni (10% ACN u etanolu) da se dobije (+)-5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on (10 mg, 20%, primer 4), MS: 475,1 (M+H<+>) i (-) -5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on (12,5 mg, 25%, primer 5) u obliku bele pene. MS: 475,1 (M+H<+>).
Sledeći primeri navedeni u Tabeli 2 pripremljeni su analogno procedurama opisanim za pripremu primera 1, 2, 3, 4 (ili 5) upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
4
Tabela 2
4
4
4
4
4
4
1
2
Primer A
Jedinjenje formule (I) može se upotrebiti na način koji je sam po sebi poznat kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:
Po tableti
Aktivni sastojak 200 mg
Mikrokristalna celuloza 155 mg
Kukuruzni skrob 25 mg
Talk 25 mg
Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primer B
Jedinjenje formule (I) može se koristiti na način koji je sam po sebi poznat kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:
Po kapsuli
Aktivni sastojak 100,0 mg
Kukuruzni skrob 20,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Talk 4,5 mg
Magnezijum stearat 0,5 mg
220,0 mg

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule (I)
    pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, alkila i cikloalkila; R<9>je H ili alkil; R<10>i R<11>zajedno grade −(CH2)w−; A je −C(O)− ili −S(O)2−; B je −C− ili −N−; R<12>je cikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu je supstituisani heteroaril supstituisan sa 1 do 3 suptituenta nezavisno odabrana od H, alkila, cikloalkila, hidroksija, alkoksija, cijano i halogena; R<13>je halogen, cijano, alkoksi ili haloalkoksi; R<14>je H, alkil ili cikloalkil; R<15>je H, alkil, cikloalkil ili halogen; m, n i p su nula; w je 1, 2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu A je −S(O)2−.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu A je −C(O)−.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<12>je cikloalkil ili supstituisani pirolidinil, pri čemu supstituisani pirolidinil je supstituisan sa jednim do tri suptituenta koji su nezavisno odabrana iz H, alkila i halogena.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<12>je supstituisani pirolidinil, pri čemu supstituisani pirolidinil je supstituisan sa jednim do tri suptituenta nezavisno odabrana iz alkila i halogena.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno odabrani iz H i alkila.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu w je 1 ili 2. 4
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<13>je hlor.
  9. 9. Jedinjenje, izabrano od: 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilpiperidin-4-il)-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[(3R ili 3S)-1-ciklopropilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(5-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3-metil-3H-izoindol-1-on; 5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3H-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3-metil-3H-izoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-[[1-(5-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5 -[[2-(4-metilpiridin-3-karbonil) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-il] amino] piridin-3-il] izoindol -1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil]izoindolin-1-on; 6-hloro-2- [5-[[1-(3,5-dimetilizoksazol-4-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] -3,4-dihidroizokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 6-hloro-2- [5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] -3,4-dihidroizokinolin-1-on; 5-hloro-2- [5-[[1-(3,5-dimetilizoksazol-4-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] -3,3-dimetil-izoindolin-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on; (3R ili 3S)-5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]izoindolin-1-on; (3S ili 3R)-5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]izoindolin-1-on; (3R ili 3S)-5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino] -3-piridil]-3-metil-izoindolin-1-on; (3S ili 3R)-5-hloro-2-[5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino] -3-piridil]-3-metil-izoindolin-1-on; (3R ili 3S)-5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3-metilizoindolin-1-on; (3S ili 3R)-5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3-metilizoindolin-1-on; 2- [5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)amino] -3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril; 2- [5-[(1-ciklopropilsulfonil-4-piperidil)amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 2- [5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil] -1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 2- [5-[[1-(3-hloropiridin-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1(3-metilimidazol-4-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4-karbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje, odabrano od: 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-[[(3S ili 3R)-1-ciklopropilsulfonilpirolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il] -3,3-dimetilizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(5-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]izoindolin-1-on; 6-hloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroizokinolin-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-karbonil)azetidin-3-il] amino]-3-piridil] izoindolin-1-on; (3R ili 3S)-5-hloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridin-3-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]izoindolin-1-on; 2-[5-[(1-ciklopropilsulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oksoizoindolin-5-karbonitril; 3,3-dimetil-2-[5-[[1(1-metilimidazol-2-karbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-okso-izoindolin-5-karbonitril; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je jedinjenje 5-hloro-2-[5-[(1-ciklopropilsufonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilizoindol-1-on; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  12. 12. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kojem od zahteva od 1 do 10 koja sadrže a) reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);
    ili b) reakciju jedinjenja formule (IV) u prisustvu jedinjenja formule (V);
    pri čemu R<1,>R<2,>R<3,>R<4,>R<9,>R<10,>R<11,>R<12,>R<13,>R<14,>A, m, n i p su kako je definisano u zahtevu 1 i X u koraku a) je halogen ili triflat, i u koraku b) je halogen.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 10 za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 10 i terapeutski inertan nosač.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za primenu u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog srčane insuficijencije, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191616A 2013-05-27 2014-05-26 Nova jedinjenja 3,4-dihidro-2h-izokinolin-1-on i 2,3-dihidro-izoindol-1-on RS59663B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013076285 2013-05-27
EP14726363.6A EP3004076B1 (en) 2013-05-27 2014-05-26 New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
PCT/EP2014/060794 WO2014191340A1 (en) 2013-05-27 2014-05-26 New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59663B1 true RS59663B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=50819739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191616A RS59663B1 (sr) 2013-05-27 2014-05-26 Nova jedinjenja 3,4-dihidro-2h-izokinolin-1-on i 2,3-dihidro-izoindol-1-on

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9695152B2 (sr)
EP (1) EP3004076B1 (sr)
JP (2) JP6416230B2 (sr)
AR (1) AR096425A1 (sr)
BR (1) BR112015029691B1 (sr)
CA (1) CA2902848C (sr)
DK (1) DK3004076T3 (sr)
ES (1) ES2763424T3 (sr)
HR (1) HRP20192242T1 (sr)
HU (1) HUE046739T2 (sr)
LT (1) LT3004076T (sr)
MX (1) MX368759B (sr)
PL (1) PL3004076T3 (sr)
PT (1) PT3004076T (sr)
RS (1) RS59663B1 (sr)
RU (1) RU2693698C2 (sr)
SI (1) SI3004076T1 (sr)
TW (1) TWI704143B (sr)
WO (1) WO2014191340A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3004077T3 (pl) * 2013-05-27 2020-04-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe związki 3,4-dihydro-2H-izochinolin-1-onu i 2,3-dihydro-izoindol-1-onu
EP3204383B1 (en) * 2014-10-08 2020-11-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
AU2018300980A1 (en) 2017-07-12 2020-01-02 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
IL273924B2 (en) 2017-10-20 2024-07-01 Univ Vanderbilt Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2019126559A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482951B2 (en) * 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
JP2013537210A (ja) * 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
HRP20192323T1 (hr) * 2011-09-15 2020-03-20 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi derivati dihidrokinolin-2-ona
US9353081B2 (en) * 2011-09-23 2016-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TWI704143B (zh) 2020-09-11
ES2763424T3 (es) 2020-05-28
MX2015015058A (es) 2016-02-11
RU2693698C2 (ru) 2019-07-04
EP3004076A1 (en) 2016-04-13
MX368759B (es) 2019-10-15
PT3004076T (pt) 2019-12-18
BR112015029691B1 (pt) 2023-03-28
US9695152B2 (en) 2017-07-04
PL3004076T3 (pl) 2020-04-30
DK3004076T3 (da) 2020-01-02
SI3004076T1 (sl) 2020-02-28
BR112015029691A2 (pt) 2017-07-25
CA2902848A1 (en) 2014-12-04
JP2019014738A (ja) 2019-01-31
RU2015149956A (ru) 2017-07-04
WO2014191340A1 (en) 2014-12-04
US20160075688A1 (en) 2016-03-17
CA2902848C (en) 2021-09-21
JP2016520106A (ja) 2016-07-11
HRP20192242T1 (hr) 2020-03-06
EP3004076B1 (en) 2019-10-23
HUE046739T2 (hu) 2020-03-30
HK1213556A1 (zh) 2016-07-08
RU2015149956A3 (sr) 2018-03-19
JP6416230B2 (ja) 2018-10-31
TW201534596A (zh) 2015-09-16
AR096425A1 (es) 2015-12-30
LT3004076T (lt) 2020-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3204383B1 (en) Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US9695151B2 (en) 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
US9505742B2 (en) 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
RS59663B1 (sr) Nova jedinjenja 3,4-dihidro-2h-izokinolin-1-on i 2,3-dihidro-izoindol-1-on
KR102322959B1 (ko) 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물
CN105143205B (zh) 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
KR20160014610A (ko) 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물
BR112015029696B1 (pt) Novos compostos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolina-1-ona e de 2,3-dihidro- isoindol-1-ona
HK1213556B (en) New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds