RS59669B1 - Kristalni oblik bisulfatnog inhibitora jak kinaze i postupak njegovog dobijanja - Google Patents

Kristalni oblik bisulfatnog inhibitora jak kinaze i postupak njegovog dobijanja

Info

Publication number
RS59669B1
RS59669B1 RS20191420A RSP20191420A RS59669B1 RS 59669 B1 RS59669 B1 RS 59669B1 RS 20191420 A RS20191420 A RS 20191420A RS P20191420 A RSP20191420 A RS P20191420A RS 59669 B1 RS59669 B1 RS 59669B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methanol
crystalline form
crystal
methyl
hexahydrocyclopenta
Prior art date
Application number
RS20191420A
Other languages
English (en)
Inventor
Piaoyang Sun
Guaili Wu
Quanliang Zhang
Yongjiang Chen
Lingjia Shen
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co
Publication of RS59669B1 publication Critical patent/RS59669B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik II (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfata i na njegovo dobijanje i primenu. Jedinjenje formule (I) koje je dobijeno postupkom prema predmetnom pronalasku se može primeniti za lečenje artritisa.
STANJE TEHNIKE
[0002] Artritis je jedna od najčešćih hroničnih bolesti na svetu, a postoji mnogo uzroka artritisa, i razlozi oštećenja zglobova su takođe različiti. Trenutno je tofacitinib (CP-690550) novi oralni inhibitor JAK (Janusove kinaze) puta koji je razvio Pfizer Inc., i tofacitinib je prvi u klasi lekova razvijenih za lečenje reumatoidnog artritisa. Na osnovu strukture tofacitiniba, razvijen je niz jedinjenja JAK inhibitora, koja su aktivna in vitro i in vivo i visoko su apsorbilna, vidi WO2013091539. Jedinjenja opisana u WO2013091539 su bila podvrgnuta skriningu i pripremljena su kao soli, pri čemu je bio dobijen (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfat formule (I), čiji postupak dobijanja je bio opisan u PCT prijavi patenta br.
PCT/CN2014/076794 (ranije podneta prijava ovog podnosioca).
[0003] Dobro je poznato da kristalna struktura farmaceutski aktivnog sastojka često utiče na hemijsku stabilnost leka. Različiti uslovi kristalizacije i uslovi čuvanja mogu dovesti do promene u kristalnoj strukturi jedinjenja, a ponekada i prateće pojave drugih oblika kristalnog oblika. Jedinjenje formule (I) je bilo rastvoreno u metanolu, a onda je deo rastvarača bio uparen da bi se istaložio kristal koji je bio nazvan kristalni oblik I, vidi kinesku prijavu patenta br.201410529863.8. U narednoj studiji smo kao iznenađujuće otkrili da jedinjenje izvodi transformaciju kristala, ili da ono kristalizuje u mnoštvu rastvarača, čime se dobija drugi kristal, koji je ovde definisan kao kristalni oblik II. Zahvaljujući faktorima koji utiču na kristalni oblik i specijalnom testu stabilnosti, utvrđeno je da je kristalna stabilnost kristalnog oblika II dobra i da se ovaj kristalni oblik najlakše dobija i da je stabilan. Proces njegovog dobijanja se može kontrolisati i ponovljiv je, tako da je podesan za industrijsku proizvodnju.
[0004] WO2014/194741 opisuje (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfat i postupak njegovog dobijanja.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Cilj predmetnog pronalaska je realizacija stabilnog kristalnog oblika bisulfata (jedinjenje formule (I)) kao JAK inhibitora i postupka njegovog dobijanja.
[0006] Pronalazač je testirao niz kristalnih proizvoda jedinjenja formule (I) dobijenih pod različitim uslovima difrakcijom rentgenskog zračenja i testiranjem diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSK). Otkriveno je da stabilni kristalni oblik jedinjenja formule (I), koji je nazvan kristalni oblik II, može biti dobijen pod kristalizacionim uslovima prema predmetnom pronalasku. DSK spektar kristalnog oblika II jedinjenja formule (I) prema predmetnoj prijavi odlikuje endotermni pik topljenja na oko 218°C. Spektar difrakcije rentgenskog zračenja na prahu, koji je dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja i predstavljen je 2θ uglom i međuravanskim rastojanjem (d vrednost), je prikazan na slici 1, na kome su karakteristični pikovi na 8.96 (9.87), 11.80 (7.50), 13.12 (6.74), 13.53 (6.54), 13.89 (6.37), 14.42 (6.14), 14.98 (5.91), 16.52 (5.36), 18.20 (4.87), 18.75 (4.73), 19.15 (4.63), 19.72 (4.50), 20.82 (4.26), 22.05 (4.03), 22.52 (3.95), 22.92 (3.88), 23.58 (3.77) i 27.04 (3.30).
[0007] U postupku dobijanja kristalnog oblika II prema predmetnom pronalasku, postojeći oblik jedinjenja formule (I) koji je bio upotrebljen kao polazni materijal nije posebno ograničavajući, već se može koristiti bilo koji kristalni ili amorfni čvrsti oblik. Postupak dobijanja kristalnog oblika II jedinjenja formule (I) prema pronalasku sadrži: korišćenje nekih nižih organskih rastvarača, a prvenstveno polarnih organskih rastvarača sa manjim brojem atoma ugljenika i većom isparljivosti, koji se mogu upotrebiti kao kristalizacioni rastvarači, kao što su alkoholi, ketoni, estri, halogenovani ugljovodonici ili njihove smeše; još poželjnije, metanol, etanol, izopropanol, etil acetat, aceton, dihlorometan ili njihove smeše kao kristalizacioni rastvarači. Kristalizacioni rastvarač može biti samo jedan rastvarač ili mešoviti rastvarač koji sadrži gore navedene rastvarače.
[0008] Specifično, predmetnim pronalaskom je realizovan postupak dobijanja kristalnog oblika II jedinjenja formule (I) koji sadrži sledeće korake:
1) rastvaranje (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida u organskom rastvaraču, pa zatim dodavanje koncentrisane sumporne kiseline ukapavanjem, filtriranje rastvora i taloženje kristala, ili rastvaranje čvrstog jedinjenja formule (I) u podesnoj količini organskog rastvarača uz zagrevanje, a zatim hlađenje rastvora da bi se kristal istaložio,
2) filtriranje kristala, a zatim njegovo ispiranje i sušenje.
[0009] U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, organski rastvarač u koraku (1) je izabran između bilo kog od alkohola, ketona, estara koji imaju 3 ili manje atoma ugljenika, ili mešovitog rastvarača od jednog ili više gore navedenih rastvarača i halogenovanog ugljovodonika koji ima 3 ili manje atoma ugljenika. Dalje je poželjno da organski rastvarač bude izabran između metanola, etanola, izopropanola, acetona, etil acetata, ili sistema mešovitog rastvarača, kao što su dihlorometan/metanol, dihlorometan/metanol/etanol, dihlorometan/metanol/izopropanol, dihlorometan/metanol/etil acetat, dihlorometan/metanol/aceton.
[0010] Najpoželjnije, samo jedan rastvarač je metanol.
[0011] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, mešoviti rastvarač je dihlorometan/metanol/etanol, a odnos ova tri nije posebno ograničen. U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, odnos ova tri je 12:3:10.
[0012] Postupak rekristalizacije nije posebno ograničen i može se izvesti konvencionalnim procesom rekristalizacije. Na primer, bilo koji oblik jedinjenja formule (I) može biti rastvoren u organskom rastvaraču uz zagrevanje, a zatim rastvor može biti polako ohlađen i mešan da bi se kristal istaložio. Posle završetka kristalizacije, rezultujući proizvod se filtrira i suši da bi se dobio željeni kristal. Kristal koji se dobije filtriranjem se obično suši u vakuumu pod smanjenim pritiskom na temperaturi zagrevanja od oko 30~100°C, a prvenstveno od 40~60°C, da bi se odstranio rekristalizacioni rastvarač.
[0013] Rezultujući kristalni oblik jedinjenja formule (I) se određuje pomoću DSK i spektra difrakcije rentgenskog zračenja. U međuvremenu, takođe se određuje rezidualni rastvarač u dobijenom kristalu.
[0014] Kristalni oblik II jedinjenja formule (I) koji je dobijen prema aktuelnom postupku ne sadrži ili sadrži samo relativno mali sadržaj rezidualnog rastvarača, što zadovoljava zahteve nacionalne farmakopeje koji se odnose na ograničenje rezidualnog rastvarača u lekovitim proizvodima. Shodno tome, kristal prema predmetnom pronalasku je podesan za primenu kao farmaceutski aktivni sastojak.
[0015] Rezultati ispitivanja pokazuju da je stabilnost kristalnog oblika II jedinjenja formule (I) koje je dobijeno predmetnim pronalaskom znatno bolja nego ona od amorfnog uzorka pod uslovima visoke temperature i visoke vlažnosti. Pored toga, kristalni oblik II ima dobru stabilnost pod uslovima mlevenja, pritiska i zagrevanja, sa kojima se susreće u toku proizvodnje, transporta i čuvanja lekovitih proizvoda.
Proces dobijanja kristalnog oblika II je stabilan, ponovljiv i može se kontrolisati, a podesan je za industrijsku proizvojdnju.
[0016] Predmetnim pronalaskom je dalje realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik II jedinjenja formule (I) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljiv nosač je izabran između najmanje jednog od laktoze, manitola, mikrokristalne celuloze, kroskarmeloza natrijuma, natrijum karboksimetil skroba, hidroksipropil metil celuloze, povidona, i magnezijum stearata. Sadržaj kristalnog oblika II u farmaceutskoj kompoziciji prema predmetnom pronalasku je 0.5 mg~200 mg.
[0017] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu kristalnog oblika II jedinjenja formule (I) ili farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku u pripremi leka za lečenje bolesti koja je povezana sa JAK-om, a prvenstveno reumatskog i reumatoidnog artritisa.
KRATKI OPIS SLIKA NACRTA
[0018]
Slika 1 prikazuje spektar difrakcije rentgenskog zračenja na prahu kristalnog oblika II jedinjenja formule (I) (označen simbolom SHR0302 na slici).
Slika 2 prikazuje DSK spektar kristalnog oblika II jedinjenja formule (I).
Slika 3 prikazuje spektar difrakcije rentgenskog zračenja na prahu amorfnog čvrstog jedinjenja formule (I).
Slika 4 prikazuje DSK spektar amorfnog čvrstog jedinjenja formule (I).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0019] Predmetni pronalazak je detaljno ilustrovan sledećim primerima, ali su ti primeri pronalaska namenjeni samo za opisivanje tehničkog rešenja pronalaska i ne treba ih smatrati ograničenjem obima predmetnog pronalaska.
Instrumenti za testiranje korišćeni u eksperimentima
1. DSK spektar
[0020] Tip instrumenta: Mettler Toledo DSC 1 Stare<e>System
Pročišćavajući gas: azot
Brzina zagrevanja: 10.0°C/min
Temperaturski opseg: 40-300°C
2. Spektar difrakcije rentgenskog zračenja
[0021] Tip instrumenta: D/Max-RA Japan Rigaku difraktometar za rentgensko zračenje na prahu
Zračenje: monohromatsko Cu-Kα zračenje (λ=1.5418Å)
Skenirajući mod: θ/2θ, ugaoni opseg: 2-40°
Napon: 40KV, jačina električne struje: 40mA
Primer 1:
[0022] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem. Nikakva čvrsta materija se nije istaložila nakon što je filtrat bio mešan 6 sati. Dodato je 10 ml izopropanola, a onda se istaložila velika količina bele čvrste materije. Reakciona smeša je bila mešana još 18 sati, pa je isfiltrirana i osušena da bi se dobilo 1.138 g bele čvrste materije sa prinosom od 92.1%. Na slici 1 je prikazan spektar difrakcije rentgenskog zračenja ovog uzorka kristala, na kome su karakteristični pikovi na 8.96 (9.87), 11.80 (7.50), 13.12 (6.74), 13.53 (6.54), 13.89 (6.37), 14.42 (6.14), 14.98 (5.91), 16.52 (5.36), 18.20 (4.87), 18.75 (4.73), 19.15 (4.63), 19.72 (4.50), 20.82 (4.26), 22.05 (4.03), 22.52 (3.95), 22.92 (3.88), 23.58 (3.77) i 27.04 (3.30). DSK spektar je prikazan na slici 2, a ima endotermni pik topljenja na 217.24°C. Kristalni oblik je bio definisan kao kristalni oblik II.
Primer 2
[0023] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem, a filtrat je bio koncentrisan do suvog da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku. Spektar difrakcije rentgenskog zračenja čvrstog uzorka je prikazan na slici 3, na kojoj nema karakterističnih apsorpcionih pikova kristala. DSK spektar čvrstog uzorka je prikazan na slici 4.
Primer 3
[0024] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem, te je filtrat bio mešan 24 sata da bi se kristal istaložio, pa je isfiltriran i osušen da bi se dobilo 1.15 g bele čvrste materije sa prinosom od 93.2%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 4:
[0025] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem. Nikakva čvrsta materija se nije istaložila nakon što je filtrat bio mešan 6 sati. Kada je bilo dodato 10 ml etanola, onda se istaložila velika količina bele čvrste materije. Reakciona smeša je bila mešana još 18 sati, pa je isfiltrirana i osušena da bi se dobilo 1.17 g bele čvrste materije sa prinosom od 94.9%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 5:
[0026] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem. Nikakva čvrsta materija se nije istaložila nakon što je filtrat bio mešan 6 sati. Kada je bilo dodato 5 ml etil acetata, onda se istaložila velika količina bele čvrste materije. Reakciona smeša je bila mešana još 18 sati, pa je isfiltrirana i osušena da bi se dobilo 1.16 g bele čvrste materije sa prinosom od 94.2%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 6:
[0027] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem. Nikakva čvrsta materija se nije istaložila nakon što je filtrat bio mešan 6 sati. Kada je bilo dodato 5 ml acetona, onda se istaložila velika količina bele čvrste materije. Reakciona smeša je bila mešana još 18 sati, pa je isfiltrirana i osušena da bi se dobilo 1.14 g bele čvrste materije sa prinosom od 92.3%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 7
[0028] 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida je bio dodat u erlenmajerovu bocu od 50 ml, što je bilo praćeno dodavanjem 12 ml dihlorometana i 3 ml anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi, pa je onda ukapavanjem bilo dodato 0.25 g (2.5 mmol) koncentrisane sumporne kiseline. Kada se suspenzija izbistrila, nerastvorljive materije su odstranjene filtriranjem, te je filtrat bio koncentrisan do suvog da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku. Rezultujući uzorak je bio dodat u 5 ml metanola, a zatim je smeša bila zagrevana tako da refluksuje 20 minuta, pa je ohlađena, te je mešana 2 sata da bi se izvršila kristalna transformacija, te je isfiltrirana i osušena da bi se dobilo 942 mg bele čvrste materije sa prinosom od 76.2%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 8
[0029] Jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku je bilo dobijeno od 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida prema eksperimentalnom metodu iz primera 2. Rezultujući uzorak je bio dodat u 5 ml etanola, a onda je smeša bila zagrevana tako da refluksuje sve dok se rastvor nije izbistrio. Rastvor je refluksovao još 20 minuta, pa je ohlađen, te je mešan 2 sata da bi se izvršila kristalna transformacija, pa je isfiltriran i osušen da bi se dobilo 1.08 g bele čvrste materije sa prinosom od 82.3%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 9
[0030] Jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku je bilo dobijeno od 1.0 g (2.4 mmol) of (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida prema eksperimentalnom metodu iz primera 2. Rezultujući uzorak je bio dodat u 5 ml izopropanola, a onda je smeša zagrevana tako da refluksuje sve dok se rastvor nije izbistrio. Rastvor je refluksovao još 20 minuta, pa je ohlađen, te je mešan 2 sata da bi se izvršila kristalna transformacija, pa je isfiltriran i osušen da bi se dobilo 1.05 g bele čvrste materije sa prinosom od 85.0%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 10
[0031] Jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku je bilo dobijeno od 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida prema eksperimentalnom metodu iz primera 2. Rezultujući uzorak je bio dodat u 5 ml etil acetata, a onda je smeša zagrevana tako da refluksuje sve dok se rastvor nije izbistrio. Rastvor je refluksovao još 20 minuta, pa je ohlađen, te je mešan 2 sata da bi se izvršila kristalna transformacija, pa je isfiltriran i osušen da bi se dobilo 1.11 g bele čvrste materije sa prinosom od 90.1%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 11
[0032] Jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku je bilo dobijeno od 1.0 g (2.4 mmol) (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida prema eksperimentalnom metodu iz primera 2. Rezultujući uzorak je bio dodat u 5 ml acetona, a onda je smeša zagrevana tako da refluksuje sve dok se rastvor nije izbistrio. Rastvor je refluksovao još 20 minuta, pa je ohlađen, te je mešan 2 sata da bi se izvršila kristalna transformacija, pa je isfiltriran i osušen da bi se dobilo 1.13 g bele čvrste materije sa prinosom od 91.5%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 12
[0033] 1.0 g (2.4 mmol) jedinjenja formule (I) (kristalni oblik II), koje je bilo dobijeno prema postupku iz kineske prijave patenta br.201410529863.8, i 100 ml metanola su bili dodati u jednogrlu bocu od 250 ml, pa su zagrevani tako da refluksuju sve dok se rastvor nije izbistrio, a onda je rastvor refluksovao još 10 minuta, i zatim je ohlađen. Oko 90 ml metanola je bilo odstranjeno uparavanjem pod smanjenim pritiskom, a onda je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, pa je isfiltrirana i osušena da bi se dobilo 842 mg bele čvrste materije sa prinosom od 84.2%. Proizvod je bio identifikovan kao kristalni oblik II posle proučavanja i upoređivanja spektara difrakcije rentgenskog zračenja i DSK spektara.
Primer 13
[0034] Kristalni oblik II koji je dobijen u primeru 1 i amorfni uzorak koji je dobijen u primeru 2 su bili rasprostrti vazduhom da bi se testirala njihova stabilnost u uslovima osvetljenja (4500 Luksa), zagrevanja (40°C, 60°C), i visoke vlažnosti (RH 75%, RH 90%). Uzorci su bili ispitani u periodima od 5 dana i 10 dana, a čistoća koja je bila detektovana pomoću HPLC je prikazana u Tabeli 1.
Tabela 1. Poređenje stabilnosti kristalnog oblika II i amorfnog uzorka jedinjenja formule (I)
[0035] Pošto su kristalni oblik II i amorfni uzorak jedinjenja formule (I) bili rasprostrti vazduhom da bi se testirala njihova stabilnost pod uslovima osvetljenja, visoke temperature, visoke vlažnosti, rezultati studije stabilnosti su pokazali da visoka vlažnost nema mnogo efekta na dva uzorka, ali pod uslovima osvetljenja i visoke temperature, stabilnost kristalnog oblika II je znatno bolja od one kod amorfnog uzorka.
Primer 14
[0036] Kristalni oblik II jedinjenja formule (I) koji je bio dobijen metodom iz primera 1 je bio samleven, zagrejan i pritiskan. Rezultati pokazuju da je kristalni oblik stabilan, a detaljni eksperimentalni podaci su prikazani u Tabeli 2 dole.
Tabela 2. Specijalna studija stabilnosti kristalnog oblika II jedinjenja formule (I)

Claims (7)

Patentni zahtevi
1. Kristalni oblik II (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfata, naznačen time što kristal ima spektar difrakcije rentgenskog zračenja na prahu, koji je dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja i predstavljen je 2θ uglom i međuravanskim rastojanjem, na kome su karakteristični pikovi na 8.96 (9.87),
11.80 (7.50), 13.12 (6.74), 13.53 (6.54), 13.89 (6.37), 14.42 (6.14), 14.98
(5.91), 16.52 (5.36), 18.20 (4.87), 18.75 (4.73), 19.15 (4.63), 19.72 (4.50),
20.82 (4.26), 22.05 (4.03), 22.52 (3.95), 22.92 (3.88), 23.58 (3.77) i 27.04 (3.30).
2. Postupak dobijanja kristalnog oblika II (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfata prema zahtevu 1, koji sadrži sledeće korake:
1) rastvaranje bilo kristalnog oblika ili amorfnog oblika (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamida u podesnoj količini organskog rastvarača, pa zatim dodavanje koncentrisane sumporne kiseline ukapavanjem da bi se kristal istaložio, ili dodavanje antirastvarača da bi se kristal istaložio; ili rastvaranje čvrstog (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfata bilo u kristalnom obliku ili amorfnom obliku u podesnoj količini organskog rastvarača uz zagrevanje, a zatim hlađenje rastvora da bi se kristal istaložio, pri čemu je organski rastvarač izabran između bilo kog od alkohola, ketona, estara koji imaju 3 ili manje atoma ugljenika, ili mešovitog rastvarača od jednog ili više gore navedenih rastvarača i halogenovanog ugljovodonika koji ima 3 ili manje atoma ugljenika; 2) filtriranje kristala, a zatim njegovo ispiranje i sušenje.
3. Postupak dobijanja prema zahtevu 2, naznačen time što je organski rastvarač u koraku 1) metanol, etanol, izopropanol, aceton, etil acetat, ili dihlorometan/metanol, dihlorometan/metanol/etanol, dihlorometan/metanol/izopropanol, dihlorometan/metanol/etil acetat, dihlorometan/metanol/aceton, a prvenstveno samo jedan rastvarač je metanol, a mešoviti rastvarač je dihlorometan/metanol/etanol, još poželjnije u zapreminskom odnosu od 12:3:10.
4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik II (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfata prema zahtevu 1 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što je sadržaj kristalnog oblika II (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoksil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-formamid bisulfata 0.5 mg~200 mg.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiv nosač izabran između najmanje jednog od laktoze, manitola, mikrokristalne celuloze, kroskarmeloza natrijuma, natrijum karboksimetil skroba, hidroksipropil metil celuloze, povidona, i magnezijum stearata.
7. Kristalni oblik II koji je definisan u zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija koja je definisana u bilo kom od zahteva 4 do 6 za primenu u lečenju reumatskog i reumatoidnog artritisa.
RS20191420A 2014-11-05 2015-10-09 Kristalni oblik bisulfatnog inhibitora jak kinaze i postupak njegovog dobijanja RS59669B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410617808 2014-11-05
EP15857844.3A EP3216790B1 (en) 2014-11-05 2015-10-09 Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
PCT/CN2015/091527 WO2016070697A1 (zh) 2014-11-05 2015-10-09 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59669B1 true RS59669B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=55908546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191420A RS59669B1 (sr) 2014-11-05 2015-10-09 Kristalni oblik bisulfatnog inhibitora jak kinaze i postupak njegovog dobijanja

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10023577B2 (sr)
EP (1) EP3216790B1 (sr)
JP (1) JP6851572B2 (sr)
KR (1) KR102522895B1 (sr)
CN (1) CN105980390B (sr)
AU (1) AU2015342444B2 (sr)
BR (1) BR112017007953B1 (sr)
CA (1) CA2965716C (sr)
CY (1) CY1122468T1 (sr)
DK (1) DK3216790T3 (sr)
ES (1) ES2754548T3 (sr)
HR (1) HRP20192030T1 (sr)
HU (1) HUE047404T2 (sr)
PL (1) PL3216790T3 (sr)
PT (1) PT3216790T (sr)
RS (1) RS59669B1 (sr)
RU (1) RU2716260C2 (sr)
SI (1) SI3216790T1 (sr)
SM (1) SMT201900646T1 (sr)
TW (1) TWI672305B (sr)
WO (1) WO2016070697A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3014090A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
TW201827436A (zh) * 2017-01-20 2018-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法
CN111205290B (zh) * 2018-11-22 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
WO2022027041A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical formulation containing jak inhibitor and laureth-4
MX2023005763A (es) 2020-11-17 2023-05-29 Arcutis Biotherapeutics Inc Composiciones y metodos para la administracion dermica profunda de farmacos.
CN118632687A (zh) 2021-11-11 2024-09-10 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 用于深层皮肤药物递送的螺内酯药物组合物
CA3240662A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Herbert R. Brinkman Stable formulations of shr0302
CN120641104A (zh) 2023-02-07 2025-09-12 瑞石生物医药有限公司 一种局部给药的药物组合物、其制备方法及应用
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
BRPI0409198A (pt) * 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2012171863A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
PT2796460T (pt) * 2011-12-21 2018-11-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado pirrole de anel heteroarilo de seis membros, método de preparação do mesmo e suas utilizações médicas
PT3006445T (pt) * 2013-06-07 2018-01-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co Bissulfato de inibidor de janus quinase (jak) e método de preparação para o mesmo
CN105566327A (zh) 2014-10-09 2016-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
SI3216790T1 (sl) 2020-02-28
DK3216790T3 (da) 2019-11-25
BR112017007953B1 (pt) 2023-12-05
PL3216790T3 (pl) 2020-05-18
BR112017007953A2 (pt) 2017-12-19
EP3216790A4 (en) 2018-04-25
US20170313709A1 (en) 2017-11-02
ES2754548T3 (es) 2020-04-20
EP3216790B1 (en) 2019-10-02
HUE047404T2 (hu) 2020-04-28
TWI672305B (zh) 2019-09-21
TW201617347A (zh) 2016-05-16
KR102522895B1 (ko) 2023-04-17
RU2017118193A3 (sr) 2019-05-08
SMT201900646T1 (it) 2020-01-14
CN105980390B (zh) 2017-07-07
HRP20192030T1 (hr) 2020-02-07
CY1122468T1 (el) 2021-01-27
AU2015342444A1 (en) 2017-05-18
US10023577B2 (en) 2018-07-17
AU2015342444B2 (en) 2019-12-12
RU2017118193A (ru) 2018-12-05
CA2965716C (en) 2023-03-21
JP6851572B2 (ja) 2021-03-31
RU2716260C2 (ru) 2020-03-11
EP3216790A1 (en) 2017-09-13
WO2016070697A1 (zh) 2016-05-12
KR20170078710A (ko) 2017-07-07
JP2017532327A (ja) 2017-11-02
CN105980390A (zh) 2016-09-28
CA2965716A1 (en) 2016-05-12
PT3216790T (pt) 2019-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59669B1 (sr) Kristalni oblik bisulfatnog inhibitora jak kinaze i postupak njegovog dobijanja
AU2015330554B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
CN110678178B (zh) Mk2抑制剂的形式和组合物
AU2017373784B2 (en) Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-HT1F agonists
IL323224A (en) Crystalline form
CN108779122B (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法
TW201840557A (zh) (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-嗒𠯤-3-基)-甲醇之結晶型
TWI652266B (zh) 經取代咪唑並吡啶基胺基吡啶化合物之鹽類和多晶型
JPWO2018062382A1 (ja) ［２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−９ｈ−プリン−８−イル］［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶
HK1227853A1 (en) Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
HK1227853B (en) Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
HK40007699A (en) Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
HK40007699B (en) Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists