RS59672B1 - Čvrsti dozni oblici palbocikliba - Google Patents

Čvrsti dozni oblici palbocikliba

Info

Publication number
RS59672B1
RS59672B1 RS20191623A RSP20191623A RS59672B1 RS 59672 B1 RS59672 B1 RS 59672B1 RS 20191623 A RS20191623 A RS 20191623A RS P20191623 A RSP20191623 A RS P20191623A RS 59672 B1 RS59672 B1 RS 59672B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
solid dosage
palbociclib
form according
tablet
Prior art date
Application number
RS20191623A
Other languages
English (en)
Inventor
Fady Makram Louiz Ibrahim
Matthew Patrick Mullarney
Ravi Mysore Shanker
Barbara Rodriguez Spong
Jian Wang
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56092955&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59672(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS59672B1 publication Critical patent/RS59672B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste dozne oblike 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin- 2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (nadalje palbociklib), koji imaju željene farmakokinetičke karakteristike koje pokazuju poželjne osobine stabilnosti pri skladištenju i rastvaranju.
Opis povezane tehnike
[0002] Palbociklib je potentni i selektivni inhibitor CDK4 i CDK6, koji ima strukturu:
[0003] Palbociklib je opisan u WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013). Palbociklib i njegove farmaceutski prihvatljive soli su opisane u Međunarodnoj objavi br. WO 2003/062236 i SAD patentima br. 6,936,612, 7,208,489 i 7,456,168; Međunarodnoj objavi br. WO 2005/005426 i SAD patentima br. 7,345,171 i 7,863,278; Međunarodna objava br. WO 2008/032157 i SAD patent br.7,781,583; i Međunarodna objava br. WO 2014/128588.
[0004] Palbociklib je odobren u Sjedinjenim Državama za tretman hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2)-negativnog uznapredovalog ili metastaziranog kancera dojke u kombinaciji sa letrozolom kao inicijalna endokrina terapija ili u kombinaciji sa fulvestrantom nakon napredovanja bolesti na endokrinoj terapiji. Lek prodaje Pfizer pod zaštićenim mazivom IBRANCE® u obliku doze kapsule sa trenutnim oslobađanjem (IR) koja sadrži palbociklib kao slobodnu bazu za oralnu primenu.
[0005] Palbociklib je dvobazno jedinjenje i ima dve bazne grupe sa pKa od oko 7.3 (sekundarni piperazin azot) i 4.1 (piridin azot). Rastvorljivost palbociklib slobodne baze je zavisna od pH. Palbociklib je rastvorljiv u vodi na niskoj pH (2.1-4.5), dok se rastvorljivost dramatično smanjuje sa porastom pH iznad 4.5. Palbociklib ima slabu rastvorljivost u vodi (9 mg/mL) na pH 7.9. Istovremena primena sredstava koja povećavaju pH želudca može izmeniti rastvorljivost i apsorpciju formulacije slobodne baze palbocikliba.
[0006] Na apsorpciju i bioraspoloživost terapeutskog sredstva mogu uticati brojni faktori kada je doziran oralno, uključujući da li je subjekt sit ili gladan, i upotrebe određenih medikamenata, kao što su inhibitori protonske pumpe (PPIs) ili antagonisti H2 receptora, kao i određena medicinska stanja. Jedinjenja koja imaju rastvorljivost zavisnu od pH, naročito bazna jedinjenja, mogu pokazati neželjene farmakokinetičke osobine, kao što je slaba apsorpcija i/ili smanjena bioraspoloživost, što može rezultovati u značajnoj inter-pacijent i intra-pacijent varijabilnosti.
[0007] Ostaje potreba da se otkriju poboljšani dozni oblici palbocikliba koji imaju poželjne profile rastvaranja i farmakokinetičke profile, koji takođe demonstriraju dobru stabilnost pri skladištenju. Iznenađujuće smo pronašli da čvrsti dozni oblici prema predmetnom pronalasku demonstriraju odličnu stabilnost pri skladištenju i obezbeđuju značajno pH-nezavisnu isporuku palbocikliba bez značajnih efekata hrane ili štetnih interakcija sa PPIs.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0008] U prvom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik koji sadrži palbociklib, kiselinu rastvorljivu u vodi, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0009] U drugom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog od primera izvođenja opisanih ovde, naznačeno time da dozni oblik kada je dodat u test medijum koji sadrži 500 mL 10 mM pH 5.5 acetatnog pufera na 37°C u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm rastvara: (a) ne manje od 35% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 45% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 55% za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a), (b) i (c).
[0010] U trećem aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog od primera izvođenja opisanih ovde, naznačeno time da dozni oblik kada je dodat u test medijum koji sadrži 500 mL 50 mM pH 6.5 fosfatnog pufera i 0.1 M NaCl na 37°C u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm rastvara: (a) ne manje od 15% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 20% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
[0011] U nekim primerima izvođenja, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik kada je dodat u test medijum koji sadrži 500 mL of 50 mM pH 6.5 fosfatni pufer i 0.1 M NaCl na 37°C u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm rastvara: (a) ne manje od 20% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 30% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
[0012] U sledećim primerima izvođenja, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik kada je dodat u test medijum koji sadrži 500 mL 50 mM pH 6.5 fosfatnog pufera i 0.1 M NaCl na 37°C u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm rastvara: (a) ne manje od 40% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 35% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
[0013] U četvrtom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik: (a) ima srednju vrednost odnosa sitosti/gladi površine ispod krive koncentracije u plazmi nasuprot vremenu (AUC) od 0.8 do 1.25 nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) has ima srednju vrednost odnosa sitosti/gladi maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) od 0.8 do 1.25 nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
[0014] U petom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik: (a) obezbeđuje srednju vrednost AUC za izgladnjivanje u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti AUC za izgladnjivanje za kontrolnu oralnu kapsulu sa trenutni oslobađanjem (IR) koja sadrži jednaku količinu palbocikliba nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (b) obezbeđuje srednju vrednost Cmaxza izgladnjivanje u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti Cmaxza izgladnjivanje za kontrolnu oralnu kapsulu sa trenutni oslobađanjem (IR) koja sadrži jednaku količinu palbocikliba nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
[0015] U šestom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik: (a) obezbeđuje srednju vrednost AUC u prisustvu inhibitora protonske pumpe (PPI) u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti AUC u odsustvu PPI nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) obezbeđuje srednju vrednost Cmaxu prisustvu inhibitora protonske pumpe (PPI) u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti Cmaxu odsustvu PPI nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b). U nekim takvim primerima izvođenja, PPI je rabeprazol.
[0016] U sedmom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik pokazuje manje od 0.3% kiselog adukta po težini nakon skladištenja 96 dana na 30°C i 75% relativne vlažnosti (RH).
[0017] U osmom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik pokazuje manje od 1.0% kiselog adukta po težini nakon skladištenja od 2 godine na 30°C i 75% RH.
[0018] U devetom aspektu, otkriće obezbeđuje čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, naznačeno time da dozni oblik pokazuje manje od 0.05% kiselog adukta po težini nakon skladištenja od 1 godine na 25°C/60% RH. U nekim takvim primerima izvođenja, dozni oblik je spakovan sa kanisterom desikanta u boci korišćenjem toplotnog indukcionog zapečaćivanja.
[0019] U nekim primerima izvođenja svakog od aspekata prema otkriću, aktivni farmaceutski sastojak (API), palbociklib, sadrži od 10% do 35% doznog oblika po težini. U specifičnim primerima izvođenja, palbociklib sadrži oko 20% doznog oblika po težini.
[0020] U nekim primerima izvođenja svakog od aspekata prema otkriću, kiselina rastvorljiva u vodi sadrži od 5% do 40% doznog oblika po težini. U određenim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi sadrži od 5% do 25% doznog oblika po težini. U sledećim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi sadrži od 5% do 15% doznog oblika po težini. U specifičnijim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi sadrži oko 10% doznog oblika po težini.
[0021] U nekim takvim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi je izabrana iz grupe koja se sastoji od ćilibarne kiseline, jabučne kiseline i vinske kiseline. U specifičnim primerima izvođenja prema pronalasku, kiselina rastvorljiva u vodi je ćilibarna kiselina. U sledećim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi je jabučna kiselina. U dodatnim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi je vinska kiselina.
[0022] U poželjnom primeru izvođenja svakog od aspekata opisanog ovde, čvrsti dozni oblik sadrži od 10 tež% do 35 tež% palbocikliba, od 5 tež% do 25 tež% kiseline rastvorljive u vodi izabrane iz grupe koja se sastoji od ćilibarne kiseline, jabučne kiseline i vinske kiseline, i farmaceutski prihvatljivog nosača. U određenim primerima izvođenja prema pronalasku, kiselina rastvorljiva u vodi je ćilibarna kiselina. U nekim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sadrži oko 20 tež% palbocikliba, oko 10 tež% ćilibarne kiseline, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0023] U nekim primerima izvođenja svakog od aspekata opisanog ovde, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži jedan ili više sledećih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata: razblaživače, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, lubrikante, klizajuća sredstva i površinski aktivna sredstva. Takvi ekscipijenti mogu se inkorporisati u oblik tablete ili intragranularno ili ekstragranularno, i tablete mogu sadržati iste ili različite ekscipijente kao intragranularne ili ekstragranularne komponente. Na primer, formulacija tablete može sadržati intragranularni lubrikant, ekstragranularni lubrikant, ili oba i intragranularni i ekstragranularni lubrikant koji mogu biti isti ili različiti.
[0024] U nekim primerima izvođenja svakog od aspekata opisanog ovde, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži najmanje jedan razblaživač, naznačeno time da razblaživač sadrži 50 tež% do 75 tež% čvrstog doznog oblika. U određenim primerima izvođenja, nosač sadrži najmanje jedan razblaživač izabran iz grupe koja se sastoji do mikrokristalne celuloze, laktoza monohidrata, manitola, sorbitola, ksilitola, magnezijum karbonata, dvobaznog kalcijum fosfata i trobaznog kalcijum fosfata. U specifičnim primerima izvođenja, razblaživač je mikrokristalna celuloza. U nekim takvim primerima izvođenja, razblaživač je mikrokristalna celuloza.
[0025] U sledećim primerima izvođenja svakog od aspekata opisanog ovde, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži lubrikant, naznačeno time da lubrikant sadrži od 0.5 tež% do 10 tež% čvrstog doznog oblika. U određenim primerima izvođenja, nosač sadrži najmanje jedan lubrikant izabran iz grupe koja se sastoji do magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, i natrijum stearil fumarata. U specifičnim primerima izvođenja, lubrikant je magnezijum stearat, koji može biti uključen intragranularno, ekstragranularno, ili oba. U sledećim primerima izvođenja, lubrikant je natrijum stearil fumarat. Drugi primeri izvođenja sadrže i magnezijum stearat i natrijumstearil fumarat kao lubrikante, koji mogu biti uključeni intragranularno, ekstragranularno, ili oba.
[0026] U sledećim primerima izvođenja svakog od aspekata opisanih ovde, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži najmanje jedno sredstvo za raspadanje, naznačeno time da sredstvo za raspadanje sadrži od 5 tež% do 10 tež% čvrstog doznog oblika. U određenim primerima izvođenja, nosač sadrži najmanje jedno sredstvo za raspadanje izabrano iz grupe koja se sastoji od krospovidona, kroskarmeloza natrijuma i natrijum skrob glikolata. U specifičnim primerima izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon.
[0027] U čestim primerima izvođenja svakog od aspekata opisanih ovde, čvrsti dozni oblik pronalaska je u obliku tablete. U nekim primerima izvođenja, tableta je obložena filmom. U nekim primerima izvođenja, tableta je jednoslojna tableta. U sledećim primerima izvođenja, tableta je dvoslojna tableta. U određenim primerima izvođenja, tablete prema pronalasku sadrže palbociklib u količini od 25 mg, 75 mg, 100 mg ili 125 mg. U specifičnim primerima izvođenja, tablete prema pronalasku sadrže palbociklib u količini od 125 mg.
[0028] U čestim primerima izvođenja svakog od aspekata prema pronalasku, čvrsti dozni oblici su u obliku tablete. U nekim primerima izvođenja, tableta je jednoslojna tableta. U sledećim primerima izvođenja, tableta je dvoslojna tableta.
[0029] U nekim primerima izvođenja aspekata i primera izvođenjaopisanih ovde, količina palbocikliba u doznom obliku je 25 mg, 75 mg, 100 mg ili 125 mg. U specifičnim primerima izvođenja, količina palbociklib u doznom obliku je 125 mg.
[0030] Svaki od primera izvođenja prema predmetnom pronalasku ovde može biti kombinovan sa jednim ili više drugih primera izvođenja prema predmetnom pronalasku opisanom ovde koji nije nekonzistentan sa primerom izvođenja (primerima izvođenja) sa kojima je kombinovan.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0031] Slika 1. Podaci in vitro rastvaranja za prototipske formulacije koje sadrže osam test kiselina rastvorljivih u vodi (jabučna, maleinska, ćilibarna, fumarna, vinska, tozilna, benzojeva i benzensulfonska kiselina) na 37°C u pH 5.5, 10 mM rastvoru pufera natrijum acetata u USP 2 aparatu sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm.
Slika 2. Podaci in vitro rastvaranja za prototipske formulacije koje sadrže ćilibarnu kiselinu, jabučnu kiselinu i vinsku kiselinu na 37°C u pH 5.5, 10 mM rastvoru pufera natrijum acetata u USP 2 aparatu sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm.
Figure 3. “non-sink” in vitro rastvaranja za prototipske formulacije koje sadrže ćilibarnu kiselinu na 37°C u pH 6.5, 50 mM rastvoru fosfatnog pufera koji sadrži 0.1 M NaCl, u USP 2 aparatu sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm.
Figure 4. “non-sink” in vitro rastvaranja za formulacije A1, A2 i B na 37°C u pH 6.5, 50 mM rastvora fosfatnog pufera koji sadrži 0.1 M NaCl, u USP 2 aparatu sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0032] Predmetni pronalazak se može lakše razumeti u odnosu na sledeći detaljan opis poželjnih primera izvođenja pronalaska i Primera uključenih ovde. Podrazumeva se da terminologija korišćena ovde je u svrhu opisivanja samo specifičnih primera izvođenja i nije namera da bude ograničavajuća. Dalje se podrazumeva da osim ukoliko ovde nije specifično definisano, terminologija korišćena ovde ima tradicionalno značenje poznato u relevantnoj tehnici.
[0033] Kao što je ovde korišćeno, oblici jednine na engleskom jeziku "a", "an", i "the" uključuju referencu na množinu ukoliko nije drugačije naznačeno. Na primer, "an" ekscipijent uključuje jedan ili više ekscipijenata.
[0034] Termin "oko" označava vrednost koja spada unutar prihvaćene standardne greške srednje vrednosti kada je razmatrana od strane stručnjaka. Često, termin "oko" odnosi se na ±15%, poželjno ±10%, i poželjnije ±5% vrednosti ili opsega na koji se odnosi. Na primer, "oko 10 tež%" označava 10 tež% ± 1.5 tež%, poželjno 10 tež% ± 1 tež%, i poželjnije 10 tež% ± 0.5 tež%.
[0035] Ukoliko ovde nije drugačije naznačeno, palbociklib se odnosi na oblik slobodne baze 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, koji može biti prisutan u kristalnom ili amorfnom obliku, ili smeši amorfnih i kristalnih oblika.
[0036] Na apsorpciju oralno primenjenih lekova mogu uticati promene pH kako lek prolazi gastrointestinalni (GI) trakt. Apsorpcija se može desiti na različitim mestima duž GI trakta, npr., na granici obraza, ili u želudcu, duodenumu, srednjem delu tankog creva, ileumu ili debelom crevu. pH se razlikuje na svakom mestu apsorpcijie, sa pH želudca (pH 1-3.5) koja se značajno razlikuje od pH tankog creva (pH 4.5-8). Lekovi koji imaju pH-zavisnu rastvorljivost mogu precipitirati iz rastvora kako lek prolazi kroz GI trakt, rezultujući u inter- ili intra-pacijentnoj varijabilnosti u stepenu i/ili stopi apsorpcije između doza ili pacijenata.
[0037] pH GI trakta takođe može varirati na osnovu toga da li pacijent ili subjekt je u sitom ili gladnom stanju. Generalno, vreme zadržavanja leka u želudcu je duže u prisustvu hrane nego u gladnom stanju. Ukoliko na bioraspoloživost leka značajno utiče prisustvo ili odsustvo hrane u GI traktu, kaže se da lek pokazuje "efekat hrane". Stopa pražnjenja želudca može takođe uticati na koncentraciju leka u rastvoru koji je dostupan za apsorpciju na različitim mestima duž GI trakta.
[0038] Ko-primena određenih medikamenata, kao i medicinskih stanja kao što je ahlorhidrija, može takođe uticati na pH GI trakta. Upotreba sredstava koja redukuju kiseline, kao što su inhibitori protonske pumpe (PPIs) ili antagonisti H2 receptora, mogu rezultovati u relativno visokoj pH želudca, koja može rezultovati u samo delimičnom rastvaranju lekova koji imaju pH-zavisnu rastvorljivost u želudcu. Dodatno rastvaranje nerastvorenog leka može biti inhibirano niskom rastvorljivošću u sredini sa višom pH gornjeg dela creva. Ovo može rezultovati u neuniformnom rastvaranju lekova koji imaju pH-zavisnu rastvorljivost, povećavajući rizik interakcije lek-lek, i potencijalno dovodeći do smanjene apsorpcije i smanjene terapeutske koristi.
[0039] Studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da izlaganje palbociklib tretmanu (125 mg primenjeno jednom dnevno kao kapsula slobodne baze) bila je marginalno povećana kod sitih (AUCinf, 23%-27%; Cmax, 21%-24%) nasuprot gladnih (AUCinf, 39%; Cmax, 73%) subjekata, i PK varijabilnost je bila veoma smanjena u sitom stanju. Ruiz-Garcia et al., Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_4): iv146-iv164. 10.1093/annonc/mdu331. Usled smanjene inter-pacijentne varijabilnosti uočene u sitom stanju, preporuka je na umetku SAD pakovanja da komercijalne kapsule slobodne baze palbocikliba treba da se uzimaju sa hranom.
[0040] Kada se formuliše jedinjenje u tabletu ili drugi čvrsti oblik doze, poželjno je razviti formulaciju koja je stabilna pri skladištenju na temperaturama i nivoima relativne vlažnosti iznad onih koje se tipično sreću. Druge poželjne osobine u formulaciji se mogu takođe tražiti, kao što je brza rastvorljivost tako da se tableta brzo rastvara i lek je dostupan za apsorpciju. U skladu sa tim, dobra stabilnost kod skladištenja i brzo rastvaranje bile su, između ostalog, osobine koje su tražene kao poželjne karakteristike za predmetni pronalazak.
[0041] Rastvaranje leka predstavlja kritični faktor koji utiče na stopu sistemske apsorpcije. Razvijeni su brojni in vitro postupci za procenu osobina rastvaranja farmaceutskih formulacija, i testiranje rastvorljivosti je nekada korišćeno kao surogat za direktnu procenu bioraspoloživosti leka. Videti, npr., Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2:351-363, i reference citirane u ovom radu. Testiranje rastvaranja meri procenat API koja je oslobođena iz proizvoda leka (tj., tablete ili kapsule) i rastvoren u medijumu za rastvaranje pod kontrolisanim uslovima testiranja tokom definisanog vremenskog perioda. Da bi se održali “sink” uslovi, rastvorljivost do zasićenosti leka u medijumu za rastvaranje treba da bude najmanje tri puta veća od koncentracije leka. Za jedinjenja za niskom rastvorljivošću, rastvorljivost se nekada može odrediti pod “non-sink” uslovima. Na rastvaranje utiču osobine API (npr., veličina čestica, kristalni oblik, gustina u masi), kompozicija proizvoda leka (npr., punjenje leka, ekscipijenti), proces proizvodnje (npr., kompresione sile) i stabilnost u uslovima skladištenja (npr., temperatura, vlažnost).
[0042] Postupci za procenu hemijske stabilnosti pri skladištenju čvrstih doznih oblika pod ubrzanim uslovima opisani su u literaturi. Videti, npr., S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, "The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies" J. Pharm. Innov.7:205-2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelflife estimation of čvrsti dozni obliks. Pharm Res 2007; 24(4):780-90; i S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, "Opportunities for Lean Stability Strategies" J. Pharm. Innov.9:259-271 (2014).
[0043] Za čvrste dozne oblike predmetnog pronalaska, formulacija kiselog adukta piperazinil dela palbocikliba i kiseline rastvorljive u vodi je ključno za degradaciju koja je praćena da bi se procenila stabilnost pri skladištenju.
[0044] Kao što je ovde dalje opisano, predmetni pronalazak obezbeđuje čvrste dozne oblike koji sadrže palbociklib, ćilibarnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, i postupke za njihovu proizvodnju i upotrebu.
[0045] Čvrsti dozni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, tablete i kapsule sa trenutnim oslobađanjem, tablete i kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), dozne oblike koji se brzo rastvaraju, dozne oblike koji se žvaću, vrećice, itd. Poželjno, dozni oblik prema predmetnom pronalasku je u obliku tablete, uključujući jednoslojne i dvoslojne tablete.
[0046] "Čvrsti dozni oblik" predmetnog pronalaska je farmaceutski prihvatljivi čvrsti dozni oblik koji je bezbedan za oralnu primenu na ljude, pri čemu su svi ekscipijenti u doznom obliku farmaceutski prihvatljivi za upotrebu u oralnim formulacijama, drugim rečima bezbedni za ingestiju od strane ljudi. U čestim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik je tableta.
[0047] Kao što je ovde korišćeno, termin "jedinca doze" ili "jedinična doza" odnosi se na fizički zasebnu jedinicu koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog da proizvede željeni terapeutski efekat. Jedinica doze ili jedinična doza može biti u obliku tablete, kapsule, vrećice, itd., koja je ovde označena kao "oblik jedinice doze."
[0048] Termin "gladan" kao što je ovde korišćeno definisan je kao što sledi: dozno stanje koje je definisano nakon gladovanja preko noći (naznačeno time da je kalorijski unos bio 0) od najmanje 10 časova (tj., ≥10 časova). Subjekti mogu primeniti dozni oblik sa 240 mL vode. Hrana nije dozvoljena najmanje 4 časa nakon doze. Voda je dozvoljena po želji osim jedan čas pre i posle primene leka.
[0049] Termin "sit" kao što je ovde korišćeno definisan je kao što sledi: dozno stanje koje je definisano nakon gladovanja preko noći (naznačeno time da je kalorijski unos 0) najmanje 10 časova, subjekti onda počinju preporučeni obrok. Subjekti treba da pojedu ovaj obrok u 30 minuta ili manje; međutim proizvod leka treba primeniti 30 minuta nakon početka obroka. Proizvod lek se može primeniti sa 240 mL vode. Hrana nije dozvoljena najmanje 4 časa nakon doze. Voda je dozvoljena po želji osim jedan čas pre i posle primene leka.
[0050] Da bi se procenio odnos sit/gladan, jedna oralna doza palbocikliba se može primeniti: 30 minuta nakon visokokaloričnog obroka bogatog mastima, visokokaloričnog obroka (∼800-1000 kalorija sa 150, 250, i 500-600 kalorija od proteina, ugljenih hidrata, i masti, respektivno); 30 minuta nakon niskokaloričnog obroka siromašnog mastima (∼400-500 kalorija sa 120, 250, i 28-35 kalorija od proteina, ugljenih hidrata, i masri, respektivno); ili između obroka (1 čas nakon /2 časa pre) za obrok sa umerenim sadržajem masti i kalorija (∼500-700 kalorija koji se sastoji od 15% proteina, 50% ugljenih hidrata, i 35% masti).
[0051] Visokokalorični obrok bogat mastima može se koristiti kao test obrok pod uslovima sitosti. Primer test obroka bogatog mastima bio bi jaja pržena na puteru, dve šnite slanine, dve kriške tosta sa puterom, četiri unce heš braon krompira i osam unci punomasnog mleka.
[0052] Izračunavanje srednje vrednosti površine pod krivom koncentracije u serumu nasuprot vremenske krive (AUC) je dobro poznata procedura u farmaceutskoj tehinici i opisana je, na primer, u Welling, "Pharmacokinetics Processes i Mathematics," ACS Monograph 185 (1986). AUC kao što je ovde korišćeno uključuje površinu pod krivom koncentracija-vreme od vremena nula ekstrapoliranog do beskonačnog vremena nakon jedne doze ili površina pod krivom koncentracija-vreme od vremena nula do vremena kraja intervala nakon stabilnog stanja/više doza.
[0053] Dodatno, izračunavanja za Cmax, Cmin, ss, Tmax, i polu-vremena eliminacije (t1⁄2), su takođe poznata stručnjaku i opisana su, na primer, u Shargel, Wu-Pong, and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (2005).
[0054] Da bi odredila srednja vrednost odnosa sitost/glad, prvo su izračunati individualni odnosi srednje vrednosti površine pod krivom koncentracije u plazmi nasuprot vremenu za palbociklib (npr. AUC0-inf) u sitom stanju sa srednjom vrednošću površine pod krivom koncentracije u plazmi nasuprot vremenu za palbociklib (npr. AUC0-inf) u gladnom stanju, i zatim je izračunat prosek za odgovarajuće individulane odnose zajedno. Na ovaj način, određen je svaki individualni odnos.
[0055] Inhibitori protonske pumpe (PPIs) su dobro poznata klasa lekova koja smanjuje proizvodnju želudačne kiseline, čime se modifikuje želudačna pH. Reprezentativni PPIs uključuju, na primer, rabeprazol, omeprazol (uključujući S- i B- oblike, Na i Mg soli), lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, i slično.
[0056] Kao što je ovde korišćeno, termin "kontrolna oralna kapsula sa trenutnim oslobađanjem (IR)" odnosi se na formulaciju komercijalne IR kapsule palbocikliba kao što je opisano u Primeru 11. Ova formulacija, zajedno sa formulacijom izetionat soli (ISE) i dozom tablete slobodne baze kojoj nedostaje kiselina rastvorljiva u vodi, ali je inače suštinski ista kao formulacija u Primeru 1, mogu biti ovde smatrane kontrolama.
[0057] "Test rastvaranja 1" osdnosi se na sledeći test doznih oblika palbocikliba. Test rastvaranja je izveden u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama kao što je opisano u United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Lopatice su rotirane na 50 rpm i dozni oblik je dodat u 500 mL 10 mM pH 5.5 acetatnog pufera na 37° C. U odgovarajuća vremena nakon inicijacije testa (npr., ubacivanja doznog oblika u aparat), filtrirane alikvote (tipično 1.5 mL) iz test medijuma su anlaizirane u odnosu na palbociklib sa tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC). Rezultati rastvaranja su objavljeni kao procenat ukupne testirane doze palbocikliba rastvorene u odnosu na vreme.
[0058] "Test rastvaranja 2" odnosi se na sledeći test doznih oblika palbocikliba. Test rastvaranja je izveden u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama kao što je opisano u United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Lopatice su rotirane na 50 rpm i dozni oblik je dodat u 500 mL 50 mM pH 6.5 fosfatnog pufera i 0.1 M NaCl na 37° C. U odgovarajuća vremena nakon iniciranja testa (npr., ubacivanja doznog oblika u aparat), filtrirane alikvote (tipično 1.5 mL) iz test medijuma su analizirane u odnosu na palbociklib sa tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC). Rezultati rastvaranja su objavljeni kao procenat ukupne testirane doze palbocikliba nasuprot vremenu.
[0059] Termin "suva granulacija" označava proces mešanja mase aktivnog proizvoda sa najmanje jednim ekscipijentom. Mešavina je zatim kompresovana, ili kompaktovana, da bi se formirao kompresovani materijal ili "kompakt". Ovaj materijal se može razbiti da bi se formirale granule mrvljenjem, mlevenjem ili sečenjem u suvo granulisane čestice. Izborno, čestice se mogu dodatno obraditi. Procesi mrvljenja, mlevenja, ili sečenja uključuju operaciju koja smanjuje veličinu kompresovanog materijala kao što je postignuto mlevenjem ili drugim operacijama poznatim stručnjacima.
[0060] Termin "rastvorljiva u vodi" korišćen ovde u odnosu na kiselinu prisutnu u kompoziciji odnosi se na kiselinu koja ima rastvorljivost od najmanje 0.2% po težini u vodi na 25 °C. Kiselina rastvorljiva u vodi može biti organska ili neorganska kiselina, i poželjno je organska kiselina koja ima najmanje jednu pKa vrednost koja je najmanje jedna (poželjno najmanje dve) pK jedinice niža od najviše pKa baznih grupa prisutnih u leku. U slučaju palbocikliba, koji ima pKa vrednosti od približno 4.1 i 7.3, kiselina poželjno ima pKa manju od 6.3, i poželjnije pKa manju od 5.3. Organske kiseline rastvorljive u vodi uključuju, na primer, C2-C8ili C2-C6alifatične mono ili poli-karboksilne kiseline, i poželjno C4-C6alifatične mono ili poli-karboksilne kiseline. Naročito su poželjne C4-C6dikarboksilne kiseline, koje mogu biti zasićene ili nezasićene.
[0061] Čvrsti dozni oblici prema pronalasku mogu sadržati jednu kiselinu rastvorljivu u vodi (tj. ćilibarnu kiselinu), ili mogu uključivati kombinaciju dve ili više takvih kiselina. U izabranim primerima izvođenja pronalaska, dodatna kiselina rastvorljiva u vodi je izabrana iz grupe koja se sastoji of jabučne kiseline i vinske kisline. Kiselina rastvorljiva u vodi može se kombinovati sa lekom pre granulacije ili može biti inkorporisana u dozni oblik zajedno sa ekstragranularnim ekscipijentima. U dvoslojnoj tableti, kiselina rastvorljiva u vodi može biti prisutna u aktivnom sloju koji sadrži palbociklib, inkorporisan u zasebni sloj kiseline, ili kiseline rastvorljive u vodi (koja može biti ista ili različita) može biti inkorporisana u oba i aktivni i sloj kiseline.
[0062] Bez vezivanja za teoriju, smatra se da prisustvo kiseline u čvrstom obliku doze u bliskom kontaktu sa lekom povećava rastvorljivost putem interakcije između palbocikliba i i kiseline. Čvrsti dozni oblici prema pronalasku time obezbeđuju povećanu lokalnu koncentraciju leka u rastvoru nakon oralne primene na subjekta u poređenju sa primenom palbociklib formulacija kojima nedostaje kiselina rastvorljiva u vodi.
[0063] U nekim primerima izvođenja, čvrsti oblik doze bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, pod uslovima iz Testa rastvaranja 1 (pH 5.5 acetatni pufer, 37° C), rastvara: (a) ne manje od 35% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 45% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 55% in 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a), (b) i (c).
[0064] U sledećim primerima izvođenja, čvrsti oblik doze pronalaska pod uslovima Testa rastvaranja 1 rastvara: (a) ne manje od 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili 50%, ili više od 50% palbocikliba je rastvoreno za 15 minuta; (b) ne manje od 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, ili 60%, ili više od 60% palbocikliba je rastvoreno za 30 minuta; i/ili (c) ne manje od 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, ili 70% ili ili više od 70% palbocikliba je rastvoreno u 60 minuta.
[0065] U nekim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, pod “non-sink” uslovima Testa rastvaranja 2 (pH 6.5 fosfatnog pufera i 0.1 M NaCl, 37°C) rastvara: (a) ne manje od 40% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 35% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
[0066] U sledećim primerima izvođenja, čvrsti oblik doze bilo kog primera izvođenja opisanog ovde, pod “non-sink” uslovima Testa rastvaranja 2 (pH 6.5 fosfatnog pufera i 0.1 M NaCl, 37°C) rastvara: (a) ne manje od 15% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 20% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
[0067] U sledećim primerima izvođenja pod Testom rastvaranja 2: (a) ne manje od 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili 50%, ili više od 50% palbocikliba je rastvoreno za 15 minuta; (b) ne manje od 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili 50%, ili više od 50% palbocikliba je rastvoreno za 30 minuta; i/ili (c) ne manje od 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, ili 40%, ili više od 40% palbocikliba je rastvoreno za 60 minuta.
[0068] U sledećim primerima izvođenja pod Testom rastvaranja 2: (a) ne manje od 30%, 35%, 40%, 45%, ili 50%, ili više od 50% palbocikliba je rastvoreno za 15 minuta; (b) ne manje od 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili 50%, ili više od 50% palbocikliba je rastvoreno za 30 minuta; i/ili (c) ne manje od 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, ili 40%, ili više od 40% palbocikliba je rastvoreno za 60 minuta.
[0069] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje čvrsti dozni oblik koji sadrži palbociklib, ćilibarnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time da dozni oblik obezbeđuje: (a) srednju vrednost odnosa sitosti/gladi površine pod krivom koncentracije u plazmi nasuprot vremenu (AUC) od 0.8 do 1.25 nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) srednju vrednost odnosa sitosti/gladi maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) od oko 0.8 do oko 1.25 nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
[0070] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje čvrsti dozni oblik koij sadrži palbociklib, ćilibarnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time da dozni oblik obezbeđuje: (a) srednju vrednost AUC pri gladovanju u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti AUC pri gladovanju za kontrolnu oralnu kapsulu sa trenutnim oslobađanjem (IR) koja sadrži istu količinu palbocikliba nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) srednju vrednost Cmaxpri gladovanju u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti Cmaxpri gladovanju za kontrolnu oralnu kapsulu sa trenutnim oslobađanjem (IR) koja sadrži situ količinu palbocikliba nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
[0071] U sledećim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje čvrsti dozni oblik koji sadrži palbociklib, ćilibarnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time da dozni oblik obezbeđuje: (a) srednju vrednost AUC u prisustvu inhibitora protonske pumpe (PPI), poželjno rabeprazola, u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti AUC u odsustvu PPI nakon primene jedne oralne dose na subjekta; (b) srednju vrednost Cmaxu prisustvu inhibitora protonske pumpe (PPI), poželjno rabeprazola, u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti Cmaxu odsustvu PPI nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
[0072] U sledećim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje čvrsti dozni oblik koji sadrži palbociklib, ćilibarnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time da dozni oblik pokazuje manje od 0.4%, 0.35%, 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.15% ili 0.1% adukta kiseline po težini nakon sladištenja od 96 dana na 30°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH).
[0073] U sledećim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje čvrsti dozni oblik koji sadrži palbociklib, ćilibarnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time da dozni oblik pokazuje manje od 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4% ili 0.3% adukta kiseline po težini nakon skladištenja od 2 godine na 30°C i 75% RH.
[0074] U nekim primerima izvođenja svakog od aspekata otkrića, ćilibarna kiselina čini od 5% do oko 40% doznog oblika po težini. U određenim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi čini od 5% do 25% doznog oblika po težini. U nekim primerima izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi čini 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% ili 40% doznog oblika po težini.
[0075] U nekim primerima izvođenja svakog od aspekata pronalaska, palbociklib čini od 10% do 35% doznog oblika po težini. U specifičnim primerima izvođenja, palbociklib čini oko 20% of doznog oblika po težini. U nekim primerima izvođenja, palbociklib čini oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% doznog oblika po težini.
[0076] U čestim primerima izvođenja svakog od aspekata i primera izvođenja ovde, čvrsti dozni oblik je tableta, poželjno tableta formirana suvom granulacijom. U nekim takvim primerima izvođenja, tableta je dvoslojna tableta. U određenim primerima izvođenja, dvoslojna tableta sadrži: (a) aktivni sloj koji sadrži palbociklib i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (b) sloj kiseline koji sadrži ćilibarnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja, dvoslojna tableta sadrži: (a) aktivni sloj koji sadrži palbociklib, kiselinu rastvorljivu u vodi, i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (b) sloj kiseline sadrži kiselinu rastvorljivu u vodi i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time kiselina rastvorljiva u vodi u aktivnom sloju može biti ista ili različita od kiseline rastvorljive u vodi u sloju kiseline. U specifičnom primeru izvođenja, kiselina rastvorljiva u vodi u aktivnom sloju je ćilibarna kiselina i kiselina rastvorljiva u vodi u sloju kiseline je vinska kiselina.
[0077] U sledećem aspektu, otkriće obezbeđuje postupak za tretiranje kancera koji sadrži primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine čvrstog doznog oblika bilo kog od aspekata i primera izvođenja opisanih ovde. U određenim primerima izvođenja, kancer je kancer dojke. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer dojke je hormon-receptor pozitivni (HR+) kancer dojke. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer dojke je estrogenreceptor pozitivni (ER+) kancer dojke. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer dojke je humani epidermalni faktor receptor 2 negativni (HER-) kancer dojke. U drugim takvim primerima izvođenja, kancer dojke je humani epidermalni faktor rasta receptor 2 pozitivni (HER+) kancer dojke. U sledećim primerima izvođenja, kancer dojke je uznapredovali ili metastazirani kancer dojke, koji se može karakterizovati kao HR+, HER2- ili ER+, HER2-.
[0078] Palbociklib može biti primenjen zasebno ili u kombinaciji sa drugim lekovima, naročito inhibitorima aromataze, npr., letrozol, fulvestrant ili eksemestan, i biće generalno primenjen kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Termin "ekscipijent" opisuje bilo koji sastojak različit od palbociklib ili njegove soli.
[0079] Palbociklib se može primeniti oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili bukalna ili sublingvalna primena se može koristiti preko koje jedinjenje ulazi direktno iz usta u krvotok.
[0080] Terapeutski efikasna količina doznog oblika pronalaska može se primeniti na subjekta kome je potreban takav tretman. Termin "terapeutski efikasna količina" kao što je ovde korišćeno odnosi se na onu količinu jedinjenja koja je primenjena koja će do nekog stepena olakšati jedan ili više od simptoma poremećaja koji se tretira. U odnosu na tretman kancera, terapeutski efikasna količina odnosi se na onu količinu koja ima efekat (1) smanjivanja veličine tumora, (2) inhibicije (odnosno, usporavanja do nekog stepena, poželjno zaustavljanje) metastaze tumora, (3) inhibiciju do nekog stepena (odnosno, usporavanja do nekog stepena, poželjno zaustavljanje) rasta tumora ili invazivnosti tumora, i/ili (4) olakšanja do nekog stepena (ili, poželjno, eliminisanja) jednog ili više znakova ili simptoma povezanih sa kancerom.
[0081] Kao što je ovde korišćeno, "subjekt" se odnosi na humani ili životinjski subjekt. U određenim poželjnim primerima izvođenja, subjekt je čovek. U nekim primerima izvođenja, subjekt je pacijent pogođen stanjem bolesti. U sledećim primerima izvođenja, subjekt može biti zdravi dobrovoljac.
[0082] Termin "tretiranje", kao što je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava reverziju, olakšanje, inhibiciju napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se takav termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kao što je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin tretiranja kao što je neposredno prethodno definisano. Termin "tretiranje" takođe uključuje ađuvant i neo-ađuvant tretman subjekta. Palbociklib može biti primenjen zasebno, ili u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, kao što je letrozol, fulvestrant ili eksemestan.
[0083] Kao što je ovde korišćeno "kancer" se odnosi na bilo koji maligni i/ili invazivni rast ili tumor izazvan abnormalnim rastom ćelija. Kao što je ovde korišćeno "kancer" se odnosi na solidne tumore nazvane prema tipovima ćelija koje ih formiraju (npr., kancer dojke), i kancere krvi, kostne srži, ili limfnog sistema. Primeri solidnih tumora uključuju, ali nisu ograničeni na sarkome i karcinome. Primeri kancera krvi uključuju, ali nisu ograničeni na leukemije, limfome i mijelome. Termin "kancer" uključuje, ali nije ograničen na primarni kancer koji potiče sa specifičnog mesta u telu, metastazirani kancer koji se proširio od mesta gde je počeo u druge delove tela, ponovnu pojavu originalnog primarnog kancera nakon remisije, i drugi primarni kancer koji je novi primarni kancer kod osobe sa istorijom prethodnog kancera različitog tipa od poslednje navedenog.
[0084] Specifičnije, primeri kancera u vezi sa predmetnim pronalaskom uključuju, između ostalog, kancer dojke, poželjno u kombianciji sa inhibitorom aromataze. Na primer, kancer može biti hormon receptor pozitivni (HR+) kancer dojke, i naročito estrogen receptor pozitivni (ER+) kancer dojke. U nekim primerima izvođenja, pomenuti ER+ kancer dojke je humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2)-negativni. U sledećim primerima izvođenja, kancer je ER+, HER2-uznapredovali metastazirani kancer dojke, naznačeno time da je lek primenjen u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za tretman metastazirane bolesti.
[0085] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule, praškovi, lozenge (uključujući punjene tečnošću), vrećice i slično. U poželjnom aspektu pronalaska, čvrsti dozni oblik obezbeđen ovde je tableta. U nekim takvim primerima izvođenja, tableta je obložena filmom. U drugim takvim primerima izvođenja, tableta je dvoslojna tableta.
[0086] Za dozne oblike tablete, u zavisnosti od doze, palbociklib čini od 10 tež% do 35 tež%, ili čak tipičnije od 15 tež% do 25 tež% doznog oblika. U specifičnim primerima izvođenja, palbociklib sadrži oko 20 tež% doznog oblika po težini.
[0087] U čvrstim doznim oblicima pronalaska, nosač može sadržati razne farmaceutski prihvatljive ekscipijente, uključujući, na primer, razblaživače, sredstva za raspadanje, vezujća sredstva, lubrikante, klizajuća sredstva i površinski ativna sredstva. Formulacije mogu takođe uključivati ekscipijente kao što su konzervansi, anti-oksidanti, aromatizeri i boje, kao i druge ekcipijente poznate u tehnici.
[0088] Čvrsti dozni oblici, kao što su tablete, tipično sadrže razblaživače, npr., laktozu (monohidrat, sprejem sušeni monohidrat, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstrozu, saharozu, sorbitol, kompresibilni šećer, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prašku, skrob, preželatinizirani skrob, dekstrate, dekstran, dekstrin, dekstrozu, maltodekstrin, kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, poloksamere, polietilen oksid, hidroksipropilmetil celulozu i njihove smeše. Različiti tipovi mikrokristalne celuloze mogu pogodni za upotrebu u formulacijama opisanim ovde. Primeri mikrokristalne celuloze uključuju Avicel® tipove: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301, i druge tipove mikrokristalne celuloze, kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza (SMCC). U nekim primerima izvođenja, razblaživač je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, laktoza monohidrata, manitola, sorbitola, ksilitola, magnezijum karbonata, dvobaznog kalcijum fosfata, trobaznog kalcijum fosfata, ili njihovih smeša. U određenim primerima izvođenja, razblaživač sadrži mikrokristalnu celulozu. U nekim primerima izvođenja, razblaživač sadrži jedan ili više tipova mikrokristalne celuloze, na primer Avicel® PH105, Avicel® PH200 ili njihove smeše. U nekim takvim primerima izvođenja, razblaživač isključuje laktoza monohidrat. U drugim takvim primerima izvođenja, razblaživač sadrži mikrokristalnu celulozu i dodatno sadrži laktoza monohidrat. Razblaživači često sadrže od 25 tež% do 75 tež% čvrstog doznog oblika, i poželjno od 50 tež% do 75 tež% doznog oblika.
[0089] Čvrsti dozni oblici često sadrže sredstva za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, niži alkil-supstituisani hidroksipropil celulozu, skrob, preželatinizirani skrob, i natrijum alginat. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon. Bilo koji gradus krospovidona se može koristiti; na primer CL, CL-SF i XL gradusi krospovidona su pogodni za upotrebu u formulacijama opisanim ovde. Specifični primeri uključuju Kollidon, Kollidon CL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10®, i Polyplasdone INF-10®. U nekim primerima izvođenja, nosač sadrži najmanje jedno sredstvo za raspadanje izabrano iz grupe koja se sastoji od krospovidona, kroskarmeloza natrijuma i natrijum skrob glikolata. U specifičnim primerima izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon. Sredstva za raspadanje često sačinjavaju od 1 tež% do 25 tež%, poželjno od 5 tež% do 20 tež%, poželjnije od 5 tež% do 10 tež% doznog oblika.
[0090] Vezujuća sredstva se mogu koristiti da daju kohezivne kvalitete formulaciji tablete. Pogodna vezujuća sredstva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i veštačke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani skrob, hidroksipropil celulozu, i hidroksipropil metil celulozu. U nekim primerima izvođenja, vezujuće sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, hidroksipropil celuloze i hidroksipropil metil celuloze. U specifičnim primerima izvođenja, vezujuće sredstvo je mikrokristalna celuloza, npr. Avicel® PH105. Kada su prisutna, vezujuća sredstva mogu sačinjavati od 0 tež% do 15 tež%, ili od 0.2 tež% do 10 tež% doznog oblika. U nekim primerima izvođenja, vezujuće sredstvo sadrži 5 tež% do 10 tež% doznog oblika. U određenim primerima izvođenja, vezujuće sredstvo sačinjava oko 10 tež% doznog oblika.
[0091] Čvrsti dozni oblici često sadrže jedan ili više lubrikanata. Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom, ili smeša dva ili više od ovih. U nekim primerima izvođenja, lubrikant je magnezijum stearat i/ili natrijum stearil fumarat. U nekim primerima izvođenja, lubrikant je magnezijum stearat. U nekim takvim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik je tableta koja sadrži intragranularni i ekstragranularni magnezijum stearat. U sledećim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik je tableta koja sadrži intragranularni magnezijum stearat i ekstragranularni natrijum stearil fumarat. Kada su prisutni, lubrikanti često sačinjavaju od 0.25 tež% do 10 tež%, poželjno od 0.5 tež% do 6 tež% doznog oblika.
[0092] Tablete mogu takođe sadržati klizajuća sredstva, na primer silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, talk, i druge oblike silicijum dioksida, kao što su agregatni silikati i hidratisani silika. U nekim primerima izvođenja, klizajuće sredstvo je silicijum dioksid. Kada su prisutna, klizajuća sredstva mogu sačinjavati od 0 tež% do 10 tež%, poželjno od 0.2 tež% do 5 tež%, ili od 0.5 tež% do 2 tež% tablete.
[0093] Tablete mogu izborno uključivati površinski aktivna sredstva, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu sadržati od 0 tež% do 10 tež%, ili poželjno 0.2 tež% do 5 tež% tablete.
[0094] Generalno, čvrsti dozni oblici pronalaska su pripremljeni prema postupcima uobičajenim u farmaceutskoj hemiji. Izabrani ekscipijenti mogu biti inkorporisani zajedno sa API u bilo koji od ili oba od ekstragranularnih ili intragranularnih kompartmana.
[0095] Primeri formulacija tableta sadrže od 10 tež% do 35 tež% palbocikliba, tipično od 15 tež% do 25 tež% palbocikliba; od 5 tež% do 15 tež% ćilibarne kiseline; od 25 tež% do 75 tež% razblaživača; od 5 tež% do 10 tež% sredstva za raspadanje; od 0.5 tež% do 6 tež% lubrikanta; i izborno od 0 tež% do 5 tež% klizajućeg sredstva, i od 0 tež% do 15 tež% vezujuće sredstvo.
[0096] Dodatni primeri formulacije tableta sadrže oko 20 tež% palbocikliba; oko 10 tež% ćilibarne kiseline; od 50 tež% do 75 tež% razblaživača, poželjno mikrokristalne celuloze; od 5 tež% do 10 tež% sredstva za raspadanje, poželjno krospovidona; od 0.5 tež% do 6 tež% lubrikanta, poželjno magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, ili oba; izborno od 0 tež% do 5 tež% klizajućeg sredstva; i izborno od 0 tež% do 15 tež% vezujućeg sredstva. Kada je prisutno, klizajuće sredstvo je poželjno silicijum dioksid i vezujuće sredstvo je poželjno mikrokristalna celuloza odgovarajućeg tipa (npr., Avicel® PH105) kao suvo vezujuće sredstvo.
[0097] Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano-, i programirano-osobađanje. Za opšti opis formulacija sa modifikovanim oslobađanjem, videti SAD patent br.6,106,864.
[0098] Farmaceutici u obliku čvrsto oblikovanih tableta su tipično proizvedeni kompresijom materijala koji čini finalni proizvod u željeni oblik tablete. Takvi materijali mogu uključivati aktivne farmaceutske sastojke kao i farmaceutske ne-aktivne ekscipijente koji daju neophodne ili korisne osobine proizvodu tokom i nakon procesa proizvodnje. Čvrstina tablete, ili sila rastezanja se može koristiti kao mera kohezivnosti sastojaka tablete. Ukoliko tableta ne poseduje dovoljne kohezivne osobine tableta se može raspasti pri rukovanju. Finalna formulacija može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena.
[0099] Kao što je poznato u tehnici, granulacija je proces korišćen za poboljšanje osobina rukovanja i proizvodnje formualcije, na primer povećanjem veličine čestice da bi se popravio protok. Granulacija ne menja značajno fizički oblik leka kao njegov kristalni ili amorfni karakter. Različiti procesi su korišćeni od strane stručnjaka za pripremu doznog oblika tablete. Primeri takvih procesa uključuju suvu granulaciju, vlažnu granulaciju, granulaciju u struji fluida i direktnu kompresiju. Tip korišćenog postupka može zavisiti od faktora kao što su fizičke karakteristike aktivnih farmaceutskih sastojaka u formulaciji, tipova korišćenih ekscipijenata i željenih fizičkih osobina finalnog proizvoda. Svaki od ovih procesa uključuje korake koji uključuju mešanje sastojaka doznog oblika. U određenim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, suva granulacija je poželjna.
[0100] Neka količina mešanja sastojaka doznog oblika je obično neophodna da bi se imao homogen i konzistentan finalni proizvod. Međutim, u pripremi farmaceutske tablete sa vlažnom i suvom granulacijom pronađeno je da stepen i intenzitet mešanja sastojaka pre kompresije je povezan sa gubitkom kompresibilnosti i kohezivnosti formulacije, što rezultuje u smanjenoj čvrstini tablete.
[0101] Sličan rezultat se može uočiti kada se koristi kompaktovanje valjkom, na primer, u postupcima suve granulacije. Kompaktovanje valjkom se može upotrebiti kao postupak za formiranje granula koje su nakon toga kompresovane u tablete. Kompaktovanje valjkom može smanjiti naknadnu kompresibilnost i kohezivnost doznog oblika.
[0102] Suva granulacija je proces u kome se stvaraju granule u koraku kompaktovanja koji je praćen sa dimenzionisanjem kompakta u čestice koje se mogu lako obraditi. Često se koristi da bi se poboljšale osobine protka i/ili povećala gustina formulacije koja može olakšati dodatne procese proizvodnje kao što su tabletiranje, inkapsulacija i punjenje praškom. Kompakti su napravljeni direktno od mešavine praška koji obično sadrži aktivni sastojak i druge ekscipijente uključujući lubrikant.
[0103] Upotreba tehnika suve granulacije može biti poželjnija od postupaka vlažne granulacije usled kraćeg vremena obrade i prednosti u odnosu na cenu. Međutim, suva granulacija je generalno ograničena na one situacije u kojima lek ili aktivni sastojak ima fizičke osobine pogodne za formiranje farmaceutski prihvatljivih granulacionih i doznih oblika kao što su tablete.
[0104] Dodavanje najmanje jednog ekscipijenta formulaciji generalno je neophodno i doprineće povećanju veličine tablete finalnog proizvoda. Kako veličina tablete mora biti unutar određenih parametara da bi funkcionasala kao pogodni dozni oblik, postoji granica iznad koje povećanje veličine tablete da bi se smestile veće količine ekscipijenata da bi se poboljšala kompaktnost nije praktična. Kao rezultat toga, proizvođači su često ograničeni na korišćenje postupka suve granulacije za formulacije koje sadrže niske doze aktivnog sastojka po kompresovanoj tableti tako da takva formulacija može primiti dovoljne nivoe ekscipijenta da bi se suva granulacija učinila praktičnom.
[0105] U razvoju faramceutskih doznih oblika, važno je balansirati nekoliko različitih ciljeva. Važno je pripremiti farmaceutski dozni oblik što je moguće ekonomičnije. Bilo bi poželjno imati jednostavan postupak proizvodnje koji sadrži nekoliko koraka obrade. Dozni oblik bi takođe trebalo da optimalno učini dostupnim pacijentu aktivno jedinjenje sadržano u njemu. Dodatno, dozni oblik bi trebalo da može lako da se proguta. Manji dozni oblici su bolje prihvaćeni od strane pacijenata i povećavaju komplijansu pacijenta.
[0106] Finalna farmaceutska kompozicija je obrađena u jedinicu doznog oblika (npr., tableta ili kapsula) i zatim spakovana za distribuciju. Korak obrade će varirati u zavisnosti od određene jedinice doznog oblika. Na primer, tableta je generalno kompresovana pod pritiskom u željeni oblik i kapsula upotrebljava jednostavnu operaciju punjenja. Stručnjacima su jasne procedure korišćene za proizvodnju različitih jedinica doznog oblika.
[0107] Tablete se tipično formiraju primenom pritiska na materijal koji se tabletira na presi za tablete. Formulacija mora imati dobre osobine protoka za tačno volumetrijsko dodavanje materijala u šupljinu matrice i odgovarajuću kompresibilnost, kampaktibilnost, i ejekcione osobine da bi se formirala tableta.
[0108] Postoje brojne prese za tablete, pri čemu svaka varira u produktivnosti, ali su slične u osnovnoj funkciji i operaciji. Sve kompresuju formulaciju tablete unutar šupljine matrice pritiskom koji se vrši između dva čelična klipa, donjeg klipa i gornjeg klipa. Prese za tablete su tipično dizajnirane da imaju rezervoar za držanje i dodavanje formulacije, mehanizam za dodavanje za dodavanje formulacije u šupljinu matrice, uslove za postavljanje klipova i kalupa, i kod rotirajućih presa za tablete profiliasnu vođicu za vođenje kretanja klipa. Dva tipa presa za tablete su stacionarna ili presa sa jednim klipom i multistacionarna rotirajuća presa. Neke prese za tablete obezbeđuju duža vremena zadržavanja od drugih, omogućavajuće da se desi povećano vezivanje. Druge prese mogu obezbediti prekompresiju.
[0109] Za pripremanje granula farmaceutske kompozicije takođe se mogu koristiti postupci vlažne granulacije za pripremanje. Postupci vlažne granulacije su opisani u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition 1995. Ovi i drugi postupci su generalno poznati stručnjacima. Ukoliko se koristi vlažna granulacija, isparljivo sredstvo se može inkorporisati u smešu pre, tokom ili nakon mešanja sastojaka, ali pre formiranja granula. Na primer, čvrsto ispravljivo sedstvo se može pomešati sa praškovima smeše pre, tokom ili nakon dodavanja rastvora vezujući sredstava. Drugi čvrsti dozni oblici mogu se pripremiti korišćenjem tehnika uključujući rotirajuću granulaciju u struji fluida ili sprej-sušenu disperziju (SDD).
[0110] Otkriće će biti ilustrovano u sledećim neograničavajućim primerima.
PRIMERI
Primer 1 Slobodna baza plus ćilibarna kiselina
[0111] Tableta koja sadrži oblik slobodne baze API (palbociklib) suvo granulisan sa ćilibarnom kiselinom pripremljen je korišćenjem sledeće procedure. Tableta je imala kompoziciju iz Tabele 1.
Tabela 1.
[0112] Mikrokristalna celuloza (Avicel PH105) je dodata u blender (bin blender ili ekvivalent) i mešana na maloj brzini proibližno 25 obrtaja (2 minuta na 12 rpm). API je dodat u blender, mešanjem API kontejnera sa delom laktoza monohidrata, i složen u mešavinu. Serijska količina ćilibarne kiseline, laktoza monohidrata, krospovidona, i koloidnog silicijum dioksida su dodati u blender koji je mešan na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm).
[0113] Mlin i kesa su prethodno obloženi sa 50% serijskom količinom mikrokristalne celuloze (Avicel PH102). Mešavina je pasažirana od gore kroz mlin. Mlin je ispran sa preostalim delom mikrokristalne celuloze (Avicel PH102), i samleveni materijal je prenet u kesi do blendera (bin blender ili ekvivalent) i mešan na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm). Intragranularni magnezijum stearat je prosejan kroz sito sa odgovarajućim otvorima i dodat blenderu iz prethodnog koraka. Smeša je mešana na maloj brzini približno 60 obrtaja (5 minuta na 12 rpm). Mešavina je kompaktovana valjkom (Gerteis Minipactor ili ekvivalent), bez razdvajanja ili recikliranja ostataka. Ukoliko nije korišćeno linijsko mlevenje, mešavina kompaktovana valjkom je propuštena kroz Comil U5 ili U10 opremeljen sa 1601 rotorom, sa veličinom sita od 050G, i brzinom od 1000 ili 700 rpm, respektivno.
[0114] Ekstragranularni krospovidon je dodat blenderu iz prethodnog koraka. Smeša je mešana na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm). Ekstragranularni magnezijum stearat je prosejan kroz sito sa odgovarajućom veličinom otvora. Dodat je u blender iz prethodnog koraka, i mešan približno 60 obrtaja (5 minuta na 12 rpm).
[0115] Da bi se formirale tablete, korišćena je stacionarna presa (Korsch XP 1 ili ekvivalent) ili rotaciona presa.
Primer 2 Formiranje dvoslojne tablete
[0116] Pripremljene su dvoslojne tablete koje sadrže aktivni sloj i sloj kiseline. Aktivni sloj se sastojao od granulacione mešavine iz Primera 1.
[0117] Aktivni i sloj kiseline imale su kompoziciju iz Tabele 2.
Tabela 2
[0118] Mešavina sloja kiseline je formirana kombinovanjem mikrokristalne celuloze, vinske kiseline i krospovidona u kontejneru odgovarajuće veličine. Kombinacija je mešana približno 120 obrtaja, i zatim propuštena kroz Comil U5 ili U10 opremljen sa 1601 rotorom, sa veličinom sita od 018R i brzinom od 1000 rpm ili 700 rpm, respektivno.
[0119] Samleveni materijal je prenet u blender i komponente su zatim mešane približno 120 obrtaja. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito odgovarajuće veličine (1 mm screen, US Sieve #20) i zatim dodat u blender, i mešan približno 50 obrtaja.
[0120] Dvoslojne tablete su formirane korišćenjem sledećih procedura korišćenjem pogodne rotirajuće prese za dvoslojne tablete, kao što je Korsch XP1. Granulacija aktivnog sloja, (formirana prema procedurama naznačenim u Primeru 1) je kompresovana do ciljne težine aktivnog sloja od 625 mg i preporučene debljine aktivnog sloja od 6.66 mm. Mešavina sloja kiseline je dodata i sloj kiseline i aktivni slojevi kompresovani do željene težine punjenja od 985 mg.
Primer 3 Granulacija u struji fluida
[0121] Oblagač za granulaciju u struji fluida (Niro MP-2 Fluid Bed Coater, opremljen sa MP-1 činijom, sa postavkom gornje sprej granulacije) je prethodno zagrejan korišćenjem sledećih uslova do stabilizacije temperaturne tačke zasićenja dovoda vazduha (12°C) i činije proizvoda (veća od ili jednaka 45°C) sa ciljnim. Brizgaljka spreja bila je Schlick 970 sa 0.8 mm vrhom za tečnost, i udaljenost brizgaljke do dba činije bila je 33 cm.
[0122] Da bi se formirala granulacija u struji fluida, ćilibarna kiselina je prvo ručno mlevena korišćenjem avana i tučke. Periodično, mleveni prašak je stavljan na #60 sito, korišćenjem ručnog šejkiranja da bi materijal prošao u kontejner za sakupljanje. Materija zadržan na situ je vraćen u avan i dodato je još nesamlevenog materijala. Mlevenje je nastavljeno do prolaska zahtevane količine kroz sito.
[0123] Dodatno ćilibarnoj kiselini, svaka od sledećih komponenti za suvu granulaciju u struji fluida u potrebnim količinama je pojedinačno prosejana kroz #30 sito u njihove zasebne kontejnere za sakupljanje.
Tabela 3
[0124] Suspenzija vezujućeg sredstva je formirana dodavanjem vode u kontejner odgovarajuće veličine. Zatim su u kontejner dodati manitol i hidroksipropil celuloza. Rastvor je mešan minimum 2 časa, i vizuelno je bio bez aglomeracije.
[0125] API je zatim polako dodat u rastvor da bi se formirala suspenzija vezujućeg sredstva. Suspenzija vezujućeg sredstva je mešana tokom obrade do korišćenja. Suspenzija vezujućeg sredstva sadržala je sledeće komponente u Tabeli 4.
Tabela 4.
[0126] Nakon što se stabilizovala temperatura činije sa proizvodom u struji fluida, materijali za suvi-granulaciju u struji fluida su zatim napunjeni u struju fluida sledećim redosledom manitol, mikrokristalna celuloza, ćilibarna kiselina, i krospovidon.
[0127] Granulacija u struji fluida je zatim otpočela na temperaturi sloja od 29 - 31°C, stopi spreja od 12 - 30 g/min, protoku vazduha od 70 - 115 CMH (m<3>/č) i atomizacionom pritisku od 1.1 bar da bi se obezbedila granulacija u struji fluida.
Primer 4 Tablete iz granulacije u struji fluida
[0128] Tablete su formirane iz granulacije u struji fluida (FBG) iz Primera 3, korišćenjem sledećih procedura. Prvo, granulacija je bila suvo dimenzionirana propuštanjem granula kroz Comil U5 opremljen sa 1601 rotorom, sa veličinom sita 018R, i brzinom od 1500 rpm. Granule su punjene u Comil što je moguće uniformnije vizuelnom procenom (20 do 25 minuta za 2 kg granulaciju). Samlevene granule su propuštene kroz #60 sito, i materijal koji je prošao kroz sito je sakupljen u kesu i ostavljen sa strane. Materijal koji je zadržan na #60 situ je mleven u Comil drugi put. Mlevene granule su propuštene kroz #60 sito, i materijal je sakupljen u kesu. Materijal koji je zadržan na #60 situ posle drugog prolaza nežno je proguran kroz sito korišćenjem spatule /strugalice dok sav nije prošao. Materijal je dodat u kesu.
[0129] Finalna mešavina tablete za FBG tablete je data u Tabeli 5.
Tabela 5.
[0130] Podešena težina ekstragranularnih komponenti je izračunata, ukoliko je potrebno, na osnovu ukupne težine mlevenih granula iz prethodnog koraka.
[0131] Ćilibarna kiselina je ručno mlevena (sa avanom i tučkom) u malim alikvotama. Dovoljna količina je korišćena da bi se osiguralo da je količina mlevenog materijala dovoljna. Mleveni materijal je propuštan kroz #60 sito i sakupljen u novu kesu. Bilo koji materijal zadržan na situ je vraćen u avan sa sledećim alikvotom. Potrebna količina mlevene ćilibarne kiseline je podeljena.
[0132] Sledeće, mikrokristalna celuloza i krospovidon su propušteni kroz #30 sito i dodati u blender. Mlevena ćilibarna kiselina i suvo dimenzionisane granule za granulaciju u struji fluida dodate su u blender odgovarajuće veličine. Gustina mase bila je 0.39 g/cc. Smeša je blendirana 11.25 minuta na 16 rpm (180 obrtaja).
[0133] Sledeće, magnezijum stearat je kombinovan sa 3 do 10 puta (zapremine, vizuelno procenjeno) mešavine iz prethodnog koraka u boci odgovarajuće veličine. Smeša je ručno mešana nežnim šejkiranjem približno 30 sekundi, i zatim je propuštena kroz sito 30. Sadržaj je dodat u blender i blendirano je 3.75 minuta na 16 rpm (60 obrtaja).
[0134] Serija je kompresovana do ciljne specifikacije korišćenjem odgovarajuće prese za tabletiranje, kao što je Korsch XM12.
Primer 5 Disperzija sušena sprejem
[0135] Rastvor hipromeloze (HPMC E3 Prem) je pripremljen rastvaranjem 3.25 tež% HPMC E3 u mešavini rastvarača 90/10 metanol/voda (tež/tež) da bi se formirao 3.25 tež% HPMC rastvor. Dovoljna količina palbocikliba (API) je dodata ovom rastvoru da bi se formirala sprej suspenzija sledećeg sastava: 1.75 tež% API, 3.25 tež% hipromeloze, 85.5 tež% metanola, i 9.5 tež% vode. Suspenzija je zatim neprekidno mešana da bi se sprečilo da se istaloži API u rezervoaru za suspenziju.
[0136] Sprej sušač je prethodno zagrejan korišćenjem zagrejanog gasa za sušenje (azot) na stopi protoka od 1850 g/min i temperaturi od 130°C na dovodu gasa za sušenje. Nakon prethodnog zagrevanja, 90/10 (tež/tež) metanol/voda mešavina je rasprskivana do postizanja stabilnih termodinamičkih uslova. Kada je sprej sušač dostigao stabilno stanje, sprej suspenzija je uvedena zatim u sprej sušač preko flash atomizacije na stopi dodavanja od 130 g/min, na temperaturi rastvora od 130°C, i na pritisku od 250 psi. Sekundarna struja gasovitog azota je korišćena oko brizgaljke na pritisku od 60 psi da bi se sprečilo prljanje brizgaljke. Čestice su sakupljene na temperaturi od 45°C na odvodu srej sušača.
[0137] Nakon sakupljanja, čestice su stavljene u sušač sa konvekcionom posudom koji radi na 40°C/15% relativne vlažnosti minimalno 6 časova. Ovo je smanjilo rezidualni rastvarač u česticama do ne više od 0.3 tež% rezidualnog metanola).
[0138] Veličine čestica sekundarnih osušenih čestica su merene sa Malvern Particle Size Analyzer, dostupnom od Malvern Instruments Ltd. of Framingham, Massachusetts, korišćenjem niskih disperzionih pritisaka od 0.5 do 1.0 bar, pri čemu D(4,3) je srednja vrednost dijametra zapremine; DV10 je dijametar koji čini 10% ukupne zapremine koja sadrži čestice; DV50 je dijametar koji čini 50% ukupne zapremine koja sadrži čestice; i DV90 je dijametar koji čini do 90% od ukupne zapremine koja sadrži čestice. Veličina čestice je data u Tabeli 6:
Tabela 6.
[0139] Opseg čestica (DV90-DV10)/DV50 bio je 1.96. Specifična zapremina u masi čestica bila je 5.6 cc/g, dok je specifična zapremina uz tapkanje bila 3.0 cc/g.
[0140] Temperatura staklene tranzicije (Tg) čestica, merena na manje od 5% relativne vlažnosti bila je 117.5°C kao što je mereno Differential Scanning Calorimetry (DSC). Rendgenska difrakcija praha (PXRD) pokazla je da je API amorfan, bez detaktabilne kristalnosti. Morfologija čestica kao što je merena skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM) pokazala je da čestice imaju cele i spljoštene sfere.
Primer 6 Komparativna tableta sprej sušene disperzije
[0141] Tablete kojima nedostaje kiselina rastvorljiva u vodi formirane su od sprej sušene disperzije (SDD) iz Primera 5 korišćenjem sledeće procedure. Polovina količine mikrokristalne celuloze je dodata u blender (bin blender ili ekvivalent), i mešana na maloj brzini približno 25 obrtaja (2 minuta na 12 rpm). SDD je dodata u blender. Blender j eispran sa porcijom natrijum hlorida i mešan.
[0142] Serijske količine natrijum hlorida, kroskarmeloza natrijuma, i koloidnog silicijum dioksida su dodate i mešane na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm). Finalna mešavina je data u Tabeli 7.
Tabela 7.
[0143] Mlin i kesa su prethodno obloženi sa 25 tež% količine mikrokristalne celuloze. Mešavina je propuštena iz prethodnog koraka kroz mlin, upotrebom Comil U5 opremljenog sa 1601 rotorom, sa veličinom sita od 032R, i brzinom od 1000 rpm. Mlin je ispran sa preostalom serijskom porcijom mikrokristalne celuloze, mleveni materijal je prenet iz kese do blendera (bin blender ili ekvivalent) i mešan na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm).
[0144] Intragranularni magnezijum stearat je prosejan kroz sito odgovarajuće veličine i dodat u blender iz prethodnog koraka zatim pomešan na maloj brzini približno 60 obrtaja (5 minuta na 12 rpm).
[0145] Mešavina je kompaktovana korišćenjem Korsch XP 1 ili ekvivalenta.
[0146] Kompaktovana mešavina je propuštena kroz mlin korišćenjem Comil U5 opremljeng sa 1601 rotorom, sa veličinom sita od 050G, i brzinom od 1000 rpm.
[0147] Granulat je prenet od kese do blendera (bin blender ili ekvivalent). Količina ekstragranularnog kolidnog silicijum dioksida je izračunata i dodata u blender iz prethodnog koraka zatim mešana sa približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm). Potrebna količina ekstragranularnog magnezijum stearata je izračunata, prosejana kroz sito odgovarajuće veličine i dodata u blender iz prethodnog koraka, zatim mešana na približno 60 obrtaja (5 minuta na 12 rpm).
[0148] Tablete su kompresovane korišćenjem stacionarne prese (Korsch XP 1 ili ekvivalent).
Primer 7 Sprejem sušena disperziona tableta
[0149] Tablete su formirane od SDD iz Primera 5 korišćenjem sledećih procedura. Polovina količine mikrokristalne celuloze je dodata u blender (bin blender ili ekvivalent), i mešana na maloj brzini približno 25 obrtaja (2 minuta na 12 rpm). SDD je dodat u blender i blender je ispran sa porcijom natrijum hlorida i mešan. Serijske količine ćilibarne kiseline, natrijum hlorida, kroskarmeloza natrijuma, i koloidnog silicijum dioksida su dodate i mešane na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm). Finalna kompozicija mešavine je data u Tabeli 8.
Tabela 8.
[0150] Mlin i kesa su prethodno obloženi sa 25 tež% količine mikrokristalne celuloze. Mešavina je propuštena iz prethodnog koraka kroz mlin, upotrebom Comil U5 opremljenog sa 1601 rotorom, sa veličinom sita od 018R, i brzinom od 1000 rpm. Mlin je ispran sa preostalom serijskom porcijom mikrokristalne celuloze, mleveni materijal je prenet iz kese do blendera (bin blender ili ekvivalent) i mešan na maloj brzini približno 180 obrtaja (15 minuta na 12 rpm).
[0151] Intragranularni magnezijum stearat je prosejan kroz sito odgovarajuće veličine i dodat u blender iz prethodnog koraka zatim pomešan na maloj brzini približno 60 obrtaja (5 minuta na 12 rpm).
[0152] Mešavina je kompaktovana sa Korsch XP 1 ili ekvivalentom.
[0153] Kompaktovana mešavina je propuštena kroz mlin korišćenjem Comil U5 opremljenim sa 1601 rotorom, sa veličinom sita od 050G, i brzinom od 1000 rpm. Izračunata je potrebna količina ekstragranularnog magnezijum stearata, i prosejan je kroz sito odgovarajuće veličine, i dodat u blender iz prethodnog koraka. Smeša je mešana približno 60 obrtaja (5 minuta na 12 rpm).
[0154] Tablete su kompresovane korišćenjem stacionarne prese (Korsch XP 1 ili ekvivalentne).
Primer 8 Test rastvaranja 1 na pH 5.5
[0155] Formulacije test tablete koje sadrže oblik slobodne baze palbocikliba (API), kiseline rastvorljive u vodi, mikrokristaln celulozu (Avicel PH102), laktozu monohidrat (Fast Flo 316), krospovidon (Kollidon CL), i magnezijum stearat pripremeljene su za testiranje rastvaranja. Test tablete su pripremljene korišćenjem postupka suve granulacije (DG) opisanog u Primeru 1 za sledeće kiseline: jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, tozilnu kliselinu, benzojevu kiselinu i benzensulfonsku kiselinu. Test tablete su pripremljene preko direktne kompresije (DC) (bez suve granulacije) za jabučnu kiselinu i limunsku kiselinu.
[0156] Tablete su testirane u odnosu na rastvaranje u USP 2 aparatu sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm, u 500 mL 10 mM natrijum acetatnog pufera na pH 5.5 i temperaturi od 37°C. Na svakoj tački izvlačenja, 6 mL uzorka je sakupljeno i propušteno kroz 10-mm filter punog protoka. Analiza je izvedena “off line” na UV talasnoj dužini od 367 nm.
[0157] Uporedni podaci za rastvaranje su genrisani za palbociklib izetionat so (ISE) kapsulu i slobodnu bazu API tablete pripremljene korišćenjem postupka suve granulacije iz Primera 1, korišćenjem mešavine bez kiseline rastvorljive u vodi. Rezultati testa rastvaranja za tablete koje sadrže ćilibarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, fumarnu kiselinu i vinsku kiselinu su prikazani na Slici 1. Tablete koje sadrže ćilibarnu kiselinu, jabučnu kiselinu i vinsku kiselinu pokazale su superiorne performanse u odnosu na rastvaranje, sa više od 50% leka rastvorenog u toku 30 minuta kao što je prikazano na Slici 2.
Primer 9 Hemijska stabilnost formulacija
[0158] Test tablete pripremljene u Primeru 8 su uskladištene na 70°C/75% RH 8 dana. Tablete su izdrobljene i analizirane u odnosu na nečistoće korišćenjem postupka tečne hromatografije visoke performanse (HLPC) kao što sledi: Waters CSH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 mm kolona; mobilna faza (eluiranje gradijentom) A: 0.03% trifluorosirćetna kiselina, i B: 0.03% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu; temperatura kolone 45°C; stopa protoka 0.5 mL/min; UV detekcija na 234 nm; zapremina injekcije 2 mL; i trajanje 10.72 minuta. Rezultati su rezimirani u Tabeli 9.
Tabela 9.
[0159] Tablete koje sadrže jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, benzojevu kiselinu, tozilnu kiselinu, vinsku kiselinu i benzensulfonsku kiselinu imale su prihvatljive ukupne nečistoće nakon skladištenja na 70°C/75% RH 8 dana. Na osnovu eksperimenata superiornog rastvaranja i stabilnosti, formulacije koje sadrže ćilibarnu kiselinu, jabučnu kiselinu i vinsku kiselinu su izabrane za dalji razvoj.
Primer 10 “non-sink” Test rastvaranja 2
[0160] Da bi se izvršio skrining formulacija, razvijen je “non-sink” in vitro postupak rastvaranja. U ovom postupku, tablete su stavljene u USP 2 (lopatice) aparat, sa mešanjem na 50 rpm, i 500 mL 50 mM fosfatnog pufera 0.1 M NaCl (pH 6.5), na temperaturi od 37°C. Uzorci su sakupljani periodično, i filtrirani kroz 10-mm filtere. Koncentracija API je merena “off line” na UV od 367 nm. Podaci rastvaranja su generisani za tablete pripremljene u Primeru 1 (FB ćilibarna, tableta), Primer 2 (FB ćilibarna, dvoslojna kiselina), Primer 4 (FB ćilibarna, FBG tableta), Primer 6 (SDD, tableta) i Primer 7 (SDD ćilibarna, tableta). Profili rastvaranja su prikazani na Slici 3. Takođe su pokazani podaci za rastvaranje za komercijalne kapsule slobodne baze palbocikliba (kapsule slobodne baze) koje imaju formulaciju u Tabeli 10:
Tabela 10.
Kao što je prikazano na Slici 3, podvrgavanje doznih oblika Primera 1, 2 i 4 “non-sink” uslovima rastvaranja rastvara (a) ne manje od 40% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 35% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
Primer 11 Nivoi izlaganja leku sa komercijalnim kapsulama sa slobodnom bazom
[0161] Randomizovana, sa pojedinačnom dozom, otvorena, iz 4-sekvence, 4-perioda kros-over studija izvedena je kod zdravih volontera. Svaki od dvadesetosam (28) subjekata je primio jednu dozu palbocikliba 125 mg pod 4 različita uslova ili tretmana (gladovanje preko noći [A], obrok sa visokim sadržajem masti pre doze [B], obrok sa niskim sadržajem masti pre doze [C], i obrok sa umerenim sadržajem masti 1 čas pre i 2 časa nakon doze [D]).
[0162] Sekvence tretmana korišćene za Periode 1 do 4 su prikazane na Tabeli 11. Postojao je period ispiranja od najmanje 10 dana između protokola studije. Nkoan primerne tretmana, subjekti su podvrgnuti PK uzorkovanju u trajanju od 144 časa. Vrednosti farmakokinetičkih parametara su dati u Tabeli 12.
Tabela 11. Dizajn studije
Tabela 12.
Komercijalna formulacija kapsule Palbociklib od 125 mg pokazla je niže AUC i Cmaxkada je primenjena pod uslovima gladovanja u odnosu na nivoe izlaganja pod tri uslova sitosti. U skladu sa tim, preporuka je da se komercijalna kapsula primeni sa hranom.
Primer 12 Efekat antacida na bioraspoloživost Palbocikliba
[0163] Cilj ove studije bio je da se istraži potencijalni efekat povećanog želudačnog pH postignutog tretmanom sa više doza inhibitora protonske pumpe (PPI, specifično rabeprazola) na farmakokinetiku (PK) jedne oralne 125 mg komercijalne kapsule palbocikliba date pod uslovima gladovanja.
[0164] Rezultati su rezimirani u Tabeli 13 u nastavku. Komercijalna formulacija kapsule palbociklib od 125 mg pokazla je značajno niđu AUC i Cmaxkada je primenjena u prisustvu rabeprazola u odnosu na primenu samog palbocikliba.
Tabela 13.
Primer 13 Efekat antacida na bioraspoloživost test formulacija
[0165] Unakrsna, otvorena, ne-randomizovana, farmakokinetička studija na zdravim dobrovoljcima je izvedena da bi se procenio efekat tretiranja antacidom na bioraspoloživost 125 mg tablete (jedna doza) šest eksperimentalnih formulacija palbocikliba u prisustvu rabeprazola u odnosu na primenu samog palbocikliba pod uslovima gladovanja. Tabela 14(A)-(F) pokazuje rezultate za Kohorte 1-6, Primer 1; Primer 6; Primer 7; Primer 2; Primer 4; i 125 mg palbociklib oralni rastvor, respektivno.
Tabela 14.
Primer 14 Ubrzani testovi stabilnosti
[0166] Tablete Primera 1 (suva granulacija ćilibarna kiselina) su postavljene na ubrzano testiranje stabilnosti korišćenjem sledećih uslova. Tablete su stavljene u čaše na uslovima navedenim u nastavku. Kontrola vlažnosti je postignuta ili preko kontrole peći ili zasićenim rastvorima soli. Uzorci su uklonjeni periodično sa uslova kao što je prikazano u Tabeli 15 below. Uzorci (uključujući neizložene kontrole) su uskladišteni u frižideru do analize.
[0167] Sledeći zasićeni rastvori soli održavali su naznačenu relativnu vlažnost: 22% RH kontrolisana sa kalijum acetatom; 50% RH kontrolisana sa natrijum bromidom za 30° i 40°C uslove; i 75% RH preko vlažnosti kontrolisane sa pećima.
[0168] Degradant je sukcinil adukt API, koji ima strukturu:
[0169] Uzorci su pripremljeni dodavanjem svake tablete u 100 mL volumetrijsku bocu, dodavanjem štapa za mešanje i približno 100 mL rastvarača za rastvaranje (1440 mL voda:400 mL acetonitril:160 mL 1N HCl; 0.1 N HCl: acetonitril 80:20). Boca je postavljena na ploču za mešanje i uzorak je mešan jedan čas na najvišoj upotrebljivoj brzini mešanja. Alikvot je zatim uklonjen i centrifugiran u polipropilenskoj epruveti na 3000 RPM 5 minuta. Supernatant je razblažen 1:5 sa rastvaračem za rastvaranje i uzorkovan u HPLC vijalici za analizu. Svaka tableta je sadržala 125 mg API za finalnu koncentraciju rastvora od 0.25 mg/mL. Uzorci su analizirani korišćenjem HPLC postupka u nastavku. Rezultati su prikazani na Tabeli 15 prethodno, i pokazuju odličnu dugoročnu stabilnost.
Rastvarač za rastvaranje (razblaživač):
[0170] 1440 mL voda: 400 mL acetonitril: 160 mL 1N HCl /// (0.1 N HCl: acetonitril 80:20)
Pokretna faza: Pokretna faza A: 0.03% trifluorosirćetna kiselina (0.6 mL trifluorosirćetne kiseline u 2000 mL vode)
Pokretna faza B: 0.03% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu (0.6 mL trifluorosirćetne kiseline u 2000 mL acetonitrila)
0.5 mL/min
Gradijent
Inicijalno 88%A 12%B
0.22 min 88%A 12%B
8.72 min 15%A 85%B
8.82 min 88%A 12%B
10.72 min Ukupno trajanje
234 nm, površinski% vs palbociklib (glavna traka)
2µL injekcija uzoraka (pripremljenih kao što je dato u nastavku). Komora sa uzorcima je održavana na 5°C.
Priprema uzorka
[0171] Uzorci su pripremljeni dodavanjem svake tablete do 100 mL volumetrijske boce, dodavanjem štapa za mešanje i približno 100 mL rastvarača za rastvaranje. Boca je postavljena na ploču za mešanje i uzorak je mešan jedan čas na najvišoj upotrebljivoj brzini mešanja. Alikvota je zatim uklonjena i centrifugirana u polipropilenskoj epruveti na 3000 RPM 5 minuta. Supernatant je razblažen 1:5 sa rastvaračem za rastvaranje i uzorkovan u HPLC vijalici za analizu. Svaka tableta je sadržala 125 mg palbocikliba za finalnu koncentraciju rastvora od 0.25 mg/mL.
[0172] Dodatno, tablete Primera 4 (granulacija u struji fluida ćilibarna kiselina) su analizirane na isti način. Rezultati su predstavljeni u sledećoj Tabeli 16, i pokazuju da je koncentracija degradanta bila neprihvatljiva za dugoročnu stabilnost.
Tabela 16.
Primer 15 Dugoročna stabilnost pri skladištenju
[0173] Tablete Primera 1 su spakovane sa kanisterom desikanta u boci korišćenjem zatvaranja toplotnom indukcijom. Nakon skladištenja od 1 godine na 25°C/60% RH, tablete su imale nivo sukcinil adukta manji od 0.05%. Tablete Primera 4 spakovane sa kanisterom desikanta u HDPE boci korišćenjem zatvaranja toplotonom indukcijom. Nakon skladištenja od 6 meseci na 25°C/60% RH, tablete su imale nivo sukcinil adukta od 0.23%.
Primer 16 Formulacije tablete obložene filmom
[0174] Tabela 17 opisuje optimizovane Formulacije A1, A2 i B, koje su pokazale prihvatljivu proizvodnu performansu za komercijalizaciju čvrstog doznog oblika. Tablete su formirane korišćenjem sledeće procedure. Mikrokristalna celuloza PH102, koloidni silicijum dioksid, intragranularni krospovidon CL, i API su mešani zajedno i propušteni kroz Comil za homogenizaciju. Intragranularni magnezijum stearat je umešan unutra. Smeša je suvo granulisana korišćenjem kompaktovanja valjkom i mlevenja granula.
[0175] Prosejana ćilibarna kiselina, mikrokristalna celuloza PH-200, i ekstragranulari krospovidon (CL ili CL-SF gradusa) su pomešani u granule. Ekstragranularni magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat je umešan u finalnu mešavinu kao lubrikant za tabletiranje. Tablete su formirane korišćenjem rotirjuće prese za tablete sa pre-kompresijom. Formulacija A2 koristila je eksterni sistem lubrikacije (ELS) da bi se primenila nominalna količina lubrikanta direktno na vrhove klipova za tablete.
[0176] Tablete su obložene filmom do dobijanja težine od 2 do 4% korišćenjem Opadry Pink (03K140024) i prečišćene vode do sadržaja čvrstih supstanci od 12% tež/tež.
Tabela 17.
Primer 17 Optimizacija nivoa lubrikanta
[0177] Pripremljene su Formulacije kao što je opisano za Formulaciju A2 u Primeru 16 sa različitim nivoima intragranularnog i ekstragranularnog magnezijum stearat lubrikanta, kao što je prikazano u Tabeli 17. Čvrstina (sila lomljenja tablete, USP <1217>), trošnost (USP <1216> za 100 obrtaja), produžena trošnost (USP <1216> za 375 obrtaja), i lepljenje za klip (Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012) su mereni za svaku formulaciju kao što je dato u Tabeli 18. Za USP postupke je korišćena smanjena veličina uzorka.
[0178] Smanjivanje i intragranularnih i ekstragranularnih nivoa lubrikanta značajno je povećalo čvrstinu tablete i smanjilo trošnost. Lepljenje tablete je bilo osetljivije na ekstragranularni nivo lubrikanta nego intragranularni nivo lubrikanta. Lepljenje je značajno smanjeno povećanjem ekstragranularnog nivoa magnezijum stearata. Nije uočena razlika u lepljenju sa grubim/glatkim valjkom sa različitim intragranularnim nivoima magnezijum stearata. Kao što je prikazano na Tabeli 18, smanjivanje odnosa intragranularnog/ekstragranularnog lubrikanta od 1 tež%/0 tež% do 0.33 tež%/0.5 tež% obezbedilo je dobru snagu tablete, smanjenu trošnost, i smanjeno lepljenje za tablete Formulacije A2. Nivoi lubrikanta od oko 5 tež% natrijum stearil fumarata ili 2 tež% stearata finog gradusa (CaSt 2249) ublažilo je lepljenje klipa i defekte tableta.
Tabela 18.
Primer 18 Optimizacija čvrstine i trošnosti tablete
[0179] Formulacije su pripremljene kao što je generalno opiano za Formulaciju A2 u Primeru 16, sa izmenama u redosledu dodavanja kiseline, dodavanja laktoza monohidrata, dodavanje suvih vezujućih sredstava (Kollidon SF, Avicel PH105, Klucel EXF), i izmene u odnosu intragranularne i ekstragranularne mikrokristalne celuloze. Osobine ovih različitih formulacija su merene: gustina mase inicijalne mešavine (USP <616>), sila zatezanja gumice kod kompaktovanja valjkom (Zinchuk AV, Mullarney MP, Hancock BC. Simulation of roller compaction using a laboratory scale compaction simulator. Int J Pharm.2004 Jan 28;269(2):403-15.), lepljenje za klip (Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012), čvrstina tablete (sila lomljenja tablete, USP <1217>), trošnost (USP <1216> za 375 obrtaja), i vreme raspadanja (USP <701>). Za USP postupke korišćene su smanjene veličine uzoraka.
[0180] Formulacije bez laktoze pokazale su veću čvrstinu tablete i manju trošnost. Dodatno, dodavanje SF (superfinog) gradusa Kollidon pomoglo je u smanjenju vremena raspadanja uz povećanje čvrstine tablete. Pronađeno je da je dodavanje kiseline ekstragranularno poželjno da se dobiju kraća vremena raspadanja.
[0181] Uklanjanje laktoze iz formulacije obezbedilo je da tablete imaju smanjenu trošnost koja je zadržala brzo raspadanje. Uključivanje suvih vezujućih sredstava nije obezbedilo dodatnu korist za smanjenje trošnosti, ali je marginalno smanjilo lepljenje. Međutim, uključivanje vezujućih sredstava može u nekim slučajevima negativno uticati na raspadanje/bubrenje.
Tabela 19. Optimizacija komponenti razblaživača i vezujućeg sredstva
Primer 19 In vitro rastvaranje Formulacija A1, A2 i B
[0182] In vitro rastvaranje optimizovanih formulacija A1, A2 i B određeno je korišćenjem Testa rastvaranja 2, pod “non-sink” uslovima (pH 6.5, 50 mM fosfatnog pufera, 0.1M NaCl) opisanim u Primeru 10. Profili rastvaranja ovih formulacija su upoređivani sa tabletama pripremljenim u skladu sa Primerima 1-7. Tableta Primera 1 pokazala je da nema interakcije lek-lek sa inhibitorom protonske pumpe u stanju gladovanja kod humanih dobrovoljaca i postavljena je kao minimalni profil za ciljno rastvaranje. Uporedni podaci rastvaranja su predstavljeni na Slici 4. Sve formulacije A1, A2 i B su bile superiorne i u odnosu na komercijalne kapsule slobodne baze (pripremljene kao što je opisano u Primeru 10) i kapsule palbociklib izetionat soli (ISE) korišćene u ranom razvoju koje imaju formulaciju u Tabeli 20. Nakon 10 minuta, sve formulacije A1, A2 i B su bile superiorne u odnosu na tablete iz Primera 1-7, i stoga su ispunili ciljne zahteve za rastvaranje čvrstog doznog oblika.
Tabela 20.
Primer 20 Uticaj distribucije veličine čestica ćilibarne kiseline
[0183] Uticaj distribucije veličine čestica ćilibarne kiseline na stopu formiranja sukcinil adukta procenjen je za kiselinu kako je primljena (široka distribucija veličine čestica do prečnika od 1 mm) i tri vrste prosejavanja kiseline. Manje veličine čestice kiseline rezultovale su u većoj stopi formiranja nečistoća zbog veće specifične površine koja omogućava veću frekvenciju kontakata sa slobodnom bazom API. Stoga kiselina sa veličinom čestica većom od približno 100 mikrona bila je poželjna u formulaciji proizvoda leka da bi se poboljšala hemijska stabilnost.
Tabela 21.
Primer 21 Analiza fizičke stabilnosti
[0184] Spektroskopski kvantitativni Raman postupak je razvijen da bi se procenila fizička stabilnost formulacija. Raman postupak koristi Kaiser Optical Systems PhAT sondu i model kvantifikacije je izgrađen korišćenjem seta kalibracionih standarda pripremljenih od API, API sukcinat kompleksa i ekscipijenata. Relativne stabilnosti Formulacija A1 i B su procenjene određivanjem količine API sukcinat kompleksa u formulaciji nakon skladištenja tablete na 30 do 50°C i do 75% RH do 1 meseca.
[0185] Formulacija B je pokazala manju konverziju u sukcinatni kompleks u odnosu na Formulaciju A1. Količina konverzije se povećala tokom vremena i bila je ubrzana uslovima skladištenja sa višom temperaturom i vlažnošću.
[0186] Količina API sukcinatnog kompleksa formiramnog pod različitim uslovima temperature i vlažnosti za formulaciju A1 i B je prikazana u Tabeli 22 u funkciji vremena, gde se "LOD" odnosi na granicu detekcije i "LOQ" se odnosi na granicu kvantifikacije.
Tabela 22. Konverzija slobodne baze API u API sukcinat kompleks
[0187] Procenjena je fizička stabilnost prototipa ne-obložene tablete formulacije A1 pod otvorenim uslovima. Tablete su podvrgnute povišenoj temperaturi i vlažnosti. Konverzija u sukcinatni kompleks je uočena u uzorcima pod stresom korišćenjem Raman spektroskopije.
[0188] Hemijska čistoća Formulacija A1 i B je upoređena nakon skladištenja od 1 meseca na 40°C / 75% RH. Kao što je prikazano u Tabeli 23, Formulacija B pokazala je značajno niži stepen formiranja ukupne nečistoće u odnosu na Formulaciju A1.
Tabela 23: Degradacija Formulacija A1 i B nakon 1 meseca na 40C/75% RH
[0189] Na osnovu ovih podataka, određenoje da vlažnost (%RH) ima značajan uticaj na stopu API konverzije od slobodne baze u sukcinat kompleks. Povećanje temperature je takođe uticalo na konverziju u kompleks, ali je imalo slabiji efekat od vlažnosti.
[0190] Tablete koje su pre-ekvilibrisane u 60% RH pre pakovanja u foliju pokazale su rapidno formiranje sukcinat kompleksa. Podaci za 9 nedeljnu stabilnost ukazali su da kontrola aktivnosti vode u tabletama je bila neophodna da se minimizuje formiranje palbociklib sukcinat kompleksa u proizvodu leka. Formulacija B (koja sadrži ekstragranularni natrijum stearil fumarat kao lubrikant) pokazala je manju konverziju u sukcinat kompleks u poređenju sa formulacijom A1 (koja inkorporira magnezijum stearat kao ekstragranularni lubrikant) pod uslovima visoke vlažnosti (75%RH).

Claims (24)

Patentni zahtevi
1. Čvrsti dozni oblik koji sadrži od 10 tež% do 35 tež% palbocikliba, od 5 tež% do 25 tež% ćilibarne kiseline, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
2. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 1 koji sadrži oko 20 tež% palbocikliba.
3. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 1 ili 2 koji sadrži od 5 tež% do 15 tež% ćilibarne kiseline, i poželjno oko 10 tež% ćilibarne kiseline.
4. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži najmanje jedan razblaživač, i naznačeno time da razblaživač sadrži od 50 tež% do 75 tež% čvrstog doznog oblika.
5. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time da je razblaživač izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, laktoza monohidrata, manitola, sorbitola, ksilitola, magnezijum karbonata, dvobaznog kalcijum fosfata i trobaznog kalcijum fosfata.
6. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži najmanje jedan lubrikant, i naznačeno time da lubrikant sadrži od 0.5 tež% do 10 tež% čvrstog doznog oblika.
7. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time da je lubrikant izabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata i natrijum stearil fumarata.
8. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži najmanje jedno sredstvo za raspadanje, i naznačeno time da sredstvo za raspadanje sadrži od 5 tež% do 10 tež% čvrstog doznog oblika.
9. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time da sredstvo za raspadanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od krospovidona, kroskarmeloza natrijuma i natrijum skrob glikolata.
10. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, u obliku tablete.
11. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da je tableta obložena filmom.
12. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da je tableta dvoslojna tableta.
13. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12 naznačeno time da je tableta pripremljena suvom granulacijom.
14. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time da dozni oblik kada je dodat u test medijum koji sadrži 500 mL 10 mM pH 5.5 acetatnog pufera na 37°C u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm rastvara: (a) ne manje od 35% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 45% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 55% za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a), (b) i (c).
15. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time da dozni oblik kada je dodat u test medijum koji sadrži 500 mL 50 mM pH 6.5 fosfatnog pufera i 0.1 M NaCl na 37°C u standardnom USP 2 aparatu sa rotirajućim lopaticama sa lopaticama koje se vrte na 50 rpm rastvara: (a) ne manje od 40% palbocikliba za 15 minuta; (b) ne manje od 35% palbocikliba za 30 minuta; (c) ne manje od 25% palbocikliba za 60 minuta; ili (d) dva ili više od (a),(b) i (c).
16. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time da dozni oblik: (a) ima srednju vrednost odnosa sitosti/gladovanja površine pod krivom koncentracije u plazmi nasuprot vremenu (AUC) od 0.8 do 1.25 nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) ima srednju vrednost odnosa sitosti/gladovanja maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) od 0.8 do 1.25 nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
17. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time da dozni oblik: (a) obezbeđuje srednju vrednost AUC gladovanja u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti AUC gladovanja za kontrolnu oralnu kapsulu sa trenutnim oslobađanjem (IR) koja sadrži ekvivalentnu količinu palbocikliba nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) obezbeđuje srednju vrednost Cmaxgladovanja u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti Cmaxgladovanja kontrolne oralne kapsule sa trenutnim oslobađanjem (IR) koja sadrži ekvivalentnu količinu palbocikliba nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
18. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time da dozni oblik obezbeđuje: (a) srednju vrednost AUC u prisustvu inhibitora protonske pumpe (PPI) u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti AUC u odsustvu PPI nakon primene jedne oralne doze na subjekta; (b) srednju vrednost Cmaxu prisustvu inhibitora protonske pumpe (PPI) u opsegu od 80% do 125% srednje vrednosti Cmaxu odsustvu PPI nakon primene jedne oralne doze na subjekta; ili (c) oba (a) i (b).
19. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time da PPI je rabeprazol.
20. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time da dozni oblik pokazuje manje od 0.05% kiselog adukta po težini nakon skladištenja od 1 godine na 25°C i 60% RH.
21. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, naznačeno time da količina palbocikliba u doznom obliku je 25 mg, 75 mg, 100 mg ili 125 mg.
22. Čvrsti dozni oblik prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time da količina palbocikliba u doznom obliku je 125 mg.
23. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22 naznačeno time da palbociklib je prisutan u kristalnom ili amorfnom obliku, ili u smeši amorfnih i kristalnih oblika.
24. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23 za upotrebu u lečenju kancera.
RS20191623A 2015-06-04 2016-05-24 Čvrsti dozni oblici palbocikliba RS59672B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562171177P 2015-06-04 2015-06-04
US201662332973P 2016-05-06 2016-05-06
EP16726192.4A EP3302565B1 (en) 2015-06-04 2016-05-24 Solid dosage forms of palbociclib
PCT/IB2016/053040 WO2016193860A1 (en) 2015-06-04 2016-05-24 Solid dosage forms of palbociclib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59672B1 true RS59672B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=56092955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191623A RS59672B1 (sr) 2015-06-04 2016-05-24 Čvrsti dozni oblici palbocikliba

Country Status (31)

Country Link
US (2) US11065250B2 (sr)
EP (2) EP3636283A1 (sr)
JP (3) JP2017002034A (sr)
KR (2) KR102068423B1 (sr)
CN (2) CN113616606A (sr)
AU (2) AU2016272881C1 (sr)
BR (1) BR112017025398A2 (sr)
CA (1) CA2931892A1 (sr)
CL (1) CL2017003089A1 (sr)
CO (1) CO2017012362A2 (sr)
CR (1) CR20170540A (sr)
CY (1) CY1122454T1 (sr)
DK (1) DK3302565T3 (sr)
DO (1) DOP2017000280A (sr)
ES (1) ES2764459T3 (sr)
HK (1) HK1250570A1 (sr)
HR (1) HRP20192065T1 (sr)
HU (1) HUE047477T2 (sr)
IL (2) IL255632A (sr)
LT (1) LT3302565T (sr)
MX (2) MX376083B (sr)
PE (1) PE20180395A1 (sr)
PL (1) PL3302565T3 (sr)
PT (1) PT3302565T (sr)
RS (1) RS59672B1 (sr)
RU (1) RU2686840C1 (sr)
SA (1) SA517390473B1 (sr)
SI (1) SI3302565T1 (sr)
TW (2) TWI635863B (sr)
WO (1) WO2016193860A1 (sr)
ZA (1) ZA201707780B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2350096B1 (en) 2008-10-02 2019-12-11 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
WO2017115315A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of palbociclib
CN105816437B (zh) * 2016-03-29 2018-08-03 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN108210454A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 深圳市华力康生物医药有限公司 一种帕布昔利布的口服乳剂及其制备方法
EP3570839B1 (en) * 2017-01-20 2020-12-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
KR102636273B1 (ko) * 2017-03-08 2024-02-16 신알엑스 파마, 엘엘씨 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 제약 제제
CN110573183A (zh) * 2017-04-21 2019-12-13 上海方楠生物科技有限公司 一种帕博西林组合物及其制备方法
MX2019014201A (es) * 2017-05-31 2020-01-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica que comprenden (e)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloxi)-n-ter-butilbenza mida, proceso para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de las mismas.
CN106970177B (zh) * 2017-06-06 2018-05-15 北京元延医药科技股份有限公司 帕博西尼中间体及其杂质的分析检测方法
CA3069563A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation comprising vonoprazan
EA202090402A1 (ru) * 2017-07-28 2020-05-19 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая пальбоциклиб
CN110997666A (zh) * 2017-09-19 2020-04-10 浙江华海药业股份有限公司 N-甲酰基帕博西尼及其制备方法和用途以及帕博西尼制剂及其质量控制方法
AU2018354423B2 (en) * 2017-10-27 2024-11-07 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN108014343A (zh) * 2017-12-21 2018-05-11 孟斯琴 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法
CN108066303A (zh) * 2017-12-31 2018-05-25 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗癌药物组合物及其制备方法
JP2021514975A (ja) 2018-02-27 2021-06-17 ファイザー・インク サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびｂｅｔ−ブロモドメイン阻害剤の組合せ
EP4309656A3 (en) 2018-05-14 2024-02-28 Pfizer Inc. Oral solution formulation
JP7550393B2 (ja) * 2018-05-15 2024-09-13 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド 低分子ｅｇｆｒ阻害剤を含む医薬組成物及びその製造方法
CN108653222A (zh) * 2018-07-03 2018-10-16 威海贯标信息科技有限公司 一种帕博西尼片剂组合物
JP7469293B2 (ja) 2018-08-17 2024-04-16 エイドス セラピューティクス，インコーポレイティド Ａｇ１０の製剤
CN109575021B (zh) * 2019-01-22 2020-09-18 北京海美桐医药科技有限公司 一种哌柏西利的制备方法
WO2020157709A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
SG11202110585SA (en) * 2019-04-11 2021-10-28 Goldfinch Bio Inc Spray-dried formulation of a pyridazinone trpc5 inhibitor
IL293940B1 (en) 2019-12-16 2026-01-01 Lunella Biotech Inc Selective cancer drugs cdk4/6 inhibitors
US12319690B2 (en) 2019-12-16 2025-06-03 Lunella Biotech, Inc. Selective CDK 4/6 inhibitor cancer therapeutics
IL298872A (en) * 2020-06-19 2023-02-01 Acerta Pharma Bv Acalabrutinib maleate dosage forms
AU2021299348A1 (en) * 2020-07-02 2023-02-02 Artham Therapeutics Inc. Oral pharmaceutical composition and method for producing same
US20230321042A1 (en) 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
CN114246872B (zh) * 2020-09-24 2024-02-06 南京济群医药科技股份有限公司 一种改善羟乙磺酸哌柏西利流动性的工艺方法及组合物
CN114306245A (zh) * 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
EP4302755B1 (en) 2022-07-07 2025-08-20 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
WO2024133726A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024132652A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024258856A1 (en) * 2023-06-12 2024-12-19 Arvinas Operations, Inc. Solid oral dosage forms of estrogen receptor degraders
KR20250048897A (ko) 2023-10-04 2025-04-11 삼진제약주식회사 용해도 및 안정성이 개선된 팔보시클립을 포함하는 약학 조성물
KR102908668B1 (ko) * 2023-10-11 2026-01-06 경희대학교 산학협력단 화합물과 설폰산 또는 카르복시산의 결정체, 및 이를 포함하는 유방암 치료를 위한 약학적 조성물
KR20250062261A (ko) 2023-10-30 2025-05-08 신풍제약주식회사 향상된 용해도 및 안정성을 가지는 팔보시클립의 제약학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2025156193A1 (en) * 2024-01-25 2025-07-31 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib dosage form
WO2025226228A1 (en) * 2024-04-22 2025-10-30 Ilko Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A novel formulation for palbociclib tablet

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
DE60303009T2 (de) 2002-01-22 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
JP4053073B2 (ja) * 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
CA2619035A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
GB0517204D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
EP2387994A1 (en) 2006-01-27 2011-11-23 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
RU2009108006A (ru) 2006-09-08 2010-10-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Синтез 2-(пиридин-2-иламино)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-онов
GEP20115306B (sr) 2006-09-15 2011-10-10 Pfizer Prod Inc
US9238571B2 (en) * 2009-09-30 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Limited Formulations for c-Met kinase inhibitors
BR112012031516A2 (pt) 2010-06-09 2016-11-08 Abbott Lab dispersões sólidas contendo inibidores de quinase
DK2782557T3 (en) 2011-11-23 2018-12-10 Array Biopharma Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
CA2860098A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
PL2958916T3 (pl) 2013-02-21 2019-01-31 Pfizer Inc. Stałe postacie selektywnego inhibitora CDK4/6
LT3033086T (lt) 2013-08-14 2021-12-27 Novartis Ag Kombinuota terapija vėžiui gydyti
CA2929181A1 (en) * 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
CN105816437B (zh) 2016-03-29 2018-08-03 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200006633A (ko) 2020-01-20
JP2017002034A (ja) 2017-01-05
EP3302565B1 (en) 2019-11-06
ZA201707780B (en) 2020-05-27
CL2017003089A1 (es) 2018-05-11
MX2020003825A (es) 2020-08-06
CR20170540A (es) 2018-02-02
KR102369405B1 (ko) 2022-03-02
ES2764459T3 (es) 2020-06-03
CO2017012362A2 (es) 2018-03-28
TWI635863B (zh) 2018-09-21
TWI763881B (zh) 2022-05-11
IL255632A (en) 2018-01-31
CN107666914A (zh) 2018-02-06
PL3302565T3 (pl) 2020-06-01
WO2016193860A1 (en) 2016-12-08
LT3302565T (lt) 2019-12-27
AU2019204689A1 (en) 2019-07-18
JP2023112149A (ja) 2023-08-10
DK3302565T3 (da) 2020-01-02
CA2931892A1 (en) 2016-12-04
SA517390473B1 (ar) 2022-12-11
EP3302565A1 (en) 2018-04-11
MX376083B (es) 2025-03-07
CY1122454T1 (el) 2021-01-27
AU2019204689B2 (en) 2020-12-03
NZ737391A (en) 2023-11-24
TW201906611A (zh) 2019-02-16
US20210315900A1 (en) 2021-10-14
PT3302565T (pt) 2020-01-14
HUE047477T2 (hu) 2020-04-28
MX2017015579A (es) 2018-03-27
KR20180015232A (ko) 2018-02-12
US20180207100A1 (en) 2018-07-26
KR102068423B1 (ko) 2020-01-20
AU2016272881B2 (en) 2019-04-11
PE20180395A1 (es) 2018-02-28
JP7627302B2 (ja) 2025-02-05
AU2016272881A1 (en) 2017-12-07
DOP2017000280A (es) 2018-01-15
EP3636283A1 (en) 2020-04-15
TW201711687A (zh) 2017-04-01
CN113616606A (zh) 2021-11-09
JP2021167343A (ja) 2021-10-21
HK1250570A1 (zh) 2018-12-28
US11065250B2 (en) 2021-07-20
RU2686840C1 (ru) 2019-05-06
AU2016272881C1 (en) 2019-10-03
HRP20192065T1 (hr) 2020-02-21
IL287437A (en) 2021-12-01
BR112017025398A2 (pt) 2018-08-07
SI3302565T1 (sl) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7627302B2 (ja) パルボシクリブの固形剤形
JP6404217B2 (ja) エンザルタミドの製剤
KR100501034B1 (ko) 셀레코시브 조성물
EP4025192B1 (en) Process for producing a tablet comprising glp-1 peptides
WO2011001202A1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
US20140335176A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
WO2004087109A1 (ja) 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤
JP2003201256A (ja) 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤
EA036922B1 (ru) Состав церитиниба
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
WO2005082329A2 (en) Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
KR20040047920A (ko) 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제
HK40063384A (en) Solid dosage forms of palbociclib
KR102136459B1 (ko) 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
CN121311218A (zh) 雌激素受体降解剂的固体口服剂型