RS59678B1 - Derivati 8-hidroksi-hinolina - Google Patents

Derivati 8-hidroksi-hinolina

Info

Publication number
RS59678B1
RS59678B1 RS20191622A RSP20191622A RS59678B1 RS 59678 B1 RS59678 B1 RS 59678B1 RS 20191622 A RS20191622 A RS 20191622A RS P20191622 A RSP20191622 A RS P20191622A RS 59678 B1 RS59678 B1 RS 59678B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
methyl
branched
carbon atoms
Prior art date
Application number
RS20191622A
Other languages
English (en)
Inventor
László Puskás
Csaba Szabó
Iván KANIZSAI
Márió GYURIS
Ramóna MADÁCSI
Béla ÓZSVÁRI
Liliána FEHÉR
Gábor Tamás
Original Assignee
Avidin Kutato Fejlesztoe Es Kereskedelmi Korlatolt Feleloessegue Tarsasag
Soneas Kutato Korlatolt Felelossegu Tarsasag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avidin Kutato Fejlesztoe Es Kereskedelmi Korlatolt Feleloessegue Tarsasag, Soneas Kutato Korlatolt Felelossegu Tarsasag filed Critical Avidin Kutato Fejlesztoe Es Kereskedelmi Korlatolt Feleloessegue Tarsasag
Publication of RS59678B1 publication Critical patent/RS59678B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Naš pronalazak se odnosi na upotrebu novih derivata 8-hidroksi-hinolina prema pronalasku u lečenju i prevenciji različitih bolesti, pre svega onih bolesti koje su povezane sa neurološkim i/ili oksidativnim stresom.
[0002] Naš pronalazak otkriva citoprotektivne agense i metalne agense za obrazovanje helata i njihovu medicinsku upotrebu. Dalje, predmet našeg pronalaska su jedinjenja za upotrebu u lečenju ishemije, reperfuzione povrede, kardiovaskularnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja (uključujući Alchajmerovu bolest i Hantingtonovu bolest) i traume. Dalje, predmet našeg pronalaska su jedinjenja za upotrebu u lečenju depresije i drugih neuropsihijatrijskih poremećaja, uključujući anksiozne poremećaje. Sledeći cilj našeg pronalaska je lečenje povreda jetre, bubrega ili pluća. Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti kao neuroprotektivna i kardioprotektivna sredstva i za lečenje neuropsihijatrijskih poremećaja.
[0003] Različite etiološke povrede ćelija i ćelijska smrt glavne su karakteristike brojnih kardiovaskularnih, neuroloških i zapaljenskih poremećaja. Povrede ćelija mogu se pojaviti kao rezultat ćelijske hipoksije ili ishemije, stvaranja različitih vrsta oksidanasa ili slobodnih radikala i / ili prekomerne proizvodnje različitih bioloških posrednika (citokini, hemokini, lipidni posrednici). Ovi procesi su često međuzavisni; pa se ti delovi pojavljuju kao delovi samopojačavajućeg („suicidnog“) unutarćelijskog ciklusa i čine odredujuću osnovu mnogih bolesti kod ljudi. Iako se ćelijska smrt obično kvalifikuje kao apoptoza ili nekroza, ova dva oblika predstavljaju samo dva kraja spektra oblika ćelijskih povreda. Intracelularni mehanizmi koji učestvuju u gore navedenim procesima ćelijske smrti su složeni, ali često aktiviraju porodicu efektora ćelijske smrti koja se naziva kaspaza i mitohondrijska disfunkcija, depolarizacija mitohondrija, stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika i oslobađanje mitohondrijskih komponenata u citosolu (opsežna literatura: Szabó, 2005; Duprez et al., 2009; Degterev es Yuan, 2008; Wang et al., 2009). Put ćelijske smrti uključuje aktivaciju poli (ADP-riboze) polimeraze (PARP). Poslednji enzim je eksprimiran u jedru (opsežna literatura: Jagtap i Szabo, 2005).
[0004] Jedinjenja koja sprečavaju ćelijsko oštećenje i ćelijsku smrt obično se nazivaju „citoprotektivna“ jedinjenja. Citoprotekcija se može postići mnogim farmakološkim i biohemijskim metodama. Ovde su navedeni sledeći primeri: sredstva za uklanjanje (hvatači) oksidansa i slobodnih radikala, inhibitori određenih "puteva efektora smrti", stabilizacija ćelijskih membrana, itd. Tokom ishemije ili nekoliko povezainh procesa bolesti, katjoni gvožđa i bakra se oslobađaju iz tkiva koja katalizuju stvaranje radikala bez hidroksi tokom Haber-Weiss-ove reakcije na poznati način prouzrokujući ćelijske povrede. Neaktivacija ili stvaranje helata ovih metalnih katjona može dovesti do citoprotektivnog efekta. Tako su izvedeni eksperimenti za ublažavanje katalitičke efikasnosti katjona gvožđa i bakra na takav način da su primenjeni sideroforama koje stvaraju helat gvožđa (npr. deferoksamin) (Lewen et al., 2000; Britton et al., 2002).
[0005] Poznato je da se glutamat oslobađa zajedno sa katjonima cinka iz sinaptozoma ćelija nervnog sistema koristeći glutamat kao hemijski mesendžer. Obično se cink oslobođen u nervnoj sinapsi brzo ponovo ugrađuje u sinaptozome. Kao rezultat ishemije, trajnih napada i cerebralne lezije, cink oslobođen iz sinaptozoma akumulira se u vanćelijskoj tečnosti koja okružuje neurone. Kada prekomerna količina cinka uđe u ćelijsko telo, cink može izazvati smrt ćelije putem apoptoze i nekroze. Cink-helat koji se formira kroz taj mehanizam može rezultirati neuroprotekcijom i uticati na ishod različitih neuropsihijatrijskih bolesti. (Regland et al., 2001; Koh et al., 1996).
[0006] Zbog toga, cink-helatna sredstva mogu biti korisna u lečenju Alzhemierove bolesti vezanjem cinka koji se pojavljuje u plakovima i tako slabe strukturu plakova (Frederickson et al., 2005; Schafer et al., 2007). Cink-helatna sredstva mogu takođe biti korisna u lečenju Hantington-ove bolesti (Nguyen et al., 2005).
[0007] Prema drugom načinu citoprotekcije, indukuju se intracelularni putevi koji posreduju u zaštitnim efektima. Prototip ovog pristupa je takozvano „ishemijsko predkondicioniranje“ gde ćelije ili organi kratko vreme budu podvrgnuti ishemiji da bi se indukovala prekomerna regulacija citoprotektivnih gena (npr. geni antioksidantnih enzima, proteini toplotnog šoka i drugi ). Eksprimiranje hem oksigenaze (HO-1) enzima pokazala je citoprotekciju u nekoliko eksperimentalnih sistema (npr. Li et al., 2007; Idris i sar., 2008).
[0008] Prethodne prijave patenta koje se odnose na citoprotektivni pristup odnose se na sledeće: inhibitore različitih apoptotskih puteva ili efektora (npr. US 6,949,516; US 6,737,511; US 6,544,972; US 6,521,617; US 6,495,522; US 7,604,989; US 7,601,846; US 7,533,852) ; održavanje mitohondrijske funkcije tokom povrede ćelije (npr. US 6,552,076; US 6,511,966; US 7,550,439; US 7,528; 174); direktna inhibicija katalitičke aktivnosti PARP enzima (npr. US 6,476,048; US 6,531,464; US 7,601,719; US 7,595,406; US 7,550,603; US 7,449,464; US 7,217,709; US 6,956,053; US 6,534,651); prekomerna regulacija citoprotektivnih gena (uključujući hem oksigenazu) (npr. US 7,524,819; US 7,364,757).
[0009] WO 2008/014602 Al otkriva hinolinska jedinjenja koja su korisna u lečenju poremećaja izazvanih oksidativnim stresom i neurodegenerativnih poremećaja, uključujući ishemiju / reperfuziju i povredu Alchajmerovu bolest.
[0010] Jedinjenja koja se koriste za inhibiciju stresa endoplazmatičnog retikuluma opisana su u publikaciji američke prijave patenta br.2008/293699.
[0011] Nedavno su vršena ćelijska ispitivanja skrininga za sistematsku identifikaciju citoprotektivnih jedinjenja. U ovom testu simuliran je određeni oblik ćelijske povrede i hemijska biblioteka je pregledana kako bi se identifikovala jedinjenja koja sprečavaju ili zadržavaju ćelijsku povredu. (npr. Gero et al., 2007). Screening testovi ne identifikuju mehanizam efekta, međutim, mogu se prepoznati pomoću sekundarnih testova.
[0012] Pomoću metoda skrininga baziranog na ćelijama, pronašli smo i identifikovali nove derivate hidroksi-hinolina. Ova jedinjenja štite ćelije od povreda izazvanih oksidativnim stresom, pa se mogu potencijalno da koriste u lečenju brojnih bolesti. Jedinjenja prema pronalasku imaju različite ćelijske efekte, npr. heliranje gvožđa, inhibicija PARP-aktivacije, inhibicija mitohondrijske disfunkcije, aktiviranje hem oksigenaze i formiranje helata sa jonima gvožđa. Tokom primene našeg pronalaska, dodati su helirajući agensi u obliku bez katjona gvožđa, cinka i bakra, tako da ova jedinjenja formiraju komplekse sa gornjim kationima kada su u kontaktu sa fiziološkim sistemom.
[0013] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže helirajuće agense kao aktivno sredstvo, koji nisu u složenoj vezi sa katjonima gvožđa, bakra ili cinka.
[0014] Sledeći cilj našeg pronalaska je neuroprotektivni i / ili kardioprotektivni postupak za pacijente koji pate od stanja povezanih sa ćelijskom smrti. Neuroprotekcija i / ili kardioprotekcija se postižu u skladu sa našim pronalaskom na način da se jedinjenje prema našem pronalasku, koje može zaštititi ćelije od citotoksičnih napada, daje pacijentu kome je potrebno lečenje.
[0015] Predmet našeg pronalaska sa jedne strane su jedinjenja opšte formule (I) i njihove terapeutski prihvatljive soli
gde su R1, R2, R3, R4i n kao što je definisano u patentnom zahtevu 1,
za upotrebu u profilaksi ili lečenju ishemije, reperfuzione povrede, kardiovaskularnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja (uključujući naročito Alchajmerovu bolest i Hantingtonovu bolest), traume, neuropsihijatrijske bolesti (uključujući naročito depresiju i anksiozne poremećaje) i povrede jetre, bubrega i pluća.
[0016] Ovde je opisana, ali nije deo pronalaska, grupa jedinjenja opšte formule (I) u kojoj
R1predstavlja grupu supstituisanu grupom koja povlači elektrone u para položaju, ili grupu supstituisanu grupom koja povlači elektrone u meta položaju, ili gornju grupu supstituisanu grupom za davanje elektrona u orto, meta ili para položaju; ili R1predstavlja grupu dvostruko supstituisanu sa grupama koje povlače elektrone u meta i para položajima; ili R1predstavlja grupu dvostruko supstituisanu grupama koje povlače elektrone u orto i para položajima; ili R1predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikličnu grupu;
R3predstavlja aromatičnu grupu supstituisanu elektron akceptorskom grupom u para položaju; ili R3predstavlja heteroaromatičnu ili alicikličku grupu nesupstituisanu ili supstituisanu alkil grupom i / ili grupama koje povlače elektrone u orto, meta ili para položaju;
R2i R4predstavljaju atom vodonika; i
n je 1.
Ovde je opisana, ali nije deo pronalaska, grupa jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R1predstavlja fenil grupu opciono jednostruku ili dvostruko supstituisanu nitro grupom, trifluormetil grupom, hidroksi grupom, atomom fluora ili izopropoksi grupom, ili piridil grupom
R2predstavlja atom vodonika;
R3predstavlja fenil grupu koja je opciono jednostruko ili dvostruko supstituisana trifluormetil grupom ili metoksikarbonilnom grupom ili piridil grupom opciono jednostruko ili dvostruko supstituisanom metil grupom, atomom fluora, nitro grupom ili pirimidilnom, pirolidinilnom, oksazolidinil grupom ili pirazolil grupom;
R4predstavlja atom vodonika; i
n je 1.
[0017] Posebna prednost se daje derivatima 8-hidroksi-hinolina pomenuti kao jedinjenja iz naslova iz primera.
Kratak opis slika:
[0018]
Sl. 1a, 1b i 1c ilustruju efekat smanjenja reperfuzione povrede jedinjenja prema primeru 1 posle transplantacije srca;
Sl. 2 ilustruje dejstvo više jedinjenja prema pronalasku na ćelijsku smrt uzrokovanu vodonik peroksidom in vitro na ćelije jetre;
Sl. 3 ilustruje dejstvo više jedinjenja prema pronalasku na ćelijsku smrt uzrokovanu vodonik peroksidom in vitro na kombinovane neurone i astrocite;
Sl. 4 ilustruje efekat jedinjenja prema primeru 1 u testovima prema proceduri izdignutog plus lavirinta
i
Sl. 5 ilustruje efekat jedinjenja prema Primeru 1 u testovima prinudnog
plivanja.
[0019] Izraze korišćene u opisu treba tumačiti na sledeći način: "niža alkil grupa" označava razgranatu ili nerazgranatu alkil grupu sa 1-4 atoma ugljenika (npr. metil, etil, izopropil itd. grupa).
[0020] Izraz "niža alkenil grupa" označava razgranatu ili nerazgranatu alkenil grupu sa 2-4 atoma ugljenika (npr. alil ili propenil grupa).
[0021] Izraz "cikloalkil grupa" označava ciklične grupe koje sadrže 3-8 atoma ugljenika (npr. ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, itd. grupa).
[0022] Izraz "aril grupa" označava monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe (npr. fenil, naftil itd. grupa).
[0023] Izraz "aralkil grupa" označava alki grupe mono- ili di- supstituisane gornjim aril grupama koje ispunjavaju gornju definiciju (npr. benzil, beta feniletil itd. grupa).
[0024] Izraz "heterociklična grupa" označava aromatične grupe sa 3 do 7, poželjno 5 ili 6 članova koji sadrže jedan ili više atoma kiseonika, azota i / ili sumpora (npr. piridil, pirimidil, pirolil, oksazolil itd. grupa).
[0025] Izraz "atom halogena" označava atom broma, fluora, hlora ili joda; prednost se daje atomima fluora i hlora. Supstituenti „grupe koja povlači elektrone“ su poželjno atomi halogena, trifluormetil ili nitro grupe.
[0026] Među supstituentima koji “doniraju elektrone”, pominju se niže alkil grupe (npr. metil grupa).
[0027] "Kiselinska funkcionalna grupa" može biti bilo koja estarska grupa (niži alkoksikarbonil, poželjno metoksikarbonil grupa) ili nitrilna ili kiselinska amidna grupa.
[0028] Jedinjenja opšte formule (I) formiraju soli sa bazama na hidroksilnim grupama ili sa kiselinama na atomu azota. Za stvaranje soli, mogu se koristiti farmaceutski prihvatljive baze (npr. hidroksidi alkalnih metala, kao što su natrijum ili kalijum hidroksid) ili farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline (npr. hlorovodonična kiselina, bromovodonik, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, benzen sulfonska kiselina, p-toluen sulfonska kiselina, metan sulfonska kiselina, itd.).
[0029] Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli okarakterisan je time što derivat 8-hidroksikinolina opšte formule (II)
reaguje sa okso-jedinjenjem opšte formule (III)
(u kojima su supstituenti formule kao što je gore definisano i R3 'može biti nezavisno odabran od mogućih značenja R3, a R3' može takođe biti i atom vodonika; i R3 i R3' mogu biti povezani jedni sa drugima formirajući ciklični sekundarni amin) tada se dobijeno jedinjenje formule (I) po izboru transformiše u svoju farmaceutski prihvatljivu so ili oslobađa iz soli.
[0030] Reakcija se izvodi korišćenjem modifikovane Betti reakcije, koja je poznata metoda (Betti, 1900; Betti, 1903; Phillips et al., 1954; Phillips et al., 1956; Phillips, 1956).
[0031] Reakcija je izvedena u rastvaraču. Voda ili organski rastvarači (npr. acetonitril) se mogu koristiti kao reakcioni medijum. Po izboru se reakcija izvodi u prisustvu kiselog katalizatora (npr. mravlje kiseline).
[0032] Za dobijanje jedinjenja prema pronalasku - zavisno od polaznih materijala -korišćen je sledeći postupak A ili B:
Postupak A:
[0033] Suspendovati ili rastvoriti 1 mmol aldehida u 2 x zapremine vode i doda se u reakcionu smešu 1,1 ekvivalent primarnog amina. Čuvati 1 sat na 60 ° C i u vruću smešu dodati kap po kap rastvora 0,6 ekvivalenta 8-hidroksi-hinolina rastvorenog u zapremini acetonitrila ili acetona koja je dvostruka zapremine vode. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu i meša dok ne dođe do taloženja. Reakcija je praćena pomoću HPLC i TLC. Profiltrirati talog, isprati acetonitrilom i osušiti.
Postupak B:
[0034] Rastvoriti 1 mmol aldehida u 3x zapremini acetonitrila i u reakcionu smešu dodati 1 ekvivalent amina, 0,6 ekvivalenta 8-hidroksi-kinolina i 1V / V% mravlje kiseline. Mešati smešu do pojave taloga ili do početka nestajanja mrlja hinolina. Obraditi smešu filtracijom, isprati acetonitrilom, hromatografisati sa smešom heksana (smeša izomera) / etil acetata i rekristalisatiiz alkohola ili acetonitrila.
[0035] Po završetku reakcije, izolovati željeni proizvod iz reakcione smeše korišćenjem uobičajenih postupaka (npr. filtracija ili centrifugiranje) i prečistiti poznatim postupcima (rekristalizacija ili hromatografija) po potrebi.
[0036] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivno sredstvo i inertni čvrsti ili tečni farmaceutski nosač i / ili ekscipijens.
[0037] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti čvrste (npr. tableta, kapsula), polučvrste (npr.supozitorije/čepići) ili tečne (npr. rastvor za injektiranje). Preparati se mogu davati oralno, rektalno ili parenteralno. Ovde opisane kompozicije mogu da sadrže uobičajene terapeutski pogodne nosače i / ili ekscipijense (npr. skrob, celulozu ili derivate celuloze, laktozu, manitol, natrijum hlorid, natrijum karbonat, saharozu, maltozu, kalcijum karbonat itd.).
[0038] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se koristiti za lečenje neuroloških i / ili oksidativnih bolesti povezanih sa stresom tokom kojih se terapeutski efikasna količina jedinjenja opšte formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli daje pacijentu kojem je lečenje potrebno. Neurološke ili oksidativne bolesti povezane sa stresom su izabrane od sledećih bolesti: ishemija, reperfuziona povreda, kardiovaskularni poremećaji, neurodegenerativni poremećaji (uključujući naročito Alchajmerovu bolest i Hantingtonovu bolest), traume, neuropsihijatrijske bolesti (uključujući naročito depresiju i anksiozne poremećaje) i povrede jetre, bubrega i pluća.
[0039] Prema gore navedenom, ovde opisane farmaceutske kompozicije se mogu koristiti kao neuroprotektivna i kardioprotektivna sredstva, u slučaju povreda jetre, bubrega i pluća i za lečenje ili prevenciju depresije, anksioznih poremećaja, Alchajmerove bolesti i Hantington-ove bolesti.
[0040] Daljnji našeg pronalaska su opisani u nižim primerima bez ograničavanja opsega zaštite na primere.
HEMIJSKI PRIMERI
Primer 1: 7 - ((6-metilpiridin-2-ilamino) (4-nitrofenil) metil) hinolin-8-ol
[0041]
Postupak A:
[0042] U 10,1 g (18,5 mmol, Sigma) 4-nitro-benzaldehid dodata je u kapima voda (20 ml), a zatim je dodat 2-amino-6-pikolin (7,95 g, 1,1 ekvivalent, Aldrich) u limun žutu suspenziju uz intenzivno mešanje. Posle promene boje (od limun žute u narandžasto žutu), suspenziji je dodat rastvor 5,82 g 8-hidroksi-hinolina (0,6 ekvivalenta, Sigma) sa 20 ml acetona (Molar) i reakcioni sud je zagrevan na 60 ° C tokom 4 sata, a zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature. Talog žutog praha je profiltriran (7,87 g 50,8%), ispran malom količinom acetona; njegova čistoća je proverena pomoću HPLC (≥99,5%).
Postupak B:
[0043] 4-nitro-benzaldehid (2,8 g, 18,5 mmol, Sigma) je rastvoren u apsolutnom acetonitrilu (15 ml, Molaran), a limun žuti rastvor uz mešanje je dodat 2-amino-6-pikolin (2 g, 1 ekvivalent, Aldrich). U smešu je dodato 1,61 g 8-hidroksi-hinolina (0,6 ekvivalenta, Sigma) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom četiri dana. Proizvod je staložen (4,2 g, 27,1%), profiltrira, molekulska masa proizvoda je potvrđena masenom spektroskopijom, a struktura je prikazana sa NMR (MV: 386,1), i čistoća je proverena sa HPLC (≥99,6%)
1
C22H18N4O3(MT: 386,1); t.t.: 157-160 °C; HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr= 7,14 min<1>H NMR 1 (DMSO) δ 2,2 (3H, s, CH3), 6,37 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz, NHCH), 7,28 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,9 i 8,8 Hz), 7,50-7,55 (1H, m),7,59-7,66 (3H, m), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10.1 (1H, širok s, OH)<13>C NMR 1 (DMSO) δ 24,2 (CH3), 51,5 (CH), 105,6 (CH), 111,6 (CH), 117,7 (CH), 121,9 (CH), 123,5 (2xCH), 124,5 (Cq), 126,7 (CH), 127,7 (Cq), 128,2 (2xCH), 136,1 (CH), 137,3 (CH), 138,2 (Cq), 146,2 (Cq), 148,4 (CH), 149,8 (Cq), 152,0, 155,7 i 157,3 (Cq).
Primer 2 (nije prema pronalasku): Etil 4-((8-hidroksihinolin-7-il)(4-nitrofenil) metilamino)benzoat
[0044]
[0045] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno i postupkom A i postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 sa tom razlikom da su benzokain (Sigma), 4-nitro-benzaldehid (Sigma) i 8-hidroksi hinolin korišćeni kao polazni materijal. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni: C<25>H<21>N<3>O<5>; (MT: 443,2); prinos: 50 mg (30,9%, postupak A). HPLC (CH3CN / H2070:30 Phenomenex C-18254 nm): Tr = 8,82 min.
Primer 3 (nije u skladu sa pronalaskom): etil estar 4 - {[(8-hidroksihinolin-7-il) -fenil-metil] -amino} -benzoeve kiseline
[0046]
[0047] C<25>H<22>N<2>O<3>; (MT: 398,1)
[0048] Pripremljen je prema postupku A iz Primera 1.
Primer 4: 7-(fenilamino-piridin-2-il-metil)-hinolin-8-ol
[0049]
[0050] C<21>H<17>N<3>O; (MT: 327,1)
[0051] Pripremljen je prema postupku A iz Primera 1.
Primer 5: 7-[piridin-2-il-(4-trifluormetil-fenilamino)-metil]-hinolin-8-ol
[0052]
[0053] Jedinjenje iz naslova prema Primeru 5 je pripremljeno prema postupku A i postupku B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što je piridin-2-karboksaldehid (Molar) korišćen kao polazni aldehid i 4-trifluormetil-anilin (Sigma) je korišćen kao primarni amin. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni:
C<22>H<16>F<3>N<3>O (MT: 395,1); prinos: 151 mg, (42,1%, postupak B) ; t.t.: 158-161°C; HPLC (CH<3>CN/H<2>O 70:30 Phenomenex C18254 nm) : Tr= 10.39 min.
1H NMR 5 (DMSO) δ 6,31 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,29-7,37 (4H, m), 7,47-7,54 (3H, m), 7,75 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10.24 (1H, širok s).
Primer 6: 7-[(3-metil-piridin-2-ilamino)-(4-nitrofenil)-metil]-hinolin-8-ol
[0054]
[0055] C<22>H<18>N<4>O<3>; (MT 1: 386, 1)
[0056] Pripremljen je prema postupku A iz Primera 1.
Primer 7: 7-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-(4-trifluormetil-fenil)-metil]-hinolin-8-ol
[0057]
[0058] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i postupkom A i postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što su 4-trifluormetil benzaldehid (Sigma), 2-amino-6-pikolin i 8-hidroksi-hinolin korišćeni kao polazni materijal. Dobijeni proizvod (metoda B): C<23>H<18>F<3>N<3>O (MT: 409,1); (229 mg, 32,5 %); t.t.: 136-138°C; HPLC (CH<3>CN/H<2>O 70:30 Phenomenex C18254 nm) : Tr = 10.18 min.
Primer 8: 7-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-(4-trifluormetilfenil)-metil]-hinolin-8-ol
[0059]
1
[0060] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku B predstavljenom za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što su su 2-amino-4-metil-piridin (Molar), 4-trifluormetil-benzaldehid (Sigma) i 8-hidroksi-hinolin (Sigma) upotrebljeni kao polazni materijali. Dobijen je proizvod: C<23>H<18>F<3>N<3>O; (MT: 409,1); prinos: 230 mg, (29,6%) m.p.: 104-107°C; HPLC (CH<3>CN/H<2>O 70:30 Phenomenex C18282 nm) : Tr = 7,61 min.
<1>H NMR 8 (DMSO) δ 2,18 (3H, s, CH3), 6,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,44 (1H, s, NH), 6,49 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,03- 8,08 (1H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,81-8,86 (1H, m);<13>C-NMR 8 (DMSO) δ 23,5 (CH3), 51,8 (NHCH), 109,5 (CH), 117,6 (CH), 121,8 (CH), 124,5 (Cq), 125,1 (CH), 125,6 (2xCH), 126,8 (CH), 127,7 (2xCH), 127,8 (Cq), 130.1 (CH), 134,7 (Cq), 136,1 (CH), 138,1 (Cq), 148,2 (Cq), 148,5 (CH), 149,6 (Cq), 157,7 (CH), 161,6 (Cq), 166,3 (Cq) .
Primer 9: 2-((4-metilpirimidin-2-ilamino)(4-nitrofenil) metil)fenol
[0061]
[0062] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primer 1 s tom razlikom što su 2-amino-4-metil-pirimidin (Sigma), 4-nitrobenzaldehid i 8-hidroksi-hinolin korišćeni kao polazni materijali. Dobijen je proizvod: CH<3>CN/H<2>O, (Mt: 387,1); prinos: 344 mg, (49,6%); t.t.: 136-145°C; HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18282 nm) : Tr = 5,21 min.<1>H NMR 9 (DMSO) δ 2,14 (3H, s, CH3), 6,35 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,55 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36-7,43 (2H, m], 7,50-7,55 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,84 (s, 1H), 10.1 (s, 1H);<13>C NMR 9 (DMSO) δ 20.6 (CH3), 51,6 (NHCH), 109,0 (CH), 114,2 (CH), 117,7 (CH), 121,9 (CH), 123,5 (2xCH), 124,6 (Cq), 126,7 (CH), 127,7 (Cq), 128,2 (2xCH), 136,1 (CH), 138,2 (Cq), 146,2 (Cq), 147,1 (Cq), 147,2 (CH), 148,5 (CH), 149,8, 152,0 i 157,9 (3 Cq).
Primer 10: 7-((4-metilpirimidin-2-ilamino)(4-(trifluormetil)fenil)metil)hinolin-8-ol
[0063]
[0064] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i postupkom A i postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što su 4-trifluormetilbenzaldehid i 2-amino-4-metil-pirimidin korišćeni kao izvori aldehida i amina (Molar). Dobijen je proizvod (postupak B), prinos: 1,7 g, (34,8%); C<22>H<17>F<3>N<4>O;; (MT: 410.1), t.t.: 144-147°C; HPLC (CH<3>CN/H<2>O 70:30 Phenomenex C18254 nm): Tr = 7,75 min.<1>H NMR 10 (DMSO) δ 2,24 (3H, s, CH3), 6,49 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz, NHCH)), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,83 (1H, s), 10.08 (1H, širok s).
<13>C NMR 10 (DMSO) δ 23,6 (CH3), 51,7 (NHCH), 110.4 (CH), 117,6 (CH), 121,8 (CH), 124,6 (Cq), 125,2 (2xCH), 126,8 (CH), 127,2 (Cq), 127,4 (Cq), 127,7 (Cq), 127,8 (2xCH), 136,1 (CH), 138,1 (Cq), 148,2 (Cq), 148,4 (CH), 149,8, 149,6, 161,6 and 167,6 (4 Cq).
Primer 11 (nije prema pronalasku) : 7-[(2-hidroksifenil)-(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-hinolin-8-ol
1
[0066] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što su 2-hidroksi-benzaldehid (Molar) i 2-amino-4-metilpirimidin (Sigma) korišćeni kao polazni materijali. Proizvod je istaložen, prinos: 45 mg; C<21>H<18>N<4>O<2>; (MT: 358,1) .
<1>H NMR 11 (DMSO) δ 2,21 (3H, s, CH3), 6,39-6,46 (2H, m), 6,69 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,79 (1H, širok s), 9,47 (1H, širok s, OH), 9,80 (1H, širok s, OH).
Primer 12 (nije u skladu sa pronalaskom) : 7-[(4-isopropoksifenil)-(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-hinolin-8-ol
[0067]
[0068] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što je 4-izopropil-oksi-benzaldehid (Molar) korišćen kao aldehidna komponenta. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, C<25>H<25>N<3>O<2>; (MT+1: 399,2), prinos 135 mg, (63,1%), m.p.: 132-134°C; HPLC (CH<3>CN/H<2>O 70:30 Phenomenex C18282 nm): Tr = 9,23 min.
1
Primer 13 (nije u skladu sa pronalaskom) : 7-[(2-hidroksifenil)-(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-hinolin-8-ol
[0069]
[0070] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno metodom B predstavljenom za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što je reakcija izvedena sa salicilaldehidom (Molar), 2-amino-6-pikolinom (1 ekvivalent) i 8-hidroksi-hinolinom (0.6 ekvivalent) kao polaznim materijalima. Proizvod je staložen; C<22>H<19>N<3>O<2>; (MT: 357,1), prinos 1,6 g, (50.9%); m.p.: 189-191°C; HPLC (CH<3>CN/H<2>O 70:30 Phenomenex C18282 nm): Tr = 5,05 min.
<1>H NMR 13 (DMSO) δ 2,23 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,69 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,80 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,42-7,54 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,80 (1H, s), 9,85 (1H, s)
<13>C NMR 13 (DMSO) δ 23,9 (CH3), 47,8 (CHNH), 111,1 (CH), 115,7 (CH), 116,7 (CH), 118,7 (CH), 121,5 (CH), 125,3 (Cq), 127,2 (CH), 127,4 (Cq), 127,8 (CH), 128,3 (CH), 129,2 (Cq), 135,9 (CH), 137,5 (CH), 138,2 (Cq), 148,1 (CH), 149,7, 155,1, 155,6 i 157,6 (4 x Cq).
Primer 14 (nije u skladu sa pronalaskom) : 7-[(4-fluorfenil)-(pirolidin-1-il)-metil]-hinolin-8-ol
[0071]
1
[0072] C<20>H<19>FN<2>O; (MT: 322,2)
[0073] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku A u Primeru 1.
Primer 15: 7 {[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)amino](3-nitrofenil)metil}hinolin-8-ol
[0074]
[0075] C<20>H<16>N<4>O<4>; (MT: 376,1)
[0076] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku A u Primeru 1.
Primer 16: 7-((6-metilpiridin-2-ilamino)(3,4-difluorfenil)metil)hinolin-8-ol
[0077]
[0078] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što je 3,4-difluorbenzaldehid reagovao sa 2-amino-6-pikolinom i 8-hidroksi-hinolinom. Staložen je beli prah, C22H17F2N3O, (MT 377,1); prinos: 275 mg (53,3%). m.p.: 162-165°C; HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18 282 nm): 7,97 min.
Primer 17: 7-((6-metilpiridin-2-ilamino)(3-(trifluormetilfenil)metil)hinolin-8-ol
[0079]
1
[0080] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 u višem prinosu. Staložen je beli prah, C23H18F3N3O (MT: 409,1); prinos: 356 mg, 57,3 %. m.p.: 140-143°C, HPLC (MeOH/H2O 80:20 Phenomenex C18254 nm): 10,21 min.
Primer 18: 7-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-(4-trifluormetil-fenil)-metil]-hinolin-8-ol
[0081]
[0082] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 u višem prinosu Staložen je beli prah; C23H19F3N4O; (MT: 424,2); prinos: 255 mg, (54,6 %).
Primer 19: 7-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il-metil]-hinolin-8-ol
[0083]
[0084] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1. Staložen je žućkasto beli prah, C21H18N4O (MT: 342,2); prinos: 1,2 g, (70,5%). t.t.: 155-157°C.
Primer 20: 7-[(5-fluor-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il-metil]-hinolin-8-ol
1
[0086] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1. Dobijen je prah boje kosti, prečišće hromatografijom na koloni.
C20H15FN4O; (MS: 346,1), prinos 45 mg, (18,4 %). t.t.: 165-168°C, HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18282 nm): 4,44 min.
Primer 21: 7-[(5-hlor-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il-metil]-hinolin-8-ol
[0087]
[0088] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1; 2-amino-5-hlorpiridin, 2-piridin-karboksaldehid i 8-hidroksi-hinolini su upotrebljeni u reakciji; reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 3 dana. Proizvod je zelenkasto beli prah, prečišćen hromatografijom na koloni. C20H15ClN4O; (MT: 362,1) ; prinos: 55 mg, (23,7 %). m.p. : 160-162°C, HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18282 nm) : 5,69 min.
Primer 22: 7-[(5-metil-6-nitro-piridin-2-ilamino)-(4-trifluormetil-fenil)-metil]-hinolin-8-ol
[0089]
2
[0090] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što su upotrebljeni 2-amino-5-metil-6-nitro-piridin, 4-trifluormetil-benzaldehid i 8-hidroksi-hinolin i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 7 dana. Žućkasto beli prah. C23H17F3N4O3; (MT: 454,1), prinos: 26 mg, (10 %). t.t. ≥ 300°C, HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18282 nm): Tr= 5,60 min.
Primer 23 (nije u skladu sa pronalaskom) : 7-[(3-hidroksi-fenil)-(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-hinolin-8-ol
[0091]
[0092] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom B predstavljenim za jedinjenje iz Primera 1 s tom razlikom što je 3-hidroksi-benzaldehid reagovao sa 2-metil-6-pikolinom i 8-hidroksi-hinolinom. Beli prah, prečišćen hromatografijom na koloni. C22H19N3O2; C22H19N3O2; (MT: 357,2), prinos: 211 mg, (80,2 %). m.p.: 187-189°C, HPLC (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18282 nm): Tr= 3,97 min.
Biološki primeri
Primer 24: Inhibicija aktivnosti Matriks metaloproteinaze 2 (MMP-2, 72 kDa želatinaza) i Matriks metaloproteinaze 9 (MMP-9, 92 kDa želatinaza) sa 7-((6-metilpiridin-2-ilamino) (4-nitrofenil)metil)hinolin-8-olom
[0093] Embrionalne H9c2 ćelije miokarda pacova (od ATCC, Rockville, MD, SAD) uzgajane su u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle's medijumu koji sadrži 10 % goveđi serum, 4 mM L-glutamin (Sigma-Aldrich, Mađarska), 100 IU/ml penicilin i 100 ug/ml streptomicin. Uzorak supernatanta H9c2, 30 uM jedinjenja prema Primeru 1 (7-((6-metilpiridin-2-ilamino)(4-nitrofenil)metil)hinolin-8-ol) iz matičnog rastvora koji sadrži 30 mM DMSO (1000-struko razblaženje) je dodato pre elektroforeze. U kontrolu, dodat je DMSO bez jedinjenja prema Primeru 1. Posle elektroforeze, gel je isečen na dve polovine nakon renaturacije; gel je presečen na dve polovine nakon renaturacije; jedna polovina se inkubira na takav način da mu se doda 30 uM jedinjenja prema Primeru 1 u krajnjoj koncentraciji, dok se druga polovina (kontrola) inkubira bez njega. Jedinjenje prema Primeru 1 u potpunosti inhibira 72 kDa želatinazu (MMP-2) ako je supstanca bila prisutna tokom inkubacije. Inhibirala je i 92 kDa želatinazu (MMP-9), ali u manjoj meri od želatinaze od 72 kDa.
[0094] MMP-9 i MMP-2 doprinose ćelijskoj smrti posredovanoj kaspazom smrti, posle hipoksije reoksigenacijom putem destrukcije interakcija ćelija-matriks i homeostatskim integrinskim signalom. Inhibitori MMP-2 i MMP-9 značajno smanjuju aktivnost kaspaze-3 i smanjuju smrt endotelnih ćelija (Lee et al., 2004).
Primer 25: jedinjenje prema Primeru 1 (7 - ((6-metilpiridin-2-ilamino) (4-nitrofenil) metil) hinolin-8-ol) smanjuje reperfuzionu povredu nakon transplantacije srca.
[0095] Heterotropni eksperimentalni model transplantacije srca izveden je na ranije opisan način (Poli (ADP-Riboza); inhibicija polimeraze smanjuje reperfuzionu povredu nastalu nakon transplantacije srca (Szabó et al..2002). Ukratko: srca donora transplantirana su iz Lewis pacova. Nakon ishemijske zaštite izvedene na 4 ° C u trajanju od 1 sata, srca su implantirana intraabdominalno putem anastomizovanja aorte i plućne arterije srca daonora sa trbušnom aortom ili venskom kavom pacova primaoca. Negu svih životinja obavljali su ljudi u skladu sa zahtevima ""Principles of Laboratory Animal Care"; National Society of Medical Research and the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals pripremila National Academy of Sciences; izdavač: National Institutes of Health (NIH Publication No.86-23, revidiran 1996).
[0096] Funkcionalna merenja transplantata izvedena su na sledeći način: sistolni pritisak leve komore (LVSP), dijastolni pritisak leve komore (LVEDP), brzina promene krvnog pritiska (dP / dt) i konstanta vremena opuštanja ( TE) mereni su mikromanometrom Millar (Millar Instruments, Inc.), sa različitim LV, koristeći intraventrikularni balon.
Ukupni koronarni protok krvi (CBF) je meren na aorti donora sa uzorkom perivaskularnog ultrazvučnog protoka. Nakon određivanja osnovne linije, vazodilatator acetilholin zavisan od endotelija (ACH, 1 nmol / l, 0,2 ml) i bradikinin (BK 0,1 nmol / l, 0,2 ml), i vazodilatator natrijum nitroprusid nezavisan od endotela (SNP, 10 nmol / l, 0,2 ml) su direktno dodati u koronarne arterije transplantacije kroz aortu donora. Između infuzija, CBF-u je dozvoljeno da se vrati na početni nivo. Odgovor vazodilatatora izražen je kao maksimalna procentualna promena CBF-a od osnovne (linije).
[0097] Dve grupe transplantacija su proučavane (n = 6 / u svakoj grupi). Neposredno pre otpuštanja stezaljke aorte, lagano je ubrizgavanje rastvora obične soli (kontrolna grupa) ili jedinjenja prema Primeru 1 (3 mg / kg) i nastavljeno je tokom prvih 5 minuta perioda reperfuzije.
[0098] Merenje sistolne i dijastolne funkcije i CBF-a u grupi A (kontrola) i grupi B (jedinjenje prema Primeru 1) izvršeno je 1 sat nakon reperfuzije.
[0099] Hemodinamički parametri i krvotok miokarda određeni su nakon 60 minuta reperfuzije. Učestalost srca i pritisak aorte kod primaoca bili su isti u svakoj grupi. Sistolni funkcionalni oporavak bio je značajno bolji u grupi koja je tretirana jedinjenjem prema Primeru 1 u odnosu na kontrolne vrednosti. LVSP i vršni pozitivni dP / dt bili su značajno (P = 0,05) viši u grupi koja je tretirana jedinjenjem prema Primeru 1
[0100] Krive sistolne funkcije srca u grupi koja je tretirana jedinjenjem prema Primeru 1 pokazale su značajan pomak levo u poređenju sa grupom koja je tretirana nosačem (Sl.
1a i Sl.1b). LVEDP nije pokazao promenljive vrednosti između grupa. Krive dijastolne kooperacije (odnos kraja dijastolnog pritiska i zapremine) bile su slične u svakoj grupi (Sl. 1c).
Primer 26: tretiranje jedinjenjima opšte formule (I) sprečava se smrt ćelija prouzrokovana vodonik peroksidom in vitro u ćelijama srca, neurona i jetre
[0101] Embrionalne H9c2ćelije miokarda pacova (ATCC, Rockville, MD, SAD) uzgajane su u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle medijumu koji sadrži 10% goveđi serum, 4 mM L-glutamina (Sigma-Aldrich, Mađarska), 100 IU / ml penicilina i 100 ug / ml streptomicina. Ćelije su nanete na mikrotitrske ploče sa 96 ležišta (10000 ćelija / ležištu) i posle 24 sata tretirane sa 1% rastvorom H2O2(Sigma) (krajnja koncentracija 0,2 mM).30 minuta nakon tretmana na njih su stavljena različita jedinjenja opšte
2
formule (I) u različitim koncentracijama i nakon 3 i 24 sata utvrđena je održivost ćelija pomoću MTT (3- (4,5-dimetil-2-tiazolil) ) -2,5-difenil-2H-tetrazolijum bromid) testa.
[0102] 3- (4,5-dimetil-2-tiazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolijum-bromid (MTT, Serva) je dodat ćelije 0,5 mg / ml kao krajnja koncentracija i inkubiran na 37 ° C u trajanju od 1 sata. Ćelije su isprane PBS-om i sredstvo za bojenjeformazan je rastvoren u izopropanolu. Količina transformisane boje formazana je izmerena pomoću čitača Powerwave reader (Biotek, Winooski, VT) pri 570 nm; šum je meren na na 690 nm. Kalibraciona kriva je dobijena na takav način da je izmeren kapacitet serijskog razblaživanja ćelija za transformaciju MTT i izračunat je broj održivih ćelija korišćenjem softvera Gen5. Merenja su izvršena 3 sata i 24 sata nakon izlaganja svake serije eksperimenata efektu H2O2.
Primer 27: Tretiranjem različitim jedinjenjima opšte formule (I) sprečava se ćelijska smrt prouzrokovana vodonik peroksidom in vitro u ćelijama jetre
[0103] Hepatične ćelije hep3B čoveka (ATCC, Rockville, MD, SAD) uzgajane su 10% u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle's medijumu koji sadrži 10% goveđi serum, 4 mM L-glutamina (Sigma-Aldrich, Mađarska), 100 IU / ml penicilina i 100 ug / ml streptomicina. Ćelije su čuvane u TC posudama od 100 mm (Orange Scientific, Belgija) u inkubatoru na 37 ° C u prostoru koji sadrži vlažan vazduh i 5% CO2.
[0104] Ćelije su smeštene u mikrotitar pločice sa 96 ležišta (Roche), predhodno tretirane želatinom (10000 ćelija / udubljenje) i uzgajane 16 sati.30 minuta nakon tretmana, na njih su stavljena različita jedinjenja opšte formule (I) u različitim koncentracijama i održivost ćelija je merena pomoću Excelligence instrument pomoću RT-CES metode (Roche) neprekidno određivanjem ćelijskog indeksa merenog u svaka 2 minuta Rezultati su prikazani na slici 2. Krivua "A" predstavlja neobrađenu kontrolu, kriva "I" predstavlja jedinjenje PJ34, poznati PARP inhibitor, dok kriva "J" predstavlja kontrolu tretiranu peroksidom.
[0105] U ovom eksperimentu su testirana sledeća jedinjenja prema opštoj formuli (I) (koja pokazuje koja kriva na slici 2 predstavlja uticaj datog jedinjenja na normalizovani indeks ćelija):
7-((4-nitrofenilamino)(fenil)metil)hinolin-8-ol (kriva "B"),
etil estar 4-{ [(8-hidroksihinolin-7-il)-fenil-metil]-amino}-benzoeve kiseline (kriva "C", Primer 3),
7-((4-fenilpiperazin-1-il)(tiofen-2-il)metil)hinolin-8-ol (kriva "D"),
7-((6-metilpiridin-2-ilamino)(4-(trifluormetil)fenil)metil) hinolin-8-ol (kriva "E"),
7-((4-fluorfenil)(thiazol-2-ilamino)metil)hinolin-8-ol (kriva "F"),
7-(fenilamino-piridin-2-il-metil)-hinolin-8-ol (kriva "G", Primer 4) i
7-[(4-fluorfenil)-(pirolidin-1-il)-metil]-hinolin-8-ol (kriva "H", 14).
[0106] Testovi su izvedeni da bi se utvrdio citoprotektivni efekat na Hep3B ćelije humanog hematoma, 30 minuta nakon tretiranja sa H2O2. U ovim ćelijama je korišćeno 250 uM vodonik peroksida. Rast ćelija je linearan tokom nanošenja vodonik peroksida.
30 minuta nakon tretmana raznim jedinjenjima opšte formule (I) prema našem pronalasku, nagibi kriva indeksa ćelija značajno su se promenili na osnovu kojih se mogu utvrditi različiti citoprotektivni efekti jedinjenja prema našem pronalasku.
Primer 28: tretman raznim jedinjenjima opšte formule (I) sprečava ćelijsku smrt prouzrokovanu vodonik peroksidom in vitro na kombinaciji primarnih neurona i astrocita
[0107] Ćelije su smeštene u TC posude (Orange Scientific, Belgija) od 100 mm u inkubatoru na prostoru od 37°C koji sadrži vlažan vazduh i 5% ugljen dioksida.
Kombinovana kultura cerebralnih neurona i astrocita je pripremljena po metodi Griffin S et al. (Griffin et al., 2005). Ćelijske kulture su čuvane u Eagle's minimalnom esencijalnom medijumu koji sadrži 10% seruma goveđeg fetusa i 1% rastvora neesencijalnih aminokiselina (Sigma-Aldrich, Mađarska). Rezultati su prikazani na slici 3. Kriva "K" predstavlja netretiranu kontrolu, kriva "P" predstavlja kontrolu tretiranu s PJ34, a kriva "K" predstavlja kontrolu tretiranu vodonik peroksidom
[0108] Ćelije su postavljene u mikrotitracijske pločice sa 96 ležišta (Roche) (10000 ćelija / ležištu), prethodno tretirane želatinom, i uzgajane 16 sati.5 minuta pre tretmana na njih su dodata sledeća jedinjenja opšte formule (I) prema našem pronalasku u koncentraciji od 5 um:
7 - ((6-metilpiridin-2-ilamino) (4-nitrofenil) metil) hinolin-8-ol (kriva "L", Primer 1), 7 - [(6-metil-piridin-2-ilamino) - (4-trifluormetil-fenil) -metil] -hinolin-8-ol (kriva "M", Primer 7),
etil 4 - ((8-hidroksihinolin-7-il) (4-nitrofenil) metilamino) benzoat (kriva "N", Primer 2) i
2
7 - ((4-metilpirimidin-2-ilamino) (4- (trifluormetil) fenil) metil) hinolin-8-ol (kriva "O", Primer 10).
[0109] Zatim je održivost ćelija merena pomoću Excelligence instrumenta RT-CES metodom (Roche) neprekidnim određivanjem ćelijskog indeksa merenjem na svaka 2 minuta. Tretman je počeo dodavanjem 100 uM H2O2što je uzrokovalo uništavanje 90% ukupnih ćelija u kontrolnom ležištu koje ne sadrži jedinjenje opšte formule (I).
Primer 29: Dejstvo jedinjenja iz Primera 1
(7-((6-metilpiridin-2-ilamino)(4-nitrofenil)metil)hinolin-8-ol) na ponašanje pacova
Testiranje životinja
[0110] Vistar pacovi primljeni od Charles River Laboratories (Budimpešta, Mađarska) korišćeni su kao testne životinje. Korišćeni su dvomesečni pacovi (200-300 g telesne težine). Životinje su stavljene pod kontrolisane uslove u trajanju nedelju dana. Životinje su dobijale standardnu laboratorijsku hranu (Charles River Laboratories, Budimpešta, Mađarska) i vodu iz slavine ad libitum. Temperatura i vlažnost su održavani na 22 ± 2 ° C, odnosno 60 ± 10%, respektivno. Pacovi su držani u grupama od 5 u Makrolon kavezima dimenzija 45 x 35 x 25 cm. Primenjeni ciklusi dan/noć od 12 sati; svetlo je isključeno u 19:00. Eksperimenti su sprovedeni u periodu dnevnog svetla. Eksperimenti su izvedeni u skladu sa direktivom European Communities Council Directive of 24 November 1986 (86/609/EEC prema kontroli i odobrenju Animal Welfare Committee of the Institute of Experimental Medicine).
Primer 29.1: verifikacija efekta inhibiranja anksioznosti prema Primeru 1 testiranjem prema proceduri izdignutog plus lavirinta.
Testiranje prema proceduri izdignutog plus lavirinta
[0111] Za ispitivanje izdignutog plus lavirinta korišćena je crna metalna kutija. Veličine opreme su sledeće: dužina kraka: 40 cm, širina kraka: 12 cm, visina zida: 30 cm i visina platforme: 70 cm. Otvoreni kraci su okruženi šupljinama od 0,5 cm. Test je izveden prema sledećoj publikaciji: Pellow et al., 1985.
[0112] U ranim satima svetlosne faze, pacovi su tretirani sa nosačem, jedinjenjem prema Primeru 1 (2 mg / kg), jedinjenjem prema Primeru 1 (8 mg / kg) i hlordijazepoksidom (8 mg). / kg) (n = 10 u svakoj grupi). Ova doza hlordiazepoksida pouzdano je smanjila anksioznost u ovom testu ranije.2 sata nakon tretmana životinje su smeštene u centar
2
opreme sa glavama usmerenim prema zatvorenom kraku. Vreme izlaganja iznosilo je 5 minuta. Ulaz u zatvorene krakove pokazatelji su lokomotorne aktivnosti, dok upotreba otvorenih krakova je pokazatelj stepena anksioznosti. Upotrebu otvorenog kraka obeležile su dve varijable: procenat udela vremena provedenog u otvorenom kraku i procenat učestalosti ulazaka u otvoren krak (100 x ulazaka u otvoren krak / ukupan ulazak u krake) (Pellow et al., 1985; Hogg, 1996).
[0113] Rezultati su prikazani na slici 4. Na slici, "Primer 1" se odnosi na jedinjenje prema Primeru 1, CDP se odnosi na hlordiazepoksid.
Primer 29.2: efekat jedinjenja iz Primera 1 na depresiju
Test prinudnog plivanja
[0114] Pacovi su bili prinuđeni da plivaju dva puta kao što je opisano u sledećoj publikaciji: Porsolt et al., 1978, Prvog dana svaki je pacov bio smešten u 15 cm širok, stakleni cilindar visok 35 cm, napunjen vodom do 30 cm. Na toj dubini vode, repovi pacova nisu dodirivali dno cilindra. Temperatura vode je bila 24 ± 0,5 ° C. Sledećeg dana životinje su tretirane sa nosačem, 2 mg / kg jedinjenja prema Primeru 1, 8 mg / kg jedinjenja prema Primeru 1 i 30 mg / kg imipramina. Ova doza impipramina je pouzdano smanjila plutanje u prethodnim eksperimentima; u ovom je testu glavna karakteristika ponašanja nalik depresiji. Nakon odmora od 2 sata, pacovi su bili primorani da plivaju ponovo tokom 5 minuta. Ponašanje životinja zabeleženo je video kamerom smeštenom na 2 metra od cilindra. Zabeleženi su sledeći faktori ponašanja: napor (životinja pokušava da napusti cilindar, penjući se po zidovima); plivanje (plivanje u cilindru) i plutanje (životinja vrši samo pokrete potrebne da bi se glava držala iznad vode). Vreme plutanja ukazuje na stepen ponašanja sličnog depresiji u ovom testu.
[0115] Rezultati su prikazani na slici 5. Na slici, "slika 1" se odnosi na jedinjenje prema Primeru 1.
Primer 30: citotoksični efekat jedinjenja prema pronalasku na različite ćelijske linije tumora
[0116] U našem eksperimentu korišćene su ćelijske kulture HepG2 i Hep3B (humani hepatocelularni karcinom), SUM149PT (humani tumor dojke), K562 (eritroblastična leukemija kod ljudi, U87 (humani gliom), CCRF-CEM (humana leukemija); ovde su uzgajane u sledećem medijumu: U87, CCRF-CEM: Dulbeccova modifikovan Eagle
2
medijum (D-MEM) (visoka glukoza) (Gibco BRL, Carlsbad, CA, USA), penicilin (50 IU / ml -streptomicin (50 mg / ml), 10% serum goveđeg fetusa.
[0117] 1: 1 smeša HepG2, Hep3B, SUM149PT: Dulbeccova modifikovan Eagle medijum (D-MEM) (visoka glukoza) (Gibco BRL, Carlsbad, CA, SAD) i hranjiva smeša F-12 Ham (Sigma, St. Louis , MO, SAD), penicilin (50 IU / ml) -streptomicin (50 mg / ml), 10% fetalni goveđi serum.
[0118] CCRF-CEM: RPMI medijum 1640 (Gibco BRL, Carlsbad, Kalifornija, SAD), penicilin (50 IU / ml -streptomicin (50 mg / ml), 10% goveđi fetalni serum.
[0119] Ćelije su smeštene u mikrotitrske ploče sa 96 ležišsta (10000 ćelija / ležišstu), a posle 24 sata ćelije su inkubirane sa različitim supstancama. Posle inkubacije sproveden je MTS test (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-karboksimetoksifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolijum) (Promega, Madison, Vi, SAD) dodavanjem u krajnjoj koncentraciji od 0,5 mg / ml u ćelije, koje su zatim inkubirane 1 sat na 37 ° C. Ćelije su isprane PBS-om i boja formazan je rastvorena je u izopropanolu. Količina transformisane boje formazana je izmerena pomoću čitača Powerwave reader (Biotek, Winooski, VT) na 570 nm; merenje šuma na 690 nm. Kalibraciona kriva je dobijena na način da je izmeren kapacitet serijskog razblaživanja ćelija za transformaciju MTS-a i izračunato je broj održivih ćelija korišćenjem softvera Gen5.
[0120] Rezultati eksperimenta sa različitim ćelijama prikazani su u Tabeli 1. U tabeli su prikazane vrednosti EC50svake supstance (koncentracija u kojoj je polovina ćelija mrtva na osnovu rezultata MTS testa).
[0121] Dobro se može videti da jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju citotoksično dejstvo na različite linije ćelijskih tumora.
2
Reference:
[0122]
Betti, 1900: Betti, M. Gazz. Chim. Ital.1900, 30 II, 301;
Betti, 1903: Betti, M. Gazz. Chim. Ital.1903, 33 II, 2;
Britton et al., 2002: Britton RS, Leicestar KL, Bacon BR. Iron toxicity and chelation therapy. Int J Hematol.2002 Oct;76(3):219-228;
Duprez et al., 2009: Duprez L, Wirawan E, Vanden Berghe T, Vandenabeele P. Major cell death pathways at a glance. Microbes Infect.2009 Nov;11(13):1050-1062;
Degterev es Yuan, 2008: Degterev A, Yuan J. Expansion and evolution of cell death programmes. Nat Rev Mol Cell Biol.2008 May;9(5):378-390;
Frederickson et al., 2005: Nature Reviews Neuroscience, Vol.6, 449-462;
Gero et al., 2007: Gerö D, Módis K, Nagy N, Szoleczky P, Tóth ZD, Dormán G, Szabó C. Oxidant-induced cardiomyocyte injury: identification of the cytoprotective effect of a dopamine 1 receptor agonist using a cell-based high-throughput assay. Int J Mol Med.
2007 Nov;20(5):749-761;
Griffin et al., 2005: Griffin S, Clark JB es Canevari L: J Neurochem 95: 1015-1022, 2005,
Hogg, 1996: Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacol Biochem Behav.1996 May;54(1):21-30; Idris et al., 2008: Idriss NK, Blann AD, Lip GY. Hemoksigenase-1 in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol.2008 Sep 16;52(12):971-978.
Jagtap es Szabó, 2005: Jagtap P, Szabó C. Poly(ADP-ribose) polymerase and the therapeutic effects of its inhibitors. Nat Rev Drug Discov.2005 May;4(5):421-440; Koh et al., 1996: Koh JY, Suh SW, Gwag BJ, He YY, Hsu CY, Choi DW. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. Science.1996 May 17;272(5264):1013-1016;
Koh et al., 2001: Science, Vol.272, 1013-1016;
Lewen et al., 2000: Lewén A, Matz P, Chan PH. Free radical pathways in CNS injury. J Neurotrauma. 2000 Oct; 17 (10) :871-890;
Lee et al., 2004: S.R. Lee, E.H. Lo: J. Cereb. Blood Flow Metab.2004 Jul;24(7):720-727;
Li et al., 2007: Li C, Hossieny P, Wu BJ, Qawasmeh A, Beck K, Stocker R.
Pharmacologic induction of heme oksigenase-1. Antioxid Redox Signal.2007 Dec;9(12):2227-2239;
Nguyen et al., 2005: PNAS, Vol.102(33), 11840-11845; Pellow et al., 1985: Pellow, S., Chopin, P., File, S. E. & Briley, M. (1985) J. Neurosci. Methods, Vol.14, 149-167; Phillips et al., 1954: J. P. Phillips, R. W. Keown, Q. Fernando; J. Org. Chem., 1954, 19 (6), 907;
Phillips et al., 1956: J. P. Phillips, E. M. Barrall; J. Org. Chem.1956, 21, 692;
Phillips, 1956: J. P. Phillips, Chem. Rev.1956, 56, 286;
Porsolt et al., 1978: Porsolt RD, Anton G, Deniel M, Jalfre M (1978): Eur J Pharmacol, Vol.47, 379-391;
Regland et al., 2001: Regland B, Lehmann W, Abedini I, Blennow K, Jonsson M, Karlsson I, Sjögren M, Wallin A, Xilinas M, Gottfries CG. Treatment of Alchajmer's disease with cliohinol. Dement Geriatr Cogn Disord.2001 Nov-Dec;12(6):408-414; Schafer et al., 2007: J Mol Med, Vol.85, 405-413;
Szabó et al.2002: Szabó G, Bährle S, Stumpf N, Sonnenberg K, Szabó E E, Pacher P, Csont T, Schulz R, Dengler TJ, Liaudet L, Jagtap PG, Southan GJ, Vahl CF, Hagl S, Szabó C.: Circ. Res.2002 Jan 11;90(1):100-106;
Szabó, 2005: Szabó C. Mechanisms of cell necrosis. Crit Care Med.2005 Dec;33(12 Suppl):S530-534;
Wang et al., 2009: Wang Y, Dawson VL, Dawson TM. Poly(ADP-ribose) signals to mitochondrial AIF: a key event in parthanatos. Exp Neurol.2009 Aug;218(2):193-202;
1

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja opšte formule (I)
    u kojoj R1predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu, koja je razgranta ili nerazgranata alkil grupa sa 1-4 atoma ugljenika, nižu alkenil grupu, koja je razgranta ili nerazgranata alkenil grupa sa 2-4 atoma ugljenika, aril grupu, aralkil grupu, ili heterocikličnu grupu, pri čemu su prethodno date aril, aralkil i heterociklične grupe po izboru supstituisane u orto, meta i/ili para položaju sa 1, 2, 3 ili 4 elektron-akceptorske grupe odabrane od atoma halogena, trifluormetil ili nitro grupe, ili elektron-donorske grupe odabrane od nižih alkil grupa, koje su razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa 1-4 atoma ugljenika; R2predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu, koja je razgranta ili nerazgranata alkil grupa sa 1-4 atoma ugljenika, aril grupu, aralkil grupu, ili heterocikličnu grupu, gde su prehodne grupe po izboru supstituisane jednim ili više atoma halogena; R3predstavlja aril grupu, aralkil grupu, ili heterocikličnu grupu, pri čemu su prethodne grupe po izobru supstituisane u orto, meta ili para položaju sa 1, 2, 3 ili 4 elektronakceptorske grupe odabrane od atoma halogena, trifluormetil ili nitro grupe, il elektrondonorske grupe odabrane od nižih alkil grupa, koje su razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa 1-4 atoma ugljenika; R4predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu, koja je razgranta ili nerazgranata alkil grupa sa 1-4 atoma ugljenika, ili kiselinska funkcionalna grupa odabrana od metoksikarbonil grupe, nitril ili kisele amidne grupe; n je 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za profilaksi ili lečenje ishemije, reperfuzione povrede, kardiovaskularnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja (uključujući naročito Alchajmerovu bolest i Hantingtonovu bolest), traume, neuropsihijatrijske bolesti (uključujući naročito depresiju i anksiozne poremećaje) i povrede jetre, bubrega i pluća. 2
RS20191622A 2010-05-06 2011-05-06 Derivati 8-hidroksi-hinolina RS59678B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1000243A HUP1000243A2 (en) 2010-05-06 2010-05-06 8-hidroxy-quinoline derivatives
EP11752335.7A EP2566849B1 (en) 2010-05-06 2011-05-06 8-hydroxy-quinoline derivatives
PCT/HU2011/000043 WO2011148208A1 (en) 2010-05-06 2011-05-06 8-hydroxy-quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59678B1 true RS59678B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=89989711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191622A RS59678B1 (sr) 2010-05-06 2011-05-06 Derivati 8-hidroksi-hinolina

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8871937B2 (sr)
EP (1) EP2566849B1 (sr)
JP (1) JP5812541B2 (sr)
KR (1) KR101837974B1 (sr)
CN (1) CN102985407B (sr)
AU (1) AU2011256989B2 (sr)
CA (1) CA2798419C (sr)
CY (1) CY1122426T1 (sr)
DK (1) DK2566849T3 (sr)
EA (1) EA021026B1 (sr)
ES (1) ES2761832T3 (sr)
HR (1) HRP20192278T1 (sr)
HU (2) HUP1000243A2 (sr)
MX (1) MX337999B (sr)
NZ (1) NZ603967A (sr)
PL (1) PL2566849T3 (sr)
PT (1) PT2566849T (sr)
RS (1) RS59678B1 (sr)
SI (1) SI2566849T1 (sr)
SM (1) SMT201900710T1 (sr)
WO (1) WO2011148208A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP1500098A2 (hu) * 2015-03-09 2016-09-28 Avidin Kft 8-hidroxikinolin származékok új enantiomerjei és szintézisük
US10624881B2 (en) * 2015-10-12 2020-04-21 Health Research, Inc. Methods for inducing apoptosis in cancer cells
CN105367553A (zh) * 2015-12-04 2016-03-02 广东工业大学 一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用
HUP1600234A2 (en) 2016-04-05 2017-12-28 Mta Termeszettudomanyi Kutatokoezpont Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
WO2024073624A2 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 The Research Foundation For The State University Of New York Antiproliferative betti bases and prodrugs thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544972B1 (en) 1997-09-25 2003-04-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of limiting apoptosis of cells
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
CA2319131A1 (en) 1998-01-26 1999-07-29 Walter H. Moos Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
US6737511B1 (en) 1999-08-16 2004-05-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Receptor-mediated uptake of an extracellular BCL-xL fusion protein inhibits apoptosis
US6495522B1 (en) 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6890896B1 (en) 1999-11-18 2005-05-10 Ceremedix, Inc. Compositions and methods for counteracting effects of reactive oxygen species and free radicals
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
GB0011095D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation astrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
AU2002213174A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Massaharu Akao Treatment of apoptotic cell death
WO2002048092A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Mitokor Compounds for altering mitochondrial function and cellular responses
US7601846B2 (en) 2001-06-26 2009-10-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity as inhibitors of apoptosis
CN1526011A (zh) 2001-07-10 2004-09-01 IDECҩ�﹫˾ 抑制凋亡过程及改善细胞性能
DE10144153A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Newfrey Llc Halteclip mit versetzten Rastfingern
BRPI0307673A2 (pt) 2002-02-13 2016-11-08 Beth Israel Hospital métodos de tratar doença vascular.
EP1603567A4 (en) 2003-02-28 2006-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corp TETRACYCLIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND METHOD OF USE THEREOF
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
ES2396334T3 (es) 2003-05-28 2013-02-20 Eisai Inc. Compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para la inhibición de PARP
CA3024434A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for reducing oxidative damage
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
JP5162465B2 (ja) 2005-11-15 2013-03-13 アボット・ラボラトリーズ 置換１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類は強力なｐａｒｐ阻害薬である
US7528174B2 (en) 2006-01-06 2009-05-05 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective targeting agents for mitochondria
JP2009544631A (ja) * 2006-07-25 2009-12-17 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン誘導体
EP3085367A3 (en) * 2007-03-20 2017-01-25 Brandeis University Compositions for the diagnosis, treatment, and prevention of amyotrophic lateral sclerosis and related
US8183236B2 (en) * 2007-04-12 2012-05-22 University Of Southern California Compounds with HIV-1 integrase inhibitory activity and use thereof as anti-HIV/AIDS therapeutics
CA2687187A1 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Burnham Institute For Medical Research Inhibitors of thapsigargin-induced cell death
US8138356B2 (en) * 2007-10-16 2012-03-20 Angiogeney, Inc. Chemical inhibitors of inhibitors of differentiation
US10301265B2 (en) * 2008-05-28 2019-05-28 Virginia I. Roxas-Duncan Small molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
MX2012007872A (es) * 2010-01-06 2012-10-03 Joseph P Errico Metodos y composiciones de desarrollo de farmacos dirigidos.
US8658170B2 (en) * 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201900710T1 (it) 2020-01-14
CN102985407A (zh) 2013-03-20
CY1122426T1 (el) 2021-01-27
US20130131096A1 (en) 2013-05-23
KR101837974B1 (ko) 2018-03-13
MX2012012883A (es) 2013-03-20
CA2798419A1 (en) 2011-12-01
HRP20192278T1 (hr) 2020-03-06
MX337999B (es) 2016-03-30
EP2566849A1 (en) 2013-03-13
EA021026B1 (ru) 2015-03-31
ES2761832T3 (es) 2020-05-21
PT2566849T (pt) 2020-01-06
HU1000243D0 (en) 2010-06-28
CN102985407B (zh) 2015-09-09
SI2566849T1 (sl) 2020-02-28
HUP1000243A2 (en) 2012-01-30
EA201270787A1 (ru) 2013-04-30
NZ603967A (en) 2014-06-27
AU2011256989A1 (en) 2013-01-10
CA2798419C (en) 2021-01-05
DK2566849T3 (da) 2020-01-02
WO2011148208A1 (en) 2011-12-01
EP2566849B1 (en) 2019-09-18
AU2011256989B2 (en) 2014-08-21
JP2013525473A (ja) 2013-06-20
US8871937B2 (en) 2014-10-28
JP5812541B2 (ja) 2015-11-17
HUE050886T2 (hu) 2021-01-28
PL2566849T3 (pl) 2020-03-31
KR20130029772A (ko) 2013-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thakkar et al. Benzothiazole analogues: Synthesis, characterization, MO calculations with PM6 and DFT, in silico studies and in vitro antimalarial as DHFR inhibitors and antimicrobial activities
US8513433B2 (en) Small molecule inhibitors of PARP activity
JP4722851B2 (ja) キノリンカリウムチャネル阻害剤
WO2017007612A1 (en) Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
BG65047B1 (bg) Заместени бензимидазоли и тяхното използване катоparp инхибитори
KR102333863B1 (ko) 신규한 피라졸 유도체
HUE029370T2 (hu) Rákellenes aktivitású vegyületek
RS59678B1 (sr) Derivati 8-hidroksi-hinolina
JPWO2016148114A1 (ja) 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
Qiu et al. Discovery of novel harmine derivatives as GSK‐3β/DYRK1A dual inhibitors for Alzheimer's disease treatment
CN107383002A (zh) 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN107857760A (zh) 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
JP4794445B2 (ja) キノリンカリウムチャネル阻害剤
EP2880034B1 (en) Amino-heteroaryl 7-hydroxy-spiropiperidine indolinyl antagonists of p2y1 receptor
AU2017341020B2 (en) Urea derivative
KR101394534B1 (ko) 신규한 １ｈ-인다졸-５-일아미노-치환 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3093551A1 (en) Compounds for treatment of cardiac arrhythmias and heart failure
US9381260B2 (en) Hypoxia inducible factor-1 pathway inhibitors and uses as anticancer and imaging agents
JP2001302669A (ja) 三環性フタラジノン誘導体
CN112823006B (zh) 用作神经保护剂的醌还原酶2抑制剂
CN113956249B (zh) 脑靶向AChE抑制剂前药及其制备方法与应用
KR20080053950A (ko) 오르토 치환 아닐린 유도체 및 항산화약
CN120051457A (zh) 草酸酰胺化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
KR20260001534A (ko) 신규한 이종이작용기 단백질 분해제 및 이의 용도