RS59751B1 - Medicinski tretmani na bazi anamorelina - Google Patents

Medicinski tretmani na bazi anamorelina

Info

Publication number
RS59751B1
RS59751B1 RS20191688A RSP20191688A RS59751B1 RS 59751 B1 RS59751 B1 RS 59751B1 RS 20191688 A RS20191688 A RS 20191688A RS P20191688 A RSP20191688 A RS P20191688A RS 59751 B1 RS59751 B1 RS 59751B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
anamorelin
patient
patients
cachexia
cancer
Prior art date
Application number
RS20191688A
Other languages
English (en)
Inventor
William Mann
John Friend
William Polvino
Suzan Allen
Ming Lu
Elizabeth Duus
Ruben Giorgino
Enrico Baroni
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55436476&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59751(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa filed Critical Helsinn Healthcare Sa
Publication of RS59751B1 publication Critical patent/RS59751B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske tretmane koji koriste anamorelin, i konkretno se odnosi na lečenje stanja i poremećaja povezanih sa kancerskom kaheksijom.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Kancerska kaheksija, koja se često označava i kao sindrom kancerske anoreksijekaheksije (CACS), je multifaktorsko stanje sa velikom učestalošću kod nesitnoćelijskog raka pluća (NSCLC). Kancerska kaheksija se odlikuje smanjenjem telesne težine (uglavnom čiste telesne težine; LBM), i u vezi je sa pogoršanim morbiditetom i preživljavanjem. Standardni efikasni tretmani nedostaju, premda anamorelin kao sredstvo lečenja u ovoj oblasti obećava. Anamorelin je novi, selektivni agonist grelinskog receptora, čija je aktivnost stimulativna za apetit i anabolička.
[0003] Standardna neodobrena terapija za kancersku kaheksiju je megestrol acetat, koji je odobren za povećavanje apetita i sprečavanje gubitka težine kod pacijenata koji boluju od AIDS. Međutim, za megestrol je pokazano samo da povećava telesnu težinu i količinu vode kod pacijenata, a da ne poboljšava stanje masne ili čiste telesne mase.
[0004] Takođe nije pokazano da megestrol acetat poboljšava kvalitet života kod pacijenata sa kancerskom kaheksijom. Lesniak et al. su sproveli sistematski pregled kliničkih ispitivanja sa megestrol acetatom, i objavili: "Na osnovu sistematskog pregleda ispitivanja megestrol acetatom kod pacijenata sa sindromom kancerske anoreksije-kaheksije, u 14 studija kvalitet života je meren upotrebom različitih skala, a u 13 od 14 studija nije bilo značajne razlike između pacijenata koji su primali megesterol acetat i pacijenata koji su uzimali placebo, dronabinol, eikozapantensku kiselinu ili glukokortikosteroide." Lesniak W1, M, Jaeschke R, Krzakowski M., Effects of megestrol acetate in patients with cancer anorexia-cachexia syndrome--a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn.2008 Nov;118(11):636-44.
[0005] Ni drugi lekovi nisu uspeli da poboljšaju kvalitet života kod pacijenata sa kancerskom kaheksijom. Del Fabbro je objavio rezultate dvostruko-slepog, placebom kontrolisanog ispitivanja i delovanja melatonina na apetit i druge simptome kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom i kaheksijom. Nakon 4 nedelje, između grupa sa melatoninom i placebom nisu bile uočene nikakve razlike kad je u pitanju težina, telesni sastav (uključujući masu bez masti), skorovi simptoma, i ishodi u vezi sa kvalitetom života (mereno pomoću FACIT-F i FAACT).
Del Fabbro E1, Dev R, Hui D, Palmer L, Bruera E. Effects of melatonin on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and cachexia: a double-blind placebo-controlled trial. J Clin Oncol.2013 Apr 1;31(10):1271-6.
[0006] Enobosarm ((2S)-3-(4-cijanofenoksi)-N-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid) (takođe poznat kao Ostarin, GTx-024 i MK-2866) je selektivni modulator androgenog receptora (SARM), koji se nalazi u fazi ispitivanja i razvoja u cilju primene kod stanja kao što su gubitak mišićne mase i ostoporoza. Dobs et al. navode podatke iz faze 2 ispitivanja, koji uključuju i neke podatke o kvalitetu života izmerene pomoću FAACT/FACIT-F, ali tu se samo porede merenja sa osnovnim nivoom u okviru grupa sa različitim tretmanima, umesto da se ocenjuju razlike aktivnih u odnosu na placebo, čime se otežava izvođenje bilo kakvog zaključka. Dobs AS et al., Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial. Dobs AS et al., www.thelancet.com/oncology, objavljeno online 14. marta 2013. godine http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70055-X.
[0007] Garcia i Polvino sproveli su fazu I studije (sprovedena u jednom centru, randomizovana, dvostruko-slepa i kontrolisana placebom) u kojoj su zdravi subjekti bili podeljeni u tri grupe sa različitim doziranjem. Garcia, J.M., Polvino, W.J. Effect on body weight and safety of RC-1291, a novel, orally available ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue: results of a phase I, randomized, placebo controlled, multiple-dose study in healthy volunteers, Oncologist, 2007; 12:594-500. Prva grupa je primala placebo ili 25 mg anamorelina jednom dnevno, tokom 5 dana. Druga grupa je primala anamorelin u količini ili od 25 mg dva puta dnevno ili 50 mg jednom dnevno tokom 6 dana, a zatim je prešla na prvi režim doziranja tokom 5 dana; tri subjekta u ovoj grupi primila su placebo u svih 11 doza kako bi ispitivanje ostalo dvostruko-slepo. Treća grupa je primala placebo ili 75 mg anamorelina jednom dnevno, tokom 6 dana. Subjekti koji su primali anamorelin, bilo u dozama od 50, bilo od 75 mg, imali su značajno dozno-zavisno povećanje težine nakon 6 dana, u odnosu na placebo, pri čemu su najveća povećanja uočena prilikom svakodnevnog doziranja. Srednje povećanje telesne težine u odnosu na osnovni nivo, posle 50 mg (u režimu jednokratnog davanja ili podeljenih doza) ili 75 mg anamorelina jednom dnevno, bilo je značajno u odnosu na placebo.
[0008] Studija sa naknadnim praćenjem, koju su sproveli Garcia i Polvino okarakterisala je dejstva anamorelina na nivoe hormona rasta (GH) kod zdravih subjekata, kao i njegove efekte na insulinu sličan faktor rasta 1 (IGF-1), vezujući protein 3 insulinu sličnog faktora rasta (IGFBP-3), profil hormona u serumu, i metabolizam ugljenih hidrata. Garcia, J.M., Polvino, W.J. Pharmacodynamic hormonal effects of anamorelin, a novel oral ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue in healthy volunteers, Growth Horm IGF Res, 2009;19:267-73. U ovoj studiji (sprovedenoj u jednom centru, randomizovanoj, dvostruko-slepoj i kontrolisanoj placebom) su korišćene iste grupe za doziranje kao i u prethodnoj studiji (tj., jedna grupa je primala placebo ili jednu dozu od 25 mg anamorelina jednom dnevno, druga grupa je primala placebo ili, bilo 25 mg anamorelina dva puta na dan, bilo 50 mg anamorelina jednom dnevno, tokom 6 dana, a zatim je prebačena na drugi režim doziranja tokom 5 dana, i treća grupa je primala placebo ili 75 mg anamorelina jednom dnevno). Sve doze anamorelina značajno su povećale nivoe GH i IGF-1, naročito jedna doza od 50 mg i doza od 75 mg; podeljena doza od 50 mg pokazala je povećanje nivoa GH i IGF-1, ali ne u istoj meri kao jednostruka doza 50 mg. I opet, značajna povećanja telesne težine uočena su u grupama koje su primale doze od 50 mg (jednostruke ili podeljene doze) i 75 mg. Povećanja telesne težine bila su u izraženoj korelaciji sa povećanjima nivoa IGF-1.
[0009] Garcia et al su zatim sproveli pilot studiju (u više centara, randomizovanu, dvostruko slepu, placebom kontrolisanu, ukrštenu studiju) tretmana anamorelinom kod pacijenata sa različitim kancerima i kaheksijom koji su imali neželjeni gubitak telesne težine od preko 5% u prethodnih 6 meseci, očekivano vreme preživljavanja od preko 3 meseca, i funkcionalni status od 0-2 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (ECOG). Garcia, J.M., Friend, J., Allen, S. Therapeutical potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancerrelated cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study, Support Care Cancer, 2013;21:129-37. Tokom studije je davana jedna doza od 50 mg anamorelina ili placeba, jednom dnevno, a nakon toga je usledio period „ispiranja“ u trajanju od 3 do 7 dana, nakon čega su tretmani zamenjeni. Procenjivanja u okviru studije uključila su telesnu težinu, apetit, unos hrane, nivoe hormona rasta (GH), i samoprocenjivanje simptoma od strane pacijenata (mereno Andersonovom skalom za procenu simptoma (ASAS), Funkcionalnom procenom terapije za hroničnu bolest, sa dodatnim domenom Zamora (FACIT-F), i Bristol-Myers instrumentom za oporavak kod anoreksije/kaheksije, u verziji sa 7 pitanja (BACRI-7)). Anamorelin je značajno povećavao telesnu težinu u poređenju sa placebom. Nivoi GH, IGF-1 i IGFBP-3 takođe su se značajno povećavali sa anamorelinom, naročito kad su u pitanju srednje vrednosti koncentracije hormona u serumu. Unos hrane se povećao ali ne značajno. Samoprocenjeni apetit kod pacijenata se značajno povećavao sa anamorelinom, mereno pomoću ASAS; kada je mereno pomoću BACRI-7, nije bilo značajne razlike u apetitu za grupe sa različitim tretmanima, premda je značajno veći broj pacijenata izjavio da više uživa u hrani tokom terapije anamorelinom. Tretman anamorelinom takođe je značajno povećao FACIT-F skorove.
[0010] Garcia et al sproveli su studiju faze II (u više centara, randomizovanu, dvostruko slepu, i kontrolisanu placebom) koja je trajala 12 nedelja i uključila 81 pacijenta sa različitim kancerima sa kaheksijom (gubitak telesne težine od preko 5% u toku prethodnih 6 meseci) i ECOG skorom od 0-2. Garcia, J., Boccia, R. V., Graham, C., Kumor, K., Polvino, W. A phase II randomized, placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of RC-1291 (RC) for the treatment of cancer cachexia, J Clin Oncol, 2007;25:18(S):9133. Pacijenti su tokom studije koja je trajala 12 nedelja, primali ili 50 mg anamorelina jednom na dan ili placebo, i tokom ispitivanja su mereni kvalitet života (FACIT-F), porast težine, IGF-1 i IGFBP-3. Ukupna i čista telesna masa značajno su se povećale u poređenju sa placebom 4. i 8. nedelje; veličina ovog porasta je bila stabilna od 4. do 12. nedelje i za ukupnu i za čistu masu tela. Masa masti se više smanjila kod pacijenata tretiranih placebom nego kod pacijenata tretiranih anamorelinom, iako razlika nije dostigla statističku značajnost. Videti publikaciju WO/2008/124183, čiji su autori Mann i Polvino. Interesantno je da nije zabeležen odgovarajući porast težine merene na vagi. Nivoi IGF-1 i IGFBP-3 bili su značajno povećani 4., 8. i 12. nedelje. Nisu bili zabeleženi značajni efekti na kvalitet života, kada je određivanje sprovedeno pomoću FACIT-F testa. Međutim, ASAS skorovi su bili poboljšani. Videti publikaciju WO/2008/124183, čiji su autori Mann i Polvino.
[0011] Temel et al sproveli su kliničku studiju faze II (sprovedenu u više centara, randomizovanu, dvostruko slepu i kontrolisanu placebom) u trajanju od 12 nedelja, na 226 pacijenata sa uznapredovalim nesitnoćelijskim rakom pluća (NSCLC) i ECOG skorom 0-1, koji su bili kandidati za tretman karboplatinom/paklitakselom (sa ili bez bevacizumaba). Temel J.B., S; Jain, M et al. Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study, Presented at the European Cancer Congress, 27 Sep - 1 Oct 2013, Amsterdam, Netherlands; Abstract no 1308. Pacijentima su jednom dnevno davane doze od 50 ili 100 mg anamorelina ili odgovarajućeg placeba, i tokom studije su mereni porast težine i nivoi IGFBP-3. Grupa koja je primala 100 mg anamorelina, do nedelje 12 je imala statistički značajan prosečan porast težine u odnosu na osnovnu vrednost. Terapija anamorelinom dovela je do statistički značajnih povećanja IGFBP-3 u poređenju sa placebom. Anamorelin je takođe poboljšao skorove pacijenata na skali Spisak simptoma MD Anderson centra (MDASI), koja meri težinu simptoma prilikom funkcionisanja na svakodnevnom nivou kod pacijenata sa rakom, mada poboljšanje nije bilo značajno.
[0012] Studija anamorelina u NSCLC, koja je predstavljena na konferenciji Američkog društva za kliničku onkologiju ASCO Quality Care 2013, uključila je rezultate za individualna MDASI pitanja, uključujući odgovor o zamoru. Ova studija je sprovedena na pacijentima koji su imali samo NSCLC, ne na NSCLC pacijentima koji pate od kaheksije. http://meetinglibrary.asco.org/content/119980-140
[0013] SAD patent br. 6,303,620 prikazuje upotrebu novih jedinjenja, uključujući anamorelin, za: smanjenje kaheksije usled kancera; lečenje anoreksije; regulisanje unosa hrane; poboljšanje mišićne snage; lečenje sindroma hroničnog ili akutnog zamora i insulinske rezistencije; lečenje stanja koja zahtevaju povećane nivoe GH u plazmi; lečenje imunosuprimovanih pacijenata; i lečenje kardiomiopatije, srčanog zastoja, oslabljene srčane funkcije i infarkta miokarda.
[0014] SAD patent br. 7,994,329 prikazuje upotrebu agonista receptora tipa 1A za sekretagog hormona rasta (GHSR 1A) u medikamentima za regulaciju unosa hrane, indeksa telesne mase (BMI), i lečenju anoreksije, dijabetesa tipa II i slabljenja u vezi sa različitim bolestima i stanjima.
[0015] SAD patent br.8,394,833 prikazuje upotrebu anamorelina za smanjenje mučnine, lečenje emeze, a takođe i procenu kvaliteta života, merenu pomoću ASAS (ocena težine 1-10 za sledeće simptome: bol, iscrpljenost, mučnina, depresija, anksioznost, obamrlost, gubljenje daha, apetit, spavanje i osećanje dobrobiti) i upotrebu sekretagoga hormona rasta u cilju povećanja apetita i telesne težine i nivoa IGF-1.
[0016] SAD patent br. 2005/0261201 prikazuje upotrebu sekretagoga hormona rasta u cilju smanjenja C-reaktivnog proteina kod pacijenta koji pati od kaheksije, anoreksije, sindroma hroničnog umora, dijabetesa, i tumorskih metastaza, kao i za indukovanje sinteze GH i IGF-1, i njegovu upotrebu u lečenju pacijenta koji je imao ili kod koga postoji rizik od vaskularnog događaja kao što je infarkt miokarda.
[0017] WO/2013/158874 prikazuje upotrebu jedinjenja anamorelin HCl za lečenje kaheksije u vezi sa kancerom i stanja koja zahtevaju povišene nivoe GH u plazmi, i upotrebu sekretagoga hormona rasta za povećanje apetita i telesne težine.
[0018] Nijedna od ovih patentnih publikacija ne prikazuje upotrebu anamorelina za tretman prevremene sitosti ili umora koji je rezultat kaheksije ili za povećanje vremena preživljavanja pacijenata sa kancerom u terminalnoj fazi. Oni ne prikazuju ni povećanje kvaliteta života koje se meri domenom anoreksije/kaheksije u proceni pod imenom Funkcionalnoj proceni terapije anoreksije/kaheksije (FAACT), kojom se meri fizička i funkcionalna dobrobit, kao i specifične zabrinutosti u vezi sa anoreksijom i kaheksijom, na taj način što se postavljaju pitanja usmerena na telesnu težinu/sliku o telu, apetitu, konzumiranju hrane, povraćanju, preranoj sitosti i bolovima u želucu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0019] Pronalazači su razvili nekoliko postupaka za lečenje poremećaja i stanja povezanih sa kancerskom kaheksijom, u kojima se koristi anamorelin.
[0020] Prvi glavni primer izvođenja odnosi se na neočekivanu sposobnost anamorelina da leči zamor koji je često povezan sa kancerom i lečenjima kancera. U ovom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje anamorelin za upotrebu u postupku za tretman zamora koji nastaje usled kancerske kaheksije kod ljudskog pacijenta sa rakom, gde je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 kg/m2 , i gde tretman sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda.
[0021] Drugi glavni primer izvođenja odnosi se na upotrebu anamorelina za poboljšanje specifičnih parametara za kvaliteta života kod pacijenata sa kancerskom kaheksijom. U ovom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje anamorelin za upotrebu u postupku kojim se kvalitet života, meren pomoću FAACT, poboljšava u domenu anoreksije/kaheksije kod ljudskog pacijenta sa rakom, gde je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 kg/m2 , i gde postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda.
[0022] Treći glavni primer izvođenja odnosi se na upotrebu anamorelina za poboljšanje parametara telesne mase. U ovom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje anamorelin za upotrebu u postupku za povećanje ukupne telesne mase, čiste telesna masa, i mase masnog tkiva kod ljudskog pacijenta koji pati od kancerske kaheksije, gde je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 kg/m2 , i gde postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda. Povećanje mase masti je naročito korisno jer odražava povećanje uskladištene energije kod ovih pacijenata koji su često slabi i neuhranjeni.
[0023] U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja, primena je poželjno oralna. Osim toga, primena se poželjno obavlja jednom dnevno. Dodatne prednosti pronalaska delom su prikazane u opisu koji sledi, a delom će biti očigledne iz opisa, ili mogu da se ili may be learned by practice of the invention. Prednosti pronalaska biće ostvarene i postignute posredstvom elemenata i kombinacija koje su konkretno istaknute u priloženim patentnim zahtevima. Potrebno je razumeti da su i prethodni opšti opis, kao i detaljni opis koji sledi, dati samo kao primer i objašnjenje, a da nisu restriktivni u pogledu pronalaska, definisanog patentnim zahtevima.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0024]
Slika 1 je grafički prikaz primarnog rezultata za procenu delotvornosti (čista telesna masa), datog u vidu medijane promene u odnosu na osnovnu vrednost u intent-to-treat ("ITT") populaciji, za pacijente koji su primali anamorelin i placebo (PBO) u studiji Romana 1. Prikazani podaci su isključivo zabeležene vrednosti (tj., bez modelovanja ili umetanja za podatke koji nedostaju). Slike 2A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa kaheksijom, mereno promenom subskora za anoreksiju /kaheksiju u FAACT i SEA skora, konkretno, poređenjem promene u odnosu na osnovnu vrednost za različite tretmane, prilikom svake posete u modifikovanoj intent-to-treat ("MITT") populaciji kod pacijenata koji su primali anamorelin i placebo u studiji Romana 1. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slike 3A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa zamorom, mereno promenom subskora za zamor u FAACT i SEA skora, konkretno, poređenjem promene u odnosu na osnovnu vrednost za različite tretmane, prilikom svake posete u MITT populaciji kod pacijenata koji su primali anamorelin i placebo u studiji Romana 1. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slika 4 je grafički prikaz promene telesne težine u odnosu na osnovnu vrednost, tokom vremena, u MITT populaciji, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slike 5A-B su grafički prikazi promena kvaliteta života u vezi sa zdravstvenim stanjem, u odnosu na osnovni nivo, prema Ukupnom FAACT i TOI (Ukupni indeks ishoda) u MITT populaciji u studiji Romana 1. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slike 6A-B su grafički prikazi promena kvaliteta života u vezi sa zdravljem u odnosu na osnovnu vrednost FACIT Total and TOI (Ukupni indeks ishoda) u MITT populaciji u studiji Romana 1. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slika 7 je grafički prikaz primarnog rezultata za procenu delotvornosti (čista telesna masa) u smislu medijane promene u odnosu na osnovnu vrednost u ITT populaciji, za pacijente koji su primali anamorelin i placebo (PBO) u studiji Romana 2. Prikazani podaci su isključivo zabeležene vrednosti (tj., bez modelovanja ili umetanja za podatke koji nedostaju).
Slike 8A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa kaheksijom, mereno promenom subskora za anoreksiju/kaheksiju u FAACT i SEA skora, konkretno, poređenje promene u odnosu na osnovnu vrednost prilikom svake posete, u MITT populaciji, kod pacijenata koji su primali anamorelin i placebo u studiji Romana 2. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slike 9A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa zamorom, mereno promenom subskora za zamor u FACIT-F i SEF skora, konkretno, poređenjem promene u odnosu na osnovnu vrednost za različite tretmane, prilikom svake posete u MITT populaciji kod pacijenata koji su primali anamorelin i placebo u studiji Romana 2. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slike 10A-D su grafički prikazi rezultata za domen zamora FACIT-F procene tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja u sepcifičnim podgrupama MITT pacijenata u studiji Romana 2. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Slika 11 je grafički prikaz promene telesne težine u odnosu na osnovnu vrednost MITT populacije tokom studije, zajedno sa statističkom značajnošću promene (p-vrednosti).
Slike 12A-B su stubičasti grafikoni koji prikazuju efekat primene 100 mg anamorelina svakodnevno tokom 12 uzastopnih nedelja u poređenju sa placebom, u dva odvojena „zaslepljena“ ispitivanja kontrolisana placebom, na ukupnu telesnu masu, čistu telesnu masu, masu masti i koštanu masu kod pacijenata sa rakom (srednja promena u odnosu na osnovnu vrenost), i u studiji Romana 1 (12A) i Romana 2 (12B).
Slike 13A i 13B prikazuju promenu u odnosu na osnovni nivo tokom vremena, za individualna pitanja iz FAACT, preranu sitost, u studijama Romana 1 i 2, redom.
DETALJAN OPIS
Definicija i upotreba termina
[0025] Kroz celu ovu patentnu prijavu, pominju se različite publikacije. Prikazi ovih publikacija u svojoj celokupnosti čine time, u vidu referenci, sastavni deo ove patentne prijave kako bi potpunije bilo opisano stanje tehnike na koje se ona odnosi. U vidu reference je takođe u ovaj dokument individualno i specifično inkorporiran materijal sadržan u referenci, a koji se razmatra u rečenici na koju se referenca odnosi.
[0026] Kada se u ovom dokumentu koriste engleski članovi za jedninu "a," "an" i "the" ili slični termini, podrazumevaće se da se odnose i na svoje pandane za množinu, izuzev kada kontekst jasno nalaže drugačije. Tako, na primer, kada se pomene "ugljovodonik", to uključuje i smeše dva ili više takvih ugljovodonika, i slično tome. Reč "ili" ili slični termini, kako se ovde koriste, označavaju bilo koji član konkretnog spiska i takođe uključuju bilo koju kombinaciju članova tog spiska.
[0027] Kada se ovde koristi, izraz "oko" ili "ca." će biti kompenzacija za varijabilnost koja je dozvoljena u farmaceutskoj industriji i inherentna farmaceutskim proizvodima, kao što su razlike u jačini proizvoda u biološkoj dostupnosti usled varijacija u proizvodnom procesu i vremenom izazvanoj degradaciji proizvoda. Izraz dozvoljava bilo koju varijaciju koja bi u farmaceutskoj praksi omogućila da se proizvod koji se procenjuje smatra farmaceutski ekvivaletnim ili bioekvivalentnim ili i jedno i drugo, ako to kontekst zahteva, deklarisanoj snazi proizvoda za koji se traži zaštita. Podrazumevaće se da ispred svih numeričkih vrednosti izraženih u ovom dokumentu, može da stoji izraz „oko“.
[0028] Kroz celokupan opis i patentne zahteve ove specifikacije, reč „sadrže“ i varijacije te reči, kao što su, „sadrži“ i „koji sadrži“, znače „uključujući, ali ne i ograničeno na,“, i nije predviđeno da isključuje, na primer, druge aditive, komponente, cele brojeve ili korake.
[0029] Kada opseg vrednosti može da se koristi za opisivanje određenog režima, podrazumevaće se da taj opseg može da se definiše matematički mogućim selektivnim kombinovanjem bilo koje promenjive iz donjeg dela opsega opisanog u specifikaciji sa bilo kojom od promenjivih iz gornjeg dela opsega opisanog u specifikaciji.
[0030] U celoj ovoj patentnoj prijavi, kada god je neki standard naveden uz pozivanje na test ili metodologiju koja je trenutno prihvaćena i primenjena u naučnoj zajednici, podrazumevaće se da je taj standard procenjen imajući u vidu test ili metodologiju u varijanti u kojoj se navode u objavljenoj literaturi do 1. jula 2014.
[0031] Izrazi "tretiranje" i "tretman," kad se koriste u ovom dokumentu, odnose se na medicinsko postupanje sa pacijentom u nameri da se bolest, patološko stanje ili poremećaj izleče, poboljšaju, stabilizuju ili spreče. Ovaj izraz uključuje aktivan tretman, to jest, tretman koji je specifilno usmeren ka poboljšanju bolesti, patološkog stanja ili poremećaja, a takođe uključuje tretman uzroka, odnosno, tretman usmeren ka uklanjanju uzroka povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja. Osim toga, ovaj izraz uključuje palijativni tretman, odnosno, tretman koji je dizajniran tako da olakšava simptome, pre nego da leči bolest, patološko stanje ili poremećaj; preventivni tretman, odnosno, tretman koji je usmeren ka maksimalnom smanjivanju ili delimičnoj ili potpunoj inhibiciji razvoja povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja; i pomoćni tretman, odnosno, tretman koji se koristi kao dopuna druge specifične terapije usmerene ka poboljšanju stanja povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja.
[0032] Kako se ovde koristi, izraz „značajno“ odnosi se na nivo statističke značajnosti. Nivo statističke značajnosti, na primer, može da iznosi najmanje p<0.05, najmanje p<0.01, najmanje p<0.005, ili najmanje p<0.001. Izuzev ako je nešto drugo specifično navedeno, nivo statističke značajnosti prilikom navođenja iznosi p<0.05. Kada se u ovom dokumentu izražavaju ili identifikuju merljivi rezultat ili efekat, podrazumevaće se da je taj rezultat ili efekat poželjno
1
evaluiran na osnovu svoje statističke značajnosti u odnosu na osnovnu vrednost. Na sličan način, kaada se u ovom dokumentu opisuje neki tretman, podrzumevaće se da tretman poželjno pokazuje efikasnost u stepenu koji je statistički značajan.
[0033] Kako se ovde koristi, „terapeutski efikasna količina“, odnosi se na količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor. Terapeutski efikasna količina ili doza zavisiće od starosti, pola i težine pacijenta i njegovog tekućeg medicinskog stanja. Stručnjak u oblasti moći će, uz predmetni prikaz, da odredi odgovarajuće doze u zavisnosti od ovih i drugih faktora .
[0034] „Farmaceutski prihvatljivo“ označava ono što je korisno za pripremanje farmaceutskih kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i, niti biološki, niti na neki drugi način nepoželjna, i koja uklučuje ono što je prihvatljivo za veterinarsku upotrebu, kao i za ljudsku farmaceutsku upotrebu. „Farmaceutski prihvatljive soli“ označava soli koje su farmaceutski prihvatljive, na način koji je prethodno u tekstu definisan, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost.
[0035] Kada je težina nekog aktivnog sastojka navedena bez pominjanja slobodne baze ili soli tog aktivnog sastojka, podrazumevaće se da težina može da se odnosi na težinu slobodne baze u težini ili na celu so.
[0036] „Kaheksija“ može da se definiše nizom postupaka u bilo kom od glavnih primera izvođenja ili podprimera izvođenja predmetnog pronalaska. Konkretno, mogu da se koriste i sledeće definicije:
• klinički sindrom koji se karakteriše jednim od ili kombinacijom, anoreksije, preuranjene sitosti, gubitka težine, gubljenja mišićne mase, anemije i edema, ali se poželjno definiše pomoću 3, 4, 5, ili svih ovih stanja.
• gubitak telesne težine jednak ili veći od 5% u prethodnih 6 meseci i/ili indeks telesne mase manji od 20 kg/m2.
• gubitak telesne težine veći od 2% u prethodnih 3 ili 6 meseci uz BMI <20
• gubitak telesne težine >2% u prethodnih 3 ili 6 meseci sa mišićnim indeksom apendikularnog skeleta koji ukazuje na sarkopeniju (muškarci <7.26 kg/m<2>; žene <5.45 kg/m<2>)
• multifaktorski sindrom koji se karakteriše ozbiljnim gubljenjem telesne težine, masnog tkiva i mišića i pojačanim katabolizmom proteina usled osnovne(ih) bolesti.
[0037] Prerana sitost se odnosi na tendenciju pacijenta da oseća punost ili sitost rano u toku konzumiranja obroka.
[0038] Zamor se uopšteno definiše kao osećanje istrošenosti, umora, ili nedostatka energije. Zamor takođe može da se definiše u smislu skora pacijenta na različitim procenama ili samoprocenama koje su tako kreirane da mogu da rangiraju osećanja istrošenosti, umora ili nedostatka energije. Specifične procene uključuju FACIT-F, koja sadrži 27-item Funkcionalnu procenu terapije kancera- Uopšteno (FACT-G) sa 27 stavki i subskalu Zamora (koja se u ovom dokumentu označava i kao „domen zamora“ koji se sastoji od 13 pitanja sa mogućim skorom 0-4 i koji meri pacijentovu percepciju zamora i zabrinutosti vezanih za anemiju. Upitnici FACIT-F i FACT-G su opisani u: The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation by Webster, K, Cella, D, and Yost, K, Health and Quality of Life Outcomes, volume 1, published 2003; Manir, Indian J Palliat Care. 2012 May-Aug; 18(2): 109-116; and Minton O, Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann Oncol.2009;20:17-25. Povećanje skora pacijenta tokom toka terapije ukazuje na poboljšanje kad je u pitanju zamor.
[0039] Kao što su objavili Manir et al., određivanje skora pomoću FACIT-F je oruđe za procenu kvaliteta života koje se koristi za procenu zamora u vezi sa lečenjem raka. Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4. Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare. 1997. Ima dobru pouzdanost prilikom ponavljanja testa (r u opsegu od 0.82 do 0.92) i osetljivo je na promene tokom vremena. Takođe se pokazalo da ima konvergirajuću i diskriminatorsku validnost. Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4.Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare. 1997; Yellen SB, Cella DF, Webster K, Blendowski C, Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997;13:63-74. [PubMed: 9095563]; Cella DF, Bonomi AE, Leslie WT, Von Roenn J, Tchekmeydian NS. Quality of life and nutritional wellbeing, Measurements and relationship. Oncology.1993;79(suppl):105-11.
[0040] FACIT-F (verzija 4) je instrument samoizveštavanja sa 40 stavki. Uključuje centralnu Funkcionalnu procenu terapije kancera- Uopštenu skalu sa 27 stavki i jednu dodatnu podskalu zabrinutosti (Zamor) sa 13 stavki. FACT-G stavke su podeljene u četiri podskale sa stavkama: (a) Fizička dobrobit (PWB) (7 stavki), (b) Društvena/porodična dobrobit (SWB)(7 stavki), (c) Emocionalna dobrobit (EWB) (6 stavki), i (d) Funkcionalna dobrobit (FWB) (7 stavki). FACIT-F skorovi koriste skor Likertovog tipa, sa 5 tačaka, koji se kreće u opsegu od „0“ (uopšte ne) do „4“ (veoma).
[0041] U svakom od specijalnih domena su dobijeni skorovi, kao i FACT-G skor (uključuje summed skor za PWB, SWB, EWB i FWB). Ukupni FACIT skor je dobijen dodavanjem dodatnog skora zabrinutosti (Zamora) iz FACT-G. Negativno utvrđene stavke su obrnute oduzimanjem odgovora od „4“. After reversing proper items, sve stavke subskale su sabrane u ukupan zbir, koji predstavlja skor subskale. Za sve FACIT skale i indikatore simptoma, važi da je Kvalitet života u vezi sa zdravljem (HRQoL) utoliko bolji ukoliko je skor viši. Za stavke koje nedostaju ili na koje nije odgovoreno, skorovi subskala su proporcionalno raspoređeni u skladu prema uputstvu sa smernicama za primenu FACIT-F skora. Ovo se obično obavlja upotrebom sledeće formule:
proporcionalno raspoređen skor subskale = [zbir skorova za stavke] x [N stavki subskale] / [N stavki na koje je odgovoreno]
[0042] Kada podaci nedostaju, prorating subscale skor in this way je prihvatljivo, sve dok je odgovoreno na više od 50% stavki (npr. minimalno 4 od 7 stavki, 4 od 6 stavki, itd.). Ukupan skor se tada izračunava kao zbir neponderovanih skorova subskale. Smatra se da je FACT skala prihvatljiv indikator kvaliteta života pacijenta, sve dok je ukupan nivo odgovora veći od 80% (npr. da je najmanje 22 od 27 FACT-G stavki popunjeno).
[0043] Učestalost zamora u svakoj mernoj tački određena je tako što je odabran granični skor od <34 u FACIT-F (dodatna stavka za zabrinutost). Minton O, Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann Oncol. 2009;20:17-25.
[PubMed: 18678767]
[0044] Podskup od četiri pitanja na podskali Zamora, označen kao Pojednostavljeno ocenjivanje zamora (SEF), takođe se koristi da bi se odredilo da li pacijent pati od zamora, ponovo sa rangiranjem od 0-4, pri čemu su pitanja specifično usmerena na stanje u kome je umor toliki da ne može da se jede, osećaj zamora ili sveopšte slabosti i stanja u kome vreme mora da se provodi u krevetu. Povećanje skora kod pacijenta u toku terapije, poželjno od najmanje oko 1.0, 1.25, 1.50, 1.75 ili 2.0 poena u odnosu na osnovni nivo, ukazuje na poboljšanje stanja zamora.
[0045] FACT-G uključuje 4 domena: fizičku dobrobit (PWB, sedam stavki), društvenu/porodičnu dobrobit (SWB, sedam stavki), emocionalnu dobrobit (EWB, šest stavki), i funkcionalnu dobrobit (FWB, sedam stavki), koje mogu da dobiju skor 0-4. PWB pitanja su usmerena na nivoe energije, mučninu, bol, probleme sa sporednim efektima i osećajem bolesti. SWB pitanja su usmerena na društvenu i emocionalnu podršku od prijatelja, porodice i partnera pacijenta. EWB pitanja su usmerena na osećaje tuge, beznadežnosti i nervoze i zabrinutost u vezi sa umiranjem i pogoršanjem stanja. FWB pitanja su usmerena na sposobnost za rad i uživanje u životu, mogućnost spavanja i celokupan kvalitet života.
[0046] Povećanje vremena preživljavanja odnosi se na povećanje dugovečnosti pacijenta.
[0047] FAACT se odnosi na Upitnik za funkcionalnu procenu terapije anoreksije-kaheksije (FAACT). FAACT upitnik je opisan u publikaciji: Quality of Life and Nutrition in the Patient with Cancer by Small, W, Carrara, R., Danford, L, Logemann, J, and Cella, D, ACCC’s "Integrating Nutrition Into Your Cancer Program, pages 13-14, objavljenoj u martu/aprilu 2002. FAACT se u domenu anoreksije/kaheksije odnosi na sledeću seriju od dvanaest pitanja kojima se
1
meri percepcija i zabrinutosti pacijenata u vezi sa apetitom, konzumiranjem hrane, dobijanjem/gubljenjem težine, povraćanjem i bolom u stomaku, i koja mogu da dobiju skor od 0-4.
[0048] Skor od 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 ili viši, za FAACT domen anoreksije/kaheksije može da se koristi kako bi se naznačilo da pacijent pati od anoreksije i/ili kaheksije; povećanje skora pacijenta u toku terapije, poželjno od 2, 3, 4, 5 ili više, u odnosu na osnovnu vrednost, ukazuje na poboljšanje kad je u pitanju kaheksija. Podskup od četiri pitanja iz FAACT, pod imenom Uprošćena evaluacija apetita (SEA), takođe se koristi za merenje apetita/jela, pri čemu se pitanja ponovo rangiraju od 0-4, sa pitanjima koja su specifično usmerena na aperit, dovoljnost hrane koja se konzumira, pritisak od strane drugih osoba da se jede i osećanja preuranjene sitosti ili brzog zasićenja kada obedovanje počne. Povećanje skora pacijenta u toku terapije od najmanje oko 1.0, 1.25, 1.50, 1.75, ili 2.0 poena u odnosu na osnovnu vrednost, ukazuje na poboljšanje apetita.
[0049] Ukupan FAACT skor odnosi se na skor pacijenta na FACT-G koji se dodaje njegovom skoru na FAACT subskali anoreksije/kaheksije. Ukupan FAACT skor od 21, 22, 23, 24, 25, ili 26 ili više, ukazuje na to da pacijent ima kaheksiju; povećanje skora pacijenta u toku terapije, poželjno od 3, 4, 5 ili više u odnosu na osnovnu vrednost, ukazuje na poboljšanje što se tiče kaheksije.
[0050] Indeks ishoda ispitivanja (TOI) u FAACT odnosi se na skor pacijenta na PWB i FWB pododeljcima FACT-G, koji se sabira sa njegovim skorom na FAACT podskali anoreksije/kaheksije. FAACT TOI veći od 16, 18, 20, 22, ili 24 ukazuje na to da pacijent ima kaheksiju; povećanje skora pacijenta tokom terapije, poželjno od 3, 4, 5 ili više u odnosu na osnovnu vrednost, ukazuje na poboljšanje što se tiče kaheksije.
[0051] Ukupan skor FACIT-F odnosi se na skor pacijenta na FACT-G koji se sabira sa njegovim skorom na subskali Zamora iz FACIT-F. Ukupni skor za FACIT-F od 16, 18, 20, 22 ili 24 ili više, ukazuje na to da se pacijent zamara; povećanje skora pacijenta u toku terapije, poželjno od 3, 4, 5 ili više, u odnosu na osnovnu vrednost, ukazuje na poboljšanje što se tiče zamora.
[0052] FACIT-F TOI odnosi se na pododeljke PWB iFWB iz FACT-G koji se sabiraju sa njegovim skorom na subskali Zamora iz FACIT-F. FACIT-F TOI od 16, 18, 20, 22 ili 24, ili više, ukazuje na to da se pacijent zamara; povećanje skora pacijenta u toku terapije, poželjno od 3, 4, 5 ili više u odnosu na osnovnu vrednost, ukazuje na poboljšanje što se tiče zamora.
[0053] Prema definiciji Nacionalnog instituta za rak pri nacionalnim institutima zdravlja, stadijum III nesitnoćelijskog raka pluća uključuje stadijume IIIA i IIIB. Nacionalni institut za rak pri nacionalnim institutima zdravlja takođe daje definiciju stadijuma IV kod NSCLC. Kriterijumi za svrstavanje NSCLC u stadijume može da se nađe na Sveobuhvatnoj nacionalnoj mreži za rak. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer. Version 2.2013. Dostupno na http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf., pristupano 24. septembra 2013.
[0054] ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) status se odnosi na skale i kriterijume koje koriste lekari i istraživači kako bi procenili da li bolest kod pacijenta napreduje, da bi procenili kako bolest utiče na sposobnost svakodnevnog življenja pacijenta i da bi odredili odgovarajući tretman i prognozu.
ECOG FUNKCIONALNI STATUS*
1
Diskusija
[0055] Kao što je u tekstu već pomenuto, pronalazači su razvili nekoliko postupaka za lečenje poremećaja i stanja povezanih sa kancerskom kaheksijom, u kojima se koristi anamorelin.
[0056] U prvom glavnom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje anamorelin za upotrebu u postupku lečenja zamora koji nastaje usled kancerske kaheksije kod ljudskih pacijenata sa rakom, gde je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 kg/m2 , i gde postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda. Zamor može da proistekne iz niza uzroka, uključujući depresiju, anemiju, sarkopeniju, anoreksiju, neuhranjenost u vezi sa povraćanjem, hemotoksičnost, upotrebu opioida, ili poremećaje sna ili bilo koju kombinaciju prethodno navedenih stanja.
[0057] U drugom glavnom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje anamorelin za upotrebu u postupku za poboljšavanje kvaliteta života mereno pomoću FAACT u domenu anoreksija/kaheksija kod ljudskih pacijenata koji imaju rak, gde je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 kg/m2 , i gde postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda.
[0058] U trećem glavnom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje anamorelin za upotrebu u postupku povećavanja ukupne telesne mase, bezmasne telesne mase i mase masnog tkiva kod ljudskog pacijenta koji pati od kancerske kaheksije, gde je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 kg/m2 , i gde postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda. Postupak se poželjno primenjuje kod pacijenta koji je izgubio ukupnu telesnu masu, čista telesna masa, kao i masu masnoće tokom prethodna tri meseca ili šest meseci. Pacijent je mogućno izgubio više od 1, 2, 3, 4 ili čak 5% ukupne telesne mase, čiste telesne mase, i mase masnoće, u bilo kojoj kombinaciji procenata, ali je najpoželjnije izgubio više od 2% ukupne telesne mase, čiste telesne mase, i mase masnoće tokom prethodnih šest meseci.
1
[0059] In any of the foregoing principal embodiments, the administration is preferably oral, and the drug is preferably administered once daily.
[0060] U bilo kom od prethodno navedenih glavnih primera izvođenja, pacijent je u različitim pod-izvođenjima patio tokom prethodnih tri, šest meseci ili dvanaest meseci:
• od anoreksije, preuranjene sitosti, gubitka težine, gubitka mišićne mase, anemije, edema ili od 3, 4, 5, ili od svih ovih stanja;
• od gubitka telesne težine većeg od, ili jednakog 5% i/ili indeksa telesne mase manjeg od 20 kg/m2;
• od gubitka telesne težine većeg od 2, 3, 4 ili 5%, uz BMI <20;
• od gubitka telesne težine, masnoće i mišićne mase, većeg od 2, 3, 4 ili 5%, uz BMI <20;
• od gubitka telesne težine većeg od 2, 3, 4, ili 5%, sa mišićnim indeksom apendikularnog skeleta koji ukazuje na sarkopeniju (muškarci <7.26 kg/m<2>; žene <5.45 kg/m<2>);
• od gubitka telesne težine, masnoće i mišićne mase, većeg od 2, 3, 4 ili 5% i pojačanog katabolizma proteina;
• od smanjenja od 3, 4, ili 5 poena na FAACT, FACIT-F, FACT-G, SEF, FAACT u domenu anoreksije/kaheksije, FAACT TOI, FACIT-F TOI, ili FACT-G TOI.
[0061] Bilo koji od prethodnih glavnih primera izvođenja može da se sprovede kod bilo kog tipa raka, ali svaki od postupaka se poželjno sprovodi kod tipa raka koji je u principu povezan sa kancerskom kaheksijom. Neograničavajući primeri relevantnih kancera uključuju npr. rak dojke, rak prostate, multipli mijelom, karcinom prelaznih ćelija, rak pluća (npr., nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC)), rak bubrega, rak štitne žlezde i druge kancere koji dovode do hiperparatiroidizma, adenokarcinom, leukemiju (npr., hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju), limfom (npr., B ćelijski limfom, T ćelijski limfom, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, rak glave i vrata, rak jednjaka, rak želuca, rak debelog creva, rak tankog creva, kolorektalni kancer, rektalni kancer, rak pankreasa,rak jetre, rak žučnog kanala, rak žučne kese, rak jajnika, rak endometrijuma materice cancer, cervical cancer, rak bešike, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, maligni melanom, rak skvamoznih ćelija, rak kostiju, uključujući i primarne kancere kosti (npr., osteosarkom, hondrosarkom, Juingov sarkom, fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, adamantinom, tumor gigantskih ćelija i hordom) i sekundarne (metastatske) kancere kosti, sarkom mekog tkiva, karcinom bazalnih ćelija, angiosarkom, hemangiosarkom, miksosarkom, liposarkom, osteogeni sarkom, angiosarkom, endoteliosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, sinoviom, rak testisa, rak materice, gastrointestinalni rak, mezoteliom, lejomiosarkom, rabdomiosarkom, adenokarcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom lojnih žlezda, papilarni karcinom,
1
Valdenstromovu makroglobulinemiju, papilarne adenokarcinome, cistadenokarcinome, bronhogene karcinome, horiokarcinom, seminom, embrionanil karcinom, Vilmov tumor, epitelialni karcinom, gliom, glioblastom, astrocitom, meduloblastom, craniofaringiom, ependimom, pinealoa, hemangioblastom, akustični neurom, oligodendroglia, meningioma, retinoblastoma, medullary carcinoma, thymoma, sarkom, etc. U poželjnom primeru izvođenja, kancer je nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), poželjnije NSCLC u neoperabilnom stadijumu III ili IV.
[0062] Pacijent može, ali ne mora, da prima hemioterapiju u bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja. Neograničavajući primeri hemioterapijskih sredstava uključuju antimetabolite kao što su pirimidinski analozi (npr., 5-fluorouracil [5- FU], floksuridin, kapecitabin, gemcitabin i citarabin) i purinski analozi, antagonisti folata i povezanih inhibitora (npr., merkaptopurin, tioguanin, pentostatin i 2-hlorodeoksiadenozin (kladribin)); antiproliferativna/antimitotička sredstva, uključujući prirodne proizvode kao što su vinka alkaloidi (npr., vinblastin, vinkristin, i vinorelbin), sredstva za ometanje mikrotubula, kao što su taksani (npr., paklitaksel, docetaksel), vinkristin, vinblastin, nokodazol, epotiloni i navelbin, epidipodofilotoksini (npr., etopozid, tenipozid), sredstva koja oštećuju DNK (npr., aktinomicin, amsakrin, antraciklini, bleomicin, busulfan, kamptotecin, karboplatin, hlorambucil, cisplatin, nedaplatin, ciklofosfamid, citoksan, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, aklarubicin, purarubicin, heksametinelaminoksaliplatin, ifosfamid, melfalan, merkhlorehtamine, mitomicin, mitoksantron, nitrozourea, nimustin, ranimustin, estramustin, plikamicin, prokarbazin, taksol, taksoter, tenipozid, trietilentiofosforamid i etopozid (VP16)); antibiotike (npr., daktinomicin (aktinomicin D), daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), idarubicin, antraciklini, mitoksantron, bleomicini, plikamicin (mitramicin), pleomicin, peplomicin, mitomicine (npr., mitomicin C), aktinomicine (npr., aktinomicin D), cinostatinstimalamer); enzime (npr., L-asparaginaza); neokarcinostatin; inhibitore agregacije trombocita; antiproliferativna/antimitotička sredstva za alkilaciju kao što su azotni iperiti (npr., mehloretamin, ciklofosfamid i analozi, imidazol karboksamid, melfalan, hlorambucil, hidrohlorid azotnog iperit-N-oksida, ifosfamid), etilenimini i metilmelamini (npr., heksametilmelamin, tiotepa, karbokvon, trietilen tiofosforamid), alkil sulfonati (npr., busulfan, izoprosulfan tozilat), nitrozouree (npr., karmustin (BCNU) i analozi, streptozocin), trazenesdakarbazinin (DTIC); jedinjenja epoksidnog tipa (npr., mitobronitol); antiproliferativne/antimitotičke antimetabolite kao što su analozi folne kiseline (npr., metotreksat); koordinacione komplekse platine (npr., cisplatin, karboplatin, oksaliplatin), prokarbazin, hidroksiurea, mitotan, aminoglutetimid; hormone, hormonske analoge (npr., estrogen, tamoksifen, goserelin, bikalutamid, nilutamid) i inhibitore aromataze (npr., letrozol, anastrozol); antikoagulanse (npr., heparin, sintetske heparinsek soli i drugi inhibitori trombina);
1
fibrinolitička sredstva (npr., tkivni aktivator plazminogena, streptokinaza i urokinaza), aspirin, dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel, abciksimab; antimigratorna sredstva; antisekretorna sredstva (npr., breveldin); imunosupresive (npr., ciklosporin, takrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicin), azatioprin, mikofenolat mofetil); anti-angiogena jedinjenja (npr., TNP-470, genistein, bevacizumab) i inhibitore faktora rasta (npr., inhibitori fibroblastnog faktora rasta (FGF)); blokatore angiotenzinskog receptora; donore azot monoksida; antisens oligonukleotidee; antitela (npr., trastuzumab); inhibitore ćelijskog ciklusa i induktore diferencijacije (npr., tretinoin); mTOR inhibitore, inhibitore topoizomeraze (npr., doksorubicin (adriamicin), amsakrin, kamptotecin, daunorubicin, daktinomicin, enipozid, epirubicin, etopozid, idarubicin, mitoksantron, topotekan, irinotekan); inhibitore signalne transdukcije faktora rasta; induktore mitohondrijalne disfunkcije; sredstva koja razgrađuju hromatin; sobuzoksan; tretinoin; pentostatin; flutamid; porfimer natrijum; fadrozol; prokarbazin; aceglaton, i mitoksantron.
[0063] U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja, terapeutski efikasna količina anamorelina može da varira u opsegu pogodnih doza koji zavisi od zdravlja subjekta, željenog odgovora, doznog oblika, i rute primene. U poželjnom pod-primeru izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 10 do oko 500 mg/dan anamorelina, poželjno od 25 do 300 mg/dan, poželjnije 50 do 150 mg/dan. U još poželjnijem primeru izvođenja, doza se primenjuje u vidu jedne primene u toku dana, poželjno pre prvog obroka.
[0064] U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja, terapeutski efikasna količina anamorelina je poželjno efikasna u povećavanju bezmasne telesne mase kod datog pacijenta, ili u povećavanju ukupne telesne mase i bezmasne telesne mase pacijenta, ili u povećavanju ukupne telesne težine, bezmasne telesne mase i mase masnog tkiva pacijenta.
[0065] Naročito iznenađujući aspekt bilo kog od prethodnih glavnih primera izvođenja je održivost uočenog efekta kod pacijenta sa rakom, koja se odražava u terapeutski efikasnom periodu primene. Ova održivost može da se uoči kod pacijenata koji imaju bilo koji ECOG skor, uključujući ECOG skor veći od oko 2.0, 2.5, 3, 3.5 ili 4. U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja terapeutski efikasan vremenski period poželjno iznosi 12 nedelja. U alternativnim primerima izvođenja, terapeutski efikasan period je 3, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21 ili 24 nedelje, ili bilo koji opseg definisan ovim krajnjim tačakama, kao na primer 13 do 24 nedelje. Kada je dat konkretan vremenski period, podrazumevaće se da anamorelin može da se primenjuje tokom dužeg vremenskog perioda, sve dok se potreban odgovor uočava tokom datog perioda. Dalje će se podrazumevati da odgovor na tretman može da se uočava i nakon propisanog perioda, tj., primena od 12 nedelja uključuje primenu od najmanje 12 nedelja, a tretman od 12 nedelja označava tretman od najmanje 12 nedelja.
1
[0066] Efekat tretmana u bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja može da bude u korelaciji ili da ne bude u korelaciji sa nivoima IGF-1 i/ili nivoima IGFBP-3. U jednom primeru izvođenja, za bilo koju od prethodnih medicinskih upotreba, efekat tretmana nije u korelaciji sa povećanjima nivoa IGF-1. U drugom primeru izvođenja efekat tretmana nije u korelaciji sa povećanjima nivoa IGFBP-3.
[0067] Bilo koji od prethodnih glavnih primera izvođenja može da se primenjuje na osnovu ECOG statusa pacijenta. Tako, na primer, bilo koji primer izvođenja može da se primenjuje kod pacijenta koji ima funkcionalni status na ECOG skali od 2, 2.5, 3, 4 ili viši, tj. od 2 do 4, ili 2, 3 ili 4.
[0068] Bilo koji od prethodnih glavnih primera izvođenja takođe može da se primenjuje na osnovu životne dobi. Tako na primer, bilo koji od prethodnih postupaka može da se primenjuje kod pojedinca koji ima više od 50, 55, 60, 65 ili 70 godina. U jednom konkretnom primeru izvođenja pronalazak se primenjuje u populaciji pacijenata u opsegu od 50 do 90, koji u jednom primeru izvođenja pate od raka pluća.
[0069] Bilo koji od prethodnih glavnih primera izvođenja može dalje da se podeli na osnovu BMI statusa. Tako, na primer, bilo koji od prethodnih postupaka može da se primeni kod pojedinca koji ima BMI manji od 20, 19, 18.5 ili čak 18.
[0070] Bilo koji od prethodnih primera izvođenja može takođe da bude ograničen na osnovu drugih parametara. Na taj način, u bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja kancer može da se definiše skvamoznom histologijom tumora. U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja kancer kod pacijenta može, ali ne mora, da ima metastaze. U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja, pacijent može, ali ne mora, da prima hemioterapiju i/ili radioterapiju. U bilo kom od prethodnih glavnih primera izvođenja pacijent može, ali ne mora, da prima opioide.
Oblici doze / Rute primene
[0071] Dodatno su obezbeđene farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje subjekta, koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukta, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0072] „Farmaceutski prihvatljiv“ ekscipijens je ekscipijens koji nije biološki ili na druge načine nepoželjan, tj., materijal se može primeniti kod subjekta, i pri tome ne izaziva bilo kakve neželjene biološke efekte ili reaguje na štetan način sa bilo kojom od drugih komponenti farmaceutske kompozicije u kojoj je sadržan. Nosač može da se odabere tako da se maksimalno smanji bilo kakva degradacija aktivnog sastojka i da se maksimalno smanje bilo kakvi neželjeni
2
sporedni efekti kod subjekta, što bi trebalo da je dobro poznato stručnjaku u oblasti. Nosač može da bude čvrsta supstanca, tečnost ili i jedno i drugo.
[0073] Prikazana jedinjenja mogu da se primenjuju bilo kojom pogodnom rutom, poželjno u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene za tu rutu, i u dozi koja je efikasna za predviđeno lečenje ili prevenciju. Aktivna jedinjenja i kompozicije, na primer, mogu da se primenjuju oralno, rektalno, parenteralno, okularno, inhalaciono, ili topikalno. Konkretno, primena može da bude epikutana, inhalaciona, u vidu klistira, konjunktivalna, u vidu kapi za oči, kapi za uši, alveolarna, nazalna, intranazalna, vaginalna, intravaginalna, transvaginalna, okularna, intraokularna, transokularna, enteralna, oralna, intraoralna, transoralna, intestinalna, rektalna, intrarektalna, transrektalna, injekciona, infuziona, intravenska, intraarterijska, intramuskularna, intracerebralna, intraventrikularna, intracerebroventrikularna, intrakardijačna, subkutana, intraosealna, intradermalna, intratekalna, intraperitonealna, intravezikularna, intrakavernozna, intramedularna, intraokularna, intrakranijalna, transdermalna, transmukozalna, transnazalna, inhalaciona, intracisternska, epiduralna, periduralna, intravitrealna, itd.
PRIMERI
[0074] Sledeće dve studije su sprovedene da bi se ocenio efekat anamorelina na LBM kod pacijenata sa NSCLC, a takođe i da bi se odredili njegovi efekti na telesnu težinu, zabrinutosti pacijenta vezane za kaheksiju i zamor, i ukupno preživljavanje. Učinjen je napor kako bi se obezbedila preciznost kad su u pitanju brojevi (npr., količine, temperatura, itd.) ali je potrebno uzeti u obzir određene greške i devijacije. Sledeći primeri su prikazani da bi se stručnjacima u oblasti obezbedio potpun prikaz i opis načina na koji su postupci za koji se ovde traži zaštita, napravljeni i ocenjivani, i namena im je da budu isključivo primeri pronalaska, a nije predviđeno da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom.
Primer 1 Anamorelin HCl u lečenju kaheksije usled nesitnoćelijskog raka pluća (NSCLC-C): randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, multicentrična studija faze III, za procenu bezbednosti i efikasnosti jedinjenja Anamorelin HCl kod pacijenata koji imaju NSCLC-C (Romana 1)
[0075] Ključne karakteristike Romana 1 kliničke studije su sledeće:
• DIZAJN: randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, studija faze 3, sprovedena u više centara, za procenu bezbednosti i efikasnosti jedinjenja anamorelin HCl (anamorelina) kod pacijenata sa kaheksijom u vezi sa NSCLC (59 mesta sprovođenja studije; 15 zemalja)
• PRIMARNE KRAJNJE TAČKE: Čista telesna masa (LBM) određena pomoću DXA
• SEKUNDARNE KRAJNJE TAČKE:
• Ključne: sumirano ukupno preživljavanje, subdomen noreksija/kaheksije, subdomen zamora, Pojednostavljena evaluacija apetita (SEA), i Pojednostavljena evaluacija zamora (SEF)
• Druge: telesna težina, ukupno preživljavanje specifično za studiju, FAACT/FACIT-F indeks ishoda ispitivanja (TOI) i ukupni skorovi, dodatne analize LBM
• EKSPLORATORNE KRAJNJE TAČKE: Skala za procenu gladi (HAS), Karnofsky (KPS), analize respondera; populaciona farmakokinetika (PK) kod 90 pacijenata
• POPULACIJA KORIŠĆENA U STUDIJI: uznapredovali NSCLC (neoperabilni stadijum III ili IV) i kaheksija (≥5% telesne tećine u roku od 6 meseci ili BMI <20 kg/m<2>prilikom skrininga) • VELIČINA UZORKA: 484 pacijenata; odnos prilikom randomizacije 2:1 (anamorelin:placebo) • DOZIRANJE: placebo ili 100 mg anamorelina tokom 12 nedelja
• PROCENE BEZBEDNOSTI: neželjeni događaji (AE) laboratorijske analize, vitalni parametri, ECG
[0076] Slika 1 je grafički prikaz rezultata studije za primarne ishode efikasnost (čista telesna masa), konkretno, srednje promene u odnosu na osnovnu vrednost u ITT populaciji. Panel A prikazuje promene LBM kod pacijenata koji su primali placebo (PBO) u odnosu na one koji su primali anamorelin tokom perioda studije od 12 nedelja. Pacijenti koji su primali anamorelin pokazali su veće poraste LBM u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Tabela 1. Analiza promene čiste telesne mase u odnosu na osnovnu vrednost tokom 12 nedelja-ITT populacija
[0077] Kao što je prikazano u prethodnoj tabeli 1, for LBM, there were statistički značajan (based on unadjusted p-vrednosti) effects favoring anamorelin. Ovo važi za sve podgrupe izuzev za starost > 65, BMI <18.5, ECOG 2 i ženski pol, što može da bude posledica male veličine uzorka u ovim podgrupama.
[0078] Ključne sekundarne krajnje tačke merene su u MITT populaciji, sa sledećim kratkim pregledom rezultata. Ovi rezultati su dodatno objašnjeni i prikazani na slikama i tabelama koje slede.
[0079] Što se tiče merenja kvaliteta života u vezi sa zdravljem (HR-QoL), rezultati iz domena anoreksija/kaheksija FAACT procene, pokazali su da anamorelin obezbeđuje statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti stanja zabrinutosti pacijenta u vezi sa ovim temama. Pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom takođe su imali statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti kad je u pitanju SEA procena, koja se fokusira na osećanja preuranjene sitosti, apetit, konzumiranje hrane i pritisak od strane drugih osoba da se jede. HR-QoL procene u vezi sa zamorom, tromošću i slabošću, mereno domenom Zamora u FACIT-F, pokazale su statistički značajna poboljšanja u nedeljama 9 i 12. Neke podgrupe prikazale su trend poboljšanja uz tretman anamorelinom prema FACIT-F proceni. Postoji sveukupan trend poboljšanja SEF procene, koja se fokusira na osećanja zamora i opšte slabosti. Pacijenti u nekim podgrupama takođe su imali trend poboljšanja kad je u pitanju SEF procena.
[0080] Slike 2A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa kaheksijom, mereno FAACT anoreksija/kaheksija subskorom i SEA skorom, konkretno, poređenje tretmana prema promeni u odnosu na osnovnu vredost, prilikom svake posete, u MITT populaciji. Panel A pokazuje rezultate za domen anoreksija/kaheksija FAACT u MITT populaciji tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenih od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom (p vrednosti). Pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom pokazali su statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti za QoL vezano sa zabrinutošću oko kaheksije. Panel B prikazuje rezultate za SEA skor prema FAACT u MITT populaciji tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom (p vrednosti). Pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom pokazali su statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti kad su u pitanju zabrinutosti u vezi QoL, mereno pomoću SEA, kao što su poboljšanja apetita uopšteno i konzumiranje dovoljnih količina hrane, i smanjenja preuranjene sitosti i pritiska od strane drugih osoba da se jede. Rezultati su takođe prikazani u tekstu koji sledi, u tabeli 2. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz
2
modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Tabela 2. Analiza promene simptoma pacijenta i zabrinutosti u vezi za anoreksijom/kaheksijom u odnosu na osnovnu vrednost, tokom 12 nedelja - MITT populacija.
[0081] Slike 3A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi da zamorom, mereno FACIT-F subskorom za zamor i SEF skorom, konkretno, poređenje različitih tretmana prema promenama u odnosu na osnovnu vrednost, prilikom svake posete u MITT populaciji. Panel A predstavlja rezultate za domen zamora FACIT-F procene tokom perioda studije od 12 nedelja, kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u odnosu na anamorelin. Kao što na ovom panelu može da se vidi, statistički značajna poboljšanja procene bila su prisutna u nedeljama 9 i 12, kod pacijenata koji su dobijali anamorelin, za razliku od pacijenata na placebu. Podgrupe od interesa koje su primale anamorelin pokazale su trendove poboljšanja kad su u pitanju nivoi zamora. Panel B predstavlja rezultate for the SEF skor of FACIT-F procena tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom. Ovde je sveukupno postojao mali trend poboljšanja među pacijentima tretiranim anamorelinom, kad je u pitanju sniženi zamor, snižena opšta osećanja slabosti i snižene količine vremena provedenog u krevetu; podgrupe su takođe pokazale ove trendove poboljšanja. Rezultati su takođe prikazani u tabeli 3 koja sledi, a specifični nalazi za podgrupe su takođe prikazani u tekstu koji sledi. Podaci prikazani na slikama 3A-B su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Tabela 3. Simptomi pacijenta i zabrinutosti u vezi sa zamorom- analiza promene u odnosu na osnovnu vrednost, tokom 12 nedelja u MITT populaciji.
[0082] Analize podgrupa na osnovu upravo prikazanih podataka u vezi sa promenom u odnosu na osnovnu vrednost u domenu Zamora iz FACIT-F u MITT populaciji, pokazuju trend poboljšnja u podgrupama. Specifični trendovi su uključili sledeće podgrupe. U podgrupi pacijenata starih 65 godina i mlađih uz istovremeno korišćenje opioida i ECOG 2 (u nedeljama 9 i 12), i sa BMI ≤18.5 poboljšanje u nedeljama 3, 6 i u nedeljama 9, 12, pacijenti su pokazali statistički značajno poboljšanje.
[0083] Osim toga, uočeni su i sledeći trendovi u podgrupama: 1) među pacijentima bez istovremene upotrebe opioida, uočen je manji sveukupni trend poboljšanja; 2) među pacijentima sa ECOG 0-1, uočen je porast jaza između placeba i anamorelina kroz nedelje 3, 6, 9 do 12; 3) among Pacijenti with BMI>18.5, postojao je manji trend poboljšanja za nedelje 3 do 12; i 4) uočen je opšti trend poboljšanja kod muškaraca od nedelje 3 do 6 (poboljšanje je bilo statistički značajno u nedelji 9, sa graničnom promenom u nedelji 12).
[0084] Analize podgrupa na osnovu prethodno u tekstu navedenih podataka, kad je u pitanju promena u odnosu na osnovnu vrednost u Pojednostavljenoj evaluaciji zamora (SEF) u MITT populaciji, pokazuju ukupan mali trend poboljšanja u podgrupama što se tiče zamora i ukupne slabosti. U podgrupama su uočeni sledeći trendovi: 1) istovremena upotreba opioida je pokazala mali trend poboljšanja; i 2) pacijenti sa BMI ≤18.5 pokazali su trend poboljšanja tokom 12 nedelja (statistički značajan za nedelje 3 i 6).
[0085] Druge sekundarne krajnje tačke merene u MITT populaciji, zajedno sa rezultatima, uključile su sledeće:
2
Telesna težina: Statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti zabeležena su kod pacijenata koji su primali anamorelin u odnosu na one koji su primali placebo.
Druge LBM analize: merene su procentualne promene LBM u odnosu na osnovni nivo, pri čemu je LBM pokazao konzistentno poboljšanje tokom celokupne studije u trajanju od 12 nedelja.
Druge FAACT/FACIT-F analize: FAACT TOI i ukupni skor su kod pacijenata tretiranih anamorelinom pokazali statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti za TOI, sa trendom prednosti za ukupan skor. Ovo pokazuje da tretman anamorelinom poboljšava stanje zabrinutosti pacijenta u vezi da apetitom, konzumiranjem hrane, preranom sitošću i bolom ili povraćanjem. FACIT-F TOI i ukupni skor takođe su pokazali trend prednosti među pacijentima tretiranim anamorelinom. Ovakvo poboljšanje ukazuje na to da tretman anamorelinom poboljšava stanje zabrinutosti pacijenta kada su u pitanju zamor i slabost. Ukupno preživljavanje specifično za studiju: Podaci se očekuju.
[0086] Slika 4 je grafički prikaz promene telesne težine tokom vremena, u odnosu na osnovnu vrednost, u MITT populaciji, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u odnosu na anamorelin. U toku studije, pacijenti tretirani anamorelinom pokazali su veće, statistički značajno povećanje težine u odnosu na pacijente u placebo grupi; rezultati su takođe predstavljeni u tabeli 4 koja sledi. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Tabela 4. Analiza promene telesne težine tokom 12 nedelja - MITT populacija.
[0087] Slike 5A-B su grafički prikazi promena kvaliteta života u vezi sa zdravljem u odnosu na osnovnu vrednost prema FAACT Total and TOI (Total Outcome Index) in the MITT populacija. Panel A predstavlja rezultate for the FAACT Total procena tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnosti bilo kojih razlika u
2
rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u odnosu na anamorelin (p-vrednosti). The overall treatment difference for the FACCT Total was 2.67 6 1.459; p=0.0673. Panel B predstavlja rezultate za FAACT TOI procenu tokom perioda studije od 12 nedelja kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom (pvrednosti). Ukupna razlika tretmana za FAACT TOI procena was 2.866 1.1±1; p=0.0140. Kako je već pomenuto, FAACT TOI showed statistički značajna poboljšanja od kliničke važnosti, a postojao je i trend prednosti za ukupni skor kod pacijenata tretiranih anamorelinom, što ukazuje na to da tretman anamorelinom poboljšava stanje zabrinutosti kod pacijenta u vezi da apetitom, konzumiranjem hrane, preranom sitošću i bolom i povraćanjem. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
[0088] Slike 6A-B su grafički prikazi promena kvaliteta života u vezi sa zdravljem u odnosu na osnovnu vrednost in FACIT Total and TOI (Total Outcome Index) u MITT populaciji. Panel A predstavlja rezultate za ukupnu FACIT procenu
Tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom (p-vrednosti). Ukupna razlika tretmana the FACIT Total was 2.07 6 1.651; p=0.2100. Panel B predstavlja rezultate for the FACIT TOI procena tokom perioda studije u trajanju od 12 nedelja
kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika u rezultatima dobijenim od pacijenata tretiranih placebom u poređenju sa pacijentima tretiranim anamorelinom (p-vrednosti). Ukupna razlika tretmana za FACIT TOI procenu bila je 1.90 ± 1.358; p=0.1615. Kao što je prethodno pomenuto, ukupni FACIT-F i TOI pokazali su trend prednosti među pacijentima koji su dobijali anamorelin. Ovakvo poboljšanje pokazuje da tretman anamorelinom poboljšava stanje zabrinutosti pacijenta, kad su u pitanju zamor i slabost. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
[0089] Studija Romana 1 dovela je do sledećih uopštenih zaključaka kada je u pitanju tretman anamorelinom. Osnovni nivo demografskih podataka je izbalansiran (N=484). Sveukupno, srednja starost =62 god., muškarci (76%), ECOG=2 (18.6%), sa metastazama (76.4%), i prethodni gubitak težine > 10% (39.5%). Tokom 12 nedelja, anamorelin je značajno povećao LBM u odnosu na placebo (medijana promene u odnosu na osnovnu vrednost 1.10 kg [95% CI 0.76, 1.42] vs. -0.44 kg [95% CI -0.88, 0.20]; p<0.0001). Utvrđeno je da su povećanja čiste telesne mase (LBM) statistički značajna (p< 0.0001).
2
[0090] U smislu sekundarne efikasnosti, telesna težina je bila značajno povećana kod pacijenata koji su primali anamorelin u odnosu na pacijente na placebu (2.20±0.3 prema 0.14±0.4 kg; p<0.0001). Indeks ishoda ispitivanja (TOI), za FAACT procene, skorovi za domen anoreksije/kaheksije i Pojednostavljenu evaluaciju apetita (SEA), koji su merili promene apetita, prevremene sitosti i konzumiranja hrane, bili su značajno povećani i premašivali su pragove minimalne važne razlike, dok su ukupni skorovi pokazali trend prednosti za pacijente koji primaju anamorelin u odnosu na pacijente iz placebo grupe. Domen umora iz FACIT-F procene bio je statistički značajan za nedelje 9 i 12; Pojednostavljena evaluacija zamora (SEF), TOI i ukupni skorovi nisu bili statistički različiti od placeba, ali su zabeleženi generalni trendovi poboljšanja sa anamorelinom. Konkretno, čini se da su se tokom vremena simptomi i zabrinutosti pacijenta kad su u pitanju zamor i slabost, stabilisali u grupi sa anamorelinom i pogoršali u grupi sa placebom, dostižući statistički značajne razlike FACITF skorova u 9. (0.33±0.9 vs. -1.50±1.0; p=0.0331) i 12. (0.48±1.0 vs. -2.10±1.0; p=0.0244) nedelji. Tokom celog perioda tretmana od 12 nedelja, razlika između tretmana nije dostigla statističku zanačajnost (1.45+0.8; p=0.0537); trend je favorizovao anamorelin. FAACT skors značajanly improved over 12 weeks in anamorelin vs. Placebo arms (FAACT skors of 4.1260.8 vs.
1.9260.8; p=0.0004).
[0091] Trendovi poboljšanja u specifičnim podgrupama pacijenata uključuju: 1) starost manju od 65 godina; 2) istovremeno korišćenje opioida; 3) ECOG 2 u nedeljama 9, 12 i 4) BMI <18.5.
[0092] Sveukupno, studija pokazuje da se tretman anamorelinom tokom 12 nedelja dobro podnosi, i da terapija anamorelinom povećava LBM i telesnu težinu, smanjujući istovremeno CACS simptome/zabrinutosti kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC sa kaheksijom. Ova povećanja su bila u velikoj meri statistički značajna, i čini se da su nastavila porast sa produženim izlaganjem. Anamorelin je takođe stabilisao simptome/zabrinutosti u vezi sa zamorom, tokom 12 nedelja tretmana, pored toga što je u nedeljama 9 and 12 doveo do statistički značajnih razlika u tretmanima za simptome/zabrinutosti u vezi sa zamorom.
PRIMER 2 ANAMORELIN HCL U TRETMANU KAHEKSIJE POVEZANE SA NESITNOĆELIJSKIM RAKOM PLUĆA (NSCLC-C): RANDOMIZOVANA, DVOSTRUKO-SLEPA, PLACEBOM KONTROLISANA STUDIJA FAZE III, SPROVEDENA U VIŠE CENTARA, ZA EVALUACIJU BEZBEDNOSTI I EFIKASNOSTI ANAMORELIN HCL KOD PACIJENATA SA NSCLC-C (ROMANA2)
[0093] Ključne karakteristike studije Romana 2 su sledeće:
2
• DIZAJN: randomizovana, dvostruko-slepa, placebom kontrolisana studija faze 3, sprovedena u više centara, za evaluaciju bezbednosti i efikasnosti anamorelin HCl (anamorelina) kod pacijenata sa NSCLC-kaheksijom (59 mesta; 15 zemalja)
• PRIMARNA KRAJNJA TAČKA: čista telesna masa (LBM) određena pomoću DXA
• SEKUNDARNE KRAJNJE TAČKE:
• Ključne: sumirano ukupno preživljavanje, subdomen noreksija/kaheksije, subdomen zamora, Pojednostavljena evaluacija apetita (SEA), i Pojednostavljena evaluacija zamora (SEF)
• Druge: telesna težina, ukupno preživljavanje specifično za studiju, FAACT/FACIT-F indeks ishoda ispitivanja (TOI) i ukupni skorovi, dodatne analize LBM
• EKSPLORATORNE KRAJNJE TAČKE: Skala za procenu gladi (HAS), Karnofsky (KPS), respondera; populaciona farmakokinetika (PK) kod 90 pacijenata
• POPULACIJA NA KOJOJ JE RAĐENA STUDIJA: uznapredovali NSCLC (neoperabilni stadijum III ili IV) i kaheksija (≥5% telesne težine tokom 6 meseci ili BMI <20 kg/m<2>prilikom skrininga)
• VELIČINA UZORKA: 495 pacijenata; odnos pri randomizaciji 2:1 (anamorelin:placebo) • DOZIRANJE: placebo ili 100 mg anamorelina tokom 12 nedelja
• PROCENE BEZBEDNOSTI: neželjeni događaji (AE), laboratorijske analize, vitalni parametri, ECG
[0094] Slika 7 je grafički prikaz rezultata studije za primarne ishode efikasnost (čista telesna masa), konkretno, srednje promene u odnosu na osnovnu vrednost u ITT populaciji, kad su u pitanju ovi ishodi. Slika prikazuje promene LBM kod pacijenata koji su primali placebo (PBO) u odnosu na one koji su primali anamorelin tokom perioda studije od 12 nedelja. Pacijenti koji su primali anamorelin pokazali su veće poraste LBM u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ovi rezultati su takođe predstavljeni u tabeli 5 koja sledi.
Tabela 5. Analiza promene čiste telesne mase u odnosu na osnovnu vrednost tokom 12 nedelja-ITT populacija
2
[0095] Kako je prikazano na prethodno opisanoj slici 7 i u tabeli 5, pacijenti koji su primali anamorelin pokazali su veoma izraženo statistički značajno poboljšanje čiste telesne mase (LBM). Ovo je važilo za sve podgrupe izuzev za one pacijente koji imaju BMI ≤ 18.5 (razlog za to može da bude veoma mala veličina uzorka u ovoj podgrupi).
[0096] Ključni sekundarni ishodi su mereni u MITT populacija, pri čemu sledi kratak pregled rezultata. Pojedinosti u vezi sa ovim rezultatima su date u slikama i tabelama koje slede.
[0097] Kada su u pitanju merenja kvaliteta života u vezi sa zdravljem (HR-QoL), rezultati iz domena anoreksije/kaheksije, iz FAACT procene, pokazali su da anamorelin obezbeđuje statistički i klinički značajna poboljšanja stanja zabrinutosti pacijenta u vezi sa ovim temama. Pacijenti u grupi koja je primala anamorelin takođe su imali statistički i klinički značajna poboljšanja kad je u pitanju SEA procena, koja se fokusira na osećaj preuranjene sitosti, apetit, konzumiranje hrane i pritisak od strane drugih osoba da se jede. HR-QoL procene vezane za zamor, tromost i slabost, kada se mere domenom Zamora iz FACIT-F, pokazale su trendove poboljšanja u specifičnim podgrupama koje su dobijale tretman anamorelinom, kao što su to na primer osobe stare 65 godina, ili mlađe, pacijenti koji istovremeno koriste i opiode, pacijenti sa ECOG statusom od 2, i pacijenti sa BMI ≤18.5. Pacijenti u nekim podgrupama, konkretno, pacijenti koji istovremeno koriste i opiode i pacijenti sa BMI ≤18.5, takođe su imali trendove poboljšanja kad je u pitanju SEF procena, koja se fokusira na osećanja zamora i opšte slabosti.
[0098] Slike 8A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa kaheksijom, mereno anoreksija/kaheksija subskorom, određenim pomoću FAACT, i SEA skorom, konkretno, poređenja promene u odnosu na osnovnu vrednost za različite tretmane, prilikom svake posete u MITT populaciji, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom (p-vrednosti). Panel A prikazuje rezultate za domen anoreksije/kaheksija iz FAACT u MITT populaciji tokom perioda studije od 12 nedelja, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom (pvrednosti). Pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom pokazali su statistički i klinički značajna poboljšanja u QoL vezano za zabrinutost. Panel B prikazuje rezultate SEA skora dobijenog pomoću FAACT u MITT tokom perioda studije od 12 nedelja, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom (p-vrednosti). Pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom pokazali su statistički i klinički značajna poboljšanja QoL concerns measured by the SEA, such as improvements in general appetite and consuming sufficient amounts of food, and decreases in early satiety and pressure by others to eat. Rezultati su takođe predstavljeni u tabeli 6 u tekstu koji sledi. Prikazani podaci su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
Tabela 6. Analiza promene HR-QoL skorova u odnosu na osnovnu vrednost, tokom 12 nedelja -MITT populacija.
[0099] Slike 9A-B su grafički prikazi simptoma i zabrinutosti pacijenta u vezi sa zamorom, mereno FACIT-F subskorom za zamor i SEF skorom, konkretno, poređenja promene u odnosu na osnovnu vrednost za različite tretmane, prilikom svake posete u MITT populaciji, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom (p-vrednosti). Panel A predstavlja rezultate za domen anoreksije/kaheksija iz FAACT u MITT populaciji tokom perioda studije od 12 nedelja, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom. Kao što može da se vidi na ovom panelu, statistički značajna poboljšanja procene bila su prisutna kod pacijenata tretiranih anamorelinom u odnosu na pacijente na placebu. Podgrupe od interesa, koje su primale anamorelin pokazale su trendove poboljšanja nivoa svog zamora; dodatni detalji subgroups appear below and in i na slikama 10A-D (dodatno opisano u daljem tekstu). Panel B predstavlja
1
rezultate SEF skora FACIT-F procene tokom perioda studije od 12 nedelja kod MITT pacijenata, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom. Ovde je sveukupno postojao mali trend poboljšanja među pacijentima tretiranim anamorelinom, kad je u pitanju sniženi zamor, snižena osećanja opšte slabosti i snižene količine vremena provedenog u krevetu; podgrupe su takođe pokazale ove trendove poboljšanja. Specifična poboljšanja su zabeležena u podgrupama pacijenata koji su istovremeno koristili opioide i pacijenata sa BMI ≤18.5. Podaci prikazani na slikama 10A-D su dobijeni na osnovu heterogenih podataka iz modela koji uzima u obzir verovatnoću da podaci nedostaju i karakteristika procesa napuštanja studije.
[0100] Slike 10A-D su grafički prikazi rezultata za domen Zamora iz FACIT-F procene tokom perioda studije od 12 nedelja u specifičnim podgrupama MITT pacijenata. Svaka od ovih podgrupa pokazala je poboljšanje ove procene među pacijentima tretiranim anamorelinom u odnosu na pacijente u grupi tretiranoj placebom. Panel A pokazuje poboljšanja skora za zamor na FACIT-F, tokom perioda studije kod pacijenata mlađih od 65; iako je bilo izvesnog opadanja skora za zamor nakon nedelje 3, pacijenti u tretiranoj podgrupi nisu imali tako ozbiljno opadanje skora kao pacijenti u grupi tretiranoj placebom, što ukazuje na poboljšanu procenu za zamor (tj., manje zamora i/ili slabosti) zahvaljujući tretmanu anamorelinom. Panel B prikazuje rezultate skora za zamor na FACIT-F kod pacijenata koji su istovremeno uzimali i opioide; i opet, iako je bilo izvesnog opadanja skora nakon nedelje 3, pacijenti koji su uzimali anamorelin nisu imali tako ozbiljno opadanje skora kao pacijenti u grupi tretiranoj placebom, again indicating that tretman anamorelinom results in improved fatigue procena (tj., manje zamora i/ili slabosti) in this subgroup. Panel C predstavlja rezultate za skor dobijene kod pacijenata sa ECOG od 2. U ovoj podgrupi, tretman anamorelinom obezbedio je uopšteni trend poboljšanja FACIT-F skora, što ukazuje na to da su ovi pacijenti imali manje zamora i/ili slabosti u odnosu na pacijente u grupi tretiranoj placebom. Panel D prikazuje skor zamora na FACIT-F kod pacijenata sa BMI manjim ili jednakim 18.5. Pacijenti ove podgrupe koji su bili u grupi tretiranoj anamorelinom zadržali su stabilan skor nakon nedelje 3, dok su pacijenti u grupi tretiranoj placebom imali stabilno opadanje skora tokom ovih nedelja, što ukazuje na to da su pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom manje zamora i/ili slabosti u odnosu na pacijente u grupi tretiranoj placebom.
[0101] Kratak pregled ključnih sekundarnih krajnjih tačaka u MITT populaciji, zajedno sa kratkim navođenjem rezultata za te krajnje tačke, dat je u tekstu koji sledi. Slika 11 i tabela 9 koje slede u tekstu, navode dodatne podatke o promenama telesne težine u ovoj populaciji.
[0102] Statistički značajna poboljšanja telesne težine, od kliničke važnosti, uočena su kod pacijenata tretiranih anamorelinom u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo, u MITT populaciji. Osim toga, uočeno je konzistentno poboljšanje LBM kod pacijenata tretiranih
2
anamorelinom. Na kraju, pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom pokazali su trend prednosti što se tiče zabrinutosti u vezi sa kaheksija, na osnovu skora za FAACT TOI i ukupnog skora. Prednosti anamorelina nisu uočene za FACIT-F TOI i za ukupni skor.
[0103] Slika 11 je grafički prikaz promene telesne težine u odnosu na osnovnu vrednost u MITT populaciji tokom studije, uključujući statističku značajnost bilo kojih razlika između rezultata za pacijente tretirane placebom u odnosu na pacijente tretirane anamorelinom (p-vrednosti). Pacijenti u grupi tretiranoj anamorelinom imali su statistički značajno povećanje telesne težine tokom studije u trajanju od 12 nedelja, pri čemu se najveći deo porasta težine dogodio do nedelje 3. Porast težine se održao u drupi tretiranoj anamorelinom. Pacijenti u grupi tretiranoj placebom imali su uopšteni opadajući trend kad je u pitanju porast težine.
Tabela 7. Analiza promene telesne težine tokom 12 nedelja - MITT populacija.
[0104] U celini, u studiji Romana 2, nađeno je da je primarna krajnja tačka za procenu delotvornosti, LBM pokazala statistički značajno povećanje(p< 0.0001) kod pacijenata u grupi tretiranoj anamorelinom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
[0105] Procene kvaliteta života u vezi sa zdravljem pokazale su da je tretman anamorelinom doveo do poboljšanja kvaliteta života. Skorovi na domenu anoreksija/kaheksija FAACT procene i na Pojednostavljenoj evaluaciji apetita (SEA), kojima su merene promene apetita, prerane sitosti i konzumacije hrane, bile su značajno povećane i premašivali su minimalno značajne pragove razlike, dok su FAACT TOI i ukupni skorovi pokazali trend prednosti kod pacijenata koji su primali anamorelin u odnosu na pacijente u grupi tretiranoj placebom. Osim toga, pacijenti u grupi koja je tretirana anamorelinom pokazali su poboljšanja u vezi sa anoreksijomkaheksijom (na osnovu FAACT procene) i pojačanja apetita (na osnovu SEA procene), koja su bila statistički i medicinski značajna. Skorovi na domenu zamora FACIT-F procene i pojednostavljene evaluacije zamora (SEF), TOI i ukupni skorovi nisu bili statistički različiti u odnosu na grupu tretiranu placebom, ali su zabeleženi uopšteni trendovi poboljšanja u nekim podgrupama grupe tretirane anamorelinom. Konkretno, poboljšanja kad je u pitanju zamor, uočena su kod pacijenata starih 65 godina i mlađih, kod pacijenata koji su istovremeno koristili i opioide, pacijenata sa ECOG vrednošću od 2, i pacijenata sa BMI ≤18.5.
[0106] U skladu sa apsolutnim promenama LBM u onosu na osnovnu vrednost, opisanim prethodno u tekstu, mera procentualne promene LBM takođe pokazuje konstantne poraste kod pacijenata tretiranih anamorelinom, a opada kod pacijenata na placebu.
[0107] Slike 13a i 13b prikazuju promenu u odnosu na osnovnu vrednost tokom vremena za individualna pitanja iz FAACT, preranu sitost, u studijama Romana 1 i 2, redom. Simptomi prerane sitosti i apetit pokazali su poboljšanje u grupama tretiranim anamorelinom u studiji Romana 2. Studija Romana 2 je takođe pokazala poboljšanje kad su u pitanju zabrinotusti u vezi sa težinom i slikom o telu.
[0108] Sveukupno, studija Romana 2 pokazuje da se tretman anamorelinom tokom 12 nedelja dobro podnosi, i da terapija anamorelinom povećava LBM i telesnu težinu, smanjujući istovremeno CACS simptome/zabrinutosti kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC sa kaheksijom. Ova povećanja su bila u velikoj meri statistički značajna, i čini se da su nastavila porast sa produženim izlaganjem. U nekim podgrupama, došlo je so poboljšanja kod procena zamora.
4

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Anamorelin za upotrebu u postupku za tretman zamora koji nastaje usled kancerske kaheksije kod ljudskog pacijenta sa rakom, pri čemu je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 Kg/m2 , pri čemu postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda.
2. Anamorelin za upotrebu u postupku za poboljšanje kvaliteta života, mereno pomoću FAACT u domenu anoreksije/kaheksije, kod ljudskog pacijenta sa rakom, pri čemu je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 Kg/m2 , naznačen time što postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda.
3. Anamorelin za upotrebu u postupku za povećanje ukupne telesne mase, čiste telesne mase, mase masnog tkiva kod ljudskog pacijenta koji pati od kancerske kaheksije, pri čemu je pomenuta kaheksija definisana kao indeks telesne mase manji od 20 Kg/m2 , pri čemu postupak sadrži svakodnevnu primenu anamorelina kod pomenutog pacijenta tokom terapeutski efikasnog vremenskog perioda.
4. Anamorelin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što je pomenuti zamor izazvan depresijom, anemijom, sarkopenijom, anoreksijom, neuhranjenošću u vezi sa povraćanjem, hemotoksičnošću, upotrebom opioda, i/ili poremećajima spavanja.
5. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što ljudski pacijent pati od neoperabilnog nesitnoćelijskog raka pluća, stadijuma III ili IV.
6. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti anamorelin predstavlja anamorelin HCl u količini od 100 mg, na osnovu težine soli.
7. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti anamorelin predstavlja anamorelin HCl u količini od 100 mg, na osnovu težine soli, primenjen oralno jednom dnevno, najmanje jedan sat pre prvog obroka.
8. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti efikasan vremenski period iznosi dvanaest nedelja.
9. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti efikasan vremenski period iznosi od 13 do 24 nedelje.
10. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti pacijent ima funkcionalni status na ECOG od 2 ili više.
11. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti pacijent ima skvamoznu histologiju tumora.
12. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što je pomenuti rak metastazirao.
13. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti pacijent ne prima hemioterapiju ili radioterapiju.
14. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti pacijent prima hemioterapiju ili radioterapiju.
15. Anamorelin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što pomenuti pacijent prima opioide i/ili antiemetike.
RS20191688A 2014-09-04 2015-08-28 Medicinski tretmani na bazi anamorelina RS59751B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462045976P 2014-09-04 2014-09-04
PCT/US2015/047435 WO2016036598A1 (en) 2014-09-04 2015-08-28 Medical treatments based on anamorelin
EP15838548.4A EP3188599B1 (en) 2014-09-04 2015-08-28 Medical treatments based on anamorelin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59751B1 true RS59751B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=55436476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191688A RS59751B1 (sr) 2014-09-04 2015-08-28 Medicinski tretmani na bazi anamorelina

Country Status (44)

Country Link
US (5) US9675600B2 (sr)
EP (2) EP3590338A3 (sr)
JP (3) JP6356907B2 (sr)
KR (3) KR102307275B1 (sr)
CN (5) CN113577073A (sr)
AP (1) AP2017009772A0 (sr)
AR (1) AR103118A1 (sr)
AU (1) AU2015312231B2 (sr)
BR (1) BR112017003552A2 (sr)
CA (1) CA2959158A1 (sr)
CL (1) CL2017000494A1 (sr)
CO (1) CO2017003263A2 (sr)
CR (1) CR20170121A (sr)
CY (1) CY1122746T1 (sr)
DK (1) DK3188599T3 (sr)
DO (1) DOP2017000055A (sr)
EA (1) EA035578B1 (sr)
EC (1) ECSP17019893A (sr)
ES (1) ES2761777T3 (sr)
GE (2) GEAP201814459A (sr)
HR (1) HRP20192345T1 (sr)
HU (1) HUE046894T2 (sr)
IL (1) IL250692B (sr)
JO (1) JO3541B1 (sr)
LT (1) LT3188599T (sr)
MA (1) MA40607B1 (sr)
MD (1) MD4710C1 (sr)
ME (1) ME03597B (sr)
MX (1) MX361741B (sr)
MY (1) MY187167A (sr)
NI (1) NI201700024A (sr)
PE (1) PE20171109A1 (sr)
PH (1) PH12017500392B1 (sr)
PL (1) PL3188599T3 (sr)
PT (1) PT3188599T (sr)
RS (1) RS59751B1 (sr)
SG (1) SG11201701567UA (sr)
SI (1) SI3188599T1 (sr)
SV (1) SV2017005400A (sr)
TN (1) TN2017000040A1 (sr)
TW (1) TWI639429B (sr)
UA (1) UA120765C2 (sr)
UY (1) UY36286A (sr)
WO (1) WO2016036598A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014159609A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Allergen Research Corporation Peanut formulations and uses thereof
GEAP201814459A (en) 2014-09-04 2018-09-10 Helsinn Healthcare Sa Medical treatments based on anamorelin
US12433945B2 (en) 2018-08-16 2025-10-07 Société des Produits Nestlé S.A. Peanut oral immunotherapy with maintenance dose
US12226448B2 (en) 2018-12-20 2025-02-18 Société des Produits Nestlé S.A. Peanut oral immunotherapy dosing schedule for missed doses
CA3137295A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Aimmune Therapeutics, Inc. Methods for improving the quality of life of a patient with a peanut allergy
CN115569120A (zh) 2019-08-30 2023-01-06 赫尔森保健股份公司 具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法
KR20220087427A (ko) 2019-10-24 2022-06-24 도레이 카부시키가이샤 악액질의 치료제 또는 예방제
JP2024534464A (ja) * 2021-09-17 2024-09-20 小野薬品工業株式会社 食欲不振／悪液質患者における患者報告アウトカムに関する臨床的に意味のある改善を判定し、提供する方法
WO2025004650A1 (ja) * 2023-06-28 2025-01-02 日清オイリオグループ株式会社 中高年者の疲労感を軽減するための剤及び組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303620B1 (en) 1998-05-11 2001-10-16 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
ECSP993020A (es) 1999-06-16 1999-08-12 Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica
ECSP993021A (es) 1999-06-16 1999-08-12 Combinaciones terapeuticas para la fragilidad musculoesqueletica
US20010020012A1 (en) 2000-02-01 2001-09-06 Andersen Maibritt Bansholm Use of compounds for the regulation of food intake
EP1660117A2 (en) 2003-08-06 2006-05-31 Gastrotech Pharma A/S Use of secretagogues like ghrelin in cancer cachexia and for stimulating appetite
CN1863550A (zh) * 2003-08-06 2006-11-15 加斯特罗泰克药物公司 促分泌素样生长素释放肽在癌症恶病质中以及在刺激食欲方面的应用
KR20070010151A (ko) 2004-03-30 2007-01-22 사파이어 세라퓨틱스, 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 ｃ-반응성 단백질을감소시키는 방법
US7825138B2 (en) * 2004-06-29 2010-11-02 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Crystal forms of (3R)-1-(2-methylalanyl-D-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid 1,2,2-trimethylhydrazide
CA2677813A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues
TWI429436B (zh) * 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
JO3353B1 (ar) * 2012-04-20 2019-03-13 Ono Pharmaceutical Co شكل صلب معزول من أحادي هيدروكلوريد أناموريلين بنسبة مولارية منخفضة من الكلوريد: أناموريلين ومحتوى منخفض من مذيب عضوي متبقي
KR20150020602A (ko) * 2012-05-25 2015-02-26 라퀄리아 파마 인코포레이티드 무산증 치료를 위한 그렐린 수용체 효능물질
GEAP201814459A (en) 2014-09-04 2018-09-10 Helsinn Healthcare Sa Medical treatments based on anamorelin

Also Published As

Publication number Publication date
ME03597B (me) 2020-07-20
AU2015312231B2 (en) 2017-10-19
US20210093627A1 (en) 2021-04-01
US20160067236A1 (en) 2016-03-10
CN107205389A (zh) 2017-09-26
DOP2017000055A (es) 2017-08-15
SV2017005400A (es) 2017-04-20
EP3188599A4 (en) 2017-10-11
CN113577073A (zh) 2021-11-02
UA120765C2 (uk) 2020-02-10
MD4710C1 (ro) 2021-04-30
TN2017000040A1 (en) 2018-07-04
JP2018154655A (ja) 2018-10-04
JP2017526695A (ja) 2017-09-14
SG11201701567UA (en) 2017-03-30
JP2021080281A (ja) 2021-05-27
JP6356907B2 (ja) 2018-07-11
MY187167A (en) 2021-09-07
CA2959158A1 (en) 2016-03-10
EA035578B1 (ru) 2020-07-09
GEP20186939B (en) 2018-12-25
TWI639429B (zh) 2018-11-01
MX361741B (es) 2018-12-14
PE20171109A1 (es) 2017-08-07
AR103118A1 (es) 2017-04-19
CO2017003263A2 (es) 2017-07-28
MA40607B1 (fr) 2019-11-29
MD20170025A2 (ro) 2017-07-31
NZ729673A (en) 2023-09-29
PL3188599T3 (pl) 2020-06-01
UY36286A (es) 2016-02-29
EP3188599A1 (en) 2017-07-12
KR20210035923A (ko) 2021-04-01
EP3590338A2 (en) 2020-01-08
BR112017003552A2 (pt) 2017-12-05
PH12017500392A1 (en) 2017-07-17
LT3188599T (lt) 2019-12-10
NI201700024A (es) 2017-07-18
KR102234319B1 (ko) 2021-04-01
CN107375285A (zh) 2017-11-24
MX2017002825A (es) 2017-09-28
AP2017009772A0 (en) 2017-02-28
CR20170121A (es) 2017-07-17
ES2761777T3 (es) 2020-05-21
GEAP201814459A (en) 2018-09-10
DK3188599T3 (da) 2019-11-25
EA201790352A1 (ru) 2017-07-31
US20240024303A1 (en) 2024-01-25
CN109172575A (zh) 2019-01-11
KR20180085047A (ko) 2018-07-25
ECSP17019893A (es) 2017-05-31
KR102307275B1 (ko) 2021-09-30
US10278964B2 (en) 2019-05-07
EP3590338A3 (en) 2020-03-18
KR101881264B1 (ko) 2018-07-23
IL250692B (en) 2019-05-30
JP7044918B2 (ja) 2022-03-30
US9675600B2 (en) 2017-06-13
PT3188599T (pt) 2020-01-15
JO3541B1 (ar) 2020-07-05
PH12017500392B1 (en) 2018-08-31
US10894041B2 (en) 2021-01-19
EP3188599B1 (en) 2019-10-02
JP6923486B2 (ja) 2021-08-18
WO2016036598A1 (en) 2016-03-10
CL2017000494A1 (es) 2017-09-15
US11723902B2 (en) 2023-08-15
CY1122746T1 (el) 2021-03-12
CN113577074A (zh) 2021-11-02
HRP20192345T1 (hr) 2020-03-20
IL250692A0 (en) 2017-04-30
MD4710B1 (ro) 2020-09-30
KR20170047372A (ko) 2017-05-04
US20170296526A1 (en) 2017-10-19
HUE046894T2 (hu) 2020-04-28
TW201613587A (en) 2016-04-16
AU2015312231A1 (en) 2017-03-23
US20190175574A1 (en) 2019-06-13
SI3188599T1 (sl) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11723902B2 (en) Medical treatments based on anamorelin
JP2019203034A (ja) 癌治療
HK40020876A (en) Medical treatments based on anamorelin
HK1234959A1 (en) Medical treatments based on anamorelin
HK1234959B (en) Medical treatments based on anamorelin
OA18229A (en) Medical treatments based on anamorelin.
NZ729673B2 (en) Medical treatments based on anamorelin
Heber et al. 15 Malnutrition and
WO2017151360A1 (en) Sphingosine kinase inhibitors and ceramide for maintenance therapy of glioblastoma