RS59828B1

RS59828B1 - Hidrogenizacija ulja konoplje

Info

Publication number: RS59828B1
Application number: RS20191642A
Authority: RS
Inventors: Mark Andrew Scialdone
Original assignee: Res Grow Labs
Priority date: 2015-05-07
Filing date: 2016-05-09
Publication date: 2020-02-28
Also published as: US20190030102A1; SI3291807T1; RU2017142561A3; ES2764159T3; ZA201707529B; LT3291807T; US9694040B2; CA2985065A1; AU2016258208A1; MX381302B; MX2017014195A; HUE049872T2; CY1122609T1; DK3291807T3; US20170266245A1; US10071127B2; WO2016179581A1; HK1251460A1; EP3291807A4; HRP20192244T1

Description

Opis

POZIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE

[0001] Ova prijava zahteva prioritet na osnovu 35 US. § 119(e) na Provizornoj prijavi patenta Sjedinjenih država serijski br.62/158,025, koja je podneta 7. maja, 2016, pod nazivom „Hidrogenizacija ulja konoplje“.

Oblast pronalaska

[0002] Pronalazak se uglavnom odnosi na hidrogenizaciju eteričnog ulja biljaka konoplje, uključujući biljne vrste konoplje: Cannabis sativa, C. indica i C. ruderalis. Hidrogenizacijom biljnog eteričnog ulja dobija se obogaćeni izvor heksahidrokanabanoida za upotrebu u tretmanu različitih stanja i bolesti, poput raka, ali bez ograničavanja na njih.

Stanje tehnike

[0003] Generalno, dokazano je da su heksahidrokanabanoidi (HHC) jedinjenja sa antikancerogenim svojstvima koja inhibiraju ćelijsku proliferaciju i tumorsku angiogenezu (Eur J Pharmacol. 2011650(1):64-71). Anti-tumorska aktivnost analoga LYR-8 heksahidrokanabinola u ksenograftu ljudskog kolorektalnog tumora posreduje se inhibicijom Akt i aktivacijom faktora-1a indukovanom hipoksijom. HHC jedinjenja su pripremljena različitim postupcima, uključujući postupke opisane u U.S. objava patentne prijave 2010/0298579 A1. Ova sintetička priprema uključuje ključnu aminizovanu ciklizaciju citronelala sa supstituisanim 3-acil-resorcinolom.

[0004] U struci postoji potreba za poboljšanjem postupaka za proizvodnju hidrogenizovanog ulja konoplje koji uključuju HHC, kao i terapeutske upotrebe hidrogenizovanog ulja konoplje.

SAŽETAK

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na proizvod, npr. jedinjenje, dobijeno hidrogenizacijom ulja konoplje, sastave koji uključuju proizvod i postupke za dobijanje proizvoda. Hidrogenizacijom se pretvaraju kanabinoidi, kao i terpenoidi, flavonoidi i steroli prisutni u ulju konoplje u njihove hidrogenizovane derivate u hidrogenizovanoj smeši ulja konoplje (HCO). Količine hidrogenizovanih jedinjenja u HCO proizvodu zavise od količine prekursora u početnom ulju konoplje, koja može varirati u zavisnosti od korišćene biljne sorte. Dalje, formirana hidrogenizovana jedinjenja mogu da zavise od korišćenih reakcionih uslova hidrogenizacije, i različita jedinjenja proizvoda mogu da se formiraju promenom reakcionih uslova i korišćenim katalizatorom hidrogenizacije.

[0006] U jednom aspektu, predmetni pronalazak pruža postupak hidrogenizacije ulja konoplje koji uključuje dobijanje biljke konoplje koja ima eterično ulje, koje sadrži najmanje jednu Δ-9-tetrahidrokanabinolnu kiselinu i Δ-9-kanabidiolnu kiselinu; ekstrakciju eteričnog ulja biljke konoplje kako bi se dobio ekstrakt eteričnog ulja; i hidrogenizacija ekstrakta eteričnog ulja kako bi se dobilo hidrogenizovano ulje konoplje, koje sadrži najmanje jednu hidrogenizovanu Δ-9-tetrahidrokanabinolnu kiselinu i Δ-9-kanabidiolnu kiselinu.

[0007] Koraci ekstrakcije i hidrogenizacije mogu uključivati ekstrakciju eteričnog ulja iz biljke konoplje upotrebom ekstrakcionog rastvarača, odvajanje ekstrakta eteričnog ulja, uključujući najmanje jedan od Δ-9-tetrahidrokanabinolne kiseline i Δ-9-kanabidiolne kiseline, i hidrogenizaciju ekstrakta eteričnog ulja u odsustvu ekstrakcionog rastvarača.

[0008] U drugom aspektu, predmetni pronalazak pruža hidrogenizovan sastav ulja konoplje koja uključuje hidrogenizovanu kiselinu odabranu iz grupe koja se sastoji od hidrogenizovane Δ-9-tetrahidrokanabinolne kiseline i Δ-9-kanabidiolne kiseline i njihovih smeša i mešavina.

[0009] Takođe je obelodanjen postupak za regresiranje tumora kod pacijenta obolelog od raka, uključujući pripremu hidrogenizovanog sastava ulja konoplje, koji uključuje dobijanje biljke konoplje koja ima eterično ulje, koje sadrži najmanje jednu Δ-9-tetrahidrokanabinolnu kiselinu i Δ-9-kanabidiolnu kiselinu, ekstrakcija eteričnog ulje biljke konoplje kako bi se dobio ekstrakt eteričnog ulja i hidrogenizacija ekstrakta eteričnog ulja kako bi se dobilo hidrogenizovano ulje konoplje, koje sadrži najmanje jednu hidrogenizovanu Δ-9tetrahidrokanabinolnu kiselinu i Δ-9-kanabidiolnu kiselinu; i primena terapeutski efikasne količine hidrogenizovanog sastava ulja konoplje pacijentu obolelom od raka.

DETALJNI OPIS POŽELJNIH OTELOTVORENJA

[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja, sastave i postupke za ekstrakciju i hidrogenizaciju eteričnih ulja biljke konoplje. Heksahidrokanabanoidi (HHC) mogu se proizvesti hidrogenizacijom smeša tetrahidrokanabanoidnih jedinjenja, koja su glavne komponente eteričnog ulja biljaka konoplje, koje se ovde naziva ulje konoplje. Ulje konoplje se može dobiti iz biljaka Cannabis sativa, C. indica i C. ruderalis pomoću različitih konvencionalnih procesa izolacije, uključujući destilaciju parom, ekstrakciju organskog rastvarača, ekstrakciju organskog rastvarača podržanu mikrotalasnom pećnicom, ekstrakciju superkritične tečnosti i kriomehaničke postupke. Sirovo ulje, ekstrakt ili koncentrat konoplje dobijeni ovim procesima mogu se koristiti bez bilo kakvog prečišćavanja za proizvodnju HHC-obogaćenog ulja hidrogenizacijom ulja direktno, kako bi se smanjile ugljenik-ugljenik dvostruke veze tetrahidrokanabinoidnih jedinjenja u ulju kao što je Δ-9-tetrahidrokanabinolna kiselina (THCA) i Δ-9-kanabidiolna kiselina (CBDA).

[0011] Direktno hidrogenizacija sirovog ulja konoplje će takođe hidrogenizovati nezasićene grupe u ostalim jedinjenjima koja su prisutna u ulju konoplje, kao što su terpeni, terpenoidi, flavonoidi, steroli i druga nezasićena jedinjenja. Hemijska transformacija ovih jedinjenja u ulju konoplje hidrogenizacijom njihovih nezasićenih funkcionalnih grupa menja svojstva proizvoda koji se ovde naziva hidrogenizovano ulje konoplje (HCO). HCO je produkt hidrogenizacije ulja konoplje koji je obogaćen heksahidrokanabanoidima i hidrogenizovanim terpenoidima. Koncentracija pojedinačnih kanabinoida i terpena, koja varira kod različitih sorti biljaka konoplje, u početnom ulju konoplje određuje koncentraciju hidrogenizovanih jedinjenja u HCO proizvodu.

[0012] Tako se ulje konoplje dobijeno ekstrakcijom celih biljaka može upotrebiti u reakciji hidrogenizacije za proizvodnju hidrogenizovanog ulja konoplje (HCO), koje je HHC-obogaćeno, kao i hidrogenizovanih terpena, npr. terpenoida.

[0013] Kada se ovde koriste, naredni izrazi imaju date definicije.

[0014] Izraz „tetrahidrokanabinolna kiselina“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja imaju hemijske strukture Δ-9-tetrahidrokanabinolne kiseline (THCA) i Δ-9-kanabidiolne kiseline (CBDA), kako je prikazano u Formulama 1a i 1b.

[0015] Termin „tetrahidrokanabinoli“ kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja imaju hemijsku strukturu THC i CBD, kako je prikazano u Formulama 2a i 2b.

[0016] Izraz „heksahidrokanabanoidi“ („HHC“) formiran hidrogenizacijom kanabinoida, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja imaju hemijske strukture HTHCA, HCBDA, HTHC i HCBD, kako je prikazano u Formulama 3a, 3b, 3c i 3d.

[0017] Izraz „2-hidroksimetil-heksahidrokanabanoidi“ („2-HM-HHC“) formiran hidrogenizacijom kanabinoida, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja imaju hemijsku strukturu 2-HMHTHC i 2-HMHCBT, kako je prikazano u Formulama 4a i 4b.

[0018] Izraz „delimično hidrogenizovani kanabidiol“ („PHCBD“) formiran hidrogenizacijom CBD radi selektivnog smanjenja izopropenil grupe, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje koje ima hemijsku strukturu kako je prikazano u Formuli 5.

[0019] Izraz „ulje konoplje“, kako se ovde koristi, odnosi se na izolovani ekstrakt biljaka konoplje. Ulje konoplje se dobija iz biljaka Cannabis sativa, C. indica i C. ruderalis raznim izolacionim postupcima, uključujući destilaciju parom, ekstrakciju organskog rastvarača, ekstrakciju organskog rastvarača podržanu mikrotalasnom pećnicom, ekstrakciju superkritične tečnosti i krio-mehaničke postupke, koji su pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku. Tako dobijeno sirovo ulje, ekstrakt ili koncentrat konoplje mogu se koristiti bez ikakvog prečišćavanja za proizvodnju HHC-obogaćenog ulja hidrogenizacijom ulja direktno kako bi se smanjile ugljenik-ugljenik dvostruke veze tetrahidrokanabinoidnih jedinjenja u ulju, kao što su Δ-9-tetrahidrokanabinolna kiselina (THCA) i Δ-9-kanabidiolna kiselina (CBDA).

[0020] Endokanobinoidni sistem (ECS) je sistem za signalizaciju zasnovan na hemikalijama, koji se nalazi u celom ljudskom telu u mozgu, organima, vezivnom tkivu, žlezdama i imunim ćelijama. ECS sistem funkcioniše na osnovu liganda koji vezuju receptore vezane na G-protein, konkretno CB1 i CB2 receptore. Poznati endokanabanoidi su anandamid i 2-arahidonoilglicerol. Fitokanabinoidi koje proizvodi konoplja takođe vezuju i aktiviraju ove receptore.

[0021] U struci su poznati sintetički derivati koji nisu biljnog porekla i imaju selektivnost podtipa receptora prema CB1 ili CB2.

[0022] Izraz „hidrogenizacija“, kako se ovde koristi, odnosi se na hemijsku reakciju molekularnog vodonika (H2) sa organskim jedinjenjima što rezultuje dodavanjem molekula vodonika organskom jedinjenju. Hidrogenizacija organskih jedinjenja i smeša organskih jedinjenja je dobro poznata u struci. Hidrogenizacija organskih jedinjenja i smeša organskih jedinjenja koja imaju ugljenik-ugljenik i ugljenik-kiseonik dvostruke veze opšte je poznata u struci.

[0023] Katalitičke hidrogenizacije koriste katalizatore koji povećavaju brzinu reakcije između organskih jedinjenja. Korišćeni katalizatori hidrogenizacije mogu biti heterogeni u reakcionom medijumu, kao što je rastvor preko čvrstog katalizatora, ili homogeni u reakcionom rastvaraču. Upotreba i heterogenih i homogenih katalizatora u hidrogenizaciji organskih jedinjenja i smeša organskih jedinjenja, su takođe opšte poznate u struci.

[0024] Izraz „katalizator“, kako se ovde koristi, odnosi se na supstancu koja utiče na brzinu hemijske reakcije (ali ne i na reakcionu ravnotežu), i iz procesa izlazi hemijski nepromenjena. Izraz „promoter“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje koje je dodato kako bi se poboljšala fizička ili hemijska funkcija katalizatora. Hemijski promoter generalno povećava aktivnost katalizatora i može se ugraditi u katalizator tokom bilo kog koraka u hemijskoj obradi sastojaka katalizatora. Hemijski promoter generalno pojačava fizičku ili hemijsku funkciju katalizatora, ali takođe se može dodati za usporavanje neželjenih nuspojava. „Metalni promoter“ odnosi se na metalno jedinjenje koje se dodaje kako bi se poboljšala fizička ili hemijska funkcija katalizatora.

[0025] Mnogi katalizatori hidrogenizacije su efikasni, uključujući (bez ograničenja) one koji sadrže kao glavnu komponentu, npr. element, iridijum, paladijum, rodijum, nikl, rutenijum, platinu, renijum, njihova jedinjenja, njihove kombinacije i njihove podržane verzije. Podržani katalizator je onaj u kome se aktivni agens katalizatora nanosi na potporni materijal raspršivanjem, natapanjem ili fizičkim mešanjem, nakon čega slede sušenje, kalcinacija i, ako je potrebno, aktivacijom postupcima kao što su redukcija ili oksidacija. Materijali koji se često koriste kao podloga su porozne čvrste materije sa visokim ukupnim površinama (spoljna i unutrašnja) koje mogu pružiti visoke koncentracije aktivnih mesta po jedinici mase katalizatora. Podloga katalizatora može poboljšati funkciju katalizatora; i podržani katalizatori su generalno poželjni, jer se katalizator aktivnog metala efikasnije koristi. Katalizator koji nije podržan na materijalu za podlogu katalizatora je nepodržani katalizator. Metalni katalizator korišćen u postupku predmetnog pronalaska može se koristiti kao podržani ili kao nepodržani katalizator.

[0026] Nosač katalizatora može biti svaka čvrsta, inertna supstanca koja uključuje, ali nije ograničena na, okside poput silicijuma dioksid, aluminijum dioksin, titanijum dioksid, kalcijum-karbonat, barijum sulfata i ugljenike. Nosač katalizatora može biti u obliku praha, granula, peleta ili slično. U određenim otelotvorenjima, potporni materijal predmetnog pronalaska je izabran iz grupe koja se sastoji od ugljenika, aluminijum dioksida, silicijum dioksida, silicijum-aluminijum dioksida, titanijum dioksida, titanijum-aluminijum dioksida, titanijum-silicijum dioksida, barijuma, kalcijuma, njihovih jedinjenja i njihovih kombinacija. Pogodni nosači uključuju ugljenik, SiO2, CaCO3, BaSO4i Al2O3. Štaviše, podržani katalitički metali mogu imati isti potporni materijal ili različite potporne materijale. U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, nosač je ugljenik. Dalje, nosači, npr. ugljenik, mogu imati površinu od oko 100 do oko 200 m<2>/g. Pored toga, nosači, npr. ugljenik, mogu imati površinu od najmanje oko 200 m<2>/g ili najmanje oko 300 m<2>/g.

[0027] Komercijalno dostupni ugljenici koji se mogu koristiti u predmetnom pronalasku kao podloge katalizatora uključuju one koji se prodaju pod narednim robnim markama: Bameby & SutclilTe™, Darco™, Nuchar™, Columbia JXN™, Columbia LCK™, Calgon PCB™, Calgon BPL™, Westvaco™, Norit™ i Barnaby Cheny NB™. Komercijalno dostupan ugljenik može takođe da obuhvata Calsicat C, Sibunit C ili Calgon C (komercijalno dostupan pod robnom markom Centaur®). U nekim otelotvorenjima, kombinacije katalitičkog metala i sistema za podlogu uključuju nikl na ugljeniku, nikl na Al2O3, nikl na CaCO3, nikl na BaSO4, nikl na SiO2, platina na ugljeniku, platina na Al2O3, platina na CaCO3, platina na BaSO4, platina na SiO2, paladijum na ugljeniku, paladijum na Al2O3, paladijum na CaCO3, paladijum na BaSO4, paladijum na SiO2, iridijum na ugljeniku, iridijum na Al2O3, iridijum na SiO2, iridijum na CaCO3, iridijum na BaSO4, renijum na ugljeniku, renijum na Al2O3, renijum na SiO2, renijum na CaCO3, renijum na BaSO4, rodijum na ugljeniku, rodijum na Al2O3, rodijum na SiO2, rodijum na CaCO3, rodijum na BaSO4, rutenijum na ugljeniku, rutenijum na Al2O3, rutenijum na CaCO3, rutenijum na BaSO4, i rutenijum na SiO2. Kao što je navedeno iznad, korisni katalitički metali uključuju komponente, npr. elemente, iridijum, paladijum, rodijum, nikl, rutenijum, platinu i renijum; i korisni prateći materijali uključuju ugljenik, aluminijum dioksid, silicijum dioksid, silicijum-aluminijum dioksid, titanijum dioksid, titanijum-aluminijum dioksid, titanijum-silicijum dioksid, barijum i kalcijum, i naročito ugljenik, SiO2, CaCO3, BaSO4i Al2O3.

[0028] Podržani katalizator može se napraviti od bilo koje kombinacije gore navedenih metala i potpornih materijala. Podržani katalizator može, međutim, da se napravi od kombinacija različitih metala i/ili različitih potpornih materijala izabranih iz podgrupa prethodno formiranih izostavljanjem bilo kog ili više članova iz celih grupa, kako je dato u gore navedenim listama. Kao rezultat toga, podržani katalizator može, na takav način, da se napravi samo od jednog ili više metala i/ili potpornih materijala izabranih iz podgrupa bilo koje veličine, koje se mogu formirati iz celih grupa kao što je dato u gore navedenim listama, ali može se izraditi i u nedostatku članova koji su izostavljeni iz celih grupa kako bi se formirala podgrupa. Podgrupe formirane izostavljanjem različitih članova iz celih grupa na gore navedenim listama mogu, osim toga, sadržati bilo koji broj članova celih grupa, tako da oni članovi celih grupa koji su isključeni kako bi se formirala podgrupa izostaju iz podgrupe. Na primer, može biti poželjno da se u određenim slučajevima postupak pokrene u odsustvu katalizatora koji se formira iz paladijuma na ugljeniku.

[0029] Iako procenat težine katalizatora na nosaču nije presudan, treba imati u vidu da što je veći procenat težine metala, brža je reakcija. U određenim otelotvorenjima, raspon sadržaja metala u podržanom katalizatoru je od oko 0,1% težine Do oko 20% težine celokupnog podržanog katalizatora (težina katalizatora plus težina podloge). U drugim otelotvorenjima, raspon sadržaja katalitičkog metala je od oko 1% težine do oko 10% težine ukupnog podržanog katalizatora. Dalje, još jedan raspon sadržaja katalitičkog metala je od oko 3% težine do oko 7% težine ukupnog podržanog katalizatora. Po izboru, metalni promoter može se koristiti sa katalitičkim metalom u postupku predmetnog pronalaska. Pogodni promoteri metala uključuju: 1) one elemente iz grupa 1 i 2 Periodnog sistema elemenata; 2) kalaj, bakar, zlato, srebro i njihove kombinacije; i 3) kombinacije metala grupe 8 iz Periodnog sistema elemenata u manjim količinama.

[0030] Temperatura, rastvarač, katalizator, pritisak i brzina mešanja su parametri koji utiču na hidrogenizaciju. Odnosi između ovih parametara mogu se prilagoditi tako da utiču na željenu konverziju, brzinu reakcije i selektivnost u reakciji postupka. U kontekstu predmetnog pronalaska, u nekim otelotvorenjima temperatura je od oko 25°C do 250°C, ili od oko 50°C do oko 150°C, ili od oko 50°C do 100°C.

[0031] U nekim otelotvorenjima, pritisak vodonika je od oko 0,1 do oko 20 MPa, ili od oko 0,3 do 10 MPa, ili od oko 0,3 do 4 MPa.

[0032] Reakcija se može izvesti čista ili u prisustvu rastvarača. Korisni rastvarači uključuju one poznata u struci za upotrebu u reakcijama hidrogenizacije, kao što su ugljovodonici, etri, alkoholi i njihove smeše i mešavine. U nekim otelotvorenjima koriste se alkoholi, npr. niži alkanoli, kao što su metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol.

[0033] Tamo gde se reakcija vrši prema određenim otelotvorenjima, selektivnost u opsegu od najmanje 70% dostižna je tamo gde selektivnost od najmanje 85% može biti tipična. Selektivnost je procenat težine konvertovanog materijala koji je HCO, gde je konvertovani materijal deo polaznog materijala koji učestvuje u reakciji hidrogenizacije.

[0034] Postupak predmetnog pronalaska može se izvesti u seriji, sekvencijalnoj seriji (tj. niz reaktora u seriji) ili u kontinuiranom režimu, u bilo kojoj opremi koja se obično koristi za kontinuirane procese.

[0035] U US 2,419,937 obelodanjena je hidrogenizacija THC kao čistog jedinjenja za HHC koristeći heterogeni katalizator (Pt2O, Adams-ov katalizator). Prečišćeni THC korišćen je sintetisan kiselinom katalizovanom izomerizacijom CBD koji je izolovan iz „crvenog ulja“ ekstrakta konoplje taloženjem u postupku opisanom u US 2,304,669.

[0036] U struci je poznat postupak selektivne hidrogenizacije izopropenil dela terpen L-karvona koristeći homogeni katalizator tris-trifenilfosfin rodijum hlorid (Wilkinson-ov katalizator).

[0037] Dok je hidrogenizacija izolovanog, čistog CBD i THC odgovarajućim heksahidro derivatima poznata, npr., kao što je navedeno u Tetrahedron 1966, Vol.22, pp.1481 to 1488, nova je direktna hidrogenizacija ulja ili ekstrakta konoplje koji sadrži mešavine CBDA, THCA i drugih kanabinoida, terpenoida i flavonoida, sterola i drugih manjih jedinjenja prisutnih u ulju ili ekstraktu. Hidrogenizacija pretvara nezasićene grupe, ovde definisane kao nearomatske ugljenik-ugljenik dvostruke veze, u kanabinoide, terpenoide, flavonoide, sterole i druga manja jedinjenja prisutna u ulju ili ekstraktu u zasićene grupe dodavanjem vodonika u molekule. Ova hidrogenizacija ili zasićenost nezasićenih grupa menja svojstva ulja hidrogenizovanog proizvoda, kao što su poboljšanje boje, esencije, ukusa, mirisa, stabilnosti i biološke aktivnosti.

[0038] Ulje konoplje takođe sadrži nezasićena jedinjenja kao što su monoterpenoidi karvon, limonen, mircen, linalool, pulegon, 1,8-cineol, α-pinen, α-terpineol, terpineol-4-ol, p-cimen, borneol, Δ-3-karen, geraniol, citronelal, citronelol, citral, ciklokitral i seskviterpene β-kariofilen i nerolidol. Ugljenik-ugljenik dvostruke veze u molekulima reaguju sa vodonikom pri hidrogenizaciji ulja konoplje.

[0039] Pored toga, u ulju konoplje nalaze se steroli i flavonoidna jedinjenja koja sadrže ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje će reagovati sa vodonikom pri hidrogenizaciji ulja konoplje.

[0040] Različiti uslovi reakcija (katalizator, rastvarač, temperatura, pritisak) pri hidrogenizaciji ulja konoplje određuju jedinjenja koja su formirana u reakciji, i time molekularni sastav HCO proizvoda.

[0041] Ulje konoplje može se dobiti iz biljke konoplje pomoću različitih konvencionalnih tehnika ekstrakcije i uređaja koji su poznati u struci. Na primer, ulje konoplje se dobija iz biljaka Cannabis sativa, C. indica i C. ruderalis raznim izolacionim postupcima, uključujući destilaciju parom, ekstrakciju organskog rastvarača, ekstrakciju organskog rastvarača podržanu mikrotalasnom pećnicom, ekstrakciju superkritične tečnosti i kriomehanički postupci pogodni su za upotrebu u predmetnom pronalasku. Ekstrakt konoplje koji sadrži sirovo ulje konoplje, u prisustvu odsustva rastvarača, pogodan je za upotrebu u predmetnom pronalasku direktno bez izolacije ulja, ekstrakta ili koncentrata konoplje. Tako dobijen ekstrakt konoplje može se koristiti bez ikakvog prečišćavanja. U određenim otelotvorenjima se izvodi direktno hidrogenizacija ekstrakta konoplje.

[0042] Ekstrakt konoplje koji sadrži sirovo ulje konoplje i isparljivi rastvarač može se prečistiti ekstraktom odmašćivanja ekstrakta hlađenjem poznatim kao vinterizacija, koji taloži lipidni fragment iz ekstrakta. Tako dobijeni prečišćeni, odmašćeni ekstrakt konoplje je pogodan za upotrebu u predmetnom pronalasku. Preporučuje se direktna hidrogenizacija odmašćenog ekstrakta konoplje.

[0043] Reakcija hidrogenizacije može se izvesti u seriji u jednom reaktoru, u sekvencijalnoj seriji u nizu reaktora, u reakcionim zonama unutar jednog ili više reaktora, ili u kontinuiranom režimu, u bilo kojoj opremi koja se obično koristi za kontinuirane procese.

[0044] U nekim otelotvorenjima, postupak ekstrakcije i hidrogenizacije se može izvesti na sledeći način. Ubere se biljka konoplje. Poznato je da se dekarboksilacija eteričnog ulja pokreće nakon berbe i naknadnog starenja biljke konoplje. Na sobnoj temperaturi, dekarboksilacija je minimalna. Međutim, povećana temperatura, npr. zagrevanjem, ubrzava proces dekarboksilacije. Uz minimalnu dekarboksilaciju, biljka konoplje i eterično ulje sadržani u njima obogaćeni su sa THCA i/ili CBDA, kao što je prikazano u Formulama 1a i 1b, respektivno. Eterično ulje se ekstrahuje konvencionalnim postupkom ekstrakcije, kao što je ekstrakcija rastvarača, u odsustvu zagrevanja ili na niskoj temperaturi, kako bi se dobila ekstrakcija ulja konoplje obogaćena sa THCA i/ili CBDA. Kako bi se zadržala značajna koncentracija ili nivo THCA i CBDA, npr. kiselina, u eteričnom ulju i ekstraktu koji proizlazi iz njega, biljka konoplje se može zamrznuti nakon što je sakupljena. Dakle, ekstrakcijom eteričnog ulja biljke konoplje može se dobiti ekstrakt obogaćen sa THCA ili ekstrakt obogaćen sa CBDA ili ekstrakt obogaćen sa THCA i CBDA. Ekstrakt eteričnog ulja se hidrogenizuje korišćenjem uobičajenih tehnika hidrogenizacije i uređaja poznatih u struci. Kao što je prethodno opisano, hidrogenizacija se generalno odnosi na tretiranje jedinjenja ili smeše vodonikom, npr., hemijske reakcije između molekularnog vodonika (npr. H2) obično u prisustvu katalizatora, kao što su, ali bez ograničavanja na, nikl, paladijum ili platinu. Hidrogenizacijom se smanjuje dvostruka veza u jedinjenju, npr., ugljovodonična. Nakon uklanjanja bilo kog rastvarača, proizvodi se hidrogenizovano eterično ulje obogaćeno sa HTHCA i/ili HCBDA, kao što je prikazano u Formulama 3a i 3b, respektivno.

[0045] U nekim otelotvorenjima, hidrogenizacija se vrši na izolovanom ekstraktu konoplje, npr. ekstraktu konoplje koji je odvojen od ekstrakcionog rastvarača i bez njega je. U drugim otelotvorenjima, hidrogenizacija se vrši na ekstraktu konoplje koji uključuje prisustvo ekstrakcionog rastvarača, kao što je zasićeni ugljovodonik, uključujući, ali ne ograničavajući se na, butan, propan i njihove smeše i mešavine.

[0046] Nakon reakcije hidrogenizacije, hidrogenizovano ulje konoplje može se dobiti iz reakcione smeše postupcima razdvajanja koji su dobro poznati stručnjacima, kao što su dekantinacija ili filtracija. HHC se mogu izolovati i očistiti iz hidrogenizovanog ulja konoplje, na primer, kolonskom hromatografijom.

[0047] Pored hidrogenizacije THCA i/ili CBDA u HTHCA i/ili HCBDA, mogu se hidrogenizovati i druge komponente eteričnog ulja biljke konoplje. Na primer, predviđa se da ulje i ekstrakt obogaćen sa THCA i/ili CBDA takođe sadrže THC i CBD, kao što je prikazano u Formulama 2a i 2b, pošto određen nivo ili stepen dekarboksilacije nastaje kao rezultat berbe, i svakog kasnijeg starenja biljke konoplje. Iako će koncentracija ili nivo THCA i/ili CBDA u eteričnom ulju i ekstraktu biti veći od koncentracije ili nivoa THC i/ili CBD. Prema tome, HCO takođe može da uključuje HTHC i/ili HCBD, kao što je prikazano u Formulama 3c i 3d, respektivno (npr., u manjoj količini od THCA i/ili CBDA). Dalje, kao što je navedeno iznad, terpenoidi flavonoidi, steroli i druga manja jedinjenja koja su prisutna u ulju i ekstraktu takođe su hidrogenizovana u postupku hidrogenizacije eteričnog ulja i, prema tome, prisutna su (npr. u manjoj količini od THCA i/ili CBDA) u HCO.

[0048] Kanabinoid i kanabinoidni derivati su korisni u tretmanu mnogih bolesti, od kojih su neke posredovane endokanabinoidnim sistemom i dobro poznate u struci. Podtipovi kanabinoidnih receptora CB1 i CB2, kao i sintetički antagonisti i agonisti koji moduliraju te receptore su takođe dobro poznati u struci. Terapijske upotrebe se mogu primeniti u tretmanu različitih stanja i bolesti, kao što su: rak, epilepsija, post-traumatski stresni poremećaj, dijabetes, Kronova bolest, giht, ublažavanje bolova, glaukom, zavisnost od opioida, zloupotreba alkohola, nesanica, psorijaza, zoster, anoreksija, astma, fibromijalgija, reumatoidni artritis, migrenske glavobolje, Dravet-ov sindrom, multipla skleroza, autizam i menstrualni bol.

[0049] Prekomerna gojaznost u trbuhu, zajedno sa ostalim faktorima rizika, rezultuje metaboličkim sindromom, što može dovesti do srčanih bolesti, dijabetesa tipa 2 i smrti. Endokanobinoidni sistem (ECS) se sastoji od neutralnih lipida koji signalizuju kanabinoidne receptore CB1 i CB2 spojene sa G-proteinom. Kod abdominalne gojaznosti, ECS je uglavnom regulisan na gore u centralnim i perifernim tkivima, i njegova blokada rezultuje pozitivnim metaboličkim promenama.

[0050] CB1 receptor je umešan u održavanje homeostaze i potencijalno je klinički relevantan cilj za dizajn terapija protiv metaboličkog sindroma, koji zaslužuju razvoj i kliničko testiranje CB1-neutralnih antagonista koji mogu proći krvno-moždanu barijeru, ili periferno ograničenih inverznih agonista/neutralnih antagonista. Selektivni antagonisti CB1 korisni su pri smanjenju težine i prestanku pušenja.

[0051] Selektivni agonisti CB1 mogu se koristiti za izolovanje efekata receptora iz CB2 receptora, jer se većina kanabinoida i endokanabinoida vezuje za oba podtipa receptora.

[0052] Kao što se može pokazati kompetitivnim analizama vezivanja, opisanim gore, jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u modulaciji funkcije CB2 receptora. S obzirom na tu činjenicu, ova jedinjenja imaju terapijsku upotrebu u tretmanu bolesti i stanja koja su posredovana funkcijom CB2 receptora ili koja bi imala koristi od modulacije funkcije CB2 receptora.

[0053] Kako jedinjenja predmetnog pronalaska moduliraju funkciju CB2 receptora, ona imaju veoma korisno anti-upalno i imuno-supresivno delovanje, i mogu se koristiti kod pacijenata kao lekovi, posebno u obliku farmaceutskih sastava kao što je navedeno u daljem tekstu, za tretman stanja i stanja bolesti.

[0054] Kao što je prethodno napomenuto, ona jedinjenja koja su agonisti CB2 takođe se mogu koristiti za tretman bola.

[0055] Jedinjenja agonista, antagonista i inverznog agonista prema pronalasku mogu se koristiti kod pacijenata kao farmaceutski sastavi, npr. lekovi, za tretman navedenih bolesti, stanja ili indikacija koji su praćeni upalnim procesima:

(i) Plućne bolesti: npr. astma, bronhitis, alergijski rinitis, emfizem, sindrom respiratornih tegoba kod odraslih (ARDS), golubarevo obolenje, farmerova pluća, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), astma, uključujući alergijsku astmu (atopijska ili neatopijska), kao i bronhokonstrikcija izazvana vežbanjem, profesionalna astma, virusna ili bakterijska egzacerbacija astme, druge nealergijske astme i „sindrom šišteće odojčadi“, pneumokonioza, uključujući aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bizsinozu;

(ii) Reumatske bolesti ili autoimune bolesti ili mišićno-koštana oboljenja: svi oblici reumatskih bolesti, naročito reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica i polimijalgija reumatika; reaktivni artritis; reumatske bolesti mekog tkiva; upalne bolesti mekog tkiva druge geneze; artritični simptomi kod degenerativnih bolesti zglobova (artroze); tendinitis, bursitis, osteoartritis, traumatični artritis; kolagenoze bilo koje geneze, npr. sistemski eritematozni lupus, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, Still-ova bolest, Felty-jev sindrom; i osteoporoza i druge bolesti resorpcije kostiju;

(iii) Alergijske bolesti: svi oblici alergijskih reakcija, npr. angioneurotski edem, polenska groznica, ujed insekata, alergijske reakcije na lekove, derivate krvi, kontrastne agense itd., anafilaktički šok (anafilaksija), urtikarija, angioneurotski edem i kontaktni dermatitis;

(iv) vaskularne bolesti: panarteritis nodoza, poliarteritisa nodoza, periarteritis nodoza, arteritis temporalis, Wegner-ova granulomatoza, artritis gigantskih ćelija, ateroskleroza, reperfuzijska povreda i eritema nodozum;

(v) Dermatološke bolesti: npr. dermatitis, psorijaza; opekotine od sunca, opekotina, ekcema;

(vi) Bubrežne bolesti: npr. nefrotski sindrom; i sve vrste nefritisa, npr. glomerulonefritis; i pankreatitis; (vii) Bolesti jetre: npr. akutno raspadanje ćelija jetre; akutni hepatitis različite geneze, npr., virusni, toksični, izazvan lekovima; i hronično agresivni i/ili hronično isprekidani hepatitis;

(viii) Gastrointestinalne bolesti: npr. upalne bolesti creva, sindrom iritabilnog creva, regionalni enteritis (Kronova bolest), kolitis ulcerosa; gastritis; aftozni čir, celijakija, regionalni ileitis, gastroezofagealna refluksna bolest;

(ix) Neuroprotekcija: npr. u tretmanu neurodegeneracije posle moždanog udara; srčani zastoj; plućni bajpas; traumatska povreda mozga; povrede kičmene moždine ili slično;

(x) Očne bolesti: alergijski keratitis, uveitis ili iritis; konjuktivitis; blefaritis; neuritis nervi optici; horoiditis; glaukom i simpatička oftalmija;

(xi) Bolesti uha, nosa i grla (ENT): npr. zujanje u ušima; alergijski rinitis ili senena groznica; otitis ekterna; uzrokovane kontaktnim ekcemima, infekcijama itd.; i otitis;

(xii) Neurološka oboljenja: npr. edem mozga, posebno edem mozga vezan za tumor; multipla skleroza; akutni encefalomijelitis; meningitis; akutna povreda kičmene moždine; trauma; demencija, posebno degenerativna demencija (uključujući senilnu demenciju, Alchajmerovu bolest; Parkinsonovu bolest i Creutzfeldt-Jacob-ovu bolest; Huntington-ovu koreju, Pick-ovu bolest; bolest motornih neurona), vaskularna demencija (uključujući multiinfarktnu demenciju) kao i demenciju povezana sa intrakranijalnim prostorom koji zauzimaju lezije; infekcije i srodna stanja (uključujući HIV infekciju); Guillain-Barre-ov sindrom; miastenija gravis, moždani udar; i različiti oblici napada, npr. grčevi klimanja glavom;

(xiii) Bolesti krvi: stečena hemolitička anemija; aplastična anemija i idiopatska trombocitopenija;

(xiv) Tumorske bolesti: akutna limfna leukemija; Hodgkin-ova bolest, maligni limfom; limfogranulomatoze; limfosarkom; čvrsti maligni tumori; i velike metastaze;

(xv) Endokrine bolesti: endokrina oftalmopatija; endokrina orbitopatija; tireotoksična kriza; Thyroiditis de Quervain; Hashimoto thyroiditis; Morbus Basedow; granulomatozni tiroiditis; struma limfomatoza; Graves-ova bolest; i dijabetes tipa I (dijabetes koji zavisi od insulina);

(xvi) Transplantacije organa i tkiva i bolesti transplantata protiv domaćina;

(xvii) Teška stanja šoka, npr. septički šok, anafilaktički šok i sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS);

(xviii) Akutni bol poput zubnog bola, perioperativnog, postoperativnog bola, traumatičnog bola, bola u mišićima, bola u izgoreloj koži, bola usled opekotina od sunca, trigeminalne neuralgije; spazam gastrointestinalnog trakta ili materice i kolike;

(xix) Visceralni bolovi kao što su bol koji je povezan sa stanjima kao što su hronični karlični bol, pankreatitis, peptički čir, intersticijski cistitis, bubrežna kolika, angina, dismenoreja, menstruacija, ginekološki bol, sindrom iritabilnog creva (IBS), displezija bez čira, ne-srčani bol u grudima i ishemija miokarda;

(xx) Neuropatski bol, kao što je bol u donjem delu leđa, neherpetička neuralgija, post herpetička neuralgija, dijabetička neuropatija, povreda živaca, neuropatski bol povezan sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS), trauma glave, bolna traumatična mononeuropatija, bol izazvan toksinom i hemoterapijom, fantomski bol u udovima, bolna polineuropatija, sindrom talamičkog bola, post-moždani udar, povreda centralnog nervnog sistema, post-hirurški bol, bolova amputiranh udova, ponavljajući bol u pokretu, bol indukovan post-mastektomnim sindromom, multipla skleroza, korijenske avulzije, posttorakotomski sindrom, neuropatska hiperalgezija i alodinija povezana sa bolom;

(xxi) Upalni/nociceptivni bolovi izazvani ili povezani sa poremećajima kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis, reumatska bolest, teno-sinovitis, giht, vulvodinija, miofascijalni bol (povreda mišića, fibromijalgija), tendonitis, osteoartritis, juvenilni artritis, spondilitis, psorijatični artritis, bol u mišićnokoštanom tkivu, fibromijalgija, uganuća i sojevi, bol koji je simpatički održavan, miozitis, bol povezan sa migrenom, zuboboljom, gripom i drugim virusnim infekcijama kao što su prehlada, reumatska groznica, sistemski lupus i eritematozus;

(xxii) Bol kod raka izazvan ili povezan sa tumorima kao što je limfna leukemija; Hodgkin-ova bolest, maligni limfom; limfogranulomatoze; limfni sarkom; čvrsti maligni tumori; obimne metastaze; (xxiii) Glavobolja poput glavobolje u klasterima, migrene sa i bez aure, glavobolje tenzijskog tipa, glavobolje različitog porekla, poremećaji glavobolje uključujući profilaktičku i akutnu upotrebu; i

(xxiv) Razne druge bolesti ili stanja, kao što su restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, akutni i hronični bolovi, ateroskleroza, reperfuzijske povrede, kongestivne srčane insuficijencije, infarkt miokarda, termičke povrede, povrede više organa, koje su sekundarne traumi, nekrotizirajući enterokolitis i sindromi povezani sa hemodijalizom, leukoferezom i transfuzijom granulocita, sarkoidozom, gingivitisom, pireksijom. Edem koji nastaje usled traume povezane sa preponama, uganućima ili prelomom, moždani edem i angioedemom, dijabetes poput dijabetičke vaskulopatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke retinopatije, post-kapilarne rezistencije ili dijabetičkih simptoma povezanih sa insulitisom (npr. hipergikemija, diureza, proteinurija i povećano izlučivanje nitrita i kalikreina iz mokraće).

[0056] Ostale indikacije uključuju: epilepsiju, septički šok, npr. kao što su antihipovolemički i/ili antihipotenzivni agensi, rak, sepsa, osteoporoza, benigna hiperplazija prostate i hiperaktivni mehur, pruritis, vitiligo, opšti gastrointestinalni poremećaji, poremećaji visceralne pokretljivosti na respiratornim, genitourinarnim, gastrointestinalnim ili vaskularnim regionima, rane, opekotine, oštećenja tkiva i oštećenja postoperativna groznica, sindromi povezani sa svrabom.

[0057] Pored toga što su korisna za tretman kod ljudi, ova jedinjenja su takođe korisna za veterinarski tretman kućnih ljubimaca, egzotičnih i domaćih životinja, uključujući sisare, glodare i slično.

[0058] Za tretman gore opisanih bolesti i stanja, terapeutski efikasna doza će generalno biti u opsegu od oko 0,01 mg do oko 100 mg/kg telesne težine po dozi jedinjenja predmetnog pronalaska; u određenim otelotvorenjima, od oko 0,1 mg do oko 20 mg/kg telesne težine po dozi. Na primer, za primenu osobi od 70 kg, raspon doza bi bio od oko 0,7 mg do oko 7000 mg po dozi jedinjenja predmetnog pronalaska, ili od oko 7,0 mg do oko 1400 mg po dozi. Možda će biti potreban određeni stepen rutinske optimizacije doze kako bi se odredio optimalni nivo i oblik doziranja. Aktivni sastojak može se primenjivati od 1 do 6 puta dnevno.

[0059] HCO se može primeniti isparavanjem, pušenjem ili upotrebom nosača u vidu hrane, jestivih ili farmaceutskih sastava. Kada se koristi kao lek, HCO je tipično u vidu sastava koji mogu da se pripreme korišćenjem postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci i sadrže HCO proizvode predmetnog pronalaska. HCO proizvodi se takođe mogu primenjivati sami ili u kombinaciji sa adjuvansima koji povećavaju stabilnost jedinjenja predmetnog pronalaska, olakšavaju primenu farmaceutskih sastava koji ih sadrže u određenim otelotvorenjima, pružaju povećano rastvaranje ili disperziju, pojačanu inhibitornu aktivnost, pružaju dodatnu terapiju i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. Generalno, HCO proizvodi predmetnog pronalaska primenjuju se u terapeutski ili farmaceutski efikasnoj količini, ali mogu se primenjivati u nižim količinama u dijagnostičke ili druge svrhe.

[0060] Postupci primene HCO u čistom obliku ili u odgovarajućem farmaceutskom sastavu mogu se izvesti koristeći bilo kog od prihvaćenih načina primene farmaceutskih sastava. Prema tome, primena može biti, na primer, oralna, bukalna (npr. sublingvalna), nazalna, parenteralna, topična, transdermalna, vaginalna ili rektalna, u obliku čvrstog, polučvrstog, liofilizovanog praha ili tečnih doznih oblika, takvih kao što s, na primer, tablete, čepići, pilule, meke elastične i tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije ili aerosoli ili slično, po mogućnosti u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednostavnu primena preciznih doza. Farmaceutski sastavi generalno uključuju konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens i jedinjenje pronalaska kao aktivni agens, i, pored toga, mogu da uključuju druge medicinske agense, farmaceutske agense, nosače, adjuvanse, razblaživače, nosače ili njihove kombinacije. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, nosači ili aditivi kao i postupci za pravljenje farmaceutskih sastava za različite načine ili primenu dobro su poznati stručnjacima.

[0061] Farmaceutski sastavi pogodni za bukalnu (podjezičnu) upotrebu uključuju lozenge koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska u aromatizovanoj bazi, obično saharoza, akacija ili tragakant, i lozenge koje sadrže jedinjenje u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija.

[0062] Farmaceutski sastavi pogodni za parenteralnu primenu sadrže sterilne vodene preparate jedinjenja predmetnog pronalaska. U nekim otelotvorenjima, ovi preparati se primenjuju intravenski, mada se primena može izvesti i pomoću subkutane, intramuskularne ili intradermalne injekcije. Injektibilne farmaceutske formulacije se obično zasnivaju na sterilnom fiziološkom rastvoru, fiziološkom rastvoru puferisanom fosfatima, uljanim suspenzijama ili drugim nosačima za injekcije poznatim u struci, i obično u krvi postaju

1

sterilni i izotonični. Farmaceutske formulacije za injekcije mogu se stoga ponuditi kao sterilni rastvor za injekcije ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, uključujući 1,3-butandiol, vodu, Ringer-ov rastvor, izotonični rastvor natrijum-hlorida, fiksirana ulja kao što su sintetički mono- ili digliceridi, masne kiseline kao što je oleinska kiselina i slično. Takve injekcijske farmaceutske formulacije su formulisane u skladu sa poznatim tehnikom koristeći odgovarajuće agense za disperziju ili podešavanje i agense za suspendovanje. Sastavi za injekcije obično sadrže od 0,1 do 5% w/w HCO proizvoda predmetnog pronalaska.

[0063] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu jedinjenja uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. Za takvu oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiv sastav koji sadrži jedinjenje pronalaska se formira ugradnjom bilo kog uobičajeno korišćenog ekscipijensa, kao što su, na primer, manitol farmaceutskiog kvaliteta, laktoza, skrob, preželatinovani skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, derivati etra celuloze, glukoza, želatin, saharoza, citrat, propil galat i slično. Takve čvrste farmaceutske formulacije mogu da sadrže formulacije, kao što je dobro poznato u tehnici, koje omogućavaju produženu ili neprekidnu isporuku leka u gastrointestinalni trakt koristeći bilo koji od brojnih mehanizama, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, pH-senzitivno otpuštanje iz doznog oblika na osnovu promene pH tankog creva, sporu eroziju tablete ili kapsule, zadržavanje u stomaku na osnovu fizičkih svojstava formulacije, bioadheziju doznog oblika sa sluzokožom crevnog trakta ili enzimskim oslobađanjem aktivnog leka iz doznog oblika.

[0064] Tečni dozni oblici za oralnu primenu jedinjenja uključuju emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire, koji opciono sadrže farmaceutske adjuvanse u nosaču, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, etanol i slično. Ovi sastavi takođe mogu da sadrže dodatne agense kao što su agensi za vlaženje, emulgiranje, suspendovanje, zaslađivanje, arome i parfemisanje.

[0065] Lokalni dozni oblici ovih jedinjenja uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore, masti za oči, kapi za oči ili uši, impregnirane prelive i aerosole, i mogu sadržati i odgovarajuće uobičajene aditive kao što su konzervansi, rastvarači za pomaganje prodiranja lekova i emolijenata u masti i kremama. Lokalna primena može biti jednom ili više puta dnevno, u zavisnosti od uobičajenih medicinskih razloga. Dalje, u određenim otelotvorenjima, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se primeniti u intranazalnom obliku, lokalnim korišćenjem pogodnih intranazalnih nosača. Formulacije mogu takođe da sadrže kompatibilne konvencionalne nosače, kao što su baze krema ili masti i etanoli ili oleil alkohol za losione. Takvi nosači mogu biti prisutni od oko 1% do otprilike 98% formulacije, obično će formirati do oko 80% formulacije.

[0066] Transdermalna primena je takođe moguća. Farmaceutski sastavi pogodni za transdermalnu primenu mogu se predstaviti kao diskretni flasteri prilagođeni da ostanu u bliskom dodiru sa epidermom primaoca tokom dužeg vremenskog perioda. Primenjivaće se u obliku transdermalnog sistema za isporuku, primena doze će, naravno, biti kontinuirana, pre nego isprekidana tokom celog režima doziranja. Takvi flasteri pogodno sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska u opciono puferiranom, vodenom rastvoru, rastvorenom i/ili dispergovanom u adhezivu ili dispergovanom u polimeru. Pogodna koncentracija HCO proizvoda je od oko 1% do 35%, ili od oko 3% do 15%.

[0067] Za primenu inhalacijom, HCO proizvodi predmetnog pronalaska pogodno se isporučuju u obliku aerosolnog spreja iz uređaja sa sprej pumpom koji ne zahteva pogonski gas ili pakovanje pod pritiskom ili nebulizator, uz upotrebu pogodnog potisnog agensa, kao što su npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, tetrafluoroetan, heptafluoropropan, ugljen-dioksid ili drugi pogodni gas. U svakom slučaju, dozna jedinica aerosolnog raspršivanja može se odrediti pomoću ventila za doziranje dozirane količine tako da se dobijeni inhalator za odmeravanje (MDI) koristi za primenu jedinjenja pronalaska na konzistentan i kontrolisan način. Takvi inhalatori, nebulizatori ili uređaji za raspršivanje poznati su u struci, na primer, u PCT International Publication Nos. WO 97/12687 (naročito SLIKA 6, koja je osnova za komercijalni RESPIMAT® nebulizator); WO 94/07607; WO 97/12683; i WO 97/20590.

[0068] Rektalna primena može se izvršiti upotrebom čepića sa jediničnom dozom u kojima je jedinjenje pomešano sa sporo topljivim čvrstim supstancama koje su rastvorljive ili nerastvorljive u vodi, kao što su masti, kakao maslac, glicerizovan želatin, hidrogenizovana biljna ulja, smeše polietilen glikola različite molekulske težine ili masni kiselinski estri polietilen glikola ili slično. Aktivno jedinjenje je obično manja komponenta, često od oko 0,05 do 10% težine, a ostatak je osnovna komponenta.

[0069] U svim gore navedenim farmaceutskim sastavima, jedinjenja pronalaska su formulisana sa prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. Korišćeni nosači ili pomoćne materije moraju, naravno, biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima smeše i ne smeju biti štetni za pacijenta. Nosač ili pomoćna supstanca može da bude čvrsta supstanca ili tečnost, ili oboje, i poželjno je da se formuliše sa jedinjenjem predmetnog pronalaska kao sastav jedinične doze, na primer, tableta, koja može da sadrži od 0,05% do 95% težine aktivnog jedinjenje. Takvi nosači ili ekscipijensi uključuju inertna punila ili razblaživače, veznike, lubrikante, agense za dezintegraciju, agense za usporavanje rastvora, agense za ubrzanje resorpcije, apsorpcione agense i agense za bojenje. Pogodni veznici uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili β-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume poput akacije, tragakanta ili natrijumalginata, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, voskove i slično. Lubrikanti uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Agensi za dezintegraciju uključuju skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantansku gumu i slično.

[0070] Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi obuhvataju sve gore navedene aditive i njima slične. PRIMERI

[0071] Predmetni pronalazak je dalje definisan u narednim primerima. Ovi primeri su dati samo kao ilustracija. Iz diskusije iznad i ovih primera, stručnjak može utvrditi suštinske karakteristike predmetnog pronalaska i, ne odstupajući od duha i njegovog obima, može izvršiti različite izmene i modifikacije izuma da bi ga prilagodio različitim načinima korišćenja i uslovima.

[0072] Koriste se sledeće skraćenice: GC je gasna hromatografija; GC-MS je gasna hromatografija-masena spektrometrija; FID je detektor jonizacije plamena; NMR je nuklearna magnetna rezonanca; °C je stepen celzijusa; MPa je mega Pascal; kPa je kilo Pascal; Pa je Paskal; o/min je obrtaj u minuti; mL je mililitar; CMO je ulje konoplje; % težine je procenat težine; TOS je vreme u protoku; NPL su tetrahidrokanabanoidi; HHC su heksahidrokanabanoidi; h je sat; konc. je koncentracija; konv. je konverzija; temp. je temperatura; °C je stepen Celzijusa; kg je kilogram; XRF je rendgenska fluorescentna spektroskopija; ppm je deo miliona.

Primer 1

[0073] Dobijen je unapred ekstrahovan ekstrakt konoplje (374 mg) obogaćen sa THCA. U boci sa okruglim dnom od 100 ml, ekstrakt konoplje u apsolutnom etanolu (20 ml) je tretiran sa 10% Pd/C (36 mg, Aldrich) i mešan je pod azotom na sobnoj temperaturi. Gas vodonika je ispušten u posudu i penušan kroz smešu. Smeša je mešana pod balonom vodonika preko noći. Smeša je filtrirana kroz sloj Celite-a. Tankoslojna hromatografija pokazala je nešto manje polarnu mrlju (30% etil acetat/heksani na pločama sa silika gelom). Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem kako bi se dobio HTHCA proizvod kao bistro ulje (330 mg) koje je okarakterisano pomoću NMR i MS.<13>C NMR spektar proizvoda pokazao je gubitak olefinskih ugljenika pri 124 i 132 ppm. Molekularna težina je potvrđena masenom spektroskopijom visoke rezolucije gde je posmatrani M+H bio 361.2375.

Primer 2

[0074] Dobijen je unapred ekstrahovan ekstrakt konoplje (100 mg) obogaćen sa CBDA. U boci sa okruglim dnom od 50 ml, ekstrakt konoplje u apsolutnom etanolu (10 ml) je tretiran sa 10% Pd/C (10 mg, Aldrich) i mešan je pod azotom na sobnoj temperaturi. Gas vodonika je ispušten u posudu i penušan kroz smešu. Smeša je mešana pod balonom vodonika preko noći. Smeša je filtrirana kroz sloj Celite-a. Tankoslojna hromatografija pokazala je nešto manje polarnu mrlju (30% etil acetat/heksani na pločama sa silika gelom). Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem kako bi se dobio HCBDA proizvod kao bledo ulje (86 mg) koje je okarakterisano pomoću NMR i MS. NMR spektar proizvoda pokazao je gubitak svih olefinskih ugljenika. Molekulaska težina je potvrđena masenom spektroskopijom gde su mono i dihidrogenizovani adukti posmatrani kao amonijum soli pri 377 i 375 (polazni materijal je pokazao amonijum so pri 373 m/e).

Primer 3

[0075] Uticaj hidrogenizovanog i nehidrogenizovanog ulja konoplje na rast i angiogenezu procenjen je implantacijom U87 (ljudski glioblastom) 3 x 10<6>ćelija (50% matrigel) u tri ženke atimičnih miševa. Mesto implantacije bilo je potkožno, sa dva implantata po mišu. Datum implantacije bio je 1. februar 2016., i datum primene tretmana bio je 3. februar 2016. U svakoj od narednih grupa bila su po tri miša, i tretman se sastojao od primene svakom od tri miša 10 mg/kg telesne težine tretmana koji odgovara svakoj od narednih grupa:

1. Neobrađen nosač

2. THCA

3. CBDA

4. HCBDA

1. 5. HTHCA

[0076] Datum prekida bio je 11. februar 2016. Na taj datum tumori su izvađeni i izmereni. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 i ilustrovani na slici u nastavku.

TABELA 1

Tretman Težina tumora (mg)

Nosač 73.8

THCA 46.0

CBDA 39.1

HCBDA 32.6

HTHCA 44.5

[0077] Tabela 1 pokazuje da je za ne-tretiranu grupu „Nosač“ prosečna težina izvađenih tumora za tri miša bila 73,8 mg, tj. Ukupna težina izvađenih tumora/šest tumora (tj. dva tumora kod svakog od tri miša). Pretpostavlja se da je težina izvađenog tumora za „Neobrađen nosač“ u suštini jednaka njegovoj početnoj težini tumora. Dakle, rezultati pokazuju da je svaki od tretmana THCA, CBDA, HCBDA i HTHCA bio efikasan u smanjenju težine tumora.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Postupak hidrogenizacije ulja konoplje, koji obuhvata:

dobijanje biljke konoplje koja ima eterično ulje, koje sadrži najmanje jednu Δ-9-tetrahidrokanabinolnu kiselinu i Δ-9-kanabidiolnu kiselinu;

ekstrakciju eteričnog ulja biljke konoplje kako bi se dobio ekstrakt eteričnog ulja; i hidrogenizaciju ekstrakta eteričnog ulja kako bi se dobilo hidrogenizovano ulje konoplje, koje sadrži najmanje jednu hidrogenizovanu Δ-9-tetrahidrokanabinolnu kiselinu i Δ-9-kanabidiolnu kiselinu.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde koraci ekstrakcije i hidrogenizacije obuhvataju ekstrakciju eteričnog ulja iz biljke konoplje pomoću ekstrakcionog rastvarača, odvajajući ekstrakt eteričnog ulja, koje sadrži najmanje jednu Δ-9-tetrahidrokanabinolnu kiselinu ili Δ-9-kanabidiolnu kiselinu, i hidrogenizaciju ekstrakta eteričnog ulja u odsustvu ekstrakcionog rastvarača.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde eterično ulje sadrži barem Δ-9-tetrahidrokanabinol ili Δ-9-kanabidiol.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde eterično ulje sadrži terpenoide, flavoinoide, sterole i njihove smeše i mešavine.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde korak ekstrakcije obuhvata dovođenje u dodir eteričnog ulja sa ekstrakcionim rastvaračem.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, gde ekstrakcioni rastvarač sadrži organski isparljiv rastvarač.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 5, gde ekstrakt eteričnog ulja sadrži od oko 2% do oko 80% težine eteričnog ulja.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde korak hidrogenizacije uključuje dovođenje u dodir ekstrakta eteričnog ulja sa najmanje jednim katalizatorom i rastvaračem.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde se korak hidrogenizacije izvodi na temperaturi od oko -10°C do oko 100°C.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 6, gde se uklanjanje rastvarača izvodi vakuumskom destilacijom.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde ekstrakt eteričnog ulja sadrži od oko 2% do oko 80% težine ulja konoplje.

12. Sastav hidrogenizovanog ulja konoplje, koji sadrži hidrogenizovanu kiselinu odabranu iz grupe koju čine hidrogenizovana Δ-9-tetrahidrokanabinolna kiselina, hidrogenizovana Δ-9-kanabidiolna kiselina i njihove smeše i mešavine.

13. Hidrogenizovano ulje konoplje za upotrebu u postupku tretmana za regresiranje tumora kod pacijenta obolelog od raka, gde hidrogenizovano ulje konoplje sadrži hidrogenizovanu kiselinu odabranu iz grupe koju čine hidrogenizovana Δ-9-tetrahidrokanabinolna kiselina, Δ-9-kanabidiolna kiselina i smeše i njihove mešavine.

14. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, koji sadrži nosač.

15. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je sastav za primenu putem koji je izabran iz grupa koje se sastoji od oralne, bukalne, nazalne, parenteralne, topične, transdermalne, vaginalne ili rektalne primene.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5