RS59850B1

RS59850B1 - Bardoksolon metil za lečenje gojaznosti

Info

Publication number: RS59850B1
Application number: RS20200073A
Authority: RS
Inventors: Colin J Meyer; Warren Huff
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2020-02-28
Also published as: TW201139458A; PH12012502041A1; CN102939089A; TWI558724B; KR101819699B1; EA201291031A1; JP2013523888A; EA026567B1; SI2558105T1; CA2795320C; AU2011240690B2; US20240335457A1; MY163031A; CL2012002859A1; CY1122480T1; IL222273B; ES2768204T3; EP2558105B1; US20190076443A1; MX357596B

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

I. Oblast pronalaska

[0001] Ovaj se pronalazak generalno odnosi na oblasti biologije i medicine. Preciznije, odnosi se na bardoksolon metil za upotrebu za lečenje bolesti, kao što je gojaznost.

II. Opis oblasti kojoj pripada pronalazak

[0002] Gojaznost je postala veliki zdravstveni problem u Sjedinjenim Američkim Državama i u drugim razvijenim državama. U Sjedinjenim Američkim Državama, za 65% odraslog stanovništva se smatra da ima višak kilograma ili da je gojazno, i više od 30% odraslih zadovoljava kriterijume koji potvrđuju gojaznost. Svetska zdravstvena organizacija je procenila da više od 1 milijarde odraslih širom sveta ima višak kilograma, od toga se za 300 miliona smatra da su klinički gojazni (Hotamisligil, 2006). Pojava gojaznosti kod dece je takođe u porastu sve brže u brojnim državama. Gojaznost je glavni faktor rizika za kardiovaskularnu bolest, srčani udar, insulinsku rezistenciju, dijabetes tip 2, oboljenje jetre, neurodegenerativnu bolest, respiratorne bolesti i druge ozbiljne bolesti, i navodi se kao faktor rizika za izvesne tipove kancera uključujući kancer dojke i debelog creva. Nezavisno od uticaja na fizičko zdravlje, gojaznost ima značajna neželjena dejstva na kvalitet života i psihološko stanje. Pojava gojaznosti, već visoka, će verovatno da nastane kao rezultat sve prisutnijih stilova života u kome preovladava sedenje u brojnim državama. Pored toga, izvesne opšte prihvaćeni psihijatrijski lekovi, posebno atipični antipsihotici, se povezuju sa povećanjem težine i porastom rizika od dijabetesa. Kako je ove lekove neophodno koristiti hronično da bi se postigla adekvatna kontrola fizičkih simptoma, i prihvaćenost terapije od strane pacijenata sa mentalnim poremećajima je često loša, ova neželjena dejstva predstavljaju i prepreku za prihvatanje i značajan dodatni zdravstveni rizik za pacijente.

[0003] Iako je utvrđeno da je gubitak težine moguće postići putem smanjenog unosa kalorija i povećane fizičke aktivnosti, gojaznost i dalje ostaje nesavladiv problem u zapadnim državama, posebno u Sjedinjenim Američkim Državama. Otkriće bezbednih i delotvornih lekova za indukovanje gubitka težine je glavni cilj istraživanja već decenijama. Međutim, do danas lekovi koji su pokazali efikasnost imaju kao opterećenje značajna neželjena dejstva ili su pokazali samo umerenu efikasnost. Na primer, amfetamini se koriste delotvorno kao sredstva za suzbijanje apetita ali imaju izražen rizik od zavisnosti zajedno sa drugim neželjenim dejstvima. Otkriće leptina, hormona peptida koji igra glavnu ulogu u regulaciji apetita, se smatralo potencijalnim uspehom za lečenje gojaznosti, ali u kliničkim ispitivanjima, leptin nije bio delotvoran. Nedavno, antagonisti receptora kanabinoida su razvijani kao lekovi proziv gojaznosti ali su pokazali neprihvatljiva psihijatrijska neželjena dejstva. Slično, lekovi koji su projektovani da smanje apsorpciju masnoće u digestivnom traktu su povezani sa značajnim neželjenim gastrointestinalnim dejstvima.

[0004] Ken Fudzioka i saradnici u svom radu (FUJIOKA KEN ET AL: "Pharmacologic treatment options for obesity: current and potential medications (Opcije farmakološke terapije za gojaznost: sadašnji i potencijalni lekovi)", NUTRITION IN CLINICAL PRAC, WILLIAMS AND WLIKINS, BALTIMORE, MD, US, vol.22, no.1, 1 February 2007.), opisuju različita jedinjenja za lečenje gojaznosti.

[0005] S tim u skladu, postoji značajna potreba za novim terapijama protiv gojaznost. Posebno, postoji potreba za terapijama protiv gojaznosti za ograničenim neželjenim dejstvima koje bi bilo moguće koristiti bezbedno u kombinaciji sa drugim lekovima koje gojazni pacijenti često upotrebljavaju, kao što su antidijabetesni lekovi, lekovi protiv visokog krvnog pritiska, sredstva za smanjenje holesterola, i insulin. Dakle, sredstva koja je moguće koristiti za lečenje gojaznosti će predstavljati značajan napredak.

Kratak opis pronalaska

[0006] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenje za upotrebu u terapijskom smanjenju težine kod humanog pacijenta, kako je definisano u patentnom zahtevu 1. Takođe, opisujemo postupke za lečenje pacijenata sa viškom kilograma ili gojaznih pacijenata sa selektivnim aktivatorima Nrf2 fatkora transkricpije antioksidansa, kao što je antioksidansni modulator upale (AIM) da bi se smanjila težina subjekta. Takođe je opisan postupak smanjenja težine kod subjekta kom je to potrebno a koji obuhvata isporuku subjektu antioksidansnog modulatora upale (AIM) u količini dovoljnoj da se smanji težina subjekta. Takođe je opisan postupak lečenja subjekta kom je potrebno a koji obuhvata isporuku subjektu antioksidansnog modulatora upale (AIM) u količini dovoljnoj da se smanji težina subjekta.

[0007] U nekim izvođenjima, subjekat ima višak masnog tkiva u telu. U nekim izvođenjima, subjekat ima višak kilograma. U nekim izvođenjima indeks telesne mase subjekta (BMI) je od 25 kg/m<2>do 30 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, taj subjekat je gojazan ili ispoljava jedan ili više simptoma gojaznosti. U nekim izvođenjima, gojaznost je klase I. U nekim izvođenjima, subjektov BMI je od 30 kg/m<2>do 35 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, gojaznost je klase II. U nekim izvođenjima, subjektov BMI je od 35 kg/m<2>do 40 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, gojaznost je klase III. U nekim izvođenjima, subjektov BMI je od 40 kg/m<2>do 80 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, subjekat je humani subjekat.

[0008] U nekim varijantnim rešenjima jedan ili više od gore navedenih izvođenja, taj postupak smanjuje subjektovu težinu za 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 50%, 55%, 60% ili 65%.

[0009] Jedinjenje iz ovog postojećeg patentnog zahteva 1 takođe selektivno indukuje Nrf2 kod subjekta. Kod nekih varijantnih rešenja iz jednog ili više od gore navedenih izvođenja, jedinjenje iz patentnog zahteva 1 takođe sprečava aktivaciju NF-κB kod tog subjekta.

[0010] Takođe je opisano antioksidansni modulator upale

(AIM) jedinjenje iz formule:

pri čemu je:

W grupa koja povlači elektron;

R1i R2su svaki nezavisno:

Vodonik, hidroksi, alkil(C≤8), supstituisani alkil(c≤8), alkenil(C≤8), supstituisani alkenil(C≤8), alkoksi(C≤8)ili supstituisan alkoksi(C≤8); ili

R1i R2su uzeti zajedno i jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤18), alkoksidiil(C≤18), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤18), alkenilaminodiil(C≤18), ili alkenilaminooksidiil(C≤18);

svako R3je nezavisno:

hidroksi, halo, okso, amino, hidroksiamino, nitro, imino, cijano, azido, merkapto, ili tio;

alkil(C≤12), alkenil(C≤12), alkinil(C≤12), aril(C≤12), aralkil(C≤12), heteroaril(C≤12), heteroaralkil(C≤12), acil(C≤12), alkiliden(C≤12), alkoksi(C≤12), alkeniloksi(C≤12), alkiniloksi(C≤12), ariloksi(C≤12), aralkoksi(C≤12), heteroariloksi(C≤12), heteroaralkoksi(C≤12), aciloksi(C≤12), alkilamino(C≤12), dialkilamino(C≤12), alkoksiamino(C≤12), alkenilamino(C≤12), alkinilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralkilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), heteroarialkilamino(C≤12), alkilsulfonilamino(C≤12), amido(C≤12), alkilimino(C≤12), alkenilimino(C≤12), alkinilimino(C≤12), arilimino(C≤12), aralkilimino(C≤12), heteroarilimino(C≤12), heteroaralkilimino(C≤12), acilimino(C≤12)ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili

bilo koja dva R3u (R3)ysu uzeta zajedno i jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤18), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤18); i

y je od 0 do 8; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0011] Takođe je opisano antioksidansni modulator upale (AIM) jedinjenje iz formule:

pri čemu je:

W grupa koja povlači elektron;

R1i R2su svaki nezavisno:

R1i R2su uzeti zajedno i jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤8), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤8);

svako R3je nezavisno:

alkil(C≤12), alkenil(C≤12), alkinil(C≤12), aril(C≤12), aralkil(C≤12), heteroaril(C≤12), heteroaralkil(C≤12), acil(C≤12), alkiliden(C≤12), alkoksi(C≤12), alkeniloksi(C≤12), alkiniloksi(C≤12), ariloksi(C≤12), aralkoksi(C≤12), heteroariloksi(C≤12), heteroaralkoksi(C≤12), aciloksi(C≤12), alkilamino(C≤12), dialkilamino(C≤12), alkoksiamino(C≤12), alkenilamino(C≤12), alkinilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralkilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), heteroaralkilamino(C≤12), alkilsulfonilamino(C≤12), amido(C≤12), alkilimino(C≤12), alkenilimino(C≤12), alkinilimino(C≤12), arilimino(C≤12), aralkilimino(C≤12), heteroarilimino(C≤12), heteroaralkilimino(C≤12), acilimino(C≤12)ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili

bilo koja dvaa R3u (R3)ysu uzeta zajedno i jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤18), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤18); i y je od 0 do 8;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0012] Takođe je opisano antioksidansni modulator upale (AIM) jedinjenje iz formule:

pri čemu je:

W grupa koja povlači elektron;

R1i R2su svaki nezavisno:

vodonik, hidroksi, alkil(C≤8), supstituisani alkil(C≤8), alkenil(C≤8), supstituisani alkenil(C≤8), alkoksi(C≤8)ili supstituisani alkoksi(C≤8); ili

svako R3je nezavisno:

bilo koja dva R3u (R3)yuzeta zajedno a jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤18), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤18); i

y je od 0 do 7;

je njena farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0013] Takođe je opisano antioksidansni modulator upale (AIM) jedinjenje iz formule:

pri čemu je:

W je grupa koja povlači elektron;

R1i R2su svaki nezavisno:

R1i R2uzeti zajedno a jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤8), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤8);

svako R3je nezavisno:

bilo koja dva R3u (R3)ysu uzeta zajedno i jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤18), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤18); i y je od 0 do 6;

ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0014] Takođe je opisano antioksidansni modulator upale (AIM) jedinjenje iz formule:

pri čemu je:

W grupa koja povlači elektron;

R1i R2su svaki nezavisno:

svako R3je nezavisno:

su dva R3u (R3)yuzeta zajedno i jesu alkandiil(C≤18), alkendiil(C≤18), arendiil(C≤8), alkoksidiil(C≤8), alkeniloksidiil(C≤8), alkilaminodiil(C≤18), alkenilaminodiil(C≤8), ili alkenilaminooksidiil(C≤18); i

y je od 0 do 8;

ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0015] Kod nekih varijannih rešenja jednog ili više od gore navedenih ivođenja, W je cijano, fluoro ili -CF3.

[0016] Takođe je opisano antioksidansni modulator upale (AIM) jedinjenje iz formule:

pri čemu:

X1i X2su nezavisno:

vodonik, hidroksi, halo, okso, amino, hidroksiamino, nitro, imino, cijano, azido, merkapto, ili tio; ili alkil(C≤12), alkenil(C≤12), alkinil(C≤12), aril(C≤12), aralkil(C≤12), heteroaril(C≤12), heteroaralkil(C≤12), acil(C≤12), alkiliden(C≤12), alkoksi(C≤12), alkeniloksi(C≤12), alkiniloksi(C≤12), ariloksi(C≤12), aralkoksi(C≤12), heteroariloksi(C≤12), heteroaralkoksi(C≤12), aciloksi(C≤12), alkilamino(C≤12), dialkilamino(C≤12), alkoksiamino(C≤12), alkenilamino(C≤12), alkinilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralkilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), heteroaralkilamino(C≤12), alkilsulfonilamino(C≤12), amido(C≤12), alkilimino(C≤12), alkenilimino(C≤12), alkinilimino(C≤12), arilimino(C≤12), aralkilimino(C≤12), heteroarilimino(C≤12), heteroaralkilimino(C≤12), acilimino(C≤12)ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;

Y je vodonik, hidroksi, halo, amino, hidroksiamino, nitro, cijano, azido, merkapto, alkil(C≤12), alkenil(C≤12), alkinil(C≤12), aril(C≤12), aralkil(C≤12), heteroaril(C≤12), heteroaralkil(C≤12), acil(C≤12), alkoksi(C≤12), alkeniloksi(C≤12), alkiniloksi(C≤12), ariloksi(C≤12), aralkoksi(C≤12), heteroariloksi(C≤12), heteroaralkoksi(C≤12), aciloksi(C≤12), alkilamino(C≤12), dialkilamino(C≤12), alkoksiamino(C≤12), alkenilamino(C≤12), alkinilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralkilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), heteroaralkilamino(C≤12)ili alkilsulfonilamino(C≤12); i

Ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0017] U nekim izvođenjima, antioksidansni modulator upale (AIM) je bardoksolon metil. U nekim od izvođenja, barem deo bardoksolon metila je prisutan kao kristalni oblik koji ima obrazac rendgenske difrakcije (CuKa) koji obuhvata značajne vršne vrednosti difrakcije na oko 8,8, 12,9, 13,4, 14,2 i 17,4 °2θ. Na primer, obrazac rendgenske difracije (CuKa) je u nekim izvođenjima pretežno kao što je prikazano na SL. 1A ili SL.1B. U nekim izvođenjima, barem deo bardoksolon metila je prisutan kao amorfni oblik koji ima obrazac rendgenske difrakcije (CuKa) sa halo vršnom vrednošću na približno 13,5 °2θ, pretežno kao što je pokazano na SL. 1C, I Tg. U nekim izvođenjima, Tgvrednost je u opsegu od oko 120 °C do oko 135 °C. U nekim izvođenjima, Tgvrednost je u opsegu od oko 125 °C do oko 130 °C.

[0018] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gore pomenutih izvođenja, dovoljna količina za smanjenje subjektove težine je dnevna doza od oko 0,1 mg do oko 30 mg od antioksidansni modulator upale (AIM).

[0019] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, antioksidansni modulator upale (AIM) je isporučen oralno, intraarterijski ili intravenozno. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, antioksidansni modulator upale (AIM) je formulisan kao tvrda ili meka kapsula ili tablleta. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, antioksidansni modulator upale (AIM) je formulisan kao čvrsta disperzija koja obuhvata (i) jedinjenje i (ii) ekscipijent, na primer, taj ekscipijent može da bude kopolimer etil akrilata metakrilne kiseline. U nekim izvođenjima, odnos kopolimera metakrilna kiselina - etil akrilat je 1:1.

[0020] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, težina subjekta je izmerena ili će biti izmerena. Na primer, u nekim izvođenjima, težina subjekta je izmerena pre isporučivanja antioksidansnog modulatora upale (AIM) i biće izmerena posle isporučivanja antioksidansnog modulatora upale (AIM).

[0021] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, indeks telesne mase (BMI) subjekta je izmeren ili će biti izmeren. Na primer, u nekim izvođenjima, indeks telesne mase (BMI) subjekta je izmeren pre isporučivanja antioksidansnih modulatora upale (AIM) i biće izmeren posle isporučivanja antioksidansnih modulatora upale (AIM).

[0022] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gore navedenih izvođenja, subjekat takođe boluje od oboljenja bubrega, kardiovaskularnog oboljenja, dijabetesa, autoimunog oboljenja, oboljenja disajnih puteva, neurodegenerativnog oboljenja, oboljenja jetre, infektivne bolesti, ili kancera, ili je bio podvrgnut ili će biti podvrgnut transplantaciji organa ili tkiva.

[0023] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gore navedenih izvođenja, subjekat ne boluje od bolesti bubrega, kardiovaskularnog oboljenja, dijabetesa, autoimunog oboljenja, oboljenja disajnih puteva, neurodegenerativnog oboljenja, oboljenja jetre, infektivnog oboljenja, ili kancera, ili nije ili neće biti podvrgnut transplantaciji.

[0024] U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, subjekat ima dijabetes. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gore navedenih izvođenja, subjekat nema dijabetes. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ispoljava jedan ili više simptoma dijabetesa. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava simptome dijabetesa. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, kod subjekata je identifikovano da ima dijabetes. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekata je identifikovano da nema dijabetes. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gore navedenih izvođenja, nivo markera za dijabetes kod subjekta je izmeran ili će biti izmeren.

[0025] U nekim varijantim rešenjima gore navedenih izvođenja, subjekat ima povišene nivoe barem jednog biomarkera povezanog sa dijabetesom, kardiovaskularnim oboljenjem, oboljenjem bubrega, oboljenjem masne jetre ili metaboličkog sindroma, U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više od gore navedenih izvođenja, subjekat nema povišene nivoe barem jednog biomarkera povezanog sa dijabetesom, kardiovaskularnim oboljenjem, renalnim oboljenjem, oboljenjem masne jetre ili metaboličkim sindromom. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gore navedenih izvođenja, subjekat nema povišene nivoe bilo kog biomarkera povezanog sa dijabetesom, kardiovaskularnim oboljenjem, oboljenjem bubrega, oboljenjem masne jetre ili metaboličkog sindorma. U nekim izvođenjima, biomarker je marker insulinske rezistencije, leptinske rezistencije, adiponektinske rezistencije, kardiovaskularnog stresa, ili disfunkcije bubrega. U nekim izvođenjima, biomarker je marker insulinske rezistencije. U nekim izvođenjima, biomarker je glukoza ili hemoglobin A1c natašte. U nekim izvođenjima, biomarker je marker leptinske rezistencije. U nekim izvođenjima, taj biomarker je marker adiponektinske rezistencije. U nekim izvođenjima, biomarker je adiponektin. U nekim izvođenjima, biomarker je marker kardiovaskularnog stresa. U nekim izvođenjima, biomarker je ćelije endotela u krvotoku ili C-reaktivni protein. U nekim izvođenjima, biomarker su ćelije endotela u krvi. U nekim izvođenjima, biomarker su iNOS-pozitivne ćelije endotela u krvi. U nekim izvođenjima, biomarker je marker oboljenja bubrega. U nekim izvođenjima, biomarker je kreatinin u serumu. U nekim izvođenjima, biomarker je cistatin C. U nekim izvođenjima, biomarker je urinska kiselina.

[0026] U nekim varijantnim rešenjima jedan ili više od gore navedenih izvođenja, subjekat ima hronično oboljenje bubrega (CKD) ili ispoljava jedan ili više simptoma hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, subjekat nema hronično oboljenje bubrega (CKD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava simptome hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je identifikovano da ima hronično oboljenje bubrega (CKD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta nije identifikovano da ima hronično oboljenje bubrega (CKD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo markera hroničnog oboljenja bubrega (CKD) kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim od izvođenja, hronično oboljenje bubrega (CKD) karakteriše nivo kreatinina u serumu od 1,3-3,0 mg/DL pri čemu je subjekat ženskog roda ili nivo kreatinina u serumu od 1,5-3,0 mg/DL pri čemu je subjekat muškog roda. U nekim izvođenjima, CKD je stadijuma 4. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat nema stadijum 4 hroničnog oboljenja bubrega (CKD).

[0027] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ima dijabetesnu nefropatiju (DN) ili ispoljava jedan ili više simptoma DN. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat nema dijabetesnu nefropatiju (DN). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava simptome dijabetesne nefropatije (DN). U nekim izvođenjima, kod subjekta je identifikovano postojanje dijabetesne nefropatije (DN). U nekim izvođenjima, kod subjekta je identifikovano da nema dijabetesnu nefropatiju (DN). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo markera dijabetesne nefropatije (DN) kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren.

[0028] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, isporučivanje antioksidansnih modulatora upale (AIM) daje kao rezultat poboljšanje procenjene glomerularne filtracije bubrega (eGFR) nekog subjekta. U nekim izvođenjima, isporučivanje smanjuje nivo kreatinina u serumu subjekta. U nekim izvođenjima, nivo kreatinina u serumu u krvi subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo azot uree u krvi (BUN) kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren.

[0029] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo Adiponektina u krvi subjekta je izmeren ili će biti izmeren.

[0030] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo Angiotenzina II kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren.

[0031] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ima insulinsku rezistenciju ili ispoljava jedan ili više simptoma insulinske rezistencije. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat nema insulinsku rezistenciju. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava simptome insulinske rezistencije. U nekim izvođenjima, kod subjekta je identifikovano da ima insulinsku rezistenciju. U nekim izvođenjima, kod subjekta nije identifikovano da ima insulinsku rezistenciju. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo markera insulinske rezistencije kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim varijantnim rešenjima jednog ili više gornjih izvođenja, nivo hemoglobina A1c kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, nivo šećera u krvi subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, isporučivanje smanjuje nivo hemoglobina A1c ili glukoze u krvi natašte kod subjekta. U nekim izvođenjima, nivo glukoze natašte kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, insulinska osetljivost subjekta je izmerena ili će biti izmerena testom hiperinsulinemijske euglikemijske stege. U nekim izvođenjima, stopa uklanjanja glukoze (GDR) kod subjekta je izmerena ili će biti izmerena.

[0032] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ima netoleranciju na glukozu ili ispoljava jedan ili više simptoma netolerancije na glukozu. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat nema netoleranciju na glukozu. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava nikakve simptome netolerancije na glukozu. U nekim izvođenjima, kod subjekta je identifikovano da ima netoleranciju na glukozu. U nekim izvođenjima, kod subjekta nije utvrđeno da ima netoleranciju na glukozu. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo markera netolerancije na glukozu kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, nivo hemoglobina A1c kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, nivo šećera u krvi kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, isporučivanje smanjuje nivo hemoglobina A1c glukoze u krvi natašte kod subjekta. U nekim izvođenjima, nivo glukoze u krvi natašte subjekta je izmeren ili će biti izmeren. U nekim izvođenjima, osetljivost na insulin subjekta je izmerena ili će biti izmerena testom koji koristi hiperinsulinemijsku euglikemijsku stegu. U nekim izvođenjima, stopa uklanjanja glukoze (GDR) kod subjekta je izmerena ili će biti izmerena.

[0033] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ima kardiovaskularno oboljenje (CVD) ili ispoljava jedan ili više simptoma CVD. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat nema kardiovaskularno oboljenje (CVD) ili ne ispoljava nijedan od simptoma kardiovaskularnog oboljenja (CVD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava nijedan od simptoma kardiovaskularnog oboljenja (CVD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je identifikovano da ima kardiovaskularno oboljenje (CVD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta nije identifikovano da ima kardiovaskularno oboljenje (CVD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo markera kardiovaskularnog oboljenja (CVD) kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren.

[0034] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, broj ćelija endotela u krvi (CECs) je izmeren ili će biti izmeren, u krvi subjekta. U nekim izvođenjima, ćelije endotela u krvi (CEC) su iNOS-pozitivne ćelije endotela u krvi. U nekim izvođenjima, isporučivanje takođe smanjuje nivo ćelija endotela u krvi kod subjekta. U nekim izvođenjima, isporuka takođe smanjuje nivo hemoglobina A1c ili gkukoze u krvi natašte kod subjekta.

[0035] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ima oboljenje masne jetre (FLD) ili ispoljava jedan ili više simptoma oboljenja masne jetre (FLD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat nema oboljenje masne jetre (FLD) ili ne ispoljava simptome oboljenje masne jetre (FLD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, subjekat ne ispoljava nikakve simptome oboljenja masne jetre (FLD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je utvrđeno da ima oboljenje masne jetre (FLD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta nije utvrđeno da ima oboljenje masne jetre (FLD). U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, nivo markera oboljenja masne jetre (FLD) kod subjekta je izmeren ili će biti izmeren.

[0036] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je utvrđeno da ima kancer. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je utvrđeno da nema kancer. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je utvrđeno da ima kancer i dijabetes. U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, kod subjekta je utvrđeno da nema kancer i/ili da nema dijabetes.

[0037] U nekim varijantim rešenjima jednog ili više od gornjih izvođenja, ako bi se dovoljna količina isporučila subjektu koji nije gojazan, težina subjekata koji nije gojazan bi bila značajno smanjena.

[0038] U nekim izvođenjima, jedinjenje se formuliše kao tvrda ili meka kapsula, tableta, sirup, suspenzija, čvrsta disperzija, vafer-pločica (pločica nalik na napolitanku), ili eliksir. U nekim varijantnim rešenjima, meka kapsula je želatinasta kapsula. U drugim varijantnim rešenjima, jedinjenje je formulisano kao čvrsta disperzija. U nekim varijantnim rešenjima tvrde kapsule, meke kapsule, pločice ili vafer-pločice još imaju zaštitnu oblogu. U nekim varijantnim rešenjima, formulisano jedinjenje obuhvata agens koji odlaže apsorpciju. U nekim varijantnim rešenjima, formulisano jedinjenje još obuhvata agens koji pospešuje rastvorljivost ili raspršivost. U nekim varijantnim rešenjima, jedinjenje je raspršeno u lipozom, emulzija ulja u vodi ili emulzija vode u ulju.

[0039] U nekim izvođenjima, farmaceutski delotvorna količina je dnevna doza od oko 0,1 mg do oko 500 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 300 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 10 mg do oko 200 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je oko 25 mg jedinjenja. U drugim varijantim rešenjima, dnevna doza je oko 75 mg jedinjenja. U još nekim drugim varijantim rešenjima, dnevna doza je oko 150 mg jedinjenja. U daljim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 0,1 mg do oko 30 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 0,5 mg do oko 20 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 15 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 10 mg jedinjenja. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 5 mg jedinjenja.

[0040] U nekim izvođenjima, farmaceutski delotvorna količina je dnevna doza je 0,01 - 25 mg jedinjenja po kg telesne težine. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je 0,05 - 20 mg jedinjenja po kg telesne težine. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je 0,1 - 10 mg jedinjenja po kg telesne težine. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je 0,1 - 5 mg jedinjenja po kg telesne težine. U nekim varijantnim rešenjima, dnevna doza je 0,1 – 2,5 mg jedinjenja po kg telesne težine.

[0041] U nekim izvođenjima, farmaceutski delotvorna količina je isporučena u pojedinačnoj dozi na dan. U nekim izvođenjima, farmaceutski delotvorna količina je isporučena dve ili više doza na dan.

[0042] U nekim izvođenjima, subjekat je primat. U nekim varijantnim rešenjima, primat je humano biće. U drugim varijantnim rešenjima, subjekat je krava, konj, pas, mačka, svinja, miš, pacov ili morsko prase.

[0043] U drugom varijantnom rešenju dato je jedinjenje za upotrebu za terapijsko smanjenje subjektove težine pri čemu je jedinjenje iz formule

Isporučeno subjektu u količini dovoljnoj da smanji subjektovu težinu, pri čemu je subjekat identifikovan kao (i) subjekat sa viškom kilograma ili gojazan; i (ii) subjekat koji nema dijabetes.

[0044] U drugom varijantnom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u terapijskom smanjenju subjektove težine pri čemu je jedinjenje iz formule

isporučeno subjektu u količini dovoljnoj da smanji subjektovu težinu, pri čemu je:

(a) barem deo jedinjenja prisutan u amorfnom obliku koji ima obrazac rendgenske difrakcije (CuKα) sa halo vršnom vrednošću na približno 13,5°2θ, pretežno kao što je prikazano na SL. 1C, i Tgod oko 120°C do oko 135°C; i (b) pri čemu je subjekat identifikovan kao

(i) subjekat sa viškom kilograma ili gojazan; i

(ii) subjekat koji nema dijabetes.

[0045] U nekim izvođenjima, subjekat je humano biće i količina je dnevna doza od 5 mg do 50 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 10 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 20 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 40 mg.

KRATAK OPIS SLIKA

[0046] Slike u nastavku čine deo ovog spisa i uključene su da bi pokazale izvesna varijantna rešenja ovog opisa.

SL. 1A-C – Spektri rendgenske difrakcije praha (XRPD) imaju oblike A i B od RTA 402. SL.1A pokazuje nemikronizovani oblik A; SL.1B pokazuje mikronizovani oblik A; SL.1C pokazuje oblik B.

SL. 2 - Procenjeni GFR se vremenom menja i magnituda promene kod dijabetesnih CKD pacijenata lečenih bardoksolon metilom tokom 24 nedelje.

Procenjeni GFR se menja za pacijente prema grupi doziranja u nedelji 24, na osnovu rezultata uzdužnog modela, korišćenjem ITT populacije. Podaci su prikazani kao srednja ± standardna greška; n = 57 (placebo, 25 mg, i 75 mg); n = 56 (150 mg).

SL. 3 – Težina tokom vremena po poslednjoj primljenoj dozi. Ova slika poredi promenu težine tokom 52 nedelje za populaciju pacijenta iz Primera 3 i 4. BL = osnovna vrednost. W = nedelja. D = dana.

OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA

[0047] Opisujemo jedinjenja antioksidansne modulatore upale koje je moguće koristiti, na primer, da bi se indukovao gubitak težine kod pacijenata koji imaju utvrđenu gojaznost i komplikacije usled gojaznosti, i imaju ograničena neželjena dejstva. Na primer, bardoksolon metil, indukuje gubitak težine kod klinički gojaznih pacijenata pri čemu u isto vreme poboljšava merenja funkcije bubrega, glikemijske kontrole i insulinske rezistencije, i kardiovaskularnog oboljenja.

III. Definicije

[0048] Kada je korišćen u kontekstu hemijske grupe, "vodonik" znači -H; "hidroksi" znači -OH; "okso" znači =O;

"halo" znači nezavisno -F, -Cl, -Br ili -I; "amino" znači -NH2(videti dole u tekstu definicije grupa koje obuhvataju pojam amino, npr., alkilamino); "hidroksiamino" znači -NHOH; "nitro" znači -NO2; imino znači =NH (videti dole za definicije grupa koje obuhvataju pojam imino, npr., alkilimino); " cijano" znači -CN; "azido" znači -N3; u monovalentnom kontekstu "fosfat" znači -OP(O)(OH)2ili njegov deprotonisani oblik; u dvovalentnom kontekstu "fosfat" znači -OP(O)(OH)O- ili njegov deprotonisani oblik; "merkapto" znači -SH; " tio" znači =S; " tioetar" znači -S-; "sulfonamido" znači -NHS(O)2- (videti u daljem tekstu definicije grupa koje obuhvataju pojam sulfonamido, npr., alkilsulfonamido); "sulfonil" znači -S(O)2- (videti u daljem tekstu definicije grupa koje obuhvataju pojam sulfonil, npr., alkilsulfonil); "sulfinil" znači -S(O)- (videti u daljem tekstu definicije grupa koje obuhvataju pojam sulfinil, npr., alkilsulfinil); i "silil" znači -SiH3(videti u daljem tekstu definicije grupe(a) koje obuhvataju pojam silil, npr., alkilsilil).

[0049] Simbol "-" znači jednostruku vezu, "=" znači dvostruku vezu, i "≡" znači trostruku vezu. Simbol " "predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu. Simbol " ", kada je izvučen upravno preko veze označava tačku spoja te grupe. Napominje se da je tačka spoja obično jedino identifikovana na ovaj način za veće grupe kako bi se pomoglo čitaocu da brzo i nedvosmisleno identifikuje tačku spoja. Simbol " " znači jednostruku vezu gde grupa spojena na debeli karj klina jeste "izvan stranice." Simbol " " znači jednostruku vezu gde grupa spojena na debeli kraj klina jeste "unutar stranice ". Simbol " " znači jednostruku vezu gde je konformacija nepoznata (npr., bilo R ili S), geometrija je nepoznata (npr., bilo E ili Z) ili jedinjenje je prisutno kao mešavina konformacije ili geometrija (npr., mešavina 50%/50%).

[0050] Kada je grupa "R" prikazana kao "plutajuća grupa " na sistemu prstena, na primer, u formuli:

onda R može da zameni bilo koji atom vodonika spojen na bilo koji od atoma prstena, uključujući prikazani, impliciratni, ili izričito definisani vodonik, toliko dugo dok se ne formira stabilna struktura.

[0051] Kada je grupa "R" prikazana kao "plutajuća grupa " na spojenom sistemu prstena, kao na primer u formuli:

onda R može zameniti bilo koji vodonik spojen na bilo koji od atoma prstena od bilo fuzionisanih prstena osim ako nije precizirano drugačije. Zamenjivi vodonici obuhvataju prikazane vodonike (npr., vodonik spojen na azot u formuli prikazanoj gore u tekstu), podrazumevane vodonike (npr., vodonik iz formule gore u tekstu koji nije prikazan ali je jasno da je prisutan), izričito definisane vodonike, i opcione vodonike čije prisustvo zavisi od identiteta atoma prstena (npr., vodonik spojen na grupu X, kada je X jednako sa -CH-), dokle god se ne formira stabilna struktura. U prikazanom primeru, R može da boravi na bilo 5-članom ili 6-članom prstenu fuzionisanog sistema prstena. U formuli gore u tekstu, indeksno slovo "y" neposredno posle grupe "R" obuhvaćeno u zagradama, prestavlja numeričku promenljivu. Osim ako nije drugačije precizirano, ova promenljiva može biti 0, 1, 2, ili bilo koji celi broj veći od 2, samo ograničeno maksimalnim brojem zamenjivih atoma vodonika tog prstena ili sistema prstena.

[0052] Kada y jeste 2 i "(R)y" je prikazano kao plutajuća grupa na sistemu prstena koji ima jedan ili više atoma prstena koji ima dva zamenjiva vodonika, npr., zasićeni prsten ugljenika, kao na primer u formuli:

onda svaka od dve R grupe može da boravi na istom ili drugom atomu prstena. Na primer, kada je R metil i obe R grupe su spojene na isti atom prstena, kao resultat nastaje geminalna (blizanačka) dimetil grupa. Pri čemu je specifično obezbeđeno za, dve R grupe može biti uzeto zajedno da bi se formirala dvovalentna grupa, kao što je jedna od dvovalentnih grupa koje su detaljnije definisane dole u tekstu. Kada je takva dvovalentna grupa spojena na isti atom prstena, spirociklična struktura prstena će nastati kao rezultat.

[0053] U slučaju dvostruko-spojene R grupe (npr.,okso, imino, tio, alkiliden), bilo koji par implicitnih ili eksplicitnih atoma vodonika spojen na jedan atom prstena moguće je zameniti pomoću R grupe. Ovaj koncept je prikazan na primerima dole u tekstu:

ili

[0054] Za grupe dole u tekstu, sledeći parentetikalni indeksi dodatno definišu grupe kao u nastavku: "(Cn)" definiše tačan broj (n) atoma ugljenika u grupi. "(C≤n)" definiše maksimalan broj (n) atoma ugljenika koji može biti u toj grupi, sa maksimalnim brojem atoma ugljenika u takvoj barem jednoj, ali inače što je moguće manje za grupu o kojoj se radi, npr., jasno je da maksimalan broj atoma ugljenika u grupi "alkenil(C≤8)" jeste dva. Na primer, "alkoksi(C≤10)" označava one alkoksi grupe koje imaju od 1 do 10 atoma ugljenika (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10, ili bilo koji opseg koji je iz toga moguće izvesti (npr., 3 do 10 atoma ugljenika). (Cn-n’) definiše i minimalni (n) i maksimalni broj atoma ugljenika u grupi. Slično, "alkil(C2≤10)" označava one alkil grupe koje imaju od 2 do 10 atoma ugljenika (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10, bilo koji opseg koji je moguće izvesti (npr., 3 do 10 atoma ugljenika)).

[0055] Pojam "alkil" kada je korišćen bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na ne-aromatičnu monovalentnu grupu sa zasićenim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnu ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, bez ugljenikugljenik dvostrukih i trostrukih veza, i bez atoma koji nisu atomi ugljenik i vodonik. Grupe, -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr), -CH(CH3)2(iso-Pr), -CH(CH2)2(ciklopropil), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sekbutil), -CH2CH(CH3)2(izo-butil), -C(CH3)3(tert-butil), -CH2C(CH3)3(neo-pentil), ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheksilmetil su primeri alkil grupa. Pojam "supstituisani alkil" se odnosi na ne-aromatičnu monovalentnu grupu sa zasićenim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkil grupa: -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)CH3, -CH2UCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3, i -CH2Si(CH3)3.

[0056] Pojam "alkandiil" kada je korišćen bez "supstituisani" modifikator se odnosi na ne-aromatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkandiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa jednom ili dva zasićena atoma ugljenika kao tačkom(ama) spoja, linearna ili razgranata, ciklo, ciklična ili aciklična struktura, bez ugljenik -ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Grupe, -CH2- (metilen), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, i

su primeri alkandiil grupa. Pojam "supstituisani alkandiil" se odnosi na ne-aromatičnu monovalentnu grupu, pri čemu je alkinediil grupa spojena sa dve σ-veze, sa jednim ili dva zasićena atoma ugljenika kao tačkom(ama) spoja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkandiil grupa: -CH(F)-, -CF2-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, i -CH2CH(Cl)-.

[0057] Pojam "alkenil" kada je korišćen bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom nearomatičnom ugljenik -ugljenik dvostrukom vezom, bez ugljenik-ugljenik trostrukih veza, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Primeri alkenil grupa obuhvataju: -CH=CH2(vinil), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(alil), -CH2CH=CHCH3, i -CH=CH-C6H5. Pojam "supstituisani alkenil" se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, barem jednom nearomatičnom ugljenik-uljenik dvostrukom vezom, bez ugljenik-ugljenik trostrukih veza, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe, -CH=CHF, -CH=CHCl i -CH=CHBr, su primeri supstituisanih alkenil grupa.

[0058] Pojam "alkendiil" kada je korišćen bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkendiil grupa spojena sa dve σveze, sa dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom nearomatičnom ugljenik-uljenik dvostrukom vezom, bez ugljenik-ugljenik trostrukih veza, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Grupe, -CH=CH-, -CH=C( CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, i

su primeri alkendiil grupa. Pojam "supstituisani alkendiil" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri če1mu je alkendiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa dva atoma ugljenika kao tačkama spoja , linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom nearomatičnom ugljenik-uljenik dvostrukom vezom, bez ugljenik-ugljenik trostrukih veza, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkendiil grupa: -CF=CH-, -C(OH)=CH-, i -CH2CH=C(Cl)-.

[0059] Pojam"alkinil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Grupe, -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CC6H5i -CH2C≡CCH3, su primeri alkinil grupa. Pojam "supstituisani alkinil" se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja i barem jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupa, -C≡CSi(CH3)3, je primer supstituisane alkinil grupe.

[0060] Pojam "alkindiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkindiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Grupe, C≡CCH2, i -C≡CCH(CH3)- su primeri alkindiilgrupa. Pojam "supstituisani alkindiil" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkindiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe -C≡CCFH- i -C≡CHCH(Cl)- su primeri supstituisanih alkindiilgrupa.

[0061] Pojam "aril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika formira deo jedne ili više struktura šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu je monovalentna grupa sastavljena bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Primeri aril grupa obuhvataju fenil (Ph), metilfenil, (dimetil)fenil, -C6H4CH2CH3 (etilfenil), -C6H4CH2CH2CH3(propilfenil), C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3(metiletilfenil), -C6H4CH=CH2(vinilfenil), -C6H4CH=CHCH3, -C6H4C≡CH, -C6H4C≡CCH3, naftil, i ta monovalentna grupa je izvedena iz bifenila. Pojam "supstituisani aril" se odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika formira deo jedne ili više struktura šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu monovalentna grupa još ima barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Primeri supstituisanih aril grupa obuhvataju grupe: -C6H4F, -C6H4Cl, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3,-C6H4OCH2CH3, -C6H4OC(O)CH3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC(O)CH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6HaC(O)CH3, -C6H4C(O)C6H5, -C6H4CO2H, -C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, i -C6H4CON(CH3)2.

[0062] Pojam"arendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" modifikator se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu je arendiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa dva aromatična atoma ugljenika kao tačkama spoja, pomenuti atomi ugljenka čine deo jedne ili više struktura šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu je monovalentna grupa sastavljena bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Primeri arendiil grupa obuhvataju:

Pojam "supstituisani arendiil" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu je arendiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa dva aromatična atoma ugljenika kao tačkama spoja, pomenuti atomi ugljenka čine deo jedne ili više struktura šestočlanih aromatičnih prstena, pri čemu su prsteni atoma ugljenik, i pri čemu dvovalentna grupa još ima barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S.

[0063] Pojam "aralkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu -alkandiil-aril, u kojoj se pojmovi alkandiil i aril koriste tako da su usklađeni sa definicijama datim gore u tekstu. Primeri aralkila su: fenilmetil (benzil, Bn), 1-fenil-etil, 2-fenil-etil, indenil i 2,3-dihidro-indenil, ukoliko su indenil i 2,3-dihidroindenil samo primeri aralkila u meri u kojoj je kao tačkom spoja u svakom slučaju je jedan od zasićenih atoma ugljenika. Kada se pojam "aralkil" koristi sa "supstituisani" modifikator, supstituisan je bilo jedan ili oba alkandiila i taj aril. Primeri supstituisanih aralkila su: (3-hlorofenil)-metil, 2-okso-2-feniletil (fenilkarbonilmetil), 2-hloro-2-feniletil, hromanil pri čemu je tačka spoja jedan od zasićenih atoma ugljenika, i tetrahidrohinolinil pri čemu je tačka spoja jedan od zasićenih atoma ugljenika.

[0064] Pojam "heteroaril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota čine deo aromatične strukture prstena pri čemu barem jedan od atoma ugljenika jeste azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu je monovalentna grupa sastavljena bez atoma koji nisu ugljenik, vodonik, aromatični azot, aromatični kiseonik i aromatični sumpor. Primeri aril grupa obuhvataju akridinil, furanil, imidazoimidazolil, imidazopirazolil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, indolil, indazolinil, metilpiridil, oksazolil, fenilimidazolil, piridil, pirolil, pirimidil, pirazinil, hinolil, hinazolil, hinoksalinil, tetrahidrohinolinil, tienil, triazinil, pirolopiridinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, pirolotriazinil, piroloimidazolil, hromenil (pri čemu je tačka spoja jedna od aromatičnih grupa), i hromanil (pri čemu je tačka spoja jedna od aromatičnih grupa). Pojam "supstituisani heteroaril" se odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota čini deo aromatične strukture prstena pri čemu barem jedan od atoma prstena jeste azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu monovalentna grupa još ima barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata nearomatični azot, nearomatični kiseonik, nearomatični sumpor F, Cl, Br, I, Si, i P.

[0065] Pojam "heteroarendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu je heteroarendiil grupa spojena sa dve σveze, sa dva atoma aromatičnim atomom ugljenika i/ili aromatičnim azotom, kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota čine deo jedne ili više aromatičnih struktura prstena pri čemu je barem jedan atom prstena azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu je dvovalentna grupa sastavljena bez atoma koji nisu ugljenik, vodonik, aromatični azot, aromatični kiseonik i aromatični sumpor. Primeri heteroarendiil grupa obuhvataju:

Pojam "supstituisani heteroarendiil" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu je heteroarendiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkama spoja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota čine deo jedne ili više struktura šesto-članog aromatičnog prstena, pri čemu je barem jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu dvovalentna grupa još ima barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata nearomatični azot, nearomatični kiseonik, nearomatični sumpor F, Cl, Br, I, Si, i P.

[0066] Pojam "heteroaralkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu -alkandiil- heteroaril, u kojoj se pojmovi alkandiil i heteroaril koriste na način usklađen sa definicijama datim gore u tekstu. Primeri aralkila su: piridilmetil, i tienilmetil. Kada se pojam "heteroaralkil" koristi sa modifikatorom "supstituisan ", bilo koji od navedenih, ili oba, i alkandiil i heteroaril je supstituisan.

[0067] Pojam "acil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom ugljenika karbonil grupe kao tačkom spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, i bez dodatnih atoma koji nisu uljenik ili vodonik, preko atoma kiseonika karbonil grupe. Grupe, -CHO, -C(O)CH3(acetil, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2, i -C(O)CH2C6H5, su primeri acil grupa. Pojam "acil" dakle obuhvata grupe koje se ponekad pominju kao "alkil karbonil" i "aril karbonil" grupe. Pojam "supstituisan acil" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom ugljenika karbonil grupe kao tačkom spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, i sa barem jednim atomom, pored kiseonika iz karbonil grupe, nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe, -C(O)CH2CF3, -CO2H (karboksil), -CO2CH3(metilkarboksil), -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -C(O)NH2(karbamoil), -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONH-CH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3, -CO-piridil, -CO-imidazoil, i -C(O)N3, su primeri supstituisanih acil grupa. Pojam "supstituisani acil" obuhvata "heteroaril karbonil" grupe.

[0068] Pojam "alkiliden" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na dvovalentnu grupu =CRR’, pri čemu je alkiliden grupa spojena sa jednom σ-vezom i jednom pi-vezom, u kojoj su R i R’ nezavisno vodonik, alkil, ili R i R’ su uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil. Primeri alkiliden grupa obuhvataju: =CH2, =CH(CH2CH3), i =C(CH3)2. Pojam "supstituisani alkiliden" se odnosi na grupu =CRR’, pri čemu je alkiliden grupa spojena sa jednom σ-vezom i jednom pi-vezom, u kojoj su R i R’ nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, ili R i R’ uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil, pod uslovom da je jedan bilo koji od R i R’ supstituisani alkil ili R i R’ su uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil.

[0069] Pojam "alkoksi" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -OR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkoksi grupa obuhvataju: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciklopentil, i -O-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkoksi" se odnosi na grupu -OR, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Na primer, -OCH2CF3je supstituisana alkoksi grupa.

[0070] Pojam "alkoksidiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkoksidiil grupa spojena sa dve σveze, sa (a) dva zasićena atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim zasićenim atomom ugljenika i jednim atomom kiseonika kao tačke spoja, ili (c) dva atoma kiseonika kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza u grupinoj okosnici, i bez atoma okosnice koji nisu ugljenik ili kiseonik i sa barem jednim od svakog od ovih atoma u grupinoj okosnici, i bez bočnih lanaca koji obuhvataju grupe koje nisu vodonik ili alkil. Grupe, -O-CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2- , -O-CH2CH2-O- i -O-CH2-O- su primeri alkoksidiil grupa. Pojam "supstituisani alkaniloksidiil" se odnosi na dvovalentnu grupu koja je spojena sa dve σ-veze, sa (a) dva zasićena atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim zasićenim atomom ugljenika i jednim atomom kiseonika kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma kiseonika kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez ugljenikugljenik dvostrukih ili trostrukih veza, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, F, Cl, Br, I, Si, P, i S, ili sa dodatnim atomima kiseonika preko onih u grupinoj okosnici. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkoksidiil grupa: -O-CH2C(OH)H-O- i -O-CH2C(Cl)H-O-[0071] Pojmovi "alkeniloksi", "alkiniloksi", "ariloksi", "aralkoksi", "heteroariloksi", "heteroaralkoksi" i "aciloksi", kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", se odnosi na grupe, definisane kao -OR, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema opisanom redosledu, kao što su ti pojmovi definisani gore u tekstu. Kada je bilo koji od ovih pojmova alkeniloksi, alkiniloksi, ariloksi, aralkiloksi i aciloksi je modifikovan sa "supstituisani," odnosi se na grupu -OR, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema opisanom redosledu.

[0072] Pojam "alkeniloksidiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na dvovalentnu grupu koja je nearomatična pre spoja, pri čemu je alkeniloksidiil grupa spojena sa dve σ-veze, koje mogu postati aromatične posle spoja, sa (a) dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim atomom ugljenika i jednim atomom kiseonika kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma kiseonika kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom koja je nearomatična barem pre spoja, i još je bez atoma okosnice koji nisu ugljenik ili kiseonik i sa barem jednim od svakih od ovih atoma u grupinoj okosnici, i bez bočnih lanaca koji obuhvataju grupe koje nisu vodonik ili alkil. Grupe, -O-CH=CH-, -O-CH=CHO- i -O-CH=CHCH2- su primeri alkeniloksidiil grupa. Pojam "supstituisani alkeniloksidiil" se odnosi na dvovalentnu grupu koja je nearomatična pre spoja, pri čemu je supstituisana alkeniloksidiil grupa spojena sa dve σ-veze, koje mogu postati aromatične posle spoja, sa (a) dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim atomom ugljenika i jednim atomom kiseonika kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma kiseonika kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom koja je nearomatična barem pre spoja i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, F, Cl, Br, I, Si, P, i S, ili sa dodatnim atomima kiseonika preko onih u grupinoj okosnici. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkeniloksidiil grupa: -O-CH=C(OH)-O- i -O-CH=C(Cl)-O-.

[0073] Pojam "alkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -NHR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkilamino grupa obuhvataju: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-ciklopentil, i -NH-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilamino" se odnosi na grupu -NHR, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Na primer, -NHCH2CF3je supstituisana alkilamino grupa.

[0074] Pojam"dialkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -NRR’, u kojoj R i R’ mogu biti iste ili različite mogu biti iste ili različite alkil grupe, ili R i R’ mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil koji ima dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena na atom azota. Primeri dialkilamino grupa obuhvataju: -NHC(CH3)3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-pirolidinil, i N-piperidinil. Pojam "supstituisani dialkilamino" se odnosi na grupu -NRR’, u kojoj R i R’ mogu biti iste ili različite supstituisane alkil grupe, jedna od R ili R’ je alkil i druga je supstituisani alkil, ili R i R’ mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil sa dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena na atom azota.

[0075] Pojmovi "alkoksiamino", "alkenilamino", "alkinilamino", "arilamino", "aralkilamino", "heteroarilamino", "heteroaralkilamino", i "alkilsulfonilamino" kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", se odnosi na grupe, definisane kao -NHR, u kojoj je R alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i alkilsulfonil, prema opisanom redosledu, kako su ti pojmovi definisani gore u tekstu. Kao primer arilamino grupe je -NHC6H5. Kada je bilo koji od pojmova alkoksiamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, aralkilamino, heteroarilamino, heteroaralkilamino i alkilsulfonilamino modifikovan putem "supstituisani," to se odnosi na grupu -NHR, u kojoj je R supstituisani alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i alkilsulfonil, prema opisanom redosledu.

[0076] Pojam "amido" (acilamino), kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", se odnosi na grupu -NHR, u kojoj je R acil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Kao primer acilamino grupe je -NHC(O)CH3. Kada se pojam amido koristi sa modifikatorom "supstituisan", to se odnosi na grupe, definisane kao -NHR, u kojoj je R supstituisani acil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Grupe -NHC(O)OCH3i -NHC(O)NHCH3su primeri supstituisanih amido grupa.

[0077] Pojam "alkilaminodiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkilaminodiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa (a) dva zasićena atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim zasićenim atomom ugljenika i jednim atomom azota kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma azota kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez dvostrukih ili trostrukih veza u grupinoj okosnici, i bez atoma okosnice koji nisu ugljenik ili azot i sa barem jednim od ovih atoma u grupinoj okosnici, i bez bočnih lanaca koji obuhvataju grupe koje nisu vodonik ili alkil. Grupe, -NH-CH2CH2-, -CH2-NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2-NH- i -NH-CH2-NH- su primeri alkilaminodiil grupa. Pojam "supstituisani alkilaminodiil" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu je supstituisana alkilaminodiil grupa spojena sa dve σ-veze, sa (a) dva zasićena atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim zasićenim atomom ugljenika i jednim atomom azota kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma azota kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza u grupinoj okosnici, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S, ili sa dodatnim atomom azota preko onih u grupinoj okosnici. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkilaminodiil grupa: -NH-CH2C(OH)H-NH- i -NH-CH2C(Cl)H-CH2-.

[0078] Pojam "alkenilaminodiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na dvovalentnu grupu koja je nearomatična pre spoja, pri čemu ta alkenilaminodiil grupa spojena sa dve σ-veze, koje mogu postati aromatične posle spoja, sa (a) dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim atomom ugljenika i jednim atomom azota kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom ili ugljenik-azot dvostrukom koja je nearomatična barem pre spoja, i bez atoma okosnice koji nisu ugljenik ili azot, i bez bočnih lanaca koji obuhvataju grupe koje nisu vodonik ili alkil. Grupe, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N- i -NH-CH=CH-NH- su primeri alkenilaminodiil grupa. Pojam "supstituisani alkenilaminodiil" se odnosi na dvovalentnu grupu koja je nearomatična pre spoja, pri čemu je supstituisana alkenilaminodiil grupa spojena sa dve σ-veze, koje mogu postati aromatične posle spoja, sa (a) dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, (b) jednim atomom ugljenika i jednim atomom azota kao tačkama spoja, ili (c) dva atoma azota kao tačkama spoja, i još ima linearnu ili razganatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, barem jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu ili ugljenik azot dvostruku vezu koja je nearomatična barem pre spoja i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S, ili sa dodatnim atomima azota preko onih u grupinoj okosnici. Sledeće grupe su primer supstituisanih alkenilaminodiil grupa: -NH-CH=C(OH)-CH2- i -N=CHC(Cl)H-.

[0079] Pojam "alkenilaminooksidiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu je alkenilaminooksidiil grupa spojena sa dve σ-veze, koje mogu postati aromatične posle spoja, sa dva atoma izabrana iz grupe koja obuhvata ugljenik, kiseonik i azot kao tačkama spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom, ugljenik-azot dvostrukom, ili azot-azot dvostrukom vezom koja je nearomatična barem pre spoja, i još je bez atoma okosnice koji nisu ugljenik azot ili kiseonik i imaju barem jedan od svakih od ova tri atoma u okosnici, i bez bočnih lanaca koji obuhvataju grupe koje nisu vodonik ili alkil. Grupa -O-CH=N-, je primer alkenilaminooksidiil grupa. Pojam "supstituisani alkenilaminooksidiil" se odnosi na dvovalentnu grupu koja je spojena sa dve σ-veze, koje mogu postati aromatične posle spoja sa dva atoma izabrana iz grupe koja obuhvata ugljenik, kiseonik i azot kao tačkama spoja, i još ima linearnu ili razganatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, barem jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu ili ugljenik azot dvostruku vezu koja nije aromatična barem pre spoja i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata F, Cl, Br, I, Si, P, i S, ili jedan ili više dodatnih atoma azota i/ili kiseonika preko onog što je u grupinoj okosnici. Sledeće grupe su primeri supstituisanih alkenilaminooksidiil grupa: -NH-CH=C(OH)-O- i -N=CHC(Cl)H-O-.

[0080] Pojam "alkilimino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu =NR, pri čemu je alkilimino grupa spojena sa jednom σ-vezom i jednom pivezom, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkilimino grupa obuhvataju: =NCH3, =NCH2CH3i =N-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilimino" se odnosi na grupu =NR, pri čemu je alkilimino grupa spojena sa jednom σ-vezom i jednom pi-vezom, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Na primer, =NCH2CF3je supstituisana alkilimino grupa.

[0081] Slično tome, pojmovi "alkenilimino", "alkinilimino", "arilimino", "aralkilimino", "heteroarilimino", "heteroaralkilimino" i "acilimino", kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", se odnose na grupe, definisane kao =NR, pri čemu je ta alkilimino grupa spojena sa jednom σ-vezom na jednu pi-vezu, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema opisanom redosledu, kako su ti pojmovi definisani gore u tekstu. Kada je bilo koji od pojmova alkenilimino, alkinilimino, arilimino, aralkilimino i acilimino modifikovan pomoću "supstituisani," to se odnosi na grupu =NR, pri čemu je alkilimino grupa spojena sa jednom σ-vezom i jednom pivezom, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema opisanom redosledu.

[0082] Pojam "fluoroalkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu, u kom je jedan ili više fluora supstituisano za vodonike. Grupe, -CH2F, -CF2H, -CF3, i -CH2CF3su primeri fluoroalkil groupa. Pojam "supstituisani fluoroalkil" se odnosi na nearomatičnu monovalentnu grupu sa zasićenim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednim atomom fluora, bez ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeća grupa je primer supstituisanog fluoroalkila: -CFHOH.

[0083] Pojam "alkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -OP(O)(OH)(OR), u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkilfosfat grupa obuhvataju: -OP(O)(OH)(OMe) i -OP(O)(OH)(OEt). Pojam "supstituisani alkilfosfat" se odnosi na grupu -OP(O)(OH)(OR), u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu.

[0084] Pojam "dialkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na grupu -OP(O)(OR)(OR’), u kojoj R i R’ mogu biti iste ili različite alkil grupe, ili R i R’ mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil koji ima dva ili više zasićenih atoma ugljenika, barem dva od njih su spojeni preko atoma kiseonika na atom fosfora. Primeri dialkilfosfatnih grupa obuhvataju: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) i -OP(O)(OEt)2. Pojam "supstituisani dialkilfosfat" se odnosi na grupu -OP(O)(OR)(OR’), u kojoj R i R’ mogu biti iste ili različite supstituisane alkil grupe, jedan od R ili R’ je alkil i drugi je supstituisani alkil, ili R i R’ mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil sa dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena preko atoma kiseonika na fosfor.

[0085] Pojam"alkiltio" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -SR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkil tio grupa obuhvataju: -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2)2, -S-ciklopentil, i -S-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkil tio" se odnosi na grupu -SR, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Na primer, -SCH2CF3je supstituisana alkiltio grupa.

[0086] Slično tome, pojmovi "alkeniltio", "alkiniltio", "ariltio", "aralkiltio", "heteroariltio", "heteroaralkiltio", i "aciltio", kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", se odnose na grupe, definisane kao -SR, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema opisanom redosledu, kako su ti pojmovi definisani gore u tekstu. Kada je bilo koji od pojmova alkeniltio, alkiniltio, ariltio, aralkiltio, heteroariltio, heteroaralkiltio, i aciltio modifikovan pomoću "supstituisani," to se odnosi na grupu -SR, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema opisanom redosledu.

[0087] Pojam "tioacil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom ugljenika tiokarbonil grupe kao tačkom spoja, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, i još je bez dodatnih atoma koji nisu ugljenik ili vodonik, preko atoma sumpora te karbonil grupe. Grupe, -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3, -C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, -C(S)C6H4CH2CH3, -C(S)C6H3(CH3)2, i -C(S)CH2C6H5, su primeri tioacil grupa. Pojam "tioacil" dakle obuhvata grupe koje se ponekad pominju kao "alkil tiokarbonil" i "aril tiokarbonil" grupe. Pojam "supstituisani tioacil" se odnosi na radikal sa atomom ugljenika kao tačkom spoja, atom ugljenika je deo tiokarbonil grupe, i sa linearnom ili razganatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, i sa barem jednim atomom, pored atoma sumpora od karbonil grupe, nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe, -C(S)CH2CF3, -C(S)O2H, -C(S)OCH3, -C(S)OCH2CH3, -C(S)OCH2CH2CH3, -C(S)OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, -C(S)OCH(CH2)2, -C(S)NH2, i -C(S)NHCH3, su primeri supstituisanih tioacil grupa. Pojam "supstituisani tioacil" obuhvata "heteroaril tiokarbonil" grupe.

[0088] Pojam "alkilsulfonil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -S(O)2R, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkilsulfonil grupa obuhvataju: -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH(CH2)2, -S(O)2-ciklopentil, i -S(O)2-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilsulfonil" se odnosi na grupu -S(O)2R, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Na primer, -S(O)2CH2CF3je supstituisana alkilsulfonil grupa.

[0089] Slično tome, pojmovi "alkenilsulfonil", "alkinilsulfonil", "arilsulfonil", "aralkilsulfonil", "heteroarilsulfonil", i "heteroaralkilsulfonil" kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", se odnose na grupe, definisane kao -S(O)2R, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, i heteroaralkil, prema opisanom redosledu, kako su ti pojmovi definisani gore u tekstu. Kada se bilo koji od pojmova alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, heteroarilsulfonil, i heteroaralkilsulfonil modifikovan pomoću "supstituisan," odnosi na grupu -S(O)2R, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil, prema opisanom redosledu.

[0090] Pojam"alkilsulfinil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na grupu -S(O)R, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Primeri alkilsulfinil grupa obuhvataju: -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, -S(O)CH(CH3)2, -S(O)CH(CH2)2, -S(O)-ciklopentil, i -S(O)-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilsulfinil" se odnosi na grupu -S(O)R, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore u tekstu. Na primer, -S(O)CH2CF3je supstituisana alkilsulfinil grupa.

[0091] Slično tome, pojmovi "alkenilsulfinil", "alkinilsulfinil", "arilsulfinil", "aralkilsulfinil", "heteroarilsulfinil", i "heteroaralkilsulfinil" kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", se odnose na grupe, definisane kao -S(O)R, u kojima je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, i heteroaralkil, prema opisanom redosledu, kako su ti pojmovi definisani gore u tekstu. Kada je bilo koji od pojmova alkenilsulfinil, alkinilsulfinil, arilsulfinil, aralkilsulfinil, heteroarilsulfinil, i heteroaralkilsulfinil modifikovan pomoću "supstituisani," to se odnosi na grupu -S(O)R, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil, prema opisanom redosledu.

[0092] Pojam "alkilsilil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" se odnosi na monovalentnu grupu, definisanu kao -SiH2R, -SiHRR’, ili -SiRR’R", u kojoj R, R’ i R" mogu biti iste ili različite alkil grupe, ili bilo koja kombinacija dva od R, R’ i R" mogu biti uzeti zajedno da predstavljajun alkandiil. Grupe, -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3i -Si(CH3)2C(CH3)3, su primeri nesupstituisanih alkilsilil grupa. Pojam "supstituisani alkilsilil" se odnosi na -SiH2R, -SiHRR’, ili -SiRR’R", u kojima barem jedan od R, R’ i R" je supstituisani alkil ili dva od R, R’ i R" mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil. Kada je više od jednog od R, R’ i R" supstituisani alkil, oni mogu biti isti ili različiti. Bilo koji od R, R’ i R" koji nisu ni supstituisani alkil ili supstituisani alkandiil, mogu biti bilo alkil, bilo isti ili različiti, ili mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil sa dva ili više zasićenih atoma ugljenika, barem dva od kojih su spojeni na atom silicijuma.

[0093] Pored toga, atomi koji prave jedinjenja iz ovog pronalaska su predviđeni da obuhvataju sve izotonične oblike takvih atoma. Izotopa, kako je ovde korišćeno, obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različiti maseni broj. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum, i izotopi ugljenika obuhvataju<13>C i<14>C. Slično tome, razmatra se da jedan ili više atoma ugljenika jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti zamenjeni atomima silicijuma. Pored toga, razmatra se da jedan ili više atoma kiseonika jedinjenja iz ovog pronalaska može da bude zamenjen atomima sumpora ili selena.

[0094] Jednostruka isprekidana linija linija između dva atoma označava opcionu vezu. Ta veza ne mora uopšte biti prisutna, može biti prisutna kao pojedinačna veza, ili može biti prisutna kao dvostruka veza. Ako je atom spojen samo na linije od isprekidanih povlaka, onda je sam atom opcioni. Može biti prisutan ili ne mora biti prisutan.

[0095] Veza prikazana kao kombinacija pune i isprekidane linije ukazuje da je veza bilo jednostruka veza ili dvostruka veza. Dakle, na primer, struktura

obuhvata strukture

Kao što će uvideti stručnjak u ovoj oblasti, nijedan takav atom prstena nije deo za više od jedne dvostruke veze.

[0096] Bilo koja nedefinisana valentnost na atomu strukture prikazane u ovoj prijavi implicitno predstavja atom vodonika spojen na taj atom.

[0097] Kako je ovde korišćeno, "pomoćni hiral " se odnosi na uklonjivu hiral grupu koja može da utiče na stereoselektivnost reakcije. Stručnjaci u ovoj oblasti su upoznati sa takvim jedinjenjima, i mnoga su komercijalno dostupna.

[0098] Upotreba neodređenog člana u jednini (reč "a" ili "an"), kada se koristi u vezi sa pojmom "obuhvata" u patentnim zahtevima i/ili opisu može značiti "jedan," ali je takođe usklađena sa značenjem "jedan ili više," "barem jedan," i "jedan ili više od jedan."

[0099] U ovom opisu, pojam "oko" se koristi da označi da neka vrednost obuhvata prirodno odstupanje greške za taj uređaj, taj postupak se koristi da bi se utvrdila vrednost, ili odstupanje koje postoji između subjekata u studiji.

[0100] Pojmovi "obuhvata," "ima" i "uključuje" su vezni glagoli otvorenog kraja. Bilo koji oblici ili vremena jednog ili više ovih glaglola, kao što je "obuhvata," "koji obuhvata," "ima," "koji ima," "uključuje" i "koji uključuje," su takođe otvorenog kraja. Na primer, bilo koji postupak koji " obuhvata," "ima" ili "uključuje" jedan ili više koraka nije ograničen na posedovanje samo tih jednog ili više koraka i takođe obuhvata druge nenavedene korake.

[0101] Pojam "delotvoran," kako se taj pojam koristi u ovom opisu i/ili patentnim zahtevima, znači odgovarajući da bi se ostvario željeni, očekivani, ili nameravani rezultat.

[0102] Pojam "hidrat" kada je korišćen kao modifikator za neko jedinjenje znači da to jedinjenje ima manje od jednog (npr., poluhidrat), jedan (npr., monohidrat), ili više od jednog (npr., dihidrat) molekula vode povezanih sa svakim molekulom jedinjenja, kao što je kod jedinjenja čvrstog oblika.

[0103] Kako je ovde korišćeno, pojam "IC50" se odnosi na dozu koja može da spreči koja je 50% maksimalno dobijenog odgovora.

[0104] "Izomer" prvog jedinjenja je odvojeno jedinjenje u kom svaki molekul sadrži iste atome za sastavne delove kao prvo jedinjenje, ali gde je konfiguracija ovih atoma u tri dimenzije različita.

[0105] Kako je ovde korišćeno, pojam "pacijent" ili "subjekat" se odnosi na živi organizam sisara, kao što je humano biće, majmun, krava, ovca, koza, pas, mačka, miš, pacov, morsko prase, ili njihove transgene vrste. U izvesnim izvođenjima, pacijent ili subjekat je primat. Primeri humanih subjekata su odrasle osobe, mladi, odojčad i fetusi.

[0106] "Farmaceutski prihvatljiv " znači onaj koji je koristan za dobijanje farmaceutske supstance koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki niti na drugi način nepoželjna i obuhvata ono što je prihvatljivo za veterinarsku upotrebu kao i za humanu farmaceutsku upotrebu.

[0107] "Farmaceutski prihvatljive soli " znači soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je definisano gore u tekstu, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli obuhvataju soli sa dodatom kiselinom formirane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, ili sa organskim solima kao što je 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, 4,4’-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, sirćetna kiselina, alifatne monokarboksilne i dikarboksilne kiseline, alifatne sumporne kiseline, aromatične sumporne kiseline, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, karbonatna kiselina, cinaminska kiselina, limunska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, heptanska kiselina, heksanska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, mlečna kiselina, laurilsumporna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, mukoniska kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, oksalinska kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, fenil-supstituisane alkanoinske kiseline, propionska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, piruvinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, tartarna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, trimetilsirćetna kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju soli sa dodatom bazom koje je moguće formirati kada su kiselinski protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatjive neorganske baze obuhvataju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvataju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin. Treba prepoznati da taj specifičan anjon ili katjon koji formira deo bilo koje soli iz ovog pronalaska nije ključan, dokle god je so, u celini, farmakološki prihvatljiva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i postupaka za njihovo dobijanje i upotreba se nalaze u Priručniku za farmaceutske soli: svojstva, i upotreba ( Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use) (2002).

[0108] Kako je ovde korišćeno, "pretežno jedan enantiomer" znači da jedinjenje sadrži barem oko 85% jednog enantiomera, ili preporučljivije barem oko 90% jednog enantiomera, ili još preporučljivije barem oko 95% jednog enantiomera, ili najpreporučljivije barem oko 99% jednog enantiomera. Slično tome, fraza "pretežno bez drugih optičkih izomera " znači da ta supstanca sadrži najviše oko 15% drugog enantiomera ili diastereomera, poželjnije najviše oko 10% drugog enantiomera ili diastereomera, i još poželjnije najviše oko 5% drugog enantiomera ili diastereomera, i najpreporučljivije najviše oko 1% drugog enantiomera ili diastereomera.

[0109] "Čuvanje" ili "sprečavanje" obuhvata: (1) sprečavanje pojave bolesti kod subjekta ili pacijenta koji može imati rizik i/ili predispoziciju za tu bolest ali još uvek ne ispoljava ili ne prikazuje nijedan ili sve od patologije ili simptomatologije bolesti, i/ili (2) usporavanje pojave patologije ili simptomatolgoije bolesti kod subjekta ili pacijenta koji može imati rizik i/ili biti predisponiran za tu bolest ali ne oseća ili ne prikazuje niti jedan ili nema sve od patologije ili simptomatologije te bolesti.

[0110] "Prolek" znači jedinjenje koje je pretvorivo in vivo metabolički u inhibitor prema ovom pronalasku. Sam prolek može ili ne mora da ima i aktivnost u pogledu datog ciljnog proteina. Na primer, jedinjenje obuhvata hidroksi grupu može biti isporučeno kao estar koji je pretvoren hidrolizom in vivo u hidroksi jedinjenje. Pogodni estri koje je moguće pretvoriti in vivo u hidroksi jedinjenja obuhvataju acetate, citrate, laktate, fosfate, tartrate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-β-hidroksinaftoat, gentisate, izetionate, di-p-toluoiltartrate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksilsulfamate, hinate, estre amino kiselina. Slično tome, jedinjenje obuhvata amin grupu koja može biti isporučena kao amid koji je pretvoren hidrolizom in vivo u jedinjenje amina.

[0111] "Ponovljena jedinica " je najjednostavniji strukturni entitet izvesnih materijala, na primer, okviri i/ili polimeri, bilo organski, neorganski ili metal-organski. U slučaju lanca polimera, ponavljajuće jedinice su povezane međusobno uzastopno duž tog lanca, kao kuglice ogrlice. Na primer, u polietilenu, -[-CH2CH2-]n-, ponavljajuće jedinice je -CH2CH2-. Indeks "n" označava stepen polimerizacije, koji je, broj ponovljenih jedinica međusobno povezanih. Kada je vrednost za "n" ostavljena nedefinisana, jednostavno označava ponavljanje iz formule unutar zagrada kao i polimerna priroda materijala. Koncept ponavljajuće jedinice se jednako primenjuje na mesto gde se povezivost između ponovljenih jedinica nastavlja trodimenzionalno, kao što je u metalnim organskim okvirima, unakrsnim polimerima, termički stabilnim polimerima.

[0112] Pojam "zasićeno" kada se odnosi na atom znači da je taj atom povezan sa drugim atomima samo pomoću jednostrukih veza.

[0113] "Stereoizomer" ili "optički izomer " je izomer datog jedinjenja u kom su isti atomi spojeni na iste druge atome, ali gde se konfiguracija tih atoma u tri dimenzije razlikuje. "Enantiomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji su njihovi međusobni identični odrazi, kao leva i desna šaka. "Diastereomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji nisu enantiomeri.

[0114] Ovaj pronalazak razmatra da je bilo koji stereocentar ili osa hiralnosti za koju stereohemija nije definisana, čiji stereocentar ili osa hiralnosti mogu biti prisutni u njegovom R obliku, S obliku, ili kao mešavina R i S oblika, uključujući racemijske i neracemijske mešavine.

[0115] "Supstituent koji je moguće pretvoriti u vodonik in vivo" znači bilo koja grupa koju je moguće pretvoriti u atom vodonika enzimološkim ili hemijskim načinom uključujući hidrolizu i hidrogenolizu. Primeri obuhvataju grupe koje je moguće hidrolizovati, kao što su acil grupe, grupe koje imaju oksikarbonil grupu, ostatke amino kiseline, ostatke peptida, o-nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidropiranil, difenilfosfinil. Primeri acilnih grupa obuhvataju formil, acetil, trifluoroacetil. Primeri grupa koje imaju oksikarbonil grupu obuhvataju etoksikarbonil, tert-butoksikarbonil (-C(O)OC(CH3)3), benziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, viniloksikarbonil, β-(p-toluensulfonil)etoksikarbonil. Pogodni ostaci amino kiseline obuhvataju ostatke kao što su Gly (glicin), Ala (alanin), Arg (arginin), Asn (asparagin), Asp (aspartinska kiselina), Cys (cistein), Glu (glutaminska kiselina), His (histidin), Ile (izoleucin), Leu (leucin), Lys (lizin), Met (metionin), Phe (fenilalanin), Pro (prolin), Ser (serin), Thr (treonin), Trp (triptofan), Tyr (tirozin), Val (valin), Nva (norvalin), Hse (homoserin), 4-Hyp (4-hidroksiprolin), 5-Hyl (5-hidroksilizin), Orn (ornitin) i β-Ala. Primeri pogodnih ostataka amino kiseline obuhvataju ostatke amino kiseline koji su zaštićeni zaštitnom grupom. Primeri pogodnih zaštitnih grupa obuhvataju one koje su obično korišćene u sintezi peptida, uključujući acil grupe (kao što je formil i acetil), aril-metiloksikarbonil grupe (kao što je benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil), tert-butoksikarbonil grupe (-C(O)OC(CH3)3). Pogodni ostaci peptida obuhvataju ostatke peptida koji obuhvataju ostatke peptida koji sadrže dva do pet, i opcione ostatke amino kiseline. Ostaci ovih amino kiselina ili peptida mogu biti prisutni u stereohemijskim konfiguracijama D-oblika, L-oblika ili njihovim mešavinama. Pored toga, ostatak amino kiseline ili peptida može imati asimetrični atom ugljenika. Primeri pogodnih ostataka amino kiseline koji imaju asimetrični atom ugljenika obuhvataju Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr i Tyr. Ostaci peptida koji imaju asimetrični atom ugljenika obuhvataju ostatke peptida koji imaju jedan ili više ostataka amino kiseline kao sastavnih delova sa asimetričnim atomom ugljenika. Primeri pogodnih zaštitnih grupa amino kiseline obuhvataju one koje se obično koriste u sintezi peptida, uključujući acil grupe (kao što je formil i acetil), arilmetiloksikarbonil grupe (kao što je benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil), tert-butoksikarbonil grupe (-C(O)OC(CH3)3). Drugi primeri supstituenata "koje je moguće pretvoriti u vodonik in vivo" obuhvataju hidrogenolizabilne grupe koje je moguće reduktivno eliminisati. Primeri pogodnih hidrogenolizabilnih grupa koje je moguće reduktivno eliminisati obuhvataju arilsulfonil grupe (kao što je o-toluensulfonil); metil grupe supstituisane sa fenil ili benziloksi (kao što je benzil, tritil i benziloksimetil); arilmetoksikarbonil grupe (kao što je benziloksikarbonil i o-metoksi-benziloksikarbonil); i haloetoksikarbonil grupe (kao [to je β,β,β-trihloroetoksikarbonil i β-jodoetoksikarbonil).

[0116] "Terapijski delotvorna količina" ili "farmaceutski delotvorna količina" znači da količina koja, kada je isporučena subjektu ili pacijentu za lečenje bolesti, jeste dovoljna da izvrši takvo lečenje za tu bolest.

[0117] "Terapija" ili "lečenje" obuhvata (1) inhibiranje bolesti kod subjekta ili pacijenta koji oseća ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju te bolesti (npr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), (2) obradu bolesti kod subjekta ili pacijenta koji ispoljava ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., reverziranje patologije i/ili simptomatologije), i/ili (3) uticanje na bilo koje merljivo smanjenje bolesti kod subjekta ili pacijenta koji oseća ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju te bolesti.

[0118] Kako je ovde korišćeno, pojam "rastvorljiv u vodi " znači da to jedinjenje rastvara u vodi barem do nivoa od 0,010 mola/litra ili se klasifikuje kao rastvorljivo prema prethodnoj literaturi.

[0119] Druge skraćenice kako se ovde koriste su kao u nastavku: DMSO, dimetil sulfoksid; NO, azot oksid; iNOS, induktibilna azot oksid sintaza; COX-2, ciklooksigenaza-2; NGF, faktor rasta nerva; IBMX, izobutilmetilksantin; FBS, serum goveđeg fetusa; GPDH, glicerol 3-fosfat dehidrogenaza; RXR, receptor X retinoida; TGF-β, transformacioni faktor-β rasta; IFNy ili IFN-γ, interferon-y; LPS, bakterijski endotoksični lipopolisaharid; TNFα ili TNF-α, α faktor nekroze tumora; IL-1β, interleukin-1β; GAPDH, gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze; MTT, 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolijum bromid; TCA, trihlorosirćetna kiselina; HO-1, induktibilna hem oksigenaza.

IV. Jedinjenja za lečenje gojaznosti

[0120] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenje za upotrebu za terapijsko smanjenje težine humanog pacijenta, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Takođe su opisani postupci smanjenja težine kod pacijenta kom je potrebno koji obuhvataju isporuku tom pacijentu antioksidansnog modulatora upale (AIM) u količini dovoljnoj da se smanji pacijentova težina. Ova jedinjenja, i molekuli sadrže slična strukturna svojstva i farmakologiju, su poznati kao antioksidansni modulatori upale, ili AIM. Strukturno svojstve koje dele antioksidansni modulatori upale (AIM) u prisustvu barem jedne podstrukture koja obuhvata alfa, beta-nezasićenu karbonil grupu sa nitril grupom, CF3grupa, ili drugu grupu koja povlači elektron spojenu na alfa ugljenik. Ova jedinjenja su pokazala sposobnost da aktiviraju Nrf2, kao što je izmereno povišenom ekspresijom jednog ili više Nrf2 ciljnih gena (npr., NQO1 ili HO-1; Dinkova-Kostova et al., 2005). Pored toga, ova jedinjenja su sposobna za indirektnu i direktnu inhibiciju pro-inflamatornih faktora transkripcije uključujući NF-kapa B i STAT3 (Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008). Takođe su opisani postupci inhibiranja gena težine kod subjekta kom je to potrebno koji obuhvataju isporuku subjektu antioksidansnih modulatora upale (AIM), uključujući bilo koja od specifičnih ovde opisanih jedinjenja, u količini dovoljnoj da se suzbije gen težine kod tog subjekta. Takođe su opisani postupci sprečavanja gojaznosti kod subjekta kom je ptorebno koji obuhvataju isporuku tom subjektu antioksidansnog modulatora upale (AIM), uključujući bilo koja od specifičnih ovde opisanih jedinjenja, u količini dovoljnoj da se spreči gojaznost kod tog subjekta. Takođe su opisani postupci sprečavanja napredovanja gojaznosti kod subjekta kom je to potrebno koji obuhvataju isporuku subjektu antioksidansnog modulatora upale (AIM), uključujući bilo koje od specifičnih ovde opisanih jedinjenja, u količini dovoljnoj da se spreči napredovanje gojaznosti kod tog subjekta.

[0121] U nekim primerima, antioksidansni modulator upale (AIM) je selektivni aktivator antioksidansnog faktora transkripcije Nrf2. Antioksidansne modulatore upale (AIM) za upotrebu sa nekim varijantnim rešenjima moguće je predstaviti sledećim delom:

pri čemu je W nitril, CF3ili druga grupa koja povlači elektron, i R1i R2su kao što je definisano gore u tekstu i u patentnim zahtevima dole u tekstu. Ovo faramceutsko jezgro je pronađeno kod raznih sintetičkih triterpenoida, kao što su oni koje su opisali Honda et al. (2000a); Honda et al., (2000b); Honda et al. (2002); i objave američkih prijava patenata broj U.S.2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911 i 2010/0041904. Ovo farmaceutsko jezgro je pronađeno i kod drugih netriterpenoidnih jedinjenja, na primer, tricikličnih bis-enona (npr., TBE-31) kako što je opisano u američkim objavama prijava patenta broj US 2003/0232786 i 2008/0261985. Takođe ovo farmaceutsko jezgro je takođe opisano u američkoj objavi prijave patenta broj U.S.2010/0048887. Veliki broj ovih jedinjenja, i triterpenoida i ne-triterpenoida, su izrazito jaki i selektivni aktivatori antioksidansnog faktora transkripcije Nrf2. Dalje veliki broj ovih jedinjenja je vezan za raznovrsne aktivnosti koje su povezane sa sprečavanjem upale uključujući, na primer, antiproliferativne aktivnosti i/ili antioksidansne aktivnosti kao što je uvođenje hem oksigenaze-1 (HO-1) in vitro i in vivo, uvođenje CD11b ekspresije, sprečavanje iNOS indukcije, sprečavanje COX-2 indukcije, sprečavanje proizvodnje NO, uvođenje apoptoze u ćelijama kancera, sprečavanje NF-κB, aktivacija JNK putanje, i faze 2 indukcije (podizanje NAD(P)H-hinona oksidoreduktaze i HO-1). Indukcija odgovora Faze 2 se odnosi na aktivaciju faktora transkripcije Nrf2, koji je pokazao da aktivira element antioksidansnog odgovora (ARE) u regoinu promoteru brojnih antioksidansnih, antiinflamatornih, i citozaštitnih gena, i aktivacija Faze 2 je izrazito povezana sa jakim sprečavanjem proizvodnje NO u aktiviranim makrofagima (npr., Dinkova-Kostova et al., 2005).

[0122] Jedan antioksidansni modulator upale (AIM), bardoksolon metil (BARD), je u naprednim kliničkim ispitivanjima za ečenje hronične bolesti bubrega. Podaci iz ovih i drugih kliničkih ispitivanja su pokazali da BARD indukuje Nrf2 aktivnost u ćelijama krvi pri terapijskim dozama, U toku ovih studija ovi pronalazači su utvrdili klinički scenario u kom, posle lečenja bardoksolon metilom, pacijenti sa viškom kilograma ili gojazni pacijenti ispoljavaju smanjenje težine (Tabela 1).

[0123] U izvesnim primerima, jedinjenja pogodna za modifikaciju sa gore pomenutim farmaceutskim jezgrom obuhvataju triterpenoide (primeri obuhvataju argentatin, betulinsku kiselinu, lanostan, oleanolinsku kiselinu, ursolinsku kiselinu, gliciretinsku kiselinu, bosvelinsku kiselinu, faradiol, kalenduladiol, i moronsku kiselinu), saponine (npr., ginsenosid), avicine, resveratrol, kurkumin, gosipol, epigalokatehin, epigalokatehin-3-galat (EGCG), gosipol, lapahol, druge flavonoide (primeri obuhvataju kvercetin, daidzein, luteolin, kumarin, vogonin i baikalin), dehidroandrosteron (DHEA), holinska kiselina, deoksiholinska kiselina, ginsenozid (npr., 20(S)-ginsenozid), silimarin, antocijanine, avenantramide, kukurbitacine, aloezin, aloja emodin, i/ili tubeimozide.

[0124] Primeri triterpenoida:

[0125] Referentni primeri netriterpenoidnih jedinjenja:

[0126] Iako neki od najsnažnijih i selektivno poznatih aktivatora Nrf2 jesu antioksidansni modulatori upale (AIM), za jedinjenja zasnovana na drugim molekularnim skelama (tzv. skafoldi) je takođe utvrđeno da aktiviraju Nrf2. Oni obuhvataju sulforafan, oltipraz, dimetil fumarat, statine, ciklopentenon prostaglandin, i molekule koji doniraju NO (videti, npr., Yates et al., 2006; 2009; Habeos et al., 2008; Nguyen et al., 2009; Kansanen et al., 2009; Kobayashi et al., 2009; Gao et al., 2006).

[0127] Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima moguće je napraviti korišćenjem postupaka koje su opisali Honda et al. (2000a); Honda et al., (2000b); Honda et al. (2002); and U.S. Patent Application Publications 2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911, 2010/0041904, 2003/0232786, 2008/0261985 i 2010/0048887. Ove postupke je moguće dodatno modifikovati i optimizovati korišćenjem principa i tehnika organske hemije kako ih primenjuje stručnjak u ovoj oblasti. Takvi principi i tehnike su opisani, na primer, u March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Marčova napredna organska hemija: Reakcije, mehanizmi, i strukture) (2007).

[0128] Jedinjenje kako je korišćeno u postupcima kako je opisano ovde može sadržati jedan ili više asimetrično-supstituisan atom ugljenika ili azota, i može biti izolovano u optički aktivnom ili racemijskom obliku. Dakle, svi hiralni, diastereomerni, racemijski oblik, epimerni oblik, i svi geometrijski izomerni oblici strukture su predviđeni, osim ako nije specifično naznačeno specifičnim stereohemijskim ili izomernim oblikom. Jedinjenja mogu nastati kao racemati racemijske mešavine, pojedinačni enantiomeri, diastereomerne mešavine i pojedinačni diastereomeri. U nekim izvođenjima, dobijen je pojedinačan diastereomer. Hiralni centri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju.

[0129] Polimorfni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska, npr., Oblici A i B od CDDO-Me, mogu biti korišćeni sa postupcima iz ovog pronalaska. Oblik B prikazuje biodostupnost koja je neočekivano bolja od biodostupnosti Oblika A. Specifično biodostupnost Oblika B je bila veća nego biodostupnost Oblika A CDDO-Me kod majmuna koji su primili ekvivalentne doze ta dva oblika oralno, u kapsulama želatina. Videti objavu američke prijave patenta broj U.S.2009/0048204.

[0130] "Oblik A" od CDDO-Me (RTA 402) je nesolvatirani (nehidratni) i može da bude karakterisan distinktivnom kristalnom strukturom, sa prostornom grupom od P43212 (br. 96) dimenzije jedinične ćelije od a = 14,2 Å, b = 14,2 Å i c = 81,6 Å, i pakujućom strukturom, pri čemu se tri molekula pakuje na spiralan način niz kristalografsku b osu. U nekim izvođenjima, Oblik A može da bude karakterisan obrascem (CuKa) rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji obuhvata značajne vršne vrednosti difrakcije na oko 8,8, 12,9, 13,4, 14,2 i 17,4 °2θ. U nekim varijantnim rešenjima, rendgenska difrakcija praha Oblika A je pretežno kao što je prikazano na SL.1A ili SL.1B.

[0131] Za razliku od Oblika A, "Oblik B" od CDDO-Me je pojedinačna faza ali nema definisanu kristalnu strukturu. Uzorci Oblika B pokazuju da nema molekularne korelacije dugog opsega, t.j., iznad grubo prikazano 20 Å. Pored toga, toplotna analiza uzoraka Oblika B otkriva da je temperatura staklastog prelaza (Tg) u opsegu od oko 120 °C do oko 130 °C. Nasuprot tome, nepoređani nanokristani materijal ne prikazuje Tgveć umesto toga samo temperaturu topljenja (Tm), iznad koje kristalna struktura postaje tečnost. Oblik B je tipiziran spektrom rendgenske difrakcije praha (XRPD) (SL 1C) koji se razlikuje od Oblika A (SL. 1A ili SL. IB). Pošto nema definisanu kristalnu strukturu, Oblik B slično tome nema distinktivne vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha (XRPD), kao što su oni koji tipiziraju Oblik A, i umesto toga se karakterišu opštim "halo" obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD). Specifično, nekristalni Oblik B spada u kategoriju "amorfnih rendgenskih " čvrstih supstanci jer njegov obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) ispoljava tri ili manje primarnih haloa difrakcije. U okviru ove kategorije, Oblik B je "staklasti" materijal.

[0132] Oblik A i Oblik B od CDDO-Me se lako pripremaju iz razovrsnih rastvora jedinjenja. Na primer, Oblik B moguće je pripremiti brzim isparavanjem ili sporim isparavanjem u MTBE, THF, toluenu, ili etil acetatu. Oblik A moguće je pripremiti na nekoliko načina, uključujući preko brzog isparavanja, sporog isparavanja, ili sporim hlađenjem CDDO-Me rastvora u etanolu ili metanolu. Preparati CDDO-Me u acetonu mogu proizvesti bilo Oblik A, korišćenjem brzog isparavanja, ili Oblik B, korišćenjem sporog isparavanja.

[0133] Različita sredstva karakterizacije je moguće koristiti zajedno da bi se razlikovao Oblik A i Oblik B CDDO-Me jedan od drugog i od drugih oblika CDDO-Me. Ilustrativni prikaz tehnika pogodnih za ovu namenu su nuklearna magnetna rezonance (NMR) čvrstog stanja, rendgenska difrakcija praha (uporediti SL.1A i 1B sa SL.1C), rendgenska kristalografija, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), dinamička sorpcija/desorpcija isparenja (DVS), Karl-Fišer analiza (KF), mikroskopija vrućeg stadijuma, modulisana diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, FT-IR, i Ramanova spektroskopia. Specifično, analiza XRPD i DSC podataka može razlikovati Oblik A, Oblik B, i oblike hemibenzenata od CDDO-Me. Videti objavu američke prijave patenta broj U.S.2009/0048204.

[0134] Dodatne pojedinosti koje se odnose na polimorfne oblike CDDO-Me su opisane u objavi američke prijave patenta broj U.S. 2009/0048204, PCT objavi WO 2009/023232 i PCT objavi WO 2010/093944.

[0135] Formulacije jedinjenja definisane u patentnim zahtevima obuhvataju CDDO-Me polimerne disperzije. Videti, na primer, PCT objavu WO 2010/093944.

[0136] Neke formulacije opisane ovde su ispoljile višu biodostupnost nego bilo koja od formulacija mikronizovanog Oblika A ili nanokristalnog Oblika A. Pored toga, formulacije zasnovane na disperziji polimera su pokazale dodatna iznenađujuća poboljšanja u oralnoj biodostupnosti za formulacije mikronizovanog Oblika B. Na primer, metakrilatna kiselina kopolimer, Tip C i HPMC-P formulacije su pokazale najveću biodostupnost kod subjekata koji su bili iz vrste majmuna. Videti, na primer, PCT objavu WO 2010/093944.

[0137] Jedinjenje korišćeno u ovim postupcima kako je ovde opisano može takođe da postoji u obliku proleka. Kako je poznato da prolekovi pospešuju brojne poželjne kvalitete lekova, npr., rastvorljivost, biodostupnost, proizvodnju, jedinjenja korišćena u nekim ovde opisanim postupcima mogu, po želji, da budu isporučena u obliku proleka. Dakle, prolekovi jedinjenja opisanih ovde su razmatrani kao i postupci za isporuku prolekova. Jedinjenja prolekovi kako je definisano u patentnim zahtevima mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u tom jedinjenju na takav način da su modifikacije pocepane, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, na roditeljsko jedinjenje. Prema tome, prolekovi obuhvataju na primer, ovde opisana jedinjenja u kojima se hidroksi, amino, ili karboksi grupa vezuje na bilo koju grupu koja se, kada je prolek isporučen subjektu, cepa da bi formirala hidroksi, amino, ili karboksilnu kiselinu, prema opisanom redosledu.

[0138] Jasno je da specifični anjon ili katjon koji formira deo bilo koje soli iz ovog pronalaska nije ključan, dokle god je so, u celini, farmakološki prihvatljiva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih postupaka pripreme i upotreba su prikazani u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (Priručnik farmaceutskih soli: Svojstva, i upotrebe) (2002).

Jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima korišćenim u postupcima opisanim ovde može imati prednost u tome što može biti efikasnije od, imati manju toksičnost od, imati duže dejstvo od, imaji veću jačinu od, proizvesti manje neželjenih dejstava od, biti mnogo lakše apsorbovano od, i/ili imati bolji farmakokinetički profil (npr., višu oralnu biodostupnost i/ili niži klirens iz organizma) nego, i/ili imati druga korisna farmakološka, fizička, ili hemijska svojstva u odnosu na, jedinjenja poznata u prethodnom stanju tehnike za upotrebe u indikacijama navedenim ovde u tekstu.

V. Bolesti povezane sa upalom i/ili oksidativnim stresom

[0139] Upala je biološki postupak koji obezbeđuje otpornost na infektivne ili parazitske organizme i oporavak oštećenog tkiva. Upala se često karakteriše lokalizovanom vazodilacijom, crvenilom, otokom, i bolom, regrutovanjem leukocita na mesto infekcije ili povrede, proizvodnju upalnih citokina kao što je TNF-α i IL- 1, i proizvodnju vrsta reaktivnog kiseonika ili azota kao što je vodonik peroksid, superoksid i peroksinitrit. U kasnijim stadijumima upale, remodelovanje tkiva, angiogeneza, i formiranje ožiljka (fibroza) mogu nastati kao deo postupka zaceljenja rane. Pod normalnim okolnostima, odgovor upale se reguliše i privremeno i rešen je na dirigovan način pošto se infekcija ili povreda adekvatno obrade. Međutim, akutna upala može postati prekomerna i po život opasna ako otkažu mehanizmi regulacije. Alternativno, upala može postati hronična i prouzrokovati kumulativno oštećenje tkiva ili komplikacije u celom telu.

[0140] Brojna humana oboljenja koja su ozbiljna i nemoguće ih je pratiti obuhvataju disregulaciju upalnih procesa, uključujući oboljenja kao što su kancer, ateroskleroza, i dijabetes, koji se ne posmatraju tradicionalno kao stanja upale. U slučaju kancera, procesi upale se povezuju sa formiranjem tumora, progresijom, metastazom, i otpornošću na terapiju. Ateroskleroza, dugo posmatrana kao poremećaj metabolizma lipida, se sada razume kao primarno upalno stanje, sa aktiviranim makrofagima koji igraju važnu ulogu u formiranju i eventualnom probijanju ateroskleroznih plakova. Aktivacija signalnih putanja upale je takođe pokazala da igra ulogu u razvoju insulinske rezistencije, kao i oštećenja perifernog tkiva povezano sa dijabetesnom hiperglikemijom. Višak proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika i reaktivnih vrsta azota kao što je superoksid, vodonik peroksid, azot oksid, i peroksinitrata je obeležje upalnih stanja. Dokaz neregulisane proizvodnje peroksinitrita je prikazan kao veoma velika raznovrsnost oboljenja (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

[0141] Autoimuna oboljenja kao što je reumatoidni artritis, lupus, psorijaza, i multipla skleroza obuhvataju neodgovarajuću i hroničnu aktivaciju procesa upale u zahvaćenim tkivima, nastaju od disfunkcije samostalnog naspram nesamostalnog prepoznavanja i mehanizama odgovora u imunom sistemu. Kod neurodegenerativnih bolesti kao što je Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, oštećenje neurona se dovodi u vezu sa aktivacijom mikroglia i povišenim nivoima proupalnih proteina kao što su induktibilna sintaza azot oksida (iNOS). Hronična insuficijencija organa kao što je insuficijencija bubrega, insuficijencija srca, i hronično opstruktivno oboljenje pluća su blisko povezani sa prisustvom hroničnog oksidativnog stresa i upale, što dovodi do razvoja fibroze i eventualnog gubitka funkcije organa.

[0142] Brojni drugi poremećaji obuhvataju oksidativni stres i upalu u zahvaćenim tkvima, uključujući upalnu bolest creva; upalna oboljenja kože; mukozitis povezan sa terapijom zračenja i hemoterapijom; bolesti očiju kao što je uveitis, glaukom, degeneracija mrežnjače, i razni oblici retinopatije; otkaz i odbijanje transplantiranog organa; ishemijsko reperfuziona povreda; hronični bol; degenerativna stanja kostiju i zglobova uključujući osteoartritis i osteoporozu; astmu i cističnu fibrozu; poremećaje epileptičkih napada; i neuropsihijatrijska stanja uključujući šizofreniju, depresiju, bipolarne poremećaje, posttraumatski stresni poremećaj, hiperkinetički poremećaj nedostatka pažnje, poremećaje iz spektra autizma, poremećaje u ishrani kao što je anoreksija nervoza. Disregulacija signalnih putanja upale se smatra glavnim činiocem u patologiji bolesti gubljenja mišića uključujući mišićnu distrofiju i različite oblike kaheksije.

[0143] Raznovrsni akutni poremećaji opasni po život takođe obuhvataju disregulisano upalno signaliziranje, uključujući akutnu insuficijenciju organa koja obuhvata pankreas, bubrege, jetru, ili pluća, infarkt miokarda ili akutni koronarni sindrom, moždani udar, septički šok, traumu, ozbiljne opekotine, i anfilaksu.

[0144] Brojne komplikacije infektivnih bolesti takođe obuhvataju disregulaciju upalnih odgovora. Iako upalni odgovor može ubiti patogene čije širenje prouzrokuje bolest, prekomerni upalni odgovor može takođe da bude sasvim destruktivan i u nekim slučajevima može biti primarni izvor oštećenja u inficiranim tkivima. Pored toga, prekomerni upalni odgovor može dovesti do sistemskih komplikacija usled prekomerne proizvodnje upalnih citokina kao što je TNF-α i IL-1. Veruje se da je ovo faktor u povećanju smrtnosti koji nastaje od ozbiljne influence, ozbiljnog akutnog respiratornog sindroma, i sepse.

[0145] Nepravilna ili prekomerna ekspresija bilo iNOS ili ciklooksidenaze -2 (COX-2) se navodi u patogenezi velikog broja procesa oboljevanja. Na primer, jasno je da je NO snažan mutagen (Tamir and Tannebaum, 1996), i da azot oksid može takođe da aktivira COX-2 (Salvemini et al., 1994). Pored toga, postoji značajno povećanje iNOS kod tumora debelog creva kod pacova indukovanih karcinogenom, azoksimetanom (Takahashi et al., 1997). Niz sintetičkih triterpenoidnih analoga oleanolinske kiseline se pokazao snažnim inhibitorima upalnih procesa ćelije, kao što je indukcija putem IFN-γ induktibilne sintaze azot oksida (iNOS) i COX-2 u makrofagima miša. Videti Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), i Honda et al. (2002).

[0146] U jednom varijantnom ršeenju, ovde opisana jedinjenja karakteriše njihova sposobnost da inhibiraju proizvodnju azot oksida u RAW 264.7 ćelijama izvedenim iz makrofaga indukovanih izlaganju γ-interferonu. Njih dodatno karakteriše njihova sposobnost da indukuju ekspresiju antioksidansnih proteina kao što je NQO1 i smanje ekspresiju proupalnih proteina kao što je COX-2 i induktibilna sintaza azot oksida (iNOS). Ova svojstva su relevantna za lečenje širokog područja oboljenja koja obuhvataju oksidativni stres i disregulaciju upalnih procesa uključujući kancer, mukozitis koji nastaje od terapije zračenjem ili hemoterapije, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja kao što je ateroskleroza, ishemijsko reperfuziona povreda, akutna i hronična insuficijencija organa uključujući bubrega i insuficijenciju srca, oboljenja disajnih puteva, dijabetes i komplikacije dijabetesa, ozbiljne alergije, odbijanje transplantiranog organa, oboljenje transplantiranog organa naspram domaćina, neurodegenerativna oboljenja, oboljenja oka i mrežnjače, akuti i hronični bol, degenerativna koštana oboljenja uključujući osteoartritis i osteoporozu, upalna oboljenja creva, dermatitis i druga oboljenja kože, sepsa, opekotine, poremećaje epileptičnog napada, i neuropsihijatrijske poremećaje.

[0147] Bez ograničavanja na teoriju, aktivacija antioksidansne/antiinflamatorne Keap1/Nrf2/ARE putanje se smatra da je umešana i kod i antiinflamatornih i antikarcinogenih svojstava ovde opisanih jedinjenja.

[0148] U drugom varijantnom rešenju, ovde opisana jedinjenja moguće je koristiti za lečenje subjekta koji ima stanje prouzrokovano povišenim nivoima oksidativnog stresa u jednom ili više tkiva. Oksidativni stres nastaje od neprirodno visokih ili produženih nivoa reaktivnih vrsta kiseonika kao što je superoksid, vodonik peroksid, azot oksid, i peroksinitrit (formiran reakcijom azot oksida i superoksida). Oksidativni stres može biti praćen akutnom ili hroničnom upalom. Oksidativni stres može biti prouzrokovan mitohondrijalnom disfunkcijom, aktivacijom ćelija imunog sistema kao što su makrofagi i neutrofili, akutnim izlaganjem spoljnjem agensu kao što je jonizujuće zračenje ili citotoksični hemoterapijski agens (npr., doksorubicin), traumatskom ili drugom akutnom povredom tkiva, putem ishemije/reperfuzije, slabom cirkulacijom ili anemijom, lokalizovanom ili sistemskom hipoksijom ili hiperoksijom, povišenim nivoima upalnih citokina i drugih sa upalom povezanih proteina, i/ili drugih abnormalnih fizioloških stanja kao što je hiperglikemija ili hipoglikemija.

[0149] Na modelima životinja veliki broj takvih stanja, koja stimulišu ekspresiju induktibilne hem oksigenaze (HO-1), ciljnog gena Nrf2 putanje, je pokazao da ima značajno terapijsko dejstvo koje uključuje modele infarkta miokarda, insuficijencije bubrega, insuficijenciju i odbijanje tranpslantiranog organa, moždani udar, kardiovaskularno oboljenje, i oboljenje autoimunog sistema (npr., Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Ovaj enzim oslobađa hem na gvožđe, ugljen monoksid (CO), i biliverdin (koji je naknadno pretvoren u snažan antioksidansni molekul, bilirubin).

[0150] U drugom varijantnom rešenju, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za sprečavanje ili lečenje oštećenog tkiva ili insuficijenciju organa, akutnu i hroničnu, koja nastaje od oksidativnog stresa pogoršanog upalom. Primeri oboljenja koji spadaju u ovu kategoriju obuhvataju: srčanu insuficijenciju, insuficijenciju jetre, insuficijenciju i odbijanje transplantiranog organa, insuficijenciju bubrega, pankreatitis, fibrozna oboljenja pluća (cistična fibroza i COPD, između ostalog), dijabetes (uključujući komplikacije), aterosklerozu, ishemijsko-reperfuzionu povredu, glaukom, moždani udar, oboljenje autoimunog sistema, autizam, degeneraciju makule, i distrofiju makule. Na primer, u slučaju autizma, studije nagoveštavaju da povećani oksidativni stres u centralnom nervnom sistemu može doprineti razvoju bolesti (Chauhan and Chauhan, 2006).

[0151] Dokaz takođe povezuje oksidativni stres i upalu sa razvojem i patologijom brojnih drugih poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući psihijatrijske poremećaje kao što je psihoza, veća depresija, i bipolarni poremećaj; poremećaji epileptičnih napada kao što je epilepsija; sindromi bola i senzornih putanja kao što je migrena, neuropatski bol ili tinitus; i bihejvioralni sindromi kao što su hiperkinetički poremećaji nedostatka pažnje. Videti, npr., Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003. Na primer, povišeni nivoi upalnih citokina, uključujući TNF, interferon-y, i IL-6, se povezuju sa većim mentalnim oboljenjem (Dickerson et al., 2007). Mikroglijalna aktivacija je takođe povezana sa većim mentalnim oboljenjima. Samim tim, smanjenje broja upalnih citokina i inhibiranje prekomerne aktivacije mikroglija bi moglo biti korisno pacijentima sa šizofrenijom, većom depresijom, bipolarnim poremećajem, poremećajima iz spektra autizma, i drugim neuropsihijatrijskim poremećajima.

[0152] S tim u skladu, kod patologija koje obuhvataju oksidativni stres sam ili oksidativni stres pogoršan upalom, lečenje može obuhvatiti isporuku subjektu terapijski delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što su one koje su opisane gore ili dole u ovom opisu. Terapija može biti isporučena preventivno, pre predviđenog stanja oksidativnog stresa (npr., transplantacija organa ili isporuka terapije zračenjem kod pacijenta obolelog od kancera), ili može biti isporučena terapijski u postavkama koje obuhvataju utvrđen oksidativni stres i upalu.

[0153] Ovde opisana jedinjenja mogu biti generalno primenjena na terapiju upalnih stanja, kao što je sepsa, dermatitis, oboljenje autoimunog sistema i osteoartritis. U jednom varijantnom rešenju, jedinjenja iz ovog pronalaska je moguće koristiti za lečenje upalnog bola i/ili neuropatskog bola, na primer, indukovanjem Nrf2 i/ili sprečavanjem NF-κB.

[0154] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe imati prednost u tome da mogu biti efikasnija od, manje toksična od, ili da duže deluju od, da su jača od, da proizvode manje neželjenih dejstava od, da se lakše apsorbuju od, i/ili imaju bolji farmakokinetički profil (npr., višu oralnu biodostupnost i/ili niži klirens) nego, i/ili imaju druga korisna farmakološka, fizička, ili hemijska svojstva u odnosu na, jedinjenja poznata u prethodnom stanju tehnike, bilo da se radi o upotrebi u gore navedenim indikacijama ili nekim drugim.

[0155] U jednom varijantnom rešenju, ovde opisana jedinjenja je moguće koristiti da funkcionišu kao antioksidansni modulatori upale (AIMs) koji imaju snažna protivupalna svojstva koja oponašavaju biološku aktivnost ciklopentenon prostaglandina (cyPGs). Ovde opisana jedinjenja je moguće koristiti da se kontroliše proizvodnja proupalnih citokina selektivnim ciljanjem ostataka regulatornih cisteina (RCR) na proteine koji regulišu transkripcionu aktivnost redoks-senzitivnih faktora transkripcije. Aktivacija ostataka regulatornih cisteina (RCR) pomoću cyPG ili antioksidansni modulator upale (AIM) je pokazala da pokreće program prorezolucije u kom je aktivnost antioksidansa i citozaštitnog faktora transkripcije Nrf2 snažno indukovana, i aktivnosti pro-oksidansnih i proupalnih faktora transkripcije NF-κB i STAT su potisnute. Ovo povećava proizvodnju antioksidansa i reduktivnih molekula (npr., NQO1, HO-1, SOD1, i/ili γ-GCS) i/ili smanjuje oksidativni stres i proizvodnju prookdsidansnih i proupalnih molekula (npr., iNOS, COX-2, i/ili TNF-α).

[0156] Ovde opisana jedinjenja moguće je koristiti za lečenje i sprečavanje bolesti kao što je kancer, upala, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, autizam, amiotrofna lateralna skleroza, oboljenja autoimunog sistema kao što je reumatoidno artritis, lupus, i MS, upalna bolest creva, sve druge bolesti za koje se veruje da njihova patogeneza uključuje prekomernu proizvodnju bilo azot oksida ili prostaglandina, i patologije koje obuhvataju samo oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan upalom.

[0157] Drugi aspekt upale je proizvodnja upalnih prostaglandina kao što je prostaglandin E. Ovi molekuli pospešuju vazodilaciju, ekstravazaciju (izlivanje) plazme, lokalizovani bol, povišenu temperaturu, i druge simptome upale. Induktibilni oblik enzima COX-2 se povezuje sa njihovom proizvodnjom, i visoki nivoi COX- 2 su pronađeni u zapaljenim tkivima. Shodno tome, inhibicija COX-2 može ublažiti brojne simptome upale i izvestan broj važnih protivupalnih lekova (npr., ibuprofen i celekoksib) deluju sprečavanjem COX-2 aktivnosti. Nedavno istraživanje, međutim, je pokazalo da je klasa ciklopentenon prostaglandina (cyPGs) (npr., 15-deoksi prostaglandin J2, a.k.a. PGJ2) igra ulogu u stimulisanju dirigovanog rešavanja upale (npr., Rajakariar et al., 2007). COX-2 je takođe povezan sa proizvodnjom prostaglandina ciklopentenona. Samim tim, sprečavanje COX- 2 može da ometa potpuno rešavanje upale, potencijalno pospešivanjem prisustva aktiviranih imunih ćelija u tkivima i dovodi do hronične, "vrele" upale. Ovo dejstvo može biti odgovorno za povećanu učestalost kardiovaskularnog oboljenja kod pacijenata korišćenjem selektivnih COX-2 inhibitora u dugim vremenskim periodima.

[0158] Ovde opisana jedinjenja kontrolišu proizvodnju proupalnih citokina unutar ćelije sa selektivnim aktiviranjem ostataka regulatornog cisteina (RCRs) na proteine koji regulišu aktivnot redoks-senzitivnih faktora transkripcije. Aktivacija ostataka regulatornog cisteina (RCR) pomoću cyPG je pokazala da pokreće program prorezolucije u kom je aktivnost antioksidansa i citoprotektivnog faktora transkripcije Nrf2 snažno indukovana i potisnuti su aktivnosti prooksidansnih i proupalnih faktora transkripcije NF-κB i STAT. Ovo povećava proizvodnju antioksidansa i reduktivnih molekula (NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS) i smanjuje oksidativni stres i proizvodnju prooksidansnih i proupalnih molekula (iNOS, COX-2, TNF-α). U nekim izvođenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu prouzrokovati da se ćelije koje su domaćini upale preokretom vrate u neupalno stanje pospešivanjem razrešenja upale i ograničavanjem prekomernog oštećenja tkiva kod domaćina.

A. Gojaznost

[0159] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenje za upotrebu u terapijskom smanjenju težine humanog pacijenta, kako je definisano u patentnom zahtevu 1. Gojaznost je medicinsko stanje u kom je višak masnoće u telu nagomilan do mere da može imati štetno dejstvo na zdravlje. Obično se definiše indeksom telesne mase (BMI) i može biti dodatno procenjen u smislu raspodele masnoće preko odnosa struk-kuk i ukupnih činilaca kardiovaskularnog rizika. Indeks telesne mase (BMI) se odnosi na procenat masnoće tela i ukupnu masnoću tela.

[0160] Indeks telesne mase (BMI) se izračunava podelom subjektove mase kvadratom njegove ili njene visine (u metričkim jedinicama: kilogrami/metri<2>). Definicije uspostavljene od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) u 1997, i objavljene u 2000, su navedene dole u tekstu:

[0161] Gojaznost povećava rizik od brojnih fizičkih i mentalnih stanja. Ove komorbidnosti se najčešće prikazuju kod metaboličkog sindroma, kombinacija medicinskih poremećaja koja obuhvata, dijabetes melitus tipa 2, visok krvni pritisak, visok holesterol u krvi, i visoki nivoi triglicerida.

[0162] Značajan deo istraživanja podržava povezanost između gojaznosti i hroničnog, upalnog stanja "vreline". Gojaznost se dovodi u vezu sa prekomernom proizvodnjom upalnih citokina i hroničnom aktivacijom signalnih putanja upale, uključujući NF-kB putanju (Hotamisligil, 2006). Hronična upala u adipoznom tkivu je povezana sa razvojem insulinske rezistencije u mišićima skeleta (Guilherme et al., 2008). Hronična aktivacija NF-κB putanje je pokazala da indukuje insulinsku rezistenciju i NF-κB inhibicija je predložena kao terapijska strategija za lečenje dijabetesa tipa 2 (Arkan et al., 2005; Shoelson et al., 2006).

[0163] Na način analogan sa razvojem insulinske rezistencije, gojaznost je povezana sa razvojem rezistencije na dejstvo leptina. Leptin, peptidni hormon, ima složena biološka dejstva ali jedno važno mesto dejstva je mediobazalni hipotalamus. Za ovu strukturu mozga je poznato da ispoljava kontrolu nad prehrambenim navikama i homeostazom energije. Nedavno, oksidativni stres i aktivacija NF-κB putanje u hipotalamusu su pokazali da su povezani sa hipotalamičkom insulinskom i leptinskom rezistencijom (Zhang et al., 2008). Poznato je da aktivacija antioksidansnog faktora transkripcije Nrf2 sprečava NF-κB aktivnost, i Nrf2 aktivacija semisintetičkog triterpenoida je pokazala da inhibira razvoj gojaznosti kod miševa koji su hranjeni režimom sa visokim sadržajem masti (Shin et al., 2009).

[0164] Dejstvo Nrf2 aktivacije na telesnu težinu odraslih ljudskih jedinki sa uspostavljenom gojaznošću, međutim, nije prijavljena. U toku kliničkog ispitivanja bardoksolon metila (BARD), kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega i dijabetesom tipa 2, pronalazači su primetili da su u suštini svi pacijenti lečeni sa bardoksolon metilom izgubili značajne količine telesne težine tokom dvomesečnog perioda. Primarna svrha ovog ispitivanja je bila da se prouče dejstva BARD na parametre koji se odnose na funkciju bubrega, sa sekundarnim ishodima koji se odnose na glikemijsku kontrolu i kardiovaskularno oboljenje. Merenja telesne težine su bila rutinska komponenta za bezbednosni skup podataka za ovo ispitivanje. Lečenje sa BARD je proizvelo statistički značajna poboljšanja za merenje funkcije bubrega (kreatinin seruma, procenjenu brzinu glomerularne filtracije bubrega, fosfor seruma, azot uree krvi, i uricemiju), glikemijska kontrola (procenat glukoze i hemoglobina A1c natašte), i kardiovaskularno oboljenje (ćelije endotela u krvi). Sposobnost BARD da pospeši gubitak težine, uz istovremeno poboljšanje raznih mera koje se odnose na oboljenja koja se povezuju sa gojaznošću, je i slučajno i jedinstveno.

[0165] U kliničkom ispitivanju bardoksolon metila kod pacijenata koji imaju dijabetes tipa 2 i hronično oboljenje bubrega, projektovanom da izmeri dejstvo leka na merenja funkcije bubrega, glikemijsku kontrolu, insulinsku rezistenciju, i kardiovaskularno oboljenje, zabeležena su jasna poboljšanja u svim ovim parametrima. Videti Primer 1, dole u tekstu. Pacijenti su primili 25 mg bardoksolon metila jednom dnevno tokom 28 dana, posle čega je usledilo 75 mg jednom dnevno tokom 28 dana. U ovoj studiji, protokol je nalagao da su merenja težine pacijenata izvršena na početku (D-1 = 1 dan pre započinjanja doziranja), dan 28, i dan 56. Podaci o težini su dostupni za sve osim za jednog pacijenta koji je započeo studiju (kod ovog pacijenta nije zabeležena početna težina). Kod preostalih pacijenata, 14 od 17 je izgubilo na težini na dan 28 (srednji gubitak na težini je bio 1,6% od polazne težine) i 17 od 17 je izgubilo na težini na dan 56 (srednji gubitak na težini je bio 3,7% od izmerene osnovne vrednosti težine, sa srednjom od 3,1%). Svi pacijenti, uključujući pacijenta za kog nije bilo podatka koji se odnosi na osnovnu vrednost težine pacijenata, gubljenje težine između dana 28 i dana 56. Velika većina ovih pacijenata je imala višak kilograma ili su bili klinički gojazni (srednja vrednost polazne težine je bila 101 kg). Kao što je prikazano u Tabeli 1, izuzev tri pacijenta svi su izgubili više od 2% od njihove izmerene polazne težine između dana -1 i dana 56. Generalno, lek je veoma dobro prihvaćen kod ovih pacijenata.

[0166] Ova kombinacija dejstava (gubitak težine i poboljšanje mera koje se odnose na glikemijsku kontrolu, kardiovaskularno oboljenje, i funkciju bubrega) je veoma korisno. Kao što je gore napomenuto, veliki broj lekova koji su pokazali sposobnost da indukuju gubitak težine su takođe pokazali neprihvatljiva neželjena dejstva. Pored odličnog celokupnog profila tolerancije, bardoksolon metil je pokazao korisna dejstva kod merenja koja se odnose na više ozbiljnih bolesti koje se povezuju sa gojaznošću.

[0167] Dvanaestomesečna studija toksičnosti za bardoksolon metil je takođe izvedena na makaki majmunima i njihova težina je nadgledana. Sve životinje su bile zdrave i unutar normalne težine za njihovu starosnu grupu na početku studije. Interesantno, sve grupe životinja koje su lečene bardoksolon metilom su dobile značajne količine težine i u 26-oj nedelji i 50-oj nedelji. Ovo je dosledno sa zapažanjem da BARD ne indukuje bez razlike gubitak težine. Naprotiv, u nekim izvođenjima njegova se dejstva čine selektivnim za one pacijente koji imaju višak kilograma i/ili su gojazni.

B. Insuficijencija bubrega

[0168] Insuficijencija bubrega, daje kao rezultat neodgovajući klirens proizvoda metaboličkog otpada iz krvi i abnormalne koncentracije elektrolita u krvi, je značajan medicinski problem u celom svetu, posebno u razvijenim državama. Videti objavu američke prijave patenta broj U.S.2009/0326063A1. Dijabetes i hipertenzija su među najvažnijim uzrocima hronične insuficijencije bubrega (CKD), ali se to takođe povezuje sa drugim stanjima kao što je lupus. Akutna insuficijencija bubrega može nastati od izlaganja izvesnim lekovima (npr., acetaminofen) ili toksične hemikalije, ili od ishemijsko-reperfuzione povrede povezane sa šokom ili hirurškim postupcima kao što je transplantacija, i mogu dati kao rezultat hroničnu insuficijenciju bubrega. Kod velikog broja pacijenata, insuficijencija bubrega napreduje do stadijuma u kom je pacijentu neophodna redovna dijaliza ili transplantacija bubrega da bi nastavio da živi. Obe ove procedure su veoma invazivne i povezane sa značajnim problemima koji imaju veze sa neželjenim dejstvima i kvalitetom života. Iako postoje delotvorne terapije za neke komplikacije insuficijencije bubrega, kao što je hiperparatiroidizam i hiperfosfatemija, nije prikazano postojanje terapije koja će zaustaviti ili obrnuti osnovni napredak insuficijencije bubrega. Dakle, agensi koji mogu poboljšati ugroženu funkciju bubrega bi predstavljali značajni napredak za lečenje insuficijencije bubrega.

[0169] Upala značajno doprinosi patologiji hroničnog oboljenja bubrega (CKD). Takođe postoji jaka mehanistička veza između oksidativnog stresa i disfunkcije bubrega. NF-κB signalna putanja igra važnu ulogu u napredovanju hroničnog oboljenja bubrega (CKD) jer NF-κB reguliše transkripciju MCP-1, hemokin koji je odgovoran za regrutovanje monocita/makrofaga koje daje kao rezultat upalni odgovor koji na kraju oštećuje bubreg (Wardle, 2001). Keap1/Nrf2/ARE putanja kontroliše transkripciju nekoliko gena koji kodiraju antioksidansne enzime, uključujući hem oksigenazu-1 (HO- 1). Ablacija Nrf2 gena kod ženki miševa daje kao rezultat razvoj lupusu sličnog glomerularnog nefritisa (Yoh et al., 2001). Pored toga, nekoliko studija je pokazalo da je HO-1 ekspresija indukovana u odgovoru na oštećenje bubrega i upalu i da ovaj enzim i njegovi proizvodi - bilirubin i ugljenik monoksid – igraju zaštitnu ulogu za bubreg (Nath et al., 2006).

[0170] Glomerulus i okolna Boumanova (Bowman) kapsula čine osnovnu funkcionalnu jedinicu bubrega. Glomerularna filtracija bubrega (GFR) je standardna mera funkcije bubrega. Klirens kreatinina se često koristi da bi se izmerio GFR. Međutim, nivo kreatinina seruma se često koristi kao surogativna mera klirensa kreatinina. Na primer, prekomerni nivoi kreatinina seruma su generalno prihvaćeni da označe neodgovarajuću funkciju bubrega i smanjenja kreatinina seruma tokom vremena su prihvaćena kao indikacija poboljšane funkcije bubrega. Normalni nivoi kreatinina u krvi su približno 0,6 do 1,2 miligrama (mg) po decilitru (dl) kod odraslih muških osoba i 0,5 do 1,1 miligrama po decilitru kod odraslih ženskih osoba.

[0171] Akutna povreda bubrega (AKI) može nastati posle ishemijske reperfuzije, lečenje izvesnim farmakološkim agensima kao što je cisplatin i rapamicin, i intravenozno ubrizgavanje radiokontrastnog sredstva korišćenog za medicinsko snimanje (tzv. Imidžing). Kao kod hroničnog oboljenja bubrega (CKD), upala i oksidativni stres doprinose patologiji akutne povrede bubrega (AKI). Molekularni mehanizmi u osnovi radiokonstrastno-indukovane nefropatije (RCN) nisu potpuno jasni; međutim, verovatno je da kombinacija događaja obuhvata produženu vazokonstrikciju, oštećenu autoregulaciju bubrega, i direktnu toksičnost kontrastnog sredstva svi doprinose oštećenju bubrega (Tumlin et al., 2006). Vazokonstrikcija daje kao rezultat smanjeni protok krvi u bubregu i prouzrokuje ishemijsku reperfuziju i proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika. HO-1 je jako indukovan pod ovim uslovima i pokazalo se da sprečava ishemijsko-reperfuzionu povredu nekoliko različitih organa, uključujući bubreg (Nath et al., 2006). Specifično, uvođenje HO-1 je pokazalo da je zaštitno na modelu pacova radiokontrastno-indukovane nefropatije (RCN) (Goodman et al., 2007). Reperfuzija takođe obuhvata upalni odgovor, delimično kroz aktivaciju NF-κB signaliziranja (Nichols, 2004). Ciljanje NF-κB je predloženo kao terapijska strategija da bi se sprečilo oštećenje organa (Zingarelli et al., 2003).

C. Kardiovaskularno oboljenje

[0172] Kardiovaskularno (CV) oboljenje je među najvažnijim uzrocima smrtnosti u celom svetu, i vodeći je uzrok smrtnosti u velikom broju razvijenih država. Videti objavu američke prijave patenta broj U.S. 2009/0326063A1. Etiologija CV bolesti je složena, ali većina uzroka se dovode u vezu sa neodgovarajućim ili potpuno poremećenim dopremanjem krvi u ključni organ ili tkivo. Često takvo stanje nastaje od probijanja jednog ili više aterosklerotičnih plakova, što dovodi do formiranja tromba koji blokira protok u ključnom krvnom sudu. Takva tromboza je osnovni uzrok srčanih udara, kod kojih jedna ili više srčanih arterija jeste blokirana i protok krvi do srca je prekinut. Ishemija nastala kao rezultat je visoko oštećenje srčanog tkiva, i zbog nedostatka kiseonika tokom ishemijskog slučaja i od prekomernog formiranja slobodnih radikala pošto se ponovo uspostavi protok krvi (fenomen poznat kao ishemijska-reperfuziona povreda). Slično oštećenje nastaje u mozgu tokom tromboznog moždanog udara, kada je moždana arterija ili drugi veći krvni sud blokiran putem tromboze. Krvarenja na mozgu, nasuprot tome, obuhvataju prekid krvnog suda i krvarenje u okolno tkivo mozga. Ovo stvara oksidativni stres u neposrednom okruženju krvarenja, usled prisustva velikih količina slobodnog hema i drugih reaktivnih vrsta, i ishemije u drugim delovima mozga usled kompromitovanog protoka krvi. Subarahnoidno krvarenje, koje je često praćeno moždanim vazospazmom, takođe prouzrokuje ishemijsko/reperfuzionu povredu u mozgu.

[0173] Alternativno, ateroskleroza može biti toliko ekstenzivna u ključnim krvnim sudovima da se razvija stenoza (sužavanje arterija) i dotok krvi do ključnih organa (uključujući srce) je hronično nedovoljan. Takva hronična ishemija može da dovede do raznih vrsta oštećenja krajnjeg organa, uključujući srčanu hipertrofiju povezanu sa kongestivnom insuficijencijom srca.

[0174] Ateroskleroza, osnovni nedostatak koji vodi do brojnih oblika kardiovaskularne bolesti, nastaje kada je fizički nedostatk ili povreda na oblozi (endotelijum) arterije je okidač za inflamatorni odgovor koji obuhvata proliferaciju vaskularnih ćelija glatkog mišića i infiltraciju leukocita u zahvaćeno područje. Na kraju, komplikovana lezija poznata kao aterosklerozni plak može formirati, sačinjen od gore pomenutih ćelija kombinovano sa talozima lipoproteina koji nose holesterol i drugih sisara (npr., Hansson and Anton, 2006).

[0175] Farmaceutske terapije za kardiovaskularno oboljenje obuhvataju preventivna lečenja, kao što je upotreba lekova predviđenih da snize krvni pritisak ili nivoe holesterola i lipoproteina u krvi, kao i lečenja predviđena da smanje prirodne tendencije krvnih pločica (trombocita) i drugih krvnih ćelija (čime se smanjuje stopa napredovanja plaka i rizik od formiranja tromba). Nedavno, lekovi kao što je streptokinaza i aktivator plazmiogena tkiva su uvedeni i koriste se da bi se rastvorio tromb i oporavio dotok krvi. Hirurške terapije obuhvataju ugradnju implantata koronarne arterije da bi se stvorio alternativni dotok krvi, balon angioplastija da bi se sabilo tkivo plaka i povećanje prečnika arterijskog lumena i endarterektomija karotide da bi se uklonilo tkivo plaka u karotidnoj arteriji. Takve terapije, posebno balonska angioplastija, mogu biti praćene upotrebom stentova, proširivih cevi mreže projektovanih da budu potpora arterijskim zidovima u zahvaćenom području i da krvni sud drže otvorenim. Nedavno, upotreba stentova prekrivenih lekom je postala česta da bi se sprečila post-hirurška restenoza (ponovno sužavanje arterije) u zahvaćenom području. Ovi uređaji su žičani stentovi obloženi biokompatibilnom polimernom matricom koja obuhvata lek koji suzbija proliferaciju ćelije (npr., paklitaksel ili rapamicin). Polimer omogućava sporo, lokalizovano otpuštanje leka u zahvaćenom području sa minimalnom izloženošću neciljanim tkivima. Uprkos značajnim koristima koje nude takve terapije, smrtnost od kardiovaskularne bolesti ostaje visoka a i dalje ostaju i značajno nezadovoljene potrebe u pogledu lečenja kardiovaskularnog oboljenja.

[0176] Kao što je pomenuto gore u tekstu, uvođenje HO-1 je pokazalo da je korisno za brojne modele kardiovaskularnog oboljenja, i niski nivoi HO-1 ekspresije su klinički dovedeni u vezu sa povišenim rizikom od CV oboljenja. Ovde opisana oboljenja, samim tim, moguće je koristiti za lečenje ili sprečavanje raznovrsnih kardiovaskularnih poremećaja uključujući aterosklerozu, hipertenziju, infarkt miokarda, hroničnu insuficijenciju srca, moždani udar, subarahnoidno krvarenje, i restenozu.

D. Dijabetes

[0177] Dijabetes je složeno oboljenje koje karakteriše nesposobnost organizma da reguliše nivoe glukoze u krvi. Videti objavu američke prijave patenta broj U.S.

2009/0326063A1. Ova insuficijencija može nastati kao rezultat nedostatka insulina, peptidnog hromona koji reguliše i proizvodnju i apsorpciju glukoze u različitim tkvima. Nedostatak insulina nedomešćuje sposobnost mišića, masnoće, i drugih tkiva da apsorbuju glukozu propisno, što divodi do hiperglikemije (abnormalno visoki nivoi glukoze u krvi). Najčešće, takva deficijencija insulina nastaje kao rezultat neodgovarajuće proizvodnje pankreasnih ćelija ostrvaca. U većini slučajeva ove nedaće nastaju od uništenja autoimunog sistema ovih ćelija, stanje poznato kao tip 1 ili dijabetes koji počinje u mladosti, ali može takođe da bude usled fizičke traume i nekog drugog uzroka.

[0178] Dijabetes može takođe nastati kada mišić i ćelije masti pokažu slabiji odgovor prema insulinu i ne apsorbuju glukozu propisno, što daje kao rezultat hiperglikemiju. Ovaj fenomen je poznat kao insulinska otpornost, i stanje koje nastaje kao rezutlat je poznato kao dijabetes tipa 2. Tip 2 dijabetesa, najčešći tip, je visoko povezan sa gojaznošću i hipertenzijom. Gojaznost je povezana sa upalnim stanjem adipoznog tkiva za koji se smatralo da igra glavnu ulogu u razvoju insulinske rezistencije (npr., Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008).

[0179] Dijabetes je povezan sa oštećenjem brojnih tkiva, uglavnom zbog hiperglikemije (i hipoglikemije, što može nastati kao rezultat prekomernih ili loše vremenski podešenih doza insulina) je značajan izvor oksidativnog stresa. Hronična insuficijencija bubrega, retinopatija, periferna neuropatija, periferni vaskulitis, i razvoj čireva na koži koji mogu da se zacele sporo ili ne mogu uopšte su među najčešćim komplikacjama dijabetesa. Zbog njihove sposobnosti da štite od oksidativnog stresa, posebno indukovanjem HO-1 ekspresije, ovde opisana jedinjenja moguće je koristiti za lečenje brojnih kompliakcija od dijabetesa. Kao što je pomenuto gore u tekstu (Cai et al., 2005), hronična upala i oksidativni stres u jetri se smatraju primarnim faktorima koji doprinose razvoju smanjenja dijabetesa tipa 2. Pored toga, PPARy agonisti kao što su tiazolidindioni su sposobni da smanje insulinsku rezistenciju i poznato je da su delotvorne terapije za dijabetes tipa 2.

[0180] Na osnovu dobijenih eksperimentalnih rezultata, i uključujući one koji su prisutni u ovoj prijavi, ova jedinjenja i postupke opisane gore je moguće koristiti za lečenje pacijenata sa neuroupalom.

[0181] Dejstvo lečenja dijabetesa je moguće proceniti kao u nastavku. I ako je moguće, procenjuju se i biološka efikasnost modaliteta lečenja kao i klinička efikasnost. Na primer, bolest se manifestuje povećanim šećerom u krvi, biološku efikasnost lečenja je samim tim moguće proceniti. Na primer, posmatranjem povratka procenjene glukoze u krvi prema normalnim vrednostima. Merenje klinički krajnje tačke koja može dati indikaciju o oporavku b ćelije posle, na primer, šestomesečnog vremenskog perioda, može dati indikaciju kliničke efikasnosti režima lečenja.

E. Oboljenje jetre

[0182] Oboljenje jetre (takođe se zove i hepatitisno oboljenje) je širok pojam koji opisuje bilo koji pojedinačan broj bolesti koje zahvataju jetru. Veliki broj tih bolesti prati žutica koju prouzrokuju povišeni nivoi bilirubina u organizmu. Bilirubin nastaje kao rezultat prekida hemoglobina mrtvih crvenih krvnih zrnaca, normalno, jetra uklanja bilirubin iz krvi i izlučuje ga kroz žuč.

[0183] Različiti tipovi oboljenja jetre obuhvataju:

Hepatitis, upalu jetre, prouzrokovanu uglavnom različitim virusima ali takođe i neke otrove (npr., alkohol), autoimuna (autoimuni hepatitis) ili nasledna stanja;

Nealkoholičarsko oboljenje masne jetre, spektar bolesti, povezan sa gojaznošću i karakterisan obiljem masnoće u jetri; može da dovede do hepatitisa, t.j., steatohepatitisa i/ili ciroze;

Ciroza (formiranje vlaknastog tkiva u jetri, zamenu mrtvih ćelija jetre), prouzrokovana virusnim hepatitisom, alkoholizam ili kontakt sa drugim hemikalijama koje su toksične za jetru;

Haemohromatoza, nasledna bolest koja prouzrokuje nagomilavanje gvožđa u organizmu, što na kraju dovodi do oštećenja jetre;

Kancer jetre (primarni hepatoćelijski karcinom ili holangiokarcinom i metastazni kanceri, obično iz drugih delova gastrointestinalnog trakta);

Vilsonovo (Wilson) oboljenje, nasledno oboljenje koje prouzrokuje da organizam zadržava bakar;

Primarni sklerozni holangitis, upalno oboljenje žučnih vodova, po prirodi slično autoimunom oboljenju; Primarna bilijarna ciroza, autoimuno oboljenje malih žučnih vodova;

Bud-Kjarijev (Budd-Chiari) sindrom, opstrukcija jetrene vene;

Žilberov (Gilbert) sindrom, genetski poremećaj metabolizma bilirubina, pronađen kod oko 5% populacije; i

Oboljenje skladištenja glikogena tipa II, nagomilavanje glikogena prouzrokuje progresivnu slabost mišića (miopatija) kroz telo i utiče na različita telesna tkiva, posebno u srcu, mišićima skeleta, jetri i nervnom sistemu. Takođe postoji veliki broj pedijatrijskih oboljenja jetre, uključujući bilijarnu atreziju, deficijenciju alfa-1 antitripsina, Alagilov (alagille) sindrom, i progresivnu progresivnu familijarnu unutarjetrenu holestazu, da pomenemo samo neke.

[0184] Spoljni znaci oboljenja jetre obuhvataju obložen jezik, loš zadah, svrab kože, prekomerno znojenje, napadan miris tela, tamni krugovi ispod očiju, crvene otekle i svrbljive oči, rozacea akne, braonkaste tačke i mrlje na koži, zarumenjeni izgled lica ili prekomerno izraženi krvni sudovi lica. Drugi simptomi obuhvataju žuticu, taman urin, svetlu stolicu, gubitak kostiju, lako krvarenje, svrab, mali, paucima slični krvni sudovi vidljivi u koži, uvećanu slezinu, fluid u trbušnoj duplji, hladni talasi, bol iz žučnog trakta ili pankreasa, i uvećana žučna kesa.

[0185] Simptomi koji se odnose na disfunkciju jetre obuhvataju i fizičke znake i razne simptome koji se odnose na probleme sa varenjem, probleme sa šećerom u krvi, poremećaje imunog sistema, abnormalnu apsorpciju masnoća, i probleme sa metabolizmom. Loša apsorpcija masnoća može dovesti do simptoma koji obuhvataju slabo varenje, refluks, nedostatak vitamina rastvorljivih u masti, hemoroide, kamenje u žuči, netoleranciju masne hrane, netoleranciju na alkohol, napade mučnine i povraćanja, nadutost stomaka, i konstipaciju.

[0186] Poremećaji nervnog sistema obuhvataju depresiju, promene raspoloženja, posebno ljutnju i iritabilnost, slabu koncentraciju i "maglovit mozak," pregrevanje tela, posebno lica i torzoa, i glavobolje koje se ponavljaju (uključujući migrenu) povezanu sa mučninom. Problemi sa šećerom u krvi uključuju želju za šećerom, hipoglikemiju i nestabilne nivoe šećera u krvi, i pojavu dijabetesa tipa 2.

[0187] Abnormalnosti na nivou masnoća u krvotoku uključuju visoke ili niske nivoe lipida. Hiperholesterolemija obuhvata povišeni LDL holesterol, smanjeni HDL holesterol, povišene trigliceride, zapušenje arterija koje vodi do srčanih udara i moždanih udara usled visokog krvnog pritiska, nagomilavanje masnoće u drugim organima tela (degeneracije organa masnoćom), grudvice masti u koži (lipomi i drugi masni tumori), prekomerno povećanje težine (koje može da vodi gojaznosti), nesposobnost da se izgubi na težini čak i prilikom dijete, usporen metabolizam, ispupčenost stomaka (veliki trbuh), celulit, i/ili masnu jetru. Hipoholesterolemija je nizak ukupni holesterol, nizak LDL i VLDL holesterol, i/ili niski trigliceridi.

[0188] Postoje testovi funkcije jetre za ispitivanje pravilne funkcije jetre. Ovaj test za prisustvo enzima u krvi koji su normalno najobilniji u tkivu jetre, metabolitima ili proizvodima. Ako se sumnja na oboljenje jetre prouzrokovano alkoholom, testovi krvi i medicinska snimanja (MRI, CT skeniranje, ili ultrazvuk) mogu pomoći da se dijagnostikuje ili da se isključe drugi uzroci oboljenja jetre ali najpouzdaniji dokaz se dobija biopsijom jetre.

[0189] Specifično rendgensko zračenje poznato kao jetrena angiografija se koristi da bi se ispitale vene i arterije koje dopremaju krv u jetru. Obično se rendgensko zračenje zahteva samo ako CT snimak ili MRI ne pokažu uverljivu informaciju. Tokom jetrene angiografije, tanka i fleksibilna cevčica se umeće u krvni sud kroz prorez u slabini. Zatim se ubrizga boja, koja osvetli krvne sudove za bolju vidljivost. Ovaj postupak se generalno izvodi pod lokalnim anestetikom i nije bolan ali može biti neugodan.

[0190] Testovi medicinskog snimanja omogućavaju lekarima da ispitaju pacijenta posmatrajući statične i pokretne slike njihovih unutrašnjih organa i tkiva. Jedan od prvih testova koji se mogu zatražiti od pacijenta može da bude ultrazvuk. Ovo je rutinski postupak koji nije štetan ni na koji način za pacijenta jer ne koristi radioaktivne talase. Normalno zahteva 15 minuta da bi se završio. Pre nego što se izvede postupak, gel se nanosi na kožu. Njegovi glavni ciljevi su da se pospeše laka pomeranja i da se osigura da su zvuci talasa usmereni kroz kožu. Čvrste mase se pretvore u slike na monitoru koji gleda radiolog. Slike se snime i radiolog će napraviti izveštaj koji treba razmotriti sa pacijentovim lekarom tokom specifičnog lekarskog pregleda.

[0191] CT snimci ili kompjuterizovana tomografija su bezbolni postupak koji se koristi da bi se dobile slike organa i tkvia u telu. Za razliku od ultrazvuka, CT snimak koristi zračenje ali sa minimalnim rizicima. Tomogrami se prave pomoću CT snimka mogu da pokažu da li postoje anomalije u plućima, kostima, mekim tkivima i krvnim sudovima. Uglavnom se koriste za proučavanje abdomena i grudi i mogu trajati do 30 minuta. Uređaj za snimanje kompjuterskom tomografijom (CT) skener je velika mašina, u kojoj se pacijent pomera napred i nazad. Pre nego što se započne test, pacijent dobije jod boju u venu koja pomaže da se vide krvni sudovi i bubrezi i takođe olakšava uočavanje razlika između normalnog i abnormalnog tkiva u jetri i drugim organima.

[0192] Snimanje magnetnom rezonancom (MRI) može da da detaljnije slike od snimanja kompjuterskom tomografijom (CT). To je nova tehnologija, vrsta skenera nalik na cev koji se koristi da bi se stvorila magnetna polja otpuštanjem radiofrekvencijske energije. MRI se uglavnom koristi da bi se primetili i ispitali tumori pre i posle lečenja. Ova procedura nije bolna i redovne sesije snimanja obično ne traju duže od 30 minuta. Međutim, neki pacijenti mogu da se osećaju klaustofobično tokom snimanja. Neki od pacijenata koji imaju specifične implante mogu biti onemogućeni za MRI usled postojanja metala u telu.

[0193] Lečenje oboljenja jetre je različito zavisno od tipa stanja. Oboljenja jetre utiču na pravilno funkcionisanje jetre. Lečenje oboljenja jetre je normalno usmereno prema ublažavanju simptoma i komplikacijama. Većinu vremena je usmereno na izbegavanje faktora rizika.

[0194] Svi tipovi hepatitisa se obrađuju fluidima za intravenoznu terapiju usled dehidracije prouzrokovane povraćanjem i dijarejom. Obično, pacijenti čiji simptomi nisu ozbiljni, mogu da leče bolest kod kuće, inače, hospitalizacija može biti neophodna. Lekovi za mučninu i povraćanje su takođe dostupni. Hepatitis B i C mogu postati hronični i nažalost, ne postoji lek koji će sprečiti da se to ne desi. Jednom kada hepatitis B postane hroničan, moguće ga je lečiti antivirusnim lekovima ali ovaj tip lekova nije delotvoran kod svih pacijenata. Hronični hepatitis C se leči takozvanim pegilisanim interferon alfa agensom (Pegasys ili PEG-Intron) koji je moguće kombinovati sa antivirusnim agensom koji se zove ribavirin. Lečenje za hronični hepatitis B i C je dato na osnovu rezultata nekoliko testova koji se odnose na funkcionisanje jetre i tip lekova koji se isporučuje se bira posle konsultacija gastroenterologa i specijaliste za jetru. Međutim, upotreba interferona da bi se lečio hepatitis C može biti ograničena u slučajevima zloupotrebe alkohola ili zloupotrebe leka, u slučajevima depresije, autoimunih oboljenja ili niskih nivoa hemoglobna.

[0195] Lečenje za cirozu je uglavnom usmereno prema ublažavanju komplikacija.

Lekove je moguće koristiti za lečenje osnovnog uzroka. Neki od ovih obuhvataju steroide, penicilamin i protivupalni agens kao što je colhicin. Njihovo dejstvo se i dalje proučava i u ovom trenutku se čini da oni ne poboljšavaju pacijentovo stanje. Ciroza prouzrokovana portalnom hipertenzijom može da se leči sa β blokatorima koji snižavaju krvni pritisak.

VI. Farmaceutske formulacije i rute isporuke

[0196] Ovde opisana jedinjenja mogu biti isporučena raznovrsnim postupcima, npr., oralno ili ubrizgavanjem (npr. potkožno, intravenozno, intraperitonealno). Zavisno od rute isporuke, aktivna jedinjenja mogu biti obložena u materijal da bi štitila jedinjenje od dejstva kiselina i drugih prirodnih stanja koja mogu da inaktiviraju to jedinjenje. Ona takođe mogu biti isporučena kontinualnom perfuzijom/infuzijom oboljenja ili mesta rane.

[0197] Jedinjenja kako su ovde opisana takođe mogu biti formulisana i/ili pripremljea na razne načine, uključujući kao čvrstu disperziju. Videti, na primer, PCT objavu WO 2010/093944.

[0198] Da bi se isporučilo terapijsko jedinjenje isporukom koja nije peritonealna, može biti neophodno obložiti jedinjenje sa, ili isporučiti to jedinjenje istovremeno sa, materijalom da bi se sprečila njegova inaktivacija. Na primer, terapijsko jedinjenje može biti isporučeno pacijentu u odgovarajućem nosaču, na primer, lipozomima, ili razblaživaču. Farmaceuski prihvatljivi razblaživači obuhvataju fiziološke i vodene puferske rastvore. Lipozomi obuhvataju CGF emulzije voda u ulju u vodi kao i uobičajene lipozome (Strejan et al., 1984).

[0199] Terapijsko jedinjenje može takođe biti isporučeno parenteralno, intraperitonealno, intraspinalno, ili intracerebralno. Tečne ili polutečne disperzije moguće je pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, i njihovim mešavinama u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu sadržati konzervans da bi sprečili rast mikroorganizama.

[0200] Farmaceutske supstance pogodne za upotrebu ubrizgavanjem obuhvataju sterilne vodene rastvore (rastvorljive u vodi) ili disperzije i sterilne prahove za improvizovano dobijanje sterilnih rastvora za ubrizgavanje ili disperziju. U svim slučajevima, supstanca mora da bude sterilna i mora da bude fluid do mere da postoji lako brizganje. Mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora da bude sačuvan protiv dejstva kontaminacije mikroorganizmima kao što su bakterije i gljivice. Nosač može da bude podloga rastvarača ili disperziona podloga koja obuhvata, na primer, vodu, etanol, poliol (kao što je, glicerol, propilen glikol, i tečni polietilen glikol), njihove pogodne mešavine, i biljna ulja. Pravilna fluidnost može biti održavana, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem neophodne veličine čestice u slučaju disperzije i uptorebom surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama moguće je postići antibakterijskim i antigljivičnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom. U brojnim slučajevima, biće poželjno uključiti izotonične agense. na primer, šećere, natrijum hlorid, ili polialkohole kao što je manitol i sorbitol, u toj supstanci. Produžena apsorpcija supstanci koje se ubrizgavaju može biti dobijena uključivanjem u supstancu agensa koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat ili želatin.

[0201] Sterilni rastvori koji se ubrizgavaju mogu biti pripremljeni inkorporiranjem terapijskog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa jednim ili kombinacijom sastojaka koji su navedeni gore, kao što je neophodno, posle čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem terapijskog jedinjenja u sterilni nosač koji sadrži osnovnu disperzionu podlogu i zahteva druge sastojke od onih koji su navedeni gore u tekstu. U slučaju sterilnih prahova za dobijanje sterilnih rastvora koji se ubrizgavaju, poželjni postupci pripreme su vakuumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem koje daje kao prinos prah aktivnog sastojka (t.j., terapijsko jedinjenje) plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilnog filtriranog rastvora.

[0202] Terapijsko jedinjenje je moguće oralno isporučiti, na primer, sa inertnim razblaživačem ili apsorptivnim jestivim nosačem. Terapijsko jedinjenje i drugi sastojci mogu takođe da budu obuhvaćeni u želatinastu kapsulu tvrde ili meke opne, sabijeni u tablete, ili inkorporirani direktno u subjektov način ishrane. U nekim izvođenjima, jedinjenje, bardoksolon metil, se formuliše kao kapsula. Za oralnu terapijsku isporuku, terapijsko jedinjenje može biti inkorporirano sa ekscipijentima i korišćeno u obliku tableta koje se gutaju, bukalnih tableta, troheja, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafl-pločica. U nekim izvođenjima, jedinjenje, bardoksolon metil, se formuliše kao tableta koja se guta. Procenat terapijskog jedinjenja u supstancima i preparatima može, naravno da bude različit. Količina terapijskog jedinjenja u takvim terapijski korisnim supstancama je takva da će biti dobijena pogodna doza.

[0203] U nekim izvođenjima dnevna doza terapijskog jedinjenja za humane pacijente će biti od 5 mg do 500 mg. U nekim od ovih izvođenja, doza će biti od 10 mg do 300 mg. U nekim od ovih izvođenja, doza će biti od 10 mg do 250 mg. U nekim od ovih izvođenja, doza će biti od 25 mg do 150 mg. Na primer, u nekim izvođenjima, dnevna doza bardoksolon metila će biti oko 25 mg, oko 75 mg ili oko 150 mg. U nekim izvođenjima, oko 25 mg, oko 75 mg ili oko 150 mg bardoksolon metila može biti inkorporirana sa pomoćnim sredstvima i/ili drugim farmaceutski pogodnim sastojcima u kapsulu ili tabletu koja se guta. U nekim od ovih izvođenja, oblik bardoksolon metila će biti oblik A.

[0204] U nekim izvođenjima dnevna doza terapijskog jedinjenja za humane pacijente će biti od 5 mg do 50 mg. U nekim od ovih izvođenja, doza će biti od 10 mg do 40 mg. Na primer, u nekim izvođenjima, dnevna doza bardoksolon metila će biti oko 10 mg, oko 20 mg ili oko 40 mg. U nekim izvođenjima, oko 10 mg, oko 20 mg ili oko 40 mg bardoksolon metila moguće je inkorporirati sa pomoćnim sredstvima i/ili drugim farmaceutski pogodnim sastojcima u kapsulu ili tabletu koja se guta. U nekim od ovih izvođenja, oblik bardoksolon metila će biti oblik B. U nekim ovo ovih izvođenja, oblik bardoksolon metila će biti čvrsta disperzija oblika B. Videti, na primer, PCT objavu WO 2010/093944.

[0205] Posebno je pogodno formulisati parenteralne supstance u obliku jedinične doze za lakšu isporuku i ujednačenost doze. Oblik jedinične doze kako je ovde korišćen se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao unitarne doze za subjekte koje treba lečiti; svaka jedinica obuhvata unapred određenu količinu terapijskog jedinjenja izračunatu da proizvede željeno terapijsko dejstvo u vezi sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Specifikaciju za oblike jedinične doze iz ovog pronalaka diktira i direktno uslovljava (a) jedinstvene karakteristike terapijskog jedinjenja i specifičnog terapijskog dejstva koji se želi postići, i (b) ograničenja koja su prirodna u oblasti formiranja jedinjenja kao što je terapijsko jedinjenje za lečenje izabranog stanja kod pacijenta.

[0206] Aktivna jedinjenja su isporučena kao terapijski delotvorna doza dovoljna za lečenje stanja povezanog sa stanjem kod pacijenta. Na primer, efikasnost jedinjenja koje treba proceniti na modelu životinje koji može biti prognoza efikasnosti za lečenje bolesti kod ljudskih bića, kao što su sistemi modela prikazani u primerima i slikama.

[0207] Stvarnu količinu doze jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima ili supstance koja obuhvata jedinjenje kao što je definisano u patentnim zahtevima isporučenu subjektu može odrediti lekar i fiziološki činioci kao što je starosno doba, pol, telesna težina, ozbiljnost stanja, tip oboljenja koje se leči, prethodne i istovremene terapijske intervencije, idiopatija subjekta i ruta isporuke. Ove činioce može da utvrdi stručnjak u ovoj oblasti. Lekar odgovoran za ispruku će obično utvrditi koncentraciju aktivnih sastojaka u toj supstanci i odgovarjauću dozu za tog pojedinačnog subjekta. Dozu može podesiti pojedinačni lekar u slučaju bilo kakve komplikacije.

[0208] Pored gore opisanih doza, delotvorna količina jedinjenja može varirati od oko 0,001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 750 mg/kg, od oko 100 mg/kg do oko 500 mg/kg, od oko 1,0 mg/kg do oko 250 mg/kg, od oko 10,0 mg/kg do oko 150 mg/kg u jednoj ili više isporuka doze dnevno, tokom jednog ili više dana (zavisno od toka režima isporuke i činilaca koji su razmatrani gore u tekstu). Drugi pogodni opsezi doze obuhvataju 1 mg do 10000 mg na dan, 100 mg do 10000 mg na dan, 500 mg do 10000 mg na dan, i 500 mg do 1000 mg na dan. U nekim specifičnim izvođenjima, količina je manja od 10.000 mg na dan sa opsegom od 750 mg do 9000 mg na dan.

[0209] Delotvorna količina može biti manja od 500 mg/kg/dan, manja od 250 mg/kg/dan, manja od 100 mg/kg/dan, manja od 50 mg/kg/dan, manja od 25 mg/kg/dan, manja od 10 mg/kg/dan ili manja od 1 mg/kg/dan. Može alternativno biti u opsegu od 1 mg/kg/dan do 200 mg/kg/dan. Na primer, što se tiče lečenja dijabetičara, jedinična doza može biti u količini koja smanjuje glukozu u krvi za barem 40% kada se uporedi sa nelečenim subjektom. U drugom izvođenju, jedinična doza je količina koja smanjuje glukozu u krvi do nivoa koji je ± 10% od nivoa glukoze u krvi subjekta koji nije dijabetičar.

[0210] U drugim primerima, doza može takođe da sadrži od oko 1 mikrogram/kg/telesne težine, oko 5 mikrogram/kg/telesne težine, oko 10 mikrogram/kg/telesne težine, oko 50 mikrogram/kg/telesne težine, oko 100 mikrogram/kg/telesne težine, oko 200 mikrogram/kg/telesne težine, oko 350 mikrogram/kg/telesne težine, oko 500 mikrogram/kg/telesne težine, oko 1 miligram/kg/telesne težine, oko 5 miligram/kg/telesne težine, oko10 miligram/kg/telesne težine, oko 50 miligram/kg/telesne težine, oko100 miligram/kg/telesne težine, oko 200 miligram/kg/telesne težine, oko350 miligram/kg/telesne težine, oko 500 miligram/kg/telesne težine, do oko 1000 mg/kg/telesne težine ili više po isporuci, i bilo koji opseg koji je iz toga moguće izvući. U primerima opsega koji je moguće izvesti iz ovde navedenih brojeva, opseg od oko 5 mg/kg/telesne težine do oko 100 mg/kg/telesne težine, oko 5 mikrograma/kg/telesne težine do oko 500 miligrama/kg/telesne težine, moguće je isporučiti, na osnovu ovde opisanih brojeva.

[0211] U izvesnim izvođenjima, farmaceutska supstanca kao što je definisana u patentnim zahtevima može obuhvatiti, na primer, barem oko 0,1% jedinjenja iz ovog opisa. U drugim izvođenjima, jedinjenje iz ovog opisa može obuhvatiti između oko 2% do oko 75% težine jedinične doze, ili između oko 25% do oko 60%, na primer, i bilo koji opseg koji je iz toga moguće izvući.

[0212] Razmatraju se pojedinačne ili višestruke doze ovih agenasa. Željene vremenske intervale za isporuku višestrukih doza može utvrditi prosečan stručnjak u ovoj oblasti koristeći ne više od rutinskih eksperimenata. Kao na primer, subjektima mogu biti isporučene dve doze dnevno u vremenskim intervalima od približno 12 sati. U nekim izvođenjima, agens se isporučuje jednom dnevno.

[0213] Agense je moguće isporučiti prema uobičajenom rasporedu. Kako je ovde korišćeno taj uobičajeni raspored se odnosi na prethodno utvrđen naznačeni vremenski period. Uobičajeni raspored može obuhvatiti vremenske periode koji su identični ili koji se razlikuju po dužini, dokle god je unapred utvrđen raspored. Na primer, uobičajeni raspored može obuhvatiti isporuku dva puta dnevno, svakog dana, svaka dva dana, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, svake nedelje, svakog meseca ili bilo koji utvrđeni broj dana ili nedelja između njih. Alternativno, unapred utvrđeni raspored može obuhvatiti isporuku dvaput dnevno tokom prve nedelje, posle čega sledi dnevna isporuka tokom nekoliko meseci. U drugim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje agense koje je moguće uzeti oralno i vremenski period jeste ili nije zavisan od unosa hrane. Dakle, na primer, agens je moguće uzeti svako jutro i/ili svako veče, bez obzira na to da li je subjekat jeo ili će jesti.

VII. Kombinovana terapija

[0214] Pored toga što se koristi kao monoterapija, jedinjenja opisana ovde mogu takođe naći primenu u kombinovanim terapijama. Delotvorna kombinovana terapija može biti postignuta sa jednom supstancom ili farmakološkom formulacijom koja obuhvata oba agensa, ili sa dve različite supstance ili formulacije, isporučene u isto vreme, pri čemu jedna supstanca obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska, i druga obuhvata drugi agens(e). Alternativno, terapija može da prethodi ili sledi terapiju drugim agensom prema intervalima koji se kreću u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko meseci.

[0215] Moguće je koristiti različite kombinacije, kao što je kada jedinjenje iz ovog pronalaska jeste "A" i "B" koje predstavlja sekundarni agens, čiji su primeri opisani dole u tekstu:

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

[0216] Razmatra se da je druge antiinflamatorne agense moguće koristiti u vezi sa terapijama iz ovog pronalaska. Na primer, druge COX inhibitore moguće je koristiti, uključujući arilkarboksilne kiseline (salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, diflunisal, holin magnezijum trisalicilat, salicilat, benorilat, flufenaminsku kiselinu, mefenaminsku kiselinu, meklofenaminsku kiselinu i trifluorometansulfonsku kiselinu), arilalkanoinske kiseline (diklofenak, fenklofenak, alklofenak, fentiazak, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen, fenbufen, suprofen, indoprofen, tiaprofensku kiselinu, benoksaprofen, pirprofen, tolmetin, zomepirak, klopinak, indometacin i sulindak) i enolne kiseline (fenilbutazon, oksifenbutazon, azapropazon, feprazone, piroksiikam, i izoksikam. Videti takođe američki patent broj U.S.

6,025,395.

[0217] Dijetetski i hranljivi dodaci sa uočenim prednostima za lečenje ili sprečavanje bolesti kao što je Parkinsonova, Alchajmerova, multipla skleroza, amiotrofna lateralna skleroza, reumatoidni artritis, upalna bolest creva, i sve druge bolesti za čiju se patogenezu veruje da obuhvata prekomernu proizvodnju bilo azot oksida (NO) ili prostaglandina, kao što je acetil-L-karnitin, oktakosanol, ulje žutog noćurka, vitamin B6, tirozin, fenilalanin, vitamin C, L-dopa, ili kombinaciju nekoliko antioksidanasa moguće je koristiti u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.

[0218] Druge specifične sekundarne terapije obuhvataju imunosupresante (za transplantate i sa autoimunim sistemom povezano oboljenje bubrega (RKD)), lekove protiv visokog pritiska (za oboljenje bubrega povezano sa visokim krvnim pritiskom (RKD), npr., inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora angiotenzina), insulin (za dijabetes povezan sa oboljenjem bubrega (RKD)), agense za snižavanje lipida/holesterola (npr., HMG-CoA inhibitore reduktaze kao što je atorvastatin ili simvastatin), terapije za hiperfosfatemiju ili sa hiperparatiroidizmom povezano hronično oboljenje bubrega (CKD) (npr., sevelamer acetat, cinakalcet), dijalizu, i dijetetska ograničenja (npr., protein, so, fluid, kalijum, fosfor).

VIII. Primeri

Primer 1 – Klinički podaci o smanjenju težine u Fazi 2 studije

[0219] U kliničkom ispitivanju bardoksolon metila kod pacijenata koji imaju dijabetes tipa 2 i hronično oboljenje bubrega, projektovanom da izmeri dejstvo leka da bi se izmerile funkcije bubrega, glikemijska kontrola, insulinska rezistencija i kardiovaskularno oboljenje, primećena su jasna poboljšanja svih ovih parametara. Videti objavu američke prijave patenta broj U.S.2009/0326063A1.

[0220] Pacijenti su primili 25 mg bardoksolon metila jednom dnevno tokom 28 dana (dato oralno u obliku kapsule), posle čega je usledilo 75 mg jednom dnevno tokom 28 dana (dato oralno u obliku kapsule). U ovoj studiji, protokol je nalagao da su merenja težine pacijenata izvršena na početku (D-1 = 1 dan pre početka doziranja), 28. dana, i 56. dana. Podaci o težini su dostupni za sve osim za jednog pacijenta koji je započeo studiju (kod ovog pacijenta nije zabeležena početna težina). Kod preostalih pacijenata, ukupno 14 od 17 je izgubilo na težini na 28. dana (srednji gubitak na težini je bio 1,6% od polazne težine) i 17 od 17 je izgubilo na težini na 56. dana (srednji gubitak na težini je bio 3,7% od izmerene osnovne vrednosti težine, sa srednjom od 3,1%). Svi pacijenti, uključujući pacijenta koji nije imao dostupan podatak o polaznoj težini, su izgubili na težini između 28. dana i 56. dana. Velika većina ovih pacijenata su imali višak kilograma ili su bili klinički gojazni (Srednja vrednost polazne težine je bila 101 kg). Kao što je prikazano u Tabeli 1, izuzev tri pacijenta svi su izgubili više od 2% od njihove izmerene polazne težine između dana -1 i dana 56. Generalno, lek je bio veoma dobro prihvaćen kod ovih pacijenata. Dodatni podaci o pacijentima su dati u Tabelama 2 i 3.

[0221] Pre inhibicije lečenja, osnovna klinička zapažanja (npr., težina, krvni pritisak, visina) su zabeleženi zajedno sa izmerenim osnovnim vrednostima za serum kreatinin, azot uree u krvi, fosfor seruma, urnu kiselinu seruma, angiotenzin II, glukozu natašte, hemoglobin A1c, ćelije endotela u krvi (CEC), i iNOS-pozitivne ćelije endotela u krvi (CEC).

[0222] Parametri koji se odnose na funkciju bubrega su se značajno poboljšali posle 28 dana lečenja (eGFR je povećan približno 10%) i ipak posle još 56 dana od lečenja (eGFR je povećan više od 20% u poređenju sa osnovnom vrednošću). Smanjenja od više od 10% su takođe primećena i za azot uree u krvi (BUN), kreatinin seruma, urnu kiselinu, i odnos belančevina/kreatinina u urinu. Značajna smanjenja ćelija endotela u krvi (CEC) i iNOS-pozitivnih ćelija endotela u krvi (CEC) su takođe primećena. Rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 4.

Tabela 1. Nivoi težine i procenat promene kao odgovor na bardoksolon metil kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega (CKD)

Tabela 4. Rezultati koji se ne povezuju sa težinom

Primer 2 – Studija toksičnosti na majmunima

[0223] Bardoksolon metil i pomoćno farmaceutsko sredstvo su isporučeni jednom dnevno tokom 353 dana tokom studije oralnom gavažom u grupi makaki majmuna. Sve životinje su bile zdrave i u okvirima normalnih težina za njihovu starosnu grupu na početku studije. Nivoi doza su bili 0, 30/5, 100/30, i 300 mg/kg/dan i isporučeno u količini doze od 3 mL po dozi. Kontrolna grupa je primila pomoćno farmaceutsko sredstvo na isti način kao i terapijske grupe. Neposredno pre isporuke, artikal koji se testira za svaku životinju je bio dodat u špric koji sadrži pomoćno farmaceutsko sredstvo za svaku životinju i vrtložen sve dok nije detaljno pomešan da bi se postigle željene koncentracije od 30, 100, i 300 mg/mL sve do dana 42 (nedelja 6). Tokom isporuke, špric koji sadrži preparat artikla koji se testira za svaku životinju je gurnut kroz gavažnu cev. 1 mL pomoćnog farmaceutskog sredstva za ispiranje je dodato u špric za doziranje i isporučen. Posle isporuke obe količin, 5 mL ispirača pomoćnog farmaceutskog sredstva je korišćeno da bi se isprala gavažna cev i da bi se proverilo da je cela količina artikla za testiranje isporučena životinji. Analiza celih uzoraka krvi od dana 1 i 28 je ukazala da nema značajnih razlika u izloženosti po nivoima tri doze. Samim tim, nivoi doze su podešeni tako da bi različite izloženosti krvi mogle biti ispitane. Tokom nedelje 7 doziranje za sve životinje je zaustavljeno tokom četiri dana (dani 43 do 46). Nivoi početne doze od 30 i 100 mg/kg/dan su smanjeni do 5 i 30 mg/kg/dan, prema opisanom redosledu, i doziranje je oporavljeno 47. dana sve do 353. dana. Pojedinačne doze su bile zasnovane na najskorašnjijim vrednostima telesnih težina. Rezultati ove studije su pregledno prikazani u Tabeli 5. Sve terapijske grupe su dobile na težini tokom studije, što je ukazalo da lečenje bardoksolon metilom nije indukovalo gubitak težine kod zdravih majmuna sa normalnim telesnim težinama.

Primer 3 – Klinički podaci o smanjenju težine u fazi 2b/3 studije

[0224] Efikasnost i bezbednost bardoksolon metila su proučavani u fazi 2b/3 kliničkog ispitivanja sa stadijumom 3b ili stadijumom 4 hroničnog oboljenja bubrega (CKD) i dijabetesa tip 2. Merenja težine su uključena u studiju kao osnovni klinički parametar.

F. Populacija pacijenata

[0225] Studija nasumično izabranih odraslih osoba sa umerenim do ozbiljnim hroničnim oboljenjem bubrega i dijabetes melitusom tip 2 za koje je rađen skrining procenjene glomerularne filtracije bubrega (GFR) (korišćenjem MDRD formule) između 20 i 45 mL/min/1,73 m<2>. Skrining procenjene glomerularne filtracije bubrega (GFR) je izračunat kao srednja vrednost dva procenjena rezultata glomerularne filtracije bubrega (koji se razlikovao ne više od 25%) je prikupljen barem 5 dana nezavisno u okviru 3-nedeljnog vremenskog perioda. Lečenje inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, blokatorom receptora angiotenzina, ili oboma tokom barem tri meseca sa stabilnom dozom tokom barem osam nedelja pre skrining je bilo neophodno; 98% pacijenata je ispunilo ovaj kriterijum. Kriteijumi isključenja su uključili dijabetes tipa 1, nedijabetesnu bolest bubrega, hemoglobin A1c > 10%, korigovanim QT Fredericija intervalom (QTc) > 450 milisekundi, dokaz o disfunkciji jetre, i skorašnje kardiovaskularno oboljenje.

G. Struktura studije

[0226] Studija je nasumično uključila 227 pacijenata 1:1:1:1 da bi primili placebo, 25, 75, ili 150 mg bardoksolon metila tokom 52 nedelje, uključujući titraciju na dodeljenom nivou doze. Studija je imala četiri perioda: (1) 21-dnevno skrining/placebo pripreme; (2) 8-nedeljni period titracije da bi se došlo do randomizovane doze, uz produženje od najviše 20 nedelja kod pacijenata koji su imali problema sa prihvatanjem leka ili abnormalan rezultat laboratorijskog testa koji je isključio krajnju titaciju u roku od 8 nedelja; (3) period održavanja doze od kraja titracije sve do nedelje 52; i (4) 4-nedeljni period praćenja posle poslednje doze leka koji je ispitivan u studiji. Lek koji je ispitivan u studiji je uzet oralno dva puta dnevno ujutro sat pre unoa hrane. Titracija doze se odvijala kao u nastavku: (1) placebo; (2) 25 mg; (3) 25 mg, je povećano do 75 mg posle 4 nedelje; i (4) 25 mg, je povećano do 75 mg posle 4 nedelje, još je povećano do 150 mg posle dodatne 4 nedelje. Randomizacija je stratifikovana stadijumom hroničnog oboljenja bubrega (CKD) (3b naspram 4), odnosu belančevina prema kreatininu u mokraći (ACR; ≤ naspram > 300 mg/g), i kontrola glukoze (hemoglobin A1c < naspram ≥ 7%). Nezavisan odbor za nadzor bezbednosti podataka (Data Safety Monitoring Board) je nadgledao bezbednost pacijenta.

H. Procedure i ishodi

[0227] Procenjena glomerularna filtracija bubrega (GFR) i rutinsko bezbednosno laboratorijsko testiranje je urađeno pri skriningu i svake četiri nedelje posle toga korišćenjem centralne laboratorije. Neželjeni slučajevi i klinički laboratorijski parametri su procenjeni pri svakoj poseti. Analiza primarnog ishoda, promena od osnovne vrednosti procenjene glomerularne filtracije bubrega (GFR) u nedelji 24, je nastala pošto su svi nasumično odabrani pacijenti završili 24. nedelju ili prethodo prekinuli učešće u studiji. Rezultati istaživanja su uključili promenu od osnovne vrednosti u 24. nedelji u kreatininu seruma, azotu uree krvi, fosforu seruma, mokračnoj kiselini, ACR, hemoglobinu A1c, i nedirnutom paratiroidnom hormonu.

I. Karakteristike pacijenta

[0228] Terapijske grupe su generalno dobro uravnotežene u vezi sa varijablama osnovnih vrednosti (Tabela 6) iako je placebo grupa imala nešto niži procenat muškaraca (49%) nego aktivne grupe (59%). Srednja starosna dob je bila 67 godina. Srednje vreme između dijagnoze dijabetes melitusa i randomizacije je bilo 18 godina; dijabetes je bio dobro kontrolisan srednjom vrednošću osnovne vrednosti hemoglobina A1c od 7,2%. Pri ulasku u studiju, srednja vrednost procenjene glomerularne filtracije bubrega (GFR) je bila 32,4 mL/min/1,73 m<2>, sa 62% pacijenata koji imaju stadijum 3b hroničnog oboljenja bubrega (CKD) i 38% ima stadijum 4 CKD. Srednja osnovna vrednost odnosa belančevina prema kreatininu (ACR) je bio 596 mg/g. Odnos belančevina prema kreatininu (ACR) >300 mg/g (makroalbuminurija), 30-300 mg/g (mikroalbuminurija), i <30 mg/g su bili svaki predstavljen jednom trećinom pacijenata. Devedeset osam procenata pacijenata je primalo inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), terapiju blokatora receptora angiotenzina (ARB), ili obe; preostali pacijenti su odustali od kriterijuma uključivanja zbog toga što nisu podnosili dobro ove lekove.

J. Primarni ishod

[0229] U 24. nedelji, sve bardoksolon metil grupe su pokazale povećanja u procenjenoj glomerularnoj filtraciji bubrega (GFR) i u odnosu na osnovnu vrednost i na promene u placebo grupi, što je značilo povećanja u poređenju sa placebom od 8,3 ± 1,1, 11,5 ± 1,1, i 10,6 ± 1,1 mL/min/1,73 m<2>među 25, 75, i 150 mg grupa, prema opisanom redosledu (p<0,001, sve grupe). Placebo grupa je nije u suštini pokazala nikakvu promenu (0,1 ± 1,1 mL/min/1,73 m<2>) (Tabela 7). Razlika između grupa koje su dobijale 25 i 75 mg je statistički bila značajna (nominalno p=0,039) ali nije bilo razlike između grupa koje su primale između 75 i 150 mg (p=0,54). Povećanja u procenjenoj glomerularnoj filtraciji bubrega (GFR) su primećena u roku od 4 nedelje od početka lečenja za grupe koje su primale bardoksolon metil, vršna vrednost u nedelji 12, i ostala je stabilna kroz nedelju 24 (SL.2). U nedelji 24, 74% od pacijenata koji su primali bardoksolon metil je osetilo povećanje veće od 10% u procenjenoj glomerularnoj filtraciji bubrega (GFR), i 24% pacijenata koji su primali bardoksolon metil je prijavilo više od 50% povećanja u procenjenoj glomerularnoj filtraciji bubrega (GFR) u poređenju sa pacijentom iz grupe sa samo placebom (podaci nisu prikazani).

[0230] Većina pacijenata lečena sa bardoksolon metilom je osećala poboljšanje u stadijumu hroničnog oboljenja bubrega (CKD) od stadijuma 4 do stadijuma 3b ili od stadijuma 3b do stadijuma 3a. Procenti poboljšanja su bili 17% u placebo grupi, 53% u grupi sa 25 mg, 69% u grupi sa 75 mg, i 61% u grupi od 150 mg. Pored toga, manje pacijenata u svakoj grupi sa bardoksolon metilom je osećalo pogoršanje kada je reč o stadijumu hroničnog oboljenja bubrega (CKD) nego u placebo grupi (2 pacijenti [4%] u svakoj grupi sa bardoksolon metilom u poređenju sa 7 pacijenata [13%] u placebo grupi).

[0231] Težina je smanjena vremenom u kohortama sa aktivnim lečenjem. Srednja promena težina u nedelji 24 je bila -5,9, -4,7, i -5,8 kg u grupama sa dozama od 25, 75, i 150 mg, prema opisanom redosledu, pri čemu nije primećena nikakva promena težine u placebo grupi.

Primer 4 – Kliničko smanjenje težine nastalo kao rezultat lečenja tokom 12 meseci

[0232] U nastavku ove studije je opisano u Primeru 3, pacijenti su ostali u njima dodeljenoj terapijskoj grupi (placebo, 25 mg bardoksolon metil/dan, 75 mg bardoksolon metil/dan, 150 mg bardoksolon metil/dan) za dodatnu 28. nedelju, što je ukupan period lečenja dovelo do 52 nedelje. Dvostruko slepa struktura studije je zadržana tokom perioda od 52 nedelje. U 52. nedelji, pacijenti u svim terapijskim grupama su izgubili dodatnu težinu u odnosu na 24. nedelju. Kao što je prikazano u Tabeli 8, barem dve trećine pacijenata je lečeno sa bardoksolon metilom je imalo mnogo više od 5 kg do 52. nedelje, u poređenju sa 21% pacijenata lećenih placebom. Približno jedna trećina pacijenata lečenih bardoksolon metilom je izgubilo više od 10 kg do 52. nedelje, u poređenju sa 6% pacijenata lečenih placebom. Tabela 9 pokazuje podatke težine u inkrementima od 4 nedelje za svaku grupu tokom celog perioda lečenja od 52 nedelje. Lečenje je prekinuto u svim grupama u nedelji 52 (uključujući placebo grupu), i finalna klinička i laboratorijska merenja su izvršena u nedelji 56. Podaci u Tabeli 9 pokazuju da su pacijenti izgubili težinu u grupama lečenim bardoksolon metilom. Težina pri relativno ujednačenoj stopi tokom celog perioda lečenja.

Tabela 6. Demografski podaci i osnovne karakteristike

(nastavak)

Tabela 7. Promena od polazne vrednosti eGFR u nedelji 24 korišćenjem uzdužnog modela

Tabela 8. Promene u težini od osnovne vrednosti do nedelje 52

REFERENCES

[0233]

U.S. Patent 6,025,395

U.S. Serial No.61/389,090

U.S. Serial No.61/323,276

U.S. Patent Publn.2003/0232786

U.S. Patent Publn.2008/0261985

U.S. Patent Publn.2009/0048204

U.S. Patent Publn.2009/0326063

U.S. Patent Publn.2010/0041904

U.S. Patent Publn.2010/0048887

U.S. Patent Publn.2010/0048892

U.S. Patent Publn.2010/0048911

U.S. Patent Publn.2010/0056777

PCT Appln. WO 2002/092768

PCT Appln. WO 2005/113761

PCT Appln. WO 2009/023232

PCT Appln. WO 2010/093944

Abraham and Kappas, Free Radical Biol. Med., 39:1-25, 2005.

Ahmad et al., Cancer Res., 68:2920-2926, 2008.

Ahmad et al., J. Biol. Chem., 281:35764-35769, 2006.

Araujo et al., J. Immunol., 171(3):1572-1580, 2003.

Arkan et al., Nat. Med., 11(2):191-198, 2005.

Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006.

Cai et al., Nat. Med., 11(2):183-190, 2005.

Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3):171-1812006.

Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, March 6, 2007.

Dinkova-Kostova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(12):4584-4589, 2005.

Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006.

Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.

Gao et al., Carcinogenesis, 27(4):803-10, 2006.

Goodman et al., Kidney Int., 72(8):945-953, 2007.

Guilherme et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 9(5):367-377, 2008.

Habeos et al., J. Mol Med., 86(11):1279-85, 2008.

Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (Stahl and Wermuth Eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.

Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.

Hansson and Anton, Annu. Rev. Entomol., 45, 203-231, 2006.

Honda et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, 2002.

Honda et al., J. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000a.

Honda, et al., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000b.

Hotamisligil, Nature, 444(7121):860-867, 2006.

Ishikawa et al., Circulation, 104(15):1831-1836, 2001.

Kansanen et al., Free Radic. Biol. Med., 47(9):1310-7, 2009.

Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.

Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.

Kobayashi et al., Mol. Cell Biol., 29(2):493-502, 2009.

Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3):1144-1152, 2006.

Lee et al., Glia., 55(7):712-22, 2007.

Lencz et al., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.

Liu et al., FASEB J., 20(2):207-216, 2006.

March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007. McIver et al., Pain, 120(1-2):161-9, 2005.

Morris et al., J. Mol. Med., 80(2):96-104, 2002.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(6):660-670, 2005.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8-16, 2002

Nath et al., Neurology, 66(1):149-150, 2006.

Nguyen et al., J. Biol Chem., 284(20):13291-5, 2009.

Nichols, Drug News Perspect., 17(2):99-104, 2004.

Pall, Med. Hypoth., 69:821-825, 2007.

Rajakariar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(52):20979-84, 2007.

Ross et al., Am. J. Clin. Pathol., 120(Suppl):S53-71, 2003.

Ross et al., Expert Rev. Mol. Diagn., 3(5):573-585, 2003.

Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460-3, 2005.

Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res.2(2): 103-111, 2005.

Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5):1940-1947, 1994.

Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1071-1079 , 2006.

Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768-773, 2006.

Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008.

Shin et al., Eur. J. Pharmacol., 620(1-3):138-144, 2009.

Shoelson et al., J. Clin. Invest., 116(7): 1793-1801, 2006.

Strejan et al., J. Neuroimmunol., 7:27, 1984.

Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007.

Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997.

Tamir and Tannenbaum, Biochim. Biophys. Acta., 1288:F31-F36, 1996.

Tumlin et al., Am. J. Cardiol., 98(6A):14K-20K, 2006.

Wardle, Nephrol. Dial. Transplant., 16(9): 1764-8, 2001.

Yates et al., Cancer Res., 66(4):2488-94, 2006.

Yates et al., Carcinogenesis, 30(6):1024-1031, 2009.

Yoh et al., Kidney Int., 60(4):1343-1353, 2001.

Zhang et al., Cell, 135(1):61-73, 2008.

Zhou et al., Am. J. Pathol., 166(1):27-37, 2005.

Zhou et al., Cancer Sci., 98:882-889, 2007.

Zingarelli et al., J. Immunol., 171(12):6827-6837, 2003.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje iz formule:

za upotrebu za terapijsko smanjenje težine humanog pacijenta kom je potrebno.
2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) pacijentu nije dijagnostikovano hronično oboljenje bubrega (CKD); ili (b) pacijentu nije dijagnostikovana dijabetesna nefropatija (DN).
3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) pacijent nema hronično oboljenje bubrega (CKD); (b) pacijent ne boluje od renalnog oboljenja; ili (c) pacijent nema dijabetesnu nefropatiju (DN).
4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) pacijentu nije dijagnostikovano da ima dijabetes; (b) pacijentu nije dijagnostikovano da ima insulinsku rezistenciju; ili (c) pacijentu nije dijagnostikovano da ima netoleranciju na glukozu.
5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) pacijent nema dijabetes; (b) pacijent nema insulinsku rezistenciju; ili (c) pacijent nema netoleranciju na glukozu.
6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijentu nije dijagnostikovano da ima kardiovaskularno oboljenje.
7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijent nema kardiovaskularno oboljenje.
8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijentu nije dijagnostikovano da ima oboljenje masne jetre.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijent nema oboljenje masne jetre.
10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijent nema povišene nivoe barem jednog biomarkera povezanog sa metaboličkim sindromom.
11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijentu nije dijagnostikovano da ima kancer.
12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijent nema kancer.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) pacijent ne boluje od autoimunog oboljenja; (b) pacijent ne boluje od respiratornog oboljenja; (c) pacijent ne boluje od neurodegenerativnog oboljenja; (d) pacijent ne boluje od bolesti jetre; ili (e) pacijent ne boluje od infektivne bolesti.
14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pacijent gojazan.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je barem deo jedinjenja prisutan kao amorfni oblik koji ima obrazac rendgenske difrakcije (CuKα) sa halo vršnom vrednošću na približno 13,5 °2θ, i Tgod oko 120 °C do oko 135 °C.
16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu se to jedinjenje isporučuje u dnevnoj dozi od 5 mg do 50 mg.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je ta dnevna doza oko 10 mg, oko 20 mg, ili oko 40 mg.
18. Upotreba jedinjenja kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 15 za proizvodnju leka za terapijsko smanjenje težine humanog pacijenta kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14.
19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje formulisano kao disperzija u čvrstom obliku koja obuhvata jedinjenje iz patentnog zahteva 1 i neki ekscipijent.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je taj ekscipijent metakrilna kiselina -etil akrilat kopolimer.
21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, pri čemu odnos za metakrilnu kiselinu -etil akrilat kopolimeru jeste 1:1.