RS60054B1 - Tableta koja sadrži krospovidon - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na disperzibilnu tabletu koja sadrži krospovidon, posebno tabletu koja sadrži krospovidon i antibiotik poput amoksicilina, u postupku za pripremu navedene tablete i za upotrebu navedene tablete.

Pozadina pronalaska

[0002] Krospovidon, koji se takođe naziva polivinilpolipirolidon, PVPP, krospolividon ili E1202, je visoko umrežena modifikacija polivinilpirolidona (PVP). Krospovidon je nerastvorljiv u vodi, iako još uvek apsorbuje vodu i veoma brzo bubri, stvarajući silu bubrenja. Ovo svojstvo ga čini korisnim kao sredstvo za raspadanje koje vodi do disperzibilnih tableta. Pored toga, krospovidon može imati povoljna svojstva kao što su apsorpcija određenih jedinjenja poput endotoksina koja mogu izazvati dijareju. Krospovidon ima oznaku E broja E1202 i koristi se i kao stabilizator.

[0003] Upotreba krospovidona kao sredstva za raspadanje u formulacijama koje sadrže antibiotike je dobro poznata. U tabletama koje se mogu dispergovati, količina sredstva za raspadanje koje je obično prisutno je od 5-10% (w/w), a u nekim slučajevima su zabeležene i količine od 2% (w/w). Ovo sredstvo za raspadanje može biti krospovidon, ali može biti i drugo sredstvo za raspadanje, poput skroba ili kombinacije krospovidona i drugih sredstava za raspadanje. Na primer, GB 1403584 opisuje disperzibilnu tabletu koja sadrži blizu 10% (w/w) sredstva za raspadanje, naime 8% (w/w) skroba i manje od 1% (w/w) krospovidona. WO 92/19227 opisuje disperzibilnu tabletu koja sadrži amoksicilin i klavulansku kiselinu i 2.73-3.78% (w/w) krospovidon. Ostala obelodanjivanja disperzibilnih tableta koje sadrže antibiotik i krospovidon su WO 91/07174 (18% krospovidona), CN 101524333 (15% krospovidona), ZA 9107789 (10% krospovidona), CN 101502511 (6% krospovidona), CN 1803135 (2- 5% krospovidona) i EP 578231 (1.7% krospovidona), mada tačna vremena raspadanja nisu nedvosmisleno obelodanjena u ovim dokumentima, što otežava procenu da li su obelodanjene tablete disperzivne u prihvatljivim vremenskim periodima, kao što su kraći od dva ili tri minuta.

[0004] IN 185249B opisuje poboljšani postupak za pripremu brzo rastvorljivih prahova βlaktamskih antibiotika gde je obelodanjen sastav koji sadrži amoksicilin trihidrat koji sadrži 0.2-0.8% (w/w) krospovidona. Međutim, ovo se odnosi na prah, a ne na tablete pogodne za brzo raspadanje.

[0005] Prisustvo male količine krospovidona u tabletama takođe je obelodanjeno u WO 98/35672, međutim, ovaj dokument opisuje granule, kesice, uobičajene ne-disperzivne tablete, tablete za žvakanje, ali ne i disperzibilne tablete, mada se isti dokument takođe zalaže da će disperzibilne tablete imati tendenciju da sadrže relativno veći udeo ekstra-granulisanog sredstva za raspadanje, kako bi se olakšao proces rastvaranja. Slično, male količine krospovidona su obelodanjene u US 2002/168405 i WO 00/66169 ali opet se ovaj dokument odnosi na dvoslojne tablete za žvakanje, a ne disperzibilne tablete.

[0006] Na kraju, US 5,262,171 obelodanjuje tablete koje sadrže 0.5-10% određenih dizajniranih polivinilpolipirolidona sa specifičnim vrednostima K (K-30 do K-120), međutim prikladnost ove vrste sredstva za raspadanje je prikazana samo za aktivne farmaceutske sastojke, osim antibiotika kao što su β-laktamski antibiotici poput amoksicilina, ampicilina, cefaleksina i slično. Naročito, US 5,262,171 obelodanjuje tablete koje sadrže acetaminofen, acetilsalicilnu kiselinu, hloramfenikol, hlorpromazin, hidrohlorotiazid, metil paraben, sulfatiazol i trimetoprim. S obzirom na činjenicu da su ovi aktivni farmaceutski sastojci različiti u hemijskom i fizičkom ponašanju u poređenju sa β-laktamskim antibioticima, interakcija sa krospovidonom ne može se ekstrapolirati ili predvideti na drugi način, naročito u pogledu ogromne količine prethodnog stanja tehnike koja zagovara suprotno.

[0007] S obzirom na činjenicu da postoji stalna potreba za antibiotskim tabletama sa što manje pomoćnih sastojaka ili što je više moguće aktivnih farmaceutskih sastojaka, i dalje postoji potreba za poboljšanim tabletama koje sadrže antibiotik i manje sredstava za raspadanje u poređenju sa onim što je do sada podneto u stanju tehnike.

Detaljni opis pronalaska

[0008] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin 'sredstvo za raspadanje' odnosi se na sredstvo koje se koristi u pripremi farmaceutskih tableta, zbog čega se one raspadaju i oslobađaju svoje lekovite supstance u kontaktu sa vlagom. Sredstva za raspadanje se šire i rastvaraju kada su vlažna, uzrokujući da se tableta raspadne u probavnom traktu, oslobađajući aktivne sastojke za apsorpciju. Sredstva za raspadanje osiguravaju da kada je tableta u kontaktu s vodom, brzo se raspada na manje fragmente, olakšavajući rastvaranje. Primeri sredstava za raspadanje uključuju alginate, umrežene polimere kao što su krospovidon, umrežena natrijum karboksimetil celuloza (kroskarmeloza-natrijum), formaldehid-kazein, skrob, jonoizmenjivačke smole koje bubre i natrijum-skrobglikolat.

[0009] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin 'tableta' se odnosi na farmaceutski oblik doziranja koji sadrži mešavinu aktivnih farmaceutskih sastojaka i ekscipijenasa, obično u obliku praška, presovanih ili sabijenih iz praha u čvrstu dozu. Pomoćni sastojci mogu da sadrže razblaživače, sredstvo za vezivanje ili sredstva za granulaciju, sredstva za klizanje (sredstva za protok) i maziva da bi se obezbedilo efikasno tabletiranje; sredstva za raspadanje za promociju razgradnje tableta u digestivnom traktu; zaslađivače ili arome za poboljšanje ukusa; i pigmenti da tablete budu vizuelno privlačne. Polimerni premaz se često nanosi kako bi tableta bila glađa i kako bi se lakše progutala, da bi se kontrolisala brzina otpuštanja aktivnog sastojka, učinila otpornijom na okolinu (produžavajući rok trajanja) ili poboljšao izgled tablete. Tablete se mogu napraviti u različitim oblicima i bojama kako bi se razlikovali različiti lekovi. Tablete su često obeležene simbolima, slovima i brojevima, koji im omogućavaju da se identifikuju. Veličina tableta koje treba progutati može biti od nekoliko milimetara do oko centimetra. Neke tablete su u obliku kapsula, a nazivaju se i „kapleti“.

[0010] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin 'disperzibilna tableta' odnosi se na obložene ili filmom obložene tablete namenjene da budu dispergovane u vodi pre davanja dajući homogenu disperziju kao što je navedeno u reviziji monografije o tabletama SZO (dokument QAS/09.324/Final, mart 2011). Prema tome, disperzibilne tablete se dezintegrišu u roku od tri minuta kada se ispituju 5.3 Testom dezintegraciju tableta i kapsula kao što je opisano u QAS/09.324/Final, ali koristeći vodu R na 15-25°. Finoća disperzije prema QAS/09.324/Final se određuje postavljanjem 2 tablete u 100 mL vode R, posle čega sledi mešanje dok se potpuno ne disperguje. Nastaje glatka disperzija, koja prolazi kroz sito sa nominalnim otvorom mrežice od 710 µm. Poželjno disperzibilne tablete se dezintegrišu u roku od 120 sekundi kada se stave u vodu, poželjnije u roku od 10 do 90 sekundi, najpoželjnije u roku od 30 do 60 sekundi nakon što se stave u vodu. Tablete za disperziju su pogodnije za aktivne farmaceutske sastojke sa nedovoljnom stabilnošću u vodi. Lakše su za transport i stvaraju manje troškove rukovanja i transporta za istu količinu aktivnog sastojka (manja zapremina, manja težina). Takođe disperzibilne tablete obično su jednostavnije za proizvodnju, a troškovi proizvodnje su manji, što ih čini pristupačnijim od standardnih tečnih formulacija. Ostale prednosti uključuju upotrebu za vrlo malu decu (0 - 6 meseci), jednostavnost doziranja (zahtevaju minimalne manipulacije od strane zdravstvenih radnika i roditelja pre upotrebe što minimizira rizik od grešaka), zahteva malu količinu vode za davanje i može biti dispergovana u majčinom mleku. Što se tiče tečnih formulacija, ukus tablete za disperziju je ključni parametar koji će usloviti prihvatljivost, naročito kod dece, i pridržavanje tretmana. Maskiranje ukusa može se dobiti dodavanjem aroma i/ili zaslađivača u formulaciju. Disperzibilne tablete mogu biti zaštićene od vlage u okolini i mogu se pakovati u blistere (aluminijum/aluminijum) ili boce sa sredstvom za sušenje. Disperzibilne tablete mogu se dispergovati u maloj količini (5 do 10 ml) tečnosti (čista voda ili mleko) i tečnost se može tiho mešati da bi se olakšala disperzija pre gutanja.

[0011] U prvom aspektu predmetnog pronalaska obelodanjena je disperzibilna tableta koja sadrži β-laktamski antibiotik i od 0.3-1.6 mas.% tablete krospovidona, pri čemu je navedeni β-laktamski antibiotik amoksicilin trihidrat, i gde je navedeni amoksicilin trihidrat je prisutan u količini od 50% do 9 mas.% tablete. Količina amoksicilin trihidrata je poželjno od 60% do 96% mas.% tablete, poželjnije od 70% do 95% mas.% tablete. Poželjno, navedena količina krospovidona iznosi od 0.4 do 1.5 mas.% tablete, još poželjnije od 0.5 do 1.4 mas.% tablete. Najpoželjnije, količina krospovidona iznosi 1.0±0.3 mas.% tablete, još najpoželjnije 0.9±0.1 mas.% tablete i još uvek najpoželjnije 0.8±0.15 mas.% tablete.

[0012] Tradicionalno, amoksicilin se priprema od penicilina G ili penicilina V prateći složene hemijske konverzije koje uključuju intermedijarno stvaranje 6-amino penicilinske kiseline, videti na primer J. Verweij i dr. (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1993) 112, 66-81 i tamo citirane reference). Postoje razne mane sa ovim pristupom, a glavna je činjenica da takvi procesi zahtevaju opasne i hemikalije štetne po životnu sredinu. Takve hemikalije, uglavnom rastvarači poput butil acetata, dihlorometana, dimetil acetamida, izopropanola i/ili piridina i pomoćne hemikalije poput pivalinske kiseline i trietil amina, završavaju kao neželjeni kontaminanti u konačnom proizvodu. Nivoi zaostalih rastvarača i pomoćnih hemikalija u amoksicilinu su često značajni, a vrednosti za pojedinačnih kontaminanata kreću se od 300 do 2000 ppm nisu neuobičajene. Dobro poznati kontaminant, poput dihlorometana, može se često pojaviti u opsegu od 1000 do 5000 ppm.

[0013] Srećom, u poslednje dve decenije došlo je do značajnih poboljšanja uvođenjem ekološki benignih enzimskih katalizovanim procesa koji se izvode u vodi kao što je opisano u A. Bruggink i dr. (Org. Proc. Res. Dev. (1998) 2, 128-133 i tamo citirane reference). Prema tome, većina β-laktamskih antibiotika danas retko sadrži organske rastvarače ili opasne pomoćne hemikalije, osim možda minutnih tragova (manjih od 300 ppm) bezopasnih alkohola sa malo ugljenika, kao što su etanol ili metanol. Iznad navedeno svakako važi i za amoksicilin. Tipično, amoksicilin trihidrat pripremljen enzimskom sintezom i korišćen za tablete predmetnog pronalaska sadrži manje od 500 ppm jedinjenja izabranog sa liste koja se sastoji iz dihlorometana, izopropanola, pivalinske kiseline i trietil amina.

[0014] Prema tome, u jednom otelotvorenju navedeni amoksicilin trihidrat se priprema enzimom katalizovanom kondenzacija 6-aminopenicilanske kiseline i estera ili amida 4-hidroksifenil glicina. Iznenađujuće je utvrđeno da primena tako dobijenog amoksicilin trihidrata dovodi do tableta sa dobrim svojstvima raspadanja na dosad neviđeno niskoj količini sredstava za raspadanje.

[0015] U drugom otelotvorenju, tableta prema predmetnom pronalasku može sadržati dodatni farmaceutski aktivni sastojak. To može biti drugi antibiotik, poput ampicilina, cefaklora, cefadroksila, cefaleksina ili cefradina, ali može biti i inhibitor β-laktamaze, kao što je klavulanska kiselina, sulbaktam ili tazobaktam ili njihove soli. Poželjni dodatni farmaceutski aktivni sastojak je klavulanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

[0016] U drugom otelotvorenju, tableta predmetnog pronalaska može da sadrži veštačku aromu kao što je banana, kivi, mango, narandža, malina, jagoda i slično ili njihove kombinacije. Veštačke arome obično imaju pozitivan uticaj na lakoću davanja, posebno u pedijatrijskim primenama. Tableta predmetnog pronalaska može biti obložena ili bez obloga. Kada je tableta predmetnog pronalaska obložena, veštačke arome mogu biti ugrađene u sloj oblaganja.

[0017] Jedna od najiznenađujućih prednosti tablete predmetnog pronalaska su nezapamćena mala vremena raspadanja manja od 15 minuta, poželjno manja od 10 minuta, poželjnije manja od 5 minuta i čak manja od jednog minuta, pri niskim koncentracijama krospovidona, pomenutim iznad.

[0018] U drugom aspektu predmetnog pronalaska obelodanjen je postupak za pripremanje tableta prvog aspekta pronalaska koji sadrži prosejavanje amoksicilin trihidrata, krospovidona i opcionu prvu grupu aditiva praćeno mešanjem i dodavanjem maziva, a zatim tabletiranjem. Prema tome, drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za pripremu tablete koji sadrži korake:

(a) Prosijavanje amoksicilin trihidrata, krospovidona i fakultativne prve grupe aditiva (b) Mešanje komponenti dobijenih u koraku (a);

(c) Dodavanje maziva u smešu dobijenu u koraku (b);

(d) Presovanje smeše dobijene u koraku (c) u tabletu,

pri čemu je količina krospovidona od 0.1-1.6 mas.% pomenute tablete. Kao što je naznačeno u prvom aspektu predmetnog pronalaska, amoksicilin trihidrat se poželjno priprema prema poznatim enzimatskim postupcima u vodenom okruženju.

[0019] U toku tabletiranja, u svaku tabletu mora biti uneta odgovarajuća količina aktivnog sastojka. U poželjnom otelotvorenju, svi sastojci su dobro izmešani pre tabletiranja. Poželjno, da se dobije dovoljno homogena mešavina komponenata koja obezbeđuje ravnomernu raspodelu aktivnog jedinjenja u krajnjoj tableti, primenjuje se granulacija pre kompresije. Osobi koja je vešta u ovoj oblasti dostupne su dve osnovne tehnike za granulaciju praška za kompresovanje u tabletu: vlažna granulacija i suva granulacija. Praškovi koji se dobro mešaju ne zahtevaju granulaciju i mogu se kompresovati u tablete direktnim presovanjem.

[0020] Kod vlažne granulacije, tečno vezivo se koristi za lagano aglomerisanje smeše praha. Količina tečnosti mora se pravilno kontrolisati, jer će prekomerno ili premalo vlaženje uzrokovati da granule budu previše meke ili previše tvrde. Prednost vodenih rastvora je u tome što su sigurniji za upotrebu od sistema na bazi rastvarača. Postupci granulacije vlažnih granulacija sa malim smicanjem koriste veoma jednostavnu opremu za mešanje i mogu da potraju dosta vremena da se postigne ravnomerno mešano stanje. Postupci vlažne granulacije sa visokim smicanjem koriste opremu koja vrlo brzo meša prah i tečnost i na taj način ubrzava proces proizvodnje. Granulacija sa fluidnim slojem je višesatni postupak vlažne granulacije koji se izvodi u istoj posudi radi predgrejavanja, granulacije i sušenja praha. Može se korisno koristiti jer omogućava blisku kontrolu procesa granulacije.

U suvoj granulaciji, granule se stvaraju sabijanjem praškaste smeše pod niskim pritiskom. Tako formirani kompaktni proizvodi se blago razdvajaju da bi se stvorile granule (aglomerati). Ovaj proces je pogodno koristi kada se proizvod koji se treba granulisati senzitivan na vlagu i toplotu. Suva granulacija se može izvesti na tabletnoj presi koristeći alat za udaranje ili na presi za valjanje koja se naziva valjak za kompresovanje. Oprema za suvu granulaciju nudi širok raspon pritisaka za postizanje pravilnog zgušnjavanja i formiranja granula. Prednost suve granulacije je to da je jednostavnija od vlažne granulacije. Suva granulacija zahteva lekove ili ekscipijense sa kohezivnim svojstvima, a u jednom otelotvorenju će se možda dodati suvo vezivo u formulaciju da se olakša stvaranje granula. Iznenađujuće, disperzibilna tableta može se dobiti suvim mešanjem aktivnog farmaceutskog sastojka sa vrlo malim količinama rastvarača i preostalih funkcionalnih ekscipijenasa.

[0021] U drugom otelotvorenju, nakon granulacije, može se koristiti korak podmazivanja. Ovo može sprečiti neželjeno lepljenje mešavine tablete na opremu tokom procesa tabletiranja. To obično uključuje mešanje granula sa malim smicanjem i praškastim lubrikantom. Pogodna maziva su magnezijum stearat ili stearinska kiselina.

[0022] U jednom otelotvorenju, postupak drugog aspekta predmetnog pronalaska obuhvata mešanje amoksicilin trihidrata i opciono inhibitora β-laktamaze u odgovarajućim količinama i zatim pomešan sa ostalim ekscipijensima isključujući mazivo. Mešanje se može obaviti na standardni način poznat na tom polju, kao što je mešanje u čaši ili mešanje sa (visokim) smicanjem. Kada se mešanje izvrši, dodaje se konačna količina maziva kao što je magnezijum stearat. Ovo se poželjno vrši u drugoj fazi da bi se osiguralo da magnezijum stearat ili bilo koji drugi alternativni derivat stearinske kiseline rade pravilno kao sredstvo za klizanje tokom tabletiranja. Dobijena smeša se može ubaciti u presu za tablete kao što je Fette RoTab T, M ili MinTab T mašina koju isporučuje Kg-Pharma. U jednom otelotvorenju tablete su napravljene korišćenjem alata sa više punjenja. Alat sa više punjenja je telo koje udara u kome se nalazi više od jednog punjenja po udarcu, omogućavajući proizvodnju više tableta po stanici na tornju za presovanje. To znači da je moguće proizvesti nekoliko puta izlaz prese sa standardnim jednostrukim vrhovima. Svaki udarac je opremljen potrebnom količinom punjenja. Broj punjenja se menja u zavisnosti od veličine tableta. Na primer, punjenje 2 mm kategorije B ima 16 punjenja po udarcu, a alat D tipa 35 punjenja. Mnoge kompanije isporučuju ova punjenja. Pogodni primeri su Fette udari, kao što je Fette 441. Prah se tabletira do potrebne čvrstoće, koja se može podesiti u presi za tablete i izmeriti posle. Pogodna oprema za testiranje može biti DIYTrade YD-1 tester tvrdoće tableta, ERWEKA TBH-28 tester tvrdoće tableta ili Casburt C53 tester tvrdoće tableta. Takođe se habanje može meriti, na primer korišćenjem Key International Inc Ft-400 testera lomljivosti ili ERWEKA TA-UZ testera lomljivosti.

[0023] Dezintegracija tablete može se testirati u skladu sa Evropskom i Japanskom farmakopejom. Uređaj se sastoji od sklopa nosača korpi koji je uronjen u tečnost koja se kontroliše na temperaturi, u ovom slučaju vodu iz slavine. Korpa se podiže i spušta u tečnost konstantnom frekvencijom između 29 i 32 ciklusa u minuti na udaljenosti između 53 i 57 mm. Zapremina tečnosti u posudi je takva da u najvišoj tački okretanja prema gore žična mreža korpe ostaje najmanje 15 mm ispod površine tečnosti i spušta se ne više od 25 mm od dna posude na dole. U korpi se nalazi stalak koji se sastoji od šest otvorenih cevi u koje su postavljene tablete za merenje stope raspadanja. Mreža treba da bude takva da tablete ne mogu da ispadnu sa dna epruvete tokom kretanja uređaja. Raspadanje se može meriti korišćenjem vode iz slavine od 37±2°C. Vreme do potpunog raspada nadgleda se tako što se beleži trenutak kada je tableta potpuno nestala iz epruvete. Nerastvorljivi delovi formulacije će pasti kroz mrežu ispod epruvete u koju su stavljene tablete.

[0024] Bez obzira na postupak koji se koristi za pravljenje smeše za tablete, postupak pravljenja tableta sabijanjem praška može se, u suštini, izvesti na sledeći način. Prvo, prah se puni u posudu kao što je oblik kalupa. Masa praha se određuje prema položaju donjeg udarca u matrici, površini poprečnog preseka matrice i gustini praha. U ovoj fazi, podešavanje težine tableta se obično vrši repozicioniranjem donjeg udarca. Nakon punjenja matrice gornji otvor se spušta u matricu i prah se kompresuje, poželjno jednosmerno, do poroznosti između 5 i 20%. Kompresija se može odvijati u više faza (glavna kompresija, a ponekad i pre kompresovanje ili tampovanje). Konačno, gornji ubod se izvlači i izbaci iz matrice (dekompresija), a tableta se izbacuje iz matrice podizanjem donjeg udarca sve dok se gornja površina ne poravna sa gornjom stranom matrice. Ovaj postupak se ponavlja za svaku tabletu.

[0025] U trećem aspektu pronalaska obelodanjena je tableta prvog aspekta predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija. Na primer, tablete koje sadrže amoksicilin mogu da se koriste u lečenju niza infekcija, uključujući akutni srednji otitis, streptokokni faringitis, pneumoniju, kožne infekcije, infekcije mokraćnih puteva, Salmonella, lajmsku bolest i hlamidijalnu infekciju. Tablete koje sadrže amoksicilin mogu se takođe koristiti za sprečavanje bakterijskog endokarditisa kod osoba visokog rizika nakon stomatološkog tretmana sa ciljem da se spreče Streptococcus pneumoniae i druge inkapsulirane bakterijske infekcije kod onih bez slezine, kao što su ljudi sa srčano-ćelijskom bolešću, i za prevenciju i lečenje antraksa. Amoksicilin i amoksicilin-klavulanat preporučuju se smernicama kao lek prvog izbora za bakterijski sinusitis. Tablete koje sadrže amoksicilin mogu se koristiti za lečenje kožnih infekcija, poput akni vulgaris.

[0026] U četvrtom aspektu pronalaska obelodanjeno je pakovanje koje sadrži tabletu prvog aspekta pronalaska. Pogodni paketi su takozvani blister paketi. Kada su tablete takozvane mini tablete, mogu se pakovati i kao kesice. Kesice koje sadrže mnoštvo mini tableta korisne su za primenu tableta u hrani ili u njenim namirnicama, što olakšava pedijatrijsku primenu.

[0027] U petom aspektu predmetnog pronalaska obelodanjena je upotreba krospovidona u pripremi disperzibilnih tableta kako je definisano u patentnom zahtevu 1.

Legenda slika

[0028]

Slika 1 predstavlja rastvaranje 500 mg tablete amoksicilina u holandskoj vodi iz slavine. Tableta sadrži amoksicilin trihidrat (574 mg), aspartam (10 mg), krospovidon (6.0 mg), magnezijum stearat (4.7 mg), mikrokristalnu celulozu (80 mg) i aromu jagode (6.3 mg). Panel A: Tableta pre kontakta sa vodom uz lenjir sa glavnim razdvojnim linijama u cm; Panel B: Tableta, 10 sekundi nakon potapanja u vodu; Panel C: Tableta, 30 sekundi nakon potapanja u vodu; Panel D: Tableta, 60 sekundi nakon potapanja u vodu.

Slika 2 predstavlja rastvaranje 750 mg tablete amoksicilina u holandskoj vodi iz slavine. Tableta sadrži amoksicilin trihidrat (861 mg), aspartam (15 mg), krospovidon (9.0 mg), magnezijum stearat (7.0 mg), mikrokristalnu celulozu (121 mg) i aromu jagode (9.4 mg). Paneli A-D kao što je istaknuto iznad na Slici 1.

Slika 3 predstavlja rastvaranje 1000 mg tablete amoksicilina u holandskoj vodi iz slavine. Tableta sadrži amoksicilin trihidrat (1148 mg), aspartam (20 mg), krospovidon (12 mg), magnezijum stearat (9.4 mg), mikrokristalnu celulozu (161 mg) i aromu jagode (13 mg). Paneli A-D kao što je istaknuto iznad na Slici 1.

PRIMERI

Primer 1

Pripremanje tableta amoksicilina od 500 mg, 750 mg i 1000 mg

1

[0029] Na 25°C i relativnoj vlažnosti od 55%, amoksicilin trihidrat, krospovidon, aspartam, mikrokristalna celuloza, aroma jagode i magnezijum stearat izražavaju se u odgovarajućim količinama u odvojenim posudama. Amoksicilin trihidrat je prosejan kroz ASTM #30 (600 µm) sito i ostaci su mleveni oscilirajućim granulatorom korišćenjem sita od 430 µm.

Prosejane i samlevene frakcije amoksicilin trihidrata mešaju se u blenderu tokom 5 minuta. Potrebna količina amoksicilin trihidrata je preneta u mešalicu, zajedno sa odgovarajućom količinom (videti Tabelu 1) krospovidona, aspartama, mikrokristalne celuloze i arome jagoda, prosejane kroz sito ASTM #30 (600 µm).

Tabela 1 Jedinstveni sastav tableta amoksicilina

[0030] Smeša je mešana u blenderu 10 minuta. Magnezijum stearat je prosejan kroz ASTM #60 (250 µm) sito i prebačen u mešalicu nakon čega je mešanje nastavljeno još 5 minuta. Dobijena podmazana mešavina je komprimovana sa parametrima i rezultatima navedenim u Tabeli 2.

Tabela 2 Parametri u toku

Primer 2

Raspadanje tableta amoksicilina u vodi

[0031] Tablete koje sadrže 500 mg, 750 mg i 1000 mg amoksicilina iz Primera 1 (Tabela 1) su potopljene u vodu i raspadanje je posmatrano kao funkcija vremena. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Iz ove Tabele je zaključeno da je raspadanje za sve tri tablete nastupila brzo i bilo je potpuno u roku od jednog minuta.

Tabela 3 Raspadanje tableta amoksicilina u vodi (+ = površinski raspad; + = Značajno raspadanje; ++ = Značajno raspadanje sa značajnim šupljinama u tableti; +++ = Potpuno raspadanje)

1

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Disperzibilna tableta koja sadrži β-laktamski antibiotik i od 0.3-1.6 mas.% tablete krospovidona,

i gde je navedeni β-laktamski antibiotik amoksicilin trihidrat,

i gde je navedeni amoksicilin trihidrat prisutan u količini od 50 do 97 mas.% tablete.

2. Tableta prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se navedena disperzibilna tableta razgrađuje u roku od 3 minuta kada se stavi u vodu, koristeći postupak testiranja 5.3. Test raspadanja tableta i kapsula kako je opisano u Reviziji monografije tableta WHO, dokument QAS/09.324/Final, mart 2011., upotrebom vode R na 15-25°C.

3. Tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu navedena disperzibilna tableta sadrži manje od 500 ppm jedinjenja izabranog sa liste koja se sastoji iz dihlorometana, izopropanola, pivalinske kiseline i trietil amina.

4. Tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, gde navedena disperzibilna tableta dalje sadrži aditiv.

5. Tableta prema patentnom zahtevu 4, gde je navedeni dodatak inhibitor β-laktamaze i ili veštački ukus.

6. Tableta u skladu sa patentnim zahtevom 5, pri čemu je navedeni inhibitor β-laktamaze klavulanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

7. Tableta u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, gde navedena količina krospovidona iznosi 0.8±0.15 mas.% tablete.

8. Tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3 do 7, pri čemu se navedena tableta raspada u roku od 30 do 120 sekundi u vodi, koristeći postupak testiranja 5.3. Test raspadanja tableta i kapsula kao što je opisano u Reviziji monografije tableta WHO, dokument QAS/09.324/Finalno, mart 2011., upotrebom vode R na 15-25°C.

9. Postupak za pripremu disperzibilne tablete prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-8, koji sadrži korake:

(a) Prosejavanje β-laktamskog antibiotika, krospovidona i opcione prve grupe aditiva (b) Mešanje komponenti dobijenih u koraku (a);

(c) Dodavanje maziva u smešu dobijenu u koraku (b);

(d) Presovanje smeše dobijene u koraku (c) u tabletu,

pri čemu je količina krospovidona od 0.3-1.6 mas.% pomenute tablete; i

gde je navedeni β-laktamski antibiotik amoksicilin trihidrat; i

gde je navedeni amoksicilin trihidrat prisutan u količini od 50 do 97 mas.% tablete.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, gde je navedeno mazivo magnezijum stearat.

11. Pakovanje koje sadrži tabletu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8.

12. Upotreba krospovidona u pripremi disperzibilne tablete koja sadrži β-laktamski antibiotik pri čemu količina krospovidona iznosi 0.3-1.6 mas.% navedene disperzivne tablete, i gde je navedeni β-laktamski antibiotik amoksicilin trihidrat; i

gde je navedeni amoksicilin trihidrat prisutan u količini od 50 do 97 mas.% tablete.

1