RS60063B1 - Proizvodnja 4,5,6,7-tetrahidroizozaksolo[5,4-c]piridin-3-ola - Google Patents

Proizvodnja 4,5,6,7-tetrahidroizozaksolo[5,4-c]piridin-3-ola

Info

Publication number
RS60063B1
RS60063B1 RS20200287A RSP20200287A RS60063B1 RS 60063 B1 RS60063 B1 RS 60063B1 RS 20200287 A RS20200287 A RS 20200287A RS P20200287 A RSP20200287 A RS P20200287A RS 60063 B1 RS60063 B1 RS 60063B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
ethyl
reaction
Prior art date
Application number
RS20200287A
Other languages
English (en)
Inventor
Faveri Carla De
Florian Anton Martin Huber
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS60063B1 publication Critical patent/RS60063B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sintezu 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c]piridin-3-ola skraćeno THIP, čiji je INN naziv gaboksadol, počev od pirolidin-2-ona. Postupak obuhvata nov direktan postupak za dobijanje intermedijarnog dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata ili intermedijarnog dietil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata.
Pozadina pronalaska
[0002] Jedinjenje 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol skraćeno THIP, čiji je INN naziv gaboksadol, je prvi put otkriveno u EP patentu br.0000338 i ima molekulsku strukturu kao što je prikazano u nastavku.
[0003] Gaboksadol je agonist GABAA receptora sa funkcionalnom selektivnošću za GABAA receptor koji sadrži deltu. Gaboksadol se preporučuje za upotrebu u lečenju različitih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja kao što su epilepsija, Parkinsonova bolest, šizofrenija i Hantingtonova horea. WO 97/02813 otkriva upotrebu gaboksadola za lečenje poremećaja sna, a pozitivni rezultati su dobijeni u pretkliničkim modelima depresije (WO 2004/112786).
[0004] Gaboksadol može biti pripremljen upotrebom postupaka koji su dobro poznati u tehnici. EP 0000338 i Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand. B, (1977), 31: 584-588 opisuju postupak u kojem je gaboksadol pripremljen od etil-1-benzil-3-oksopiperidin-4-karboksilata. Rong and Chang, Chin. J .Med. Chem. (2007), 17:166-169 opisuje postupak za proizvodnju gaboksadola počev od glicin ester hidrohlorida, benzilhlorida i -butirolaktona. WO 2005/023820 otkriva postupak za proizvodnju gaboksadola od 3,N-dihidroksi-izonikotinamida kao polaznog materijala preko intermedijarnog izoksazolo 5,4-c piridin-3-ola (HIP).
[0005] Potrebna je superiornija alternativa u odnosu na trenutne proizvodne postupke gaboksadola po pitanju parametara kao što su ekonomičnost, bezbednost, robustnost i primenjivost na industrijskom nivou.
Kratak sadržaj pronalaska
[0006] Pronalazači ovog pronalaska su pronašli novi postupak za sintezu gaboksadola koji obuhvata direktan postupak za dobijanje dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata, ključnog intermedijera u sintezi gaboksadola. Prednosti postupka su te što predstavlja ekonomičan industrijski postupak sa dobrom ekonomikom atoma (izbegavajući upotrebu masivne zaštitne grupe) počev od jeftinih i lako dostupnih polaznih materijala. Dalje prednost ovog postupka je ta što je pogodan za industrijske razmere.
[0007] U jednom načinu ostvarivanja, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju gaboksadola, ili za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeću fazu, a) reagovanje jedinjenja formule I,
sa bezvodnom kiselinom i metil alkoholom ili etil alkoholom da bi se dobilo jedinjenje formule II,
u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, a etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji.
[0008] U drugom načinu ostvarivanja, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju gaboksadola, ili za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze, b) reagovanje jedinjenja formule II
sa bazom i metil- ili etilglioksilatom da bi se dobilo jedinjenje formule III,
c) prevođenje jedinjenja formule III u jedinjenje formule IV hidrogenacijom
d) reagovanje jedinjenja formule IV sa metil- ili etilhloroformatom da bi se dobilo jedinjenje formule V
u kojoj R1 predstavlja metil kada se metilhloroformat primenjuje u reakciji, ili etil kada se etilhloroformat primenjuje u reakciji, i
u kojoj R2 nezavisno predstavlja metil ili etil, i
u kojoj R3 predstavlja metil kada se metilglioksilat primenjuje u reakciji, ili etil kada se etilgliksolat primenjuje u reakciji.
[0009] U drugom načinu ostvarivanja, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju gaboksadola, ili za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeću fazu,
e) reagovanje jedinjenja formule V
sa natrijum-metoksidom u metanolu ili natrijumetoksidom u etanolu da bi se dobilo jedinjenje formule VI,
u kojoj R1, R2 ili R3 jedinjenja formule V nezavisno predstavljaju metil ili etil, i u kojoj R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju metil kada se u reakciji primenjuje natrijum-metoksid u metanolu, ili R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju etil kada se u reakciji primenjuje natrijumetoksid u etanolu.
[0010] U jednom načinu ostvarivanja, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju gaboksadola, ili za proizvodnju jedinjenja formule VI, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sve gore pomenute faze postupka a), b), c), d) i e).
Definicije
[0011] Kroz opis, predviđeno je da izraz gaboksadol obuhvata bilo koji oblik jedinjenja, kao što je slobodna baza (amfoterni jon) i farmaceutski prihvatljive soli. Amfoterni jon i farmaceutski prihvatljive soli uključuju anhidrate i solvate kao što su hidrati. Slobodna baza i soli i njihovi anhidrati i solvati, uključuju amorfne i kristalne oblike. U određenom načinu ostvarivanja, gaboksadol je u obliku monohidrata. U drugom određenom načinu ostvarivanja, gaboksadol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su kristalne, kao što je kristalna so hlorovodonične kiseline, kristalna so bromovodonične kiseline, ili kristalni monohidrat amfoternog jona.
Detaljan opis pronalaska
[0012] Cilj ovog pronalaska je da pronađe robustan, bezbedan i ekonomičan postupak za sintezu gaboksadola.
[0013] Pronalazači ovog pronalaska su pronašli direktan postupka za dobijanje inermedijara karbamata (Jedinjenje VI u šemi 1 u nastavku), koji predstavlja ključan intermedijar u sintezi gaboksadola. Postupak počinje od pirolidin-2-ona koji je jeftin i lako dostupan polazni materijal. U poređenju sa prethodno opisanim postupcima u tehnici, postupak prema ovom pronalasku ima tu prednost što poseduje dobru ekonomiku atoma budući da je intermedijar dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilat dobijen direktno bez potrebe za korišćenjem N-benzil zaštitne grupe.
[0014] Ukratko, sinteza je opisana u šemi 1 u nastavku.
[0015] R1, R2 i R3 nezavisno predstavljaju metil ili etil.
[0016] Prva faza obuhvata simultano otvaranje prstena i esterifikaciju pirolidin-2-ona (Jedinjenje I) sa metil- ili etil alkoholom, upotrebom bezvodne kiseline da bi se dobilo jedinjenja formule II, koje je izolovano kao čvrsta materija. Upotrebom bezvodne kiseline u otvaranju prstena Jedinjenja I, ovaj deo postupka se odvija u uslovima bez vode što obezbeđuje dobar prinos Jedinjenja II. U jednom načinu ostvarivanja pomenuta bezvodna kiselina predstavlja metansulfonsku kiselinu. U daljem načinu ostvarivanja, otvaranje prstena je izvedeno u sintezi u jednom sudu čime je obezbeđena so metansulfonske kiseline Jedinjenja II, koja je prikazana kao jedinjenje IIb u nastavku.
[0017] Naknadne faze (Jedinjenja II do V) su sekvencijalne bez izolacije intermedijara. Prvo, jedinjenje II reaguje sa metilglioksilatom ili etilglioksilatom u nepolarnom rastvaraču u prisustvu baze, da bi se obrazovao imin (Jedinjenje III). U jednom načinu ostvarivanja, pomenuta baza je kalijumkarbonat. U poželjnom načinu ostvarivanja, pomenuta baza je trietilamin. U jednom načinu ostvarivanja, pomenuti nepolarni rastvarač je heptan. U poželjnom načinu ostvarivanja, pomenuti nepolarni rastvarač je toluen. U jednom načinu ostvarivanja, reakcija je izvedena sa trietilaminom, i jonski tečni rastvor je formiran in situ u obliku trietilamonijak metansulfonat. Trietilamonijak metansulfonat uzima svu vodu i reakcija može da se nastavi bez potrebe za dodatnim sredstvima za dehidriranje. Dalje, jonska tečnost i voda formiraju odvojeni sloj, koji na kraju reakcije može biti izdvojen od proizvoda koji sadrži sloj.
[0018] Jedinjenje III je transformisano u Jedinjenje IV katalitičkom hidrogenacijom npr. upotrebom paladijuma na aktivnom uglju.
[0019] Jedinjenje IV reaguje sa metil- ili etilhloroformatom da bi se dobilo Jedinjenje V kao intermedijar postupka. Jedinjenje V može biti prečišćeno pranjem zakiseljenom vodom, destilacijom ili kombinacijom ove dve strategije prečišćavanja. U jednom načinu ostvarivanja, Jedinjenje V je prečišćeno destilacijom tankog filma da bi se dobilo Jedinjenje V u obliku bezbojnog ulja.
[0020] Jedinjenje V je prevedeno u jedinjenje VI zatvaranjem prstena (Dikmanova kondenzacija) dodavanjem natrijum-metoksida ili natrijumetoksida, da bi se dobilo Jedinjenje VI. Uslovi primenjeni u Dikmanovoj kondenzaciji obezbeđuju visok prinos jedinjenja VI i izbegava se stvaranje prekomernih količina dole prikazanog neželjenog jedinjenja.
[0021] Jedinjenje VI može biti predstavljeno ili kao enol ili kao oblik njegovog ketona (keton-enol tautomerizam). Kao keton može da reaguje sa metilen- ili etilenglikolom, poželjno etilenglikolom da bi se formirala ketalna zaštitan grupa, pri čemu se obezbeđuje jedinjenje VII.
[0022] Naknadno Jedinjenje VII je transformisano u hidroksaminsku kiselinu (Jedinjenje VIII) sa hidroksilaminom. Jedinjenje VIII je izolovano kao čvrsta materija.
[0023] Sinteza gaboksadola (Jedinjenje IX) iz Jedinjenja VIII je opisana u EP 0000338 i u Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand. B, 1977, 31: 584-588.
Načini ostvarivanja prema pronalasku
[0024] U nastavku su opisani načini ostvarivanja pronalaska. Prvi način ostvarivanja je označen sa E1, drugi način ostvarivanja je označen sa E2 i tako redom.
E1. Postupak za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeću fazu, a) reagovanje jedinjenja formule I,
sa bezvodnom kiselinom i metil alkoholom ili etil alkoholom da bi se dobilo jedinjenje formule II,
u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, a etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji.
E2. Postupak prema načinu ostvarivanja 1, u kojem pomenuta bezvodna kiselina predstavlja bezvodnu metansulfonsku kiselinu.
E3. Postupak prema načinu ostvarivanja 2, u kojem je jedinjenje formule II dobijeno kao so metansulfonske kiseline prikazano kao IIb
u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, a etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji.
E4. Postupak prema načinu ostvarivanja 3, u kojem je jedinjenje formule IIb dobijeno sintezom u jednom sudu.
E5. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-4, pri čemu pomenuti postupak obuhvata dalje faze,
b) reagovanje jedinjenja formule II ili IIb
sa bazom i metil- ili etilglioksilatom da bi se dobilo jedinjenje formule III,
c) prevođenje jedinjenja formule III u jedinjenje formule IV hidrogenacijom
d) reagovanje jedinjenja formule IV sa metil- ili etilhloroformatom da bi se dobilo jedinjenje formule V
u kojoj R1 predstavlja metil kada se metilhloroformat primenjuje u reakciji, ili etil kada se etilhloroformat primenjuje u reakciji, i
u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, ili etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji, i
u kojoj R3 predstavlja metil kada metilglioksilat primenjuje u reakciji, ili etil kada se etilgliksolat primenjuje u reakciji.
E6. Postupci prema načinu ostvarivanja 5, u kojima se faze a), b), c) i d) izvode u toluenu.
E7. Postupak za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze, b) reagovanje jedinjenja formule II ili IIb
sa bazom i metil- ili etilglioksilatom da bi se dobilo jedinjenje formule III,
c) prevođenje jedinjenja formule III u jedinjenje formule IV hidrogenacijom
d) reagovanje jedinjenja formule IV sa metil- ili etilhloroformatom da bi se dobilo jedinjenje formule V
u kojoj R1 predstavlja metil kada se u reakciji primenjuje metilhloroformat, ili etil kada se u reakciji primenjuje etilhloroformat, i
u kojoj R2 nezavisno predstavlja metil ili etil, i
u kojoj R3 predstavlja metil kada se u reakciji primenjuje metilglioksilat, ili etil kada se u reakciji primenjuje etilgliksolat.
E8. Postupci prema načinu ostvarivanja 7, u kojima se faze b), c) i d) izvode u toluenu.
E9. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 5-8, u kojem bazu koja se koristi u fazi b) predstavlja trietilamin.
E10. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 5-9, u kojem je jedinjenje formule V prečišćeno pranjem zakiseljenom vodom ili destilacijom ili kombinacijom ove dve strategije prečišćavanja E11. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 5-10, u kojem je jedinjenja formule V prečišćeno destilacijom tankog filma.
E12. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-11, pri čemu pomenuti postupak obuhvata dalju fazu
e) reagovanje jedinjenja formule V
sa natrijum-metoksidom u metanolu ili natrijumetoksidom u etanolu da bi se dobilo jedinjenje formule VI,
u kojoj R1, R2 ili R3 jedinjenja formule V nezavisno predstavljaju metil ili etil, i
R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju metil kada se natrijum-metoksid u metanolu primenjuje u reakciji, ili R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju etil kada se natrijumetoksid u etanolu primenjuje u reakciji,
E13. Postupak za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeću fazu,
e) reagovanje jedinjenja formule V
sa natrijum-metoksidom u metanolu ili natrijumetoksidom u etanolu da bi se dobilo jedinjenje formule VI,
u kojoj R1, R2 ili R3 jedinjenja formule V nezavisno predstavljaju metil ili etil, i u kojoj
R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju metil kada se natrijum-metoksid u metanolu primenjuje u reakciji, ili R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju etil kada se natrijumetoksid u etanolu primenjuje u reakciji.
E14. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 12-13, u kojem je faza e) izvedena u toluenu, poželjno 2-6 zapreminskih delova toluena kao što je 3-5 zapreminskih delova toluena kao što je oko 4 zapreminska dela toluena.
E15. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 12-14, u kojem je reakcija u fazi e) izvedena na temperaturi između 70 i 85°C.
E16. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 12-15, u kojem je reakcija u fazi e) izvedena na temperaturi refluksa.
E17. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule VI, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sve faze a), b), c), d) i e) prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-16.
E18. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, u kojem je jedinjenje formule VI naknadno prevedeno u jedinjenje formule IX,
koje predstavlja gaboksadol.
E19. Postupak za proizvodnju gaboksadola, u kojem jedinjenje VI predstavlja intermedijar pomenutog postupka, i u kojem je pomenuto jedinjenje VI proizvedeno postupkom prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17.
E20. Postupak za proizvodnju gaboksadola, pri čemu pomenuti postupak obuhvata proizvodnju jedinjenja formule VI postupkom prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, i naknadno proizvodnju gaboksadola počev od pomenutog jedinjenja formule VI.
E21. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 18-20, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu u kojoj jedinjenja formule VI reaguje sa etilenglikolom da bi se dobilo jedinjenje formule VII,
u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil.
E22. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 18-21, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu u kojoj jedinjenja formule VII reaguje sa hidroksilaminom da bi se dobilo
jedinjenje formule VIII
u kojoj R1 predstavlja metil ili etil.
E23. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 18-22, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu u kojoj je jedinjenje formule VIII prevedeno u jedinjenje formule IX,
koje predstavlja gaboksadol.
E24. Jedinjenje donje formule VI,
u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju metil.
E25. Jedinjenje formule V,
u kojoj svi R1, R2 i R3 predstavljaju metil.
E26. Jedinjenja formule IIb,
u kojoj R2 predstavlja metil ili etil.
[0025] Upotrebu izraza i sličnih referenci u kontekstu opisivanja pronalaska bi trebalo tumačiti tako da se odnose i na jedninu i na množinu, ukoliko to ovde nije drugačije naznačeno ili jasno u suprotnosti sa kontekstom.
[0026] Ovde navedeni opis bilo kog aspekta ili aspekta pronalaska, u kom se koriste izrazi kao što su obuhvata, ima, uključuje ili sadrži sa pozivanjem na jedan element ili elemente, ima za cilj da obezbedi podršku za sličan aspekt ili aspekt pronalaska koji se sastoji, koji se suštinski sastoji, ili koji suštinski obuhvata taj određeni element ili elemente, ukoliko nije drugačije navedeno ili jasno u suprotnosti sa kontekstom (npr., postupak koji je ovde opisan kao da obuhvata određeni element bi takođe trebalo da se tumači kao i da opisuje kompoziciju koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije drugačije navedeno ili jasno u suprotnosti sa kontekstom).
[0027] Trebalo bi da se razume da različiti aspekti, načini ostvarivanja, primene i karakteristike ovde pomenutog pronalaska mogu odvojeno da se štite, ili u bilo kojoj kombinaciji.
[0028] Pronalazak će biti ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.
Primeri
Primer 1:
Sinteza etil 4-aminobutrirata, soli metansulfonske kiseline (jedinjenje IIb).
[0029] Reaktor je napunjen na sobnoj temperaturi pirolidin-2-onom (400 kg), toluenom (1044 kg) i etanolom (316 kg). Bezvodna metansulfonska kiselina (492 Kg) je dodata rastvoru. Mešavina je zagrejana do T= 110-115 °C, P=1.5-2 bar i čuvan uz mešanje 22 sata. Mešavina je zatim ohlađena do T=60-65°C a zatim je razblažena toluenom (696 kg). Suspenzija je ohlađena do T=50-55°C i čuvana uz mešanje jedan sat a zatim je dalje ohlađena do T=20-30°C za 1.5 sat. Suspenzija je održavana uz mešanje 1 sat, zatim je centrifugom izolovana čvrsta materija i oprana toluenom. Vlažna čvrsta materija je sušena pod vakuumom na T=45-50°C dva sata a zatim 15 sati na T=50-55°C pri čemu je dobijeno 1062 Kg etil 4-aminobutrirata, soli metansulfonske kiseline.
Primer 2:
[0030] Postupak opisan u primeru 1 je ponovljen, pri kom je obezbeđeno 1059 kg etil 4-aminobutrirata, soli metansulfonske kiseline.
Primer 3:
Sinteza etil 4-((2-etoksi-2-oksoetil(metoksikarbonil)amino)butanoat (jedinjenje V).
[0031] Reaktor je napunjen na sobnoj temperaturi u atmosferi azota etil 4-aminobutriratom solju metansulfonske kiseline (616 kg), toluenom (2088 kg) i etilglioksilatom 50% u toluenu (500 kg).
Suspenzija je ohlađena do T=-2°C. Trietilamin (275 kg) je dodat za 90 minuta pri čemu je temperatura održavana u opsegu -2-2°C. Mešavina je mešana 2.5 sata a zatim razblažena toluenom (522 kg). Gornji sloj koji sadrži etil (E)-4-((2-etoksi-2-oksoetiliden)amino)butanoat je odvojen na T=0°C i prebačen u autoklav. Rastvor je hidrogenovan na T=10-15°Ci pri pritisku vodonika od 1.0-1.5 bar u prisustvu bezvodnog natrijumsulfata (100 kg) i Pd/C 10% (18 kg u funkciji vlažnog katalizatora). Po završetku korišćenja vodonika, mešavina je zagrejana do T=15-20°C i razblažena vodom (700 L) pri čemu je temperatura održavana u opsegu T=20-25°C. Katalizator je uklonjen filtracijom. Filter je opran toluenom (348 kg). Sav rastvor je prenesen u drugi reaktor koji sadrži kalijumkarbonat (360 kg). Mešavina je ohlađena do T=-5-0°C. Metilhloroformat (226 kg) je dodat za osam sati pri čemu je temperatura održavana u opsegu T=-5-2°C. Mešavina je zatim tretirana vodom (600 L) na T=0-5°C i mešana oko dva sata i zatim je zagrejana do 40-45°C. Vodeni sloj je odvojen i opran vodom (1200 L) na T=40-45°C, razblažen hlorovodoničnom kiselinom (HCl 11%, 521 kg) a zatim i vodom (3x500 L) pri čemu je pH podešena na 7 kalijumkarbonatom prilikom poslednjeg pranja. Organski rastvor je koncentrovan destilacijom pod smanjenim pritiskom pri čemu je obezbeđeno 425 kg etil 4-((2-etoksi-2-oksoetil)(metoksikarbonil)amino)butanoata (sadržaj 90.28 mas./mas.%). Proizvod je prečišćen destilacijom na tankom filmu čime je dobijeno 410 kg etil 4-((2-etoksi-2-oksoetil)(metoksikarbonil)amino)butanoata sa sadržajem od 96.59 mas./mas.% i čistoćom od 98.77%A GC-om (prinos 76 %).
Primer 4:
[0032] Postupak prijavljen u primeru 3 je ponovljen čime je obezbeđeno 400 kg etil 4-((2-etoksi-2-oksoetil)(metoksikarbonil)amino)butanoata sa sadržajem od 97.55 mas./mas.% i čistoćom od 98.04%A GC-om (prinos 70 %).
Primer 5:
Sinteza dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata (jedinjenje VI).
[0033] Reaktor je napunjen etil 4-((2-etoksi-2-oksoetil) (metoksikarbonil)amino)butanoatom (384kg, sadržaj 92.55 mas./mas.%) i metanolom (3489 kg). Rastvor je zagrejan do T=40-45°C i rastvor je pripremljen mešanjem natrijum-metoksida 30% u metanolu (27 kg) sa metanolom (152 kg) je dodato za jedan sat. Mešavina je čuvana uz mešanje osam sati na T=40-45°C. Glacijalna sirćetna kiselina (11 kg) je dodata i dobijena mešavina je koncentrovana destilacijom do ostatka. Ostatak je razblažen toluenom (1670 kg). Dalje 410 kg rastvarača je uklonjeno destilacijom pod smanjenim pritiskom. Posle dodavanja natrijum-metoksida 30% u metanolu (760 kg) mešavina je zagrevana do refluksa 5 sati. Mešavina je koncentrovana destilacijom uklanjanjem 960 kg rastvarača a zatim je ponovo razblažena toluenom (768 kg) a temperatura je podešena na T=50-55°C. Mešavina toluena je prenesena u drugi reaktor napunjen vodom (1920 kg), glacijalnom sirćetnom kiselinom (384 kg) i natrijumhloridom (96 kg) pri čemu se temperatura održava između 10 i 20°C. Količina toluena korišćena u pranju (96 kg) je sakupljena u drugom reaktoru. Temperatura je podešena na T=30-40°C i vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je opran rastvorom pripremljenim mešanjem vode (960 kg) i natrijumhlorida (64 kg) a zatim vodom (384 kg). Organski rastvor je koncentrovan destilacijom pri atmosferskom pritisku čime je obezbeđeno 622 kg dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata u toluenu (sadržaj 38.31 mas./mas.%, prinos 86%).
Primer 6:
[0034] Postupak opisan u primeru 5 je ponovljen počev od 410 kg etil 4-((2-etoksi-2-oksoetil)(metoksikarbonil)amino)butanoata (sadržaj 96.59mas./mas.%) i dobijeno je 868 kg dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata u toluenu (sadržaj 26.26 mas./mas.%, prinos 74%).
Primer 7:
Sinteza dimetil 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.5]dekan-7,10-dikarboksilata (jedinjenje VII).
[0035] Rastvor dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata 32.2mas./mas.% u toluenu (434 kg) je napunjen u reaktor. Rastvor je učinjen bezvodnim azeotropnom destilacijom i zatim je dodat toluen da bi se dobilo ukupno 734 kg rastvora. Etilenglikol (86 kg) je dodat i mešavina je zagrejana do refluksa i 50 kg rastvarača je uklonjeno destilacijom. Rastvoru je zatim za 1.5 sat dodata mešavina pripremljena mešanjem bezvodne metansulfonske kiseline (3.7 kg) i etilenglikola (30 kg). Mešavina je čuvana na temperaturi refluksa 3 sata pri čemu je rastvarač destilovan i zamenjen istom količinom toluena. Dodatna količina bezvodne metansulfonske kiseline (5 kg) i etilenglikola (18 kg) je dodata za 35 minuta i destilacija je sprovođena dodatna 4 sata zamenjujući rastvarač uklonjen destilacijom toluenom. Mešavina je zatim ohlađena do T=30-40°C i tretirana kalijumkarbonatom (4 kg), bezvodnim dinatrijumhidrogenfosfatom (2 kg) i vodom (140 L) a pH je podešena na 7-8 jedinica. Mešavina je koncentrovana uklanjanjem 435 kg rastvarača destilacijom pri atmosferskom pritisku. Mešavina je razblažena toluenom (244 kg) i vodom (56 kg). Dalje 285 kg rastvarača je uklonjeno destilacijom pri atmosferskom pritisku. Mešavina je razblažena toluenom (183 kg) i ohlađena do T=50-60°C. Slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan toluenom (163 kg) na T=50-60°C. Organski slojevi su sakupljeni i koncentrovani destilacijom pri atmosferskom pritisku obezbeđujući 391 kg dimetil 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.5]dekan-7,10-dikarboksilata kao toluenskog rastvora.

Claims (18)

  1. Primer 8: [0036] Priprema prijavljena u primeru 7 je ponovljena čime se dobilo 339 kg dimetil 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.5]dekan-7,10-dikarboksilata kao toluenskog rastvora. Primer 9: Sinteza metil 10-(hidroksikarbamoil)-1,4-dioksa-7-azaspiro[4.5]dekan-7-karboksilata (jedinjenje VIII). [0037] Rastvori dobijeni u primeru 7 (391 kg) i 241kg onog dobijenog u primeru 8 su kombinovani. Mešavina je koncentrovana destilacijom do ostatka pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (570 kg) i ohlađen do T=15-20°C. Hidroksilaminhidrohlorid (120 kg) je napunjen u reaktor. Natrijum-metoksid 30% u metanolu (624 kg) je dodavan tokom 3.5 sata pri čemu je temperatura održavana u opsegu T=15-25°C. Mešavina je dalje mešana 12 sati na T=20°C i zatim je ohlađena do T=0-5°C. Hlorovodonik (73 kg) je barbotiran u mešavini dok pH nije bila u opsegu 5-7 jedinica. Aceton (100 kg) je napunjen i mešavina pH vrednosti ispod 5 je čuvana uz mešanje 2 sata na T=10-15°C. pH je podešena na 6-7 natrijum-metoksidom 30% u metanolu (45 kg) i suspenzija je ohlađena do T=0-5°C. Soli su uklonjene filtracijom i oprane metanolom (160 kg). Filtrat je koncentrovan destilovanjem 780 kg rastvarača pod smanjenim pritiskom pri čemu je temperatura održavana ispod 40°C. Mešavina je zatim razblažena n-butanolom (54 kg) i koncentrovana daljim uklanjanjem 530 kg rastvarača destilacijom. Ostatak je razblažen na T=35-40°C mešavinom etilacetata (1056 kg) i metanola (12 kg). Mešavina je koncentrovana destilovanjem 780 kg rastvarača pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen etilacetatom (600 kg). Dalje 590 kg rastvarača je uklonjeno destilacijom pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen etilacetatom (750 kg) i čuvan je 90 minuta na T=35-40°C. Suspenzija je ohlađena do T=0-5°C za 2.5 sata i čuvana je na istoj temperaturi dva sata. Proizvod je izolovan filtracijom, opran etilacetatom i sušen 32 sata na T=35-40°C pod smanjenim pritiskom pri čemu je obezbeđeno 271.3 kg metil 10-(hidroksikarbamoil)-1,4-dioksa-7-azaspiro[4.5]dekan-7-karboksilata (sadržaj 87.7 mas./mas.%, čistoća 98.8%A). Sveukupan prinos od 93% iz dimetil 5-hidroksi-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dikarboksilata. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja donje formule VI,
    u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeću fazu, a) reagovanje jedinjenja formule I,
    sa bezvodnom kiselinom i metil alkoholom ili etil alkoholom da bi se dobilo jedinjenje formule II,
    u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, a etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji, b) reagovanje jedinjenja formule II
    sa bazom i metil- ili etilglioksilatom da bi se dobilo jedinjenje formule III,
    c) prevođenje jedinjenja formule III u jedinjenje formule IV hidrogenacijom
    d) reagovanje jedinjenja formule IV sa metil- ili etilhloroformatom da bi se dobilo jedinjenje formule V
    u kojoj R1 predstavlja metil kada se metilhloroformat primenjuje u reakciji, ili etil kada se etilhloroformat primenjuje u reakciji, i u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, ili etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji, i u kojoj R3 predstavlja metil kada se metilglioksilat primenjuje u reakciji, ili etil kada se etilgliksolat primenjuje u reakciji, e) reagovanje jedinjenja formule V
    sa natrijum-metoksidom u metanolu ili natrijumetoksidom u etanolu da bi se dobilo jedinjenje formule VI,
    u kojoj R1, R2 i R3 jedinjenja formule V nezavisno predstavljaju metil ili etil, a R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju metil kada se natrijum-metoksid u metanolu primenjuje u reakciji, ili R1 i R2 jedinjenja formule VI oba predstavljaju etil kada se natrijumetoksid u etanolu primenjuje u reakciji.
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem pomenuta bezvodna kiselina predstavlja bezvodnu metansulfonsku kiselinu.
  3. 3. Postupak prema zahtevu 2, u kojem je jedinjenje formule II dobijeno kao so metansulfonske kiseline prikazano kao formula IIb
    u kojoj R2 predstavlja metil kada se metil alkohol primenjuje u reakciji, a etil kada se etil alkohol primenjuje u reakciji.
  4. 4. Postupak prema zahtevu 3, u kojem je jedinjenje formule IIb dobijeno sintezom u jednom sudu.
  5. 5. Postupci prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu se faze a), b), c) i d) izvode u toluenu.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojem baza koja se upotrebljava u fazi b) predstavlja trietilamin.
  7. 7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6, u kojem je jedinjenje formule V prečišćeno pranjem zakiseljenom vodom ili destilacijom ili kombinacijom ove dve strategije prečišćavanja
  8. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, u kojem je jedinjenje formule V prečišćeno destilacijom tankog filma.
  9. 9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8 , u kojem je faza e) izvedena u toluenu, poželjno 2-6 zapreminskih delova toluena, kao što je 3-5 zapreminskih delova toluena, kao što je oko 4 zapreminska dela toluena.
  10. 10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, u kojem je reakcija u fazi e) izvedena na temperaturi između 70 i 85°C.
  11. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-10, u kojem je reakcija u fazi e) izvedena na temperaturi refluksa.
  12. 12. Postupak za proizvodnju gaboksadola, pri čemu pomenuti postupak obuhvata proizvodnju jedinjenja formule VI postupkom prema bilo kom od zahteva 1-11, i naknadno proizvodnju gaboksadola počev od pomenutnog jedinjenja formule VI.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 12, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu u kojoj jedinjenje formule VI reaguje sa etilenglikolom da bi se dobilo jedinjenje formule VII,
    u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju ili metil ili etil.
  14. 14. Postupak prema bilo kom od zahteva 12-13, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu u kojoj jedinjenje formule VII reaguje sa hidroksilaminom da bi se dobilo jedinjenje formule VIII
    u kojoj R1 predstavlja metil ili etil.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od zahteva 12-14, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu u kojoj je jedinjenje formule VIII prevedeno u jedinjenje formule IX,
    koje predstavlja gaboksadol.
  16. 16. Jedinjenje donje formule VI,
    u kojoj oba i R1 i R2 predstavljaju metil.
  17. 17. Jedinjenje formule V,
    u kojoj svi R1, R2 i R3 predstavljaju metil.
  18. 18. Jedinjenje formule IIb,
    u kojoj R2 predstavlja metil ili etil. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200287A 2015-03-24 2016-03-22 Proizvodnja 4,5,6,7-tetrahidroizozaksolo[5,4-c]piridin-3-ola RS60063B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201500181 2015-03-24
EP16710993.3A EP3274331B1 (en) 2015-03-24 2016-03-22 Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol
PCT/EP2016/056244 WO2016150953A1 (en) 2015-03-24 2016-03-22 Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60063B1 true RS60063B1 (sr) 2020-04-30

Family

ID=55587289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200287A RS60063B1 (sr) 2015-03-24 2016-03-22 Proizvodnja 4,5,6,7-tetrahidroizozaksolo[5,4-c]piridin-3-ola

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10626123B2 (sr)
EP (1) EP3274331B1 (sr)
JP (1) JP6735284B2 (sr)
KR (1) KR102363715B1 (sr)
CN (1) CN107428776B (sr)
AU (1) AU2016236239B2 (sr)
CA (1) CA2977437C (sr)
CY (1) CY1123038T1 (sr)
DK (1) DK3274331T3 (sr)
ES (1) ES2781978T3 (sr)
HR (1) HRP20200488T1 (sr)
HU (1) HUE048370T2 (sr)
LT (1) LT3274331T (sr)
MA (1) MA41802B1 (sr)
ME (1) ME03673B (sr)
PL (1) PL3274331T3 (sr)
PT (1) PT3274331T (sr)
RS (1) RS60063B1 (sr)
SI (1) SI3274331T1 (sr)
SM (1) SMT202000137T1 (sr)
WO (1) WO2016150953A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3274331T3 (da) 2015-03-24 2020-03-23 H Lundbeck As Fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol
EP3720838B1 (en) * 2017-12-05 2022-08-03 Basf Se Organic sulfonic acid salts of amino acid esters and process for their preparation
WO2020106927A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Certego Therapeutics Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression
WO2020144030A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 Basf Se Process for the preparation of organosulfate salts of amino acids esters
MX2022014599A (es) 2020-05-20 2022-12-16 Certego Therapeutics Inc Gaboxadol deuterado en anillo y su uso para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK270278A (da) 1977-06-20 1978-12-21 Krogsgaard Larsen P Cycliske aminosyrer
IL89351A0 (en) 1988-03-14 1989-09-10 Lundbeck & Co As H 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19525598C2 (de) 1995-07-13 1997-09-25 Max Planck Gesellschaft Schlafmittel
EP1641456B1 (en) 2003-06-25 2010-03-03 H. Lundbeck A/S Gaboxadol for treating depression and other affective disorders
AR045540A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Lundbeck & Co As H Metodo de elaboracion de 4,5,6,7 tetrahidroisoxazol [5,4-c] piridin-3-ol (thip)
CA2683434A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
DK3274331T3 (da) 2015-03-24 2020-03-23 H Lundbeck As Fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol

Also Published As

Publication number Publication date
US11332478B2 (en) 2022-05-17
DK3274331T3 (da) 2020-03-23
CN107428776B (zh) 2020-10-23
WO2016150953A1 (en) 2016-09-29
US10626123B2 (en) 2020-04-21
PL3274331T3 (pl) 2020-06-15
HUE048370T2 (hu) 2020-07-28
JP2018509447A (ja) 2018-04-05
CN107428776A (zh) 2017-12-01
EP3274331B1 (en) 2020-02-26
HK1248689A1 (en) 2018-10-19
MA41802B1 (fr) 2020-04-30
AU2016236239A1 (en) 2017-08-31
ES2781978T3 (es) 2020-09-09
AU2016236239B2 (en) 2020-06-25
CY1123038T1 (el) 2021-10-29
US20180065984A1 (en) 2018-03-08
US20200223865A1 (en) 2020-07-16
LT3274331T (lt) 2020-04-10
EP3274331A1 (en) 2018-01-31
SI3274331T1 (sl) 2020-08-31
SMT202000137T1 (it) 2020-05-08
KR20170129778A (ko) 2017-11-27
CA2977437A1 (en) 2016-09-29
CA2977437C (en) 2023-07-04
JP6735284B2 (ja) 2020-08-05
ME03673B (me) 2020-10-20
KR102363715B1 (ko) 2022-02-15
HRP20200488T1 (hr) 2020-06-26
PT3274331T (pt) 2020-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11332478B2 (en) Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol
EP2614057B1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
CZ297168B6 (cs) Zpusob asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu
JP2024167399A (ja) （５ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法
KR100877849B1 (ko) 3-히드록시테트라히드로퓨란의 효율적 제조방법
CN110612291B (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备
EP2532651B1 (fr) Procédé de synthèse et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy} benzamide ainsi que la base libre associée et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2380886A1 (en) Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones
HK1248689B (en) Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol
AU2018304290B2 (en) Process for the preparation of N-((1R,2S,5R)-5-(tert,-butylamino)-2- ((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2- oxopyrrolidin- 1 -yl)c yclohexyl) acetamide
US5874121A (en) Method of producing L-aspartyl-D-alanine-N-(thiethane-3-yl)-amides
CA3097628A1 (en) Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts
US20030069423A1 (en) Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto
HU228125B1 (en) Method for the production of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizin-5-yl-acetic acid
WO2009071528A2 (en) New process for the synthesis of moguisteine
JP2003171354A (ja) 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法
US6916935B2 (en) Losartan potassium synthesis
EP2462144B1 (en) PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE
TW202610622A (zh) 2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1s,3r)-3-(羥甲基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基]乙酮一水合物之製造方法
JP2022140107A (ja) １，４－ベンゾジアゼピン化合物の製造方法
JP2001519335A (ja) モノアシル化ジアミン中間体を介する不斉環式尿素の調製
NZ626732B2 (en) Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters
FR2906249A1 (fr) Composes tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent