RS60128B1 - Biarilni derivati kao gpr120 agonisti - Google Patents

Biarilni derivati kao gpr120 agonisti

Info

Publication number
RS60128B1
RS60128B1 RS20200286A RSP20200286A RS60128B1 RS 60128 B1 RS60128 B1 RS 60128B1 RS 20200286 A RS20200286 A RS 20200286A RS P20200286 A RSP20200286 A RS P20200286A RS 60128 B1 RS60128 B1 RS 60128B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
difluoro
butyric acid
phenoxy
pyridin
pyridyl
Prior art date
Application number
RS20200286A
Other languages
English (en)
Inventor
Young Kwan Kim
Sang Yun Park
Hyun Woo Joo
Eun Sil Choi
Original Assignee
Lg Chemical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chemical Ltd filed Critical Lg Chemical Ltd
Publication of RS60128B1 publication Critical patent/RS60128B1/sr
Publication of RS60128B9 publication Critical patent/RS60128B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Metal-Oxide And Bipolar Metal-Oxide Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Tehnička oblast
[0005] Ovaj pronalazak se odnosi na nove biarilne derivate kao GPR120 agoniste, postupak za pripremu istih, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata iste kao aktivne komponente i njihovu upotrebu. GPR120 agonist ovde označava jedinjenje koje može biti efektivno upotrebljeno za sprečavanje ili lečenje dijabetesa, komplikacija dijabetesa, gojaznosti, nealkoholne masne jetre, steatohepatitisa, osteoporoze ili zapaljenja, promovisanjem GLP-1 u gastrointestinalnom traktu i antizapaljenskim dejstvom.
[0007] Stanje tehnike
[0009] Dijabetes je podeljen na dva tipa tj., insulin zavisni tip 1 dijabetes i insulin-nezavisni (insulin otporni) tip 2 dijabetes koji je zastupljen kod 90% ili više pacijenata koji boluju od dijabetesa.
[0010] Poznato je da GPR120 agonisti, koji su prepoznati kao moguća terapija za dijabetes tip 2, imaju (1) antidijabetsko dejstvo uzrokovano delovanjima rastućeg hormona inkretina u intestinalnim ćelijama, (2) antizapaljensko dejstvo u makrofagovima, i (3) dejstvo poboljšanja insulinske otpornosti u lipocitima. Takođe su poznati kao moguća terapija za dijabetes tip 1 usled poboljšanja proliferacije ćelija pankreasa antizapaljenskim dejstvom.
[0011] G protein-kuplovani receptor 120 (GPR120) je obilno eksprimiran u crevima, plućima, masnom tkivu i makrofagovima koji izazivaju zapaljenje, i aktivira ga slobodna masna kiselina dugog lanca (FFA). GPR120 stimuliše izlučivanje peptida-1 (GLP-1) poput glukagona preko FFA. GLP-1, hormon inkretina, je poznat da stimuliše izlučivanje insulina u pankreasu u zavisnosti od nivoa glukoze u krvi, kao i da ima efekat na poboljšanje insulinske otpornosti, proliferaciju β-ćelija, gubitak apetita i povećanje sitosti. U novije vreme, poznato je da je GPR120 povezan sa poboljšanjem insulinske otpornosti i antizapaljenskim efektom, i stoga se smatra ciljem za razvijanje leka koji će efektivno poboljšati insulinsku otpornost, dijabetes tip 2 i gojaznost koja uključuje manje hronično zapaljenje. Dalje, u eksperimentima na životinjama dijabetesa tip 1, prijavljeno je da GPR120 agonisti poboljšavaju izlučivanje insulina putem proliferacije β-ćelija.
[0012] Pošto GPR 120 agonisti takođe imaju antizapaljensko dejstvo, prijavljeni su kao moguća terapija za bolesti koje su povezane sa zapaljenjem, na primer, steatohepatitis, reumatoidni artritis, itd.
[0013] Uzimajući u obzir gore navedeno, istraživanja o GPR120 agonistima aktivno napreduju. Kod reprezentativnih jedinjenja predstavljenih kao GPR120 agonisti, dve arilne grupe su povezane sa centralnom strukturom mosta, a ono što je karakteristično je da je jedna od te dve arilne grupe supstituisana karboksilnom kiselinom. Jedinjenja GPR120 agonista su otkrivena u WO2011/159297, WO2010/080537, WO2010/104195, WO2010/048207, WO2009/147990, WO2008/06 6131, WO2008/103500 i WO2008/139879.
[0015] Otkrivanje pronalaska
[0016] Tehnički problem
[0017] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove biarilne derivate kao GPR120 agoniste.
[0018] Drugi predmet ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za pripremu biarilnih derivata.
[0019] Sledeći predmet ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za sprečavanje i lečenje dijabetesa, komplikacija dijabetesa, gojaznosti, nealkoholne masne jetre, steatohepatitisa, osteoporoze ili zapaljenja koja kao aktivne komponente obuhvata biarilnederivate, i postupak za pripremu kompozicije.
[0020] Još jedan predmet ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u sprečavanju i lečenju dijabetesa, komplikacija dijabetesa, gojaznosti, nealkoholne masne jetre, steatohepatitisa, osteoporoze ili zapaljenja pri čemu kompozicija obuhvata biarilne derivate kao aktivne komponente.
[0022] Rešenje problema
[0023] Stoga se ovo otkrivanje bavi biarilnim derivatima formule 1, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima ili izomerima:
[0025]
[0027] u kojoj,
[0028] A i B nezavisno predstavljaju fenil ili piridin,
[0029] bilo koje od R<1>-D- i R<2>-E- ne može da postoji, D i E nezavisno predstavljaju ugljenik, azot, kiseonik ili sumpor, ili predstavljaju direktnu vezu, i bilo koje R<1>i R<2>ne može da postoji, ili R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, opciono supstituisani C<1>-C<6>-alkil, C<3>-C<10>-cikloalkil, C<2>-C<6>-alkenil, C<2>-C<6>-alkinil, C<3>-C<10>-cikloalkil, C<1>-C<6>-alkil-C<3>-C<10>-cikloalkil, C<1>-C<6>-alkil-C<3>-C<10>-heterocikloalkil, aril, C<1>-C<6>-alkilaril, heteroaril ili C<1>-C<6>-alkil-C<5>-C<6>-heteroaril, a kada D i E predstavljaju azot ili ugljenik, R<1>i R<2>mogu da predstavljaju dva ili tri opciono supstituisana C<1>-C<6>-alkila, C<3>-C<10>-cikloalkila, C<2>-C<6>-alkenila, C<2>-C<6>-alkinila, C<1>-C<6>-alkil-C<3>-C<10>-cikloalkila, arila ili C<1>-C<6>-alkilarila koji mogu biti isti ili različiti, G predstavlja -J-(CR<5>R<6>)<p>, pri čemu J predstavlja kiseonik ili sumpor, R<5>i R<6>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, opciono supstituisani alkil ili cikloalkil, hidroksil ili amin, a R<5>i R<6>koji su supstituisani na istom ili različitom ugljeniku mogu biti povezani kako bi se formirao opciono supstituisani cikloalkil ili cikloheteroalkil,
[0030] R<3>i R<4>ne mogu nezavisno da postoje u zavisnosti od broja m ili n, ili da nezavisno predstavljaju vodonik, halogen ili opciono supstituisani C<1>-C<6>-alkil ili C<1>-C<6>-alkoksi,
[0031] R<7>predstavlja vodonik, alkil ili cikloalkil,
[0032] m i n nezavisno predstavljaju ceo broj 0 do 5, i
[0033] p predstavlja ceo broj od 1 do 6.
[0034] Jedinjenja formule 1 mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli, koje uključuju soli sa dodatkom kiseline koje su formirane od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina i jodovodonična kiselina; organskih kiselina kao što su vinska kiselina, mravlja kiselina, limunska kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, glukonska kiselina, benzojeva kiselina, mlečna kiselina, fumarinska kiselina, maleinska kiselina i salicijalna kiselina; ili sulfokiseline kao što su metansulfokiselina, etansulfonkiselina, benzensulfonkiselina i p-toluensulfonkiselina, koje formiraju netoksične soli sa dodatkom kiseline uključujući farmaceutski prihvatljive anjone. Ne primer, farmaceutski prihvatljive soli karboksilne kiseline uključuju soli sa alkalnim metalom ili alkalnim zemljanim metalom kao što je litijum, natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum; soli sa aminokiselinom kao što su lizin, arginin i gvandinin; organske soli kao što je dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin, dietanolamin, holin i trietilamin. Jedinjenja formule 1 prema ovom pronalasku mogu biti pretvorena u svoje soli primenom konvencionalnih postupaka.
[0035] Dalje, pošto jedinjenja formule 1 mogu da imaju asimetričan centar ugljenika i asimetričnu osu ili ravan, mogu da postoje kao E- ili Z-izomer, R- ili S-izomer, racemske mešavine ili dijastereoizomerne mešavine i pojedinačan dijasteromer.
[0036] Ovde, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "jedinjenja formule 1" se koristi da označi sva jedinjenja formule 1, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i izomere.
[0037] Izrazi koji se ovde upotrebljavaju su definisani u nastavku.
[0038] Halogen ili halo znači fluorid (F), hlorin (Cl), bromin (Br) ili jod (I).
[0039] Alkil označava normalne ili razgranate ugljovodonike, i poželjno C<1>-C<6>-alkil. Primeri alkila uključuju, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, tert-butil, acetilen, vinil, trifluorometil i njima slične.
[0040] Cikloalkil označava delimično ili potpuno zasićene jednodelne ili kondenzovane ugljovodonike u prstenu, a to je poželjno C<3>-C<10>-cikloalkil, Primeri cikloalkila uključuju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil i njima slične.
[0041] Aril označava aromatične ugljovodonike, poželjno C<5>-C<10>-aril, i uključuje, ali bez ograničenja na, fenil, naftil i njima slične.
[0042] Heteroaril označava aromatične ugljovodonike koji formiraju jednodelni ili kondenzovani prsten uključujući najmanje jedan heteroatom izabran između N, O i S, a to je poželjno C<3>-C<9>-heteroaril. Primeri heteroarila uključuju, ali bez ograničenja na, piridinil, pirimidinil, piridazinil, oksadijazolil, izoksadijazolil, tetrazolil, trijazolil, indolil, izoksazolil, oksazolil, tijazolil, imidazolil, tiofenil, benztijazole, benzimidazol, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolil, tijazolopiridil i njima slične.
[0043] Heterociklil označava delimično ili potpuno zasićene ugljovodonike koji formiraju jednodelni ili kondenzovani prsten uključujući najmanje jedan heteroatom izabran između N, O i S, a to je poželjno C<3>-C<10>-heterociklil. Primeri heterociklila uključuju, ali bez ograničenja na, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, imidazolinil, piperazinil, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofuran i njima slične.
[0044] Arilalkil i heteroarilalkil označavaju grupe koje su formirane kombinacijom gore pomenutog arila sa alkilom ili heteroarila sa alkilom. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na, benzil, tiofenmetil, pirimidin metil i njima slične.
[0045] Gore pomenuti amin, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, arilalkil i heteroarilalkil mogu biti supstituisani najmanje jednom grupom izabranom između sledećih grupa: alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil, okso, cijano, halo, nitro, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, SR, -S(O)R, -S(O)<2>R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(S)R, -C(O)NRR, -NR<2>, -NRCHO, - NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(S)R i -NRC(S)NRR, pre čemu je R nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil i heteroarilalkil, a kada su dva Rs supstituisana, mogu biti povezani da bi se dobio cikloalkil ili heterociklil.
[0046] Ovaj pronalazak je definisan u zahtevima i odnosi se na sledeća jedinjenja:
[0047] 4-[4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0048] 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0049] 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0050] 4-[2-hloro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0051] 4-[2-fluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0052] 4-[4-(6-ciklopentilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0053] 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-metoksi-fenoksi]-buterna kiselina;
[0054] 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-4-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0055] 4-[4-[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0056] 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-fenoksi]-buterna kiselina;
[0057] 4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0058] 4-[2,6-difluoro-4-(6-pirolidin-1-il-2-piridil)fenoksilbuterna kiselina;
[0059] 4-[4-(2-sec-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0060] -[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,3-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0061] -[2,6-difluoro-4-[6-(1-piperidil)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0062] -[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0063] -[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0064] -[4-[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0065] -[4-[6-(ciklopropilmetilsulfanil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0066] -[4-(6-ciklobutilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0067] -[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0068] -[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0069] -[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0070] -[4-[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0071] -[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0072] -[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-metil-fenoksi]buterna kiselina;
[0073] -[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoksi]buterna kiselina;
[0074] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0075] -[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0076] -[[5-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oksi]valerijanska kiselina;
[0077] -{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-butilsulfanil)-pindin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0078] -{2,6-difluoro-4-[2-(2-fluoro-etoksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0079] -[1-[[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]metil] ciklopropil]sirćetna kiselina; -[1-[[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]metil]ciklopropil]sirćetna kiselina;
[0080] -[[6-[3-(ciklobutoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina;
[0081] -[[6-[3-(ciklopentoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina;
[0082] -(2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0083] -[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0084] -(3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0085] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0086] -[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0087] -[2,6-difluoro-4-(2-fenoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0088] -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0089] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0090] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0091] -[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0092] -[4-(2-ciklopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0093] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0094] -[4-(2-ciklopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0095] -[4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0096] -(3,5-difluoro-2'-izopropoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0097] -(2'-ciklobutoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0098] -(2'-ciklopropilmetoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0099] -(2'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0100] -(2'-ciklopentiloksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0101] -(2'-izopropoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0102] -(2'-ciklopropilmetoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
[0103] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-2-metil-buterna kiselina;
[0104] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksimetil]-ciklopropan karboksilna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0105] -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0106] -[4-(2-tert-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksil-buterna kiselina;
[0107] -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]kapronska kiselina;
[0108] -{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0109] -[2,6-difluoro-4-(6-izobutil-piridin-2-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0110] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-3,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0111] -{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0112] -{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0113] -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0114] -{2,6-difluoro-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0115] -[2,6-difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0116] -[4-[2-(ciklopentilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0117] -[4-[2-(ciklopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0118] -[4-[6-(ciklopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0119] -[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0120] -[4-[2-(ciklopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0121] -[2,6-difluoro-4-[6-(izopropilamino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0122] -[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0123] -[4-[3-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0124] -[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0125] -[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0126] -[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0127] -[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0128] -[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0129] 4-[4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0130] 4-[4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0131] 4-[4-[2-(ciklobutilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0132] 4-[4-[2-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0133] 4-[4-[3-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0134] 4-[2,6-difluoro-4-[3-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0135] 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirolidin-1-ilfenil)fenoksi]buterna kiselina;
[0136] 4-[4-[3-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0137] 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
[0138] 4-[4-[5-hloro-2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0139] 4-[4-[2-(ciklopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0140] 4-[4-(3-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0141] 4-[4-[3-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0142] 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0143] 4-[4-[6-(ciklopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0144] 4-[4-[2-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0145] 4-[4-[3-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0146] 4-[4-[6-(ciklobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0147] 4-[4-(2-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0148] 4-[4-(6-ciklopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0149] 4-[2,6-difluoro-4-(2-izobutil-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0150] 4-[4-(2-ciklopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0151] 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0152] 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0153] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0154] 4-[2,6-difluoro-4-(2-morfolino-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0155] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina; 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0156] (4S)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0157] (4R)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0158] (4R)-4-[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0159] (4R)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina; (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]valerijanska kiselina;
[0160] 4-(3'-ciklobutoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0161] 4-(3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0162] [1-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetna kiselina; -(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0163] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0164] -[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0165] -(3'-fenoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0166] -(3'-ciklopentiloksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0167] -(3'-propoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0168] -[4-(6-ciklobutoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0169] -[4-(6-ciklopentiloksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0170] -[4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0171] -[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0172] -[4-(6-propoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0173] -[4-(6-ciklopentilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0174] -(3'-ciklobutoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0175] -(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0176] -[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0177] -[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0178] -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0179] -[2,6-difluoro-4-(2-propoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0180] -[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0181] -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0182] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0183] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0184] -[2-fluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0185] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0186] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0187] -[4-(6-ciklobutoksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0188] -[4-(6-ciklopentiloksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0189] -[4-(6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklopentilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(2'-ciklopentilamino-3-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0190] -(2'-ciklopentilamino-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0191] -[2'-(ciklopropilmetil-amino)-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(3,5-difluoro-2'-izopropilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0192] -(3,5-difluoro-2'-propilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0193] -[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilamino-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0194] -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0195] -[2-fluoro-4-(2-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0196] -[2-fluoro-4-(2-izopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0197] -(2'-ciklopentilamino-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0198] -(2'-ciklopentilamino-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0199] -(2'-ciklopentiloksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0200] -(2'-ciklopentiloksi-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0201] -(2'-ciklopentiloksi-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0202] -(2'-ciklopentiloksi-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0203] -[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0204] -(2'-ciklopentiloksi-3,5,5'-trifluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0205] -(2'-ciklopentiloksi-3-fluoro-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina; -(2'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina; -(3-fluoro-2'-izopropoksi-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0206] -[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(3,5'-difluoro-2'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0207] -[4-(2-ciklopentiloksi-6-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(3,3'-difluoro-2'-izopropoksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina; -(3,3'-difluoro-5'-metil-2'-propoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0208] -(3-fluoro-2',4'-dipropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0209] -(6'-ciklopentiloksi-3,2'-difluoro-3'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina; 4-(2'-ciklopentiloksi-3,3'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0210] 4-(2'-ciklopentiloksi-3,3'-difluoro-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0211] 5-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0212] 5-[4-(2-ciklopropoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0213] 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0214] 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0215] 4-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0216] 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0217] 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0218] 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0219] 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0220] 4-[4-(2-ciklopropilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0221] 4-[4-(2-etilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0222] 4-[4-(2-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0223] 4-(2'-ciklopentilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[0224] 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0225] 4-[4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
[0226] 4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]buterna kiselina;
[0227] 4-[4-[6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0228] 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0229] 5-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0230] 4-[4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
[0231] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0232] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoksazol-3-il)oksi-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0233] 4-[4-[2-[2-(aziridin-1-il)etoksi]-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksilbuterna kiselina;
[0234] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0235] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
[0236] 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina;
[0237] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina;
[0238] 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina;
[0239] 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0240] 4-[4-(2-ciklopropoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0241] 4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoksi)-buterna kiselina;
[0242] 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroksi-ciklopentiloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
[0243] 4-[4-(2-cikloheksiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0244] -[2,6-difluoro-4-(2-isobutoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0245] -{4-[2-(2,2-dimeti-propoksi)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenoksi}-buterna kiselina;
[0246] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0247] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0248] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0249] -[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
[0250] -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
[0251] -[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
[0252] -[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksilvalerijanska kiselina;
[0253] -[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
[0254] -[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloksi-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloksi-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0255] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0256] -{2-fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -{2-fluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0257] -{2,6-difluoro-4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0258] -[4-(2-ciklopentilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0259] -[2,6-difluoro-4-(2-izopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
[0260] -{4-[2-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0261] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0262] -[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0263] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0264] -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0265] -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0266] -[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
[0267] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-kapronska kiselina;
[0268] -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-enantna kiselina;
[0269] -[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0270] 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0271] 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0272] 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
[0273] 4-[2,6-difluoro-4-(2-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
[0274] 4-[4-(2-aliloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0275] 4-[4-(2-but-2-iniloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
[0276] 6-[4-[2-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
[0277] 6-[4-[2-(ciklobutilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
[0278] 6-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
[0279] 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
[0280] 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
[0281] 6-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina;
[0282] 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina;
[0283] 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina; i
[0284] 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-kapronska kiselina.
[0285] Izrazi i skraćenice koji se ovde koriste zadržavaju svoja originalna značenja ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0286] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu ovih jedinjenja. U nastavku teksta, postupak za pripremu jedinjenja formule 1 je objašnjen na osnovu primera reakcija radi ilustrovanja ovog pronalaska. Međutim, stručnjak bi mogao da pripremi jedinjenje formule 1 primenom različitih postupaka na osnovu strukture formule 1. To znači da, jedinjenja formule 1 mogu da budu pripremljena primenom postupaka otkrivenih u prethodnom stanju tehnike. Shodno tome, postupak za pripremu jedinjenja formule 1 nije ograničen na sledeće postupke.
[0287] Kao što je prikazano u reakcionoj šemi 1 u nastavku, jedinjenja formule 1 mogu da budu proizvedena C-C reakcijom kuplovanja jedinjenja 2 i jedinjenja 3 u prisustvu konvencionalnog metalnog katalizatora, i, ukoliko je neophodno, dodatne hidrolize.
[0288]
[0290] Dalje, jedinjenja formule 1 mogu da budu proizvedena reakcijom kuplovanja jedinjenja 4 i jedinjenja 5, jedinjenja 6 ili jedinjenja 7 u prisustvu konvencionalne baze ili reagenasa kuplovanja i, ukoliko je neophodno, dodatne hidrolize, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 2 u nastavku. U reakcionoj šemi 2, Z-R<7>i J jedinjenja 4 i 7 nezavisno predstavljaju halogen, OH, SH ili O-alkil. Kada Z-R<7>predstavlja O-alkil, pretvoren je u OH reakcijom dealkilacije pre podvrgavanja reakciji kuplovanja.
[0292] [Reakciona šema 2]
[0295]
[0298] Jedinjenja formule 1 sa različitim supstituentima takođe mogu da budu proizvedena nizom reakcionih faza, kako je prikazano u reakcionoj šemi 3 u nastavku. Specifično, jedinjenja formule I mogu biti redukovana u jedinjenje 1-1 upotrebom konvencionalnih redukcionih sredstava, a jedinjenje 1-1 može biti oksidovano u aldehidno jedinjenja (jedinjenje 1-2) upotrebom oksidacionih sredstava.
[0299] Jedinjenje 1-3 može da bude proizvedeno upotrebom konvencionalne reakcije olefinacije kao što je HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) reakcija. Jedinjenje 1-3 može redukcijom i hidrolizom biti pretvoreno u jedinjenja formule I različitih supstituenata.
[0302]
[0305] Jedinjenja formule 1 mogu da budu proizvedena reagovanjem jedinjenja 8 supstituisanog J radikalom sa jedinjenjem 9 ili jedinjenjem 10 u prisustvu konvencionalne baze, metalnih katalizatora ili reagenasa kuplovanja, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 4 u nastavku. U reakcionoj šemi 4, J i Y nezavisno predstavljaju halogen, OH, SH ili NH<2>. Kada J predstavlja amin, "reakcija redukcione aminacije" može da bude izvedena između jedinjenja 8 i jedinjenja 11.
[0306]
[0309] U gore navedenoj reakcionoj šemi 1, jedinjenje 3 može da bude proizvedeno reakcijom kuplovanja jedinjenja 12 i jedinjenja 5, jedinjenja 6 ili jedinjenja 7 u prisustvu konvencionalne baze ili reagenasa kuplovanja, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 5 u nastavku. U reakcionoj šemi 5, J i Z-R<7>su onakvi kako su definisani u gore navedenoj reakcionoj šemi 2.
[0311] [Reakciona šema 5]
[0312] U gornjoj reakcionoj šemi 2, Jedinjenje 4 može da bude proizvedeno reakcijom kuplovanja Jedinjenja 2 i Jedinjenja 12 u prisustvu konvencionalnih reagenasa kuplovanja kako što su metalni katalizatori, kao što je prikazano u reakcionoj šemi u nastavku 6.
[0313] U gornjim reakcionim šemama 1 do 6,
[0314] X predstavlja halogen, bornu kiselinu ili -OSO<2>CF<3>,
[0315] Y predstavlja bornu kiselinu, halogen ili estar borne kiseline, i
[0316] A, B, D, E, G, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, m, n i p su onakvi kako su opisani u definiciji jedinjenja formule 1.
[0317] U gornjoj reakciji, tranzicioni metal kao što je paladijum (Pd) može da se koristi kao konvencionalni metalni katalizator. Gornje reakcije mogu biti izvedene u konvencionalnim rastvaračima koji nemaju neželjeni efekat na reakcije. Poželjni rastvarači uključuju, ali bez ograničenja na, dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofuran, acetonitril, metanol, etanol, voda, 1,2-dihloroetan, dimetilsulfoksid, etiletar, metil tert-butiletar, metilenhlorid, hloroform i njihove mešavine.
[0318] U gornjim reakcijama, neobjašnjena jedinjenja su poznata jedinjenja ili jedinjenja koja se lako dobijaju iz poznatih jedinjenja poznatim ili sličnim postupcima.
[0319] Jedinjenja formule 1 dobijena primenom gornjih postupaka mogu biti razdvojena ili prečišćena od reakcionih proizvoda konvencionalnim postupcima kao što je rekristalizacija, jonosfereza, hromatografija na koloni sa silika gelom ili hromatografija razmene jona.
[0320] Kako je gore opisano, jedinjenja prema ovom pronalasku, polazni materijali ili intermedijeri za njihovu pripremu mogu biti pripremljeni primenom različitih postupaka.
[0321] Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju efekat GPR120 agonista. Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao GPR120 agoniste koja obuhvata jedinjenja prema pronalasku i, njihove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivnu komponentu. Različite vrste prolekova, koje su pretvorene u jedinjenja formule I in vivo, su takođe u razmatranju.
[0322] Primeri bolesti koje mogu biti sprečene ili lečene farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku kao GPR120 agonisti uključuju, ali bez ograničenja na, metaboličke poremećaje kao što je dijabetes, komplikacije dijabetesa, gojaznost, nealkoholna masna jetra, steatohepatitis, osteoporoza i zapaljenje.
[0323] Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu kompozicije za sprečavanje ili lečenje metaboličkih poremećaja kao što su dijabetes, komplikacija dijabetesa, gojaznost, nealkoholna masna jetra, steatohepatitis, osteoporoza ili zapaljenje koji obuhvata fazu mešanja jedinjenje prema pronalasku, njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0324] Prema ovom pronalasku, "farmaceutska kompozicija" ili "kompozicija za snižavanje nivoa glukoze u krvi" može da uključi druge komponente kao što su nosači, razblaživači, ekscipijensi, itd., pored aktivne komponente ovog pronalaska. Shodno tome, farmaceutska kompozicija može da uključi farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, ekscipijense ili njihove kombinacije po potrebi. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja u telo. Različiti postupci za primenu jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja na, oralnu, primenu putem injekcije, aerosoli, parenteralnu i lokalnu primenu.
[0325] Ovde, "nosači" označavaju jedinjenja koja olakšavaju dodavanje jedinjenja u ćeliju ili tkivo. Na primer, dimetilsulfoksid (DMSO) predstavlja konvencionalni nosač koji olakšava primenu mnogih organskih jedinjenja u žive ćelije ili tkiva.
[0326] Ovde, "razblaživači" označavaju jedinjenja koja ne samo da stabilizuju biološki aktivan oblik već su razblažena u rastvaraču koji rastvara jedinjenja. Rastvorene soli u puferu se koriste kao razblaživači u ovoj oblasti. Pufer koji se konvencionalno koristi je fosfatom puferisan slani rastvor koji imitira oblik soli u telesnoj tečnosti. Budući da puferisan rastvor može da kontroliše pH rastvor pri niskoj koncentraciji, puferisani razblaživači teško da modifikuju biološku aktivnost jedinjenja.
[0327] Ovde, "farmaceutski prihvatljiv" znači da takvo svojstvo ne narušava biološku aktivnost i fizičku aktivnost jedinjenja.
[0328] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti formulisana kao različiti farmaceutski primenjeni dozni oblici. U pripremi farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, specifično aktivna komponenta, jedinjenje prema ovom pronalasku je mešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačima imajući u vidu dozni oblik koji se priprema. Na primer, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može biti formulisana kao injekcije, oralni preparati i njima slični, po potrebi.
[0329] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana primenom konvencionalnih postupaka upotrebom poznatih farmaceutskih nosača i ekscipijenasa, i stavljena u jedinična ili višejedinična pakovanja. Formulacije mogu biti rastvor, suspenzija ili emulzija u ulju ili vodeni rastvarač i uključuju konvencionalna sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje ili sredstva za stabilizovanje. Pored toga, jedinjenja mogu biti, na primer, oblik suvog praška koji je rastvoren u sterilnoj vodi bez pirogena pre upotrebe. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana u supozitorije upotrebom konvencionalne baze supozitorije kao što je kakao maslac ili drugi gliceridi. Čvrsti oblici za oralnu primena uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. Kapsule i tablete su poželjne. Tablete i pilule su poželjno enterički obložene. Čvrsti oblici su proizvedeni mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa najmanje jednim nosačem izabranim između inertnih razblaživača kao što je saharoza, laktoza ili skrob, lubrikanti kao što su magnezijumstearate, sredstva za raspadanje, sredstva za vezivanje i njima slični.
[0330] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti primenjena u kombinaciji sa drugim lekovima-na primer, drugim antidijabeticima po potrebi.
[0331] Doza jedinjenja prema ovom pronalasku je određena u skladu sa receptom lekara koji u obzir uzima telesnu masu pacijenta, starost i stanje bolesti. Uobičajena doza za odrasle je u opsegu od oko 0.3 do 500 mg dnevno prema učestalosti i intenzitetu primene. Uobičajena dnevna doza intramuskularne ili intravenske primene za odrasle je u opsegu od oko 1 do 300 mg dnevno koja može biti primenjena u podeljenim jediničnim dozama. Nekim pacijentima je potrebna veća dnevna doza.
[0332] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za sprečavanje ili lečenje bolesti upotrebom efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivne komponente GPR120 agonista. Reprezentativne bolesti koje bi trebalo lečiti GPR120 agonistima uključuju, ali bez ograničenja na, metaboličke poremećaje kao što su gore pomenuti dijabetes, komplikacije dijabetesa, gojaznost, nealkoholna masna jetra, steatohepatitis, osteoporoza, zapaljenje i njima slične. Ovde se izraz "lečenje" koristi da označi zadržavanje, odlaganje ili poboljšanje napretka bolesti kod subjekta koji ispoljava simptome bolesti. Izraz "sprečavanje" se koristi da označi odvraćanje, odlaganje ili poboljšanje znaka bolseti kod subjekta kod kog postoji rizik od izlaganja simptomima bolesti, čak i ako on ili ona ne ispoljavaju simptome.
[0334] Poželjni efekti pronalaska
[0335] Biarilni derivati prema ovom pronalasku promovišu formiranje GLP-1 u gastrointestinalnom traktu i poboljšavaju otpornost insulina u jetri ili mišićima usled antizapaljenske aktivnosti u makrofagovima, lipocitima, itd., i shodno tome se mogu efektivno koristiti za sprečavanje ili lečenje metaboličkih poremećaja kao što su dijabetes, komplikacije dijabetesa, gojaznost, nealkoholna masna jetra, steatohepatitis, osteoporoza ili zapaljenje.
[0337] Način za izum
[0338] Ovaj pronalazak je detaljnije objašnjen kroz primere u nastavku. Međutim, ovi primeri samo ilustruju ovaj pronalazak, i ne ograničavaju njegovu oblast.
[0339] U nastavku, M označava molarnu koncentraciju a N označava normalnu koncentraciju. Dalje, skraćenice koje se koriste u pripremama i primerima su sledeće:
[0340] BBr<3>: bortribromid
[0341] BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
[0342] Br<2>: bromin
[0343] CH<3>CN: acetonitril
[0344] Cs<2>CO<3>: cezijumkarbonat
[0345] DCM: dihlorometan
[0346] DMF: N,N-dimetilformamid
[0347] DMSO: dimetilsulfoksid
[0348] DPPF: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
[0349] EtOAc: etilacetat
[0350] EtOH: etanol
[0351] Et<2>O: dietil etar
[0352] HCl: hlorovodonična kiselina
[0353] Hex: n-heksan
[0354] K<2>CO<3>: kalijumkarbonat
[0355] LAH: litijumaluminijumhidrid
[0356] MeOH: metanol
[0357] MgSO<4>: magnezijumsulfat
[0358] NaBH<4>: natrijumborohidrid
[0359] NaCl: natrijumhlorid
[0360] Na<2>CO<3>: natrijumkarbonat
[0361] NaH: natrijumhidrid
[0362] NaOH: natrijumhidroksid
[0363] NBS: N-bromosukcinimid
[0364] Pd/C: paladijum/ugljenik
[0365] PdCl<2>(dppf)-DCM: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid dihlorometan PdCl<2>(PPh<3>)<2>: bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid
[0366] Pd<2>(dba)<3>: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
[0367] Pd(PPh<3>)<4>: tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
[0368] SOCl<2>: tionilhlorid
[0369] SPhos: 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil
[0370] TBAF:tetrabutilamonijakfluoridhidrat
[0371] TEA: trietilamin
[0372] TFA: trifluorosirćetna kiselina
[0373] THF: tetrahidrofuran
[0374] XPhos: 2-dicikloheksilfosfino-2',4' ,6'-triizopropilbifenil
[0376] Primer pripreme 1: etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline Faza A: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
[0377] 4-hlorofenol (2 g, 15.5 mmol), bis(pinakolato)dibor (5.92 g, 23.3 mmol), kalijumacetat (4.58 g, 46.6 mmol) i Xphos (0.3 g, 0.62 mmol) su rastvoreni u 30 mL 1,4-dioksana, i mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je Pd<2>(dba)<3>(0.14 g, 0.15 mmol), i mešavina je mešana 1 sat na 110°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.4 g, 99 %).
[0378] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.71 (2H, d), 6.82 (2H, d), 5.00 (1H, s), 1.33 (12H, s)
[0380] Faza B: etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0381] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol dobijen iz faze A (0.32 g, 1.4 mmol) je rastvoren u 5 mL DMF-a. Dodati su K<2>CO<3>(0.39 g, 2.8 mmol) i etil estar 4-buterne kiseline (0.22 mL, 1.54 mmol), i mešavina je mešana 1 sat na 60°C. Čvrste materije su uklonjene i mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.38 g, 82 %).
[0382] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.73 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.14 (2H, q), 4.03 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[0384] Primer pripreme 2: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0385] Faza A: 4-bromo-2.6-difluoro-fenol
[0386] 2,6-difluorofenol (1.02 g, 7.8 mmol) je rastvoren u 15 mL DMF-a, i na 0°C je dodat NBS (1.40 g, 7.84 mmol). Reakciona mešavina je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Dodato je 50 mL vode, i mešavina je ekstrahovana sa Et<2>O. Ekstrakt je osušen sa MgSO<4>da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.41 g, 86 %).
[0387] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.08 (2H, m), 5.42 (1H, brs)
[0389] Faza B: 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
[0390] 4-bromo-2,6-difluoro-fenol dobijen iz faze A (1.414 g, 6.76 mmol), bis(pinakolato)dibor (1.8 g, 7.09 mmol), kalijumacetat (2.66 g, 27 mmol) i DPPF (0.19 g, 0.34 mmol) su rastvoreni u 23 mL 1,4-dioksana, i mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM (0.27 g, 0.34 mmol), i mešavina je mešana 3 sata na 80°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.366 g, 79 %).
[0391] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (2H, m), 5.25 (1H, s), 1.32 (12H, s)
[0393] Faza C: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]buterne kiseline
[0394] 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol dobijen iz faze B (1.87 g, 7.3 mmol), Cs<2>CO<3>(4.76 g, 14.6 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (1.42 g, 7.3 mmol) su rastvoreni u 24 mL DMF-a. Mešavina je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane, a filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.66 g, 61 %).
[0395] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.29 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.07 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[0397] Primer pripreme 3: etil estra 4-[2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0398] Faza A: 2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
[0399] 4-bromo-2-hlorofenol (2.0 g, 9.6 mmol), bis(pinakolato)dibor (2.81 g, 11 mmol), kalijumacetat (3.78 g, 38.5 mmol) i DPPF (0.27 g, 0.49 mmol) su rastvoreni u 32 mL 1,4-dioksana. Mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM (0.4 g, 0.49 mmol), i mešavina je mešana 3 sata pod refluksom. Mešavina je filtrirana kroz Celite i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.91 g, 77 %).
[0400] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.77 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 5.73 (1H, s), 1.36 (12H, s)
[0402] Faza B: etil estar 4-[2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline [0065] 2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol dobijen iz faze A (0.43 g, 1.7 mmol), etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.25 mL, 1.7 mmol) i Cs<2>CO<3>(0.66 g, 2 mmol) su rastvoreni u 5 mL DMF-a. Reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.47 g, 75 %).
[0403] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.79 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[0405] Primer pripreme 4: etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0406] Faza A: 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
[0407] 4-bromo-2-fluorofenol (1,9 g, 9.9 mmol), bis(pinakolato)dibor (2.9 g, 11.4 mmol), kalijumacetat (3.90 g, 39.7 mmol) i DPPF (0.27 g, 0.49 mmol) su rastvoreni u 32 mL 1,4-dioksana. Mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM (0.4 g, 0.49 mmol) , i mešavina je mešana 4 sata pod refluksom. Mešavina je filtrirana kroz Celite a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.2 g, 93 %).
[0408] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.49 (2H, m), 6.98 (1H, t), 5.31 (1H, brs), 1.33 (12H, s)
[0410] Faza B: etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline [0069] 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol dobijen iz faze A (0.56 g, 2.3 mmol), etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.34 mL, 2.3 mmol) i Cs<2>CO<3>(0.92 g, 2.8 mmol) su rastvoreni u 8 mL DMF-a. Reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.52 g, 63 %).
[0411] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.49 (2H, m), 6.93 (1H, t), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.53 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[0413] Primer pripreme 5: 2-hloro-6-ciklopentilsulfanil-piridin
[0414] 2,6-dihloropiridin (3.08 g, 20.7 mmol) i Cs<2>CO<3>(6.8 g, 20.7 mmol) su rastvoreni u 40 mL DMF-a. Dodat je ciklopentiltiol (2.17 mL, 20.7 mmol) i mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Čvrste materije su filtrirane i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.24 g, 95 %).
[0415] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.40 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.01 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (4H, m)
[0417] Primer pripreme 6 etil estar: 4-[2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0418] 4-bromo-2-metoksi-fenol (0.41 g, 2.02 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.39 g, 2.02 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 4 da bi se dobio etil estar 4-(4-bromo-2-metoksi-fenoksi)-buterne kiseline (0.55 g, 86 %).
[0419] Etil estar 4-(4-bromo-2-metoksi-fenoksi)-buterne kiseline (130 mg, 0.41 mmol) i bis(pinakolato)dibor (125 mg, 0.49 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 4 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(80 mg, 54 %).
[0420] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.39(1H, d), 7.28(1H, s), 6.88(1H, d), 4.14(2H, q), 4.09(2H, t), 3.89(3H, s), 2.52(2H, t), 2.14(2H, m), 1.33(12H, s), 1.26(3H, t)
[0422] Primer pripreme 7: etil estar 4-[4-(2-hloro-4-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline
[0423] 2 mL THF-a i 0.5 mL vode je dodato u etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline dobijen iz primera pripreme 2 (0.1 g, 0.27 mmol), 2-hloro-4-jodopiridina (0.078 g, 0.32 mmol) i K<2>CO<3>(0.112 g, 0.81 mmol). Mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM (0.011 g, 0.013 mmol), i mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Dodata je voda i reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.084 g, 87 %).
[0424] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.17 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[0426] Primer pripreme 8: 2-hloro-6-(ciklopentoksi)piridin
[0427] 6-hloro-2-piridinol (1.95 g, 15 mmol) i K<2>CO<3>(4.16 g, 30 mmol) su rastvoreni u 50 mL DMF-a. Dodat je ciklopentil bromid (1.94 mL, 18 mmol) i mešavina je mešana 24 sata na 80°C. Čvrste materije su uklonjene i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.92 g, 98 %).
[0428] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.47 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.51 (1H, d), 5.38 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.62 (2H, m)
[0430] Primer pripreme 9: 1-bromo-3-(ciklopentoksi)benzen
[0431] 44 mL CH<3>CN je dodato u 3-bromofenol (2.31 g, 13.3 mmol) i K<2>CO<3>(1.84 g, 13.3 mmol), i mešavina je mešana 1 sat pod refluksom. Dodat je bromociklopentan (1.43 mL, 13.3 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati pod refluksom. Mešavina je filtrirana kroz Celite a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.5 g, 46 %).
[0432] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.11 (1H, t), 7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 1.94-1.73 (6H, m), 1.62 (2H, m),
[0434] Primer pripreme 10: 2-hloro-6-pirolidin-1-il-piridin
[0435] 2,6-dihloropiridin (2.08 g, 14 mmol) i pirolidin (1.0 g, 14 mmol), Cs<2>CO<3>(4.58 g, 14 mmol) su rastvoreni u 28 mL DMF-a i mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite, koncentrovana pod smanjenim pritiskom i razblažena vodom. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc i ekstrakt je osušen sa MgSO<4>da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.31 g, 90 %).
[0436] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.20 (1H, d), 3.43 (4H, m), 1.99 (4H, m)
[0438] Primer pripreme 11: etil estar 4-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0439] 4-bromo-2,6-dimetil-fenol (1.0 g, 4.97 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.97 g, 4.97 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 4 da bi se dobio etil estar 4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoksi)-buterne kiseline (1.4 g, 89 %).
[0440] Etil estar 4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoksi)-buterne kiseline (200 mg, 0.63 mmol) i bis(pinakolato)dibor (193 mg, 0.76 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 4 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, 26 %).
[0441] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.47(2H, s), 4.16(2H, q), 3.80(2H, t), 2.60(2H, t), 2.25(6H, s), 2.14(2H, m), 1.32(12H, s), 1.27(3H, t)
[0443] Primer pripreme 12: etil estar 4-(4-bromo-2,3-difluoro-fenoksi)buterna kiselina
[0444] 4-bromo-2,3-difluorofenol (0.45 g, 2 mmol) je rastvoren u 10 mL DMF-a i rastvor je ohlađen do 0°C. Dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 0.11 g, 2.6 mmol) i mešavina je mešana 30 minuta. Dodat je etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.37 mL, 2.4 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, dodata sa vodenim rastvorom amonijakhlorida i ekstrahovana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.533 g, 76 %).
[0445] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.19 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.09 (2H, t), 2.52 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[0447] Primer pripreme 13: etil estar 4-[2,3-difluoro-4-(3-hidroksifenil)fenoksi]buterne kiseline
[0448] Etil estar 4-(4-bromo-2,3-difluoro-fenoksi)buterne kiseline dobijen iz primera pripreme 12 (0.108 g, 0.33 mmol) i 3-hidroksifenil borne kiseline (0.059 g, 0.43 mmol) su rastvoreni u 1.7 mL 1,4-dioksana i 2M Na<2>CO<3>vodenog rastvora (0.5 mL, 1 mmol). Mešavini je dodavan 5 minuta N<2>gas. Dodat je Pd(PPh<3>)<4>(0.019 g, 0.016 mmol), i reakciona mešavina je mešana 1 sat pod refluksom. Organski sloj je ekstrahovan saEtOAc i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.089 g, 79 %).
[0449] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.29 (1H, t), 7.06 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.78 (1H, m), 5.15 (1H, brs), 4.16 (4H, m), 2.56 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[0451] Primer pripreme 14: 2-hloro-6-(1-piperidil)piridin
[0452] 2,6-dihloropiridin (2.0 g, 13.5 mmol), piperidin (1.33 mL, 13.5 mmol) i Cs<2>CO<3>(4.4 g, 13.5 mmol) su rastvoreni u 27 mL DMF-a, i mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite, koncentrovana pod smanjenim pritiskom i razblažena vodom. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc i ekstrakt je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.91g, 72 %).
[0453] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.34 (1H, t), 6.52 (1H, d), 6.47 (1H, d), 3.52 (4H, m), 1.64 (6H, m)
[0455] Primer pripreme 15: 6-hloro-N-fenil-piridin-2-amin
[0456] 2,6-dihloropiridin (2.0 g, 13.5 mmol), anilin (1.23 mL, 13.5 mmol), BINAP (0.33 g, 0.53 mmol) i natrijum tert-butoksid (1.82 g, 18.9 mmol) su rastvoreni u 27 mL toluena. Mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je Pd<2>(dba)<3>(0.25 g, 0.27 mmol), i mešavina je mešana 3 sata na 80°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.32 g, 48 %).
[0457] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (1H, t), 7.35 (2H, t), 7.27 (2H, m), 7.10 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.57 (1H, brs)
[0459] Primer pripreme 16: 6-hloro-N-ciklopentil-piridin-2-amin
[0460] 2,6-dihloropiridin (2 g, 13.5 mmol) je rastvoren u 14 mL piridina, i dodat je ciklopentilamin (4 mL, 40.5 mmol). Reakciona mešavina je mešana 24 sata pod refluksom. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.2 g, 44 %).
[0461] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.34 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.69 (1H, brs), 3.91 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.47 (2H, m)
[0463] Primer pripreme 17: 2-tert-butilsulfanil-6-hloro-piridin
[0464] 2,6-dihloropiridin (2.0 g, 13.5 mmol) i Cs<2>CO<3>(8.8 g, 27 mmol) su rastvoreni u 27 mL DMF-a. Dodat je 2-metil-2-propantiol (1.68 mL, 14.8 mmol), i mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Čvrste materije su uklonjene i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.4 g, 88 %).
[0465] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.42 (1H, t), 7.15 (1H, d), 7.04 (1H, d), 1.56 (9H, s)
[0466] Primer pripreme 18: 2-hloro-6-(ciklopropilmetilsulfanil)piridin
[0467] Faza A: 6-hloropiridin-2-tiol
[0468] 2-tert-butilsulfanil-6-hloro-piridin dobijen iz primera pripreme 17 (1.98 g, 9.8 mmol) je rastvoren u 50 mL acetilhlorida. Polako je dodato 0.05 mL (0.098 mmol) Br2 rastvorenog u odgovarajuća 2.5 ml acetilhlorida i sirćetne kiseline. Mešavina je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi, koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.787 g, 55 %).
[0469] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.57 (2H, m), 7.15 (1H, m)
[0471] Faza B: 2-hloro-6-(ciklopropilmetilsulfanil)piridin
[0472] 6-hloropiridin-2-tiol dobijen iz faze A (0.2 g, 1.3 mmol) je rastvoren u 4.6 mL DMF-a. Dodati su Cs<2>CO<3>(0.9 g, 2.6 mmol) i (bromometil)ciklopropan (0.16 mL, 1.6 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i dodatnih 30 minuta na 70°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.206 g, 75 %).
[0473] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.40 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.12 (2H, d), 1.15 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.33 (2H, m)
[0475] Primer pripreme 19: 2-hloro-6-ciklobutilsulfanil-piridin
[0476] 6-hloropiridin-2-tiol dobijen iz faze A primera pripreme 18 (0.2 g, 1.3 mmol) je rastvoren u 4.6 mL DMF-a. Dodati su Cs<2>CO<3>(0.9 g, 2.6 mmol) i bromociklobutan (0.16 mL, 1.6 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i dodatna 4 sata na 70°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.16 g, 58 %).
[0477] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.40 (1H, t), 6.98 (2H, m), 4.30 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.08 (4H, m)
[0479] Primer pripreme 20: 2-hloro-6-propilsulfanil-piridin
[0480] 6-hloropiridin-2-tiol dobijen iz faze A primera pripreme 18 (0.2 g, 1.3 mmol) je rastvoren u 4.6 mL DMF-a. Dodati su Cs<2>CO<3>(0.9 g, 2.6 mmol) i jodopropan (0.16 mL, 1.6 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i dodatnih 30 minuta na 70°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.18g, 70 %).
[0481] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.40 (1H, t), 7.07 (1H, d), 6.97 (1H, d), 3.14 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.04 (3H, t)
[0483] Primer pripreme 21: 2-hloro-6-izopropoksi-piridin
[0484] Izopropanol (0.97 g, 16.1 mmol) je rastvoren u 45 mL THF-a i rastvor je ohlađen do 0°C. Dodat je NaH (55 % u mineralnom ulju, 0.7 g, 16 mmol), i mešavina je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je 2,6-dihloropiridin (2.0 g, 13.5 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati pod refluksom. Mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, dodata joj je voda (20 mL) a zatim je ekstrahovana sa EtOAc.
[0485] Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.917 g, 82 %).
[0486] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.48 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.29 (1H, m), 1.34 (6H, d)
[0488] Primer pripreme 22: 2-hloro-6-propoksi-piridin
[0489] 30 mL DMF-a je dodato u 6-hloro-2-piridol (2.0 g, 15 mmol), 1-jodopropan (2.75 g, 16 mmol) i K<2>CO<3>(4.27 g, 30 mmol) i reakciona mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, dodata joj je voda a zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.146 g, 43 %).
[0490] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.24 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.02 (3H, t)
[0492] Primer pripreme 23: 2-hloro-6-(ciklopropilmetoksi)-piridin
[0493] 15 mL DMF-a je dodato u 6-hloro-2-piridol (1.0 g, 7.7 mmol), K<2>CO<3>(2.13 g, 15.4 mmol) i (bromometil)ciklopropan (1.1 g, 8.1 mmol) i reakciona mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.65 g, 45 %).
[0494] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.12 (2H, d), 1.26 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.36 (2H, m)
[0496] Primer pripreme 24: 2-hloro-6-(ciklobutoksi)-piridin
[0497] 5 mL DMF-a je dodato u 6-hloro-2-piridol (0.2 g, 1.5 mmol), bromociklobutan (0.26 g, 1.8 mmol) i K<2>CO<3>(0.43 g.3 mmol) i reakciona mešavina je mešana 16 sati na 80°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.28 g, 98 %).
[0498] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.49 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.16 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m)
[0500] Primer pripreme 25: etil estar 4-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline
[0501] Faza A: 4-bromo-2-metil-fenol
[0502] 48% HBr vodeni rastvor (4.8 mL) rastvoren u 4.8 mL DMSO-a je polako dodat o-kresolu (1.04 g, 9.6 mmol) rastvorenom u 9.6 mL sirćetne kiseline. Mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi a zatim je polako dodat vodeni rastvor NaHCO<3>. Mešavina je ekstrahovana sa Et<2>O i ekstrakt je osušen sa MgSO<4>da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.82 g, 99 %).
[0503] <1>H NMR (DMSO-d<6>) δ 9.62 (1H, brs), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 2.09 (3H, s)
[0505] Faza B: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
[0506] 4.6 mL 1,4-dioksana je dodato u 4-bromo-2-metil-fenol dobijen iz faze A (0.26 g, 1.4 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.39 g, 1.5 mmol) i kalijumacetat (0.41 g, 4.1 mmol). Mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM (0.057 g, 0.07 mmol), i mešavina je mešana 16 sati pod refluksom. Čvrste materije su uklonjene i mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.228 g, 70 %).
[0507] <1>H NMR (DMSO-d<6>) δ 9.70 (1H, brs), 7.37 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 2.09 (3H, s), 1.25 (12H, s)
[0509] Faza C: etil estar 4-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline [0119] 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol dobijen iz faze B (0.228 g, 0.97 mmol) je rastvoren u 3.2 mL DMF-a. Cs<2>CO<3>(0.8 g, 2.43 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.15 mL, 1.06 mmol) su dodati tome, i mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su uklonjene i mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.268 g, 79 %).
[0510] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 6.79 (1H, d), 4.13 (2H, q), 4.03 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.20 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[0512] Primer pripreme 26: etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoksi]buterne kiseline
[0513] Faza A: 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol
[0514] 2-hidroksibenzotrifluorid (1.0 g, 6.2 mmol) je rastvoren u 20 mL hloroforma. Br<2>(0.98 g, 6.2 mmol) je polako dodat i mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor natrijumtiosulfata i mešavina je ekstrahovana sa DCM-om. Izdvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.97 g, 65 %).
[0515] <1>H NMR (DMSO-d<6>) δ 10.93 (1H, brs), 7.63 (2H, m), 6.99 (1H, dd)
[0517] Faza B: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil) fenol
[0518] 13 mL 1,4-dioksana je dodato u 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol dobijen iz faze A (0.97 g, 4 mmol), bis(pinakolato)dibor (1.13 g, 4.4 mmol), kalijumacetat (1.18 g, 12 mmol) i DPPF (0.11 g, 0.2 mmol). Mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM(0.164 g, 0.2 mmol) i mešavina je mešana 1 sat pod refluksom. Mešavina je filtrirana kroz Celite da bi se uklonile čvrste materije, a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.76 g, 65 %).
[0519] <1>H NMR (DMSO-d<6>) δ 11.02 (1H, brs), 7.72 (2H, m), 7.02 (1H, dd), 1.27 (12H, s)
[0521] Faza C: etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil) fenoksi]buterne kiseline
[0522] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenol dobijen iz faze B (0.36 g, 1.26 mmol) je rastvoren u 4.2 mL DMF-a. Dodati su Cs<2>CO<3>(0.81 g, 2.52 mmol) i etil estar 4-bromobuterne kiseline (0.2 mL, 1.38 mmol) i mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su uklonjene i mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.374 g, 74 %).
[0523] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.99 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 4.13 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[0525] Primer pripreme 27: metil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]valerijanske kiseline
[0526] Faza A: 4-hidroksivalerijanska kiselina
[0527] r-valerolakton (0.97 g, 9.68 mmol) je rastvoren u 10 mL 1,4-dioksana. Dodat je IN NaOH vodeni rastvor (10.6 mL, 10.6 mmol) i mešavina je mešana 1 sat. Upotrebom IN HCl vodenog rastvora, pH reakcione mešavine je podešena na 5 i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.88 g, 74 %).
[0528] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 3.89 (1H, m), 2.51(2H, t), 1.82 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.24 (3H, d)
[0530] Faza B: metil estar 4-hidroksivalerijanske kiseline
[0531] 4-hidroksivalerijanska kiselina dobijena iz faze A (0.62 g, 5.25 mmol) je rastvorena u 17 mL THF-a, i polako je dodat diazometan (0.25M u Et<2>O, 31 mL, 7.88 mmol). Mešavina je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.42 g, 60 %).
[0532] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 3.84 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.46 (2H, t), 1.82 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.21 (3H, d)
[0534] Faza C: metil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]valerijanske kiseline
[0535] Metil estar 4-hidroksivalerijanske kiseline dobijen iz faze B (0.05 g, 0.39 mmol), 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol dobijen iz faze B primera pripreme 2 (0.1 g, 0.39 mmol) i trifenilfosfin (0.1 g, 0.39 mmol) su rastvoreni u 4 mL THF-a, i mešavina je polako ohlađena do 0°C. Diizopropil azodikarboksilat (0.077 mL, 0.39 mmol) je polako dodat i reakciona mešavina je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 70 %).
[0536] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (2H, m), 4.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, d)
[0538] Primer pripreme 28: metil estar 4-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]oksi]valerijanske kiseline
[0539] Faza A: metil estar 4-[(5-bromo-2-piridil)oksi]valerijanske kiseline
[0540] 5-bromo-2(1H)-piridon (0.05 g, 0.29 mmol), metil estar 4-hidroksivalerijanske kiseline (0.047 g, 0.29 mmol) i trifenilfosfin (0.075 g, 0.29 mmol) su rastvoreni u 3 mL THF-a. Dodat je diizopropil azodikarboksilat (0.056 mL, 0.29 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.051 g, 62 %).
[0541] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 6.58 (1H, d), 5.18 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.41 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.31 (3H, d)
[0543] Faza B: metil estar metil 4-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]oksi]valerijanske kiseline
[0544] Metil estar 4-[(5-bromo-2-piridil)oksi]valerijanske kiseline dobijen iz faze A (0.05 g, 0.17 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.048 g, 0.19 mmol) i kalijumacetat (0.067 g, 0.68 mmol) su rastvoreni u 1 mL 1,4-dioksana, i mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM (0.007 g, 0.009 mmol), i reakciona mešavina je mešana 2 sata na 80°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.038 g, 65 %).
[0545] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 8.05 (1H, m), 7.89 (1H, m), 6.64 (1H, d), 5.30 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.44 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.26 (12H, s)
[0547] Primer pripreme 29: metil estar 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-propionske kiseline
[0548] 4-bromo-benzentiol (0.5 g, 2.64 mmol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.11 g, 2.64 mmol) i metil 2-bromopropionat (0.32 mL, 2.91 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.58 g, 80 %).
[0549] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (2H, d), 7.30 (2H, d), 3.76 (1H, q), 3.66 (3H, s), 1.47 (3H, d).
[0551] Primer pripreme 30: 2-[1-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilmetil ]ciklopropil]acetonitril
[0552] Faza A: [1-(hidroksimetil)ciklopropil]metanol
[0553] LAH (0.28 g, 7.52 mmol) je rastvoren u 10 mL THF-a, i rastvor je ohlađen do -18°C. Dietil 1,1-ciklopropandikarboksilat (1.0 g, 5.37 mmol) u 7 mL THF-a je polako dodat, i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodato je 0.3 mL vode i 0.3 mL 4M NaOH vodenog rastvora. Mešavina je filtrirana Celite-om i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.2 g, 35 %).
[0554] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 3.62 (4H, s), 2.35 (2H, brs), 0.53 (4H, s)
[0556] Faza B: [1-[(4-bromo-2.6-difluoro-fenoksi)metil]ciklopropil]metanol
[0557] [1-(hidroksimetil)ciklopropil]metanol dobijen iz faze A (0.2 g, 1.96 mmol), 4-bromo-2,6-difluorofenol (0.314 g, 1.5 mmol) i trifenilfosfin (0.393 g, 1.5 mmol) su rastvoreni u 24 mL THF-a. Dodat je diizopropil azokarboksilat (0.3 mL, 1.5 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.307 g, 70 %).
[0558] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.08 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, d), 1.84 (1H, t, OH), 0.62 (4H, m)
[0560] Faza C: [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)metil]ciklopropil]metil metansulfonat
[0561] [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)metil]ciklopropil]metanol dobijen iz faze B (0.3 g, 1 mmol) je rastvoren u 5 mL DCM-a, i rastvor je ohlađen do 0 °C. Metansulfonil hlorid (0.09 mL, 1.12 mmol) i TEA (0.21 mL, 1.5 mmol) su sekvencijalno dodati, i mešavina je 40 minuta mešana na 0 °C.5 mL vode je dodato, i mešavina je ekstrahovana sa DCM-om da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.4g, 99 %).
[0562] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.09 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.05 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.73 (2H, m)
[0564] Faza D: 2-[1-1[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)metil]ciklopropil]acetonitril
[0565] [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)metil]ciklopropil]metil metan sulfonat dobijen iz faze C (0.4 g, 1 mmol) je rastvoren u 5 mL DMF-a. Dodat je natrijumcijanid (0.054 g, 1.1 mmol), i reakciona mešavina je 16 sati mešana na 60 °C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dodata je voda i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.205 g, 63 %).
[0566] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.09 (2H, m), 3.98 (2H, s), 2.72 (2H, s), 0.75 (2H, m), 0.70 (2H, m)
[0568] Faza E: 2-[1-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]metil]ciklopropil]acetonitril
[0569] 2-[1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)metil]ciklopropil]acetonitril dobijen iz faze D (0.2 g, 0.67 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.172 g, 0.67 mmol), kalijumacetat (0.266 g, 2.71 mmol) i DPPF (0.019 g, 0.033 mmol) su rastvoreni u 4 mL 1,4-dioksana. Mešavini je dodavan 5 minuta N<2>gas. Dodat je PdCl<2>(dppf)-DCM(0.027 g, 0.033 mmol), i mešavina je 2 sata mešana na 80°C. Mešavina je filtrirana kroz Celite i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.185 g, 79 %).
[0570] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (2H, m), 4.04 (2H, s), 2.75 (2H, s), 1.33 (12H, s), 0.73 (2H, m), 0.68 (2H, m)
[0572] Primer pripreme 31: etil estar 4-[[6-(3-hidroksifenil)-3-piridil]oksi]buterne kiseline
[0573] Faza A: etil estar 4-[(6-bromo-3-piridil)oksilbuterne kiseline
[0574] 2-bromo-5-hidroksipiridin (1.07 g, 6.18 mmol) je rastvoren u 20 mL DMF-a. Dodati su K<2>CO<3>(1.7 g, 12.4 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (1.2 g, 6.18 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dodata je voda i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.67 g, 94 %).
[0575] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 8.04 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.09 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[0577] Faza B: etil estar 4-[[6-(3-hidroksifenil)-3-piridil]oksi]buterne kiseline
[0578] Etil estar 4-[(6-bromo-3-piridil)oksi]buterne kiseline dobijen iz faze A (0.3 g, 1 mmol) i 3-hidroksifenilborna kiselina (0.172 g, 1.25 mmol) su rastvoreni u 3 mL 1,2-dimetoksietana i Na<2>CO<3>(2M vodeni rastvor, 1.6 mL, 3.2 mmol). Mešavini je dodavan N<2>gas 5minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(0.036 g, 0.052 mmol), i reakciona mešavina je 3 sata mešana na 80°C. Dodata je voda i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.129 g, 41 %).
[0579] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 8.34 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.29 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.85 (1H, m), 5.75 (1H, brs), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[0581] Primer pripreme 32: 2'-fenoksi-bifenil-4-ol
[0582] 2-fenoksifenilborna kiselina (0.033 g, 0.15 mmol) i 4-jodofenol (0.034 g, 0.15 mmol) su rastvoreni u 3 mL H<2>O, i mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Dodati su Pd/C (katalitička količina) i K<2>CO<3>(0.064 g, 0.46 mmol), i reakciona mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je 1N HCl i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 55 %).
[0584] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.46(3H, m), 7.25(3H, m), 7.20(1H, m), 7.00(2H, 6.90(2H, m), 6.89(2H, m), 4.65(1H, s)
[0586] Primer pripreme 33: 4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
[0587] Faza A: 3-hloro-2-izopropilsulfanil-piridin
[0588] NaH (60 %) (0.07 g, 1.75 mmol) je na 0°C polako u kapima dodavan izopropiltiolu (0.102 g, 1.351 mmol) rastvorenom u suvom DMF(2 ml). Mešavina je mešana 30 minuta, dodata sudu napunjenom sa 2,3-dihloropiridinom (0.53 g, 3.58 mmol), i mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon dodavanja NH<4>Cl vodenog rastvora, organski sloj je izdvojen ekstrahovanjem sa EtOAc. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/ Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.062 g, 24 %).
[0589] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.35(1H, m), 7.52(1H, m), 6.94(1H, m), 4.05(1H, m), 1.43(6H, d)
[0591] Faza B: 2-izopropilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin
[0592] 3-hloro-2-izopropilsulfanil-piridin dobijen iz faze A (0.02 g, 0.10 mmol) i (4-metoksi-fenil)-borna kiselina (0.024 g, 0.15 mmol) su rastvoreni u DMF-u-u. Mešavini je dodavan 5 minuta N<2>gas. Dodati su Pd<2>(dba)<3>(katalitička količina) i Sphos (katalitička količina), i reakciona mešavina je 16 sati mešana na 80°C. Nakon dodavanja NaCl vodenog rastvora, mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 37 %).
[0593] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.35(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.06(1H, m), 3.84(3H, s), 1.35(6H, d)
[0595] Faza C: 4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
[0596] 2-izopropilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin dobijen iz faze B (0.02 g, 0.07 mmol) je rastvoren u DCM-u-u(3 mL), i rastvor je ohlađen do -78°C. BBr<3>(1.0 M u DCM-u, 0.116 mL, 0.11 mmol) je polako dodat, i mešavina je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, mešavina je ohlađena do -20°C. Metanol je dodat ostatku radi razblaženja. Mešavina je ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijen ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 75 %).
[0597] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.34(1H, m), 7.26(2H, m), 7.02(1H, m), 6.89(2H, m), 4.79(1H, s), 4.05(1H, m), 1.35(6H, d)
[0599] Primer pripreme 34: 3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-ol
[0600] Faza A: 3,5-difluoro-4-metoksi-2'-fenoksi-bifenil
[0601] 2-fenoksifenilborna kiselina (0.045 g, 0.21 mmol)i 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoksi-benzen (0.031 g, 0.14 mmol) su rastvoreni u izopropil alkoholu/vodi (1/1). Dodati su Pd/C(katalitička količina) i Na<3>PO<4>12H<2>O(0.186 g, 0.49 mmol), i mešavina je mešana 1 sat na 80 °. Mešavina je filtrirana kroz Celite, i ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 40 %).
[0602] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, m), 4.00(3H, s)
[0604] Faza B: 3.5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-ol
[0605] 3,5-difluoro-4-metoksi-2'-fenoksi-bifenil dobijen iz faze A (0.026 g, 0.083 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazi C primera pripreme 33 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.018 g, 72 %).
[0606] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.91(2H, m), 5.08(1H, s)
[0608] Primer pripreme 35: 4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
[0609] Faza A: 3-hloro-2-ciklopentilsulfanil-piridin
[0610] Ciklopentil tiol (0.477 g 4.67 mmol) je rastvoren u suvom DMF-u(2 ml) i rastvor je ohlađen do 0°C. NaH(60 %)(0.24 g, 6.03 mmol) je polako dodavan u kapima i mešavina je mešana 30 minuta. Mešavina je dodata u sud napunjen 2,3-dihloropiridinom (0.69 g, 4.67 mmol) i mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. NH<4>Cl vodeni rastvor je dodat reakcionoj mešavini i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/ Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.61 g, 61 %).
[0611] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.33(1H, m), 7.51(1H, m), 6.92(1H, m), 4.09(1H, m), 2.23(2H, m), 1.79(2H, m), 1.66(4H, m)
[0613] Faza B: 2-ciklopentilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin
[0614] 3-hloro-2-ciklopentilsulfanil-piridin dobijen iz faze A (0.057 g, 0.266 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 33 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.046 g, 61 %).
[0615] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.36(3H, m), 7.01(1H, m), 6.96(2H, m), 4.08(1H, m), 3.85(3H, s), 2.19(2H, m), 1.70(2H, m), 1.66(4H, m)
[0617] Faza C: 4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
[0618] 2-ciklopentilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin dobijen iz faze B (0.046 g, 0.161 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazi C primera pripreme 33 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 55 %).
[0619] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.33(3H, m), 7.01(1H, m), 6.98(2H, m), 4.87(1H, s), 4.09(1H, m), 2.18(2H, m), 1.70(2H, m), 1.66(4H, m)
[0621] Primer pripreme 36: 3-jodo-2-fenoksi-piridin
[0622] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.054 g, 0.24 mmol) i Cs<2>CO<3>(0.158 g, 0.266 mmol) ifenol (0.025 g, 0.266 mmol) su rastvoreni u 2 mL DMF-a. Reakciona mešavina je mešana na 80°C 16 sati. Dodat je vodeni rastvor NaCl i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/ Hex = 1/7) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.058 g, 71 %).
[0623] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15(1H, m), 8.08(1H, m), 7.40(2H, m), 7.26(1H, m), 7.15(2H, m), 6.75(1H, m)
[0625] Primer pripreme 37: 3-jodo-2-izopropoksi-piridin
[0626] Izopropil alkohol (0.043 g, 717 mmol) je rastvoren u suvom DMF-u(3 ml), i na 0 °C NaH(60 %)(0.03 g, 0.71 mmol) je polako dodavan u kapima. Mešavina je mešana 30 minuta. Reakciona mešavina je dodata u sud napunjen 2-fluoro-3-jodo-piridinom(0.10 g, 0.44 mmol), i mešana je 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je NH<4>Cl vodeni rastvor, i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 24 %).
[0627] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.59(1H, m), 5.27(1H, m), 1.38(6H, d)
[0629] Primer pripreme 38: 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin
[0630] Ciklopentanol i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.10 g, 0.44 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.091 g, 70 %).
[0631] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.09(1H, m), 7.99(1H, m), 6.59(1H, m), 5.43(1H, m), 2.00(2H, m), 1.94(4H, m), 1.66(2H, m)
[0633] Primer pripreme 39: 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin
[0634] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.065 g, 0.29 mmol), Cs<2>CO<3>(0.19 g, 0.58 mmol) i ciklopentiltiol (0.03 g, 0.291 mmol) su rastvoreni u 2 mL DMF-a. Reakciona mešavina je mešana na 80°C 2 sata. Dodat je vodeni rastvor NaCl i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.053 g, 65 %).
[0635] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.38(1H, m), 7.89(1H, m), 6.68(1H, m), 4.00(1H, m), 2.22(2H, m), 1.80(2H, m), 1.66(4H, m)
[0637] Primer pripreme 40: 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridin
[0638] Ciklopropil-metanol (0.089 g, 1.23 mmol) je rastvoren u suvom DMF-u(2 ml), i na 0°C NaH(60 %)(0.054g, 1.35 mmol) je polako dodavan u kapima. Mešavina je mešana 30 minuta,polako je dodata sudu napunjenom sa 2-fluoro-3-jodo-piridinom (0.137 g, 0.617 mmol) i zatim je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je NH<4>Cl vodeni rastvor i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.141 g, 83 %).
[0639] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.20(2H, d), 1.32(1H, m), 0.60(2H, m), 0.39(2H, m)
[0641] Primer pripreme 41: 2-ciklopropilmetilsulfanil-3-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-piridin
[0642] Faza A: 3-jodo-2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin
[0643] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.42 g, 1.8 mmol) i (4-metoksifenil)metantiol (0.43 g, 2.8 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.56 g, 84%).
[0644] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.93 (1H, m), 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.74 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.79 (3H, s)
[0646] Faza B: 3-(3.5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin
[0647] 3-jodo-2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin dobijen iz faze A (0.1 g, 0.28 mmol) i 2-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan dobijen iz primera pripreme 238 (0.11 g, 0.42 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.08 g, 77%).
[0648] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.47 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.30 (2H, d), 7.07 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.81 (2H, d), 4.38 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.78 (3H, s)
[0650] Faza C: 3-(3.5-difluoro-4-metoksi-fenil)-piridin-2-tiol
[0651] 3-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin dobijen iz faze B (0.033 g, 0.097 mmol) je rastvoren u TFA-u (2 ml). Anizol (0.5 ml) i triflična kiselina (0.2 mL) su polako dodati, i mešavina je 1 sat mešana na 70°C. Na 0 °C, vodeni rastvor natrijumbikarbonata je polako dodat i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, uparen pod smanjenim pritiskom i rekristalizovan sa Et<2>O da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.033 g, 61 %).
[0652] <1>H-NMR (DMSO-d<6>) δ 7.72(1H, m), 7.57(1H, m), 7.42(2H, m), 6.84(1H, m), 3.96 (3H, s)
[0654] Faza D: 2-ciklopropilmetilsulfanil-3-(3.5-difluoro-4-metoksi-fenil)-piridin
[0655] 3-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-piridin-2-tiol dobijen iz faze C (0.033 g, 0.13 mmol) je rastvoren u suvom DMF-u(1.5 ml), i na 0°C NaH(60 %)(0.01 g, 0.195 mmol) je polako dodavan u kapima. Mešavina je mešana 30 minuta. Bromometilciklopropan (0.021 g, 0.156 mmol) je polako dodat na 0 °C, i reakciona mešavina je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. NH<4>Cl vodeni rastvor je dodat, i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex=1/5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.032 g, 82 %).
[0656] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.42(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 4.06(3H, s), 3.12(2H, d), 1.12(1H, m), 0.57(2H, m), 0.29(2H, m)
[0657] Primer pripreme 42: 2-ciklobutilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin
[0658] Faza A: 2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-3-(4-metoksi-fenil)-piridin
[0659] 3-jodo-2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin dobijen iz faze A primera pripreme 41 (0.1 g, 0.28 mmol) i (4-metoksifenil)borna kiselina (0.085 g, 0.56 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.075 g, 79%).
[0660] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.33 (4H, m), 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, d), 6.80 (2H, d), 4.36 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H, s)
[0662] Faza B: 3-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-tiol
[0663] 2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-3-(4-metoksi-fenil)-piridin dobijen iz faze A (0.212 g, 0.628 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazi C primera pripreme 41 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.109 g, 80 %).
[0664] <1>H-NMR (DMSO-d<6>) δ 7.65(1H, m), 7.55(2H, d), 7.48(1H, m), 6.93(2H, d), 6.82(1H, m), 3.78 (3H, s)
[0666] Faza C: 2-ciklobutilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin
[0667] 3-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-tiol dobijen iz faze B (0.212 g, 0.628 mmol), NaH (0.012 g, 0.294 mmol) i bromo-ciklobutan (0.024 g, 0.176 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi D primera pripreme 41 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.0094 g, 24 %).
[0668] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.37(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(3H, m), 4.42(1H, m), 3.86(3H, s), 2.49(2H, m), 2.03(4H, m)
[0670] Primer pripreme 43: 2-ciklopropilmetilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin
[0671] 2-(4-metoksi-benzilsulfanil)-3-(4-metoksi-fenil)-piridin dobijen iz faze A primera pripreme 42 (0.04 g, 0.184 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazama C i D primera pripreme 41 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 44 %).
[0672] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.37(3H, m), 7.02(3H, m), 4.09(2H, m), 3.86(3H, s), 1.09(1H, m), 0.54(2H, m), 0.27(2H, m)
[0674] Primer pripreme 44: 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin
[0675] Faza A: ciklobutantiol
[0676] Magnezijum (0.99 g, 40.74 mmol) je rastvoren u THF-u (20 mL). Na 50°C, ciklobutilbromid (5.0 g, 37.03 mmol) u THF-u(5 mL) je polako dodat i mešavina je mešana 2 sata pod refluksom. Na 0°C, sumpor (1.06 g, 33.33 mmol) je polako dodat i mešavina je mešana 2 sata na 50°C. Na 0°C, LAH (0.843 g, 22.22 mmol) je polako dodat i mešavina je mešana 30 minuta pod refluksom. Na 0°C, vodeni rastvor amonijakhlorida (20 mL) i IN HCl (20 mL) je korišćen za završetak reakcije. Mešavina je ekstrahovana sa Et<2>O (30 ml*3) da bi se izdvojili organski slojevi. Organski slojevi su osušeni sa MgSO<4>i korišćeni za sledeću reakciju.
[0678] Faza B: 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin
[0679] Ciklobutantiol dobijen iz faze A (0.069 g, 0.782 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.1 g, 0.43 mmol) su rastvoreni u DMF-u (3 mL). Dodat je Cs<2>CO<3>(0.26 g, 0.86 mmol), i reakciona mešavina je mešana uz zagrevanje na 80°C. Dodat je NaCl vodeni rastvor i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.115 g, 91 %).
[0680] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.36(1H, m), 7.90(1H, m), 6.69(1H, m), 4.33(1H, m), 2.54(2H, m), 2.14(2H, m), 2.05(2H, m)
[0682] Primer pripreme 45: 3-(4-metoksi-fenil)-2-propilsulfanil-piridin
[0683] 3-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-tiol dobijen iz faze B primera pripreme 42 (0.053 g, 0.243 mmol), NaH (0.02 g, 0.487 mmol) i 1-jodo-propan (0.049 g, 0.292 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi D primera pripreme 41 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 36 %).
[0684] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.36(3H, m), 7.03(1H, m), 6.98(2H, m), 3.86(3H, s), 3.13 (2H, m), 1.68(2H, m), 1.01(3H, m)
[0686] Primer pripreme 46: 1-bromo-2-izopropoksi-benzen
[0687] 2-bromo-fenol (0.373 g, 2.15 mmol) i 2-bromo-propan (0.291 g, 2.371 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.257 g, 55 %).
[0688] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.52(1H, m), 7.25(1H, m), 6.91(1H, m), 6.80(1H, m), 4.54(1H, m), 1.38(6H, d)
[0690] Primer pripreme 47: 1-bromo-2-ciklobutoksi-benzen
[0691] 2-bromo-fenol (0.235 g, 1.35 mmol) i bromo-ciklobutan (0.201 g, 1.49 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.061 g, 19 %).
[0692] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.53(1H, m), 7.19(1H, m), 6.76(1H, m), 6.80(1H, m), 4.68(1H, m), 2.46 (2H, m), 2.27(2H, m), 1.88(1H, m), 1.68(1H, m)
[0694] Primer pripreme 48: 1-bromo-2-ciklopropilmetoksi-benzen
[0695] 2-bromo-fenol (0.235 g, 1.35 mmol) i bromometil-ciklopropan (0.201 g, 1.49 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.267 g, 86 %).
[0696] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.54(1H, m), 7.22(1H, m), 6.90(1H, m), 6.83(1H, m), 3.89 (2H, d), 1.31(1H, m), 0.63(2H, m), 0.40(2H, m)
[0697] Primer pripreme 49: 1-bromo-2-ciklopentoksi-benzen
[0698] 2-bromo-fenol (0.366 g, 2.11 mmol) i bromo-ciklopentan (0.341 g, 2.32 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.369 g, 72 %).
[0699] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.51(1H, m), 7.25(1H, m), 6.88(1H, m), 6.78(1H, m), 4.80(1H, m), 1.88(6H, m), 1.65(2H, m)
[0701] Primer pripreme 50: etil estar 4-bromo-2-metil-buterne kiseline
[0702] Faza A: etil estar (E)-4-benziloksi-2-metil-2-butenoične kiseline
[0703] Benziloksi-acetaldehid (0.95 g, 6.35 mmol) je rastvoren u benzenu (21 mL), na sobnoj temperaturi, dodat je (1-etoksikarboniletiliden)trifenilfosporan (2.76 g, 7.63 mmol). Mešavina je 16 sati mešana na 70°C. Nakon završetka reakcije, mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.31 g, 94 %).
[0704] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.35(5H, m), 6.86(1H, m), 4.54(2H, s), 4.19(4H, m), 1.81(3H, m), 1.28(3H, m)
[0706] Faza B: etil estar 4-hidroksi-2-metil-buterne kiseline
[0707] Etil estar (E)-4-benziloksi-2-metil-2-butenoične kiseline dobijen iz faze A (1.31 g, 5.97 mmol) je rastvoren u EtOAc/MeOH(8/2)(20 mL), i dodat je 10% Pd/C(0.13 g). Mešavina je mešana 12 sati pod H<2>atmosferom na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, mešavina je filtrirana Celite-om, koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.726 g, 98 %).
[0708] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 4.13(2H, m), 3.68(2H, m), 2.62(1H, m), 1.19(1H, m), 1.70(1H, m), 1.56(1H, m), 1.24(3H, m), 1.18(3H, d)
[0710] Faza C: etil estar 4-bromo-2-metil-buterne kiseline
[0711] NBS (2.14 g, 12.05 mmol) je rastvoren u DCM-u (10 ml), i dodat je trifenilfosfin (2.94 g, 11.22 mmol). Mešavina je mešana 10 minuta. A zatim su dodati piridin (0.38 g, 4.80 mmol) i etil estar 4-hidroksi-2-metil-buterne kiseline (0.586 g, 4.00 mmol) dobijen iz faze B. Mešavina je mešana 16 sati. Nakon završetka reakcije, mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent, EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobila smanjena količina naslovnog jedinjenja (0.061 g, 7.3%).
[0712] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 4.13(2H, m), 3.41(2H, m), 2.67(1H, m), 2.27(1H, m), 1.91(1H, m), 1.26(3H, m), 1.19(3H, d)
[0714] Primer pripreme 51: 4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenol
[0715] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.193 g, 0.66 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (0.254 g, 0.992 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u fazi A primera 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.078 g, 40 %).
[0716] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.39(1H, m), 7.30(1H, m), 6.98(3H, m), 5.15(1H, s), 4.40(1H, m), 2.49(2H, m), 2.02(4H, m)
[0718] Primer pripreme 52: etil estar 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksimetil]-ciklopropankarboksilne kiseline
[0719] Faza A: etil estar (E/Z)-4-benziloksi-but-2-pelargonska kiselina
[0720] Benziloksi-acetaldehid (0.95 g, 6.35 mmol) i etil 2-(trifenilfosforaniliden)acetat (1.36 g, 3.92 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (E/Z mešavina) (0.043 g, 40 %).
[0721] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.34(5H, m), 6.96(0.62H, m), 6.42(0.38H, m), 6.13(0.62H, m), 5.82(0.38H, m), 4.56(2H, s), 4.19(4H, m), 1.27(3H, m)
[0723] Faza B: etil estar 2-benziloksimetil-ciklopropankarboksilne kiseline
[0724] Nakon što je etil estar (E/Z)-4-benziloksi-but-2-pelargonske kiseline (0.36 g, 1.63 mmol) dobijen u fazi A rastvoren u THF-u (5 mL), dodat je diazometan (30 mL, 8.23 mmol, 0.25M Et<2>O). Nakon što je reaktant ohlađen do 0-5°C, polako je dodat paladijum(II) acetat (0.022 g, 0.098 mmol), i mešavina je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.119 g, 31 %).
[0725] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32(5H, m), 4.51(2H, s), 4.10(2H, m), 3.41(2H, m), 1.70(1H, m), 1.55(1H, m), 1.24(4H, m), 0.85(1H, m)
[0727] Faza C: etil estar 2-hidroksimetil- ciklopropankarboksilne kiseline
[0728] Etil estar 2-benziloksimetil-ciklopropankarboksilne kiseline (0.119 g, 0.50 mmol) dobijen u fazi B je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 91 %).
[0729] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 4.13(2H, s), 3.60(1H, m), 3.50(1H, m), 1.70(1H, m), 1.55(2H, m), 1.20(4H, m), 0.85(1H, m)
[0731] Faza D: etil estar 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksimetil]-ciklopropankarboksilne kiseline
[0732] Nakon što su etil estar 2-hidroksimetil-ciklopropankarboksilne kiseline (0.067 g, 0.46 mmol) dobijen u fazi C, 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (0.118 g, 0.46 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 2 i trifenilfosfin (0.121 g, 0.46 mmol) rastvoreni u THF-u (5 mL), dodat je diizopropil azokarboksilat, i mešavina je 16 sati mešana na sobnoj temperaturi. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.084 g, 47 %).
[0733] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28(2H, m), 4.11(3H, m), 4.00(1H, m), 1.85(1H, m), 1.60(1H, m), 1.29(12H, s), 1.25(4H, m), 0.85(1H, m)
[0735] Primer pripreme 53: etil estar 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-buterne kiseline
[0736] Faza A: 4-bromo-2.5-difluoro-fenol
[0737] 2,5-difluoro-fenol (0.70 g, 2.4 mmol) je rastvoren u hloroformu (18 mL), i bromin (0.431 g, 5.4 mmol) rastvoren u hloroformu (2 mL) je dodat u kapima na 0°C. Mešavina je izreagovana 16 sati, a reakcija završena dodavanjem NaS<2>O<3>vodenog rastvora. Reaktant je razblažen vodom, i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>i nastavljeno je sa sledećom fazom.
[0738] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.25(1H, m), 6.83(1H, m), 5.23(1H, s)
[0740] Faza B: etil estar 4-(4-bromo-2.5-difluoro-fenoksi)-buterne kiseline
[0741] 4-bromo-2,5-difluoro-fenol (0.865 g, 4.13 mmol) dobijen u fazi A je izreagovan na isti način kao u fazi A primera 38 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.07 g, 79 %).
[0742] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.24(1H, m), 6.78(1H, m), 4.15(2H, q), 4.05(2H, t), 2.53(2H, t), 2.13(2H, m), 1.25(3H, t)
[0744] Faza C: etil estar 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksil-buterne kiseline
[0745] Etil estar 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenoksi)-buterne kiseline (1.07g, 3.31mmol) dobijen u fazi B, bis(pinakolato)dibor (0.88 g, 3.47 mmol), kalijumacetat (1.30 g, 13.24 mmol) i DPPF (0.092 g, 0.16 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (20 mL), mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta, zatim je dodat PdCl<2>(dppf)-DCM (0.135 g, 0.16 mmol). Reaktant je mešan 16 sati na 80°C, i filtriran upotrebom celite-a, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.727 g, 59 %).
[0746] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.37(1H, m), 6.16(1H, m), 4.13(2H, q), 4.06(2H, t), 2.52(2H, t), 2.14(2H, m), 1.30(12H, s), 1.25(3H, t)
[0748] Primer pripreme 54: etil estar 4-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilbuterne kiseline
[0749] 4-bromo-3,5-difluoro-fenol (1.1 g, 5.26 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (1.03 g, 5.26 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 4 da bi se dobio etil estar 4-(4-bromo-3,5-difluoro-fenoksi)-buterne kiseline (0.90 g, 54 %).
[0750] Zatim su, etil estar 4-(4-bromo-3,5-difluoro-fenoksi)-buterne kiseline (0.37 g, 1.15 mmol) i bis(pinakolato)dibor (0.35 g, 1.37 mmol) izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 4 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.10 g, 24 %).
[0751] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 6.38(2H, m), 4.15(2H, q), 3.98(2H, t), 2.49(2H, t), 2.11(2H, m), 1.35(12H, s), 1.26(3H, t)
[0753] Primer pripreme 55: 4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenol
[0754] 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.52 g, 1.8 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 i 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (0.46 g, 1.8 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.35 g, 67 %).
[0755] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14(1H, m), 7.56(1H, m), 7.17(2H, m), 6.93(1H, m), 5.96(1H, bs), 5.51(1H, m), 1.94(2H, m), 1.82(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(2H, m)
[0757] Primer pripreme 56: 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil) fenoksi]buterna kiselina
[0758] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (1.7 g, 5.01 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.5 g, 96 %).
[0759] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.22(1H, m), 7.82(1H, m), 7.29(1H, m), 7.15(2H, m), 4.27(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m)
[0761] Primer pripreme 57: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-formil-piridin-2-il)-fenoksi]-buterna kiselina [0239] 6-bromo-piridin-2-karbaldehid (0.50 g, 2.7 mmol) i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (1.0 g, 2.7 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.40 g, 43 %).
[0762] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 10.1 (1H, s), 7.93(2H, m), 7.86(1H, d), 7.69(2H, m), 4.27(2H, t), 4.16(2H, q), 2.62(2H, t), 2.13(2H, m), 1.28(3H, t)
[0764] Primer pripreme 58: 3-jodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin
[0765] Tetrahidro-piran-4-ol (0.45 g, 4.44 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.66 g, 2.96 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.80 g, 89 %).
[0766] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.07(1H, d), 8.01(1H, d), 6.63(1H, m), 5.30(1H, m), 4.01(2H, m), 3.68(2H, m), 2.04(2H, m), 1.85(2H, m)
[0767] Primer pripreme 59: 3-jodo-2-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-piridin
[0768] Tetrahidro-furan-3-ol (0.39 g, 4.44 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.66 g, 2.96 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.68 g, 80 %).
[0769] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08(1H, m), 8.03(1H, m), 6.65(1H, m), 5.53(1H, m), 4.12(1H, m), 4.06(1H, m), 3.94(2H, m), 2.23(2H, m)
[0771] Primer pripreme 60: 1-ciklobutoksi-3-jodo-benzen
[0772] Nakon što je 3-jodofenol (0.5 g, 2.27 mmol) rastvoren u CH<3>CN (5 mL), dodati su Cs<2>CO<3>(2.22 g, 6.81 mmol) i bromociklobutan (0.21 mL, 2.27 mmol). Mešavina je 10 sati mešana na 80-85°C, i reaktant je ohlađen i filtriran upotrebom celite-a. Ostatak je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/Hex = 1/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.45 g, 72 %).
[0773] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.25-7.20(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.88-1.77(m, 1H), 1.70-1.57(m, 1H)
[0775] Primer pripreme 61: 2-ciklobutilmetoksi-3-jodo-piridin
[0776] Ciklobutil-metanol (0.37 g, 4.31 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.60 g, 2.69 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.75 g, 96 %).
[0777] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08 (1H, m), 8.02(1H, m), 6.63(1H, m), 4.29(2H, d), 2.79(1H, m), 2.12(2H, m), 1.96(4H, m)
[0779] Primer pripreme 62: 2-ciklopropoksi-3-jodo-piridin
[0780] Ciklopropanol (0.20 g, 3.43 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.51 g, 2.29 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.30 g, 50 %).
[0781] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16(1H, d), 8.01(1H, d), 6.68(1H, m), 4.30(1H, m), 0.82(4H, m)
[0783] Primer pripreme 63: 2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
[0784] Faza A: 3-(3.5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-izopropilsulfanil-piridin
[0785] 3-hloro-2-izopropilsulfanil-piridin (0.04 g, 0.213 mmol) dobijen u fazi A primera pripreme 33 i 2-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (0.086 g, 0.139 mmol) dobijen u primeru pripreme 238 su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 33 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015 g, 24 %).
[0786] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 4.05(4H, m), 1.37(6H, d)
[0788] Faza B: 2.6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
[0789] 3-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-izopropilsulfanil-piridin (0.015 g, 0.05 mmol) dobijen u fazi A je izreagovan na isti način kao u fazi C primera pripreme 33 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.012 g, 85 %).
[0790] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 5.25(1H, s), 4.06(1H, m), 1.37(6H, d)
[0792] Primer pripreme 64: N-ciklopentil-3-jodo-piridin-2-amin
[0793] Pošto su 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol), ciklopentilamin (0.34 g, 4 mmol) i diizopropil etilamin (0.46 mL, 2.68 mmol) rastvoreni u CH<3>CN (3.3 mL), mešavina je 2 sata mešana na 110°C pomoću mikrotalasa. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.155 g, 40%).
[0794] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.07 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 4.30 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.75 (2H,m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m)
[0796] Primer pripreme 65: 6-hloro-N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amin
[0797] 2,6-dihloropiridin (0.15 g, 10 mmol), ciklopropil metanamin (1.3 mL, 15 mmol), (2-bifenil)di-tertbutilfosfin (0.15 g, 0.5 mmol) i natrijum tert - butoksid (1.44 g, 15 mmol) su rastvoreni u toluenu (50 mL), paladijum(II) acetat (0.11 g, 0.05 mmol) je polako dodat, i mešavina je 6 sati mešana na 80°C. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.21 g, 8.8%).
[0798] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.24 (1H, d), 3.10 (2H, m), 1.06 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.25 (2H, m)
[0800] Primer pripreme 66: 3-jodo-N-izopropil-piridin-2-amin
[0801] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.15 g, 0.67 mmol) i propan-2-amin (0.17 mL, 2 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 64 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.047 g, 27%).
[0802] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.06 (1H, m), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.73 (1H, brs), 4.20 (1H, m), 1.25 (6H, d)
[0804] Primer pripreme 67: N-ciklopropil-3-jodo-piridin-2-amin
[0805] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.15 g, 0.67 mmol) i ciklopropanamin (0.14 mL, 2 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 64 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 8%).
[0806] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.82 (1H, m), 6.37 (1H, m), 5.17 (1H, brs), 2.78 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.56 (2H, m)
[0808] Primer pripreme 68: tert-butil N-(6-bromo-2-piridil)karbamat
[0809] 6-bromo-piridin-2-ilamin (0.717 g, 4.14 mmol), TEA (0.75 mL, 5.39 mmol) i dimetil aminopiridin (0.1 g, 0.83 mmol) su rastvoreni u DCM-u (6 mL), tert - butoksiugljenikil tert-butil karbonat (1.08 g, 4.96 mmol) rastvoren u DCM-u (1.4 mL) je polako dodat na sobnoj temperaturi. Mešavina je 3 sata mešana na sobnoj temperaturi, i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.648 g, 57 %).
[0810] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.88 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.20 (1H, brs), 7.12 (1H, d), 1.51 (9H, s)
[0812] Primer pripreme 69: tert-butil N-(6-bromo-2-piridil)-N-izopropil-karbamat
[0813] Nakon što je tert-butil N-(6-bromo-2-piridil)karbamat (0.2 g, 0.73 mmol) dobijen u primeru pripreme 68 rastvoren u DMF-u (2.5 mL), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.048 g, 1.1 mmol) je polako dodat, i mešavina 30 minuta je mešana na sobnoj temperaturi. Dodat je 2-bromopropan (0.14 mL, 1.46 mmol), i mešavina 16 sati je mešana na sobnoj temperaturi. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, dodat sa vodenim rastvorom amonijakhlorida a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 26 %).
[0814] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.84 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.30 (6H, d)
[0816] Primer pripreme 70: N-ciklopentil-2-jodo-anilin
[0817] Nakon što je 2-jodoanilin (0.39 g, 1.78 mmol) rastvoren u dihloroetanu (6 mL), dodati su ciklopentanon (0.15 g, 1.78 mmol) i sirćetna kiselina (0.11 mL, 1.96 mmol), i mešavina je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.56 g, 2.67 mmol), i mešavina je mešana 5 sati. Reaktant je razblažen vodom i ekstrahovan DCM-om. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.12 g, 23 %).
[0818] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.64 (1H, d), 7.18 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.40 (1H, t), 4.14 (1H, brs), 3.80 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.53 (2H, m)
[0820] Primer pripreme 71: 3-bromo-N-ciklopentil-anilin
[0821] 3-bromoanilin (0.306 g, 1.78 mmol) i ciklopentanon (0.15 g, 1.78 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.347 g, 81%).
[0822] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 6.98 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.49 (1H, m), 3.77 (2H, m), 2.02 (2H, m) 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.45 (2H, m)
[0824] Primer pripreme 72: 2-jodo-N-propil-anilin
[0825] 2-jodoanilin (0.5 g, 2.3 mmol) i propanal (0.22 mL, 3.0 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.39 g, 60%).
[0826] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.65 (1H, d), 7.20 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.42 (1H, t), 4.15 (1H, brs), 3.12 (2H, q), 1.70 (2H, m), 1.03 (3H, t)
[0827] Primer pripreme 73: N-(ciklopropilmetil)-2-jodo-anilin
[0828] 2-jodoanilin (0.5 g, 2.3 mmol) i ciklopropankarbaldehid (0.2 mL, 2.76 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.5 g, 80%).
[0829] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.66 (1H, d), 7.20 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.43 (1H, t), 4.27 (1H, brs), 3.00 (2H, m), 1.15 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.28 (2H, m)
[0831] Primer pripreme 74: 2-jodo-N-izopropil-anilin
[0832] 2-jodoanilin (0.5 g, 2.3 mmol) i aceton (0.25 mL, 3.42 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.4 g, 66%).
[0833] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.69 (1H, d), 7.23 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.45 (1H, t), 4.03 (1H, brs), 3.70 (1H, m), 1.31 (6H, d)
[0835] Primer pripreme 75: 2-bromo-N-ciklobutil-anilin
[0836] Nakon što su 1,2-dibromobenzen (0.3 g, 1.27 mmol), ciklobutilamin (0.22 mL, 2.54 mmol), Cs<2>CO<3>(0.83 g, 2.54 mmol) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.073 mg, 0.13 mmol) rastvoreni u 1,4-dioksanu (12 mL), dodat je Pd<2>(dba)<3>(0.03 g, 0.03 mmol) i mešavina 16 sati je mešana pod refluksom. Reaktant je filtriran upotrebom celite-a i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.136 g, 47%).
[0837] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (1H, d), 7.15 (1H, t), 6.54 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 3.92 (1H, m), 2.45 (2H, m), 1.87 (4H, m)
[0839] Primer pripreme 76: 3-bromo-N-(ciklopropilmetil)anilin
[0840] 3-bromoanilin (0.5 g, 2.9 mmol) i ciklopropankabaldehid (0.26 mL, 3.48 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.413 g, 62%).
[0841] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 6.99 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.73 (1H, m), 6.51 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 2.93 (2H, d), 1.07 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.24 (2H, m)
[0843] Primer pripreme 77: 3-bromo-N-izopropil-anilin
[0844] 3-bromoanilin (0.5 g, 2.9 mmol) i aceton (0.43 mL, 5.8 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.6 g, 96%).
[0845] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.00 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.46 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.51 (1H, brs), 1.20 (6H, d)
[0847] Primer pripreme 78: 1-(3-bromofenil)pirolidin
[0848] Nakon što su 1,3-dibromobenzen (1.0 g, 4.24 mmol), pirolidin (0.43 mL, 5.0 mmol), natrijum tertbutoksid (1.14 g, 11.87 mmol) i BINAP (0.2 g, 0.32 mmol) rastvoreni u toluenu (17 mL), dodat je Pd<2>(dba)<3>(0.097 g, 0.1 mmol) i mešavina je mešana pod refluksom 4 sata. Reaktant je filtriran upotrebom celite-a i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.52 g, 54%).
[0849] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.05 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.26 (4H, m), 2.00 (4H, m)
[0851] Primer pripreme 79: 3-bromo-N-propil-anilin
[0852] 3-bromoanilin (1.45 g, 8.42 mmol) i propanal (0.49 g, 8.42 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.22 g, 12%).
[0853] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 6.99 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.50 (1H, m), 3.70 (1H, brs), 3.05 (2H, t), 1.66 (2H, m), 1.00 (3H, t)
[0855] Primer pripreme 80: 3-bromo-N-ciklobutil-anilin
[0856] 1,3-dibromobenzen (0.45 mL, 3.7 mmol) i ciklobutilamin (0.53 g, 7.45 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 75 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 3%).
[0857] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.00 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.66 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.87 (2H, m), 2.42 (2H, m), 1.81 (4H, m)
[0859] Primer pripreme 81: 2-bromo-4-hloro-N-ciklopentil-anilin
[0860] 2-bromo-4-hloroanilin (0.508 g, 2.46 mmol) i ciklopentanon (0.207 g, 2.46 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.083 g, 12%).
[0861] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.25 (1H, brs), 3.76 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.50 (2H, m)
[0863] Primer pripreme 82: N-ciklopentil-f-fluoro-2-jodo-anilin
[0864] f-fluoro-2-jodo-anilin (2.0 g, 18 mmol) i ciklopentanon (0.195 g, 2.32 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 70 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.19 g, 27%).
[0865] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.52 (1H, m), 3.93 (1H, brs), 3.75 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.51 (2H, m)
[0867] Primer pripreme 83: ciklopenten-1-il trifluorometansulfonat
[0868] Ciklopentanon (0.3 g, 3.6 mmol) je rastvoren u THF-u (10 mL), i mešavina je ohlađena do -78°C. Litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0M u THF-u, 3.3 mL, 3.3 mmol) je polako dodat, i mešavina je mešana 50 minuta. N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) (1.17 g, 3.27 mmol) je polako dodat, i mešavina je mešana 16 sati. Reaktant je dodat sa vodenim rastvorom amonijakhlorida a zatim je ekstrahovana sa Et<2>O.
[0869] Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen je hromatografijom na koloni, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom na 20°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.196 g, 27%).
[0870] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 5.63 (1H, m), 2.57 (2H,m), 2.42 (2H, m), 2.03 (2H, m)
[0872] Primer pripreme 84: 1-(ciklopenten-1-il)-3-nitro-benzen
[0873] Nakon što su ciklopenten-1-il trifluorometansulfonat (0.525 g, 2.43 mmol) dobijen u primeru pripreme 83 i (3-nitrofenil)borna kiselina (0.81 g, 4.86 mmol) dodati sa IN NaOH vodenim rastvorom (7.29 mL, 7.29mmol) i 1,4-dioksanom (24 mL), mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta, zatim su dodati PdCl<2>(dppf)-DCM (0.10 g, 0.12 mmol) i DPPF (0.067 g, 0.12 mmol), i mešavina je mešana pod refluksom 16 sati. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc, i osušen sa MgSO<4>. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.055 g, 12%).
[0874] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.24 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, t), 6.35 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.07 (2H, m)
[0876] Primer pripreme 85: 3-ciklopentilanilin
[0877] 1-(ciklopenten-1-il)-3-nitro-benzen (0.073 g, 0.39 mmol) dobijen u primeru pripreme 84 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 95%).
[0878] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.05 (1H, t), 6.66 (1H, d), 6.58 (1H, m), 6.52 (1H, m), 3.59 (2H, brs), 2.90 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.55 (2H, m)
[0880] Primer pripreme 86: 1-ciklopentil-3-jodo-benzen
[0881] Nakon što je 3-ciklopentilanilin (0.06 g, 0.37 mmol) dobijen u primeru pripreme 85 rastvoren u 6M HCl vodenom rastvoru (1.9 mL), natrijumnitrit (0.5M vodeni rastvor, 1.2 mL, 0.6 mmol) je polako dodat na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C 10 minuta, i polako dodata sa kalijumjodidom (1.0M vodeni rastvor, 0.9 mL, 0.9 mmol), a zatim mešavina je mešana 40 minuta. Nakon što je vodeni rastvor natrijumbikarbonata dodat da bi se pH rastvora podesila na 10, reaktant je ekstrahovan sa EtOAc, i organski sloj je osušen sa MgSO<4>da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.07 g, 70%).
[0882] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.00 (1H, t), 2.92 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.58 (2H, m)
[0884] Primer pripreme 87: 1-bromo-3-(ciklopentilmetil)benzen
[0885] Ciklopentil magnezijum bromid (2.0M u Et<2>O, 2.4 mL, 4.8 mmol) je dodat sa katlitičkim bakar(I)jodidom na 0°C, i mešavina je mešana 30 minuta.1-bromo-3-(bromometil)benzen (1.0 g, 4 mmol) rastvoren u THF-u (10 mL) je polako dodat, i mešavina je mešana 16 sati. Reaktant je dodat sa vodenim rastvorom kalijum dihidrogen fosfata i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.116 g, 12%).
[0886] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.09 (1H, m), 2.57 (2H, d), 2.06 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.17 (2H, m)
[0888] Primer pripreme 88: 1-bromo-2-(ciklopentilmetil)benzen
[0889] 1-bromo-2-(bromometil)benzen (1.0 g, 4 mmol) je izreagovan na isti način kao u primeru pripreme 87 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.24 g, 25%).
[0890] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.51 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.03 (1H, m), 2.74 (2H, d), 2.20 (1H, m), 1.68 (4H, m), 1.26 (4H, m)
[0892] Primer pripreme 89: 2-bromo-6-(bromometil)piridin
[0893] Nakon što su (6-bromo-2-piridil)metanol (0.768 g, 4.08 mmol) i trifenilfosfin (1.12 g, 4.28 mmol) rastvoreni u DCM-u (7 mL), dodat je ugljenik tetrabromid (1.48 g, 4.45 mmol) na 0°C, i mešavina je zatim mešana 2 sata. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.527 g, 51%).
[0894] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.55 (1H, t), 7.42 (2H, m), 4.49 (2H, s)
[0896] Primer pripreme 90: 2-bromo-6-(dietoksifosforilmetil)piridin
[0897] Nakon što su 2-bromo-6-(bromometil)piridin (0.527 g, 2.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 89 i trietilfosfit(0.36mL, 2.1 mmol) rastvoreni u toluenu (4 mL), mešavina je mešana pod refluksom 5 dana, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.718 g, 99%).
[0898] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (1H, t), 7.37 (2H, m), 4.10 (4H, m), 3.38 (2H, d), 1.29 (6H, t)
[0900] Primer pripreme 91: 2-bromo-6-(ciklopentilidenmetil)piridin
[0901] Nakon što su 2-bromo-6-(dietoksifosforilmetil)piridin (0.24 g, 0.7 mmol) dobijen u primeru pripreme 90 i ciklopentanon (0.058 mg, 0.7 mmol) rastvoreni u THF-u (3.5 mL), litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0M u THF-u, 0.84 mL, 0.84 mmol) je polako dodat, i mešavina je mešana 4 sata. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.115 g, 68%).
[0902] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.40 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (2H, m)
[0903] Primer pripreme 92: 1-bromo-2-(ciklobutilmetil)benzen
[0904] 1-bromo-2-(bromometil)benzen (0.4 g, 1.6 mmol) i Ciklobutil magnezijum bromid (1.0M u THF-u) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 87 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 17%).
[0905] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, m), 2.83 (2H, d), 2.67 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.75 (2H, m)
[0906] Primer pripreme 93: 1-bromo-3-(ciklobutilmetil)benzen
[0907] 1-bromo-3-(bromometil)benzen (0.4 g, 1.6 mmol) i ciklobutil magnezijum bromid (1.0M u THF-u) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 87 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03g, 8%).
[0908] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.05 (1H, m), 2.66 (2H, d), 2.55 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.71 (2H, m)
[0910] Primer pripreme 94: 2-bromo-6-(ciklobutilidenmetil)piridin
[0911] 2-bromo-6-(dietoksifosforilmetil)piridin (0.225 g, 0.73 mmol) dobijen u primeru pripreme 90 i ciklobutanon (0.051 g, 0.73 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 91 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 61%).
[0912] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.42 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.18 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.13 (2H, m)
[0914] Primer pripreme 95: 1-(ciklopenten-1-il)-2-nitro-benzen
[0915] Ciklopenten-1-il trifluorometansulfonat (0.196 g, 0.9 mmol) dobijen u primeru pripreme 83 i (2-nitrofenil)borna kiselina (0.226 g, 1.36 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.085 g, 50%).
[0916] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.74 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.35 (2H, m), 5.84 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.02 (2H, m)
[0918] Primer pripreme 96: 2-ciklopentilanilin
[0919] 1-(ciklopenten-1-il)-2-nitro-benzen (0.085 g, 0.45 mmol) dobijen u primeru pripreme 95 je izreagovan na isti način kao u primeru pripreme 85 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.061 g, 84%).
[0920] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.13 (1H, d), 7.01 (1H, t), 6.75 (1H, t), 6.68 (1H, d), 3.66 (2H, brs), 2.98 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.69 (4H, m)
[0922] Primer pripreme 97: 1-ciklopentil-2-jodo-benzen
[0923] 2-ciklopentilanilin (0.061 g, 0.38 mmol) dobijen u primeru pripreme 96 je izreagovan na isti način kao u primeru pripreme 85 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 65%).
[0924] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.91 (1H, m), 7.27 (2H, m), 6.87 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m)
[0926] Primer pripreme 98: 2-bromo-6-ciklopentil-piridin
[0927] Nakon što su 2,6-dibromopiridin (0.41 g, 1.73 mmol), bakar(I) jodid (0.078 g, 0.41 mmol) i PdCl<2>(dppf)-DCM (0.167 g, 0.20 mmol) rastvoreni u THF-u (3.5 mL), mešavini je dodavan N<2>gas 5 minuta. Reaktant je polako dodat sa ciklopentilcink bromidom (0.5M u THF-u, 4.1 mL, 2.05 mmol), i mešavina je 16 sati mešana na sobnoj temperaturi. Reaktant je dodat sa Hex-om i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.175 g, 44%).
[0928] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.42 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.12 (1H, d), 3.14 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.79 (6H, m)
[0930] Primer pripreme 99: 3-benziloksi-2-metil-piridin
[0931] Nakon što je 2-metilpiridin-3-ol (1.25 g, 11 mmol) dodat sa CH<3>CN (32 mL) i tetrabutilamonijak hidroksidom (40 mas.% vodeni rastvor, 2.97 g, 11 mmol), mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i dodat sa bromometilbenzenom (1.37 mL, 11 mmol) i CH<3>CN (63 mL), i mešavina je mešana pod refluksom 4 sata. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.94 g, 88%).
[0932] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08 (1H, m), 7.41 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.07 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.53 (3H, s)
[0934] Primer pripreme 100: 3-benziloksipiridin -2-karbaldehid
[0935] Nakon što je 3-benziloksi-2-metil-piridin (0.36 g, 1.8 mmol) dobijen u primeru pripreme 99 rastvoren u 1,4-dioksanu (30 mL), dodat je selenijumdioksid (0.4 g, 3.6 mmol), i mešavina je mešana pod refluksom 4 dana. Reaktant je dodat sa vodenim rastvorom natrijumbikarbonata a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.29 g, 75%).
[0936] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 10.44 (1H, s), 8.41 (1H, m), 7.40 (7H, m), 5.26 (2H, s)
[0938] Primer pripreme 101: 3-benziloksi-2-(2-metilprop-1-enil)piridin
[0939] Izopropiltrifenilfosfonijum jodid (0.7 g, 1.6 mmol) je dodat sa THF-om (10 mL), i ohlađen do 0°C. Nakon što je litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0M u THF-u, 1.6 mL, 1.6 mmol) polako dodat, mešavina je mešana 10 minuta, i polako je dodat 3-benziloksipiridin-2-karbaldehid (0.29 g, 1.35 mmol) dobijen u primeru pripreme 100 rastvoren u THF-u (5 mL). Mešavina je 2 sata mešana na sobnoj temperaturi, dodata sa vodenim rastvorom amonijakhlorida, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03g, 9%).
[0940] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.19 (1H, m), 7.37 (5H, m), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, m), 6.57 (1H, s), 5.09 (2H, s), 2.08 (3H, s), 1.97 (3H, s)
[0942] Primer pripreme 102: 2-izobutilpiridin-3-ol
[0943] 3-benziloksi-2-(2-metilprop-1-enil) piridin (0.03 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 101 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 99%).
[0944] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.00 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.34 (1H, m), 2.90 (2H, d), 2.54 (1H, m), 0.94 (6H, d)
[0946] Primer pripreme 103: (2-izobutil-3-piridil) trifluorometan sulfonat
[0947] 2-izobutilpiridin-3-ol (0.023 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 102 je dodat sa DCM-om (0.8 mL), TEA-om (0.023 mL, 0.17 mmol) i N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) (0.06 g, 0.17 mmol), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reaktantu je dodata voda, i ekstrahovan sa DCM-om, a zatim je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 40%).
[0948] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.57 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.25 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.22 (1H, m), 0.95 (6H, d)
[0950] Primer pripreme 104: 3-benziloksi-2-bromo-piridin
[0951] 2-bromo-3-piridol (10 g, 57 mmol) i bromometilbenzen (7.2 mL, 60 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 8 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 g, 99%).
[0952] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.00 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.19 (2H, s)
[0954] Primer pripreme 105: 3-benziloksi-2-ciklopentil-piridin
[0955] 3-benziloksi-2-bromo-piridin (1.32 g, 5 mmol) dobijen u primeru pripreme 104 je dodat sa toluenom (10 mL), paladijum(II) acetatom (0.17 g, 0.75 mmol), i SPhos-om(0.62 g, 1.5 mmol), a zatim ohlađen do 0°C. Reaktant je polako dodat sa ciklopentilcinkbromidom (0.5M u THF-u, 15 mL, 7.5 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Reaktantu je zatim dodat vodeni rastvor amonijakhlorida, i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.832 g, 65%).
[0956] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.40 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.08 (2H, s), 3.64 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.67 (2H, m)
[0958] Primer pripreme 106: (2-ciklopentil-3-piridil) trifluorometan sulfonat
[0959] 3-benziloksi-2-ciklopentil-piridin (0.5 g, 2 mmol) dobijen u primeru pripreme 105 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 i primera pripreme 103 redom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.376 g, 66%).
[0960] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.58 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.72 (2H, m)
[0962] Primer pripreme 107: 3-benziloksi-2-(ciklopentilidenmetil) piridin
[0963] 3-benziloksipiridin-2-karbaldehid (0.3 g, 1.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 100 i ciklopentiltrifenilfosfonijum bromid (0.87 g, 2.11 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 101 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.096 g, 26%).
[0964] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.19 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.32 (1H, m), 7.10 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.84 (2H, m), 2.54 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m)
[0966] Primer pripreme 108: [2-(ciklopentilmetil)-3-piridil] trifluorometansulfonat
[0967] 3-benziloksi-2-(ciklopentilidenmetil)piridin (0.096 g, 0.36 mmol) dobijen u primeru pripreme 107 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 i primera pripreme 103 redom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 36%).
[0968] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.56 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.25 (1H, m), 2.92 (2H, d), 2.37 (1H, m), 1.72 (4H, m), 1.56 (2H, m), 1.26 (2H, m)
[0970] Primer pripreme 109: etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil) fenoksi]butanoat
[0971] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.394 g, 1.77 mmol) i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.72 g, 1.94 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.55 g, 92%).
[0972] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.22 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.15 (2H, m), 4.25 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[0974] Primer pripreme 110: 4-(3-jodo-2-piridil)morfolin
[0975] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i morfolin (0.35 g, 4 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 64 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.12 g, 28%).
[0976] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.27 (1H, m), 8.07 (1H, m), 6.68 (1H, m), 3.88 (4H, m), 3.28 (4H, m)
[0978] Primer pripreme 111: 3-jodo-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-2-amin
[0979] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i 4-aminometiltetrahidropiran (0.46 g, 4 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 64 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.24 g, 56%).
[0980] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.06 (1H, m), 7.81 (1H, m), 6.32 (1H, m), 5.00 (1H, brs), 4.00 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.36 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.38 (2H, m)
[0982] Primer pripreme 112: metil (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanoat
[0983] 4-bromo-2,6-difluoro-fenol (2.57 g, 12.3 mmol) dobijen u fazi A primera pripreme 2 i (S)-metillaktat (1.28 g, 12.3 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi C primera pripreme 27 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.28 g, 90%).
[0984] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.08 (2H, m), 4.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.62 (3H, d)
[0986] Primer pripreme 113: (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propan-1-ol
[0987] Metil (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanoat (3.28 g, 11.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 112 je izreagovan na isti način kao u fazi A primera pripreme 30 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.80 g, 94%).
[0988] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.10 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.70 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 1.31 (3H, d)
[0990] Primer pripreme 114: (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanal
[0991] DCM (75 mL) je dodat sa oksalilhloridom (1.08 mL, 12.6 mmol), i ohlađen do - 78°C. DMSO (1.93 mL, 27.3 mmol) rastvoren u DCM-u (37 mL) je polako dodat, i mešavina je mešana 2 sata. Mešavina je polako dodata sa (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propan-1-olom (2.80 g, 10.48 mmol) dobijenim u primeru pripreme 113 rastvoren u DCM-u (37 mL) i TEA-u (7.0 mL, 50 mmol) redom. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, i dodata je sa IN HCl vodenim rastvorom, a zatim je ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.28 g, 58%).
[0992] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 9.85 (1H, s), 7.13 (2H, m), 4.51 (1H, m), 1.48 (3H, d)
[0994] Primer pripreme 115: metil (Z,4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pent-2-enoat
[0995] Bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoksikarbonilmetil)fosfonat (1.2 g, 3.77 mmol) je rastvoren u THF-u (30 mL), ohlađen do 0°C, i dodat je sa natrijumjodidom (0.67 g, 4.52 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (0.62 mL, 4.15 mmol) redom.10 minuta kasnije mešavina je ohlađena do -78°C, polako je dodata sa (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanalom (1.0 g, 3.77 mmol) dobijenim u primeru pripreme 114 rastvorenim u THF-u (8 mL). Reaktant je mešan na 0°C 1 sat, dodat sa vodenim rastvorom amonijakhlorida, a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.7 g, 58%).
[0996] <1>H NMR (CDCl<3>) δ 7.05 (2H, m), 6.37 (1H, m), 5.81 (2H, m), 3.68 (3H, s), 1.51 (3H, d)
[0998] Primer pripreme 116: metil (4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pentanoat
[0999] Metil (Z,4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pent-2-enoat (0.66 g, 2 mmol) dobijen u primeru pripreme 115 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.45 g, 70%).
[1000] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.08 (2H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.27 (3H, d)
[1002] Primer pripreme 117: metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat
[1003] Metil (4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pentanoat (0.45 g, 1.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 116 je izreagovan na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.062 g, 13%).
[1004] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (2H, m), 4.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, d)
[1006] Primer pripreme 118: metil (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi) propanoat
[1007] 4-bromo-2,6-difluoro-fenol (1.0 g, 4.7 mmol) dobijen u fazi A primera pripreme 2 i (R)-metil laktat(0.49 g, 4.7 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi C primera pripreme 27 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.17 g, 83%).
[1008] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.08 (2H, m), 4.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.62 (3H, d)
[1010] Primer pripreme 119: (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propan-1-ol
[1011] Metil (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanoat (1.17 g, 4.0 mmol) dobijen u primeru pripreme 118 je izreagovan na isti način kao u fazi A primera pripreme 30 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.9 g, 85%).
[1012] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.10 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.70 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 1.31 (3H, d)
[1014] Primer pripreme 120: (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanal
[1015] (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propan-1-ol (0.9 g, 3.3 mmol) dobijen u primeru pripreme 119 je izreagovan na isti način kao u primeru pripreme 114 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.61 g, 68%).
[1016] 1H NMR (CDCl<3>) δ 9.85 (1H, s), 7.13 (2H, m), 4.51 (1H, m), 1.48 (3H, d)
[1018] Primer pripreme 121: etil (E,4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pent-2-enoat
[1019] (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)propanal (0.61 g, 2.3 mmol) dobijen u primeru pripreme 120 i etil(trifenilfosforaniliden)acetat (0.8 g, 2.3 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.69 g, 90%, E/Z=2/1).
[1020] 1H NMR (CDCl<3>) δ (Z-izomer) 7.05 (2H, m), 6.34 (1H, m), 5.81 (2H, m), 4.14 (2H, q), 1.51 (3H, d), 1.26 (3H, t)
[1021] (E-izomer) δ 7.08 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.03 (1H, d), 4.83 (1H, m), 4.20 (2H, q), 1.48 (3H, d), 1.29 (3H, t)
[1023] Primer pripreme 122: etil (4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pentanoat
[1024] Etil(E,4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pent-2-enoat (0.49 g, 1.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 121 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.326 g, 71%).
[1025] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.08 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.14 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.27 (6H, m) Primer pripreme 123: etil (4S)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat
[1026] Etil (4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoksi)pentanoat (0.326 g, 1 mmol) dobijen u primeru pripreme 122 je izreagovan na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.237 g, 62%).
[1027] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (2H, m), 4.37 (1H, m), 4.13 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.27 (6H, m)
[1029] Primer pripreme 124: 1-(6-hloro-2-piridil)-N,N-dimetil-pirolidin-3-amin
[1030] 2,6-dihloropiridin (1 g, 6.75 mmol) i N,N-dimetilpirolidin-3-amin(0.77 g, 6.75 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 5 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.42 g, 90%).
[1031] 1H NMR (CDCl<3>) δ7.35 (1H, t), 6.52 (1H, m), 6.20 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.23 (1H, m), 1.93 (1H, m)
[1033] Primer pripreme 125: 2-hloro-6-izopropilsulfanil-piridin
[1034] 2,6-dihloropiridin (3.0 g, 20.3 mmol) i propan-2-tiol(1.88 mL, 20.3 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.63 g, 95 %).
[1035] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40(1H, t), 7.05(1H, t), 6.98(1H, t), 4.00(1H, m), 1.40(6H, d)
[1037] Primer pripreme 126: 2-hloro-6-fenoksi-piridin
[1038] 2,6-dihloropiridin (2.0 g, 13.5 mmol) i fenol (1.4 mL, 14.9 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.5 g, 84 %).
[1039] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62(1H, t), 7.41(2H, m), 7.21(1H, t), 7.14(2H, d), 6.74(2H, d)
[1041] Primer pripreme 127: 2-bromo-5-metoksi-fenol
[1042] Nakon što je 3-metoksi-fenol (1 g, 8.05 mmol) rastvoren u CS<2>(4 mL), dodat je Br<2>(0.4 mL), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reaktant je dodat sa Na<2>S<2>O<3>vodenim rastvorom a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.05 g, 64 %).
[1043] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, d), 6.59 (1H, m), 6.40 (1H, m), 5.45 (1H, s), 3.79 (3H, s).
[1045] Primer pripreme 128: 1-bromo-2-ciklopentiloksi-4-metoksi-benzen
[1046] 2-bromo-5-metoksi-fenol (0.2 g, 0.98 mmol) dobijen u primeru pripreme 127, bromo-ciklopentan (0.16 mL) i Cs<2>CO<3>(0.96 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.26 g, 96 %).
[1047] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.38 (1H, d), 6.47 (1H, m), 6.36 (1H, m), 4.75 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.88 (6H, m), 1.61 (2H, m).
[1049] Primer pripreme 129: 2-bromo-1-ciklopentiloksi-f-fluoro-benzen
[1050] 2-bromo-f-fluoro-fenol (0.3 g, 1.57 mmol), bromo-ciklopentan (0.25 mL) i Cs<2>CO<3>(1.53 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.38 g, 93%).
[1051] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.27 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.82 (1H, m), 4.73 (1H, m), 1.86 (6H, m), 1.62 (2H, m).
[1053] Primer pripreme 130: 3-bromo-5-metil-piridin-2-ol
[1054] 5-metil-piridin-2-ol (1 g, 9.16 mmol) i Br<2>(0.47 mL) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 127 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.7 g, 98%).
[1055] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.73 (1H, s), 7.22 (1H, s), 2.10 (3H, s).
[1057] Primer pripreme 131: 3-bromo-2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin
[1058] 3-bromo-5-metil-piridin-2-ol (0.5 g, 2.66 mmol) dobijen u primeru pripreme 130, bromociklopentan (0.43 mL) i Cs<2>CO<3>(2.6 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.25 g, 37%).
[1059] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.86 (1H, s), 7.60 (1H, s), 5.38 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.61 (2H, m).
[1061] Primer pripreme 132: 1-bromo-2-izopropoksi-4-metoksi-benzen
[1062] 2-bromo-5-metoksi-fenol (0.2 g, 0.98 mmol) dobijen u primeru pripreme 127, 2-bromo-propan (0.14 mL) i Cs<2>CO<3>(0.96 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.23 g, 94%).
[1063] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (1H, d), 6.48 (1H, m), 6.39 (1H, m), 4.51 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.37 (6H, d).
[1065] Primer pripreme 133: 3-bromo-2-izopropoksi-5-metil-piridin
[1066] 3-bromo-5-metil-piridin-2-ol (0.3 g, 2.66 mmol) dobijen u primeru pripreme 130, 2-bromopropan (0.22 mL) i Cs<2>CO<3>(1.56 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.09 g, 25%).
[1067] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.85 (1H, s), 7.62 (1H, s), 5.26 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.35 (6H, d).
[1069] Primer pripreme 134: 2-bromo-f-fluoro-1-izopropoksi-benzen
[1070] 2-bromo-f-fluoro-fenol (0.3 g, 1.57 mmol), 2-bromo-propan (0.22 mL) i Cs<2>CO<3>(1.53 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.33 g, 89%).
[1071] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.44 (1H, m), 1.32 (6H, d).
[1073] Primer pripreme 135: 3-bromo-6-metil-piridin-2-ol
[1074] 6-metil-piridin-2-ol (0.3 g, 2.7 mmol) i Br<2>(0.14 mL) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 127 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.09 g, 18%).
[1075] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.48 (1H, d), 6.32 (1H, d), 2.43 (3H, s).
[1077] Primer pripreme 136: 3-bromo-2-ciklopentiloksi-6-metil-piridin
[1078] 3-bromo-6-metil-piridin-2-ol (0.09 g, 0.50 mmol) dobijen u primeru pripreme 135, bromociklopentan (0.08 mL) i Cs<2>CO<3>(0.49 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.12 g, 93%).
[1079] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (1H, d), 6.40 (1H, d), 5.30 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.61 (2H, m).
[1081] Primer pripreme 137: 2-bromo-6-fluoro-4-metil-fenol
[1082] 2-fluoro-4-metil-fenol (0.4 g, 3.17 mmol) i Br<2>(0.16 mL) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 127 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.37 g, 56%).
[1083] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.07 (1H, s), 6.87 (1H, m), 5.32 (1H, s), 2.26 (3H, s).
[1085] Primer pripreme 138: 1-bromo-3-fluoro-2-izopropoksi-5-metil-benzen
[1086] 2-bromo-6-fluoro-4-metil-fenol (0.10 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 137, 2-bromopropan (0.07 mL) i Cs<2>CO<3>(0.48 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.11 g, 88%).
[1087] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.12 (1H, s), 6.84 (1H, m), 4.45 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.34 (6H, d).
[1089] Primer pripreme 139: 1-bromo-3-fluoro-5-metil-2-propoksi-benzen
[1090] 2-bromo-6-fluoro-4-metil-fenol (0.10 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 137, 1-bromopropan (0.07 mL) i Cs<2>CO<3>(0.48 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.10 g, 85%).
[1091] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.11 (1H, s), 6.83 (1H, m), 3.99 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[1093] Primer pripreme 140: 1-bromo-2,4-dipropoksi-benzen
[1094] 4-bromo-benzen-1,3-diol (0.1 g, 0.53 mmol), 1-bromo-propan (0.10 mL) i Cs<2>CO<3>(0.52 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.13 g, 93%).
[1095] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.37 (1H, d), 6.46 (1H, m), 6.36 (1H, m), 3.94 (2H, t), 3.86 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.06 (3H, t), 1.02 (3H, t).
[1097] Primer pripreme 141: 2-bromo-3-fluoro-4-metil-fenol
[1098] 3-fluoro-4-metil-fenol (0.3 g, 2.38 mmol) i Br<2>(0.12 mL) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 127 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.37 g, 75%).
[1099] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.03 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.35 (1H, s), 2.26 (3H, s).
[1101] Primer pripreme 142: 2-bromo-1-ciklopentiloksi-3-fluoro-4-metil-benzen
[1102] 2-bromo-3-fluoro-4-metil-fenol (0.10 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 141, bromociklopentan (0.08 mL) i Cs<2>CO<3>(0.48 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.09 g, 67%).
[1103] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.11 (1H, m), 6.84 (1H, m), 4.66 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.90 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.60 (2H, m).
[1105] Primer pripreme 143: 2-bromo-6-fluoro-fenol
[1106] 2-fluoro-fenol (0.32 g, 2.85 mmol) i Br<2>(0.14 mL) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 127 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.53 g, 97%).
[1107] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.25 (1H, m), 7.14 (1H, d), 6.88 (1H, t), 5.20 (1H, s).
[1109] Primer pripreme 144: 1-bromo-2-ciklopentiloksi-3-fluoro-benzen
[1110] 2-bromo-6-fluoro-fenol (0.10 g, 0.52 mmol) dobijen u primeru pripreme 143, bromo-ciklopentan (0.08 mL) i Cs<2>CO<3>(0.51 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.13 g, 96%).
[1111] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.83 (1H, t), 4.75 (1H, m), 1.89-1.78 (6H, m), 1.63 (2H, m).
[1113] Primer pripreme 145: 1-bromo-2-ciklopentiloksi-3-fluoro-5-metil-benzen
[1114] 2-bromo-6-fluoro-4-metil-fenol (0.10 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 137, bromociklopentan (0.08 mL) i Cs<2>CO<3>(0.48 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.12 g, 87%).
[1115] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.13 (1H, s), 6.84 (1H, d), 4.87 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.94 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.60 (2H, m).
[1116] Primer pripreme 146: etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat
[1117] 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (1.11 g, 4.34 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 2, etil 6-bromoheksanoat (0.97 g, 4.34 mmol), i Cs<2>CO<3>(2.83 g, 8.68 mmol) su dodati sa CH<3>CN (15 mL), i mešavina je mešana pod refluksom 2 sata. Ostatak je izdvojen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.4 g, 80 %).
[1118] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (2H, m), 4.17 (2H, m), 4.14 (2H, q), 2.32 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (3H, t)
[1120] Primer pripreme 147: etil estar 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-valerijanske kiseline
[1121] 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (0.50 g, 2.10 mmol) dobijen u fazi A primera pripreme 4, etil 5-bromopentanoat (0.53 g, 2.52 mmol) i Cs<2>CO<3>(1.37 g, 4.20 mmol) dodati sa CH<3>CN (7 mL), i mešavina je mešana pod refluksom 2 sata. Ostatak je izdvojen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.40 g, 52 %).
[1122] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (2H, t), 6.92 (1H, t), 4.13 (2H, q), 4.06 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.92-1.77 (4H, m), 1.32 (12H, s), 1.24(3H, t)
[1124] Primer pripreme 148: etil estar 4-(4-bromo-fenilsulfanil)-buterne kiseline
[1125] 4-bromo-benzentiol (0.5 g, 2.64 mmol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.11 g, 2.64 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.42 mL, 2.91 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.80 g, 99 %).
[1126] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.38 (2H, d), 7.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 2.93 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.24 (3H, t).
[1128] Primer pripreme 149: etil estar 4-(3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline
[1129] Etil estar 4-(4-bromo-fenilsulfanil)-buterne kiseline (0.92 g, 3.04 mmol) dobijen u primeru pripreme 148, 3-hidroksifenilborna kiselina (0.42 g, 3.04 mmol), rastvor 2M Na<2>CO<3>(3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.18 g, 0.15 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.27 g, 28%).
[1130] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.28 (1H, t), 7.13 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.81 (1H, m), 5.00 (1H, s), 4.13 (2H, q), 2.99 (2H, t), 2.49 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.25 (3H, t).
[1132] Primer pripreme 150: metil estar [1-(1-metoksikarbonilmetil-ciklopropilmetildisulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline
[1133] Nakon što je metil estar (1-merkaptometil-ciklopropil)-sirćetne kiseline (1 g, 6.2 mmol) rastvoren u metanolu (20 mL), dodat je I2 (0.79 g, 3.1 mmol), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.80 g, 40 %).
[1134] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 3.68 (6H, s), 2.89 (4H, s), 2.44 (4H, s), 0.62 (4H, m), 0.56 (4H, m).
[1136] Primer pripreme 151: metil estar [1-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil metil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline
[1137] Metil estru [1-(1-metoksikarbonilmetil-ciklopropilmetildisulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline (0.40 g, 1.25 mmol) dobijenom u primeru pripreme 150 i 4-bromo-2,6-difluoro-fenilaminu (0.2 g, 0.96 mmol) je dodavan N<2>gas na 75°C. Izopentil nitrit (0.33 mL, 2.50 mmol) je polako dodat u kapima, i mešavina je mešana na 75°C 1 sat. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.10 g, 29%).
[1138] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.10 (2H, d), 3.66 (3H, s), 2.99 (2H, s), 2.55 (2H, s), 0.45 (2H, m), 0.36 (2H, m).
[1140] Primer pripreme 152: metil estar [1-(3,5-difluoro-3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline
[1141] Metil estar [1-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline (0.10 g, 0.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 151, 3-hidroksifenilborna kiselina (0.04 g, 0.28 mmol), 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.02 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 19%).
[1142] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (1H, t), 7.12 (3H, m), 7.03 (1H, s), 6.89 (1H, m), 5.51 (1H, s), 3.65 (3H, s), 3.00 (2H, s), 2.57 (2H, s), 0.45-0.39 (4H, m).
[1144] Primer pripreme 153: metil estar metoksikarbonilmetildisulfanil-sirćetne kiseline
[1145] Metil estar merkapto-sirćetne kiseline (1 g, 9.4 mmol) i I<2>(1.19 g, 4.7 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 150 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.50 g, 25 %).
[1146] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 3.75 (6H, s), 3.58 (4H, s).
[1148] Primer pripreme 154: metil estar (4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-sirćetne kiseline
[1149] Metil estar metoksikarbonilmetildisulfanil-sirćetne kiseline (0.9 g, 4.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 153, 4-bromo-2,6-difluoro-fenilamin (0.5 g, 2.40 mmol) i izopentilnitrit (0.84 mL, 6.25 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 151 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.30 g, 42 %).
[1150] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.13 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3.52 (2H, s).
[1151] Primer pripreme 155: metil estar (3,5-difluoro-3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-sirćetne kiseline [0438] Metil estar (4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-sirćetne kiseline (0.12 g, 0.40 mmol) dobijen u primeru pripreme 154, 3-hidroksifenilborna kiselina (0.06 g, 0.40 mmol), 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.4 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.02 g, 0.02 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 30%).
[1152] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, t), 7.15 (2H, d), 7.11 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, m), 4.84 (1H, s), 3.69 (3H, s), 3.58 (2H, s).
[1154] Primer pripreme 156: metil estar (3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-sirćetne kiseline [0440] Metil estar (3,5-difluoro-3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-sirćetne kiseline (0.037 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 155, bromo-ciklopentan (0.02 mL) i Cs<2>CO<3>(0.12 g, 0.36 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 77%).
[1155] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (1H, t), 7.16 (2H, d), 7.07 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.90 (1H, m), 4.80 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.92-1.80 (6H, m), 1.63 (2H, m).
[1157] Primer pripreme 157: 2-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-etanol
[1158] Nakon što je metil estar (3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-sirćetne kiseline (0.034 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 156 rastvoren u THF-u (1 mL), dodat je LiBH<4>(0.09 g, 0.18 mmol) na 0°C, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.027 g, 87 %).
[1159] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (1H, t), 7.16 (2H, d), 7.07 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.65 (2H, q), 3.04 (2H, t), 2.24 (1H, t), 1.92-1.80 (6H, m), 1.63 (2H, m).
[1161] Primer pripreme 158: 4-(2-hloro-etilsulfanil)-3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil
[1162] Nakon što je 2-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-etanol (0.027 g, 0.08 mmol) dobijen u primeru pripreme 157 rastvoren u CH<3>CN (1 mL), dodat je SOCl<2>(0.01 mL, 0.15 mmol) na 0°C, mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 98 %).
[1163] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.34 (1H, t), 7.17 (2H, d), 7.08 (1H, m), 7.03 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.62 (2H, t), 3.17 (2H, t), 1.93-1.81 (6H, m), 1.64 (2H, m).
[1165] Primer pripreme 159: etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline
[1166] Etil estar 4-(4-bromo-fenilsulfanil)-buterne kiseline (0.83 g, 2.7 mmol) dobijen u primeru pripreme 148, bis(pinakolato)dibor (0.76 g, 3.0 mmol), kalijumacetat (0.67 g, 6.8 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.20 g, 0.27 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.73 g, 75%).
[1167] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.70 (2H, d), 7.27 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.99 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (3H, t).
[1169] Primer pripreme 160: etil estar 4-(4-metoksi-benzilsulfanil)-buterne kiseline
[1170] (4-metoksi-fenil)-metantiol (0.5 g, 3.24 mmol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.13 g, 3.24 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.51 mL, 3.57 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.70 g, 80 %).
[1171] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.22 (2H, d), 6.83 (2H, d), 4.12 (2H, q), 3.79 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.43 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.24 (3H, t).
[1173] Primer pripreme 161: etil estar 4-merkapto-buterne kiseline
[1174] Nakon što je etil estar 4-(4-metoksi-benzilsulfanil)-buterne kiseline (0.7 g, 2.61 mmol) dobijen u primeru pripreme 160 rastvoren u TFA-u (5 mL), dodati su anizol (1.5 mL) i trifluorometansulfonska kiselina (0.5 mL), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reaktant je dodat sa
[1175] NaHCO<3>vodenim rastvorom a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.37 g, 95 %).
[1176] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 4.13 (2H, q), 3.11 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.26 (3H, t).
[1178] Primer pripreme 162: 3',4',5'-trifluoro-bifenil-3-ol
[1179] 5-bromo-1,2,3-trifluoro-benzen (0.20 g, 0.95 mmol), 3-hidroksifenilborna kiselina (0.13 g, 0.95 mmol), 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.9 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.055 g, 0.05 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.18 g, 83%).
[1180] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.30 (1H, t), 7.17 (2H, m), 7.06 (1H, m), 6.95 (1H, s), 6.85 (1H, m), 4.91 (1H, s).
[1182] Primer pripreme 163: 3'-ciklobutoksi-3,4,5-trifluoro-bifenil
[1183] 3',4',5'-trifluoro-bifenil-3-ol (0.05 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 162, bromociklobutan (0.03 mL) i Cs<2>CO<3>(0.22 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 64%).
[1184] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (1H, t), 7.15 (2H, m), 7.04 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.82 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m).
[1186] Primer pripreme 164: 3,4,5-trifluoro-3'-izopropoksi-bifenil
[1187] 3',4',5'-trifluoro-bifenil-3-ol (0.05 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 162, 2-bromopropan (0.03 mL) i Cs<2>CO<3>(0.22 g) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 100%).
[1188] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (1H, t), 7.18 (2H, m), 7.03 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.89 (1H, m), 4.60 (1H, m), 1.35 (6H, d).
[1190] Primer pripreme 165: 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan
[1191] 5-bromo-1,2,3-trifluoro-benzen (0.50 g, 2.37 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.66 g, 2.61 mmol), kalijumacetat (0.58 g, 5.92 mmol) i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.17 g, 0.24 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.24 g, 39%).
[1192] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.36 (2H, m), 1.35 (12H, s).
[1194] Primer pripreme 166: 2-propoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1195] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.03 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-propoksi-piridin (0.027, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 227, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.2 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.007 g, 0.006 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 74%).
[1196] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.64 (3H, m), 7.23 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.35 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[1198] Primer pripreme 167: 2-izopropoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1199] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.054 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-izopropoksi-piridin (0.050 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 228, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.012 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 32%).
[1200] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.63 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.44 (1H, m), 1.40 (6H, d).
[1202] Primer pripreme 168: 4-bromo-2,6-difluoro-benzentiol
[1203] Faza A: 4-bromo-2,6-difluoro-benzensulfonil hlorid
[1204] Nakon što je CuCl<2>(0.77 g, 5.77 mmol) rastvoren u vodi (200 mL), dodat je SOCl<2>(29 mL, 0.40 mol) na 0°C, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Zatim, 4-bromo-2,6-difluoroanilin (20 g, 0.096 mol) je rastvoren u HCl (240 mL) i vodi (900 mL), i tome je dodat rastvor NaNO<2>(7 g, 0.10 mol) rastvoren u vodi (200 mL) na 0°C. Mešavina je dodata sa pripremljenim rastvorom tionilhlorida, i izreagovana 1 sat da bi se dobio čvrst oblik naslovnog jedinjenja (24 g, 85 %).
[1206] Faza B: 4-bromo-2,6-difluoro-benzentiol
[1207] Nakon što je 4-bromo-2,6-difluoro-benzensulfonil hlorid (24 g, 0.08 mol) dobijen u fazi A rastvoren u THF-u (270 mL), dodat je PPh<3>(75 g, 0.28 mol). Zatim je mešavina mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, dodata joj je voda, i mešana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 g, 83 %).
[1208] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.10 (2H, d), 3.58 (1H, s).
[1210] Primer pripreme 169: etil estar 4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-buterne kiseline
[1211] 4-bromo-2,6-difluoro-benzentiol (15 g, 0.066 mol) dobijen u primeru pripreme 168, NaH (60% u mineralnom ulju, 2.6 g, 0.066 mol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (10 mL, 0.073 mol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18.56 g, 82 %).
[1212] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.11 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.24 (3H, t).
[1214] Primer pripreme 170: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline
[1215] Etil estar 4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-buterne kiseline (11.6 g, 0.034 mol) dobijen u primeru pripreme 169, bis(pinakolato)dibor (9.5 g, 0.038 mol), kalijumacetat (8.4 g, 0.085 mol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (2.5 g, 0.003 mol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10.6 g, 80%).
[1216] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.30 (2H, d), 4.09 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.22 (3H, t).
[1218] Primer pripreme 171: 2-propoksi-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1219] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.05 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 3-jodo-2-propoksi-piridin (0.056 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 202, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 43%).
[1220] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.31 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.00 (3H, t).
[1222] Primer pripreme 172: 2-izopropilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1223] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-izopropilsulfanil-piridin (0.049 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 201, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 64%).
[1224] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.67 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.11 (1H, m), 1.46 (6H, d).
[1225] Primer pripreme 173: 2-propilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1226] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-propilsulfanil-piridin (0.049 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 229, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 57%).
[1227] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.66 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.22 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.09 (3H, t).
[1229] Primer pripreme 174: 2-ciklobutilsulfanil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1230] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.062 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 44, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.056 g, 98%).
[1231] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (3H, m), 4.43 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.05 (4H, m).
[1233] Primer pripreme 175: 2-ciklobutoksi-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1234] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.059 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 200, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 18%).
[1235] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.25 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.28 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.68 (1H, m).
[1237] Primer pripreme 176: 2-ciklopentilsulfanil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1238] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.065 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 39, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 33%).
[1239] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.10 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.72-1.52 (6H, m).
[1241] Primer pripreme 177: 4-bromo-2-fluoro-benzensulfonil hlorid
[1242] 4-bromo-2-fluoro-anilin (1 g, 5.26 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazi A primera pripreme 168 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.49 g, 34%).
[1243] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.85 (1H, m), 7.55 (2H, m).
[1244] Primer pripreme 178: 4-bromo-2-fluoro-benzentiol
[1245] 4-bromo-2-fluoro-benzensulfonil hlorid (0.49 g, 1.79 mmol) dobijen u primeru pripreme 177 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 168 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.37 g, 99%).
[1246] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, m), 7.16 (2H, m), 3.57 (1H, s).
[1248] Primer pripreme 179: etil estar 4-(4-bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-buterne kiseline
[1249] 4-bromo-2-fluoro-benzentiol (0.37 g, 1.81 mmol) dobijen u primeru pripreme 178, NaH (60% u mineralnom ulju, 0.07 g, 1.81 mmol) i etil estar 4-bromo-buterne kiseline (0.28 mL, 1.99 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.43 g, 75 %).
[1250] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (3H, m), 4.12 (2H, q), 2.92 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.25 (3H, t).
[1252] Primer pripreme 180: etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline
[1253] Etil estar 4-(4-bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-buterne kiseline (0.43 g, 1.36 mmol) dobijen u primeru pripreme 179, bis(pinakolato)dibor (0.34 g, 1.50 mmol), kalijumacetat (0.33 g, 3.4 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.10 g, 0.14 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.27 g, 53%).
[1254] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.32 (1H, t), 4.11 (2H, q), 2.98 (2H, t), 2.45 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.24 (3H, t).
[1256] Primer pripreme 181: 2-ciklobutoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1257] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-(ciklobutoksi)-piridin (0.044 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 230, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 49%).
[1258] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.64 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.25 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m).
[1260] Primer pripreme 182: 2-ciklopentiloksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1261] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-(ciklopentoksi)piridin (0.047 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 231, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 62%).
[1262] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.67-7.59 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.49 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.65 (2H, m).
[1264] Primer pripreme 183: 2-ciklopropilmetoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1265] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.04 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)-piridin (0.035 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 232, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.2 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.01 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.034 g, 80%).
[1266] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.64 (3H, m), 7.24 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.23 (2H, d), 1.33 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m).
[1268] Primer pripreme 184: 2-ciklobutilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1269] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-ciklobutilsulfanil-piridin (0.047 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 233, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 52%).
[1270] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.66 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.41 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.20-2.10 (4H, m).
[1272] Primer pripreme 185: 2-ciklopentilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin
[1273] 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioksaborolan (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 165, 2-bromo-6-ciklopentilsulfanil-piridin (0.050 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 234, 2M Na<2>CO<3>vodeni rastvor (0.3 mL) i Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.042 g, 71%).
[1274] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.66 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.13 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80-1.63 (6H, m).
[1276] Primer pripreme 186: etil estar 4-(2'-hidroksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline
[1277] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.1 g, 0.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-bromo-4-metil-fenol (0.038 ml, 0.31 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 21%).
[1278] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.47 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.02 (2H, m), 6.86 (1H, d), 5.00 (1H, s), 4.12 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.30 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.25 (3H, t).
[1280] Primer pripreme 187: etil estar 4-(2'-ciklopentiloksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline [0503] Etil estar 4-(2'-hidroksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.02 g, 0.06 mmol) dobijen u primeru pripreme 186, bromo-ciklopentan (0.01 mL) i Cs<2>CO<3>(0.06 g, 0.18 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 83%).
[1281] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.45 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, m), 6.85 (1H, d), 4.67 (1H, m), 4.12 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.48 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.64-1.53 (4H, m), 1.25 (3H, t).
[1283] Primer pripreme 188: metil estar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline
[1284] Faza A: metil estar 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-propionske kiseline
[1285] 4-bromo-benzentiol (0.5 g, 2.64 mmol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.11 g, 2.64 mmol) i metil 2-bromopropionat (0.32 mL, 2.91 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.58 g, 80 %).
[1286] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (2H, d), 7.30 (2H, d), 3.76 (1H, q), 3.66 (3H, s), 1.47 (3H, d).
[1288] Faza B: metil estar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline [0507] Metil estar 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-propionske kiseline (0.62 g, 2.2 mmol) dobijen u fazi A, bis(pinakolato)dibor (0.63 g, 2.4 mmol), kalijumacetat (0.55 g, 5.6 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.16 g, 0.22 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.30 g, 42%).
[1289] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.72 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.88 (1H, q), 3.67 (3H, s), 1.51 (3H, d), 1.33 (12H, s).
[1291] Primer pripreme 189: metil estar 2-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline [0509] Metil estar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.15 g, 0.46 mmol) dobijen u primeru pripreme 188 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.16 g, 0.56 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.045 g, 27%).
[1292] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.68 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82-1.58 (6H, m), 1.53 (3H, d)
[1294] Primer pripreme 190: etil estar (E)-4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline
[1295] Nakon što je metil estar 2-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.07 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 189 rastvoren u DCM-u (1 mL), dodat je DIBAL-H (1.5M toluen, 0.15 mL, 0.21 mol) na -78°C. Zatim je dodat rastvor pripremljen rastvaranjem NaH (60% u mineralnom ulju, 0.009 g, 0.23 mmol) i trietilfosfonoacetata (0.053 g, 0.23 mmol) u DCM-u (1 mL) uz mešanje od 30 minuta, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reaktant je dodat sa vodenim rastvorom kalijum natrijum tartrata a zatim je ekstrahovan DCM-om. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 29 %).
[1296] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.90 (2H, m), 5.64 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.85 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.82-1.58 (6H, m), 1.46 (3H, d), 1.24 (3H, t).
[1298] Primer pripreme 191: etil estar 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline [0513] Nakon što je etil estar (E)-4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline (0.023 g, 0.06 mmol) dobijen u primeru pripreme 190 rastvoren u etanolu (0.8 mL) i THF-u (0.3 mL), dodat je kobalt(II) hlorid 6 hidrat(0.016 g, 0.07 mmol). Zatim je dodat NaBH<4>(0.005 g, 0.14 mol) na 0 °C, mešavina je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa Et<2>O. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 43 %).
[1299] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.30 (1H, m), 2.53 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.81-1.60 (6H, m), 1.35 (3H, d), 1.24 (3H, t).
[1301] Primer pripreme 192: metil estar 2-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenil sulfanil]-propionske kiseline [0515] Metil estar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.15 g, 0.46 mmol) dobijen u primeru pripreme 188 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.15 g, 0.56 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.043 g, 27%).
[1302] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.47 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.39 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.69 (3H, s), 1.55 (3H, d), 1.33 (6H, d)
[1304] Primer pripreme 193: etil estar (E)-4-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenil sulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline
[1305] Metil estar 2-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.054 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 192, DIBAL-H (1.5M toluen, 0.12 mL, 0.18 mol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.008 g, 0.19 mmol) i trietilfosfonoacetat (0.044 g, 0.19 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 190 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 41 %).
[1306] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.92 (2H, m), 5.67 (1H, d), 5.39 (1H, m), 4.18 (2H, q), 3.85 (1H, m), 1.46 (3H, d), 1.34 (6H, d), 1.25 (3H, t).
[1308] Primer pripreme 194: metil estar 2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-propionske kiseline [0519] 4-bromo-2,6-difluoro-benzentiol (0.45 g, 2.0 mmol) dobijen u primeru pripreme 168, NaH (60% u mineralnom ulju, 0.08 g, 2.0 mmol) i metil 2-bromopropionat (0.24 mL, 2.2 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.52 g, 83 %).
[1309] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.14 (2H, d), 3.72 (1H, q), 3.69 (3H, s), 1.45 (3H, d).
[1311] Primer pripreme 195: metil estar 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline
[1312] Metil estar 2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-propionske kiseline (0.52 g, 1.67 mmol) dobijen u primeru pripreme 194, bis(pinakolato)dibor (0.47 g, 1.84 mmol), kalijumacetat (0.41 g, 4.18 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.12 g, 0.17 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.27 g, 45%).
[1313] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (2H, d), 3.80 (1H, q), 3.64 (3H, s), 1.46 (3H, d), 1.33 (12H, s).
[1315] Primer pripreme 196: metil estar 2-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-propionske kiseline
[1316] Metil estar 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.1 g, 0.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 195 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.12 g, 0.42 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.052 g, 47%).
[1317] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.18 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.22 (2H, d), 6.95 (1H, m), 5.54 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.66 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.82-1.63 (6H, m), 1.48 (3H, d).
[1319] Primer pripreme 197: etil estar (E)-4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline
[1320] Metil estar 2-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.052 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 196, DIBAL-H (1.5M toluene, 0.10 mL, 0.14 mol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.006 g, 0.16 mmmol) i trietil fosfonoacetat (0.035 g, 0.16 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 190 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.041 g, 71 %).
[1321] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.18 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.19 (2H, d), 6.95 (1H, m), 6.85 (1H, m), 5.60 (1H, d), 5.52 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.95 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.81-1.64 (6H, m), 1.48 (3H, d), 1.24 (3H, t).
[1323] Primer pripreme 198: metil estar 2-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-propionske kiseline
[1324] Metil estar 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5 ,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.1 g, 0.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 195 i 2-ciklopentilsulfanil-3-jodopiridin (0.13 g, 0.42 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.064 g, 56%).
[1325] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.46 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.07 (3H, m), 4.10 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.19 (2H, m), 1.72-1.55 (6H, m), 1.54 (3H, d).
[1327] Primer pripreme 199: etil estar (E)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline
[1328] Metil estar 2-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.064 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 196, DIBAL-H (1.5M toluenu, 0.11 ml, 0.17 mol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.008 g, 0.19 mmol) i trietilfosfonoacetat (0.042 g, 0.19 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 190 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.039 g, 55 %).
[1329] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.45 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (3H, m), 6.81 (1H, m), 5.60 (1H, d), 4.15 (3H, m), 3.95 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.72-1.51 (6H, m), 1.47 (3H, d), 1.25 (3H, t).
[1331] Primer pripreme 200: 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin
[1332] Ciklobutanol (0.064 g, 1.34 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.2 g, 0.89 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.16 g, 66%).
[1333] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 5.18(1H, m), 2.47 (2H, m), 2.20(2H, m), 1.84(1H, m), 1.67(1H, m)
[1335] Primer pripreme 201: 2-bromo-6-izopropilsulfanil-piridin
[1336] Nakon što su 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) i Cs<2>CO<3>(0.41 g, 1.27 mmol) rastvoreni u DMF-u (4 mL), dodat je propan-2-tiol (0.08 mL, 0.84 mmol), i mešavina je mešana 8 sati na sobnoj temperaturi. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.17 g, 89 %).
[1337] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.28 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.98 (1H, m), 1.41 (6H, d).
[1339] Primer pripreme 202: 3-jodo-2-propoksi-piridin
[1340] Propanol (0.1 mL, 1.34 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.2 g, 0.89 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.11 g, 46%).
[1341] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.28(2H, t), 1.82(2H, m), 1.04(3H, t)
[1343] Primer pripreme 203: 3-jodo-2-propilsulfanil-piridin
[1344] Nakon što su 2-fluoro-3-jodo-piridin (2.08 g, 9.3 mmol) i propan-1-tiol (0.89 mL, 9.8 mmol) dodati sa CH<3>CN (31 mL) i Cs<2>CO<3>(3.33 g, 10.2 mmol), mešavina je mešana pod refluksom 5 sati. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i odvojen je, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.58 g, 60%).
[1345] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.71 (1H, m), 3.13 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.06 (3H, t)
[1347] Primer pripreme 204: 3-jodo-2-pirolidin-1-il-piridin
[1348] Nakon što je 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) rastvoren u DMF-u (5 mL), dodati su TEA (0.19 mL, 1.34 mmol) i pirolidin (0.17 mL, 2.02 mmol), i mešavina je mešana 4 sata na 60°C. Reaktantu je dodata voda a zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.36 g, 98%).
[1349] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.97 (1H, m), 6.39 (1H, m), 3.65 (4H, m), 1.92 (4H, m).
[1351] Primer pripreme 205: 3-[(3-jodo-2-piridil)oksi]-5-metil-isoksazol
[1352] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i 5-metilisoksazol-3-ol (0.147 g, 1.47 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.15 g, 37%).
[1353] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (2H, m), 6.87 (1H, m), 6.03 (1H, s), 2.44 (3H, s)
[1355] Primer pripreme 206: 2-[(3-jodo-2-piridil)oksi]-N,N-dimetil-etanamin
[1356] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i 2-(dimetilamino)etanol (0.131 g, 1.47 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80 °C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.29 g, 75%).
[1357] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.09 (1H, m), 8.02 (1H, m), 6.64 (1H, m), 4.46 (2H, t), 2.79 (2H, t), 2.38 (6H, s)
[1359] Primer pripreme 207: 2-[2-(aziridin-1-il)etoksi]-3-jodo-piridin
[1360] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i2-(aziridin-1-il)etanol (0.117 g, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.19 g, 49%).
[1361] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.09 (1H, m), 8.02 (1H, m), 6.64 (1H, m), 4.52 (2H, t), 2.65 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.35 (2H, m)
[1363] Primer pripreme 208: 2-(furilmetoksi)-3-jodo-piridin
[1364] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i 3-furilmetanol (0.132 g, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.36 g, 89%).
[1365] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.53 (1H, m), 5.30 (2H, s)
[1366] Primer pripreme 209: 2-(2- furilmetoksi)-3-jodo-piridin
[1367] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i 2-furilmetanol (0.132 g, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.334 g, 83%).
[1368] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 8.03 (1H, m), 7.44 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.37 (1H, m), 5.38 (2H, s)
[1370] Primer pripreme 210: 3-jodo-2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi] piridin
[1371] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i (3-metiloksetan-3-il)metanol (0.137 g, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.30 g, 74%).
[1372] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 8.04 (1H, m), 6.67 (1H, m), 4.68 (2H, d), 4.46 (2H, d), 4.40 (2H, s), 1.48 (3H, s)
[1374] Primer pripreme 211: 3-jodo-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi) piridin
[1375] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i tetrahidrofuran-3-ilmetanol (0.137 g, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.30 g, 74%).
[1376] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08 (1H, m), 8.02 (1H, m), 6.65 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.24 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.80 (1H, m)
[1378] Primer pripreme 212: 3-jodo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi) piridin
[1379] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) i tetrahidrofuran-2-ilmetanol (0.137 g, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 na 80°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.31 g, 76%).
[1380] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08 (1H, m), 8.01 (1H, m), 6.63 (1H, m), 4.34 (3H, m), 3.99 (1H, m), 3.86 (1H, m), 2.08 (2H, m), 1.92 (2H, m)
[1382] Primer pripreme 213: 2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-3-jodo-piridin
[1383] 3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanol(0.44 g, 2.02 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.30 g, 1.35 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.39 g, 69 %).
[1384] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08(1H, m), 7.99(1H, m), 6.60(1H, m), 5.49(1H, m), 4.49(1H, m), 2.23(1H, m), 2.04(3H, m), 1.80(1H, m), 1.62(1H, m), 0.88(9H, s), 0.06(6H, s)
[1386] Primer pripreme 214: metil estar 2-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline [0559] Metil estar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.52 g, 1.62 mmol) dobijen u primeru pripreme 188 i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.54 g, 2.43 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.27 g, 57%).
[1387] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.20 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.55 (4H, m), 7.30 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.71 (3H, s), 1.53 (3H, d).
[1389] Primer pripreme 215: etil estar (E)-4-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline [0561] Metil estar 2-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.27 g, 0.92 mmol) dobijen u primeru pripreme 214 je izreagovan na isti način kao u primeru pripreme 190 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.17 g, 54%).
[1390] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.20 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.52 (4H, m), 7.27 (1H, m), 6.88 (1H, q), 5.65 (1H, d), 4.16 (2H, q), 3.86 (1H, m), 1.46 (3H, d), 1.25 (3H, t).
[1392] Primer pripreme 216: etil estar 4-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline [0563] Nakon što je etil estar (E)-4-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline (0.17 g, 0.5 mmol) dobijen u primeru pripreme 215 rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (5 mL), dodat je ptoluenesulfonhidrazid (0.65 g, 3.51 mmol), i mešavina je mešana pod refluksom 5 minuta. Zatim je dodat 1.4M NaOAc vodeni rastvor (3.6 mL), i mešavina je mešana pod refluksom 18 sati. Reaktant je razblažen vodom a zatim je ekstrahovan sa DCM-om. Organski sloj je izdvojen i osušen sa MgSO<4>, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 59%).
[1393] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.20 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.53-7.44 (4H, m), 7.28 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.35 (1H, m), 2.54 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.26 (3H, t).
[1395] Primer pripreme 217: etil estar 4- [4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil] -valerijanske kiseline
[1396] Etil estar 4-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.03 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 216, ciklopentil tiol (0.01 mL, 0.09 mmol) i Cs<2>CO<3>(0.044 g, 0.13mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 10%).
[1397] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 7.41 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.02 (1H, m), 4.13 (2H, q), 3.30 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.71-1.48 (6H, m), 1.34 (3H, d), 1.26 (3H, t).
[1399] Primer pripreme 218: metil estar 2-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline
[1400] Metil estar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.07 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 188 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.077 g, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.05 g, 71%).
[1401] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.42 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.67 (3H, s), 1.50 (3H, d), 1.35 (6H, d).
[1403] Primer pripreme 219: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline
[1404] Metil estar 2-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propionske kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 218 je izreagovan na isti način kao u primeru pripreme 190 i primera pripreme 191 redom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015 g, 26%).
[1405] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.21 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.24 (2H, d), 6.97 (1H, m), 5.46 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.36 (1H, m), 2.60 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.40 (6H, d), 1.34 (3H, d), 1.27 (3H, t).
[1407] Primer pripreme 220: 3-jodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin
[1408] 2,2,2-trifluoroetanol (0.098 mL, 1.34 mmol) i 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.2 g, 0.89 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.22 g, 81%).
[1409] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.08 (2H, m), 6.74 (1H, m), 4.78 (2H, m).
[1411] Primer pripreme 221: etil estar 5-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-valerijanske kiseline
[1412] 4-bromo-2,6-difluoro-benzentiol (0.5 g, 2.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 168, NaH (60% u mineralnom ulju, 0.1 g, 2.44 mmol) i etil 5-bromopentanoat (0.387 mL, 2.44 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.7 g, 89 %).
[1413] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.10 (2H, d), 4.10 (2H, q), 2.84 (2H, t), 2.27 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.23 (3H, t).
[1415] Primer pripreme 222: etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline
[1416] Etil estar 5-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-valerijanske kiseline (0.7 g, 1.99 mmol) dobijen u primeru pripreme 221, bis(pinakolato)dibor (0.56 g, 2.19 mmol), kalijumacetat (0.49 g, 4.99 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.15 g, 0.20 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.42 g, 53%).
[1417] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.30 (2H, d), 4.08 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.26 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.23 (3H, t).
[1419] Primer pripreme 223: etil estar 5-(4-bromo-fenilsulfanil)-valerijanske kiseline
[1420] 4-bromo-benzentiol (0.5 g, 2.64 mmol), NaH (60% u mineralnom ulju, 0.12 g, 2.91 mmol) i etil 5-bromopentanoat (0.46 mL, 2.91 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.78 g, 93 %).
[1421] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.38 (2H, d), 7.16 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.88 (2H, t), 2.30 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.23 (3H, t).
[1423] Primer pripreme 224: etil estar 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline
[1424] Etil estar 5-(4-bromo-fenilsulfanil)-valerijanske kiseline (0.78 g, 2.46 mmol) dobijen u primeru pripreme 223, bis(pinakolato)dibor (0.69 g, 2.70 mmol), kalijumacetat (0.6g, 6.15mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenil fosfino)ferocen]paladijum(II) (0.18 g, 0.25 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.73 g, 81%).
[1425] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.68 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.10 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.30 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.22 (3H, t).
[1427] Primer pripreme 225: etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat
[1428] Nakon što je 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (2.23 g, 8.7mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 2, dodati su etil 5-bromopentanoat (1.82 g, 8.7 mmol) i Cs<2>CO<3>(5.67 g, 17.4 mmol) sa CH<3>CN (29 mL), mešavina je mešana pod refluksom 2 sata. Reaktant je izdvojen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.40 g, 72%).
[1429] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.30 (2H, m), 4.18 (2H, t), 4.13 (2H, q), 2.37 (2H, t), 1.81 (4H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
[1431] Primer pripreme 226: 3-jodo-2-izopropilsulfanil-piridin
[1432] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol), Cs<2>CO<3>(0.66 g, 1.34 mmol) i propan-2-tiol (0.125 mL, 1.34 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 201 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.21 g, 56%).
[1433] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.69 (1H, m), 3.95 (1H, m), 1.39 (6H, d)
[1435] Primer pripreme 227: 2-bromo-6-propoksi-piridin
[1436] Propanol (0.07 mL, 0.92 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 36%).
[1437] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39(1H, t), 7.03(1H, d), 6.65(1H, d), 4.23(2H, t), 1.76 (2H, m), 1.00(3H, t)
[1439] Primer pripreme 228: 2-bromo-6-izopropoksi-piridin
[1440] Propan-2-ol (0.065 mL, 0.84 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.027 g, 14%).
[1441] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.37(1H, t), 7.00(1H, d), 6.60(1H, d), 5.27(1H, m), 1.33 (6H, d)
[1443] Primer pripreme 229: 2-bromo-6-propilsulfanil-piridin
[1444] 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol), Cs<2>CO<3>(0.412 g, 1.27 mmol) i propantiol (0.076 mL, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 201 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.184 g, 93%).
[1445] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.27 (1H, t), 7.11 (2H, m), 3.13 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.04 (3H, t)
[1447] Primer pripreme 230: 2-bromo-6-(ciklobutoksi)-piridin
[1448] Ciklobutanol (0.06 mL, 0.84 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 31%).
[1449] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39(1H, t), 7.01(1H, d), 6.61(1H, d), 5.14(1H, m), 2.45 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.65(1H, m)
[1451] Primer pripreme 231: 2-bromo-6-(ciklopentoksi)piridin
[1452] Ciklopentanol (0.077 mL, 0.84 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.09 g, 44%).
[1453] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.36(1H, t), 7.00(1H, d), 6.60(1H, d), 5.36 (1H, m), 1.98(2H, m), 1.77 (4H, m), 1.61(2H, m)
[1455] Primer pripreme 232: 2-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)-piridin
[1456] Ciklopropilmetanol (0.068 mL, 0.84 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 53%).
[1457] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39(1H, t), 7.03(1H, d), 6.70(1H, d), 4.12(2H, d), 1.24 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.35(2H, m)
[1459] Primer pripreme 233: 2-bromo-6-ciklobutilsulfanil-piridin
[1460] Ciklobutiltiol (0.074 g, 0.84 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.047 g, 22%).
[1461] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.27(1H, t), 7.11(1H, d), 7.00(1H, d), 4.28(1H, m), 2.53 (2H, m), 2.08(4H, m)
[1463] Primer pripreme 234: 2-bromo-6-ciklopentilsulfanil-piridin
[1464] Ciklopentantiol (0.09 mL, 0.84 mmol) i 2,6-dibromopiridin (0.2 g, 0.84 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.2 g, 92%).
[1465] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.27(1H, t), 7.12(1H, d), 7.08(1H, d), 3.98(1H, m), 2.21 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63(4H, m)
[1467] Primer pripreme 235: ciklopropilmetil-(3-jodo-piridin-2-il)-amin
[1468] Nakon što je 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.3 g, 1.34 mmol) rastvoren u DMF-u (4 mL),dodati su ciklopropanmetilamin (0.173 mL, 2.02 mmol) i trietilamin (0.186 mL, 1.34 mmol), i mešavina je mešana 18 sati na 110°C. Reaktant je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.09 g, 24 %).
[1469] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.05 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.29 (1H, m), 5.01 (1H, brs), 3.26 (2H, t), 1.12 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.27 (2H, m)
[1471] Primer pripreme 236: etil estar 6-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-kapronske kiseline
[1472] 4-bromo-2,6-difluoro-benzentiol (0.455 g, 2.02 mmol) dobijen u primeru pripreme 168, NaH (60% u mineralnom ulju, 0.09 g, 2.22 mmol) i etil estar 6-bromo-kapronske kiseline (0.496 g, 2.22 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.7 g, 94 %).
[1473] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.10 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.83 (2H, t), 2.26 (2H, t), 1.60 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.23 (3H, t).
[1475] Primer pripreme 237: etil estar 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-heksanoične kiseline
[1476] Etil estar 6-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-kapronske kiseline (0.7 g, 1.91 mmol) dobijen u primeru pripreme 236, bis(pinakolato)dibor (0.53 g, 2.10 mmol), kalijumacetat (0.467 g, 4.76 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.14 g, 0.19 mmol) su izreagovani na isti način kao u fazi A primera pripreme 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.4 g, 50%).
[1477] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28 (2H, d), 4.12 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.28 (2H, t), 1.64-1.55 (4H, m), 1.45 (2H, m), 1.34 (12H, s), 1.24 (3H, t).
[1479] Primer pripreme 238: 2-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan [0607] 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoksi-benzen (1.04 g, 4.66 mmol) je izreagovan na isti način kao u fazi B primera pripreme 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.85 g, 68%).
[1480] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (2H, m), 4.03 (3H, s), 1.33 (12H, s)
[1482] Primer pripreme 239: 2-ciklopropilsulfanil-3-jodo-piridin
[1483] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.1 g, 0.34 mmol), Cs<2>CO<3>(0.335 g, 1.03 mmol) i ciklopropan tiol (0.02 mL, 0.51 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 39 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 63 %).
[1484] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.47(1H, m), 7.90(1H, m), 6.74(1H, m), 2.38(1H, m), 1.10(2H, m), 0.68(2H, m)
[1486] Primer pripreme 240: 2-etilsulfanil-3-jodo-piridin
[1487] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.475 g, 2.13 mmol), Cs<2>CO<3>(3.47 g, 10.65 mmol) i etantiol (0.239 mL, 3.19 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 39 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.512 g, 90 %).
[1488] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.92(1H, m), 6.72(1H, m), 3.16(2H, q), 1.39(3H, t)
[1490] Primer pripreme 241: 2-butilsulfanil-3-jodo-piridin
[1491] 2-fluoro-3-jodo-piridin (0.262 g, 1.17 mmol), Cs<2>CO<3>(1.91 g, 5.87 mmol) i butan tiol (0.189 mL, 1.76 mmol) su izreagovani na isti način kao u primeru pripreme 39 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.228 g, 66 %).
[1492] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.92(1H, m), 6.71(1H, m), 3.15(2H, t), 1.73(2H, m), 1.50(2H, m), 0.95(3H, t)
[1494] Primer 1: 4-[4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1495]
[1497]
[1500] Faza A: etil estar 4-[4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline
[1501] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.04 g, 0.12 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 1 i 2-hloro-6-fenoksi-piridin (0.025 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 126 su rastvoreni u 0.2 mL vodenog rastvora 2M natrijumkarbonata i 0.6 mL 1,4-dioksana, i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je Pd(PPh<3>)<4>(0.014 g, 0.012 mmol) i proizvod je mešan pod refluksom 1 sat. Nakon završetka reakcije, reakcionom rastvoru je dodata voda i ekstrahovan je sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.034 g, 75 %).
[1502] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.86 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.39 (3H, m), 7.21 (3H, m), 6.90 (2H, d), 6.70 (1H, d), 4.14 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.52 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[1503] Faza B: 4-[4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline
[1504] Etil estar 4-[4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline (0.034 g, 0.09 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u 0.3 mL od svakog THF-a, MeOH-a i IN NaOH vodenog rastvora, i proizvod je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je uklonjen, i pH je podešena na 3 upotrebom IN HCl vodenog rastvora. Talog je osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 60 %).
[1505] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.86 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.39 (3H, m), 7.21 (3H, m), 6.90 (2H, d), 6.70 (1H, d), 4.05 (2H, t), 2.60 (2H, t), 2.14 (2H, m)
[1507] Primer 2: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1508]
[1510]
[1513] Faza A: etil estar 4-[2.6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline
[1514] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.06 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 i 2-hloro-6-izopropilsulfanil-piridin (0.037 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 125 su rastvoreni u 0.24 mL 2M Na<2>CO<3>vodenog rastvora i 1.6 mL 1,4-dioksana, i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je Pd(PPh<3>)<4>(0.018 g, 0.015 mmol) i proizvod je mešan 16 sati pod refluksom. Nakon završetka reakcije, proizvod je razblažen vodom, i organski sloj je izdvojen ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.05 g, 78 %).
[1515] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.23 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4.15 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.47 (6H, d), 1.27 (3H, t)
[1517] Faza B: 4-[2.6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1518] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline (50 mg, 0.12 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u svaka 0.4 mL IN NaOH, THF i EtOH, i proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je uklonjen, i pH je podešena na 3 upotrebom IN HCl. Organski sloj je izdvojen i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 85 %).
[1519] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.09 (1H, d), 4.25 (2H, m), 4.13 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.47 (6H, d)
[1520] Primer 3: 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1521]
[1523]
[1526] Faza A: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline
[1527] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.032 g, 0.086 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 i 2-hloro-6-fenoksi-piridin (0.018 g, 0.087 mmol) dobijen u primeru pripreme 126 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 72 %).
[1528] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.73 (1H, t), 7.44 (4H, m), 7.36 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.20 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.19 (2H, t), 4.13 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.08 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[1530] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1531] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline (0.025 g, 0.06 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.018 g, 77 %).
[1532] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.72 (1H, t), 7.44 (4H, m), 7.36 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.20 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.21 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.10 (2H, m)
[1534] Primer 4: 4-[2-hloro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1535]
[1537]
[1540] Etil estar 4-[2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.052 g, 0.14 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 3 i 2-hloro-6-izopropilsulfanil-piridin (0.026 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 125 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.012 g, 23 %).
[1542] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.05 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.16 (2H, t), 4.12 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.46 (6H, d)
[1543] Primer 5: 4-[2-fluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1544]
[1546]
[1549] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.053 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 4 i 2-hloro-6-izopropilsulfanil-piridin (0.028 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 125 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 13 %).
[1550] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.82 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.50 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.04 (2H, m), 4.17 (2H, t), 4.11 (1H, m), 2.64 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.47 (6H, d)
[1552] Primer 6: 4-[4-(6-ciklopentilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] buterne kiseline
[1553]
[1555]
[1558] 2-hloro-6-ciklopentilsulfanil-piridin (0.044 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 5 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.068 g, 0.18 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.008 g, 10 %).
[1559] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (2H, m), 7.50 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.26 (2H, t), 4.16 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.24 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (4H, m)
[1561] Primer 7: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-metoksi-fenoksi]-buterna kiselina
[1562]
[1564]
[1567] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.060 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar 4-[2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.075 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 6 su izreagovani na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.050 g, 60 %).
[1568] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.38 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.94 (3H, m), 4.27 (1H, m), 4.14 (2H, t), 3.88(3H, s), 2.66 (2H, t), 2.49(2H, m), 2.21 (2H, m), 2.00 (4H, m)
[1570] Primer 8: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-4-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1571]
[1573]
[1576] Faza A: etil estar 4-[2.6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-4-piridil)fenoksi]buterne kiseline
[1577] 0.7 mL DMF-a je dodato etil estru 4-[4-(2-hloro-4-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline (0.025 g, 0.07 mmol) dobijenom u primeru pripreme 7, Cs<2>CO<3>(0.046 g, 0.14 mmol) i 2-propantiol (0.013 mL, 0.14 mmol), i proizvod je mešan 4 sata na 80°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 25 %).
[1578] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.17 (3H, m), 2.63 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.34 (6H, d), 1.28 (3H, t)
[1580] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-4-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1581] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-4-piridil)fenoksi]buterne kiseline (0.007 g, 0.018 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 55 %).
[1582] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.20 (1H, dd), 4.21 (2H, t), 3.55 (1H, m), 2.73 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.35 (6H, d)
[1584] Primer 9: 4-[4-[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1585]
[1587]
[1590] Faza A: etil estar 4-[4-[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline
[1591] 2-hloro-6-(ciklopentoksi)piridin (0.055 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 8 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.068 g, 0.18 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.051 g, 68 %).
[1592] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (3H, m), 7.18 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.12 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[1594] Faza B: 4-[4-[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1595] Etil estar 4-[4-[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 50 %).
[1596] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.59 (3H, m), 7.18 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.14 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.65 (2H, m)
[1598] Primer 10: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-fenoksi]-buterna kiselina
[1599]
[1601]
[1604] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.048 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar 4-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.060 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 11 su izreagovani na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.040 g, 61 %).
[1605] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.37 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.05 (2H, s), 6.99 (1H, m), 4.42 (1H, m), 3.89 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.49 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.18 (2H, m), 2.07 (4H, m)
[1607] Primer 11: 4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1608]
[1610]
[1613] 1-bromo-3-(ciklopentoksi)benzen (0.04 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 9 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 20 %).
[1614] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.30 (1H, t), 7.11 (2H, m), 7.04 (1H, d), 7.00 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 4.81 (1H, m), 4.22 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.64 (2H, m)
[1616] Primer 12: 4-[2,6-difluoro-4-(6-pirolidin-1-il-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1617]
[1619]
[1622] 2-hloro-6-pirolidin-1-il-piridin (0.028 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 10 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.051 g, 0.13 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.006 g, 13 %).
[1623] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.32 (1H, d), 4.20 (2H, t), 3.53 (4H, t), 2.65 (2H, t), 2.12 (2H, t), 2.01 (4H, m)
[1625] Primer 13: 4-[4-(2-sec-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[1626]
[1628]
[1631] Butain-2-tiol (27 mg, 0.29 mmol) i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterne kiseline (100 mg, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u primeru pripreme 5 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg, 54 %).
[1632] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (3H, m), 4.26 (2H, t), 3.96 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.33 (3H, d), 1.00 (3H, t)
[1634] Primer 14: 4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,3-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1635]
[1637]
[1638] Faza A: etil estar 4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2.3-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1639] 1.5 mL acetonitrila je dodat u etil estar 4-[2,3-difluoro-4-(3-hidroksifenil)fenoksi]buterne kiseline (0.089 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 13, ciklopentil bromid (0.034 g, 0.31 mmol) i K<2>CO<3>(0.036 g, 0.26 mmol), i proizvod su 16 sati mešani pod refluksom. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.042 g, 39 %).
[1640] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, t), 7.10 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.78 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.15 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[1642] Faza B: 4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,3-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1643] Etil estar 4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,3-difluoro-fenoksi]buterne kiseline (0.041 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u po 0.5 mL EtOH i NaOH (1M vodeni rastvor), i proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon završetka reakcije, dodat je EtOAc , i vodeni sloj je podešen na pH 4 upotrebom IN HCl vodenim rastvorom. Organski sloj je izdvojen i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.036 g, 96 %).
[1644] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, t), 7.09 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.78 (1H, dd), 4.79 (1H, m), 4.15 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (2H, m)
[1646] Primer 15: 4-[2,6-difluoro-4-[6-(1-piperidil)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[1647]
[1649]
[1651] 2-hloro-6-(1-piperidil)piridin (0.09 g, 0.45 mmol) dobijen u primeru pripreme 14 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.154 g, 0.41 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 39 %).
[1652] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.56 (2H, m), 7.49 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.61 (4H, brs), 2.64 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.67 (6H, brs)
[1653] Primer 16: 4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1654]
[1656]
[1659] 6-hloro-N-fenil-piridin-2-amin (0.09 g, 0.44 mmol) dobijen u primeru pripreme 15 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.148 g, 0.4 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.037 g, 24 %).
[1660] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.54 (3H, m), 7.37 (4H, m), 7.08 (2H, m), 6.83 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 4.24 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m)
[1662] Primer 17: 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[1663]
[1665]
[1667] Faza A: metil estar 4-[2.6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoksi]buterne kiseline
[1668] 4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina (0.033 g, 0.085 mmol) dobijena u primeru 16 je rastvorena u 1 mL DMF-a, i dodati su kalijum tert-butoksid (0.036 g, 0.34 mmol) i jodometan (0.02 mL, 0.34 mmol). Proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 57 %).
[1669] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.63 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.36 (1H, t), 7.30 (2H, m), 7.24 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.57 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.11 (2H, m)
[1671] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[1672] Metil estar 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoksi]buterne kiseline (0.02 g, 0.048 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 66 %).
[1673] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.24 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.21 (2H, t), 3.58 (3H, s), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m)
[1674] Primer 18: 4-[4-[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[1675]
[1677]
[1680] Faza A: etil estar 4-[4-[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]-2.6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline [0681] 6-hloro-N-ciklopentil-piridin-2-amin (0.05 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 16 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.06 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 48 %).
[1681] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.65 (1H, d), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.05 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.08 (4H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[1683] Faza B: 4-[4-[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]-2.6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1684] Etil estar 4-[4-[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline (0.03 g, 0.07 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 93 %).
[1685] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.47 (3H, m), 6.87 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.22 (2H, t), 4.02 (1H, m), 2.64 (2H, t), 2.10 (4H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.52 (2H, m)
[1687] Primer 19: 4-[4-[6-(ciklopropilmetilsulfanil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina [0685]
[1689]
[1692] 2-hloro-6-(ciklopropilmetilsulfanil)piridin (0.033 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 18 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 58 %).
[1693] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.22 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.21 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.36 (2H, m)
[1694] Primer 20: 4-[4-(6-ciklobutilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[1695]
[1697]
[1700] 2-hloro-6-ciklobutilsulfanil-piridin (0.033 g, 0.165 mmol) dobijen u primeru pripreme 19 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 68 %).
[1701] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.42 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.60 (2H, m), 2.12 (6H, m)
[1703] Primer 21: 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1704]
[1706]
[1709] 2-hloro-6-propilsulfanil-piridin (0.03 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 20 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.037 g, 75 %).
[1710] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.23 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.08 (3H, t)
[1712] Primer 22: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1713]
[1715]
[1718] Faza A: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1719] 2-hloro-6-izopropoksi-piridin (0.03 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 21 i etil estar 4
[1720] [2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.038 g, 74 %).
[1721] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.57 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.40 (6H, d), 1.27 (3H, t)
[1723] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1724] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline (0.037 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 88 %).
[1725] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.61 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.40 (6H, d)
[1727] Primer 23: 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1728]
[1730]
[1733] Faza A: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1734] 2-hloro-6-propoksi-piridin (0.03 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 22 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 40 %).
[1735] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (1H, t), 7.58 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.35 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.06 (3H, t)
[1737] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[1738] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-2-piridil)fenoksi]buterne kiseline (0.026 g, 0.068 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.018 g, 81 %).
[1739] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (1H, t), 7.58 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.35 (2H, t), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t)
[1740] Primer 24: 4-[4-[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1741]
[1743]
[1745] Faza A: etil estar 4-[4-[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]-2.6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline [0705] 2-hloro-6-(ciklopropilmetoksi)-piridin (0.033 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 23 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.050 g, 95 %).
[1746] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.61 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.22 (4H, m), 4.16 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.33 (1H, m), 1.26 (3H, t), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
[1748] Faza B: 4-[4-[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1749] Etil estar 4-[4-[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.127 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.034 g, 73 %).
[1750] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.23 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
[1752] Primer 25: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1753]
[1755]
[1758] Faza A: etil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1759] 2-hloro-6-(ciklobutoksi)-piridin (0.033 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 24 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil;-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.042 g, 80 %).
[1760] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.61 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.27 (3H, t) Faza B: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[1761] Etil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterne kiseline (0.042 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 61 %).
[1762] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.61 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m)
[1764] Primer 26: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-metil-fenoksi]buterna kiselina
[1765]
[1767]
[1770] Faza A: etil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-metil-fenoksi]buterne kiseline
[1771] 2-hloro-6-(ciklobutoksi)-piridin (0.041 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 24 i etil estar 4-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.059 g, 0.17 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 25 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.031 g, 49 %).
[1772] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.80 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.25 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.56 (1H, d), 5.56 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.06 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.54 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.27 (3H, t)
[1774] Faza B: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-metil-fenoksi]buterna kiselina
[1775] Etil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-metil-fenoksi]buterne kiseline (0.031 g, 0.08 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 45 %).
[1776] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.80 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.24 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.56 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.08 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.18 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.72 (1H, m)
[1778] Primer 27: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoksi] buterna kiselina
[1779]
[1781]
[1782] Faza A: etil estar 4-[4-16-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoksi]buterne kiseline
[1783] 2-hloro-6-(ciklobutoksi)-piridin (0.035 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 24 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoksi]buterne kiseline (0.061 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 26 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.041 g, 63 %).
[1784] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.24 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 7.61 (1H, t), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.15 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.17 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.26 (3H, t)
[1786] Faza B: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoksi]buterna kiselina
[1787] Etil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoksi]buterne kiseline (0.04 g, 0.09 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 84 %).
[1788] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.24 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.04 (1H, m), 6.62 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.17 (2H, t), 2.65 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m)
[1790] Primer 28: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina
[1791]
[1793]
[1796] Faza A: metil estar 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanske kiseline [0725] Metil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]valerijanske kiseline (0.053 g, 0.14 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 27 i 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.045 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 44 su rastvoreni u 0.7 mL 1,2-dimetoksietana i Na<2>CO<3>(2M vodeni rastvor, 0.21 mL, 0.43 mmol), i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(0.005 g, 0.007 mmol), i proizvod je mešan 3 sata na 80°C. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je dodat sa 3 mL vode i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.046 g, 79 %).
[1797] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.01 (3H, m), 4.41 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.33 (3H, d)
[1799] Faza B: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[1800] Metil estar 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanske kiseline (0.069 g, 0.17 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.045 g, 67 %).
[1801] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.35 (3H, d)
[1803] Primer 29: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina
[1804]
[1806]
[1809] Faza A: metil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanske kiseline [0730] Metil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]valerijanske kiseline (0.04 g, 0.11 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 27 i 2-hloro-6-(ciklobutoksi)-piridin(0.02 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 24 su rastvoreni u 1 mL 1,2-dimetoksietana i Na<2>CO<3>(2M vodeni rastvor, 0.16 mL, 0.32 mmol), i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je Pd(PPh<3>)<4>(0.011 g, 0.01 mmol), i proizvod je 2 sata mešan na 80°C. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je dodat sa 3 mL vode i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 66 %).
[1810] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.66 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.31 (3H, d)
[1812] Faza B: 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2.6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[1813] Metil estar 4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanske kiseline (0.027 g, 0.07 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 76 %).
[1814] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (3H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.40 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.32 (3H, d)
[1816] Primer 30: 4-[[5-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oksi]valerijanska kiselina
[1817]
[1819]
[1820] Faza A: metil estar 4-[[5-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oksi]valerijanske kiseline
[1821] 0.6 mL 1,2-dimetoksietana je dodato u metil estar 4-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]oksi]valerijanske kiseline (0.038 g, 0.11 mmol) dobijene u fazi B primera pripreme 28, 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.033 g, 0.11 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 44 i Na<2>CO<3>(2M vodeni rastvor, 0.17 mL, 0.34 mmol), i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(0.004 g, 0.005 mmol),i proizvod je mešan 16 sati na 80°C. Reaktantu je dodata voda i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.006 g, 14 %).
[1822] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 8.12 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.73 (1H, d), 5.29 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.67 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.04 (6H, m), 1.37 (3H, d)
[1824] Faza B: 4-[[5-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oksi]valerijanska kiselina
[1825] Metil estar 4-[[5-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oksi]valerijanske kiseline (0.006 g, 0.016 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 90 %).
[1826] 1H NMR (MeOH-d<4>) δ 8.56 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.17 (1H, m), 7.98 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.33 (1H, d), 5.23 (1H, m), 4.36 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.42 (3H, d)
[1828] Primer 31: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-butilsulfanil)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina
[1829]
[1831]
[1834] Etil estar 3-metil-butan-1-tiol (31 mg, 0.29 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterne kiseline (100 mg, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u primeru pripreme 5 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg, 60 %).
[1835] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (3H, m), 4.26 (2H, t), 3.18 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.56 (2H, m), 0.93 (6H, d)
[1836] Primer 32: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2-fluoro-etoksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina
[1837]
[1839]
[1842] 2-fluoro-etanol (29 mg, 0.45 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterne kiseline (70 mg, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg, 6 %).
[1843] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m)
[1845] Primer 33: 2-[1-[[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]metil]ciklopropil ]sirćetna kiselina
[1846]
[1848]
[1851] Faza A: 2-[1-[[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]metil]ciklopropil]acetonitril [0746] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.064 g, 0.22 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 44 i 2-[1-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]metil]ciklopropil]acetonitril (0.092 g, 0.26 mmol) dobijen u fazi E primera pripreme 30 su rastvoreni u 2 mL 1,2-dimetoksietana i Na<2>CO<3>(2M vodeni rastvor, 0.33 mL, 0.66 mmol), i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(0.008 g, 0.011 mmol), i proizvod je mešan 2 sata na 80°C. Reaktantu je dodata voda i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.043 g, 50 %).
[1852] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.42 (1H, m), 4.06 (2H, s), 2.77 (2H, s), 2.51 (2H, m), 2.04 (4H, m), 0.77 (4H, m)
[1854] Faza B: 2-[1-[[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]metil] ciklopropil]sirćetna kiselina
[1856] 2-[1-[[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]metil]ciklopropil] acetonitril (0.042 g, 0.108 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u 1 mL etanola, i dodat je NaOH (6M vodeni rastvor, 0.11 mL, 6.6 mmol). Proizvod je mešan 16 sati na 100°C. pH je podešena na 3 upotrebom HCl vodenog rastvora, i reaktant je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.008 g, 18 %).
[1857] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 6.98 (3H, m), 4.41 (1H, m), 4.11 (2H, s), 2.66 (2H, s), 2.52 (2H, m), 2.04 (4H, m), 0.66 (4H, m)
[1859] Primer 34: 2-[1-[[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] metil]ciklopropil]sirćetna kiselina [0750]
[1861]
[1864] Faza A:2-[1-[[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]metil] ciklopropil]acetonitril
[1865] 1-ciklobutoksi-3-jodo-benzen (0.06 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 60 i 2-[1-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]metil]ciklopropil]acetonitril (0.092 g, 0.26 mmol) dobijen u fazi E primera pripreme 30 su rastvoreni u 2 mL 1,2-dimetoksietana i Na<2>CO<3>(2M vodeni rastvor, 0.33 mL, 0.66 mmol), i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je Pd(PPh<3>)<4>(0.025 g, 0.022 mmol), i proizvod je 3 sata mešan na 80°C. Reaktant je dodat vodi i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 83 %).
[1866] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, t), 7.12 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.03 (2H, s), 2.77 (2H, s), 2.47 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 0.74 (4H, m)
[1868] Faza B: 2-[1-[[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]metil] ciklopropil]sirćetna kiselina [0753] 2-[1-[[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]metil]ciklopropil]acetonitril (0.067 g, 0.18 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u 2 mL EtOH, i dodat je NaOH (6M vodeni rastvor, 0.18 mL, 1.08 mmol). Proizvod je mešan 16 sati na 100°C. pH je podešena na 3 upotrebom HCl vodenog rastvora, i reaktant je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 55 %).
[1869] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.29 (1H, t), 7.08 (3H, m), 6.93 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.11 (2H, s), 2.65 (2H, s), 2.48 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 0.66 (4H, m)
[1870] Primer 35: 4-[[6-[3-(ciklobutoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina
[1871]
[1873]
[1876] Faza A: etil estar 4-[[6-[3-(ciklobutoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterne kiseline
[1877] Etil estar 4-[[6-(3-hidroksifenil)-3-piridil]oksi]buterne kiseline (0.061 g, 0.2 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 31 je rastvoren u 2 mL DMF-a i ohlađen do 0°C. Dodat je NaH (60 % u mineralnom ulju, 0.012 g, 0.3 mmol), i proizvod je mešan 1 sat na 0°C. Dodat je bromociklobutan (0.027 g, 0.2 mmol), i proizvod je mešan 6 sati na 70°C. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan pod smanjenim pritiskom, dodata mu je voda i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 19 %).
[1878] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.35 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.45 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.24 (1H, m), 6.83 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.86 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.27 (3H, t)
[1880] Faza B: 4-[[6-[3-(ciklobutoksi)fenil]-3-piridil]oksi]1buterna kiselina
[1881] Etil estar 4-[[6-[3-(ciklobutoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterne kiseline (0.014 g, 0.039 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 99 %).
[1882] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.39 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.37 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.27 (1H, m), 6.83 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.13 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.18 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.70 (1H, m)
[1884] Primer 36: 4-[[6-[3-(ciklopentoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina
[1885]
[1887]
[1890] Faza A: etil estar 4-[[6-[3-(ciklopentoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterne kiseline
[1891] Etil estar 4-[[6-(3-hidroksifenil)-3-piridil]oksi]buterne kiseline (0.068 g, 0.22 mmol) dobijen u fazi B primera pripreme 31 je rastvoren u 2 mL DMF-a i ohlađen do 0°C. Dodat je NaH (60 % u mineralnom ulju, 0.013 g, 0.33 mmol), i proizvod je mešan 1 sat na 0°C. Dodat je bromociklopentan (0.033 g, 0.2 mmol), i proizvod je mešan 16 sati na 70°C. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan pod smanjenim pritiskom, dodata mu je voda i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 34 %).
[1892] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.35 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.32 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.87 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[1894] Faza B: 4-[[6-[3-(ciklopentoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina
[1895] Etil estar 4-[[6-[3-(ciklopentoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterne kiseline (0.028 g, 0.075 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 77 %).
[1896] 1H NMR (CDCl<3>+ Metanol-d<4>) δ 8.68 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.48 (3H, m), 7.06 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.29 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.19 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.64 (2H, m)
[1898] Primer 37: 4-(2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[1899]
[1901]
[1904] Faza A: etil estar 4-(2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterne kiseline
[1905] 2'-fenoksi-bifenil-4-ol (0.022 g, 0.083 mmol), Cs<2>CO<3>(0.055 g, 0.16 mmol) i etil estar 4-bromobuterne kiseline (0.027 g, 0.10 mmol) su rastvoreni u 2 mL DMF-a, i proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Čvrsta materija je filtrirana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent:
[1906] EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 86 %).
[1907] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.46(3H, m), 7.26(2H, m), 7.19(1H, m), 7.00(3H, m), 6.89(2H, m), 6.84(2H, m), 4.15 (2H, q), 4.00(2H, t), 2.50(2H, t), 2.10(2H, m), 1.25(3H, t)
[1909] Faza B: 4-(2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[1910] Etil estar 4-(2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterne kiseline (26 mg, 0.071 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u svakom 1 mL od IN NaOH, TFH i MeOH, i proizvod je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja organskog rastvarača, pH je podešena na 3 upotrebom 1N HCl, i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen bezvodnim sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/Hex = 1/2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.018 g, 75 %).
[1911] 1H-NMR (MeOD) δ 7.46(3H, m), 7.31(1H, m), 7.25(3H, m), 7.01(2H, m), 6.89(2H, d), 6.82(2H, d), 4.02(2H, t), 2.48(2H, t), 2.04(2H, m)
[1913] Primer 38: 4-[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1914]
[1916]
[1919] Faza A: etil estar 4-[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksil-buterne kiseline
[1920] 4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol (0.015 g, 0.061 mmol) dobijen u primeru pripreme 33, cezijumkarbonat (0.04 g, 0.12 mmol) i etil estar 4-bromobuterne kiseline (0.014 g, 0.07 mmol) su rastvoreni u 2 mL DMF-a, i proizvod je 24 sata mešan na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je dodat sa vodenim rastvorom NaCl i ekstrahovan sa EtOAc da bi se izdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 45 %).
[1921] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.32(3H, m), 7.02(1H, m), 6.94(2H, m), 4.16(2H, q), 4.04(3H, m), 2.53(2H, t), 2.13(2H, m), 1.35(6H, d), 1.27(3H, t)
[1923] Faza B: 4-[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1924] Etil estar 4-[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterne kiseline (0.01 g, 0.02 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.006 g, 65 %).
[1925] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.32(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.06(3H, m), 2.62(2H, t), 2.15(2H, m), 1.35(6H, d)
[1927] Primer 39: 4-(3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[1928]
[1930]
[1933] Faza A: etil estar 4-(3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterne kiseline
[1934] 3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-ol (0.017 g, 0.056 mmol) dobijen u primeru pripreme 34 i etil estar 4-bromobuterne kiseline (0.013 g, 0.068 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.023 g, 95 %).
[1935] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, m), 4.15(4H, m), 2.56(2H, t), 2.07(2H, m), 1.27(3H, t)
[1937] Faza B: 4-(3.5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[1938] Etil estar 4-(3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterne kiseline (0.022 g, 0.053 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 69 %).
[1939] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, d), 4.19(2H, t), 2.64(2H, t), 2.08(2H, m)
[1941] Primer 40: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1942]
[1944]
[1947] Faza A: etil estar 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterne kiseline
[1948] 4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenol (0.024 g, 0.088 mmol) dobijen u primeru pripreme 35 je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi A primera 38 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 88 %).
[1949] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.38(1H, m), 7.32(3H, m), 7.01(1H, m), 6.94(2H, m), 4.14(2H, q), 4.05(3H, m), 2.52(2H, t), 2.13(4H, m), 1.60(2H, m), 1.66(4H, m), 1.26(3H, t)
[1951] Faza B: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1952] Etil estar 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterne kiseline (0.03 g, 0.077 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 63 %).
[1953] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.32(3H, m), 7.01(1H, m), 6.95(2H, m), 4.07(3H, m), 2.62(2H, t), 2.15(4H, m), 1.69(2H, m), 1.58(4H, m)
[1954] Primer 41: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1955]
[1957]
[1960] 2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol (0.015 g, 0.053 mmol) dobijen u primeru pripreme 63 je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazama A i B primera 38 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 27 %).
[1961] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44(1H, m), 7.32(1H, m), 7.03(1H, m), 6.99(2H, m), 4.25(2H, t), 4.06(1H, m), 2.67(2H, t), 2.13(2H, m), 1.37(6H, d)
[1963] Primer 42: 4-[2,6-difluoro-4-(2-fenoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1964]
[1966]
[1969] 3-jodo-2-fenoksi-piridin (0.043 g, 0.144 mmol) dobijen u primeru pripreme 36 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.048 g, 0.131 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi B primera pripreme 33 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 7 %).
[1970] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.42(1H, m), 7.12(1H, m), 7.40(2H, m), 7.22(3H, m), 7.11(3H, m), 4.23(2H, t), 2.65(2H, t), 2.11(2H, m)
[1972] Primer 43: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[1973]
[1975]
[1978] 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.029 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.034 g, 0.091 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 21 %).
[1979] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14(1H, m), 7.55(1H, m), 7.15(2H, m), 6.91(1H, m), 5.41(1H, m), 4.24(2H, t), 2.67(2H, t), 2.13(2H, m), 1.37(6H, d)
[1981] Primer 44: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[1982]
[1984]
[1987] 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.042 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.045 g, 0.121 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.021 g, 41 %).
[1988] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14(1H, m), 7.55(1H, m), 7.15(2H, m), 6.91(1H, m), 5.52(1H, m), 4.24(2H, t), 2.67(2H, t), 2.13(2H, m), 1.95(2H, m), 1.78(4H, m), 1.65(2H, m)
[1990] Primer 45: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[1991]
[1993]
[1996] 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.026 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.031 g, 0.083 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.009 g, 25 %).
[1997] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.42(1H, m), 7.30(1H, m), 7.02(3H, m), 4.25(2H, t), 4.07(1H, m), 2.67(2H, t), 2.15(4H, m), 1.69(2H, m), 1.58(4H, m)
[1999] Primer 46: 4- [4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi] -buterna kiselina
[2000]
[2002]
[2003] 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridin (0.05 g, 0.181 mmol) dobijen u primeru pripreme 40 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.061 g, 0.165 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 34 %).
[2004] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12(1H, m), 7.57(1H, m), 7.20(2H, m), 6.94(1H, m), 4.23(4H, m), 2.67(2H, t), 2.12 (2H, m), 1.42(1H, m), 0.59(2H, m), 0.34(2H, m)
[2006] Primer 47: 4-[4-(2-ciklopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina [0803]
[2008]
[2011] 2-ciklopropilmetilsulfanil-3-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-piridin (0.033 g, 0.107 mmol) dobijen u primeru pripreme 41 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u fazi C primera pripreme 33, fazi A primera 38 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.0088 g, 13 %).
[2012] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.31(1H, m), 7.02(3H, m), 4.26(2H, m), 3.11(2H, m), 2.69 (2H, m), 2.15(2H, m), 1.15(1H, m), 0.57(2H, m), 0.34(2H, m)
[2014] Primer 48: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[2015]
[2017]
[2020] 2-ciklobutilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin (0.009 g, 0.034 mmol) dobijen u primeru pripreme 42 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u fazi C primera pripreme 33, fazi A primera 38 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.0034 g, 28%).
[2021] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.38(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(3H, m), 4.42(1H, m), 4.08(2H, m), 2.62 (2H, m), 2.49(2H, m), 2.16(2H, m), 2.01(4H, m)
[2022] Primer 49: 4-[4-(2-ciklopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[2023]
[2025]
[2028] 2-ciklopropilmetilsulfanil-3-(4-metoksi-fenil)-piridin (0.02 g, 0.073 mmol) dobijen u primeru pripreme 43 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u fazi C primera pripreme 33, fazi A primera 38 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.0031 g, 12%).
[2029] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.37(3H, m), 7.02(3H, m), 4.09(2H, m), 3.09(2H, m), 2.63 (2H, m), 2.13(2H, m), 1.09(1H, m), 0.54(2H, m), 0.27(2H, m)
[2031] Primer 50: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2032]
[2034]
[2037] Faza A: etil estar 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina [0813] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.15 g, 0.394 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar etil 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.12 g, 0.329 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su rastvoreni u 1 mL 2M Na<2>CO<3>vodenog rastvora i 2 mL 1,2-dimetoksietana, i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(0.012 g, 0.016 mmol) i proizvod je mešan pod refluksom 5 sati. Nakon završetka reakcije, proizvod je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/ Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.084 g, 62 %).
[2038] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.42(1H, m), 4.24(2H, m), 4.16(2H, q), 2.59(2H, m), 2.69(2H, m), 2.13(3H, m), 2.06(3H, m), 1.28(3H, t)
[2040] Faza B: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2041] Etil estar 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterne kiseline (0.068 g, 0.166 mmol) dobijen u fazi A je izreagovan na isti način kao u fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.031 g, 50 %).
[2042] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.41(1H, m), 4.26(2H, m), 2.69(2H, m), 2.51(2H, m), 2.15(3H, m), 2.06(3H, m)
[2043] Primer 51: 4-[4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[2044]
[2046]
[2049] 3-(4-metoksi-fenil)-2-propilsulfanil-piridin (0.023 g, 0.088 mmol) dobijen u primeru pripreme 45 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u fazi C primera pripreme 33, fazi A primera 38 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 18 %).
[2050] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.08(2H, m), 3.12(2H, m), 2.62 (2H, m), 2.16(2H, m), 1.70(2H, m), 1.00(3H, t)
[2052] Primer 52: 4-(3,5-difluoro-2'-izopropoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2053]
[2055]
[2058] 1-bromo-2-izopropoksi-benzen (0.051 g, 0.237 mmol) dobijen u primeru pripreme 46 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.067 g, 0.182 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 35 %).
[2059] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28(2H, m), 7.14(2H, m), 6.98(2H, m), 4.49(1H, m), 4.23(2H, t), 2.69 (2H, m), 2.12(2H, m), 1.29(6H, d)
[2061] Primer 53: 4-(2'-ciklobutoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2062]
[2064]
[2067] 1-bromo-2-ciklobutoksi-benzen (0.023 g, 0.101 mmol) dobijen u primeru pripreme 47 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.029 g, 0.0779 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 35 %).
[2068] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28(2H, m), 7.15(2H, m), 6.99(1H, m), 6.80(1H, m), 4.65(1H, m), 4.23(2H, m), 2.68 (2H, m), 2.44(2H, m), 2.17(4H, m), 1.85(1H, m), 1.70(1H, m)
[2070] Primer 54: 4-(2'-ciklopropilmetoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2071]
[2073]
[2076] 1-bromo-2-ciklopropilmetoksi-benzen (0.054 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 48 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.067 g, 0.182 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.021 g, 32 %).
[2077] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.29(2H, m), 7.16(2H, m), 6.99(1H, m), 6.94(1H, m), 4.23(2H, m), 3.83(2H, m), 2.69(2H, m), 2.13(2H, m), 1.22(1H, m), 0.61(2H, m), 0.31(2H, m)
[2079] Primer 55: 4-(2'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2080]
[2082]
[2085] 1-bromo-2-ciklopentoksi-benzen (0.079 g, 0.33 mmol) dobijen u primeru pripreme 49 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.093 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.047 g, 50 %).
[2086] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28(2H, m), 7.13(2H, m), 6.96(2H, m), 4.77(1H, m), 4.23(2H, m), 2.68(2H, t), 2.12(2H, m), 1.86(4H, m), 1.64(2H, m), 1.55(2H, m)
[2088] Primer 56: 4-(2'-ciklopentiloksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2089]
[2091]
[2092] 1-bromo-2-ciklopentoksi-benzen (0.063 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 49 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.067 g, 0.20 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.027 g, 39 %).
[2093] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.46(2H, m), 7.28(2H, m), 6.97(2H, m), 6.89(2H, m), 4.74(1H, m), 4.07(2H, m), 2.62(2H, t), 2.15(2H, m), 1.82(4H, m), 1.64(2H, m), 1.55(2H, m)
[2095] Primer 57: 4-(2'-izopropoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2096]
[2098]
[2101] 1-bromo-2-izopropoksi-benzen (0.058 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 46 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilbuterne kiseline (0.069 g, 0.20 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 40 %).
[2102] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.48(2H, m), 7.28(2H, m), 6.96(2H, m), 6.90(2H, m), 4.41(1H, m), 4.06(2H, m), 2.61(2H, t), 2.14(2H, m), 1.24(6H, d)
[2104] Primer 58: 4-(2'-ciklopropilmetoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina
[2105]
[2107]
[2110] 1-bromo-2-ciklopropilmetoksi-benzen (0.059 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 48 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilbuterne kiseline (0.066 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 36 %).
[2111] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.51(2H, m), 7.29(2H, m), 6.99(2H, m), 6.92(2H, m), 4.06(2H, m), 3.79(2H, d), 2.61(2H, t), 2.14(2H, m), 1.19(1H, m), 0.55(2H, m), 0.26(2H, m)
[2112] Primer 59: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-2-metil-buterna kiselina [0841]
[2114]
[2117] 4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenol (0.078 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 51 i etil estar 4-bromo-2-metil-buterne kiseline (0.055 g, 0.266 mmol) dobijen u primeru pripreme 50 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.043 g, 40 %).
[2118] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.30(1H, m), 6.98(3H, m), 4.41(1H, m), 4.26(2H, m), 2.89(1H, m), 2.50(2H, m), 2.25(1H, m), 2.02(4H, m), 1.90(1H, m), 1.31(3H, d)
[2120] Primer 60: 2-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksimetil]-ciklopropan ekarboksilna kiselina
[2121]
[2123]
[2126] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.035 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksimetil]-ciklopropankarboksilne kiseline (0.042 g, 0.112 mmol) dobijen u fazi D primera pripreme 52 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 27 %).
[2127] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40(1H, m), 7.32(1H, m), 7.00(3H, m), 4.40(1H, m), 4.16(1H, m), 4.05(1H, m), 2.50(2H, m), 2.03(5H, m), 1.72(1H, m), 1.35(1H, m), 1.06(1H, m)
[2129] Primer 61: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2130]
[2132]
[2135] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.11 g, 0.38 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar 4
[2136] [2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-buterne kiseline (0.132 g, 0.35 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 53 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.061 g, 44 %).
[2137] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41(1H, m), 7.35(1H, m), 7.00(2H, m), 6.78(1H, m), 4.41(1H, m), 4.11(2H, m), 2.64(2H, m), 2.48(2H, m), 2.19(2H, m), 2.02(4H, m)
[2139] Primer 62: 4-[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2140]
[2142]
[2145] 2-hloro-6-ciklobutilsulfanil-piridin (0.081 g, 0.40 mmol) dobijen u primeru pripreme 19 i etil estar 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-buterne kiseline (0.14 g, 0.37 mmol) dobijen u fazi C primera pripreme 53 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 50 i fazi B primera 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.057 g, 39 %).
[2146] 1H-NMR δ (CDCl<3>) 7.89(1H, m), 7.49(2H, m), 7.00(1H, m), 6.78(1H, m), 4.38(1H, m), 4.11(2H, m), 2.63(4H, m), 2.19(6H, m)
[2148] Primer 63: 4-[4-(2-tert-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2149]
[2151]
[2154] 2-metil-propan-2-tiol (27 mg, 0.29 mmol) i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterne kiseline (100 mg, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u primeru pripreme 5 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, 46 %).
[2155] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.45 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.95 (2H, m), 4.27 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.55 (9H, s)
[2156] Primer 64: 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi] kapronska kiselina
[2157]
[2159]
[2162] Faza A: etil 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]heksanoat
[2163] 3-jodo-2-propilsulfanil-piridin (0.073 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 203 i etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat (0.11 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 146 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.076 g, 69%).
[2164] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.00 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.13 (2H, q), 3.14 (2H, t), 2.34 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.53 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.02 (3H, t)
[2166] Faza B: 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]kapronska kiselina
[2167] Etil 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]heksanoat (0.076 g, 0.18 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.068 g, 96%).
[2168] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.99 (2H, m), 4.20 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.42 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.58 (2H, m), 1.02 (3H, t)
[2170] Primer 65: 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterna kiselina
[2171]
[2173]
[2176] Faza A: etil estar 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterne kiseline [0862] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-formil-piridin-2-il)-fenoksi]-buterne kiseline (0.25 g, 0.72 mmol) dobijen u primeru pripreme 57 je korišćen na isti način kao u primeru pripreme 101 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (80 mg, 30 %).
[2178] Faza B: 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterna kiselina
[2179] Etil estar 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterne kiseline (20 mg, 0.05 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 97 %).
[2180] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.68 (1H, t), 7.62 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.10 (1H, d), 6.35 (1H, s), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.21 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.98 (3H, s)
[2182] Primer 66: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izobutil-piridin-2-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[2183]
[2185]
[2188] Etil estar 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterne kiseline (60 mg, 0.16 mmol) dobijen u fazi A primera 65 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 86 %).
[2189] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.65 (1H, t), 7.59 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.24 (2H, t), 2.70 (4H, m), 2.22 (1H, m), 2.12 (2H, m), 0.96 (6H, d)
[2191] Primer 67: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-3,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2192]
[2194]
[2197] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar 4-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.051 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 54 su izreagovani na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 10 %).
[2198] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.45 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.56 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.06 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.59 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.05 (4H, m)
[2200] Primer 68: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina [0871]
[2202]
[2203] 3-jodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin (0.040 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 58 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.049 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 68 %).
[2204] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.37 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (4H, m), 1.82 (2H, m)
[2206] Primer 69: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina [0874]
[2208]
[2211] 3-jodo-2-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-piridin (0.040 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 59 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.051 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.030 g, 58 %)
[2212] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.63 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.07 (1H, m), 3.94 (3H, m), 2.68 (2H, t), 2.25 (1H, m), 2.14 (3H, m)
[2214] Primer 70: 4-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[2215]
[2217]
[2220] 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 200 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.054 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su izreagovani na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.020 g, 38 %).
[2221] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.12 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.69 (1H, m)
[2222] Primer 71: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina
[2223]
[2225]
[2228] 2-metoksi-etanol (51 mg, 0.67 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (70 mg, 0.22 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, 67 %).
[2229] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.54 (2H, t), 4.24 (2H, t), 3.76 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, m)
[2231] Primer 72: 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-3-piridil)fenoksi] buterna kiselina
[2232]
[2234]
[2237] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-3-piridil)fenoksi]butanoat
[2238] 1.2 mL DMF-a je dodato u etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.078 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 109, pirolidin (0.022 g, 0.32 mmol) i Cs<2>CO<3>(0.15 g, 0.46 mmol), i proizvod je mešan 8 sati na 50°C. Reakcioni rastvor je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.056 g, 62%).
[2239] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.31 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.69 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.15 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.27 (3H, t)
[2241] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[2242] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.056 g, 0.14 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.038 g, 73%).
[2243] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.19 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.70 (1H, m), 4.23 (2H, t), 3.17 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.81 (4H, m)
[2244] Primer 73: 4-[4-[2-(ciklopentilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2245]
[2247]
[2250] N-ciklopentil-3-jodo-piridin-2-amin (0.03 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 64 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.043 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 50%).
[2251] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.94 (2H, m), 6.60 (1H, m), 4.45 (1H, brs), 4.33 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.15 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.34 (2H, m)
[2253] Primer 74: 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2254]
[2256]
[2259] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2260] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.078 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 i tert-butil N-(ciklopropilmetil)karbamat(0.047g, 0.27mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 72 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 29%).
[2261] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.21 (1H, m), 6.98 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.26 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.05 (1H, m), 0.49 (2H, m), 0.20 (2H, m)
[2263] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2264] Etil 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.026 g, 0.066 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 82%).
[2265] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.99 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.64 (1H, brs), 4.24 (2H, t), 3.24 (2H, d), 2.63 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.48 (2H, m), 0.20 (2H, m)
[2266] Primer 75: 4-[4-[6-(ciklopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2267]
[2269]
[2272] Faza A: etil 4-[4-[6-(ciklopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2273] 6-hloro-N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amin (0.17 g, 0.93 mmol) dobijen u primeru pripreme 65 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.34 g, 0.93 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.125 g, 34%).
[2274] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.54 (2H, m), 7.45 (1H, t), 6.91 (1H, d), 6.34 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.19 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.09 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.13 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.28 (2H, m)
[2276] Faza B: 4-[4-[6-(ciklopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2277] Etil 4-[4-[6-(ciklopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.32 g, 0.34 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.115 g, 99%).
[2278] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (3H, m), 6.90 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.20 (2H, d), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.12 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.29 (2H, m)
[2280] Primer 76: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[2281]
[2283]
[2286] Faza A: etil 4-[2.6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)-3-piridil]fenoksi]butanoat
[2287] 3-jodo-N-izopropil-piridin-2-amin (0.045 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 66 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.063 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.047 g, 74%).
[2288] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.93 (2H, m), 6.60 (1H, m), 4.25 (4H, m), 4.17 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.20 (6H, d)
[2289] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[2290] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)-3-piridil]fenoksi]butanoat (0.046 g, 0.12 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 54%).
[2291] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.95 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.25 (3H, m), 2.65 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.18 (6H, d)
[2293] Primer 77: 4-[4-[2-(ciklopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2294]
[2296]
[2299] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat
[2300] N-ciklopropil-3-jodo-piridin-2-amin (0.05 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 67 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.07 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.043 g, 60%).
[2301] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.24 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.69 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.75 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t), 0.80 (2H, m), 0.47 (2H, m)
[2303] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2304] Etil 4-[4-[2-(ciklopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.043 g, 0.11 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015 g, 39%).
[2305] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.25 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.69 (1H, m), 4.82 (1H, brs), 4.25 (2H, t), 2.75 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.13 (2H, m), 0,80 (2H, m), 0.47 (2H, m)
[2307] Primer 78: 4-[2,6-difluoro-4-[6-(izopropilamino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[2308]
[2310]
[2313] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[6-(izopropilamino)-2-piridil]fenoksi]butanoat
[2314] tert-butil N-(6-bromo-2-piridil)-N-izopropil-karbamat (0.06 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 69 je rastvoren u 0.4 mL TFA i 0.4 mL DCM-a, i proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 5 sati. Reaktant koji je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.07 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 39%).
[2315] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.54 (2H, m), 7.45 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.31 (1H, d), 4.43 (1H, brs), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.00 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.26 (9H, m)
[2317] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[6-(izopropilamino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[2318] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[6-(izopropilamino)-2-piridil]fenoksi]butanoat (0.028 g, 0.07 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 65%).
[2319] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ7.52 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.33 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.97 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.26 (6H, d)
[2321] Primer 79: 4-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2322]
[2324]
[2327] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2328] N-ciklopentil-2-jodo-anilin (0.046 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 70 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.044 g, 81%).
[2329] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.71 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H. q), 3.79 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.41 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2331] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2332] Etil 4-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.044 g, 0.11 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 85%).
[2333] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 7.00 (1H, m), 6.98 (2H, m), 6.75 (2H, m), 4.24 (2H, t), 3.76 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.41 (2H, m)
[2335] Primer 80: 4-[4-[3-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2336]
[2338]
[2341] Faza A: etil 4-{4-[3-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2342] 3-bromo-N-ciklopentil-anilin (0.039 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 71 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.135 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 44%).
[2343] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.20 (1H, t), 7.07 (2H, m), 6.79 (1H, d), 6.68 (1H, m), 6.59 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.85 (1H, m), 3.77 (1H, brs), 2.58 (2H, t), 2.10 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2345] Faza B: 4-[4-[3-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2346] Etil 4-[4-[3-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.024 g, 0.06 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.021 g, 94%).
[2347] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.87 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.72 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.82 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.58 (2H, m)
[2349] Primer 81: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2350]
[2352]
[2355] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]butanoat
[2356] 2-jodo-N-propil-anilin (0.056 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 72 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.066 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.048 g, 57%).
[2357] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.25 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.99 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.82 (1H, brs), 3.07 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (3H, t), 0.96 (3H, t)
[2359] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2360] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]butanoat (0.048 g, 0.12 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 51%).
[2361] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.74 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, t), 3.07 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.60 (2H, m), 0.94 (3H, t)
[2363] Primer 82: 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2364]
[2366]
[2369] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenil] butanoat
[2370] N-(ciklopropilmetil)-2-jodo-anilin (0.059 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 73 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.066 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.048 g, 58%).
[2371] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.22 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.74 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.97 (1H, brs), 2.96 (2H, d), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.04 (1H, m), 0.50 (2H, m), 0.18 (2H, m)
[2373] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2374] Etil 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat(0.048 g, 0.12 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.042 g, 97%).
[2375] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.76 (1H, t), 6.70 (1H, d), 4.24 (2H, t), 2.96 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.18 (2H, m)
[2376] Primer 83: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi] buterna kiselina
[2377]
[2379]
[2382] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]butanoat
[2383] 2-jodo-N-izopropil-anilin (0.05 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 74 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.059 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.043 g, 60%).
[2384] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.22 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.70 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.03 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.17 (6H, d)
[2386] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2387] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]butanoat (0.043 g, 0.11 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.038 g, 99%).
[2388] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.72 (2H, m), 4.24 (2H, t), 3.63 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.17 (6H, d)
[2390] Primer 84: 4-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2391]
[2393]
[2396] N-ciklopentil-2-jodo-anilin (0.068 g, 0.24 mmol) dobijen u primeru pripreme 70 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilbuterne kiseline (0.061 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01g, 15%).
[2397] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.72 (2H, m), 4.07 (2H, t), 3.78 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.38 (2H, m)
[2398] Primer 85: 4-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2399]
[2401]
[2404] N-(ciklopropilmetil)-2-jodo-anilin (0.057 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 73 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilbuterne kiseline (0.061 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015g, 23%).
[2405] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.35 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.06 (1H, m), 6.97 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.68 (1H, d), 4.07 (2H, t), 2.95 (2H, d), 2.63 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.47 (2H, m), 0.15 (2H, m)
[2407] Primer 86: 4-[4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2408]
[2410]
[2413] 2-jodo-N-propil-anilin (0.056 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 72 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.061 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 11%).
[2414] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.05 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.72 (1H, t), 6.68 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.05 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.91 (3H, t)
[2416] Primer 87: 4-[4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2417]
[2419]
[2422] 2-jodo-N-izopropil-anilin (0.05 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 74 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.053 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.008 g, 15%).
[2423] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.30 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.69 (2H, m), 4.07 (2H, t), 3.63 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.14 (6H, d)
[2425] Primer 88: 4-[4-[2-(ciklobutilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2426]
[2428]
[2431] 2-bromo-N-ciklobutil-anilin (0.07 g, 0.21 mmol)dobijen u primeru pripreme 75 i etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilbuterne kiseline (0.095 g, 0.42 mmol) dobijen u primeru pripreme 1 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 0.1%).
[2432] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.97 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.58 (1H, d), 4.12 (2H, t), 3.91 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.36 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.75 (4H, m)
[2434] Primer 89: 4-[4-[2-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2435]
[2437]
[2440] 2-bromo-N-ciklobutil-anilin (0.136 g, 0.6 mmol) dobijen u primeru pripreme 75 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.1 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 0.04%).
[2441] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 6.99 (3H, m), 6.73 (1H, t), 6.58 (1H, d), 4.24 (2H, t), 3.89 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.40 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.77 (4H, m)
[2442] Primer 90: 4-[4-[3-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2443]
[2445]
[2448] Faza A: etil 4-[4-[3-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat
[2449] 3-bromo-N-(ciklopropilmetil)anilin (0.063 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 76 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.072 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 54%).
[2450] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.60 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.95 (1H, brs), 3.00 (2H, d), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.10 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.26 (2H, m)
[2452] Faza B: 4-[4-[3-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2453] Etil 4-[4-[3-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 72%).
[2454] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 7.11 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.61 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.00 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.18 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.27 (2H, m)
[2456] Primer 91: 4-[2,6-difluoro-4-[3-(izopropilamino)fenil]fenoksi] buterna kiselina
[2457]
[2459]
[2462] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[3-(izopropilamino)fenil]fenoksi]butanoat
[2463] 3-bromo-N-izopropil-anilin (0.06 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 77 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.072 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.043 g, 60%).
[2464] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.20 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.78 (1H, d), 6.66 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.68 (1H, m), 3.60 (1H, brs), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.27 (9H, m)
[2465] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[3-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2466] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[3-(izopropilamino)fenil]fenoksi]butanoat (0.043 g, 0.11 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.032 g, 83%).
[2467] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.20 (1H, t), 7.10 (2H, m), 6.78 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.69 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.24 (6H, d)
[2469] Primer 92: 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirolidin-1-ilfenil)fenoksi]buterna kiselina
[2470]
[2472]
[2475] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirolidin-1-ilfenil)fenoksi]butanoat
[2476] 1-(3-bromofenil)pirolidin (0.039 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 78 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.053 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.037 g, 60%).
[2477] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.26 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.77 (1H, d), 6.63 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.33 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 2.03 (4H, m), 1.26 (3H, t)
[2479] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirolidin-1-ilfenil)fenoksi]buterna kiselina
[2480] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirolidin-1-ilfenil)fenoksi]butanoat (0.033 g, 0.09 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 45%).
[2481] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.26 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.33 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 2.03 (4H, m)
[2483] Primer 93: 4-[4-[3-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2484]
[2486]
[2487] Faza A: etil 4-[4-[3-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2488] 3-bromo-N-ciklobutil-anilin (0.028 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 80 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.045 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 40%).
[2489] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.19 (1H, t), 7.10 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.95 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.44 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.27 (3H, t)
[2491] Faza B: 4-[4-[3-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2492] Etil 4-[4-[3-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.019 g, 0.05 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 77%).
[2493] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.20 (1H, t), 7.07 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.63 (1H, m), 6.54 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.96 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.45 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.84 (4H, m)
[2495] Primer 94: 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2496]
[2498]
[2501] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoksi]butanoat
[2502] 3-bromo-N-propil-anilin (0.07 g, 0.3 mmol) dobijen u primeru pripreme 79 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.08 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 37%).
[2503] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.69 (1H, m), 6.61 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.75 (1H, brs), 3.13 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.02 (3H, t)
[2505] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina
[2506] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoksi]butanoat (0.029 g, 0.076 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.021 g, 78%).
[2507] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.21 (1H, t), 7.11 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.69 (1H, m), 6.60 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.02 (3H, t)
[2508] Primer 95: 4-[4-[5-hloro-2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2509]
[2511]
[2514] Faza A: etil 4-[4-[5-hloro-2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2515] 2-bromo-4-hloro-N-ciklopentil-anilin (0.083 g, 0.3 mmol)dobijen u primeru pripreme 81 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.112 g, 0.3 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 76%).
[2516] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.16 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.61 (1H, d), 4.24 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3,74 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.39 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[2518] Faza B: 4-[4-[5-hloro-2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2519] Etil 4-[4-[5-hloro-2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.1 g, 0.23 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.059 g, 63%).
[2520] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.15 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.62 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.73 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.38 (2H, m)
[2522] Primer 96: 4-[4-[2-(ciklopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2523]
[2525]
[2528] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2529] N-ciklopentil-f-fluoro-2-jodo-anilin (0.055 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 82 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.066g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.053g, 70%).
[2530] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 6.96 (3H, m), 6.77 (1H, m), 6.63 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, brs), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.38 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2532] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2533] Etil 4-[4-[2-(ciklopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.053 g, 0.125 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 8%).
[2534] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 6.96 (3H, m), 6.76 (1H, m), 6.64 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.71 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.38 (2H, m)
[2536] Primer 97: 4-[4-(3-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2537]
[2539]
[2542] 1-ciklopentil-3-jodo-benzen (0.045 g, 0.16 mmol)dobijen u primeru pripreme 86 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.061 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 30%).
[2543] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.36 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.12 (2H, m), 4.23 (2H, t), 3.04 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (4H, m), 1.83 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m)
[2545] Primer 98: 4-[4-[3-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2546]
[2548]
[2551] Faza A: etil 4-[4-[3-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2552] 1-bromo-3-(ciklopentilmetil)benzen (0.115 g, 0.48 mmol) dobijen u primeru pripreme 87 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.118 g, 0.32 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.08 g, 62%).
[2553] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.11 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.66 (2H, d), 2.58 (2H, t), 2.10 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.20 (2H, m)
[2555] Faza B: 4-[4-[3-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2556] Etil 4-[4-[3-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.08 g, 0.2 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.07 g, 94%).
[2557] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (3H, m), 7.17 (1H, m), 7.11 (2H, m), 4.22 (2H, t), 2.67 (4H, m), 2.11 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.22 (2H, m)
[2559] Primer 99: 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2560]
[2562]
[2565] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2566] 1-bromo-2-(ciklopentilmetil)benzen (0.24 g, 1 mmol) dobijen u primeru pripreme 88 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.24 g, 0.66 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.13 g, 49%).
[2567] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.29 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.12 (1H, d), 6.84 (2H, m), 4.22 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.60 (4H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.43 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.02 (2H, m)
[2569] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)fenil]-2.6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2570] Etil 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.13 g, 0.32 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 83%).
[2571] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.12 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.59 (2H, d), 2.14 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.02 (2H, m)
[2572] Primer 100: 4-[4-[6-(ciklopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2573]
[2575]
[2578] Faza A: etil 4-[4-[6-(ciklopentilidenmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat
[2579] 2-bromo-6-(ciklopentilidenmetil)piridin (0.13 g, 0.54 mmol) dobijen u primeru pripreme 91 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.155 g, 0.42 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.15 g, 89%).
[2580] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.63 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.50 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.88 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.10 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2582] Faza B: etil 4-[4-[6-(ciklopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat
[2583] Etil 4-[4-[6-(ciklopentilidenmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.15 g, 0.37 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.15 g, 99%).
[2584] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.63 (1H, t), 7.59 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, t), 4.21 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.82 (2H, d), 2.58 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.65 (8H, m), 1.27 (3H, t)
[2586] Faza C: 4-[4-[6-(ciklopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2587] Etil 4-[4-[6-(ciklopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.15 g, 0.37 mmol) dobijen u fazi B je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.106 g, 76%).
[2588] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.63 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.23 (2H, t), 2.82 (2H, d), 2.66 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.27 (2H, m)
[2590] Primer 101: 4-[4-[2-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2591]
[2593]
[2594] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2595] 1-bromo-2-(ciklobutilmetil)benzen (0.06 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 92 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.08 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 43%).
[2596] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.28 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.82 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.66 (2H, d), 2.60 (2H, t), 2.41 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2598] Faza B: 4-[4-[2-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2599] Etil 4-[4-[2-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.035 g, 0.09 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 61%).
[2600] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.78 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (4H, m), 2.41 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.57 (2H, m)
[2602] Primer 102: 4-[4-[3-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2603]
[2605]
[2608] Faza A: etil 4-[4-[3-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2609] 1-bromo-3-(ciklobutilmetil)benzen (0.03 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 93 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.041 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.012 g, 28%).
[2610] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (3H, m), 7.10 (3H, m), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.75 (2H, d), 2.59 (3H, m), 2.10 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2612] Faza B: 4-[4-[3-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksilbuterna kiselina
[2613] Etil 4-[4-[3-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.012 g, 0.03 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 92%).
[2614] 1H-NMR (MeOH-d<4>) δ 7.34 (3H, m), 7.22 (2H, m), 7.16 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.75 (2H, d), 2.61 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.06 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.76 (2H, m)
[2615] Primer 103: 4-[4-[6-(ciklobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2616]
[2618]
[2621] Faza A: etil 4-[4-[6-(ciklobutilidenmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat
[2622] 2-bromo-6-(ciklobutilidenmetil)piridin (0.096 g, 0.43 mmol) dobijen u primeru pripreme 94 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.105 g, 0.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.085 g, 75%).
[2623] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.64 (1H, t), 7.60 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.27 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.27 (2H, m), 2.94 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.18 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2625] Faza B: etil 4-[4-[6-(ciklobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2626] Etil 4-[4-[6-(ciklobutilidenmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.085 g, 0.22 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera pripreme 50 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.082 g, 95%).
[2627] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.22 (2H, t), 2.16 (2H, q), 2.92 (2H, d), 2.79 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.10 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2629] Faza C: 4-[4-[6-(ciklobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2630] Etil 4-[4-[6-(ciklobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.08 g, 0.2 mmol) dobijen u fazi B je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.075 g, 99%).
[2631] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.23 (2H, t), 2.93 (2H, d), 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (4H, m), 1.89 (2H, m), 1.80 (2H, m)
[2633] Primer 104: 4-[4-(2-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2634]
[2636]
[2637] Faza A: etil 4-[4-(2-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2638] 1-ciklopentil-2-jodo-benzen (0.065 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 97 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.073 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.036 g, 46%).
[2639] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, t), 7.11 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.22 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.00 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.27 (3H, t)
[2641] Faza B: 4-[4-(2-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2642] Etil 4-[4-(2-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.036 g, 0.09 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 92%).
[2643] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.36 (2H, m), 7.18 (1H, t), 7.11 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.23 (2H, t), 2.99 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.59 (4H, m)
[2645] Primer 105: 4-[4-(6-ciklopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2646]
[2648]
[2651] Faza A: etil 4-[4-(6-ciklopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2652] 2-bromo-6-ciklopentil-piridin (0.1 g, 0.44 mmol) dobijen u primeru pripreme 98 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.125 g, 0.34 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.091 g, 68%).
[2653] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (3H, m), 7.43 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.21 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.09 (4H, m), 1.86 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[2655] Faza B: 4-[4-(6-ciklopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2656] Etil 4-[4-(6-ciklopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.09 g, 0.23 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.07 g, 84%).
[2657] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.23 (2H, t), 3.22 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (4H, m), 1.86 (4H, m), 1.71 (2H, m)
[2658] Primer 106: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izobutil-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[2659]
[2661]
[2664] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-izobutil-3-piridil)fenoksi]butanoat
[2665] (2-izobutil-3-piridil) trifluorometansulfonat (0.017 g, 0.06 mmol) dobijen u primeru pripreme 103 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.026 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 57%).
[2666] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.57 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.16 (1H, m), 6.83 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.65 (2H, d), 2.61 (2H, t), 2.13 (3H, m), 1.26 (3H, t), 0.80 (6H, d)
[2668] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izobutil-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[2669] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-izobutil-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.013 g, 0.034 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.004 g, 32%).
[2670] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.60 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.82 (2H, m), 4.27 (2H, t), 2.67 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.05 (1H, m), 0.78 (6H, d)
[2672] Primer 107: 4-[4-(2-ciklopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2673]
[2675]
[2678] Faza A: etil 4-[4-(2-ciklopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[2679] (2-ciklopentil-3-piridil) trifluorometansulfonat (0.376 g, 1.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 106 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.51 g, 1.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.284 g, 57%).
[2680] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.60 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.83 (2H, m), 4.24 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.16 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.87 (6H, m), 1.59 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[2681] Faza B: 4-[4-(2-ciklopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2682] Etil 4-[4-(2-ciklopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.18 g, 0.46 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.15 g, 90%).
[2683] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.62 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.14 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.27 (2H, t), 3.16 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.89 (6H, m), 1.60 (2H, m)
[2685] Primer 108: 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[2686]
[2688]
[2691] Faza A: etil 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat
[2692] [2-(ciklopentilmetil)-3-piridil] trifluorometansulfonat (0.04 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 108 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.052 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.037 g, 70%).
[2693] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.56 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.16 (1H, m), 6.82 (2H, m), 4.24 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.78 (2H, d), 2.60 (2H, t), 2.23 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.53 (6H, m), 1.27 (3H, t), 1.04 (2H, m)
[2695] Faza B: 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[2696] Etil 4-[4-[2-(ciklopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat (0.037 g, 0.09 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 65%).
[2697] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.58 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.85 (2H, m), 4.26 (2H, t), 2.80 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.16 (3H, m), 1.55 (6H, m), 1.03 (2H, m)
[2699] Primer 109: 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[2700]
[2702]
[2705] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.1 g, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 i pirol (0.04 g, 0.59 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobio 2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenol. Dobijeni 2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenol je izreagovan sa etil estrom 4-bromo-buterne kiseline na isti način kao u primeru pripreme 12 da bi se dobio etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenoksi]butanoat. Dobijeni etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenoksi]butanoat je izreagovan na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.07 g, 0.07%).
[2706] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.51 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.30 (1H, m), 6.82 (2H, m), 6.71 (2H, m), 6.19 (2H, m), 4.23 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.12 (2H, m)
[2708] Primer 110: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil] fenoksi]buterna kiselina
[2709]
[2711]
[2714] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoksi] butanoat
[2715] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.071 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 i 4-metilpirazol (0.021 g, 0.25 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 72 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.054 g, 64%).
[2716] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.50 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.36 (1H, m), 6.68 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.57 (2H, t), 2.10 (5H, m), 1.27 (3H, t)
[2718] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[2719] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoksi] butanoat (0.054 g, 0.13 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.016 g, 33%).
[2720] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.51 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.36 (1H, m), 6.69 (2H, m), 4.22 (2H, t), 2.64 (2H, m), 2.11 (5H, m)
[2722] Primer 111: 4-[2,6-difluoro-4-(2-morfolino-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[2723]
[2725]
[2726] 4-(3-jodo-2-piridil)morfolin (0.056 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 110 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.072 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u primeru 72 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.009 g, 12%).
[2727] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.26 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.67 (4H, m), 3.10 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m)
[2729] Primer 112: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-3-piridil]fenoksi]butanoična kiselina [1067]
[2731]
[2734] 3-jodo-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-2-amin (0.063 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 111 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.075 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u primeru 72 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.003 g, 4%).
[2735] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.94 (2H, m), 6.64 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.28 (2H, t), 3.97 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.31 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2H, m)
[2737] Primer 113: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[2738]
[2740]
[2743] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoksi]butanoat
[2744] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.1 g, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 109, piperidin (0.05 g, 0.58 mmol) i DMSO su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 72 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 19%).
[2745] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.22 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.87 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.03 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.52 (6H, m), 1.27 (3H, t)
[2747] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[2748] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoksi]butanoat (0.021 g, 0.05 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 74%).
[2749] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.89 (1H, m), 4.23 (2H, t), 3.05 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.53 (6H, m)
[2751] Primer 114: (4S)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina [1075]
[2753]
[2756] Faza A: etil (4S)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat
[2757] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.077 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil (4S)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.095 g, 0.24 mmol) dobijen u primeru pripreme 123 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 60%).
[2758] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 4.16 (2H, q), 2.61 (2H, t), 2.60 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.33 (3H, d), 1.27 (3H, t)
[2760] Faza B: (4S)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[2761] Etil (4S)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat (0.067 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.033 g, 52%).
[2762] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.35 (3H, d)
[2763] Primer 115: (4R)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina [1080]
[2765]
[2768] Faza A: metil (4R)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]pentanoat
[2769] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.051 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.062 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 117 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 61%).
[2770] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.01 (3H, m), 4.41 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.33 (3H, d)
[2772] Faza B: (4R)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina
[2773] Metil (4R)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.039 g, 99%).
[2774] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.35 (3H, d)
[2776] Primer 116: (4R)-4-[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina
[2777]
[2779]
[2782] Faza A: metil (4R)-4-[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat
[2783] 1-ciklobutoksi-3-jodo-benzen (0.049 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 60 i metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.055 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 117 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.039 g, 71%).
[2784] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, t), 7.09 (3H, m), 6.94 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.31 (3H, d)
[2785] Faza B: (4R)-4-[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[2786] Metil (4R)-4-[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]pentanoat (0.039 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.031 g, 82%).
[2787] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.31 (1H, t), 7.12 (3H, m), 6.95 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.36 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.30 (3H, d)
[2789] Primer 117: (4R)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina [1090]
[2791]
[2794] Faza A; metil (4R)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]pentanoat
[2795] 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.054 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 i metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.055 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 117 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.045 g, 66%).
[2796] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.42 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.37 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.20 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.33 (3H, d)
[2798] Faza B: (4R)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina
[2799] Metil (4R)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat (0.045 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.041 g, 95%).
[2800] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.20 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.34 (3H, d)
[2802] Primer 118: (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]valerijanska kiselina
[2803]
[2805]
[2806] Faza A: metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksil)fenil)fenoksi]pentanoat
[2807] Metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]pentanoat (0.055 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 117 i 1-bromo-3-fenoksi-benzen (0.044 g, 0.18 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.044 g, 72%).
[2808] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.37 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.30 (3H, d)
[2810] Faza B: (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]valerijanska kiselina
[2811] Metil (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]pentanoat (0.044 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.041 g, 96%).
[2812] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.36 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.35 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.30 (3H, d)
[2814] Primer 119: 4-(3'-ciklobutoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2815]
[2817]
[2820] Faza A: etil estar 4-(3'-ciklobutoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline
[2821] Etil estar 4-(3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.1 g, 0.32 mmol) dobijen u primeru pripreme 149, bromo-ciklobutan (0.044 mL) i Cs<2>CO<3>(0.31 g, 0.95 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.075 g, 64%).
[2822] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.78 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.12 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.47 (4H, m), 2.20 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.24 (3H, t).
[2824] Faza B: 4-(3'-ciklobutoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2825] Etil estar 4-(3'-ciklobutoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.075 g, 0.20 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 28%).
[2826] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.78 (1H, m), 4.68 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (1H, m).
[2828] Primer 120: 4-(3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2829]
[2831]
[2834] Faza A: etil estar 4-(3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline
[2835] Etil estar 4-(3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.11 g, 0.35 mmol) dobijen u primeru pripreme 149, 2-bromo-propan (0.049 mL) i Cs<2>CO<3>(0.34 g, 1.04 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.12 g, 96%).
[2836] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.07 (1H, s), 6.86 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.13 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.47 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.24 (3H, t).
[2838] Faza B: 4-(3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2839] Etil estar 4-(3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.12 g, 0.33 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.10 g, 95%).
[2840] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.07 (1H, s), 6.86 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.34 (6H, d).
[2842] Primer 121: [1-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetna kiselina [1110]
[2844]
[2846] Faza A: metil estar [1-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline [1111] Metil estar [1-(3,5-difluoro-3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline (0.02 g, 0.05 mmol) dobijen u primeru pripreme 152, 2-bromo-propan (0.008 mL) i Cs<2>CO<3>(0.05 g, 0.16 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi B primera pripreme 44 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.006 g, 27%).
[2847] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.34 (1H, t), 7.13-7.08 (3H, m), 7.04 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.01 (2H, s), 2.56 (2H, s), 1.35 (6H, d), 0.45-0.38 (4H, m).
[2848] Faza B: [1-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetna kiselina [1113] Metil estar [1-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetne kiseline (0.006 g, 0.015 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 69%).
[2849] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (1H, t), 7.13-7.05 (4H, m), 6.90 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.01 (2H, s), 2.62 (2H, s), 1.36 (6H, d), 0.46-0.35 (4H, m).
[2851] Primer 122: 4-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2852]
[2854]
[2857] Faza A: dimetil estar 2-[2-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-ilsulfanil)-etil]-malonske kiseline [1116] NaH (60% u mineralnom ulju, 0.005 g, 0.12 mmol) je rastvoren u 1mL DMF-a. Dodat je dimetilmalonat (0.013 mL, 0,12 mmol) i proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dodat je 4-(2-hloro-etilsulfanil)-3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil (0.03 g, 0.08 mmol) dobijen u primeru pripreme 158, i proizvod je mešan 18 sati na 65°C. Reakcionom rastvoru je dodata voda i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 25 %).
[2859] Faza B: 4-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2860] Dimetil estar 2-[2-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-ilsulfanil)-etil]-malonske kiseline (0.01 g, 0.02 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u po 0.3 mL EtOH-a i THF-a. Dodato je 0.2 mL od 4N KOH, i proizvod je mešan 1 sat na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i dodata je voda. pH je podešena na 3 upotrebom 2N HCl, i proizvod je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani organski sloj je rastvoren u 1 mL piridina, i proizvod je mešan 18 sati na 80°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a zatim je dodata voda. pH je podešena na 3 upotrebom 2N HCl, i proizvod je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.002 g, 20 %).
[2861] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (1H, t), 7.13 (2H, m), 7.08 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.90 (1H, m), 4.81 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.92-1.81 (8H, m), 1.64 (2H, m).
[2862] Primer 123: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2863]
[2865]
[2868] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.056 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.046 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 44%).
[2869] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.36 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.03-1.92 (4H, m), 1.84-1.60 (6H, m).
[2871] Primer 124: 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2872]
[2874]
[2877] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.08 g, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridin (0.10 g, 0.29 mmol) dobijen u primeru pripreme 40 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 25%).
[2878] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.10 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.95 (1H, m), 4.20 (2H, d), 3.04-3.01 (2H, t), 2.57-2.54 (2H, t), 2.02-1.99 (2H, m), 1.27 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.33 (2H, m).
[2880] Primer 125: 4-(3'-fenoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2881]
[2883]
[2886] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.03 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 1-bromo-3-fenoksi-benzen (0.03 g, 0.12 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 16%).
[2887] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.48 (2H, d), 7.38-7.26 (6H, m), 7.25 (1H, s), 7.1 (1H, t), 7.05 (2H, d), 6.97 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.98 (2H, m).
[2889] Primer 126: 4-(3'-ciklopentiloksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2890]
[2892]
[2895] Etil estar 4-(3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.056 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 149, bromo-ciklopentan (0.030 mL) i Cs<2>CO<3>(0.17 g, 0.53 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 119 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.052 g, 82%).
[2896] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.49 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.85 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00-1.81 (8H, m), 1.62 (2H, m).
[2898] Primer 127: 4-(3'-propoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2899]
[2901]
[2904] Etil estar 4-(3'-hidroksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.053 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 149, 2-bromo-propan (0.023 mL) i Cs<2>CO<3>(0.16 g, 0.50 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 119 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.045 g, 81%).
[2905] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.50 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.87 (1H, m), 3.97 (2H, t), 3.01 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[2907] Primer 128: 4-[4-(6-ciklobutoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2908]
[2910]
[2913] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-hloro-6-(ciklobutoksi)-piridin (0.033 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 24 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 10%).
[2914] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.93 (2H, d), 7.59 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.61 (1H, d), 5.26 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56-2.53 (4H, m), 2.19 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.85 (1H, q), 1.73 (1H, m).
[2916] Primer 129: 4-[4-(6-ciklopentiloksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2917]
[2919]
[2922] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-hloro-6-(ciklopentoksi)piridin (0.036 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 8 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 8%).
[2923] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.95 (2H, d), 7.57 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.26 (1H, d), 6.60 (1H, d), 5.50 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.10-1.97 (4H, m), 1.82 (4H, m), 1.63 (2H, m).
[2925] Primer 130: 4-[4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2926]
[2928]
[2931] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.031 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-bromo-6-izopropoksi-piridin (0.021 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 228 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 37%).
[2932] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.94 (2H, d), 7.59 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.26 (1H, d), 6.60 (1H, d), 5.46 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.39 (6H, d).
[2933] Primer 131: 4-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2934]
[2936]
[2939] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.11 g, 0.32 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.12 g, 0.35 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.05 g, 34%).
[2940] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.38 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.33 (6H, d).
[2942] Primer 132: 4-[4-(6-propoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2943]
[2945]
[2948] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.06 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-bromo-6-propoksi-piridin (0.041 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 227 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 52%).
[2949] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.94 (2H, d), 7.59 (1H, t), 7.39 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.36 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.04 (3H, t).
[2951] Primer 133: 4-[4-(6-ciklopentilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2952]
[2954]
[2957] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.06 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-bromo-6-ciklopentilsulfanil-piridin (0.049 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 234 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 28%).
[2958] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.95 (2H, d), 7.50 (1H, t), 7.40-7.38 (3H, m), 7.05 (1H, d), 4.17 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.24 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.82-1.63 (6H, m).
[2960] Primer 134: 4-(3'-ciklobutoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2961]
[2963]
[2966] 3'-ciklobutoksi-3,4,5-trifluoro-bifenil (0.02 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 163, Cs<2>CO<3>(0.022 g, 0.07 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.01 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.001 g, 4%).
[2967] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.32 (1H, t), 7.13 (2H, d), 7.12 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.84 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.87 (3H, m), 1.71 (1H, m).
[2969] Primer 135: 4-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[2970]
[2972]
[2975] 3,4,5-trifluoro-3'-izopropoksi-bifenil (0.06 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 164, Cs<2>CO<3>(0.074 g, 0.23 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.034 g, 0.23 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 13%).
[2976] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.33 (1H, t), 7.13 (2H, d), 7.09 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.92 (1H, m), 4.60 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.35 (6H, d).
[2978] Primer 136: 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2979]
[2981]
[2982] 2-propoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.02 g, 0.08 mmol) dobijen u primeru pripreme 166, Cs<2>CO<3>(0.028 g, 0.08 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.01 g, 0.08 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.008 g, 24%).
[2983] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.63-7.59 (3H, m), 7.27 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.35 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.88-1.82 (4H, m), 1.05 (3H, t).
[2985] Primer 137: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2986]
[2988]
[2991] Faza A: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline [1162] 2-izopropoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.02 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 167 je rastvoren u 1 mL DMF-a, i dodati su Cs<2>CO<3>(0.024 g, 0.07 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.011 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 161. Proizvod je mešan 4 sata na 65°C.
[2992] Reakcionom rastvoru je dodata voda i ekstrahovan je sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je osušen sa MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 58 %).
[2994] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2995] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.017 g, 0.04 mmol) dobijen u fazi A je izreagovan na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 73%).
[2996] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.63-7.57 (3H, m), 7.23 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.44 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.40 (6H, d).
[2998] Primer 138: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[2999]
[3001]
[3004] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (1.22 g, 3.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (1.24 g, 4.74 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.78 g, 67%).
[3005] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.19 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.40 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.36 (6H, d).
[3007] Primer 139: 4-[2,6-difluoro-4-(2-propoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3008]
[3010]
[3013] 2-propoksi-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.02 g, 0.08 mmol) dobijen u primeru pripreme 171, Cs<2>CO<3>(0.027 g, 0.08 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.012 g, 0.08 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.009 g, 30%).
[3014] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.20 (2H, d), 6.95 (1H, m), 4.32 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.00 (3H, t).
[3016] Primer 140: 4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-piridin-2-il)-fenil sulfanil]-buterna kiselina [1171]
[3018]
[3021] 2-izopropilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.035 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 172, Cs<2>CO<3>(0.04 g, 0.12 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.018 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 46%).
[3022] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62-7.53 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.13 (1H, d), 4.14 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.45 (6H, d).
[3023] Primer 141: 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-piridin-2-il)-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3024]
[3026]
[3029] 2-propilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.03 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 173, Cs<2>CO<3>(0.035 g, 0.11 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.016 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 57%).
[3030] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62-7.53 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.24 (2H, t), 2.98 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.92-1.77 (4H, m), 1.09 (3H, t).
[3032] Primer 142: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina [1177]
[3034]
[3037] 2-ciklobutilsulfanil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.056 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 174, Cs<2>CO<3>(0.093 g, 0.19 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.028 g, 0.19 mmol) iz primera pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 40%).
[3038] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.42 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (3H, m), 4.42 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.58-2.48 (4H, m), 2.10-1.89 (6H, m).
[3040] Primer 143: 4-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3041]
[3043]
[3046] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.018 g, 0.05 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.016 g, 0.06 mmol) dobijen u primeru pripreme 200 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 23%).
[3047] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.09 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.36 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.26 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56-2.42 (4H, m), 2.15-1.99 (4H, m), 1.81 (1H, m), 1.67 (1H, m).
[3049] Primer 144: 4-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3050]
[3052]
[3055] 2-ciklobutoksi-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.01 g, 0.03 mmol) dobijen u primeru pripreme 175, Cs<2>CO<3>(0.012 g, 0.03 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.005 g, 0.03 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.002 g, 17%).
[3056] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.95 (1H, m), 5.27 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.56-2.42 (4H, m), 2.12 (2H, m), 1.91-1.81 (3H, m), 1.69 (1H, m).
[3058] Primer 145: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3059]
[3061]
[3064] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.063 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.052 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 39%).
[3065] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.55 (2H, m), 1.98-1.87 (4H, m), 1.81-1.73 (4H, m), 1.63 (2H, m).
[3067] Primer 146: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenil sulfanil]-buterna kiselina [1189]
[3069]
[3070] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.02 g, 0.05 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 3-jodo-2-izopropilsulfanil-piridin (0.015 g, 0.054 mmol) dobijen u primeru pripreme 226 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 36%).
[3071] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.04-7.00 (3H, m), 4.06 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.34 (6H, d).
[3073] Primer 147: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1192]
[3075]
[3078] 2-ciklopentilsulfanil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.02 g, 0.06 mmol) dobijen u primeru pripreme 176, Cs<2>CO<3>(0.02 g, 0.06 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.01 g, 0.06 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 26%).
[3079] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03-7.01 (3H, m), 4.09 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.72-1.52 (6H, m).
[3081] Primer 148: 4-[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3082]
[3084]
[3087] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 3-jodo-2-izopropilsulfanil-piridin (0.044 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 226 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 27%).
[3088] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.04 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.34 (6H, d).
[3089] Primer 149: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3090]
[3092]
[3095] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.048 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 20%).
[3096] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.18 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.72-1.52 (6H, m).
[3098] Primer 150: 4-[2-fluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3099]
[3101]
[3104] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-bromo-6-izopropoksi-piridin (0.032 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 228 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 29%).
[3105] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.73-7.71 (2H, m), 7.59 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.64 (1H, d), 5.45 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.38 (6H, d).
[3107] Primer 151: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil] - buterna kiselina
[3108]
[3110]
[3113] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.04 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.027 g, 54%).
[3114] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.29-7.27 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.98-1.93 (4H, m), 1.86-1.59 (6H, m).
[3116] Primer 152: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3117]
[3119]
[3122] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.04 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.032 g, 62%).
[3123] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 7.41 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.02 (1H, m), 4.42 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.10-1.97 (6H, m).
[3125] Primer 153: 4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3126]
[3128]
[3131] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.046 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015 g, 29%).
[3132] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.38 (1H, m), 7.37-7.34 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.54 (2H, m), 2.10-1.97 (6H, m).
[3134] Primer 154: 4-[4-(6-ciklobutoksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3135]
[3137]
[3138] 2-ciklobutoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.03 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 181, Cs<2>CO<3>(0.035 g, 0.11 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.016 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 27%).
[3139] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.64-7.57 (3H, m), 7.27 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.26 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.57-2.51 (4H, m), 2.18 (2H, m), 1.87 (3H, m), 1.76 (1H, m).
[3141] Primer 155: 4-[4-(6-ciklopentiloksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3142]
[3144]
[3147] 2-ciklopentiloksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.035 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 182, Cs<2>CO<3>(0.039 g, 0.12 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.018 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.016 g, 34%).
[3148] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.62-7.58 (3H, m), 7.24 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.50 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.89-1.78 (6H, m), 1.65 (2H, m).
[3150] Primer 156: 4-[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3151]
[3153]
[3156] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.011 g, 0.03 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-bromo-6-ciklobutilsulfanil-piridin (0.008 g, 0.03 mmol) dobijen u primeru pripreme 233 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.003 g, 27%).
[3157] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.94 (2H, d), 7.49 (1H, t), 7.40-7.37 (3H, m), 7.00 (1H, d), 4.44 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.63-2.53 (4H, m), 2.20-1.98 (6H, m).
[3158] Primer 157: 4-[4-(6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1222]
[3160]
[3163] 2-ciklopropilmetoksi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.034 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 183, Cs<2>CO<3>(0.04 g, 0.12 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.018 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.012 g, 26%).
[3164] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.65 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.27 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.24 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m).
[3166] Primer 158: 4-[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1225]
[3168]
[3171] 2-ciklobutilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.03 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 184, Cs<2>CO<3>(0.033 g, 0.1 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.015 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.016 g, 40%).
[3172] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.60 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.42 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.63-2.53 (4H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.88 (2H, m).
[3174] Primer 159: 4-[4-(6-ciklopentilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1228]
[3176]
[3179] 2-ciklopentilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridin (0.04 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 185, Cs<2>CO<3>(0.044 g, 0.13 mmol) i etil estar 4-merkapto-buterne kiseline (0.02 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 161 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 137 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.016 g, 29%).
[3180] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.13 (1H, d), 4.16 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.89-1.69 (8H, m)
[3182] Primer 160: 4-(2'-ciklopentilamino-3-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3183]
[3185]
[3188] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i N-ciklopentil-2-jodo-anilin (0.043 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 70 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 40%).
[3189] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.42 (1H, t), 7.23 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.02 (1H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.98 (4H, m), 1.60 (4H, m), 1.37 (2H, m).
[3191] Primer 161: 4-(2'-ciklopentilamino-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3192]
[3194]
[3197] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.06 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i N-ciklopentil-2-jodo-anilin (0.05 g, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 70 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 21%).
[3198] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.23 (1H, m), 7.01 (3H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.03-1.89 (4H, m), 1.66-1.58 (4H, m), 1.40 (2H, m).
[3200] Primer 162: 4-[2'-(ciklopropilmetil-amino)-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil]-buterna kiselina [1237]
[3202]
[3203] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.054 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i N-(ciklopropilmetil)-2-jodo-anilin (0.042 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 73 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 21%).
[3204] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.25 (1H, m), 7.05 (3H, m), 6.74 (1H, t), 6.68 (1H, d), 2.96 (4H, m), 2.57 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.04 (1H, m), 0.49 (2H, m), 0.18 (2H, m).
[3206] Primer 163: 4-[2-fluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3207]
[3209]
[3212] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-jodo-2-izopropilsulfanil-piridin (0.057 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 226 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 46%).
[3213] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.36 (6H, d).
[3215] Primer 164: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3216]
[3218]
[3221] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.05 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 33%).
[3222] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.73-1.53 (6H, m).
[3223] Primer 165: 4-(3,5-difluoro-2'-izopropilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3224]
[3226]
[3229] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 2-jodo-N-izopropil-anilin (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 74 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.033 g, 70%).
[3230] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.24 (1H, m), 7.02 (3H, m), 6.72 (2H, m), 3.64 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.17 (6H, d).
[3232] Primer 166: 4-(3,5-difluoro-2'-propilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3233]
[3235]
[3238] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 2-jodo-N-propil-anilin (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 72 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 48%).
[3239] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.25 (1H, m), 7.04 (3H, m), 6.73 (2H, m), 3.07 (2H, t), 2.97 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.57 (2H, m), 0.94 (3H, t).
[3241] Primer 167: 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1252]
[3243]
[3246] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridin (0.07 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 40 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 51%).
[3247] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.24 (2H, d), 6.96 (1H, m), 4.23 (2H, d), 2.97 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.29 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.34 (2H, m).
[3249] Primer 168: 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3il)-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3250]
[3252]
[3255] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 3-jodo-2-propilsulfanil-piridin (0.07 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 203 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 61%).
[3256] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.07-7.01 (3H, m), 3.15 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.02 (3H, t).
[3258] Primer 169: 4-[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3259]
[3261]
[3264] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-hloro-6-ciklobutilsulfanil-piridin (0.04 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 19 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.009 g, 21%).
[3265] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.74 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.41 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.61-2.53 (4H, m), 2.21-2.07 (4H, m), 1.99 (2H, m).
[3267] Primer 170: 4-[4-(2-ciklopentilamino-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3268]
[3270]
[3271] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i N-ciklopentil-3-jodo-piridin-2-amin (0.06 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 64 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.016 g, 32%).
[3272] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.44 (1H, t), 7.21 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.61 (1H, m), 4.32 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.09-1.97 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.33 (2H, m).
[3274] Primer 171: 4-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3275]
[3277]
[3280] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.053 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 40%).
[3281] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.39-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.35 (6H, d).
[3283] Primer 172: 4-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3284]
[3286]
[3289] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.056 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 200 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015 g, 30%).
[3290] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 6.93 (1H, m), 5.25 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.57-2.42 (4H, m), 2.11 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.67 (1H, m).
[3291] Primer 173: 4-[2-fluoro-4-(2-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[3292]
[3294]
[3297] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-jodo-2-pirolidin-1-il-piridin (0.056 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 204 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 61%).
[3298] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.20 (1H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.10-7.05 (2H, m), 6.71 (1H, m), 3.16 (4H, m), 3.01 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.80 (4H, m).
[3300] Primer 174: 4-[2-fluoro-4-(2-izopropilamino-piridin-3-il)-fenil sulfanil]-buterna kiselina
[3301]
[3303]
[3306] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-jodo-N-izopropil-piridin-2-amin (0.053 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 66 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 61%).
[3307] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.24 (1H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.04 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.19 (6H, d).
[3309] Primer 175: 4-(2'-ciklopentilamino-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3310]
[3312]
[3315] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i N-ciklopentil-f-fluoro-2-jodo-anilin (0.046 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 82 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 39%).
[3316] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (1H, t), 7.13 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.62 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.99-1.91 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.36 (2H, m).
[3318] Primer 176: 4-(2'-ciklopentilamino-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3319]
[3321]
[3324] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i N-ciklopentil-f-fluoro-2-jodo-anilin (0.048 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 82 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 52%).
[3325] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (2H, d), 7.29 (2H, d), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.62 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.02-1.93 (4H, m), 1.59 (4H, m), 1.36 (2H, m).
[3327] Primer 177: 4-(2'-ciklopentiloksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3328]
[3330]
[3333] Etil estar 4-(2'-ciklopentiloksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterne kiseline (0.02 g, 0.05 mmol) dobijen u primeru pripreme 187 je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 55%).
[3334] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.45 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.77 (4H, m), 1.64-1.53 (4H, m).
[3335] Primer 178: 4-(2'-ciklopentiloksi-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3336]
[3338]
[3341] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.025 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 1-bromo-2-ciklopentiloksi-4-metoksi-benzen (0.02 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 128 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.002 g, 7%).
[3342] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.45 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.86 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.77 (4H, m), 1.64-1.53 (4H, m).
[3344] Primer 179: 4-(2'-ciklopentiloksi-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3345]
[3347]
[3350] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 2-bromo-1-ciklopentiloksi-f-fluoro-benzen (0.04 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 129 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.003 g, 5%).
[3351] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.02 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.63 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.53 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.63-1.52 (4H, m).
[3353] Primer 180: 4-(2'-ciklopentiloksi-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3354]
[3356]
[3358] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.1 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-bromo-1-ciklopentiloksi-f-fluoro-benzen (0.1 g, 0.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 129 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.047 g, 44%).
[3359] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.38 (1H, t), 7.27-7.24 (2H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.89 (1H, m), 4.66 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.70-1.47 (4H, m).
[3361] Primer 181: 4- [4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil] -buterna kiselina
[3362]
[3364]
[3367] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.1 g, 0.28 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i 3-bromo-2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin (0.11 g, 0.43 mmol) dobijen u primeru pripreme 131 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 28%).
[3368] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.91 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.40 (1H, s), 7.34 (2H, d), 5.44 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.26 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.78-1.58 (6H, m).
[3370] Primer 182: 4-(2'-ciklopentiloksi-3,5,5'-trifluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3371]
[3373]
[3376] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.036 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 2-bromo-1-ciklopentiloksi-f-fluorobenzen (0.026 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 129 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.002 g, 4%).
[3377] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.11 (2H, d), 7.02 (2H, m), 6.89 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.53 (2H, m), 1.89-1.79 (6H, m), 1.66-1.58 (4H, m).
[3378] Primer 183: 4-(2'-ciklopentiloksi-3-fluoro-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3379]
[3381]
[3384] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-2-ciklopentiloksi-4-metoksi-benzen (0.04 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 128 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 9%).
[3385] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.38 (1H, t), 7.28-7.21 (4H, m), 6.53 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.98 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.84 (4H, m), 1.71-1.58 (4H, m).
[3387] Primer 184: 4-(2'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina [1303]
[3389]
[3392] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 1-bromo-2-ciklopentiloksi-4-metoksibenzen (0.04 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 128 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.004 g, 7%).
[3393] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.22 (1H, m), 7.10 (2H, d), 6.55 (2H, m), 4.76 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.94 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.91-1.86 (6H, m), 1.71 (2H, m), 1.62 (2H, m).
[3395] Primer 185: 4-(3-fluoro-2'-izopropoksi-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3396]
[3398]
[3401] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-2-izopropoksi-4-metoksi-benzen (0.04 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 132 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 13%).
[3402] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.37 (1H, t), 7.30-7.22 (3H, m), 6.56 (2H, m), 4.47 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.99 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.29 (6H, d).
[3404] Primer 186: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1309]
[3406]
[3409] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-bromo-2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin (0.05 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 131 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.018 g, 34%).
[3410] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.96 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.31-7.25 (2H, m), 5.47 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.98-1.93 (4H, m), 1.78-1.61 (6H, m).
[3412] Primer 187: 4-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1312]
[3414]
[3417] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-bromo-2-izopropoksi-5-metil-piridin (0.05 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 133 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 34%).
[3418] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.94 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.38-7.30 (2H, m), 5.34 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.32 (6H, d).
[3419] Primer 188: 4-(3,5'-difluoro-2'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3420]
[3422]
[3425] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-bromo-f-fluoro-1-izopropoksi-benzen (0.05 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 134 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 40%).
[3426] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (1H, t), 7.33-7.27 (2H, m), 7.05-6.90 (3H, m), 4.33 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.24 (6H, d).
[3428] Primer 189: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-6-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1318]
[3430]
[3433] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-bromo-2-ciklopentiloksi-6-metil-piridin (0.05 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 136 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.011 g, 20%).
[3434] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.55 (1H, d), 5.34 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.39 (3H, s), 2.01-1.91 (4H, m), 1.81 (4H, m), 1.62 (2H, m).
[3436] Primer 190: 4-(3,3'-difluoro-2'-izopropoksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3437]
[3439]
[3442] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-3-fluoro-2-izopropoksi-5-metil-benzen (0.05 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 138 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 43%).
[3443] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (1H, t), 7.31 (2H, m), 6.91 (2H, m), 3.97 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.33 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.05 (6H, d).
[3445] Primer 191: 4-(3,3' -difluoro-5' -metil-2' -propoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3446]
[3448]
[3451] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-3-fluoro-5-metil-2-propoksi-benzen (0.05 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 139 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 39%).
[3452] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (1H, t), 7.26 (2H, m), 6.91 (2H, m), 3.72 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.82 (3H, t).
[3454] Primer 192: 4-(3-fluoro-2',4'-dipropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3455]
[3457]
[3460] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-2,4-dipropoksi-benzen (0.056 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 140 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.033 g, 60%).
[3461] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.37 (1H, t), 7.28-7.21 (3H, m), 6.53 (2H, m), 3.93 (4H, m), 2.98 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87-1.72 (4H, m), 1.05 (3H, m), 0.98 (3H, m).
[3462] Primer 193: 4-(6'-ciklopentiloksi-3,2'-difluoro-3'-metil-bifenil-4-il sulfanil)-buterna kiselina [1330]
[3464]
[3467] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-bromo-1-ciklopentiloksi-3-fluoro-4-metil-benzen (0.056 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 142 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.035 g, 63%).
[3468] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.41 (1H, t), 7.31-7.26 (2H, m), 6.89-6.83 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.57 (4H, m), 1.40 (4H, m).
[3470] Primer 194: 4-(2'-ciklopentiloksi-3,3'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3471]
[3473]
[3476] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-2-ciklopentiloksi-3-fluoro-benzen (0.053 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 144 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 18%).
[3477] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.42 (1H, t), 7.30-7.21 (4H, m), 7.01 (1H, t), 4.84 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.99-1.83 (8H, m), 1.64 (2H, m).
[3479] Primer 195: 4-(2'-ciklopentiloksi-3,3'-difluoro-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina
[3480]
[3482]
[3485] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 1-bromo-2-ciklopentiloksi-3-fluoro-5-metil-benzen (0.053 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 145 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 45%).
[3486] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.40 (1H, t), 7.38-7.26 (2H, m), 6.91 (2H, m), 4.46 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.32 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.47-1.39 (6H, m).
[3488] Primer 196: 5-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina [1339]
[3490]
[3493] 2-ciklobutilmetoksi-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 61 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.053 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 54 %).
[3494] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.33 (2H, d), 4.20 (2H, t), 2.79 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.14 (2H, m), 2.00-1.80 (8H, m)
[3496] Primer 197: 5-[4-(2-ciklopropoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[3497]
[3499]
[3502] 2-ciklopropoksi-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 62 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.059 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 43 %).
[3503] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.23 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.07 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.48 (2H, t), 1.89 (4H, m), 0.82 (2H, m), 0.75 (2H, m)
[3504] Primer 198: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1345]
[3506]
[3509] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 3-bromo-2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin (0.05 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 131 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 40%).
[3510] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.97 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.16 (2H, d), 5.47 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.92 (4H, m), 1.88-1.62 (6H, m).
[3512] Primer 199: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina
[3513]
[3515]
[3518] Etil estar 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.01 g, 0.02 mmol) dobijen u primeru pripreme 191 je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 48%).
[3519] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.49 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.59 (2H, t), 1.93-1.91 (4H, m), 1.82-1.59 (6H, m), 1.34 (3H, d).
[3521] Primer 200: 4-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina
[3522]
[3524]
[3527] Etil estar (E)-4-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline (0.025 g, 0.07 mmol) dobijen u primeru pripreme 193 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u primeru pripreme 191 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 20%).
[3528] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.51 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.38 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.60 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.34 (9H, m).
[3530] Primer 201: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-valerijanska kiselina [1354]
[3532]
[3535] Etil estar (E)-4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline (0.04 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 197 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u primeru pripreme 191 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.01 g, 26%).
[3536] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.19 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.62 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.86-1.73 (6H, m), 1.63 (2H, m), 1.30 (3H, d).
[3538] Primer 202: 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenil sulfanil]-valerijanska kiselina [1357]
[3540]
[3543] Etil estar (E)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-pelargonske kiseline (0.04 g, 0.09 mmol) dobijen u primeru pripreme 199 je korišćen da bi reagovao sekvencijalno na isti način kao u primeru pripreme 191 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.005 g, 12%).
[3544] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 4.08 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.71-1.51 (6H, m), 1.30 (3H, d).
[3546] Primer 203: 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina [1360]
[3548]
[3549] Faza A: etil 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]butanoat
[3550] 2-[(3-jodo-2-piridil)oksi]-N,N-dimetil-etanamin (0.117 g, 0.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 206 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.163 g, 0.44 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 37%).
[3551] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.49 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.72 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.31 (6H, s), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[3553] Faza B: 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[3554] Etil 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.06 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 38%).
[3555] 1H-NMR (MeOH-d<4>) δ 8.14 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.08 (1H, m), 4.63 (2H, t), 2.19 (2H, t), 3.23 (2H, t), 2.63 (6H, s), 2.40 (2H, t), 2.02 (2H, m)
[3557] Primer 204: 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[3558]
[3560]
[3563] Faza A: etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterne kiseline
[3564] 3-jodo-2-propilsulfanil-piridin (0.114 g, 0.410 mmol) dobijen u primeru pripreme 203 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.142 g, 0.383 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su rastvoreni u 2 mL vodenog rastvora 2M natrijumkarbonata i 4 mL 1,2-dimetoksietana, i N<2>gas je dodavan 5 minuta. Dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.013 g, 0.019 mmol) i proizvod je mešan 16 sati na 80°C. Nakon završetka reakcije, proizvod je razblažen vodom i ekstrahovan etilacetatom. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/Hex = 1/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.113 g, 74 %).
[3565] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.42(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.22(2H, t), 4.15(2H, q), 3.13(2H, t), 2.58(2H, t), 2.11(2H, m), 1.68(2H, m), 1.25(3H, t), 1.01(3H, t)
[3567] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[3568] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterne kiseline (0.026 g, 0.065 mmol) dobijen u fazi A je rastvoren u THF-u/MeOH/vodi (1:1:1, 3 mL). Dodat je IN NaOH (12 mg, 0.50 mmol), i proizvod je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon završetka reakcije, proizvod je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je razblažen vodom. pH vodenog sloja je podešena na 2-3 upotrebom IN HCl, i proizvod je ekstrahovan etilacetatom. Organski sloj je osušen bezvodnim MgSO<4>i prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc/Hex = 1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 58 %).
[3569] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.26(2H, t), 3.14(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m), 1.69(2H, m), 1.02(3H, t)
[3571] Primer 205: 4-[4-(2-ciklopropilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3572]
[3574]
[3577] 2-ciklopropilsulfanil-3-jodo-piridin (0.06 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 239 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.074 g, 0.202 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 38 %).
[3578] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.52(1H, m), 7.34(1H, m), 7.09(1H, m), 6.95(2H, m), 4.25(2H, m), 2.67(2H, t), 2.40(1H, m), 2.12(2H, m), 1.07(2H, m), 0.59(2H, m)
[3580] Primer 206: 4-[4-(2-etilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3581]
[3583]
[3586] 2-etilsulfanil-3-jodo-piridin (0.098 g, 0.369 mmol) dobijen u primeru pripreme 240 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il) fenoksi]buterne kiseline (0.127 g, 0.345 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 35 %).
[3587] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.45(1H, m), 7.34(1H, m), 7.05(1H, m), 6.99(2H, m), 4.26(2H, t), 3.17(2H, q), 2.68(2H, t), 2.13(2H, m), 1.33(3H, t)
[3588] Primer 207: 4-[4-(2-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3589]
[3591]
[3594] 2-butilsulfanil-3-jodo-piridin (0.102 g, 0.347 mmol) dobijen u primeru pripreme 241 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.12 g, 0.325 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.052 g, 39 %).
[3595] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43(1H, m), 7.33(1H, d), 7.04(1H, m), 6.99(2H, m), 4.26(2H, t), 3.17(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m), 1.66(2H, m), 1.44(2H, m), 0.93(3H, t)
[3597] Primer 208: 4-(2'-ciklopentilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina.
[3598]
[3600]
[3603] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 159 i n-ciklopentil-2-jodo-anilin (0.045 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 70 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 40%).
[3604] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.39 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.21 (1H, t), 7.03 (1H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.03-1.95 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.38 (2H, m).
[3606] Primer 209: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina [1382]
[3608]
[3610] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.05 g, 0.13 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 i 3-bromo-2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin (0.05 g, 0.20 mmol) dobijen u primeru pripreme 131 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.027 g, 52%).
[3611] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.95 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.12 (2H, d), 5.46 (1H, m), 4.22 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.80-1.72 (4H, m), 1.62 (2H, m).
[3613] Primer 210: 4-[4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[3614]
[3616]
[3619] Faza A: etil 4-[4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]butanoat
[3620] Etil estar 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.143 g, 0.43mmol) dobijen u primeru pripreme 1 i 2-hloro-6-izopropilsulfanil-piridin (0.03 g, 0.16 mmol) dobijen u primeru pripreme 125 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.036 g, 62%).
[3621] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.97 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.95 (2H, d), 4.14 (3H, m), 4.07 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.46 (6H, d), 1.26 (3H, t)
[3623] Faza B: 4-[4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina
[3624] Etil 4-[4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]butanoat (0.036 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 57%).
[3625] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.98 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.35 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.09 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.46 (6H, d)
[3627] Primer 211: 4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]buterna kiselina
[3628]
[3630]
[3633] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.090 g, 0.24 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 i 1-bromo-3-fenoksi-benzen (0.06 g.0.24 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.078 g, 80%).
[3634] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.36 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m)
[3636] Primer 212: 4-[4-[6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina [1393]
[3638]
[3641] 1-(6-hloro-2-piridil)-N,N-dimetil-pirolidin-3-amin (0.04 g, 0.18mmol) dobijen u primeru pripreme 124 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.066 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.3 mg, 5%).
[3642] 1H NMR (CDCl<3>) δ 7.43 (3H, m), 6.88 (1H, m), 6.31 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.85 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.47 (6H, s), 2.27 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.08 (2H, m)
[3644] Primer 213: 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-valerijanska kiselina
[3645]
[3647]
[3650] 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.040 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.058 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.038 g, 68 %).
[3651] 1H NMR (CDCl<3>) 8.13 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.41 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.36 (6H, d)
[3653] Primer 214: 5-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[3654]
[3656]
[3657] 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 200 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.056 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.033 g, 60 %).
[3658] 1H NMR (CDCl<3>) 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.48 (4H, m), 2.13 (2H, m), 1.89 (5H, m), 1.72 (1H, m)
[3660] Primer 215: 4-[4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina [1402]
[3662]
[3665] Faza A: etil 4-[4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-12henoksi]butanoat
[3666] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.09 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (0.11 g, 0.8 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 72 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 6%).
[3667] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.20 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.98 (2H, m), 6.84 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.16 (2H, q), 4.45 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.27 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[3669] Faza B: 4-[4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] buterna kiselina
[3670] Etil 4-[4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] butanoat (0.007 g, 0.016 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.006 g, 98%).
[3671] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.21 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.95 (2H, m), 6.8 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.43 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.28 (2H, m), 2.14 (2H, m)
[3673] Primer 216: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil] fenoksi]buterna kiselina
[3674]
[3676]
[3677] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoksi] butanoat
[3678] Etil 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]butanoat (0.09 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 109 i 1-metilpiperazin (0.088 g, 0.8 mmol) su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 72 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.007 g, 6%).
[3679] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.23 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.92 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.14 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.40 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[3681] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[3682] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoksi] butanoat (0.007 g, 0.016 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.0013 g, 20%).
[3683] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.21 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.91 (1H, m), 4.26 (2H, t), 3.23 (4H, m), 2.62 (4H, m), 2.52 (2H, t), 2.39 (3H, s), 2.07 (2H, m)
[3685] Primer 217: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoksazol-3-il)oksi-3-piridil] fenoksi]buterna kiselina [1412]
[3687]
[3690] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoksazol-3-il)oksi-3-piridil] fenoksi]butanoat
[3691] 3-[(3-jodo-2-piridil)oksi]-5-metil-isoksazol (0.15 g, 0.5 mmol) dobijen u primeru pripreme 205 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.20 g, 0.54 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.14 g, 67%).
[3692] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.21 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.02 (1H, s), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.43 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[3694] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoksazol-3-il)oksi-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[3695] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoksazol-3-il)oksi-3-piridil]fenoksi] butanoat (0.14 g, 0.33 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.1 g, 78%).
[3696] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.21 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.17 (3H, m), 6.02 (1H, s), 4.25 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.43 (3H, s), 2.12 (2H, m)
[3697] Primer 218: 4-[4-[2-[2-(aziridin-1-il)etoksil-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina
[3698]
[3700]
[3703] 2-[2-(aziridin-1-il)etoksi]-3-jodo-piridin (0.095 g, 0.33 mmol) dobijen u primeru pripreme 207 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.133 g, 0.36 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi sekvencijalno reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 i fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.001 g, 0.1%).
[3704] 1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.11 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.18 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.34 (2H, m)
[3706] Primer 219: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[3707]
[3709]
[3712] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]butanoat
[3713] 2-(furilmetoksi)-3-jodo-piridin (0.107 g, 0.36 mmol) dobijen u primeru pripreme 208 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.10 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.058 g, 51%).
[3714] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.47 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[3716] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[3717] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]butanoat (0.058 g, 0.14 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.054 g, 99%).
[3718] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.18 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.47 (1H, m), 5.33 (2H, s), 4.23 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m)
[3719] Primer 220: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina
[3720]
[3722]
[3725] Faza A: etil 4-[2.6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]butanoat
[3726] 2-(2-furilmetoksi)-3-jodo-piridin (0.12 g, 0.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 209 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.18 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.108 g, 65%).
[3727] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.35 (1H, m), 5.42 (2H, s), 4.20 (2H, m), 4.14 (2H, q), 2.57 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
[3729] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina
[3730] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]butanoat (0.108 g, 0.26 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.077 g, 76%).
[3731] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.35 (1H, m), 5.42 (2H, s), 4.21 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m)
[3733] Primer 221: 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina [1430]
[3735]
[3738] aza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-piridil] fenoksi]butanoat
[3739] 3-jodo-2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin (0.12 g, 0.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 210 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.18 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.10 g, 59%).
[3740] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.58 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.42 (2H, d), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.39 (3H, s), 1.27 (3H, t)
[3742] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksil-3-piridil] fenoksi]buterna kiselina [1433] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-piridil]fenoksi] butanoat (0.10 g, 0.24 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.047 g, 48%).
[3743] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.62 (2H, d), 4.43 (4H, m), 4.27 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.40 (3H, s)
[3745] Primer 222: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina [1435]
[3747]
[3750] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-3-piridil] fenoksi]butanoat
[3751] 3-jodo-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)piridin (0.12 g, 0.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 211 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.18 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.15 g, 89%).
[3752] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.88 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.11 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.27 (3H, t)
[3754] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina [1438] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] butanoat (0.15 g, 0.36 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.11 g, 79%).
[3755] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.26 (3H, m), 3.89 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.64 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (3H, m), 1.74 (1H, m) Primer 223: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina [1440]
[3757]
[3760] Faza A: etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-3-piridil] fenoksi]butanoat
[3761] 3-jodo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)piridin (0.12 g, 0.4 mmol) dobijen u primeru pripreme 212 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.18 g, 0.49 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.13 g, 77%).
[3762] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.31 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.89 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.77 (1H, m), 1.27 (3H, t)
[3764] Faza B: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina [1443] Etil 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] butanoat (0.13 g, 0.31 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.10 g, 82%).
[3765] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.97 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.81 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.77 (1H, m)
[3767] Primer 224: 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3768]
[3770]
[3773] 2-ciklobutilmetoksi-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 61 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.051 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.025 g, 48 %).
[3774] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.32 (2H, t), 4.24 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.13 (4H, m), 1.88 (4H, m)
[3776] Primer 225: 4-[4-(2-ciklopropoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3777]
[3779]
[3782] 2-ciklopropoksi-3-jodo-piridin (0.040 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 62 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.051 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.025 g, 52 %).
[3783] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.23 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.07 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, m), 0.82 (4H, m)
[3785] Primer 226: 4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-diflu oro-fenoksi)-buterna kiselina
[3786]
[3788]
[3791] Faza A: etil estar 4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-difluorofenoksi)-buterne kiseline
[3792] 2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksil-3-jodo-piridin (0.10 g, 0.24 mmol) dobijen u primeru pripreme 213 i etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]buterne kiseline (0.088 g, 0.24 mmol) dobijen u primeru pripreme 2 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.12 g, 94 %).
[3794] Faza B: 4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoksi)-buterna kiselina
[3795] Etil estar 4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-difluorofenoksi)-buterne kiseline (20 mg, 0.04 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 79 %).
[3796] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.59 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.28 (1H, m), 2.13 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.61 (1H, m), 0.91 (9H, s), 0.08 (6H, s)
[3798] Primer 227: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroksi-ciklopentiloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina [1455]
[3800]
[3803] Faza A: etil estar 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroksi-ciklopentiloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterne kiseline [1456] Etil estar 4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-difluorofenoksi)-buterne kiseline (0.10 g, 0.19 mmol) dobijen u fazi A primera 226 je rastvoren u 1 mL tetrahidrofurana. Dodat je TBAF (0.28 mL, 0.28 mmol, 1.0 M u THF-u), i proizvod je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Ekstrakcija je izvedena sa vodom i etilacetatom, i proizvod je opran fiziološkim rastvorom. Proizvod je osušen sa MgSO<4>, koncentrovan i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, 76 %).
[3805] Faza B: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroksi-ciklopentiloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina [1457] Etil estar 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroksi-ciklopentiloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterne kiseline (55 mg, 0.13 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg, 88 %).
[3806] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.64 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.28 (1H, m), 2.13 (5H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m)
[3808] Primer 228: 4-[4-(2-cikloheksiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3809]
[3811]
[3813] Cikloheksanol (45 mg, 0.45 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (70 mg, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 45 %).
[3814] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.18 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.58 (3H, m), 1.45 (2H, m), 1.35 (1H, m)
[3816] Primer 229: 4-[4-(2-ciklopentilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[3817]
[3819]
[3822] Ciklopentil-metanol (45 mg, 0.45 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (70 mg, 0.22 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, 62 %).
[3823] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.24 (4H, m), 2.69 (2H, t), 2.37 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.36 (2H, m)
[3825] Primer 230: 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[3826]
[3828]
[3831] 2-metil-propan-1-ol (33 mg, 0.45 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (70 mg, 0.22 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 61 %).
[3832] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.25 (2H, t), 4.13 (2H, d), 2.69 (2H, t), 2.13 (3H, m), 1.00 (6H, d)
[3834] Primer 231: 4-{4-[2-(2,2-dimeti-propoksi)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenoksil-buterna kiselina [1468]
[3836]
[3837] 2,2-dimetil-propan-1-ol (40 mg, 0.45 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (70 mg, 0.22 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 47 %).
[3838] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.25 (2H, t), 4.02 (2H, s), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m), 0.98 (9H, s)
[3840] Primer 232: 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[3841]
[3843]
[3846] Faza A: etil estar 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanske kiseline [1472] Etil estar 5-bromo-valerijanska kiselina (43 mg, 0.21 mmol) i 4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenol (50 mg, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 55 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi C primera pripreme 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 69 %).
[3848] Faza B: 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[3849] Etil estar 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanske kiseline (45 mg, 0.11 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (36 mg, 86 %).
[3850] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.00∼1.70 (10H, m), 1.64 (2H, m)
[3852] Primer 233: 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[3853]
[3855]
[3858] Faza A: etil 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksil] pentanoat
[3859] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.064 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.095 g, 0.247 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.07 g, 75%).
[3860] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.51 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.04 (4H, m), 1.86 (4H, m), 1.27 (3H, t)
[3862] Faza B: 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[3863] Etil 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]pentanoat (0.07 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.065 g, 99%).
[3864] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.52 (4H, m), 2.10 (4H, m), 1.90 (4H, m)
[3866] Primer 234: 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] valerijanska kiselina
[3867]
[3869]
[3872] Faza A: etil 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat
[3873] 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.067 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilpentanoat (0.095 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.057 g, 59%).
[3874] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.16 (2H, q), 4.11 (1H, m), 2.40 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.86 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.27 (3H, t)
[3876] Faza B: 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[3877] Etil 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]pentanoat (0.057 g, 0.13 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.051 g, 97%).
[3878] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.10 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.60 (4H, m)
[3879] Primer 235: 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-3-piridil)fenoksi] valerijanska kiselina
[3880]
[3882]
[3885] Faza A: etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-3-piridil)fenoksi]pentanoat
[3886] 3-jodo-2-izopropilsulfanil-piridin (0.062 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 226 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilpentanoat (0.095 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.063 g, 70%).
[3887] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.07 (1H, m), 2.41 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.37 (6H, d), 1.27 (3H, t)
[3889] Faza B: 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3890] Etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-3-piridil)fenoksi]pentanoat (0.063 g, 0.155 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.058 g, 98%).
[3891] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.06 (1H, m), 2.48 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.36 (6H, d)
[3893] Primer 236: 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi] valerijanska kiselina
[3894]
[3896]
[3899] Faza A: etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]pentanoat
[3900] 3-jodo-2-propilsulfanil-piridin (0.062 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 203 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilpentanoat (0.095 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.04 g, 44%).
[3901] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.99 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.15 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.86 (4H, m), 1.69 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.02 (3H, t)
[3902] Faza B: 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3903] Etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]pentanoat (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 58%).
[3904] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.99 (2H, m), 4.2 (2H, t), 3.14 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.67 (2H, m), 1.02 (3H, t)
[3906] Primer 237: 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi] valerijanska kiselina
[3907]
[3909]
[3912] Faza A: etil 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksil pentanoat
[3913] 2-hloro-6-izopropilsulfanil-piridin (0.05 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 125 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilpentanoat (0.098 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.068 g, 65%).
[3914] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.20 (2H, t), 4.14 (3H, m), 2.40 (2H, t), 1.85 (4H, m), 1.47 (6H, d), 1.26 (3H, t)
[3916] Faza B: 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3917] Etil 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]pentanoat (0.068 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.046 g, 73%).
[3918] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.59 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.22 (2H, t), 4.14 (1H, m), 2.47 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.48 (6H, d)
[3920] Primer 238: 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3921]
[3923]
[3924] Faza A: etil 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]pentanoat
[3925] 2-hloro-6-izopropoksi-piridin (0.039 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 21 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilpentanoat (0.098 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 29 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.079 g, 89%).
[3926] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.57 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.45 (1H, m), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.40 (2H, t), 1.85 (4H, m), 1.40 (6H, d), 1.27 (3H, t)
[3928] Faza B: 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3929] Etil 5-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]pentanoat (0.079 g, 0.2 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.070 g, 96%).
[3930] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 7.58 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.47 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.40 (6H, d)
[3932] Primer 239: 5-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina [1505]
[3934]
[3937] Faza A: etil 5-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] pentanoat
[3938] 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridin (0.062 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 40 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksilpentanoat (0.095 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.072 g, 79%).
[3939] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.40 (2H, t), 1.85 (4H, m), 1.26 (4H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m)
[3941] Faza B: 5-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina
[3942] Etil 5-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]pentanoat (0.072 g, 0.18 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 99%).
[3943] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.21 (4H, m), 2.48 (2H, t), 1.88 (4H, m), 1.30 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.34 (2H, m)
[3944] Primer 240: 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloksi-3-piridil) fenoksi]valerijanska kiselina [1510]
[3946]
[3949] Faza A: etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloksi-3-piridil)fenoksi] pentanoat
[3950] 3-jodo-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-piridin(0.066 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 59 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.095 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.06 g, 63%).
[3951] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.97 (1H, m), 5.63 (1H, m), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 4.10 (1H, m), 3.93 (3H, m), 2.40 (2H, t), 2.25 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.26 (3H, t)
[3953] Faza B: 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloksi-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3954] Etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloksi-3-piridil)fenoksi] pentanoat (0.06 g, 0.14 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.055 g, 99%).
[3955] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.65 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.07 (1H, m), 3.93 (3H, m), 2.46 (2H, t), 2.25 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.86 (4H, m)
[3957] Primer 241: 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloksi-3-piridil) fenoksi]valerijanska kiselina [1515]
[3959]
[3962] Faza A: etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloksi-3-piridil)fenoksi] pentanoat
[3963] 3-jodo-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-piridin (0.069 g, 0.22 mmol) dobijen u primeru pripreme 58 i etil 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pentanoat (0.095 g, 0.25 mmol) dobijen u primeru pripreme 225 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.071 g, 72%).
[3964] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.37 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.91 (2H, m), 3.63 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.06 (2H, m), 1.85 (6H, m), 1.27 (3H, t)
[3965] Faza B: 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloksi-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina
[3966] Etil 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloksi-3-piridil)fenoksi] pentanoat (0.071 g, 0.16 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.054 g, 83%).
[3967] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.38 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.47 (2H, t), 2.06 (2H, m), 1.88 (4H, m), 1.80 (2H, m)
[3969] Primer 242: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil] - valerijanska kiselina [1520]
[3971]
[3974] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.015 g, 0.04 mmol) dobijen u primeru pripreme 219 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.008 g, 57%).
[3975] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.62 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.31 (3H, d).
[3977] Primer 243: 4- [4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil] -valerijanska kiselina
[3978]
[3980]
[3982] Etil estar 4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.004 g, 0.01 mmol) dobijen u primeru pripreme 217 je izreagovan na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.002 g, 54%).
[3983] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.42 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.02 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.36 (3H, d).
[3985] Primer 244: 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina
[3988] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-jodo-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-piridin (0.06 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 58 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 66%).
[3989] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.96 (1H, m), 5.37 (1H, m), 3.88 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.08 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m)
[3991] Primer 245: 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina [1529]
[3993]
[3996] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 3-jodo-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-piridin (0.06 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 59 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.028 g, 54%).
[3997] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.29 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.66 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.03 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.26 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.95 (2H, m)
[3999] Primer 246: 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[4000]
[4002]
[4004] Etil estar 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 180 i 2-ciklobutilmetoksi-3-jodo-piridin (0.06 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 61 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 60%).
[4005] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.42-7.29 (3H, m), 6.96 (1H, m), 4.32 (2H, d), 3.01 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.09 (2H, m), 2.01-1.83 (6H, m)
[4007] Primer 247: 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina [1535]
[4009]
[4012] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 3-jodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin (0.05 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 220 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 45%).
[4013] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.16 (2H, d), 7.09 (1H, m), 4.82 (2H, q), 2.97 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.88 (2H, m)
[4015] Primer 248: 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1538]
[4017]
[4020] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 2-ciklobutilmetoksi-3-jodo-piridin (0.045 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 61 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.022 g, 55%).
[4021] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.20 (2H, d), 6.96 (1H, m), 4.32 (2H, d), 2.95 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.54 (2H, t), 2.09 (2H, m), 2.01-1.83 (6H, m)
[4023] Primer 249: 4-[4-(2-ciklopentilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina [1541]
[4025]
[4026] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i N-ciklopentil-3-jodo-piridin-2-amin (0.045 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 64 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.02 g, 49%).
[4027] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.01 (2H, d), 6.63 (1H, m), 4.34 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.07 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.35 (2H, m)
[4029] Primer 250: 4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina
[4030]
[4032]
[4035] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i 3-jodo-N-izopropil-piridin-2-amin (0.04 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 66 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.017 g, 44%).
[4036] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.01 (2H, d), 6.62 (1H, m), 4.26 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.20 (6H, d)
[4038] Primer 251: 4-{4-[2-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-2,6-difluoro - fenilsulfanil}-buterna kiselina [1547]
[4040]
[4043] Etil estar 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-buterne kiseline (0.04 g, 0.1 mmol) dobijen u primeru pripreme 170 i ciklopropilmetil-(3-jodo-piridin-2-il)-amin (0.043 g, 0.15 mmol) dobijen u primeru pripreme 235 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.013 g, 31%).
[4044] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.02 (2H, d), 6.65 (1H, m), 3.26 (2H, d), 3.00 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.50 (2H, m), 0.21 (2H, m).
[4045] Primer 252: 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina [1550]
[4047]
[4050] Etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline (0.055 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 222 i 2-ciklopentoksi-3-jodopiridin (0.06 g, 0.21 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 51%).
[4051] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.16 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.52 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.76 (6H, m), 1.64 (4H, m)
[4053] Primer 253: 5-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina [1553]
[4055]
[4058] Etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 222 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.05 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 48%).
[4059] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.18 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.40 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.35 (6H, d)
[4061] Primer 254: 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina
[4062]
[4064]
[4066] Etil estar 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 224 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.06 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 51%).
[4067] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.47 (2H, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.49 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.37 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.82-1.65 (8H, m), 1.60 (2H, m)
[4069] Primer 255: 5-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina
[4070]
[4072]
[4075] Etil estar 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 224 i 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.054 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 55%).
[4076] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.39 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.82-1.69 (4H, m), 1.34 (6H, d)
[4078] Primer 256: 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina [1562]
[4080]
[4083] Etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 222 i 2-ciklopentilsulfanil-3-jodopiridin (0.057 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.014 g, 26%).
[4084] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.45 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 4.09 (1H, m), 2.93 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.79-1.52 (10H, m)
[4086] Primer 257: 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina
[4088]
[4090]
[4091] Etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 222 i 3-jodo-2-propilsulfanilpiridin (0.052 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 203 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 46%).
[4092] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.03 (3H, m), 3.15 (2H, t), 2.93 (2H, t), 2.37 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.02 (3H, t)
[4094] Primer 258: 5- [4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil] -valerijanska kiselina
[4095]
[4097]
[4100] Etil estar 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 224 i 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.062 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje(0.029 g, 54%).
[4101] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.40 (1H, m), 7.34 (5H, m), 7.01 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.39 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.81-1.52 (10H, m)
[4103] Primer 259: 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina
[4104]
[4106]
[4109] Etil estar 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-valerijanske kiseline (0.05 g, 0.14 mmol) dobijen u primeru pripreme 224 i 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.06 g, 0.2 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.03 g, 58%).
[4110] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.39 (1H, m), 7.35 (5H, m), 7.01 (1H, m), 4.42 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.40 (2H, t), 2.02 (4H, m), 1.79 (4H, m)
[4111] Primer 260: 5-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina [1574]
[4113]
[4116] Etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 222 i 2-ciklobutilmetoksi-3-jodopiridin (0.054 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 61 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 38%).
[4117] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.16 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20 (2H, d), 6.96 (1H, m), 4.33 (2H, d), 2.92 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.34 (2H, t), 2.09 (2H, m), 1.87 (4H, m), 1.78 (2H, m), 1.64 (2H, m)
[4119] Primer 261: 5-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina [1577]
[4121]
[4124] Etil estar 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-pentanoinske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 222 i 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.052 g, 0.19 mmol) dobijen u primeru pripreme 200 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.019 g, 38%).
[4125] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.94 (1H, m), 5.27 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.36 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.65 (3H, m)
[4127] Primer 262: 6-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-kapronska kiselina
[4128]
[4130]
[4133] Etil estar 6-bromo-kapronske kiseline (46 mg, 0.21 mmol) i 4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenol (50 mg, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 55 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 232 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg, 62 %).
[4134] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.74 (4H, m), 1.57 (4H, m)
[4136] Primer 263: 7-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-enantna kiselina
[4137]
[4139]
[4142] Etil estar 7-bromo-enantne kiseline (49 mg, 0.21 mmol) i 4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenol (50 mg, 0.17 mmol) dobijen u primeru pripreme 55 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi C primera pripreme 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg, 59 %).
[4143] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.52 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.85-1.40 (14H, m)
[4145] Primer 264: 5-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-valerijanska kiselina
[4146]
[4148]
[4151] 3-jodo-2-izopropoksi-piridin (0.030 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 37 i etil estar 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-valerijanske kiseline (0.042 g, 0.11 mmol) dobijen u primeru pripreme 147 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.023 g, 58 %).
[4152] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.10 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, t), 6.90 (1H, m), 5.40 (1H, m), 4.10 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.91(4H, m), 1.43 (6H, d)
[4154] Primer 265: 5-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[4155]
[4157]
[4160] 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.030 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 i etil estar 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-valerijanske kiseline (0.036 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 147 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 68 %).
[4161] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.01 (2H, m), 4.10 (3H, m), 2.49 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.91 (4H, m), 1.75-1.50 (6H, m)
[4163] Primer 266: 5-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[4164]
[4166]
[4169] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.030 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil estar 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-valerijanske kiseline (0.038 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 147 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.024 g, 62 %).
[4170] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.39 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.11 (2H, t), 2.50 (4H, m), 2.04 (4H, m), 1.92 (4H, m)
[4172] Primer 267: 5-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
[4173]
[4175]
[4178] 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin (0.030 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 i etil estar 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-valerijanske kiseline (0.038 g, 0.10 mmol) dobijen u primeru pripreme 147 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.026 g, 67 %).
[4179] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.96 (1H, t), 6.90 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.10 (2H, t), 2.49 (2H, t), 2.00-1.60 (12H, m)
[4180] Primer 268: 4-[2,6-difluoro-4-(2-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina
[4181]
[4183]
[4186] Metanol (26 mg, 0.80 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (50 mg, 0.16 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg, 67 %).
[4187] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.98 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m)
[4189] Primer 269: 4-[4-(2-aliloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[4190]
[4192]
[4195] Prop-2-en-1-ol (47 mg, 0.80 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (50 mg, 0.16 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 mg, 12 %).
[4196] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.15 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.09 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.24 (1H, m), 4.91 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m)
[4198] Primer 270: 4-[4-(2-but-2-iniloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
[4199]
[4201]
[4203] But-2-in-1-ol (47 mg, 0.80 mmol) i 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina (50 mg, 0.16 mmol) dobijena u primeru pripreme 56 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u primeru pripreme 37 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg, 60 %).
[4204] 1H NMR (CDCl<3>) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.00 (1H, m), 5.00 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.85 (3H, t)
[4206] Primer 271: 6-[4-[2-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] kapronska kiselina
[4207]
[4209]
[4212] Faza A: etil 6-[4-[2-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat
[4213] 2-ciklobutoksi-3-jodo-piridin (0.072 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 200 i etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat (0.11 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 146 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.064 g, 59%).
[4214] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.11 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.15 (4H, m), 2.49 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.82 (3H, m), 1.72 (3H, m), 1.55 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[4216] Faza B: 6-[4-[2-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4217] Etil 6-[4-[2-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat (0.064 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.058 g, 97%).
[4218] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.27 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.48 (2H, m), 1.41 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.71 (3H, m), 1.59 (2H, m),
[4220] Primer 272: 6-[4-[2-(ciklobutilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4221]
[4223]
[4226] Faza A: etil 6-[4-[2-(ciklobutilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] heksanoat
[4227] 2-ciklobutilmetoksi-3-jodo-piridin (0.076 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 61 i etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat (0.11 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 146 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.058 g, 97%).
[4228] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.15 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.34 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[4230] Faza B: 6-[4-[2-(ciklobutilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4231] Etil 6-[4-[2-(ciklobutilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat (0.064 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 99%).
[4232] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.93 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.17 (2H, t), 2.78 (1H, m), 2.41 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.88 (3H, m), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m)
[4234] Primer 273: 6-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4235]
[4237]
[4240] Faza A: etil 6-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi] heksanoat
[4241] 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridin (0.072 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 40 i etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat (0.11 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 146 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.075 g, 69%).
[4242] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.23 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.15 (4H, m), 2.34 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.26 (4H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m)
[4244] Faza B: 6-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4245] Etil 6-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat (0.075 g, 0.18 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.049 g, 69%).
[4246] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.18 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.31 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m) Primer 274: 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] kapronska kiselina
[4247]
[4249]
[4252] Faza A: etil 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat
[4253] 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.076 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 i etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat (0.11 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 146 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 59%).
[4254] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.95 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.52 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.06 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.26 (3H, t)
[4256] Faza B: 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4257] Etil 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat (0.067 g, 0.15 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.057 g, 91%).
[4258] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.99 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.05 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.58 (2H, m)
[4260] Primer 275: 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] kapronska kiselina
[4261]
[4263]
[4266] Faza A: etil 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi] heksanoat
[4267] 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.079 g, 0.26 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 i etil 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]heksanoat (0.11 g, 0.27 mmol) dobijen u primeru pripreme 146 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazi A primera 28 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.080 g, 68%).
[4268] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.13 (3H, m), 2.34 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.59 (4H, m), 1.26 (3H, t)
[4269] Faza B: 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina
[4270] Etil 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]heksanoat (0.080 g, 0.17 mmol) dobijen u fazi A je korišćen da bi reagovao na isti način kao u fazi B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.067 g, 89%).
[4271] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.43 m), 7.33 m), 7.03 m), 6.98 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.10 m), 2.41 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.56 (4H, m)
[4273] Primer 276: 6-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina [1632]
[4275]
[4278] Etil estar 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-kapronske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 237 i 2-ciklopentoksi-3-jodo-piridin(0.052 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 38 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 58%).
[4279] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.17 m), 7.59 m), 7.16 (2H, d), 6.92 m), 5.52 m), 2.90 (2H, t), 2.33 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.82-1.71 (4H, m), 1.63 (6H, m), 1.48 (2H, m).
[4281] Primer 277: 6-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina [1635]
[4283]
[4286] Etil estar 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-kapronske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 237 i 2-ciklopentilsulfanil-3-jodo-piridin (0.055 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 39 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.032 g, 60%).
[4287] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 m), 7.34 (1H, m), 7.02 (3H, m), 4.08 (1H, m), 2.91 (2H, t), 2.34 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.78-1.48 (12H, m).
[4289] Primer 278: 6-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina
[4292] Etil estar 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-kapronske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 237 i 2-ciklobutilsulfanil-3-jodo-piridin (0.053 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 44 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.029 g, 56%).
[4293] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.42 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.02 (3H, m), 4.42 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.49 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.03 (4H, m), 1.63 (4H, m), 1.49 (2H, m).
[4295] Primer 279: 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-kapronska kiselina
[4296]
[4298]
[4301] Etil estar 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-kapronske kiseline (0.05 g, 0.12 mmol) dobijen u primeru pripreme 237 i 3-jodo-2-propilsulfanil-piridin (0.05 g, 0.18 mmol) dobijen u primeru pripreme 203 su korišćeni da bi reagovali na isti način kao u fazama A i B primera 1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.027 g, 55%).
[4302] <1>H-NMR (CDCl<3>) δ 8.44 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.03 (3H, m), 3.14 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.34 (2H, t), 1.69-1.62 (6H, m), 1.49 (2H, m), 1.02 (3H, t).
[4304] Eksperimentalni primer 1: Merenje aktivnosti GPR120 agonista (ispitivanje bazirano na ćelijama) [1644] CHO-K1 ćelije koje eksprimiraju Ga16 i hGPR120 su dispergovane u svaki bunarčić na ploči sa 96 bunarčića (3×10<4>ćelije/100 µℓ/bunarčić) a zatim su 18 sati inkubirani u 5% CO<2>, 37°C inkubatoru. Svaki bunarčić je tretiran sa 100 µℓ rastvora boje kalcijuma 5 (Molecular Devices) uključujući 2% DMSO a zatim je 1 sat inkubiran u 5% CO<2>, 37°C inkubatoru. Serijski razblaženi GPR120 agonisti su pripremljeni do konačne koncentracije od 0.5% DMSO u ploči sa 96 bunarčića. Svaki bunarčić je tretiran sa 50 µℓ jedinjenja agonista upotrbeom Plexstation II, a fluorescencija je merena na Ex 485 nm, Em 525 nm.
[4305] Fluorescencija povećana serijskim rastvorenim GPR120 agonistima je računata kao vrednost relativnog procenta (%) bazirana na fluorescenciji koju predstavlja tretiranje od samo 1% DMSO. EC<50>se odnosi na koncentraciju agonista koja pokazuje 50% maksimalne fluorescencije povećane tretiranjem agonista. Računanje je izvedeno upotrebom statističkog softvera (Prizm).
[4306] Agonistički efekti primera jedinjenja dobijenog putem gore pomenutog eksperimenta su prikazani u tabeli 1 u nastavku sa EC<50>jedinicom (µM). Aktivnost je obeležena na osnovu sledećih kriterijuma:
[4307] A = >20 µM, B = 20∼2 µM, C = 2∼0.2 µM, D = <0.2 µM
[4308] Kako je prikazano u tabeli, većina novih jedinjenja prema ovom pronalasku ima superiorne GPR120 agonističke efekte (EC<50>), manje od 0.2 µM.
[4310] Tabela 1
[4312]
[4313] [Tabela 1]
[4316]
[4317]
[4318]

Claims (5)

1. Patentni zahtevi
1. Biarilni derivat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili E- ili Z-izomer, ili R- ili S-izomer, odabran iz grupe koju čine sledeća jedinjenja:
4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[[5-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oksi]valerijanska kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
4-(4-{2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentiloksi]-piridin-3-il}-2,6-difluorofenoksi)-buterna kiselina;
4-[4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2-hloro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2-fluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(6-ciklopentilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-metoksi-fenoksi]-buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-4-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-fenoksi]-buterna kiselina;
4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-pirolidin-1-il-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(2-sec-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina
4-[4-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2,3-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-[6-(1-piperidil)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklopropilmetilsulfanil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(6-ciklobutilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2-metil-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
-[4-[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-butilsulfanil)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina
-{2,6-difluoro-4-[2-(2-fluoro-etoksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
-[1-[[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]metil] ciklopropil]sirćetna kiselina; -[1-[[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]metil]ciklopropil] sirćetna kiselina;
-[[6-[3-(ciklobutoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina;
-[[6-[3-(ciklopentoksi)fenil]-3-piridil]oksi]buterna kiselina;
-(2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-(3,5-difluoro-2'-fenoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-fenoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-(3,5-difluoro-2'-izopropoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-(2'-ciklobutoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopropilmetoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-(2'-izopropoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopropilmetoksi-bifenil-4-iloksi)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-2-metil-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksimetil]-ciklopropankarboksilna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-tert-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]kapronska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(6-izobutil-piridin-2-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-3,5-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina; -{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-{2,6-difluoro-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopentilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; -[4-[6-(ciklopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[6-(izopropilamino)-2-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[3-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopentilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopropilmetilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklobutilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[3-(ciklopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[3-(izopropilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(3-pirolidin-1-ilfenil)fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[3-(ciklobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[5-hloro-2-(ciklopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; -[4-(3-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[3-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[6-(ciklopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; 4-[4-[3-(ciklobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[6-(ciklobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(2-ciklopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(6-ciklopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(2-izobutil-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-(2-ciklopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[4-[2-(ciklopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(2-pirol-1-il-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(2-morfolino-3-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina; 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
(4S)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
(4R)-4-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
(4R)-4-[4-[3-(ciklobutoksi)fenil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
(4R)-4-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina; (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]valerijanska kiselina;
4-(3'-ciklobutoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-(3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
[1-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciklopropil]-sirćetna kiselina; 4-(3'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-(3'-fenoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-(3'-ciklopentiloksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-(3'-propoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-[4-(6-ciklobutoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[4-(6-ciklopentiloksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[4-(6-propoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[4-(6-ciklopentilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-(3'-ciklobutoksi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-(3,5-difluoro-3'-izopropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-propoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
4-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-propoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[2-fluoro-4-(6-izopropoksi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(6-ciklobutoksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(6-ciklopentiloksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklopentilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(2'-ciklopentilamino-3-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentilamino-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-[2'-(ciklopropilmetil-amino)-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(3,5-difluoro-2'-izopropilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(3,5-difluoro-2'-propilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopropilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(6-ciklobutilsulfanil-piridin-2-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentilamino-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[2-fluoro-4-(2-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentilamino-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentilamino-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3,5,5'-trifluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3-fluoro-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3,5-difluoro-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina; -(3-fluoro-2'-izopropoksi-4'-metoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-(3,5'-difluoro-2'-izopropoksi-bifenil-4-iisulfanil)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-6-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -(3,3'-difluoro-2'-izopropoksi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(3,3'-difluoro-5'-metil-2'-propoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(3-fluoro-2',4'-dipropoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(6'-ciklopentiloksi-3,2'-difluoro-3'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3,3'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentiloksi-3,3'-difluoro-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina; -[4-(2-ciklopropoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[4-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopropilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-etilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-(2'-ciklopentilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina; -[4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(3-fenoksifenil)fenoksi]buterna kiselina;
-[4-[6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-valerijanska kiselina
-[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina
-[4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoksazol-3-il)oksi-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina; -[4-[2-[2-(aziridin-1-il)etoksi]-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[2-(furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoksi)-3-piridil]fenoksi]buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina; -[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-3-piridil]fenoksi] buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopropoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroksi-ciklopentiloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-buterna kiselina; -[4-(2-cikloheksiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-isobutoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-{4-[2-(2,2-dimeti-propoksi)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenoksi}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilsulfanil-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(6-izopropilsulfanil-2-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(6-izopropoksi-2-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina;
-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]valerijanska kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloksi-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloksi-3-piridil)fenoksi]valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -{2-fluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina; -{2,6-difluoro-4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[4-(2-ciklopentilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-izopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-buterna kiselina;
-{4-[2-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenilsulfanil}-buterna kiselina; -[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklobutilmetoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina; -[4-(2-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-kapronska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-enantna kiselina;
-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoksi]-valerijanska kiselina;
-[2,6-difluoro-4-(2-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-aliloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-(2-but-2-iniloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoksi]-buterna kiselina;
-[4-[2-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
-[4-[2-(ciklobutilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
-[4-[2-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
-[4-(2-ciklobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoksi]kapronska kiselina;
-[4-(2-ciklopentiloksi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina;
-[4-(2-ciklopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina; -[4-(2-ciklobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-kapronska kiselina; i -[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-kapronska kiselina.
2. Farmaceutska kompozicija kao GPR120 agonisti, koja obuhvata biarilni derivat, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili E- ili Z-izomer, ili R- ili S-izomer prema zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u sprečavanju ili lečenju dijabetesa, komplikacija dijabetesa, gojaznosti, nealkoholne masne jetre, steatohepatitisa, osteoporoze ili zapaljenja, koja obuhvata biarilni derivat, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili E- ili Z-izomer, ili R- ili S-izomer prema zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
4. Kompozicija za upotrebu kod snižavanja nivoa glukoze u krvi, koja obuhvata biarilni derivat, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili E- ili Z-izomer, ili R- ili S-izomer prema zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. Postupak za pripremu kompozicije za upotrebu u sprečavanju ili lečenju dijabetesa, komplikacija dijabetesa, gojaznosti, nealkoholne masne jetre, steatohepatitisa, osteoporoze ili zapaljenja, koji obuhvata fazu mešanja biarilnih derivata, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili E- ili Z-izomera, ili R-ili S-izomera prema zahtevu 1 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200286A 2013-06-27 2014-06-26 Biarilni derivati kao gpr120 agonisti RS60128B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130074927 2013-06-27
EP14818620.8A EP3013796B9 (en) 2013-06-27 2014-06-26 Biaryl derivatives as gpr120 agonists
PCT/KR2014/005688 WO2014209034A1 (en) 2013-06-27 2014-06-26 Biaryl derivatives as gpr120 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS60128B1 true RS60128B1 (sr) 2020-05-29
RS60128B9 RS60128B9 (sr) 2020-09-30

Family

ID=52142283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200286A RS60128B9 (sr) 2013-06-27 2014-06-26 Biarilni derivati kao gpr120 agonisti

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10221138B2 (sr)
EP (2) EP3628661A1 (sr)
JP (1) JP6322704B2 (sr)
KR (1) KR101662217B1 (sr)
CN (1) CN105392777B (sr)
AU (2) AU2014299457B2 (sr)
BR (1) BR112015032370B1 (sr)
CA (1) CA2912747C (sr)
CY (1) CY1122742T1 (sr)
DK (1) DK3013796T3 (sr)
ES (1) ES2784489T3 (sr)
HR (1) HRP20200386T1 (sr)
HU (1) HUE049425T2 (sr)
LT (1) LT3013796T (sr)
MX (1) MX378007B (sr)
PL (1) PL3013796T3 (sr)
PT (1) PT3013796T (sr)
RS (1) RS60128B9 (sr)
RU (1) RU2641003C2 (sr)
SI (1) SI3013796T1 (sr)
WO (1) WO2014209034A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101942752B1 (ko) * 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
AU2015367977B9 (en) * 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
WO2016125182A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Piramal Enterprises Limited Compounds containing carbon-carbon linker as gpr120 agonists
EP3281937A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-14 Dompé farmaceutici S.p.A. Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
WO2018049324A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Numerate, Inc. Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators
EP3509588B1 (en) 2016-09-12 2023-06-07 Integral Health,Inc. Bicyclic compounds useful as gpr120 modulators
AU2018287777B2 (en) * 2017-06-20 2020-05-21 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SSAO inhibitor
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
JP2021517142A (ja) 2018-03-15 2021-07-15 アクザム ソシエタ ペル アチオニ 置換ピラゾールｆｆａ４／ｇｐｒ１２０受容体作動薬
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
KR102275536B1 (ko) 2021-02-16 2021-07-09 주식회사 듀오백 의자 좌판의 레그 서포터 구조
AR128613A1 (es) 2022-02-25 2024-05-29 Lhotse Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor de lpa

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE586247A (sr) * 1959-01-07
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
IT1211135B (it) 1981-11-24 1989-09-29 Ausonia Farma Srl Composti ad attivita'analgesica e antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
JPH01128958A (ja) 1987-11-13 1989-05-22 Chisso Corp α−アリールオキシプロピオン酸エステル類
US5145790A (en) * 1990-05-04 1992-09-08 Abbott Laboratories Reagents and method for detecting polychlorinated biphenyls
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6566384B1 (en) * 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
IL135586A0 (en) * 1997-11-21 2001-05-20 Upjohn Co α-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US6232322B1 (en) * 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2002514635A (ja) * 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸
US6699896B1 (en) * 1998-05-12 2004-03-02 Wyeth Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
JP4251868B2 (ja) * 2000-08-11 2009-04-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ２−アミノピリジン化合物および医薬用途
JP2002128731A (ja) * 2000-10-25 2002-05-09 Fujirebio Inc フェノキシ化合物
JP2002175617A (ja) * 2000-12-06 2002-06-21 Sony Corp 磁気記録媒体
IL156413A0 (en) * 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
HRP20041220A2 (hr) 2002-05-28 2006-04-30 3-Dimensional Pharmaceuticals Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja
EP1517895B1 (en) * 2002-06-25 2007-03-14 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
WO2004010996A1 (ja) * 2002-07-29 2004-02-05 Shizuoka Coffein Co., Ltd. 1,3アゾール誘導体及び同誘導体を含む血栓症治療のための医薬組成物
DE10250743A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
BRPI0407386A (pt) * 2003-02-14 2006-02-07 Kissei Pharmaceutical Derivados de álcool de amino, composições farmacêuticas contendo os mesmos e uso destes
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA05011536A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos substituidos con fenilo como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa-1b.
ITRM20030305A1 (it) * 2003-06-20 2004-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Preparazione di nuovi derivati di acidi fenil o fenossialchil mono e dicarbossilici utili nel trattamento dell'iperglicemia e dell'ipertrigliceridemia tipiche del diabete del tipo ii.
CA2547430A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
JP2005247822A (ja) 2004-02-04 2005-09-15 Horiba Biotechnology Co Ltd コプラナーｐｃｂハプテン、コプラナーｐｃｂに対する抗体およびそれを用いる免疫学的測定方法
JP4898458B2 (ja) * 2004-02-12 2012-03-14 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド 置換アゾール誘導体、組成物及び使用方法
FR2869611B1 (fr) 2004-05-03 2006-07-28 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide hexenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
MXPA06015049A (es) 2004-07-08 2007-02-08 Novo Nordisk As Marcadores prolongadores de polipeptidos que comprenden una porcion tetrazol.
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1945718B1 (en) 2005-11-10 2010-10-20 FUJIFILM Corporation Composition and film for liquid crystal displays
EP2041071B1 (en) * 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008002676A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
FR2903984B1 (fr) * 2006-07-24 2008-10-03 Genfit Sa Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations
BRPI0717097A2 (pt) 2006-09-21 2013-11-26 Novartis Ag Derivados de pirrol úteis para o tratamento de doenças mediadas por citocina
EP2098517B1 (en) 2006-12-01 2013-12-18 Msd K.K. Novel phenyl-isoxazol-3-ol derivative
JP2010519258A (ja) * 2007-02-22 2010-06-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇタンパク質共役受容体のモジュレーターとしてのチアゾール誘導体
US20100274022A1 (en) 2007-04-26 2010-10-28 Pharmafrontier Co., Ltd. G protein-coupled receptor inhibitor and pharmaceutical product
JP5420400B2 (ja) * 2007-04-26 2014-02-19 国立大学法人京都大学 Ｇタンパク質共役型レセプター作動剤
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
WO2009151800A1 (en) 2008-05-07 2009-12-17 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2009147990A1 (ja) 2008-06-02 2009-12-10 萬有製薬株式会社 新規イソオキサゾール誘導体
JP2011522006A (ja) * 2008-06-04 2011-07-28 アストラゼネカ アクチボラグ 新規化合物ｖ
KR20100022592A (ko) * 2008-08-20 2010-03-03 주식회사 코리아티슈뱅크 골형성단백질이 코팅된 골이식재
WO2010048149A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
NZ592603A (en) 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP2406248B1 (en) * 2009-03-11 2013-12-25 Msd K.K. Novel isoindolin-1-one derivative
CA2757615C (en) 2009-03-31 2018-07-17 Renascience Co., Ltd. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
EP2423176A4 (en) 2009-04-22 2012-11-07 Astellas Pharma Inc CARBOXYLIC ACID COMPOUND
US8586776B2 (en) * 2009-11-05 2013-11-19 Fibrostatin, S.L. GPBP inhibition using Q2 peptidomimetics
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP5746334B2 (ja) 2010-06-16 2015-07-08 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド Ｇｐｒ１２０受容体作動薬及びその使用
CA2812319A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2821900C (en) * 2010-12-17 2015-12-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Continuous arycyclic compound
WO2012120415A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Novartis Ag Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
WO2013056679A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd Novel heteroaryl-amino derivatives
ES2690315T3 (es) * 2012-06-15 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015032370A2 (pt) 2017-07-25
LT3013796T (lt) 2020-05-25
RU2641003C2 (ru) 2018-01-15
ES2784489T3 (es) 2020-09-28
BR112015032370B1 (pt) 2022-08-30
MX378007B (es) 2025-03-10
JP6322704B2 (ja) 2018-05-09
DK3013796T3 (da) 2020-03-16
HUE049425T2 (hu) 2020-09-28
EP3013796B1 (en) 2019-12-18
US10221138B2 (en) 2019-03-05
RS60128B9 (sr) 2020-09-30
AU2017203392A1 (en) 2017-06-08
CN105392777A (zh) 2016-03-09
KR101662217B1 (ko) 2016-10-04
CA2912747C (en) 2021-05-04
CN105392777B (zh) 2020-09-22
AU2014299457A1 (en) 2015-12-03
CY1122742T1 (el) 2021-03-12
SI3013796T1 (sl) 2020-07-31
EP3013796B9 (en) 2020-07-01
PT3013796T (pt) 2020-03-26
WO2014209034A1 (en) 2014-12-31
MX2015016543A (es) 2017-07-27
EP3013796A1 (en) 2016-05-04
EP3628661A1 (en) 2020-04-01
HRP20200386T1 (hr) 2020-08-07
CA2912747A1 (en) 2014-12-31
US20160168096A1 (en) 2016-06-16
AU2017203392B2 (en) 2018-05-10
JP2016523902A (ja) 2016-08-12
KR20150001669A (ko) 2015-01-06
EP3013796A4 (en) 2016-11-23
PL3013796T3 (pl) 2020-06-15
AU2014299457B2 (en) 2017-06-08
RU2016102313A (ru) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017203392B2 (en) Biaryl derivatives as GPR120 agonists
JP6862033B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体
JP5322951B2 (ja) グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト
CN101589025B (zh) 氨基烟酸和异烟酸的衍生物作为二氢乳酸脱氢酶(dhodh)抑制剂
MXPA06002551A (es) Compuestos de aril o heteroaril amida.
EP1471049A1 (en) Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
WO2010122980A1 (ja) 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
US9447044B2 (en) Thioaryl derivatives as GPR120 agonists
JP2013530963A (ja) 新規のｇｌｐ−１受容体安定化薬および調節薬
AU2012337781A1 (en) Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
TW200821286A (en) 2-phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists
CN105658621A (zh) 4-氨甲基苯甲酸衍生物
CN107162921B (zh) 一类苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
JP2021522327A (ja) ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン
RU2648242C2 (ru) Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета
CN104326950A (zh) 苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA029058B1 (ru) Фторфенилпиразольные соединения
EP1368318B1 (en) Calcilytic compounds
AU2001276923A1 (en) Calcilytic compounds
TW201605769A (zh) 取代萘化合物作為鈣敏感受體調節劑
TW201029960A (en) Thyroid receptor ligands