RS60223B1 - Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana - Google Patents

Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Info

Publication number
RS60223B1
RS60223B1 RS20200519A RSP20200519A RS60223B1 RS 60223 B1 RS60223 B1 RS 60223B1 RS 20200519 A RS20200519 A RS 20200519A RS P20200519 A RSP20200519 A RS P20200519A RS 60223 B1 RS60223 B1 RS 60223B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
unsubstituted
phenyl
methyl
diazaspiro
decan
Prior art date
Application number
RS20200519A
Other languages
English (en)
Inventor
Sven Kühnert
René Michael Koenigs
Florian Jakob
Achim Kless
Anita Wegert
Paul Ratcliffe
Ruth Jostock
Thomas Koch
Klaus Linz
Wolfgang Schröder
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS60223B1 publication Critical patent/RS60223B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana, njihovu pripremu i upotrebu u medicini, naročito kod različitih neuroloških poremećaja, uključujući, ali bez igraničenja na bol, neurodegenerativne poremećaje, neuroinflamatorne poremećaje, neuropsihijatrijske poremećaje, zloupotrebu/zavisnost od supstance.
[0002] Opioidni receptori su grupa Gi/o protein-spojenih receptora koji su široko rasprostranjeni u ljudskom telu. Opioidni receptori su trenutno dalje podeljeni u četiri glavne klase, tj. tri klasična opioidna receptora mu-opioidni (MOP) receptor, kapa-opioidni (KOP) receptor i deltaopioidni (DOP) receptor kao i receptor sličan opioidnom receptoru (ORL-1), koji je skorije otkriven na osnovu njegove visoke homologije sa navedenim klasičnim opioidnim receptorima. Posle identifikacije endogenog liganda ORL-1 receptora, koji je poznat kao nociceptin/orfanin FQ, visoko bazni peptid od 17 aminokiselina izolovan iz tkivnih ekstrakata 1995., ORL-1 receptor je preimenovan u "receptor nociceptin opioidnog peptida" i skraćeno kao "NOP-receptor".
[0003] Klasični opioidni receptori (MOP, KOP i DOP) kao i NOP receptor su široko rasprostranjeni/eksprimirani u ljudskom telu, uključujući mozak, kičmenu moždinu, na perifernim senzornim neuronima i intestinalnom traktu, pri čemu se obrazac raspodele razlikuje između različitih klasa receptora.
[0004] Nociceptin deluje na molekularnom i ćelijskom nivou na isti način kao opioidi. Međutim, njegovi farmakološki efekti se donekle razlikuju od i čak su suprotni od onih od opioida. Aktivacija NOP-receptora se translatira u složenu farmakologiju modulacije bola, koja, u zavisnosti od puta primene, modela bola i uključene vrste, dovodi do pronociceptivne ili antinociceptivne aktivnosti. Pored toga, NOP receptorni sistem je ushodno regulisan pod uslovima hroničnog bola. Nađeno je da sistemska primena selektivnih agonista NOP receptora ispoljava potentnu i efikasnu analgeziju kod modela nehumanih primata akutnog i inflamatornog bola u odsustvu sporednih efekata. Pokazano je da je aktivacija NOP receptora bez pojačavajućih efekata, ali da inhibira opioidom-posredovano nagrađivanje kod glodara i nehumanih primata (prikaz: Schroeder et al, Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800 i reference navedene u njemu).
[0005] Pored uključenosti NOP receptora u nocicepciju, rezultati iz prekliničkih eksperimenata sugerišu da bi agonisti NOP receptora mogli biti korisni pored ostalog u lečenju neuropsihijatrijskih poremećaja (Witkin et al, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Značajno, DOP receptor je takođe uključen u modulaciju, ne samo bola, već takođe neuropsihijatrijskih poremećaja (Mabrouk et al, 2014; Pradhan et al., 2011).
[0006] Snažni opioidi koji deluju na MOP receptorno mesto su široko korišćeni za tretman srednjeg do teškog akutnog i hroničnog bola. Međutim, terapeutski prozor snažnih opioida je ograničen teškim sporednim efektima kao što su mučnina i povraćanje, konstipacija, vrtoglavica, pospanost, respiratorna depresija, fizička zavisnost i zloupotreba. Pored toga, poznato je da agonisti MOP receptora pokazuju samo redukovanu efikasnost pod uslovima hroničnog i neuropatskog bola.
[0007] Poznato je da su neki da gore navedenih sporednih efekata snažnih opioida posredovani preko aktivacije klasičnih opioidnih-receptora unutar centralnog nervnog sistema. Pored toga, periferni opioidni receptori, kada su aktivirani, mogu da inhibiraju prenošenje nociceptivnih signala u oba tipa studija, kliničkim studijama i studijama na životinjama (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
[0008] Na taj način, da bi se izbegli CNS-posredovani štetni efekti posle sistemske primene, jedan pristup je bio obezbediti periferno ograničene ligande opioidnog receptora koje ne prolaze lako krvno-moždanu barijeru i prema tome slabo se raspoređuju u centralnom nervnom sistemu (videti na primer WO 2015/192039). Takva jedinjenja koja periferno deluju mogu da kombinuju efikasnu analgeziju sa ograničenim sporednim efektima.
[0009] Sledeći pristup je bio obezbediti jedinjenja koja interaguju sa NOP receptorom i MOP receptorom. Takva jedinjenja su na primer opisana u WO 2004/043967, WO 2012/013343 i WO 2009/118168.
[0010] Dodatni pristup je bio obezbediti analgetike multi-opioidnih receptora koji moduliraju više od jednog podtipa opioidnog receptora da bi se obezbedila aitivna ili sinergistička analgezija i/ili smanjeni sporedni efekti kao što su zloupotreba ili tolerancija.
[0011] Sa jedne strane, bilo bi poželjno obezbediti analgetike koji selektivno deluju na NOP receptorni sistem, ali koji su manje izraženi na klasičnom opioidnom receptornom sistemu, naročito MOP receptornom sistemu, dok bi bilo poželjno napraviti razliku između centralne nervne aktivnosti i periferne nervne aktivnosti. Sa druge strane, bilo bi poželjno obezbediti analgetike koji deluju na NOP receptorni sistem i takođe do ravnoteženog stepena na MOP receptorni sistem, dok bi bilo poželjno napraviti razliku između centralne nervne aktivnosti i periferne nervne aktivnosti.
[0012] Postoji potreba za lekovima koji su efikasni u lečenju bola i koji imaju prednosti u poređenju sa jedinjenjima iz stanja tehnike. Tamo gde je moguće, takvi lekovi bi trebalo da sadrže takvu malu dozu aktivnog sastojka da se može osigurati zadovoljavajuća terapija bola bez pojave nepodnoščjivih štetnih efekata koji su se javili sa tretmanom.
[0013] Cilj pronalaska je obezbediti farmakološki aktivna jedinjenja, poželjno analgetike koji imaju prednosti u poređenju sa stanjem tehnike.
[0014] Ovaj cilj je postignut pomoću predmeta patentnih zahteva.
[0015] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na derivate 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diazaspiro-[4.5]-dekana prema opštoj formuli (I)
gde
R<1>i R<2>međusobno nezavisno označavaju
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3;
3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog;
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<A>-(CH2)2-, gde R<A>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I;
Poželjno uz uslov da R<1>i R<2>ne označavaju istovremeno -H;
R<3>označava
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -C1-C6-alkil izborno vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O- ili -S(=O)2-; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-članu cikloalkil grupu izborno vezanu preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; ili
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-;
X označava -O-, -S- ili -NR<6>-;
R<5>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
u slučaju da X označava NR<6>, R<6>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
ili u slučaju da X označava NR<6>, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu;
R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan;
ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde "mono- ili polisupstituisan" označava da su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni supstituentom međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R<21>, -C(=O)R<21>, -C(=O)OR<21>, -C(=O)NR<21>R<22>, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR<21>, -OC(=O)R<21>, -OC(=O)OR<21>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NO2, -NR<21>R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)OR<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>C(=O)R<22>, NR<21>C(=O)-OR<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>S(=O)2R<22>, -SR<21>, -S(=O)R<21>, -S(=O)2R<21>, -S(=O)2OR<21>i -S(=O)2NR<21>R<22>;
gde
R<21>, R<22>i R<23>međusobno nezavisno označavaju
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2i -O-C1-C6-alkila;
3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisana ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
ili R<21>i R<22>unutar -C(=O)NR<21>R<22>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>R<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>ili -S(=O)2NR<21>R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Poželjno, aril obuhvata, ali bez ograničenja na fenil i naftil. Poželjno, heteroaril obuhvata, ali bez ograničenja na -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil. Poželjno, cikloalkil obuhvata, ali bez ograničenja na -ciklopropil, -ciklobutil-, -ciklopentil i -cikloheksil. Poželjno, heterocikloalkil obuhvata, ali bez ograničenja na -aziridinil, -azetidinil, -pirolidinil, -piperidinil, -piperazinil, -morfolinil, -sulfamorfolinil, -oksiridinil, -oksetanil, -tetrahidropiranil i -piranil.
[0017] Kada je grupa vezana preko asimetrične grupe kao što je -C(=O)O- ili -C(=O)O-CH2-, navedena simetrična grupa može biti raspoređena u bilo kom smeru. Na primer, kada je R<4>vezan za strukturu jezgra preko -C(=O)O-, raspored može biti R<4>-C(=O)O-jezgro ili jezgro-C(=O)O-R<4>.
[0018] U poželjnim primerima izvođenja jedinjenja prema pronalasku,
R<7>i R<8>međusobno nezavisno označavaju -H ili -C1-C6-alkil; poželjno -H ili -CH3; ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; poželjno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil, u svakom slučaju nesupstituisan; ili 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; poželjno oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil, u svakom slučaju nesupstituisan; i/ili
R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -OH ili -C1-C6-alkil; poželjno -H.
[0019] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>označava -H; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<1>označava -H i R<2>označava -CH3.
[0020] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>označava -CH3; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, monoili polisupstituisan. Poželjno, R<1>označava -CH3i R<2>označava -CH3.
[0021] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-. Poželjno, R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-.
[0022] U sledećem poželjnom primeru izvođenja,
• R<1>označava -H ili -CH3; i
• R<2>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -CH2-, nesupstituisanog; poželjno -CH2-cikloalkil, -CH2-ciklobutil- ili -CH2-ciklopentil; ili R<2>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezna preko -CH2-, nesupstituisanog; poželjno -CH2-oksetanil ili -CH2-tetrahidrofuranil.
[0023] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3.
[0024] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu, izborno vezanu preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog. U poželjnom primeru izvođenja, R<3>označava -fenil nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -fenil nesupstituisan, mono- ili disupstituisan sa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3ili -OCH2OCH3, Poželjno -F. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<3>označava -benzil nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -benzil nesupstituisan, mono- ili disupstituisan sa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3ili -OCH2OCH3, poželjno -F.
[0025] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu. Poželjno, R<3>označava -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -tienil, -piridinil, -imidazolil ili benzimidazolil, u svakom slučaju nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -Cl ili -CH3.
1
[0026] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava -H.
[0027] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-C4-alkila, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)C1-C4-alkila, -C(=O)C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)NHC1-C4-alkilen-CN, -C(=O)NHC1-C4-alkilen-O-C1-C4-alkil, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; ili sa -C(=O)NR<21>R<22>gde R<21>i R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H ili -C1-C6-alkil; ili sa -C(=O)NH-3-12-članim cikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim ili monosupstituisanim sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN ili -OH; ili sa -C(=O)NH-3-12-članim heterocikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim ili monosupstituisanim sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN ili -OH. Poželjnije, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -O-C1-C4-alkilom ili -C(=O)N(C1-C4-alkil)2.
[0028] U sledećem pšoželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana peko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0029] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, monoili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezana preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -oksetanil, -tetrahidrofuranil ili -tetrahidropiranil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksetanil, -tetrahidrofuranil ili -tetrahidropiranil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0030] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0031] U dodatnom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -piridinil, -pirimidinil, -pirazinil ili -pirazolinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -piridinil, -pirimidinil, -pirazinil ili -pirazolinil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0032] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava -H.
[0033] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<5>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<5>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni, nesupstituisan ili monosupstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila.
[0034] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu, gde je navedena 3-12-člana cikloalkil gupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjno, R<5>označava 3-6-članu cikloalkil grupu, zasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu, gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog, nesupstituisanog. Poželjnije R<5>označava -ciklobutil-, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -OH, -CN ili -C1-C4-alkil, gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0035] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<5>označava 4-6-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu. Poželjnije, R<5>označava -heterociklobutil, nesupstituisan.
[0036] U dodatnom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<5>označava 5-6-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu, gde je navedena 5-6-člana
1
heteroaril grupa izborno vezana preko -CH2-. Poželjnije, R<5>označava 5-6-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila, gde je navedena 5-6-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -CH2-. Poželjnije, R<5>označava -oksazolil, -piridinil, -piridazinil, ili -pirimidinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkil, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila, gde je navedeni -oksazolil, -piridinil, -piridazinil, ili -pirimidinil izborno vezan preko -CH2-.
[0037] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, X označava NR<6>i R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu. Poželjno, X označava NR<6>i R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-6-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu. Poželjno, X označava NR<6>i R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju -pirolidinil, -pirimidinil, -morfolinil, -tiomorfolinil, -tiomorfolinil dioksid ili -piperazinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od =O, -OH i -C(=O)NH2, gde je navedeni -pirolidinil, pirimidinil, -morfolinil, -tiomorfolinil, -tiomorfolinil dioksid ili -piperazinil izborno kondenzovan sa imidazol grupom, nesupstituisanom.
[0038] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -OH, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila;
-ciklobutil, nesupstituisan ili supstituisan sa -OH; gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2-; -heterociklobutil, nesupstituisan; ili
-oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, Br, -I, -OH, -O-C1-C4-alkila, -CN i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil izborno vezan preko -CH2-;
u slučaju da X označava NR<6>, R<6>označava -H ili -CH3;
ili u slučaju da X označava NR<6>, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju piperidin grupu, pirolidin grupu, morfolin grupu, tiomorfolin grupu, tiomorfolin dioksid grupu ili piperazin grupu, u svakom slučaju nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od =O, -OH i -C(=O)NH2; pri čemu je navedena piperidin grupa, pirolidin grupa, morfolin grupa, tiomorfolin grupa, tiomorfolin dioksid grupa ili piperazin grupa izborno kondenzovana sa imidazol grupom, nesupstituisanom.
[0039] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, X označava NR<6>i R<6>označavaju -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, monoili polisupstituisan. Poželjno, R<6>označava -H ili -CH3. Poželjnije, R<6>označava -H.
[0040] U poželjnim primerima izvođenja jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema bilo kojoj od opštih formula (II-A) do (VIII-C):
1
�
gde u svakom slučaju
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i X su definisani kao u prethodnom tekstu, R<C>označava -H, -OH, -F, -CN ili -C1-C4-alkil; poželjno -H ili -OH; R<D>označava -H ili -F;
ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
1
[0041] Poželjno, struktura jedinjenja prema opštoj formuli (I) predstavljenog sa -C(=O)-X-R<5>(R<5>, X, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>), tj.
ili odgovarajuća struktura bilo koje od gore navedenih formula (II-A) do (VIII-C) ima poželjno značenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
�
[0042] U naročito poželjnim primerima izvođenja jedinjenja prema pronalasku,
R<1>označava -H ili -CH3; i/ili
R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen, nesupstituisan; poželjno, R<2>označava -CH3ili -CH2CH3; poželjnije, R<1>i R<2>oba označavaju -CH3; i/ili
R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, -SOCH3i -SO2CH3; poželjno, R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa -F; poželjnije, R<3>označava fenil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F; i/ili
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićeni, nezasićeni ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, i -O-C1-C4-alkila;
3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, pri čemu je navedeni 3-6-člani cikloalkil je vezan preko -C1-C6-alkilena; poželjno, R<4>označava 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-; poželjnije, R<4>označava -ciklopropil ili -ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH, pri čemu je navedeni -ciklopropil ili -ciklobutil vezan preko -CH2-; ili 3-6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani heterocikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; i/ili
X označava -O- ili -NR<6>-; i/ili
R<5>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -OH, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila;
-ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH; gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2-;
-heterociklobutil, nesupstituisan ili
-oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, Br, -I, -OH, -O-C1-C4-alkila, -CN i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil izborno vezan preko -CH2-; poželjno piridinil ili piridazinil, u svakom slučaju nesupstituisan; i/ili
u svakom slučaju X označava NR<6>, R<6>označava -H ili -CH3, poželjno -H;
ili u slučaju da X označava NR<6>, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju piperidin grupu, pirolidin grupu, morfolin grupu, tiomorfolin grupu, tiomorfolin dioksid grupu ili piperazin grupu, u svakom slučaju nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od =O, -OH i -C(=O)NH2; gde je navedena piperidin grupa, pirolidin grupa, morfolin grupa, tiomorfolin grupa, tiomorfolin dioksid grupa ili piperazin grupa izborno kondenzovana sa imidazol grupom, nesupstituisanom; i/ili
R<7>i R<8>međusobno nezavisno označavaju -H ili -CH3; ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, heterociklobutila i heterocikloheksila, u svakom slučaju nesupstituisanog; i/ili
R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
[0043] U naročito poželjnim primerima izvođenja jedinjenja prema pronalasku,
R<1>označava -H ili -CH3; i/ili
R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan; poželjno, R<2>označava -CH3ili -CH2CH3; poželjnije, R<1>i R<2>oba označavaju -CH3; i/ili
R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; poželjno, R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa -F; poželjnije, R<3>označava fenil, nesupstituisan; i/ili
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićeni, nezasićeni ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila; ili
3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkil, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; poželjno, R<4>označava 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-; poželjnije, R<4>označava -ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH, gde je navddeni -ciklobutil vezan preko -CH2-; i/ili
2
X označava -O- ili -NR<6>-; i/ili
R<5>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -OH, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila;
-ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH; gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2-;
-heterociklobutil, nesupstituisan; ili
-oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, Br, -I, -OH, -O-C1-C4-alkila, -CN i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil izborno vezan preko -CH2-; poželjno piridinil ili piridazinil, u svakom slučaju nesupstituisan; i/ili
u slučaju da X označava NR<6>, R<6>označava -H ili -CH3, poželjno R<6>označava -H; i/ili ili u slučaju da X označava NR<6>, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju piperidin grupu, pirolidin grupu, morfolin grupu, tiomorfolin grupu, tiomorfolin dioksid grupu ili piperazin grupu, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od =O, -OH i -C(=O)NH2; gde je navedena piperidin grupa, pirolidin grupa, morfolin grupa, tiomorfolin grupa, tiomorfolin dioksid grupa ili piperazin grupa je izborno kondenzovana sa imidazol grupom, nesupstituisanom; i/ili
R<7>i R<8>međusobno nezavisno označavaju -H ili -CH3; i/ili
R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
[0044] Poželjno, jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih
2
2
2
2 S S S S S S S S S S
S
S
S
S
2
i njihove fiziološki prihvatljive soli.
[0045] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C4-alkil", "-C1-C6-alkil" i bilo koji drugi alkil ostaci mogu biti linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni. Linearni zasićeni alkil obuhvata metil, etil, n-propil, n-butil-, n-pentil i n-heksil. Primeri granatog zasićenog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na izo-propil, sek-butil- i terc-butil-. Primeri linearnog nezasićenog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na vinil, propenil, alil i propargil.
[0046] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C4-alkil", "-C1-C6-alkil" i bilo koji drugi alkil ostaci mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani. Primeri supstituisanog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2i -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
[0047] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C6-alkilen-", "-C1-C4-alkilen" i bilo koji drugi alkilen ostatak može biti nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri zasićenog alkilena obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- i -C(CH3)2CH2CH2-. Primeri nezasićenog alkilena obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH=CH-, -C=C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, - CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH- i -CH=CH-C=C-.
[0048] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, "-C1-C6-alkilen-", "-C1-C4-alkilen" i bilo koji drugi alkilen ostatak može biti nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanog -C1-C6-alkilena- obuhvataju, ali bez ograničenja na -CHF-, -CF2-, -CHOH- i -C(=O)-.
[0049] Prema pronalasku, grupe mogu biti vezane preko -C1-C6-alkilena-, tj. grupe ne moraju biti direktno vezane za strukturu jezgra jedinjenja prema opštoj formuli (I), ali mogu biti vezane za strukturu jezgra jedinjenja prema opštoj formuli (I) ili njegovu periferiju preko -C1-C6-alkilenlinkera.
[0050] Prema pronalasku, "3-12-člana cikloalkil grupa" označava nearomatičnu, monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu, ali ne heteroatoma u prstenu. Primeri poželjnih zasićenih 3-12-članih cikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, ciklooktan, hidrindan i dekalin. Primeri poželjnih nezasićenih 3-12-članih cikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, ciklopentadien, cikloheksen, 1,3-cikloheksadien i 1,4-cikloheksadien. 3-12-člana cikloalkil grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u svojoj periferiji može izborno biti kondenzovana sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 6-14-članom aril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 5-14-članom heteroaril grupom, nesupstituisanom, mono- ili
1
polisupstituisanom. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 3 do 12 atoma prstena 3-12-člane cikloalkil grupe. Primeri 3-12-članih cikloalkil grupa kondenzovanih sa 3-12-članim heterocikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na oktahidro-1H-indol, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, oktahidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin i dekahidrohinoksalin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-člane cikloalkil grupe. Primeri 3-12-članih cikloalkil grupa kondenzovanih sa 6-14-članim aril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 2,3-dihidro-1H-inden i tetralin, koji su u svakom slučaju su vezani preko 3-12-člane cikloalkil grupe. Primeri 3-12-članih cikloalkil grupa kondenzovanih sa 5-14-članim heteroaril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-člane cikloalkil grupe.
[0051] Prema pronalasku, 3-12-člana cikloalkil grupa može biti izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj. 3-12-člana cikloalkil grupa ne mora biti direktno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), ali može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil-, -CH2-ciklopentil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil-, -CH2CH2-ciklopentil i -CH2CH2-cikloheksil.
[0052] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 3-12-člana cikloalkil grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri supstituisanih 3-12-članih cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-1-hidroksi-ciklobutil-.
[0053] Prema pronalasku, "3-12-člana heterocikloalkil grupa" označava nearomatičnu, monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 3 do 12 atoma u prstenu, pri čemu svaki ciklus sadrži međusobno nezavisno 1, 2, 3, 4 ili više heteroatoma međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, dok sumpor može biti oksidovan (S(=O) ili S(=O)2), dok preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika i dok biciklični ili triciklični sistemi mogu da dele zajedni heteroatom(e). Primeri poželjnih zasićenih 3-12-članih heterocikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na aziridin, azetidin, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin, piperazin, triazolidin, tetrazolidin, oksiran, oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tiiran, tietan, tetrahidrotiofen, diazepan, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, morfolin, tiomorfolin. Primeri poželjnih nezasićenih 3-12-članih heterocikloalkil grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na oksazolin, pirazolin, imidazolin, izoksazolin, tiazolin, izotiazolin i dihidropiran. 3-12-člana heterocikloalkil grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u njegovoj periferiji može
2
biti izborno kondenzovana sa 3-12-članom cikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 6-14-članom aril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 5-14-članom heteroaril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 3 do 12 atoma prstena 3-12-članih heterocikloalkil grupa. Primeri 3-12-članih heterocikloalkil grupa kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na oktahidro-1H-indol, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, oktahidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin i dekahidrohinoksalin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-člane heterocikloalkil grupe. Primeri 3-12-člane heterocikloalkil grupe kondenzovane sa 6-14-članom aril grupom obuhvataju, ali bez ograničenja na 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, koji je vezan preko 3-12-člane heterocikloalkil grupe. Primer 3-12-člane heterocikloalkil grupe kondenzovane sa 5-14-članim heteroaril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin, koji je vezan preko 3-12-člane heterocikloalkil grupe.
[0054] Prema pronalasku, 3-12-člana heterocikloalkil grupa može izborno biti vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj. 3-12-člana heterocikloalkil grupa ne mora biti direktno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), ali može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može biti vezan za atom ugljenika prstena ili za heteroatom prstena 3-12-člane heterocikloalkil grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-oksetan, -CH2-pirolidin, -CH2-piperidin, -CH2-morfolin, -CH2CH2-oksetan, -CH2CH2-pirolidin, -CH2CH2-piperidin i -CH2CH2-morfolin.
[0055] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 3-12-člana heterocikloalkil grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri supstituisanih 3-12-članih heterocikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-karboksamido-N-pirolidinil-, 3,4-dihidroksi-N-pirolidinil, 3-hidroksi-N-pirimidinil, 3,4-dihidroksi-N-pirimidinil, 3-okso-N-piperazinil, -tetrahidro-2H-tiopiranil dioksid i tiomorfolinil dioksid.
[0056] Prema pronalasku, "6-14-člana aril grupa" označava aromatičnu, monociklinču, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, ali ne sadrži heteroatome u prstenu. Primeri poželjnih 6-14-članih aril grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na benzen, naftalen, antracen i fenantren.6-14-člana aril grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u njegovoj periferiji može izborno biti kondenzovana sa 3-12članom cikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenenom, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; i/ili sa 5-14-članom heteroaril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 6 do 14 atoma ugljenika prstena 6-14-članih heterocikloalkil grupa. Primeri 6-14-članih aril grupa kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 2,3-dihidro-1H-inden i tetralin, koji su u svakom slučaju vezani preko 6-14-člane aril grupe. Primer 6-14-člane aril grupe kondenzovane sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom obuhvata, ali bez ograničenja na 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, koji je vezan preko 6-14-člane aril grupe. Primeri 6-14-članih aril grupa kondenzovanih sa 5-14-članim heteroaril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na hinolin, izohinolin, fenazin i fenoksacin, koji su u svakom slučaju vezani preko 6-14-člane aril grupe.
[0057] Prema pronalasku, 6-14-člana aril grupa može biti izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj. 6-14-člana aril grupa ne mora biti direktno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), već može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može biti vezan za atom ugljenika u prstenu ili za heteroatom prstena 6-14-člane aril grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5i -CH=CH-C6H5.
[0058] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 6-14-člana aril grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri supstituisanih 6-14-članih aril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-metoksifenil i 3-metoksifenil.
[0059] Prema pronalasku, "5-14-člana heteroaril grupa" označava aromatičnu, monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu koja sadrži 6 do 14 atoma u prstenu, pri čemu svaki ciklus sadrži međusobno nezavisno 1, 2, 3, 4 ili više heteroatoma međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu su preostali atomi prstena su atomi ugljenika i pri čemu biciklični ili triciklični sistemi mogu da dele zajednički heteroatom(e). Primeri poželjnih 5-14-članih heteroaril grupa prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na pirol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furan, tiofen, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, indolicin, 9H-hinolicin, 1,8-naftiridin, purin, imidazo[1,2-a]pirazin i pteridin.5-14-člana heteroaril grupa, koja je vezana za jedinjenje prema pronalasku, u njegovoj periferiji može izborno biti kondenzovana sa 3-12-članom cikloalkil grupom,
4
zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom, zasićenom ili nezasićenom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom; i/ili sa 6-14-članom aril grupom, nesupstituisanom, mono- ili polisupstituisanom. Pod ovim okolnosima, atomi prstena kondenzovanih grupa nisu uključeni u 6 do 14 atoma ugljenika prstena 6-14-članih heterocikloalkil grupa. Primeri 5-14-članih heteroaril grupa kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, koje su u svakom slučaju vezane preko 5-14-člane heteroaril grupe. Primeri 5-14-člane heteroaril grpe kondenzovane sa 3-12-članom heterocikloalkil grupom obuhvataju, ali bez ograničenja na 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin, koji je vezan preko 5-14-člane heteroaril grupe. Primeri 5-14-članih heteroaril grupa kondenzovanih sa 6-14-članim aril grupama obuhvataju, ali bez ograničenja na hinolin, izohinolin, fenazin i fenoksacin, koje su u svakom slučaju vezane preko 5-14-člane heteroaril grupe.
[0060] Prema pronalasku, 5-14-člana heteroaril grupa može biti izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, tj. 5-14-člana heteroaril grupa ne mora biti dirketno vezana za jedinjenje prema opštoj formuli (I), ali može biti vezana za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može biti vezan za atom ugljenika u prstenu ili za heteroatom prstena 5-14-člane heteroaril grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na -CH2-oksazol, -CH2-izoksazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridin, -CH2-pirimidin, -CH2-piridazin, -CH2CH2-oksazol, -CH2CH2-izoksazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridin, -CH2CH2-pirimidin i -CH2CH2-piridazin.
[0061] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 5-14-člana heteroaril grupa može biti nesupstituisana, mono- ili polisupstituisana. Primeri 5-14-članih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-metoksi-4-piridinil, 2-metoksi-5-piridinil, 3-metoksi-4-piridinil, 3-metoksi-6-piridinil, 4-metoksi-2-piridinil, 2-metilsulfonil-5-piridinil, 3-metilsulfonil-6-piridinil, 3-metoksi-6-piridazinil, 2-nitrilo-5-pirimidinil, 4-hidroksi-2-pirimidinil, 4-metoksipirimidinil i 2-metoksi-6-pirazinil.
[0062] Poželjno, jedinjenja prema pronalasku imaju strukturu prema opštoj formuli (I')
gde su R<1>do R<5>, R<7>do R<20>i X definisani kao u prethodnom tekstu, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0063] U jednom poželjnom primeru izvođenja, višak cis-izomera koji je tako označen je najmanje 50% de, poželjnije najmanje 75% de, poželjnije najmanje 90% de, najpoželjnije najmanje 95% de i naročito najmanje 99% de.
[0064] U naročito poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (IX)
gde
R<C>označava -H ili -OH;
R<D>označava -H ili -F;
R<5>označava -H, -CH3ili -CH2CH2-OH;
R<6>označava -H ili -CH3; i
R<7>označava -CH3; i R<8>označava CH3; ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten.
[0065] Kada je unutar grupe koja odgovara ostatku R<4>indeks 1, prsten je ciklopropil prsten. Kada je unutar grupe koja odgovara ostatku R<4>indeks 2, prsten je ciklobutil prsten.
[0066] u poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su u obliku slobodnih baza.
[0067] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su u obliku fiziološki prihvatljivih soli.
[0068] Za svrhe opisa, "so" bi trebalo razumeti kao bilo koji oblik jedinjenja u kome ono preuzima jonski oblik ili je naelektrisano i spojeno sa protiv-jonom (katjonom ili anjonom) ili je u rastvoru. Ovaj termin bi takođe trebalo razumeti tako da označava komplekse jedinjenja sa drugim molekulima i jonima, naročito komplekse koji su povezani preko jonskih interakcija. Poželjne soli su fiziološki prihvatljive, naročito fiziološki prihvatljive soli sa anjonima ili kiselinama ili takođe so formiranu sa fiziološki prihvatljivom kiselinom.
[0069] Fiziološki prihvatljive soli sa anjonima ili kiselinama su soli određenog dotičnog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki prihvatljive, naročito kada su korišćene kod ljudi i/ili sisara. Primeri fiziološki prihvatljivih soli određenih kiselina obuhvataju, ali bez ograničenja na soli hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i sirćetne kiseline.
[0070] Pronalazak takođe obuhvata izotopske izomere jedinjenja prema pronalasku, pri čemu najmanje jedan atom jedinjenja je zamenjen izotopom odgovarajućeg atoma koji se razlikuje od izotopa koji se prirodno pretežno javlja, kao i bilo kojim smešama izotopskih izomera takvog jedinjenja. Poželjni izotopi su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C i<14>C.
[0071] Određena jedinjenja prema pronalasku su korisna za modulaciju farmakodinamijskog odgovora od jednog ili više opioidnih receptora (mu, delta, kapa, NOP/ORL-1) bilo centralno ili periferno, ili oba. Farmakodinamijski odgovor može biti pripisan jedinjenju koje stimuliše (agonizuje) ili inhibira (antagonizuje) jedan ili više receptora. Određena jedinjenja prema pronalasku mogu da antagonizuju jedan opioidni receptor, dok takođe agonizuju jedan ili više drugih receptora. Jedinjenja prema pronalasku koja imaju agonističku aktivnost mogu biti puni agonisti ili delimični agonisti.
[0072] Kao što su ovde korišćena, jedinjenja koja se vezuju za receptore i imitiraju regulatorne efekte endogenih liganada su definisana kao "agonisti". Jedinjenja koja se vezuju za receptor, ali ne proizvode regulatornie fekat, već pre blokiraju vezivanje liganada za receptor, su definisana kao "antagonisti".
[0073] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti na mu opioidnim (MOP) i/ili kapa opioidnim (KOP) i/ili delta opioidnim (DOP) i/ili nociceptin opioidnim (NOP/ORL-1) receptorima.
[0074] Jedinjenja prema pronalasku se snažno vezuju za MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptore.
[0075] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti modulatori na MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptorima i prema tome jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena/orimenjivana za lečenje, poboljšanje ili sprečavanje bola.
[0076] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti jednog ili više opioidnih receptora.U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptora.
[0077] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su antagonisti jednog ili više opioidnih receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su antagonisti MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptora.
[0078] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) agonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) agonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0079] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) agonistističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) antagonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0080] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) antagonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) agonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0081] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) antagonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) antagonističku aktivnost na jedan ili više MOP, KOP i DOP receptora.
[0082] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0083] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na MOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
• mogu se smatrati opioidnim „pan“ agonistima, tj. imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao i što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0084] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na KOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i agonističku aktivnost na MOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao i što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0085] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; ili
4
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao i što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor.
[0086] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na KOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
• imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju začajnu aktivnost na NOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0087] U nekim primerima izvođenja, oželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, agonističku aktivnost na KOP receptor i antagonističku aktivnost na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor kao i agonističku aktivnost na NOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor kao i antagonističku aktivnost na NOP receptor; ili
• imaju agonističku aktivnost na MOP receptor kao i agonističku aktivnost na KOP receptor kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor, nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor.
[0088] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; • imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
• imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0089] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu antagonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnua ktivnost na DOP receptor; ili
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0090] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor; • imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; ili
• imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor.
[0091] Za svrhu specifikacije, "nemaju značajnu aktivnost" označava da je aktivnost (agonistička/antagonistička) datog jedinjenja na tom receptoru niža za faktor od 1000 ili više u poređenju sa njegovom aktivnošću (agonističkom/antagonističkom) na jedan ili više drugih opioidnih receptora.
[0092] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja prema pronalasku kao lekove.
[0093] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju bola. Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje bola koji sadrži primenu količine jedinjenja prema pronalasku koja ublažava bol na subjekta kod koga postoji potreba za tim, poželjno na čoveka. Bol je poželjno akutan ili hroničan. Bol je poželjno nociceptivan ili neuropatski.
4
[0094] Dodatni aspekt prema pronalasku se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, neuroinflamatornih poremećaja, neuropsihijatrijskih poremećaja i zloupotrebe/zavisnosti od supstance. Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje bilo kog od gore navedenih poremećaja, bolesti ili stanja koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku na subjekta kod koga postoji potreba za tim, poželjno na čoveka.
[0095] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiziološki prihvatljiv nosač i najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku.
[0096] Poželjno, kompozicija prema pronalasku u čvrstom, tečnom obliku ili pasti; i/ili koja sadrži jedinjenje prema pronalasku u količini od 0.001 do 99 tež. %, Poželjno od 1.0 do 70 tež. %, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0097] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može izborno da sadrži pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili izborno dodatne aktivne sastojke.
[0098] Primeri pogodnih fiziološki prihvatljivih nosača, aditiva i/ili pomoćnih supstanci su punioci, rastvarači, razblaživači, boje i/ili vezujuća sredstva. Ove supstance su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike (videti H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[0099] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje prema pronalasku u količini od poželjno od 0.001 do 99 tež. %, poželjnije od 0.1 do 90 tež. %, poželjnije od 0.5 do 80 tež. %, najpoželjnije od 1.0 do 70 tež. % i naročito od 2.5 do 60 tež. %, na bazi ukupne težine farmaceutske kompozicije.
[0100] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je poželjno za sistemsku, topikalnu ili lokalnu primernu, poželjno za oralnu primenu.
[0101] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski oblik doze koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.
[0102] U jednom poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski oblik doze prema pronalasku je proizveden za primenu dva puta na dan, za primenu jednom na dan ili za primenu ređe od jednom na dan. Primena je poželjno sistemska, naročito oralna.
[0103] Farmaceutski oblik doze prema pronalasku može biti primenjivan, na primer, kao tečni oblik doze u obliku rastvora za injekciju, kapi ili sokova, ili kao polu-čvrsti oblik doze u obliku granula, tableta, peleta, flastera, kapsula, flastera/flastera koji se nanosi prskanjem ili aerosolova. Izbor pomoćnih supstanci itd. i njihovih količina za upotrebu zavisi od toga da li će se oblik primene primenjivati oralno, peroralno, parenteralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno, rektalno ili lokalno, na primer na kožu, mukozu ili u oči.
[0104] Farmaceutski oblici doze u obliku tableta, dražeja, kapsula, granula, kapi, sokova i sirupa su pogodni za oralnu primenu i rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako mogu rekonstituisati i takođe sprejevi su pogodni za parenteralnu, topikalnu i inhalatornu primenu. Jedinjenja prema pronalasku u depou, u rastvorenom obliku ili u flasteru, izborno sa dodavanjem sredstava koja stimulišu prodiranje kroz kožu, su pogodni preparati za perkutanu primenu.
[0105] Količina jedinjenja prema pronalasku koja će se primeniti na pacijenta varira u zavisnosti od težine pacijenta, od tipa primene, od indikacije i od težine bolesti. Obično, od 0.00005 mg/kg do 50 mg/kg, Poželjno primenjeno je od 0.001 mg/kg do 10 mg/kg, najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku.
[0106] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za primenu jedinjenja prema pronalasku. Pogodni postupci za sintezu jedinjenja prema pronalasku su poznati u principu stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0107] Poželjni putevi sinteze su opisani u daljem tekstu:
[0108] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena preko različitih puteva sinteze. U zavisnosti od puta sinteze, različiti intermedijeri su pripremljeni i zatim su dalje odreagovali.
4
[0109] U poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIa):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu.
[0110] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIb):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu i PG je zaštitna grupa.
[0111] Poželjno zaštitna grupa je -p-metoksibenzil. Prema tome, u sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu intermedijer aprema opštoj formuli (IIIc):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu.
[0112] Kao što je već naznačeno, u opštoj formuli (IIIc), -p-metoksibenzil grupa predstavlja zaštitnu grupu koja može biti odcepljena u toku puta sinteze.
[0113] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija preko puta sinteze koji sadrži pripremu
4
• intermedijera prema opštoj formuli (IIIa) i prema opštoj formuli (IIIb); ili
• intermedijera prema opštoj formuli (IIIa) i prema opštoj formuli (IIIc); ili
• intermedijera prema opštoj formuli (IIIb) i prema opštoj formuli (IIIc); ili
• intermedijera prema opštoj formuli (IIIa), prema opštoj formuli (IIIb) i prema opštoj formuli (IIIc).
[0114] Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak, ali ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za njegov obim.
Primeri
[0115] "RT" označava sobnu temperaturu (23 ± 7 °C), "M" označava koncentraciju u mol/l, "aq." označava vodeni, "zas." označava zasićeni, "ras." označava rastvor, "konc." označava koncentrovan.
[0116] Dodatne skraćenice:
Fiziološki rastvor zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
CC hromatografija na koloni
cHex cikloheksan
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
Et Etil
Etar dietil etar
EE etil acetat
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h čas(ovi)
H2O voda
HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat LDA Litijum-di-izoproil-amid
Me Metil
m/z odnos mase-prema-naelektrisanju
4
MeOH metanol
MeCN acetonitril
min minuti
MS masena spektrometrija
NBS N-bromo-sukcinimid
NEt3trietilamin
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
PE petrol etar (60-80°C)
RM reakciona smeša
RT sobna temperatura
T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid
tBME terc-butil-metil etar
THF tetrahidrofuran
v/v zapremina prema zapremini
w/w težina prema težini
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
[0117] Prinosi pripremljenih jedinjenja nisu optimizovani. Sve temperature su nekorigovane.
[0118] Svi početni materijali, koji nisu eksplicitno opisani, su ili komercijalno dostupni (detalji nabavljača kao što su na primer Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamin, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, itd. mogu se naći u Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US ili the SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US, respektivno, na primer) ili je njihova sinteza već precizno opisana u specijalističkoj literaturi (eksperimentalni vodiči se mogu naći u Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL ili SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US, respektivno, na primer) ili se mogu pripremiti upotrebom konvencionalnih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0119] Odnosi mešanja rastvarača ili eluenata za hromatografiju su specificirani u zapr./zapr.
[0120] Svi intermedijerni proizvodi i primeri jedinjenja su analitički okarakterisani pomoću masene spektrometrije (MS, m/z za [M+H]<+>). Pored<1>H-NMR i<13>C spektroskopija je izvedena za sve primere jedinjenja i izabrane intermedijerne proizvode.
4
Primedba vezana za stereohemiju
[0121] CIS označava relativnu konfiguraciju jedinjenja koje je ovde opisano, u kome su oba atoma azota nacrtana na istoj strani cikloheksan prstena kao što je opisano u sledećoj ilustrovanoj strukturi. Moguća su dva prikaza:
CIS konfiguracija
[0122] TRANS označava jedinjenja, u kojima su oba atoma azota na suprotnim stranama cikloheksan prstena kao što je opisano u sledećoj ilustrovanoj strukturi. Moguća su dva prikaza:
TRANS konfiguracija
Sinteza intermedijera
Sinteza INT-799: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0123]
4
Korak 1: CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil-)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0124] NaOH (1.42 g, 35.5 mmol) dodat je u rastvor CIS-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-794) (3 g, 7.09 mmol) u DMSO (90 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 30 min. Dodat je ((1-(Bromometil)ciklobutoksi)metil)benzen (5.4 g, 21.3 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 dana na 80°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana dietil etrom (4x300 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mrežasti silika gel; 65-70% EtOAc u petrol etru kao eluentu) da bi se dobilo 2.5g (59%) CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil-)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.8).
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0125] TFA (12mL) dodat je u CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil-)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (2.5 g, 4.18 mmol) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana na 70°C u trajanju od 6 h. Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x150mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mrežasti silika gel; 5% MeOH u DCM kao eluent) da bi se dobilo 500mg (33%) CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-799) (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.5).
[M+H]<+>358.2
Sinteza INT-897: CIS-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina
[0126]
Korak 1: CIS-3-(1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril
[0127] KOtBu (1.7 g, 15.23 mmol) je dodat u suspenziju CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-987) (1.3 g, 3.80 mmol) u DMSO (20 mL) na sobnoj temperaturi. Dodat je 3-bromo-2,2-dimetilpropan nitril (3.7 g, 28.84 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 h na 130°C. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom (25 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x20mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.6g CIS-3-(1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitrila kao braon polu-čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.6). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: CIS-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina
[0128] 12 N vodeni rastvor HCl (16 mL) je dodat u CIS-3-(1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril (1.6 g, 3.78 mmol) i dobijeni rastvor je refluksovan u trajanju od 16h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat toluen i dobijena smeša je ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran acetonom (10 mL), dietil etrom (10 mL) i DCM (10 mL) da bi se dobilo 1.2 g CIS-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-
1
diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (INT-897) kao čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.3.) [M+H]<+>442.3
Sinteza INT-898: so 2,2,2-trifluoro-sirćetne kiseline CIS-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionske kiseline
[0129]
Korak 1: CIS-terc-butil-3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoat
[0130] KOtBu (1M u THF) (13.74 mL, 13.74 mmol) dodat je u rastvor CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-987) (2.5 g, 9.16 mmol) u 1,4-dioksanu (240 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana 15 minuta. Dodat je terc-butil akrilat (1.60 mL, 10.99 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (60 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x100mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (upotrebom silika gela 100-200 mreže i 0-10zapr.% MeOH u DCM kao eluenta) da bi se dobilo 1.2g (32%) terc-butil CIS-3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoata kao bledo žuta čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4).
Korak 2: so 2,2,2-trifluoro-sirćetne kiseline CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionske kiseline
[0131] CIS-terc-butil-3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoat (44 mg) je tretiran sa TFA (360 µL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Sve isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je apsorbovan u toluenu i koncentrovan pod sniženim pritiskom (3x) da bi se proizvela 3-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-
2
fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il) propionska kiselina kao so trifluorosirćetne kiseline (INT-898) (54mg). [M+H]<+>414.3
Sinteza INT-899: CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionska kiselina
[0132]
Korak 1: CIS-terc-butil 3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoat
[0133] Analogno postupku opisanom za INT-898 Korak 1 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je preveden u CIS-terc-butil 3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoat.
Korak 2: CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionska kiselina
[0134] Smeša CIS-terc-butil 3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoata (2.2 g, 5.486 mmol) i NaOH u prahu (877 mg, 21.95 mmol) u toluenu (40 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 5 h pod atmosferom argona. Toluen je isparavan in vacuo. Dobijena prljavo-bela čvrsta supstanca je rastvorena u DMSO (40 mL) pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi i dodat je NaOH u prahu (877 mg, 21.945 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na 55°C u trajanju od 1h. (1-(tercbutildimetilsililoksi)ciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonat (2.029 g, 5.486 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1.5 h na 55°C i nova porcija (1-(terc-butildimetilsililoksi)ciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonata (2.029 g, 5.486 mmol) je dodavana ukapavanjem tokom 5 min. Mešanje je nastavljeno na 55°C u trajanju od 18h. (1-(terc-butildimetilsililoksi)ciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonat (2.029 g, 5.486 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 5 min i mešanje je nastavljeno u trajanju od 65h na 55°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. DMSO je isparavano in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (50mL), rastvor je hlađen do 0°C i neutralizovan sirćetnom kiselinom. Višak vode je isparavan in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (upotrebom 100-200 mreža silika gela i 0-10zapr.% MeOH u DCM kao eluenta) da bi se dobilo 450 mg CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionske kiseline (INT-899) kontaminirane sa 4-metilbenzensulfonskom kiselinom (44% čist pomoću LCMS) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen za sledeće reakcije bez dodatnog prečišćavanja. [M+H]<+>430.3
Sinteza INT-951: CIS-1-[(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-metil]-ciklobutan-1-karbonitril
[0135]
Korak 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarbonitril
[0136] NaH (50% u mineralnom ulju) (2.44 g, 50.89 mmol) dodavan je u rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (INT-975) (5 g, 12.72 mmol) u DMF (100 mL) na 0°C u porcijama tokom 10 min. 1-(Bromometil)ciklobutankarbonitril (4.4 g, 25.44 mmol) ukapavanjem je dodavan tokom 10
4
minuta na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, zatim ugašena vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3x200mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5g (sirov) 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutan-karbonitrila kao gumasta braon tečnost. Materijal je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil) ciklobutankarboksamid
[0137] TFA (100mL) dodat je u 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarbonitril (5 g, 10.28 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na dobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3x150mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3.5g (sirovog) 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil) ciklobutankarboksamida. Materijal je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. Korak 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutan karbonitril
[0138] Tionil hlorid (35 mL) dodat je u 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarboksamid (3.5 g, 9.11 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je mešana na refluksu u trajanju od 2h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x150mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.3 g (34% posle tri koraka) CIS-1-[(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-metil]-ciklobutan-1-karbonitrila (INT-951). [M+H]<+>367.2.
Sinteza INT-952: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0140] U rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmol) u THF (500 mL) dodat je KOtBu (7.1 g, 63 mmol) na 50 °C. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa, ciklobutil-metilbromid (11.3 g, 76 mmol) je dodat u jednoj porciji i mešanje je nastavljeno na refluksu u trajanju od 12 h. Ponovo su dodati KOtBu (7.1 g) i ciklobutil-metilbromid (11.3 g). Reakciona smeša je ostavljena da se meša još 2 h na refluksu, zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (150 mL) i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je filtriran kroz čep od silika gela upotrebom DCM/MeOH (19/1 zapr./zapr.) smeše. Filtrat je koncentrovan in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz vrelog etanola da bi se proizvelo 7.8 g CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-952). [M+H]<+>461.3.
Sinteza INT-953: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0141]
Korak 1: 1-Ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-on
[0142] U mešani rastvor 3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diaza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-ona (4 g, 12.04 mmol) u anhidrovanom DMF (60 ml) dodat je NaH (1.38 g, 60% disperzija u ulju, 36.14 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 10 min, bromometilciklobutan (3 ml, 26.5 mmol) je ukapavanjem dodavan i mešanje je nastavljeno u trajanju od 50 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x200ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralni aluminijum oksid, EtOAc - petrol etar (2:8)) da bi se dobio 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diaza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-on (2.4 g, 50%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: EtOAc – petrol etar (6:4); Rf= 0.48.
Korak 2: 1-Ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0143] U mešani rastvor 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-ona (1 g, 2.5 mmol) u MeOH (7 ml) dodat je 10% vodeni rastvor HCl (8 ml) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x50ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 230-400 mreža, EtOAc - petrol etar (1:3)→(3:7)) da bi se dobio 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-dion (650 mg, 73%, bezbojno viskozno ulje). TLC sistem: EtOAc -petrol etar (6:4); Rf= 0.40.
Korak 3: 1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0144] U mešani rastvor N-izobutil-N-metilamina (1.34 ml, 11.23 mmol) i MeOH/H2O (8 ml, 1:1, zapr./zapr.) dodat je 4N vodeni rastvor HCl (1.5 ml) i reakciona smeša je mešana 10 min na 0°C (ledeno kupatilo). Dodati su rastvor 1-ciklobutil-metil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (1 g, 2.80 mmol) u MeOH (7 ml) i KCN (548 mg, 8.42 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45°C u trajanju od 20 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (3x30ml), kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (1.3 g, viskozno žuto ulje). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (1:1); Rf= 0.45. Proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 4: CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0145] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži 1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (1.3 g, 2.81 mmol) je hlađena u ledenom kupatilu (∼0°C) i rastvor fenilmagnezijum bromida (26 ml, ∼2M u THF) je lagano dodavan na 0°C-5°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min, zatim razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4x30 ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo svetlo žuto viskozno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 230-400 mreža, eluent: EtOAc - petrol etar (15:85)→ (2:4)) da bi se dobio CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (135 mg, 10%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: EtOAc -petrol etar (1:1); Rf= 0.6
Korak 5: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0146] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(izobutil-(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (130 mg, 0.25 mmol) hlađena je u ledenom kupatilu i smeša TFA/CH2Cl2(2.6 ml, 1:1, zapr./zapr.) je lagano dodavana na 0°C-5°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 20 h, zatim je ugašena rastvorom NH3u metanolu (10ml, ∼10% u MeOH) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio svetlo žuto viskozno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen dva puta pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 230-400 mreža, eluent: MeOH - CHCl3(1:99) → (2:98)) da bi se dobio CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-953) (65 mg, 66%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: MeOH -CHCl3(5:95); Rf= 0.25; [M+H]<+>384.3
Sinteza INT-958: 4-Okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitril
[0147]
Korak 1: Etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilat
[0148] KOtBu (57.0 g, 508.4 mmol) dodat je u rastvor 2-(piridin-2-il)acetonitrila (50.0 g, 423.7 mmol) i etil akrilata (89.0 g, 889.8 mmol) u THF (500 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2x500 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 68.0 g (60%; sirov) etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata kao braon tečnost (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.65).
Korak 2: 4-Okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitril
[0149] Rastvor etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata (68.0 g, 250.0 mmol) dodat je u smešu konc. vodenog rastvora HCl i glacijalne sirćetne kiseline (170mL/510mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 16 h. Sve isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (3x300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44.0g (88%) 4-okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitrila INT-958 kao braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.45). [M+H]<+>201.1
Sinteza INT-961: 4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-on
[0150]
Korak 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0151] Rastvor 4-okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitrila (INT-958) (44.0 g, 220.0 mmol), etilen glikola (27.0 g, 440.0 mmol) i PTSA (4.2 g, 22.0 mmol) u toluenu (450 mL) je zagrevan do 120°C u trajanju od 16 h upotrebom Dean Stark aparata. Sve isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetat (3x300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 45.0 g (85%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao svetlo braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.55).
Korak 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamid
[0152] Kalijum karbonat (50.0 g, 368.84 mmol) i 30% vodeni rastvor H2O2(210.0 mL, 1844.2 mmol) dodati su u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (45.0 g, 184.42 mmol) u DMSO (450 mL) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (1.5 L) i mešana u trajanju od 1 h. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, isprana vodom, petrol etrom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 32.0 g (66%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.35).
Korak 3: metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamat
[0153] Smeša 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida (25.0 g, 95.41 mmol), natrijum hipohlorita (5tež.% vodeni rastvor, 700 mL, 477.09 mmol) i KF-Al2O3(125.0 g) u metanolu (500 mL) je zagrevana do 80°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak je ispran metanolom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom (3x500mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 18.0g (66%) metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata kao svetlo braon čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.52.) Korak 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0154] Suspenzija metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata (18.0 g, 61.64 mmol) u 10tež.% vodenom rastvoru NaOH (200 mL) je zagrevana do 100°C u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, čvrsti ostatak je ispran vodom i kombinovani filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (4x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 12.5g (88%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao svetlo braon polu-čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.22.).
Korak 5: 4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-on
[0155] Natrijum cijanoborohidrid (13.7 g, 0.213 mol) dodavan je u porcijama u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (12.5 g, 53.418 mmol) i 35tež.% vodeni rastvor formaldehida (45 mL, 0.534 mol) u acetonitrilu (130 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom,
1
sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.5 g (72%) 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-ona (INT-961) kao svetlo braon čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.32.). [M+H]<+>219.1
Sinteza INT-965: 4-Dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on
[0156]
Korak 1: 8-(Dimetilamino)-1,4-dioksaspiro 4.5] dekan-8-karbonitril
[0157] Dimetilamin hidrohlorid (52 g, 0.645 mol) dodat je u rastvor 1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-ona (35g, 0.224 mmol) u MeOH (35 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je mešan u trajanju od 10 min i redom su dodavani 40tež.% vodeni raastvor dimetilamina (280 mL, 2.5 mol) i KCN (32 g, 0.492 mol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 48 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena vodom (100mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44 g 8-(dimetilamino)-1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitrila (93%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioksaspiro [4.5] dekan-8-amin
[0158] 8-(Dimetilamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (35 g, 0.167 mol) u THF (350 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor 3M fenilmagnezijum bromida u dietil etru (556 mL, 1.67 mol) na -10°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 4 h na -10°C do 0°C i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (1 L) i ekstrahovana sa EtOAc (2x600 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 60 g N,N-dimetil-8-fenil-1, 4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-amina kao tečnost.
Korak 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon
2
[0159] Rastvor N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (32 g, 0.123 mol) u 6N vodeni rastvor HCl (320 mL) je mešan na 0°C u trajanju od 2 h i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2x150 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH 10 sa čvrstim NaOH i ekstrahovan sa etil acetatom (2x200mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran heksanom i sušen in vacuo da bi se dobilo 7g 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-ona (INT-965) (25% u 2 koraka) kao braon čvrsta supstanca. [M+H]<+>218.1
Sinteza INT-966: 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0160]
Korak 1: 9,12-Dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-dion
[0161] KCN (93.8 g, 1441.6 mmol) i (NH4)2CO3(271.8 g, 1729.9 mmol) dodati su u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (150 g, 961 mmol) u MeOH:H2O (1:1 zapr./zapr.) (1.92 L) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena in vacuo da bi se dobilo 120 g (55%) 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (2x1.5 L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo dodatnih 30 g (14%) 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona (TLC sistem: 10% Metanol u DCM; Rf: 0.4).
Korak 2: 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-1,3-dion
[0162] Cs2CO3(258.7 g, 796.1 mmol) dodat je u rastvor 73a (150 g, 663.4 mmol) u MeCN (1.5 L) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min. Dodat je rastvor pmetoksibenzil bromida (96 mL, 663.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (1.0L) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x1.5L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran dietil etrom i pentanom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 151 g (65%) 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona kao prljavo bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.6).
Korak 3: 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-3-on
[0163] AlCl3(144.3 g, 1082.6 mmol) dodat je u rastvor LiAlH4(2M u THF) (433 mL, 866.10 mmol) u THF (4.5 L) na 0°C pod atmosferom argona i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-dion (150g, 433.05mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(500 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x2.0 L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 120g (84%) 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.5).
Korak 4: 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0164] Rastvor 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-3-ona (120 g, 361.03 mmol) u 6N vodenom rastvoru HCl (2.4 L) je mešan na 0°C u
4
trajanju od 2 h i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2x2.0L). Vodeni sloj je bazifikovan do pH 10 sa 50% vodenim rastvorom NaOH i zatim ekstrahovan sa DCM (2 x 2.0L). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovane Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran heksanom i sušen in vacuo da bi se dobilo 90 g 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (INT-966) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4) [M+H]<+>289.11.
Sinteza INT-971: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0165]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0166] Analogno postupku opisanom za INT-951 Korak 1 CIS-8-Dimetilamino-8-[3-(metoksimetiloksi)-fenil]-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-968) je preveden u CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-8-(3-(metoksimetoksi)fenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0167] TFA (0.2mL) dodat je u rastvor CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-8-(3-metoksifenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (300 mg, 0.57 mmol) u DCM (1.5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešan na 0°C u trajanju od 3 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostataka pomoću preparativne TLC (3% MeOH u DCM kao pokretna faza) proizvelo je 50 mg (18%) CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-971) kao prljavo belu čvrstu supstancu. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.20) [M+H]<+>478.3
Sinteza INT-974: CIS-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0168]
Korak 1: 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0169] Dimetilamin hidrohlorid (76.4 g, 936.4 mmol) dodat je u rastvor 3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312.13 mmol) u MeOH (180 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je mešan 15 min i redom su dodavani 40tež.% vodeni rastvor dimetilamina (780 mL) i KCN (48.76 g, 749.11 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 h i završetak reakcije je praćen pomoću NMR. Reakciona smeša je razblažena vodom (1.0 L) i organski proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2x2.0L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 90g (85%) 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao prljavo bela čvrsta supstanca (TLC sistem: TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.35, 0.30).
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0170] 3-Fluorofenilmagnezijum bromid (1M u THF) (220 mL, 219.17 mmol) ukapavanjem je dodat u rastvor 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (15 g, 43.83 mmol) u THF (300 mL) na 0°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x200mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakcija je izvedena u 4 serije (15 g x 2 i 5 g x 2) i serije su kombinovane zua prečišćavanje. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (230-400 mreža) (2 puta) (0-20% metanol u DCM) eluent i zatim ispiranjem pentanom proizvelo je 5.6 g (11%) CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-974) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM u prisustvu amonijaka; Rf: 0.1). [M+H]<+>412.2
Sinteza INT-975: CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0171]
[0172] KOtBu (1M u THF) (29.30mL, 29.30mmol) dodat je u rastvor CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona INT-976 (8.0 g, 29.30 mmol) u THF (160 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min. Dodat je 4-metoksibenzil bromid (4.23 mL, 29.30 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (150mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x150mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Reakcija je izvedena u 2 serije (8 g x 2) i serije su kombinovane za prečišćavanje. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (0-10% metanol u DCM) i zatim ispiranjem pentanom proizvelo je 11 g (47%) CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) kao belu čvrstu supstancu. [M+H]<+>394.2
Sinteza INT-976: CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0173]
Korak 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
[0174] U hermetički zatvorenoj epruveti 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on (INT-965) (2 g, 9.22 mmol) je suspendovan u 40mL EtOH/H2O (1:1 zapr./zapr.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Dodati su (NH4)2CO3(3.62 g, 23.04 mmol) i KCN (0.6 g, 9.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i razblažena ledenom vodom i filtrirana kroz stakleni filter. Čvrsti ostatak je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion (1.8 g, 86%) kao prljavo bela kristalna čvrsta supstanca (TLC: 80% EtOAc u heksanu; Rf : 0.25).
Korak 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2-on
[0175] LiAlH4(2M u THF) (70 mL, 139.4 mmol) dodat je u rastvor 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-diona (10 g, 34.8 mmol) u THF/Et2O (2:1 zapr./zapr.) (400 mL) na 0°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 4 h na 60°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4(100mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 5.7g (59%) 8-(dimetilamino)-8-fenil-1, 3-diazaspiro [4, 5] dekan-2-ona kao prljavo bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.3).
Korak 3: CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0176] Smeša CIS- i TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2-ona (8g, 29.30mmol) je prečišćena pomoću preparativne hiralne SFC (kolona: Chiralcel AS-H, 60% CO2, 40% (0,5% DEA u MeOH)) da bi se dobilo 5g CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-976) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>274.2.
Sinteza INT-977: so 2,2,2-trifluoro-sirćetne kiseline CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline
[0177]
Korak 1: terc-butil estar CIS-2-[8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-1-il]-sirćetne kiseline
[0178] Rastvor CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-ona (INT-975) (5.0 g, 12.7 mmol) u THF (18 mL) hlađen je do 0°C i tretiran sa rastvorom LDA (2M u THF/heptanu/etru, 25.4 mL, 50.8 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 30 min. Rastvor je zatim hlađen do 0°C ponovo i dodat je terc-butil-bromoacetat (5.63 mL, 38.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silika gela dalo je terc-butil estar CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-sirćetne kiseline (4.4 g).
Korak 2: so trifluorosirćetne kiseline cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline
[0179] terc-Butil estar CIS-2-[8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-1-il]-sirćetne kiseline (200 mg, 0.4 mmol) rastvoren je u TFA (5 mL) i zagrevan do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature sve isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je apsorbovan u THF (1mL) i dodavan ukapavanjem u dietil etar (20 mL). Dobijeni talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila CIS-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetna kiselina; so 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (INT-977) (119 mg) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>332.2
Sinteza INT-978: CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetil-acetamid
[0180]
[0181] So trifluorosirćetne kiseline CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline (INT-977) (119 mg, 0.35 mmol) je rastvorena u DCM (5 mL). Redom su dodavani trietilamin (0.21 mL, 1.6 mmol), dimetilamin (0.54 mL, 1.1 mmol) i T3P (0.63 mL, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom Na2CO3(5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x5mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se proizveo CIS-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetilacetamid (INT-978) (39 mg) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>359.2
Sinteza INT-982: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0182]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-1-((1-metilciklobutil-)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0183] Rastvor NaOH (2.85 g, 71.2 mmol) u DMSO (25 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Dodat je CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-975) (7.00 g, 17.8 mmol) i mešanje je nastavljeno 15 min. 1-(Bromo-metil)-1-metil-ciklobutan (8.7 g, 53.4 mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana DCM (3x150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (70 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silika gela dalo je CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-1-((1-metilciklobutil-)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (6.5g) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0184] U rastvor CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro
1
[4.5]dekan-2-ona (6.66 g, 14.0 mmol) u DCM (65 mL) dodat je TFA (65 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM (100 mL) i vodu (60 mL) i bazifikovan sa 2M vodenim rastvorom NaOH do pH 10. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom (40 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz EtOAc dala je CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil-)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-982) (3.41 g) kao prljavo-belu čvrstu supstancu.
[M+H]<+>356.3
Sinteza INT-984: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0185]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0186] Analogno postupku opisanom za INT-951 Korak 1 CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) je preveden u CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0187] Analogno postupku opisanom za INT-982 Korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-984).
Sinteza INT-986: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
2
Korak 1: CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0189] N-Jodosukcinimid (3.11g, 13.92mmol) dodat je u rastvor CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenil-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-950) (4 g, 9.28 mmol) u smeši acetonitrila i THF (1:1 zapr./zapr., 80 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N vodenim rastvorom NaOH do pH∼10 i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je snažno mešan sa smešom 10tež.% vodenog rastvora limunske kiseline (5 mL) i DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je bazifikovana sa 5N vodenim rastvorom NaOH do pH∼10 i ekstrahovana sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 3.5g (sirov) CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao polučvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.60.).
Korak 2: CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on
[0190] Natrijum cijanoborohidrid (1.56 g, 25.17 mmol, 3 ekviv.) dodat je u rastvor CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (3.5 g, 8.39 mmol), acetaldehida (738 mg, 16.78 mmol, 2 ekviv.) i sirćetne kiseline (0.5 mL) u metanolu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje ostatka pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (230-400 mreža) (20-25% etil acetat u petrol etru) proizvelo je 2.3g (62%) CIS-3-benzil-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dekan-2-on kao čvrstu supstancu. (TLC sistem: 50% EtOAc u petrol etru; Rf: 0.65).
Korak 3: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-986)
[0191] Metal natrijum (1.18 g, 51.68 mmol, 10 ekviv.) dodat je u tečni amonijak (∼25 mL) na -78°C. Rezultujuća smeša je mešana 10min na -78°C. Rastvor CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (2.3 g, 5.16 mmol) u THF (25 mL) dodat je na -78°C. Reakciona smeša je mešana 15min, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1h. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.30 g (72%) CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-986) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.15.). [M+H]<+>356.3 Sinteza INT-987: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0192]
4
[0193] Analogno postupku kao što je opisan za INT-982 Korak 2 CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-952) je preveden u CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-987).
Sinteza INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on
[0194]
Korak 1 i Korak 2: etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorid (INT-1004)
[0195] Smeša 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ona (25.0 g, 160.25 mmol, 1.0 ekv.) i 2M rastvora EtNH2 u THF (200 ml, 2.5 ekv.400.64 mmol) u EtOH (30 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48h. Reakciona smeša je koncentrovana pod atmosferom argona. Ostatak je razblažen etrom (60 mL) i dodat u sveže pripremljeni rastvor PhLi [pripremljen dodavanjem 2.5M n-BuLi u THF (70.5 mL, 1.1 ekv.176.27 mmol) u rastvor bromobenzena (27.675g, 1.1 ekv.
176.275 mmol) u etru (100 mL) na -30 °C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h] na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5h, zatim je hlađena do 0°C i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x750 mL), kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3x350 mL), fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u etilmetil ketonu (100 mL) i TMSCl (37.5 mL) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h, formirani talog je otfiltriran i ispran acetonom i THF da bi se dobio etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorid kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Ova reakcija je izvedena u 2 serije na skali od 25 g i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 18 % (17.1 g, 57.575 mmol). LCMS: m/z 262.2 (M+H)<+>.
Korak 3: 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanon (INT-1005)
[0196] U rastvor etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorida (10.1 g, 34.0 mmol, 1 ekv.) u vodi (37.5 mL) dodata je konc. HCl (62.5 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Reakciona smeša je bazifikovana sa 1N vodenim rastvorom NaOH do pH ∼14 na 0°C i ekstrahovana sa DCM (2x750 mL). Organski sloj je ispran vodom (400 mL), fiziološkim rastvorom (400 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanon koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Ova reakcija je izvedena u sledećoj seriji na skali od 15.1g i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 92 % (17.0 g, 78.34 mmol).
Korak 4: smeša CIS- i TRANS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (INT-1006 i INT-1007)
[0197] U rastvor 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanona (17 g, 78.341 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (250 mL) i vodi (200 mL) dodat je (NH4)2CO3(18.8 g, 195.85 mmol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Dodat je KCN (5.09 g, 78.341 mmol, 1.0 ekv.) i rezultujuća smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, talog je otfiltriran, ispran vodom (250 mL), EtOH (300 mL), heksanom (200 mL) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se proizvela smeša CIS- i TRANS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (13.0 g, 45.29 mmol, 58%) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 58 % (13 g, 45.296 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 288.2.
Korak 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (INT-1006)
[0198] U rastvor cis i trans smeše 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (12g) u MeOH/DCM (1:1 zapr./zapr., 960 mL) dodat je rastvor L-vinske kiseline u MeOH (25 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h i zatim je održavana u frižideru u trajanju od 16h. Čvrsti materijal je otfiltriran i ispran sa MeOH/DCM (1:5, 50 ml) da bi se dobio 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion tartrat (7.5 g) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(pH∼8) i dobijena smeša je ekstrahovana sa 25% MeOH-DCM (2 x 800 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (300 ml), fiziološkim rastvorom (300 ml) i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa 20 % DCM-heksanom da bi se dobilo CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion kao bela čvrsta supstanca. Ovaj korak je izveden u 2 serije (12 g & 2.4 g) i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 31.2 % (5.0 g, 17.421 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 288.0.
Korak 6: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1008)
[0199] U suspenziju LiAlH4(793 mg, 20.905 mmol, 3.0 ekv.) u THF (15 mL) dodata je suspenzija cis-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (2.0 g, 6.968 mmol, 1.0 ekv.) u THF (60 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 16h. Dobijena smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4(20 ml), mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h i filtrirana kroz celit. Celitni sloj je ispran sa 15% MeOH-DCM (500 ml). Kombinovani filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je triturisan sa 15% DCM-Heksanom da bi se dobio CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1008) (1.6 g, 5.86 mmol, 84%) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 84 % (1.6 g, 5.86 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 274.2.
Sinteza INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamid
[0201] Titanijum etoksid (58.45 g, 256.4mmol) dodat je u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (20 g, 128.20 mmol) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (15.51g, 128.20 mmol) u THF (200 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(500 mL) tokom perioda od 30 min. Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 10 g (crude) 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilidene)propan-2-sulfinamida kao bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 30% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.30).
Korak 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamid
[0202] Fenilmagnezijum bromid (1M u THF, 116 mL, 116 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamida (10 g, 38.61 mmol) u THF (500 mL) na -10°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 2h na -10°C do 0°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50mL) na 0°C i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 230-400 mreža; 40-60% etil acetat u heksanu) da bi se proizvelo 6.0 g (46%) 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamida kao tečnost (TLC sistem: 70% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.30).
Korak 3: 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorid
[0203] 2N rastvor HCl u dietil etru (17.80 mL, 35.60 mmol) dodat je u rastvor 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamida (6.0g, 17.80 mmol) u DCM (60 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran dietil etrom da bi se proizvelo 3g (sirov) 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorida kao braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 5% MeOH u DCM; Rf: 0.10).
Korak 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0204] Natrijum cijanoborohidrid (2.17 g, 33.45 mmol) dodat je u rastvor 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorida (3.0 g, 11.15 mmol) i tetrahidrofuran-3-karbaldehida (4.46 mL, 22.30 mmol) i sirćetne kiseline (0.05 mL) u metanolu (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo na 30°C i u ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3g (sirov) 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.22).
Korak 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin)
[0205] Natrijum cijanoborohidrid (1.76 g, 28.39 mmol) dodat je u rastvor 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (3.0 g, 9.46 mmol), 37% formaldehida u vodi (7.70 mL, 94.60 mmol) i sirćetne kiseline (0.05 mL) u metanolu (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i u ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarrač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel 230-400 mreža; 5-6% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 2.50 g (83%) N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.25).
Korak 6: 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanon
[0206] 5% Sumporna kiselina u vodi (25 mL) dodata je u N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (2.50 g, 7.55 mmol) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo 2.0g (sirov) 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanona kao gusta tečnost (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.20).
Korak 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0207] 4-(Metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanon (1.50 g, 5.22 mmol) je suspendovan u 30 mL EtOH:H2O (1:1 zapr./zapr.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Dodati su (NH4)2CO3(1.9 g, 13.05 mmol) i KCN (0.34 g, 5.22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 1.0 g (sirov) 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona kao čvrsta supstanca (TLC sistem: 70% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.18).
Korak 8: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0208] Diastereomerna smeša 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (1.0 g) je odvojena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobilo 400 mg izomera 1 (CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona) i 60 mg izomera 2 (TRANS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona) i 300 mg smeše oba izomera. Uslovi reverzno-fazne preparativne HPLC: pokretna faza: 10mM amonijum bikarbonat u H2O/acetonitrilu, kolona: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5µm, gradijent (T/B%): 0/35, 8/55, 8.1/98, 10/98, 10.1/35, 13/35, stopa protoka: 25 ml/min, razblaživač: pokretna faza+ THF.
Korak 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1026)
[0209] LiAlH4(1M u THF) (4.48 mL, 4.48 mmol) dodat je u rastvor CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (izomer-1) (0.4 g, 1.12 mmol) u THF:Et2O (2:1 zapr./zapr., 15 mL) na 0°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 16 h. Smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4(1000 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 230-400 mreža; 5-6% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 0.3g (78%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-1026) kao prljavo bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.2). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 344.2.
Sinteza INT-1031: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0210]
Korak 1: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0211] Analogno postupku opisanom za INT-952 CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-974) je preveden u CIS-1-(ciklobutil-
1
metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0212] Analogno postupku opisanom za INT-982 Korak 2 1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u 1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1031). Sinteza INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0213]
Korak 1: 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on
[0214] Litijumaluminijumhidrid (2.2 ekviv., 292 mmol) je suspendovan u THF (400 mL) i suspenzija je hlađena do 0°C.8-(Dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (B, 75 mg, 0,261 mmol) (Korak 1 INT-965) dodavan je ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi i zatim 2 h na 40°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4, dodat je EtOAc (400 mL) i rezultujuća smeša je mešana 2 h i zatim ostavljena bez mešanja u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Talog je otfiltriran i ispran sa EtOAc i MeOH. Dobijeni čvrsti ostatak je suspendovan u metanolu i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je otfiltriran i odbačen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je temeljno suspendovan u vodi (50 mL) na 40 °C, talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on (11.4 g, 41%). Masa: m/z 213.2 (M+H)<+>.
Korak 2: 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
2
[0215] Analogno postupku opisanom za INT-1003 Korak 3 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on je tretiran koncentrovanim vodenim rastvorom HCl da bi se preveo u 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion. Masa: m/z 169.1 (M+H)<+>.
Korak 3: 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (INT-1037)
[0216] Analogno postupku opisanom za INT-965 Korak 1 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion je tretiran dimetil aminom i kalijum cijanidom da bi se preveo u 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (INT-1037). Masa: m/z 223.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0217]
[0218] U suspenziju 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (200 mg, 0.90 mmol) u THF (4 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodat 1M bromo(mtolil)magnezijum u THF (4 ekviv., 3.6 mmol, 3.6 mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je nova porcija 1M bromo(m-tolil)magnezijuma u THF (1 ekviv., 0.8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je ugašena metanolom/vodom. Čvrsti NH4Cl i DCM dodati su u rezultujuću smešu i talog je otfiltriran. Organska faza filtrata je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovane organske faze su sušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH, 100/0 do 65/35) da bi se proizveo CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1038) (81 mg, 31%). Masa: m/z 288.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0220] U mešani rastvor 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksanona (250.0 g, 1.15 mol, 1.0 ekv.) u EtOH (2.5 L) i vodi (2.1 L) dodat je (NH4)2CO3(276.2 g, 2.87 mol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Dodat je KCN (74.92 g, 1.15 mol, 1.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18h i zatim filtrirana u vrelom stanju da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je isprana vodom (2.5 L), etanolom (1 L) i heksanom (2.5 L). Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (223 g, 0.776 mol, 65%) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je sakupljen iz višestrukih serija (∼450 g) koje su sadržale smešu cis i trans izomera. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (1 L) i heksanom (1 L). Čvrsti materijal je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ∼100 g smeše cis i trans (glavnog) izomera. Sirovi materijal je delimično rastvoren u vrelom MeOH (600 mL) i hlađen do sobne temperature, filtriran kroz sinterovani levak, ispran sa MeOH (200 mL), a zatim etrom (150 mL) i sušen da bi se dobio TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (50 g, 0.174 mmol, ∼9-10%).
Korak 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1059)
[0221] Analogno postupku opisanom za INT-976 Korak 2 TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion je tretiran sa LiAlH4da bi se preveo u TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1059). Masa: m/z 274.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1068 i INT-1069: CIS- i TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
4
Korak 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitril
[0223] U mešani rastvor 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksanona (50 g, 230.096 mmol) u MeOH (400 mL) dodat je NH4Cl (24.6 g, 460.8 mmol), a zatim NH4OH (400 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 15 min. Dodat je NaCN (22.5 g, 460.83 mmol) i rezultujuća smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (3x750 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (750 mL), fiziološkim rastvorom (750 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa DCM/heksanom da bi se dobio sirovi 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitril (50 g, 90%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 244.2 (izrač. MM.244.09).
Korak 2: N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0224] U rastvor 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitrila (5.0 g, 20.57 mmol, 1.0 ekv.) u THF (100 ml) dodati su DIPEA (10.72 ml, 61.71 mmol, 3.0 ekv.), trifluorosirćetna kiselina (1.89 ml, 24.69 mmol, 1.2 ekv.) i T3P (18.2 ml, 30.85 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h, zatim razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa 10 % MeOH u DCM (2×250 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid kao svetlo žuti lepljivi materijal koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 339.9 (izrač. MM 339.36).
Korak 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)cikloheksan-1,4-diamin
[0225] U suspenziju LiAlH4(4.03 g, 106.19 mmol, 6.0 ekv.) u suvom THF (40 mL) ukapavanjem je dodavan N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid (6.0 g, 17.69 mmol, 1.0 ekv.) u suvom THF (100 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4na 0°C, dodat je višak THF i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit i filter kolač je ispran 10% MeOH u DCM (150 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-cikloheksan-1,4-diamin (4.2 g, crude) kao svetlo žuti lepljivi materijal koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 330.0 (izrač. MM 329.40).
Korak 4: CIS- i TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1068 i INT-1069)
[0226] U rastvor 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-cikloheksan-1,4-diamina (4.2 g, 12.76 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (60 ml) dodat je KOH (4.29 g, 76.56 mmol, 6.0 ekv.) u vodi (120 ml) na 0°C, nakon čega je dodat COCl2(15.6 ml, 44.66 mmol, 3.5 ekv., 20% u toluenu) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (2 × 200 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep HPLC da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1068) (1.5g) (glavni izomer, polarna tačka na TLC) i TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1069) kao manji izomer (nepolarna tačka na TLC) (120 mg, 92.93% pomoću HPLC) kao prljavo-bele čvrste supstance. CIS-izomer: LC-MS: m/z [M+1]<+>=356.2 (izrač. MM = 355.40). HPLC: 98.53%, Kolona: Xbridge C-18 (100 x4.6), 5µ, Razblaživač: MeOH, Pokretna faza: A) 0.05% TFA u vodi; B) ACN stopa protoka: 1ml/min, Rt= 5.17 min.<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.43-7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.66-2.63 (d, 2H, J = 12.72 Hz), 1.89 (s, 6H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H).
Sinteza INT-1075: CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina
[0227]
[0228] Smeša CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroksi-ciklobutilmetil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-2,2-dimetil-propionitrila (INT-790) (2.8 g, 6.39 mmol, 1.0 ekv.) i NaOH (1.02 g, 25.57 mmol, 4.0 ekv.) u etilen glikolu/vodi (3:1; 20 mL) mešana je na 110°C u trajanju od 36h. Reakciona smeša je zakišeljena vodenim rastvorom NaHSO4, talog je otfiltriran i prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; 8% MeOH/DCM) da bi se proizvela CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroksi-ciklobutilmetil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina (1.0 g, 2.188 mmol, 34%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. LC-MS): m/z [M+1]<+>= 458.0 (izrač. MM=457.61).
[0229] Za dodatne intermedijere sinteza analogna prethodno opisanim postupcima je data u sledećoj tabeli. Sinteze gradivnih blokova i intermedijera su opisane prethodno unutar ove prijave ili se mogu izvesti analogno ovde opisanim postupcima ili pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Takav stručnjak će takođe znati koje gradivne blokove i intermedijere je potrebno izabrati za sintezu svakog ilustrovanog jedinjenja.
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
1
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
2
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
4
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Inter- Analogno m/z Hemijski naziv Hemijska struktura
medijer postupku [M+H]<+>
Sinteza ilustrovanih jedinjenja
Sinteza SC_5003: CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-metoksi-piridin-4-il)-propionamid
[0230]
[0231] U suvu epruvetu redom su dodavani 1 mL rastvora trifluoroacetata CIS-3-[1-(ciklobutilmetil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionske kiseline (INT-898) (0.1 M u DCM), 2 mL rastvora 2-metoksipiridin-4-amina (0.2 M u DCM), 0.07 mL trietilamina i 0.118 mL T3P (1.7 M, 50% u etil acetatu). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ugašena sa 3 mL 1M vodenim rastvorom Na2CO3i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x).
Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio CIS-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-metoksi-piridin-4-il)-propionamid (SC_5003). [M+H]<+>520.3
Sinteza SC_5022: CIS-N-(2-cijano-pirimidin-5-il)-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksiciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamid
[0232]
[0233] CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5 dekan-3-il]-propionamid (SC_5002) (0.270g, 0.631mmol) je rastvoren u 1,4 dioksanu (30mL) na sobnoj temperaturi i prečišćen azotom. U reakcionu smešu dodati su 5-bromopirimidin-2-karbonitril (0.173g, 0.946 mmol), Cs2CO3(0.410 g, 1.262 mmol), Xanthphos (0.055 g, 0.095 mmol), Pd2(dba)3(0.029 g, 0.032 mmol) i dobijena suspenzija je ponovo prečišćena azotom u trajanju od 15minuta. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 18h, zatim je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (60 mL). Nerastvorljiva čvrsta supstanca je otfiltriran i bistar filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC upotrebom 3% MeOH u DCM kao pokretna faza da bi se dobilo 52 mg (15%) CIS-N-(2-cijano-pirimidin-5-il)-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksiciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamida (SC_5022) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.56). [M+H]<+>532.3
Sinteza SC_5031: CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-propionamid
1
[0235] 50% Rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P) u etil acetatu (0.766 mL, 1.204 mmol) dodat je u rastvor sirovog trifluoroacetata CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionske kiseline (INT-896) (100 mg, 0.193 mmol), 2-aminoetanola (0.035 mL, 0.580 mmol) i diizopropiletilamina (0.167 mL, 0.966 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 4h i zatim je ugašena vodom. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x20mL). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 31 mg CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-hidroksietil)propionamida (SC_5031) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>447.3 Sinteza SC_5034: CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid
[0236]
[0237] 30% Vodeni rastvor H2O2(0.2 mL, 0.74 mmol) je dodat u suspenziju CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetilpropionitrila (INT-793) (80 mg, 0.187 mmol) i K2CO3(52 mg, 0.37 mmol) u DMSO na 10-15°C. Dobijena reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od
1 1
18h. Reakciona smeša je ugašena vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x10mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je je prečišćen pomoću preparativne TLC (2% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 30 mg CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (SC_5034) (25%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.40).
[M+H]<+>445.3
Sinteza SC_5055: CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamid
[0238]
[0239] 50% Rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P) u DMF (1.1 mL, 1.748 mmol) je dodat u smešu sirove CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionske kiseline (INT-899) (300 mg, 0.699 mmol, sirova, kontaminirana 4-metilbenzen-sulfonskom kiselinom), oksetan-3-amin hidrohlorida (91mg, 0.839mmol) i diizopropiletilamina (0.51mL, 2.797mmol) u DMF (6 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 6h, zatim ugašena vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x20mL). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10mL), fiziološkim rastvorom (10mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC upotrebom 3% metanola u DCM kao pokretne faze da bi se proizvelo 140 mg (41%) CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamida (SC_5055) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.55). [M+H]<+>485.3
Sinteza SC_5056: CIS-N-(karbamoil-metil)-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetil-amino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid
1 2
[0241] 50% Rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P) u DMF (3.99 mL, 6.27 mmol) dodat je u rastvor CIS-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (INT-897) (1.2 g, 2.51 mmol), 2-aminoacetamid hidrohlorida (0.41 g, 3.76 mmol) i diizopropiletilamina (2.63 mL, 15.06 mmol) u DMF (15 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 16h. Reakciona smeša je ugašena vodom, organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x15mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo 105 mg CIS-N-(karbamoil-metil)-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetil-amino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida (SC_5056) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.4). [M+H]<+>442.3
Sinteza SC_5059: CIS-3-[1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamid
[0242]
[0243] N-Jodosukcinimid (104.6 mg, 0.465 mmol) je dodat u rastvor CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamida (SC_5055) (150 mg, 0.309 mmol) u smeši acetonitrila i THF (1:1 zapr./zapr., 8 mL) na 0°C i dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona
1
smeša je bazifikovana sa 2N vodenim rastvorom NaOH do pH∼10 i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo 70 mg željenog proizvoda kao so mravlje kiseline. Izolovani proizvod je razblažen vodom (8 mL) i bazifikovan sa čvrstim NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x30 mL), kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se proizvelo 60 mg (41%) CIS-3-[1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamida (SC_5059) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 5% MeOH u DCM; Rf: 0.44.). [M+H]<+>471.3
Sinteza SC_5063: CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propan nitril
[0244]
Korak 1: CIS-3-(8-(dimetilamîno)-1-(metoksimetil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril
[0245] U rastvor CIS-3-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-2,2-dimetil-propionitrila (SC_5062) (1.8 g, 5.08 mmol, 1.0 ekv.) u THF (20 ml) dodat je NaH (95%, 366 mg, 15.25 mmol, 3.0 ekv.) na 0°C i reakciona smeša je mešana u trajanju od 20 min na
1 4
sobnoj temperaturi. Rastvor metoksimetil hlorida (0.57 ml, 7.62 mmol, 1.5 ekv.) u THF (5 ml) dodat je na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoćiu hromatografije na koloni (neutralna alumina; 0.2% MeOH/DCM) da bi se proizveo CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoksimetil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril (700 mg, 1.75 mmol, 34%) kao prljavo-bela lepljiva čvrsta supstanca. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 399.3 (izrač. MM= 398.54).
Korak 2: CIS-3-(1-(metoksimetil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril
[0246] U rastvor CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoksimetil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitrila (700 mg, 1.75 mmol, 1.0 ekv.) u acetonitrilu (20 ml) i THF (10 ml) dodat je N-jodosukcinimid (590 mg, 2.63 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Reakciona smeša je je razblažena vodom (20 ml) i 1N vodenim rastvorom NaOH (5 ml) i ekstrahovana sa DCM (2x30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (40 ml), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-3-(1-(metoksimetil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril (350 mg, 0.911 mmol, 52 %) koji je korišćen direktno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 385.2 (izrač. MM= 384.52).
Korak 3: CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propan nitril (SC_5063)
[0247] U rastvor CIS-3-(1-(metoksimetil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitrila (400 mg, 1.04 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (10 ml) dodat je 2M vodeni rastvor HCl (30 ml) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2M vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa DCM (2x25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 ml), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propan
1
nitril (SC_5063) (300 mg, 0.882 mmol, 84 %) koji je bio 95.72% čist prema HPLC. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 341.27 (izrač. MM = 340.46).<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.42-7.19 (m, 5H), 6.78 (bs, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.96-1.85 (m, 7H), 1.66 (bs, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
Sinteza SC_5074: CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-3-il)-2,2-dimetilpropanamid
[0248]
Korak 1: CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril
[0249] U rastvor CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropannitrila (SC_5061) (250 mg, 0.679 mmol, 1.0 ekv.) u DMSO (10 ml) dodat je NaOH (108 mg, 2.716 mmol, 4.0 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30 min. Rastvor 1-oksaspiro[2.3]heksana (142 mg, 1.69 mmol, 2.5 ekv.) u DMSO (1 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 55°C u trajanju od 16h, zatim je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (60 ml). Organski sloj je ispran vodom (50 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 30% etil acetat/heksan) da bi se proizveo CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril (120 mg, 0.265 mmol, 39 %) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 453.1 (izrač. MM 452.63).
Korak 2: CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropanamid (SC 5074)
1
[0250] Analogno postupku opisanom za SC_5034 CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril je tretiran 30% vodenim rastvorom H2O2u prisustvu DMSO i kalijum karbonata da bi se preveo u CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropanamid (SC_5074). Prinos: 44% (55 mg, 0.117 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 471.1 (izrač. MM = 470.65).<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.34-722 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 5H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.43-1.23 (m, 6H), 1.02 (s, 6H), 0.99 (t, 3H, J = 6.94 Hz).
Sinteza SC_5075: CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitril
[0251]
[0252] CIS-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-984) (50 mg, 0.15 mmol) je dodat u suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 18 mg, 0.45 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5min. 2-Cijano-2-metilpropil 4-metilbenzensulfonat (113 mg, 0.45 mmol) je dodat na 0°C i mešanje je nastavljeno 120°C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x20mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Gore opisana reakcija je ponovljena sa 300 mg CIS-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-984). Obe reakcione serije su spojene i prečišćene hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 mreža, 0-10% MeOH u DCM) da bi se proizveo proizvod koji je dalje prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo 41 mg (16%) CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropan nitrila (SC_5075) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.40).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7.37-7.23 (m, 5H), 3.38 (s,
1
2H), 3.22 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.42-1.30 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 0.93-0.92 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.28-0.24 (m, 2H). [M+H]<+>471.3 Sinteza SC_5079: CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-(1,1-dioksidotiomorfolino)-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0253]
Korak 1: CIS-3-(2,2-dimetil-3-okso-3-tiomorfolinopropil)-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-2-on
[0254] U rastvor CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroksi-ciklobutilmetil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (INT-1075) (250 mg, 0.55 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (20 mL) dodati su DIPEA (0.29 mL, 1.65 mmol, 3.0 ekv.), HATU (209 mg, 0.55 mmol, 1.0 ekv.) i tiomorfolin (83 µL, 0.82 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, razblažena sa DCM (100 mL), isprana vodom (50 mL), zaisćenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; 3% MeOH u DCM) da bi se proizveo CIS-8-dimetilamino-3-(2,2-dimetil-3-okso-3-tiomorfolin-4-il-propil)-1-(1-hidroksiciklobutilmetil)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (220 mg, 0.40 mmol, 73%) kao prljavobela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z [M+1]<+>=543.3 (izrač. MM=542.78).
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-(1,1-dioksidotiomorfolino)-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-2-on (SC 5079)
[0255] U rastvor CIS-8-dimetilamino-3-(2,2-dimetil-3-okso-3-tiomorfolin-4-il-propil)-1-(1-hidroksiciklobutilmetil)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-ona (270 mg, 0.5 mmol, 1.0 ekv.) u acetonu/THF/H2O (40 mL, 6/1/1 zapr./zapr./zapr.) dodat je okson (615 mg, 1.0 mmol, 2.0 ekv.)
1
na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO3, razblažena sa EtOAc (150 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(75 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; 4%MeOH u DCM) da bi se proizveo CIS-8-dimetilamino-3-[3-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-2,2-dimetil-3-okso-propil]-1-(1-hidroksi-ciklobutilmetil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_5079) (100 mg, 0.17 mmol, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.37-7.25 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 3.92 (bs, 4H), 3.28 (bs, 4H), 3.13 (bs, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.64 (d, 2H, J = 13.44 Hz), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.96 (s, 6H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 5H), 1.19 (s, 6H). LC-MS: m/z [M+1]<+>=575.1 (izrač. MM=574.78).
Sinteza SC_5083: CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)-N,N-dimetilpropanamid
[0256]
Korak 1: natrijum CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro [4.5] dekan-3-il)propanoat
[0257] U rastvor CIS-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-1063) (100 mg, 0.29 mmol) u suvom THF (2.4 mL) ohlađenom do 0°C dodat je kalijum terc-butoksid (1.5 ekviv., 0.43 mmol, 49 mg). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 15 min na 0°C i ukapavanjem je dodavan metil 3-bromopropionat (1.2 ekviv., 0.35 mmol, 38 µL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i dodate su nove porcije metil 3-bromopropionata (1.2 ekviv., 0.35 mmol, 38 µL) i kalijum terc-butoksida (1.5 ekviv., 0.43 mmol, 49 mg). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 3 h na sobnoj temperaturi, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zatim ekstrahovana sa DCM (2x). U kombinovanu organsku fazu dodato je 2mL 2M vodenog rastvora NaOH, dobijena
1
smeša je snažno mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi natrijum CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanoat (60 mg, 50 %) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 418.3 (izrač. MM 417.3) Korak 2: CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N,N-dimetilpropanamid (SC 5083)
[0258] U rastvor natrijum CIS-3-[1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]propanoata (60 mg, 0.144 mmol, 60 mg) i N-metilmetanamina (8 ekviv., 1.15 mmol, 2 M u THF, 0.57 mL) u DCM (1 mL) dodat je rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline ≥50 tež. % u EtOAc (2 ekviv., 0.29 mmol, 0.17 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 mL) i razblažena sa EtOAc. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijen sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (gradijent eluenta DCM/MeOH) da bi se proizveo CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N,N-dimetilpropanamid (SC_5083) (25 mg, 39%). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 445.3 (izrač. MM = 444.29).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.40 (td, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.91 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.13 (ddd, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 4H), 0.92 (ddt, 1H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.30 - 0.21 (m, 2H).
[0259] Za dodatna ilustrovana jedinjenja poslednji korak sinteze analogan prethodno opisanim postupcima dat je u sledećoj tabeli. Sinteze gradivnih blokova i intermedijera su ili opisane prethodno unutar ove prijave ili mogu bti izvedene analogno ovde opisanim postupcima ili pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Takav stručnjak će takođe znati koje gradivne blokove i intermedijere je potrebno izabrati za sintezu svakog ilustrovanog jedinjenja.
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
(*komparativni primer)
11
[0260] Hemijske strukture ilustrovanih jedinjenja su prikazane u sledećoj tabeli.
1 2
�
��
(*komparativni primeri) Farmakološka istraživanja
1
[0261] Funkcionalno istraživanje na humanom mu-opioidnom receptoru (hMOP), humanom kapa-opioidnom receptoru (hKOP), humanom delta-opioidnom receptoru (hDOP) i humanom receptoru za nociceptin/orfanin FQ peptid (hNOP)
[0262] Analiza vezivanja receptora za humani mu-opioidni peptid (hMOP)
[0263] Analiza vezivanja hMOP receptora je izvedena kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) dopunjenog sa 0.052 mg/ml goveđeg serum albumina (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Finalna zapremina analize (250 µl/komorici) obuhvatala je 1 nM [N-alil-2.3-<3>H]nalokson kao ligand (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA) i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 25 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25 % DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5 % DMSO koncentracija, koji je takođe služio kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma. Analiza je započeta dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, UK) koje su prethodno napunjene hMOP receptornim membranama (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA). Posle inkubacije u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiranja od 20 minuta na 500 rpm stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]nalokson-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Ki vrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog kapa-opioidnog peptida (hKOP)
[0264] Analiza vezivanja hKOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) dopunjenog sa 0.076 mg BSA/ml. Krajnja zapremina analize od 250 µl po komorici obuhvata 2 nM [<3>H]U69,593 kao ligand i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 100 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5% DMSO koncentracija koja služi kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma, takođe. Analize su započete dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (1 mg SPA kuglica/250 µl finalne zapremine analize po komorici) koje su prethodno napunjene za
1
15 minuta na sobnoj temperaturi sa hKOP receptornim membranama (14.8 µg/250 µl finalna zapremina analize po komorici). Posle kratkog mešanja na mini-mućkalici, mikrotitarske ploče su pokrivene poklopcem i ploče za analizu su inkubirane u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi. Posle ove inkubacije, mikrotitarske ploče su hermetički zatvorene sa „topseal“ i centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 500 rpm. Stopa signala je merena posle kratkog kašnjenja od 5 minuta pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]U69.593-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Kivrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog delta-opioidnog peptida (hDOP)
[0265] Analiza vezivanja hDOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl, 5 mM MgCl2(pH 7.4). Krajnja zapremina analize od (250 µl/komorici) obuhvata 1 nM [tirozil-3,5-<3>H]2-D-Ala-deltorfin II kao ligand i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 10 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5% DMSO koncentracija koja služi kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma, takođe. Analize su započete dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (1 mg SPA kuglica/250 µl finalne zapremine analize po komorici) koje su prethodno napunjene za 15 minuta na sobnoj temperaturi sa hDOP receptornim membranama (15.2 µg/250 µl finalna zapremina analize po komorici). Posle kratkog mešanja na mini-mućkalici, mikrotitarske ploče su pokrivene poklopcem i ploče za analizu su inkubirane u trajanju od 120 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 500 rpm. Stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovina-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [tirozil-3,5-<3>H]2-D-Ala-deltorfin II-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Kivrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog nociceptina/orfanin FQ peptida (hNOP)
1
[0266] Analiza vezivanja hNOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl, 10mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 7.4). Krajnja zapremina analize (250 µl/komorici) obuhvatala je 0.5 nM [leucil-<3>H]nociceptina kao ligand (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA) i test jedinjenje u serijskom razblaženju ili 1 µM neobeleženog nociceptina za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25 % DMSO u H2O da bi se proizvela krjanja koncentracija od 0.5 % DMSO, koji je takođe služio kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma. Analiza je započeta dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, UK) koje su prethodno napunjene hMOP receptornim membranama (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston, MA, USA). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiranja od 20 minuta na 500 rpm stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]nociceptin-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Ki vrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng i Prusoff, 1973).
1
1
14
Protokol za [<35>S]GTPγS funkcionalne analize NOP/MOP/KOP/DOP
[0267] Preparati ćelijske membrane CHO-K1 ćelija transficiranih humanim MOP receptorom (Art.-br. RBHOMM) ili humanim DOP receptorom (Art.-br.RBHODM) i HEK293 ćelija transficiranih humanim NOP receptorom (Art.-br.RBHORLM) ili humanim KOP receptorom (Art.-br. 6110558) dostupni su iz PerkinElmer (Waltham, MA). Takođe su korišćene membrane iz CHO-K1 ćelija transficiranih receptorom za humani nociceptin/orfanin FQ peptid (hNOP) (Art.-br. 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). [<35>S]GTPγS (Art.-br. NEG030H; serija-br. #0112, #0913, #1113 kalibrisana do 46.25 TBq/mmol) je dostupan iz PerkinElmer (Waltham, MA).
[0268] Analize [<35>S]GTPγS su izvedene uglavnom kao što je opisano od strane Gillen et al (2000). One su izvedene kao homogene scintilacione analizine blizine (SPA) u mikrotitarskim luminescentnim pločama, gde svaka komorica sadrži 1.5 mg WGA-obloženih SPA-kuglica. Da bi se testirala agonistička aktivnost test jedinjenja na ćelijske membrane iz CHO-K1 ili HEK293 koje eksprimiraju hNOP, hMOP, hDOP i hKOP receptor, 10 ili 5 µg, membranskog proteina po analizi je inkubirano sa 0.4 nM [<35>S]GTPγS i serijske koncentracije receptor-specifičnih agonista u puferu koji sadrži 20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM ditiotreitol, 1.28 mM NaN3i 10 µM GDP u trajanju od 45 min na sobnoj temperaturi. Mikrotitarske ploče su zatim centrifugirane u trajanju od 10 min na 830 da bi se istaložile SPA kuglice. Mikrotitarske ploče su hermetički zatvorene i vezana radioaktivnost [cpm] je odreiđvana posle kašnjenja od 15 min pomoću 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA).
[0269] Nestimulisana bazalna aktivnost vezivanja (UBSobs[cpm]) je određivana iz 12 nestimulisanih inkubata i postavljena je kao 100% bazalnog vezivanja. Za određivanje potencije i efikasnosti, aritmetička sredina zabeleženog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS (TBobs[cpm]) svih inkubata (duplikata) stimulisanih pomoću receptor-specifičnih agonista (tj. N/OFQ, SNC80, DAMGO ili U69,593) transformisana je u procenat ukupnog vezivanja (TBobs[%]) u odnosu na bazalnu aktivnost vezivanja (tj. 100% vezivanja). Potencija (EC50) odgovarajućeg agonista i njegovo maksimalno ukupno vezivanje [<35>S]GTPγS koje se može postići (TBcalc[%]) iznad njegovog izračunatog bazalnog vezivanja (UBScalc[%]) određeni su iz njegovih transformisanih podataka (TBobs[%]) pomoću nelinearne regresione analize sa XLfit za svaku pojedinačnu seriju koncentracija. Zatim je određena razlika između izračunatog nestimulisanog vezivanja [<35>S]GTPγS (UBSizrač.[%]) i maksimalnog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići (TBizrač.[%]) pomoću svakog testiranog agonista (tj. B1izrač.[%]). Ova razlika (B1izrač.[%]) kao mera maksimalnog pojačanja vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići od strane datog agonista korišćena je za izračunavanje relativne efikasnosti test jedinjenja naspram maksimalnog pojačanja koje se može postići od strane receptor-specifičnog punog agonista, npr. N/OFQ (B1izrač.-N/OFQ[%]) koje je podešeno kao 100% relativne efikasnosti za hNOP receptor. Slično tome, procenat efikasnosti test jedinjenja na hDOP, hMOP ili hKOP receptoru određuje se naspram izračunatog maksimalnog pojačanja vezivanja [<35>S]GTPγS od strane punih agonista SNC80 (izrač.-SNC80[%]), DAMGO (Blizrač.-DAMGO[%]) i U69,593 (B1izrač.-U69,593[%]) koji su podešeni kao 100% relativne efikasnosti na svakom receptoru, respektivno.
[0270] Gore navedeni opis i primeri su navedeni samo za ilustraciju pronalaska i nije bila namera da bude ograničavajući.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema opštoj formuli (I)
    gde R<1>i R<2>međusobno nezavisno označavaju -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-;-(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<A>-(CH2)2-, gde R<A>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I; R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; R<4>označava -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -C1-C6-alkil izborno vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O- ili -S(=O)2-; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ili -S(=O)2-; X označava -O-, -S- ili -NR<6>-; R<5>označava -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; u slučaju da X označava NR<6>, R<6>označava - H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili u slučaju da X označava NR<6>, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; 14 R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde "mono- ili polisupstituisan" označava da su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni supstituentom međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R<21>, -C(=O)R<21>, -C(=O)OR<21>, -C(=O)NR<21>R<22>, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR<21>, -OC(=O)R<21>, -OC(=O)OR<21>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NO2, -NR<21>R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)OR<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>C(=O)R<22>, -NR<21>C(=O)-OR<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>S(=O)2R<22>, -SR<21>, -S(=O)R<21>, -S(=O)2R<21>, -S(=O)2OR<21>i -S(=O)2NR<21>R<22>; gde R<21>, R<22>i R<23>međusobno nezavisno označavaju -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2i -O-C1-C6-alkila; 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkila; 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkil; 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkila; 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkil i -O-C1-C6-alkila; ili R<21>i R<22>unutar -C(=O)NR<21>R<22>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>R<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, ili -S(=O)2NR<21>R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što (i) R<7>i R<8>međusobno nezavisno označavaju -H ili -C1-C6-alkil; ili (ii) R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila ili ciklopentila, oksetanila, tetrahidrofuranila ili tetrahidropiranila, u svakom slučaju nesupstituisanog.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -OH ili -C1-C6-alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<1>označava -H; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (ii) R<1>označava -CH3; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<1>označava -H ili -CH3; i gde R<2>označava -CH2-cikloalkil, -CH2-ciklobutil-, -CH2-ciklopentil, -CH2-oksetanil ili -CH2-tetrahidrofuranil; ili (iv) R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-6-.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<3>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (ii) R<3>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili 14 polisupstituisanu; ili (iii) R<3>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<4>označava -H; ili (ii) R<4>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<4>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je 3-12-člana cikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (iv) R<4>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (v) R<4>označava 6-14-članu aril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 6-14-člana aril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (vi) R<4>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<5>označava -H; ili (ii) R<5>označava -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<5>označava 3-12-članu cikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu, gde je navedena 3-12-člana cikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (iv) R<5>označava 3-12-članu heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 3-12-člana heterocikloalkil grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (v) R<5>označava 5-14-članu heteroaril grupu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; gde je navedena 5-14-člana heteroaril grupa izborno vezana preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) X označava NR<6>i R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3-12-članu 14 heterocikloalkil grupu, zasićenu ili nezasićenu, nesupstituisanu, mono- ili polisupstituisanu; ili (ii) X označava NR<6>i R<6>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima strukturu prema bilo kojoj od opštih formula (II-A) do (VIII-C):
    14
    �
    gde u svakom slučaju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i X su definisani kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, R<C>označava -H, -OH, -F, -CN ili -C1-C4-alkil; R<D>označava -H ili -F; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što struktura
    ima značenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    1 1
    ��
    �
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<1>označava -H ili -CH3; R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan; R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, -SOCH3i -SO2CH3; R<4>označava -H; -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićeni, nezasićeni ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila; 1 4 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; ili 3-6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani heterocikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; X označava -O- ili -NR<6>-; R<5>označava -H; -C1-C6-alkil, linearni ili granati, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -OH, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; -ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH; gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2-; -heterociklobutil, nesupstituisan; ili -oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, Br, -I, -OH, -O-C1-C4-alkila, -CN i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksazolil, -piridinil, -piridazinil ili -pirimidinil izborno vezan preko -CH2-; u slučaju da X označava NR<6>, R<6>označava -H ili -CH3; ili u slučaju da X označava NR<6>, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju piperidin grupu, pirolidin grupu, morfolin grupu, tiomorfolin grupu, tiomorfolin dioksid grupu, ili piperazin grupu, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od =O, -OH i -C(=O)NH2; gde je navedena piperidin grupa, pirolidin grupa, morfolin grupa, tiomorfolin grupa, tiomorfolin dioksid grupa ili piperazin grupa izborno kondenzovana sa imidazol grupom, nesupstituisanom; R<7>i R<8>međusobno nezavisno označavaju -H ili -CH3; ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, heterociklobutila i heterocikloheksila, u svakom slučaju nesupstituisanog; i R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, i R<20>označava -H. 1
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima (i) strukturu prema opštoj formuli (I')
    gde R<1>do R<5>, R<7>do R<20>, i X su definisani kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva ili njegova fiziološki prihvatljiva so; ili koje ima (ii) strukturu prema opštoj formuli (IX)
    gde R<C>označava -H ili -OH; R<D>označava -H ili -F; R<5>označava -H, -CH3, ili -CH2CH2-OH; R<6>označava -H ili -CH3; i R<7>označava -CH3i R<8>označava -CH3; ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro4.5]dekan-3-il]-N-piridazin-3-il-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-metoksi-piridin-4-il)-propionamid; 1 CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(6-metoksi-piridin-3-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(3-metoksi-piridin-4-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(6-metoksi-piridazin-3-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(5-metoksi-piridin-2-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(6-metilsulfonil-piridin-3-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(6-metoksi-pirazin-2-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(4-metoksi-piridin-2-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksazol-5-il-metil)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksazol-2-il-metil)-propionamid; CIS-1-(Ciklobutil-metil)-3-[3-[3,4-dihidroksi-piperidin-1-il]-3-okso-propil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; CIS-1-(Ciklobutil-metil)-3-[3-[3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il]-3-okso-propil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; CIS-1-(Ciklobutil-metil)-3-[3-[(3S,4R)-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il]-3-okso-propil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[3-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-3-okso-propil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-propionamid; CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)-propil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; CIS-3-[3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propanoilamino]-N,N-dimetil-propionamid; 1 CIS-N-(2-Cijano-pirimidin-5-il)-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-pirimidin-2-il-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilammo-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(4-hidroksi-pirimidin-2-il)-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-piridazin-3-il-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-pirimidin-5-il-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-piridin-3-il-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-piridin-4-il-propionamid; CIS-2-[3-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propanoilamino]-2-metil-propionamid; 1 CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-metilsulfonil-etil)-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-propionamid; CIS-8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-3-[3-okso-3-(3-okso-piperazin-1-il)-propil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid CIS-(2R)-1-[3-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il]-propanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline; CIS-N-(Karbamoil-metil)-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamid;ž CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-piridin-2-il-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-[metil-(2-metil-propil)-amino]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-pirimidin-5-il-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-metoksi-etil)-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamid; CIS-N-(Karbamoil-metil)-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetil-amino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; 1 CIS-N-(Karbamoil-metil)-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(oksetan-3-il)-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[8-(Etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetilpropionamid; CIS-3-[8-(Etil-metil-amino)-1-metil-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetilpropionamid; CIS-2,2-Dimetil-3-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-propionamid; CIS-3-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[8-(Etil-metil-amino)-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-8-Dimetilamino-3-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-2,2-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-8-Dimetilamino-3-[3-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-2,2-dimetil-3-okso-propil]-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; TRANS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid 1 TRANS-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropionamid; CIS-3-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-propionamid; CIS-3-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2,2-dimetil-propionamid; CIS-1-((1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)ciklopropankarboksamid; CIS-3-((1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)oksetan-3-karboksamid; CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropanamid; CIS-3-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)propanamid; CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-((1-fluorociklopropil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2,2-dimetilpropanamid i njihove fiziološki prihvatljive soli.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju bola.
  15. 15. Lek koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 1
RS20200519A 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana RS60223B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16151011 2016-01-13
PCT/EP2017/025004 WO2017121646A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
EP17700474.4A EP3402783B1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60223B1 true RS60223B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=55129632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200519A RS60223B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Country Status (27)

Country Link
US (7) US20170197919A1 (sr)
EP (2) EP3402783B1 (sr)
JP (2) JP6862457B2 (sr)
KR (1) KR20180100592A (sr)
CN (1) CN108699005B (sr)
AR (1) AR107361A1 (sr)
AU (1) AU2017207467B2 (sr)
BR (1) BR112018014302B1 (sr)
CA (1) CA3011175C (sr)
CL (1) CL2018001913A1 (sr)
CO (1) CO2018008445A2 (sr)
CY (1) CY1122882T1 (sr)
DK (1) DK3402783T3 (sr)
EA (1) EA037649B1 (sr)
EC (1) ECSP18060820A (sr)
ES (1) ES2803354T3 (sr)
HR (1) HRP20200656T1 (sr)
HU (1) HUE049374T2 (sr)
IL (1) IL260495B (sr)
LT (1) LT3402783T (sr)
MX (1) MX379201B (sr)
PL (1) PL3402783T3 (sr)
PT (1) PT3402783T (sr)
RS (1) RS60223B1 (sr)
SI (1) SI3402783T1 (sr)
TW (1) TWI635081B (sr)
WO (1) WO2017121646A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
JP6854823B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
EP3722284B1 (en) 2016-01-13 2025-01-22 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
PL3402783T3 (pl) * 2016-01-13 2020-08-24 Grünenthal GmbH Pochodne 3-(karboksyetylo)-8-amino-2-okso-1,3-diazaspiro-[4.5]-dekanu
US20170197947A1 (en) 2016-01-13 2017-07-13 Gruenenthal Gmbh 3-((Hetero-)Aryl)-Alkyl-8-Amino-2-Oxo-1,3-Diaza-Spiro-[4.5]-Decane Derivatives
KR102866751B1 (ko) * 2020-06-09 2025-10-01 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물을 포함한 발광 소자 및 상기 발광 소자를 포함한 전자 장치
JP7710599B2 (ja) * 2021-08-02 2025-07-18 シューチン バイオファーマ カンパニー リミテッド オキサスピロ環式誘導体、製造方法およびその用途
US20240400537A1 (en) 2023-04-25 2024-12-05 Gruenenthal Gmbh Cis-8-(3,5-difluorophenyl)-8-(dimethylamino)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-one derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR100855204B1 (ko) 2001-04-18 2008-09-01 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 노시셉틴 유사체
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20080287478A1 (en) 2003-05-23 2008-11-20 Lars Bo Laurenborg Hansen Nociceptin Analogues and Uses Thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JP5079011B2 (ja) 2006-10-19 2012-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体
JP5490677B2 (ja) 2007-04-09 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
ES2464102T3 (es) * 2008-03-27 2014-05-30 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
EP2938341B1 (en) * 2012-12-31 2018-09-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
PL3402783T3 (pl) 2016-01-13 2020-08-24 Grünenthal GmbH Pochodne 3-(karboksyetylo)-8-amino-2-okso-1,3-diazaspiro-[4.5]-dekanu
JP6854823B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
US20170197947A1 (en) 2016-01-13 2017-07-13 Gruenenthal Gmbh 3-((Hetero-)Aryl)-Alkyl-8-Amino-2-Oxo-1,3-Diaza-Spiro-[4.5]-Decane Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI3402783T1 (sl) 2020-10-30
CO2018008445A2 (es) 2018-08-31
CN108699005A (zh) 2018-10-23
TW201731821A (zh) 2017-09-16
EP3402783B1 (en) 2020-03-04
NZ745187A (en) 2024-03-22
EP3402783A1 (en) 2018-11-21
CN108699005B (zh) 2021-11-30
US20230183184A1 (en) 2023-06-15
JP2021105017A (ja) 2021-07-26
US20170197919A1 (en) 2017-07-13
US20210214315A1 (en) 2021-07-15
AU2017207467B2 (en) 2020-07-16
PT3402783T (pt) 2020-07-03
HRP20200656T1 (hr) 2020-08-07
ECSP18060820A (es) 2018-08-31
EA037649B1 (ru) 2021-04-27
WO2017121646A1 (en) 2017-07-20
US20180273491A1 (en) 2018-09-27
US20200399226A1 (en) 2020-12-24
BR112018014302A2 (en) 2018-12-11
HUE049374T2 (hu) 2020-09-28
MX379201B (es) 2025-03-11
US20190375718A1 (en) 2019-12-12
LT3402783T (lt) 2020-05-11
CL2018001913A1 (es) 2018-10-19
MX2018008640A (es) 2018-11-19
US20190100497A1 (en) 2019-04-04
CA3011175C (en) 2023-08-29
JP6862457B2 (ja) 2021-04-21
JP2019501936A (ja) 2019-01-24
WO2017121646A8 (en) 2018-07-26
ES2803354T3 (es) 2021-01-26
EP3722283A1 (en) 2020-10-14
TWI635081B (zh) 2018-09-11
KR20180100592A (ko) 2018-09-11
IL260495B (en) 2021-09-30
JP7148665B2 (ja) 2022-10-05
BR112018014302B1 (pt) 2023-10-17
AR107361A1 (es) 2018-04-25
DK3402783T3 (da) 2020-05-04
PL3402783T3 (pl) 2020-08-24
US10793528B2 (en) 2020-10-06
AU2017207467A1 (en) 2018-08-30
CA3011175A1 (en) 2017-07-20
CY1122882T1 (el) 2021-05-05
EA201891610A1 (ru) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60223B1 (sr) Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60315B1 (sr) Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60855B1 (sr) Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60224B1 (sr) Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60307B1 (sr) Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
HK40035886A (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260461B (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260461A1 (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260528B (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260528A1 (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260545A1 (en) 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260545B (en) 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260472A1 (en) 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260472B (en) 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives