RS60236B1 - Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze - Google Patents

Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze

Info

Publication number
RS60236B1
RS60236B1 RS20200506A RSP20200506A RS60236B1 RS 60236 B1 RS60236 B1 RS 60236B1 RS 20200506 A RS20200506 A RS 20200506A RS P20200506 A RSP20200506 A RS P20200506A RS 60236 B1 RS60236 B1 RS 60236B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
combination
topoisomerase
Prior art date
Application number
RS20200506A
Other languages
English (en)
Inventor
Ocaña Victoria Moneo
Fernández Luis Francisco García
Carlos María Galmarini
Navarro María José Guillén
Marín Pablo Manuel Avilés
Nuñez Gema Santamaría
Original Assignee
Pharma Mar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of RS60236B1 publication Critical patent/RS60236B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na kombinaciju PM01183 sa inhibitorima topoizomeraze I i/ili II, i upotrebu ovih kombinacija za lečenje kancera.
STANJE TEHNIKE
[0002] Kancer se razvija kada ćelije u delu tela počnu da rastu nekontrolisano. Iako postoji veliki broj različitih vrsta kancera, oni svi nastaju od nekontrolisanog rasta abnormalnih ćelija. Ćelije kancera mogu da napadnu obližnja tkiva i mogu da se rašire kroz krvotok i limfni sistem u druge delove tela. Postoji nekoliko glavnih tipova kancera. Karcinom je maligni neoplazam, koji je nekontrolisan i porgresivan nenormalan rast, koji nastaje iz ćelija epitela. Ćelije epitela pokrivaju unutrašnje i spoljne površine tela, uključujući organe, oblogu krvnih sudova, i drugih malih šupljina. Sarkom je kancer koji nastaje iz ćelija u kosti, hrskavici, masnoći, mišićima, krvnim sudovima, ili drugom vezivnom ili potpornom vezinom tkivu. Leukemija je kancer koji nastaje u tkivu koje formira krv kao što je koštana srž, i prouzrokuje da se proizvede veliki broj abnormalnih ćelija krvi i uđe u krvotok. Limfom i više mijeloma su kanceri koji nastaju iz ćelija imunog sistema.
[0003] Pored toga, kancer je invazivan i nastoji da se infiltrrira u okolna tkiva i pokrene nastanak metastaza. Može da se raširi direktno u okolna tkiva i takođe može da se raširi kroz limfni i krvni sistem u druge delove tela.
[0004] Za kancer postoje brojne terapije, uključujući hiruršku i zračenje za lokalnu bolest, i hemoterapiju. Međutim, efikasnost dostupnih terapija za brojne tipove kancera je ograničena, i novi, poboljšani oblici lečenja koji pokazuju kliničku korisnost su potrebni. Ovo posebno važi za one pacijente koji pokazuju uznapredovalu i/ili metastaziranu bolest i za pacijente koji padaju u progresivno oboljenje pošto su prethodno lečeni ustaljenim terapijama koje su postale nedelotvorne ili netolerantne usled što su postale otporne ili zbog ograničenja u isporuci terapija pacijentima usled prirduženih toksičnosti.
[0005] Od 1950-ih, značajni napredak je učinjen u hemoterapijskom savladavanju kancera. Nažalost, više od 50% svih pacijenata sa kancerom ili ne odgovara na početnu terapiju ili iskusi relaps posle početnog odgovora na lečenje i na kraju umre od progresivne metastazne bolesti. Dakle, sadašnja posvećenost projektovanju i otkriću novih agenasa protiv kancera je od ključnog značaja.
[0006] Hemoterapija, u svom klasičnom obliku, je usmerena prvenstveno na ubijanje ćelija kancera koje se brzo umnožavaju ciljanjem opštih metaboličkih procesa ćelija, uključujući DNK, RNK, i biosintezu proteina. Lekovi za hemoterapiju su podeljeni u nekoliko grupa na osnovu načina na koji utiču na specifične hemijske supstance unutar ćelija kancera, u vezi sa čijim ćelijskim aktivnostima ili procesima lek interveniše, i na čije specifične faze ćelijskog ciklusa taj lek utiče. Najčešće korišćeni tipovi lekova za hemoterapiju obuhvataju: DNK-alkilacione lekove (kao što je ciklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, dakarbazin), antimetaboliti (5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin, fludarabin), inhibitore mitoze (kao što je paklitaksel, docetaksel. vinblastin, vinkristin), antikancerni antibiotici (kao što je daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron), inhibitori topoizomeraze I i/ili II (kao što je topotekan, irinotekan, etopozid, tenipozid), i hormonsku terapiju (kao što je tamoksifen, flutamid).
[0007] Idealan lek protiv tumora bi ubio ćelije kancera selektivno, sa širokim indeksom u pogledu njegove toksičnosti prema nekancernim ćelijama i zadržao bi i svoju efikasnost protiv ćelija kancera, čak i posle produžene izloženosti tom leku. Nažalost, nijedna od sadašnjih hemoterapija sa ovim agensima ne predstavlja idealan profil. Većina poseduje veoma uske terapijske indekse i, povrh toga, ćelije kancera izložene blagim subletalnim koncentracijama hemoterapijskog agensa mogu da razviju otpornost na takav agens, i sasvim često unakrsnu otpornost na više drugih agenasa protiv tumora.
[0008] PM01183, takođe je poznat kao triptamicidin, je sintetički alkalid koji je za sada u kliničkim ispitivanjima za lečenje kancera, i ima sledeću hemijsku strukturu:
[0009] PM01183 je pokazao veliku jačinu in vitro aktivnosti protiv linija ćelija čvrstih tumora i linija ćelija tumora koji se smatraju nečvrstim tumorima kao i značajnu in vivo aktivnost u nekoliko ksenograftovanih linija ćelija tumora kod miševa, kao što su linije ćelija za kancer dojke, bubreg i jajnik. PM01183 ispoljava antikancerna dejstva kroz kovalentnu modifikaciju guanina u DNK manjem žlebu koji se na kraju razvija do DNK prekida dvostrukog lanca, zaustavljanje i apoptozu S faze u ćelijama kancera. Detaljnije informacije u vezi sa ovim jedinjenjem moguće je naći u (WO 03/01427; 100th AACR Annual Meeting, April 18-22, 2009, Denver, CO, Abstract Nr.2679 and Abstract Nr.4525; and Leal JFM et al. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 1099-1110).
[0010] Kako je kancer vodeći uzrok smrtnosti kod životinja i ljudi, bilo je više pokušaja i još uvek se nastoji da se dobije terapija aktivna i bezbedna da bude isporučena pacijentima koji boluju od kancera. Problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je da se obezbede antikancerne terapije koje su korisne za lečenje kancera.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak potvrđuje da PM01183 omogućava antitumorsku aktivnost topotekan inhibitora topoizomeraze I i/ili II, SN-38, irinotekan, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida. Samim tim PM01183 i pomenuti drugi antikancerni inhibitori topoizomeraze I i/ili II mogu biti uspešno korišćeni u kombinovanoj terapiji za lečenje kancera.
[0012] Dakle, farmaceutske supstance, pribori, koji koriste ove kombinovane terapije i upotrebe oba leka za lečenje kancera i u proizvodnji lekova za kombinovane terapije su opisani ovde.
[0013] Ovde su opisane delotvorne kombinovane terapije za lečenje kancera zasnovane na PM01183, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, i upotrebi drugog antikancernog leka izabranog iz inhibitora topoizomeraze I i/ili II kao što je definisano gore u tekstu.
[0014] U skladu sa jednim varijantnim rešenjem ovog pronalaska, ovaj pronalazak je usmeren na PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu za lečenje kancera koja obuhvata isporuku terapijski delotvorne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergijskoj kombinaciji sa terapijski delotvornom količinom inhibitora topoizomeraze I i/ili II izabrane iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
[0015] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak je usmeren na PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu za povećanje terapijske efikasnosti inhibitora topoizomeraze I i/ili II za lečenje kancera, koja obuhvata isporuku leka pacijentu kom je potrebna terapijski delotvorna količina PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergijskoj kombinaciji sa pomenutim inhibitorom topoizomeraze I i/ili II, pri čemu je taj inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
[0016] Opisana je upotreba PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje kancera kombinovanom terapjom koja koristi PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II.
[0017] Opisana je farmaceutska supstanca obuhvata PM01183, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, i/ili inhibitor topoizomeraze I i/ili II, i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, koje treba koristiti u kombinovanoj terapiji za lečenje kancera.
[0018] Ovaj pronalazak takođe obuhvata pribor za upotrebu za lečenje kancera koji obuhvata oblik doziranja PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i u obliku doziranja inhibitora topoizomeraze I i/ili II izabran iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida, i uputstava za upotrebu oba leka u sinergijskoj kombinacji.
[0019] Ovde su opisane sinergijske kombinacije PM01183, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabrani iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0020]
Sl 1-2. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram A549 ćelija.
Sl 3-4. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram A673 ćelija.
Sl 5-7. Podaci o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram SK-MEL-2 ćelija.
Sl 8-10. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram PC-3 ćelija.
Sl 11-13. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram PANC-1 ćelija.
Sl 14-16. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram HGC-27 ćelija.
Sl 17-19. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram IGROV-1 ćelija.
Sl 20-22. Podaci o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram HEP-G2 ćelija.
Sl 23-25. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram MDA-MB-231 ćelija.
Sl 26-28. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram HT-29 ćelija.
Sl 29-31. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram RXF-393 ćelija.
Sl 32-34. Podaci o in vitro aktivnosti za PM01183 u kombinaciji sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom, prema opisanom redosledu naspram U87-MG ćelija.
Sl 35. Procena zapremine tumora H460 kod miševa lečenih placebo terapijom, PM01183, irinotekanom i PM01183 plus irinotekanom.
Sl 36. Procena zapremine tumora HT-29 kod miševa lečenih placebo terapijom, PM01183, irinotekanom i PM01183 plus irinotekanom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0021] Obim ovog pronalaska je definisan patentnm zahtevima. Svaki predmet koji je izvan obima ovih patentnih zahteva je obezbeđen samo u svrhu obaveštenja. Svako upućivanje u ovom opisu na postupke terapije se odnosi na jedinjenja, farmaceutske supstance i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje humanog (ili životinjskog) organizma terapijom (ili za dijagnozu). Mi smo neočekivano utvrdili da PM01183 u velikoj meri pospešuje antikancernu aktivnost inhibitora topoizomeraze I i/ili II izabranog iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida kada su ovi antikancerni lekovi kombinovani sa PM01183. Dakle, ovaj pronalazak je usmeren da se obezbedi efikasno lečenje kancera na osnovu kombinacije PM01183, ili farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
[0022] U ovoj primeni, pod "kancer" podrazumeva se da su obuhvaćeni tumori, neoplazije, i sve druge maligne bolesti koje imaju kao uzrok maligno tkivo ili ćelije.
[0023] Pojam "lečenje", kako je ovde korišćen, osim ako nije drugačije naznačeno, znači reverziranje, ublažavanje, ili inhibiranje napredovanja bolesti ili stanja na koje se takav pojam odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Pojam "lečenje", kako je ovde korišćen, osim ako nije drugačije naznačeno, se odnosi na čin lečenja kako je 'lečenje'' definisano gore u tekstu.
[0024] Pojam "kombinacija" kako je korišćen u ovom opisu, je predviđen da obuhvati isporuku leka pacijentu koji boluje od kancera sa pomenutim terapijskim agensima u istim ili odvojenim farmaceutskim formulacijama, i u isto vreme ili u različitim vremenskim periodima. Ako se terapijski agensi isporuče u različitim vremenskim periodima treba da budu isporučeni vremenski dovoljno blizu da se obezbedi da nastane pospešenje ili sinergijski odgovor.
[0025] Kao što je pomenuto gore u tekstu, PM01183 je sintetički alkaloid, koji ima sledeću strukturu:
[0026] Pojam "PM01183" je predviđen da pokrije bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, prolek, ili bilo koje drugo jedinjenje koje, posle isporuke pacijentu može da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje kako je opisano ovde. Dobijanje soli, solvata, hidrata, i prolekova moguće je izvesti postupcima poznatim u ovoj oblasti.
[0027] Farmaceutski prihvatljive soli moguće je sintetisati iz roditeljskog jedinjenja, koje sadrži bazni ili kiselinski deo, uobičajenim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli su, na primer, pripremljene, dovođenjem u reakciju oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stoihiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u mešavini ta dva. Generalno, prednost se daje podlogama kao što su nevodene podloge kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Primeri soli sa dodatkom kiseline obuhvataju soli sa dodatkom mineralne kiseline kao što je, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, i soli sa dodatkom organskom kiselinom kao što je, na priemr, acetat, trifluoroacetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, metansulfonat i p-toluensulfonat. Primeri soli sa dodatkom alkala obuhvataju neorganske soli kao što su, na primer, natrijumove, kalijumove, kalcijumove i amonijačne soli, i soli organskih alakala kao što je, na primer, etilendiamin, etanolamin, N,N-dialkilentanolamin, trietanolamin i bazne soli aminokiselina.
[0028] Pojam "prolek" je korišćen u svom najširem smislu i obuhvata one derivate koji su pretvoreni in vivo u PM01183. Prolek može da hidrolizuje, oksidira, ili na drugi način reaguje pod biološkim uslovima da bi se dobio PM01183. Primeri prolekova obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, derivate i metabolite PM01183 koji obuhvataju biohidrolizabilne delove kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi, i biohidrolizabilni fosfatni analozi. Prolekove je obično moguće dobiti korišćenjem dobro poznatih postupaka, kao što su oni koje je opisao Burger u "Medicinal Chemistry and Drug Discovery (Medicinska hemija i otkriće leka)" 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) i "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
[0029] Pored toga, bilo koji lek koji se ovde pominje može bitii u amorfnom obliku ili u kristalnom obliku bilo kao slobodno jedinjenje ili kao solvati (npr., hidrati) i predviđeno je da su oba oblika u okviru obima ovog pronalaska. Postupci solvatacije su generalno poznati u ovoj oblasti.
[0030] Pored toga, PM01183 za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom moguće je pripremiti sledeće sintetičke procese kao što su oni kopisani u WO 03/014127.
[0031] Farmaceutske supstance iz PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je moguće koristiti obuhvataju rastvore, suspenzije, emulzije, liofilisane supstance, itd., sa pogodnim ekscipijentima za intravenoznu isporuku pacijentu. Preporučljivo, PM01183 moguće ga je dopremiti i skladištiti kao sterilni liofilisani proizvod, koji obuhvata PM01183 i ekscipijente u formulaciji odgovarajućoj za terapeutsku upotrebu. Za dalje uputstvo o farmaceutskim supstancama PM01183, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, videti na primer formulacije opisane u WO 2006/046079.
[0032] Isporuka PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskih supstanci koje sadrže jedinjenje je poželjno intravenoznom infuzijom. Vremenski periodi infuzije od najduže 72 sata mogu biti korišćeni, poželjnije između 1 i 24 sata, sa bilo oko 1 sat ili oko 3 sata kao najpoželjnijem. Kratki vremeni infuzije koji omogućavaju da lečenje bude izvedeno bez prekonoćnog borakva u bolnici su posebno poželjni. Međutim, infuzija može da bude oko 24 sata ili čak duže ako je potrebno.
[0033] Preporučljivo isporuka PM01183 je izvedena u ciklusima. U preporučenom rasporedu isporuke leka intravenozna infuzija PM01183 je data pacijentima prve nedelje svakog ciklusa i pacijenti su ostavljeni da se oporave za preostali deo ciklusa. Preporučeno trajanje svakog ciklusa je bilo 3 ili 4 nedelje. Moguće je dati više ciklusa po potrebi.
Isporuka PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, intravenoznom infuzijom tokom oko 1 sat jednom na svake 3 nedelje je najpoželjniji raspored isporuke, iako je moguće napraviti i druge protokole kao varijacije.
[0034] U ovom pronalasku, posebno preporučena je kombinacija PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa inhibitorima topoizomeraze I i/ili II topotekanom, SN-38, irinotekanom, kamptotecinom, rubitekanom, etopozidom i tenipozidom, za lečenje kancera.
[0035] Specifično preporučeni tipovi kancera su oni koji su izabrani iz kancera pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, kancera prostate, karcinoma pankreasa, kancera tiroidee, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma (poznat je i kao kancer jetre), kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega, kancera jednjaka, neuroblastoma, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera anusa, kancera testisa, leukemije, višestrukog mijeloma i limfoma.
[0036] U preporučenom izvođenju, ovaj pronalazak je usmeren na kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvaljive soli, sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida za lečenje kancera, i preciznije za lečenje kancera pluća, sarkoma, malignog melanoma, kancera prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega, neuroblasotma, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera testisa, leukemije i limfoma. Specifično preporučena je kombinacija PM00104, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa topotekanom, SN-38, irinotekanom, kamptotecinom, rubitekanom, etopozidom i tenipozidom, i još preporučljivija je kombinacija sa topotekanom, irinotekanom i etopozidom za lečenje kancera, i još preporučljivije za lečenje kancera pluća, sarkoma, malignog melanoma, kancera prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega, i kancera mozga.
[0037] Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljivu so bilo kog leka koji se ovde pominje, koja može da bude sintetisana iz roditeljskog jedinjenja uobičajenm hemijskim postupcima opisanim gore u tekstu.
[0038] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na simergijske kombinacije koje koriste PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi antikancerni lek izabran iz liste lekova datih gore u tekstu. Indikaciju sinergije moguće je dobiti testiranjem kombinacija i analiziranjem rezultata, na primer postupkom Čou-Talalaj (Chou-Talalay) ili bilo kojim drugim pogodnim postupkom, kao što su oni koji su obezbeđeniu odeljku Primeri.
[0039] Mogući poželjni ishodi za sinergiju obuhvataju 1) povećanje efikasnosti terapijskog dejstva, 2) smanjenje doze ali povećanje ili održavanje iste efikasnosti da bi se izbegla toksičnost, 3) svođenje na minimum ili usporavanje razvoja otpornosti na lek, i 4) obezbeđivanje selektivne sinergije naspram cilja (ili efikasnost sinergije) naspram domaćina) ili antagonizam toksičnosti). Prema tome, u kombinaciji dva hemoterapijska agensa koja imaju sinergiju, režim lečenja će biti drugačiji od onog koji je u kombinaciji dva leka pokazuje samo dodatno (aditivno) dejstvo. U ovom smislu, ako postoji sinergija manje doze za jedan ili oba agensa (u poređenju sa količinama korišćenim u pojedinačnoj terapiji) može biti neophodno da se dobije ista ili čak veća efikasnost, a moguća toksična neželjena dejstva moguće je smanjiti ili čak izbeći. Alternativno, ako doza oba leka u kombinaciji jeste ista kao doza kada se daju zasebno (kao samostalni agensi), očekuje se povećanje efikanosti te kombinacije. Samim tim, postojanje sinergije u datoj kombinaciji leka može da modifikuje dužinu lečenja i/ili režim lečenja.
[0040] Ovaj pronalazak opisuje postupak povećanja ili jačanja terapijske efikasnosti inhibitora topoizomeraze I and/or II inhibitora izabranog iz spiska lekova datog gore za lečenje kancera, što obuhvata isporuku pacijentu kom je potrebno terapijski delotvorne količine PM01183, ili farmaceutski prihvatljive soli, u vezi sa durgim antikancernim lekom. Indikaciju povećanja ili jačaja terapijske efikasnosti moguće je dobiti testiranjem kombinacija i analiziranjem rezultata, na primer inhibiranje rasta tumora. Ova inhibicija rasta tumora može biti procenjena poređenjem zapremine srednjeg tumora kojia kombinuje dva leka (PM01183 i drugi lek) sa onim koji su imali monoterapije proitiv lekova. U ovom smislu, pojačanje , ili terapijska efikasnost je određena kada je odgovor kombinovane terapije veći od najboljeg odgovora najaktivnijeg leka isporučenog kao pojedinačni agens (monoterapija) istim rasporedom i dozom kao što je korišćeno u kombinovanoj terapiji. Ovo varijantno rešenje ovog pronalaska je detaljno ilustrovano u odeljku Primeri.
[0041] Ovaj pronalazak opisuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje kancera kombinovanom terapjom koja koristi PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz spiska lekova datih gore u tekstu.
[0042] U jednom drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak je usmeren na PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu za lečenje kancera koja obuhvata isporuku terapijski delotvorne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapijski delotvornom količinom inhibitora topoizomeraze I i/ili II izabranom iz spiska lekova datih gore u tekstu.
[0043] U skladu sa ovim pronalaskom, PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II može biti obezbeđen u istom leku ili kao odvojeni lekovi za isporuku u isto vreme ili u različitim vremenskim periodima. Preporučljivo, PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II su dati kao odvojeni lekovi za isporuku u različitim vremenskim periodima. Kad je isporučen odvojeno i u različitim vremenskim periodima, bilo PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili inhibitor topoizomeraze I i/ili II, može biti isporučen kao prvi. Pored toga, oba leka je moguće isporučiti sa istim odlaganjem ili različitim danima, i njih je moguće isporučiti korišćenjem istog rasporeda ili različitih rasporeda tokom ciklusa tretiranja. Pored toga, isporuka oba leka je moguća korišćenjem iste rute isporuke ili različitih ruta. Na primer, oba leka je moguće isporučiti intravenoznom isporukom ili, alternativno, jedan lek je moguće isporučiti oralno i drugi intravenoznom isporukom.
[0044] Dakle, farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu da obuhvataju sve komponente (lekove) u pojedinačnoj farmaceutski prihvatljivoj formulaciji ili, alternativno, te komponente je moguće formulisati odvojeno i isporučiti u kombinaciji jednu sa drugom. Različite farmaceutski prihvatljive formulacije dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti je moguće koristiti u ovom pronalasku. Pored toga, odabir odgovarajuće formulacije za upotebu u ovom pronalasku može izvesti stručnjak u ovoj oblasti uzimajući u obzir rutu isporuke i karakteristike rastvorljivosti komponenata te supstance.
[0045] Pravilno doziranje oba leka u kombinaciji će se razlikovati zavisno od specifične formulacije, režima primene, i specifičnog mesta, pacijenta i tumora koji se leči. Drugi činioci kao starost, telesna težina, pol, način ishrane, vreme isporuke, brzina izlučivanja, stanje pacijenta, druge kombinacije leka, osetljivosti na reakciju i ozbiljnosti bolesti će biti uzete u obzir. Isporuku je moguće izvesti kontinualno ili periodično unutar maksimalno tolerisane doze.
[0046] Kombinaciju iz ovog pronalaska je moguće koristiti samu ili u kombinaciji sa jednim ili više raznovrsnih antikancernih agenasa ili pomoćnih agenasa za negu.
[0047] Pored toga, zavisno od tipa tumora i stadijuma razvoja bolesti, antikancerna dejstva lečenja ovog pronalaska obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, inhibiciju rasta tumora, odlaganje rasta tumora, regresiju tumora, skupljanje tumora, povećano vreme ponovnog rasta tumora po prestanku lečenja, usporavanje napredovanja bolesti, i sprečavanje metastaza. Očekuje se da kada se terapija iz ovog pronalaska isporuči pacijentu, kao što je humani pacijent, kom je potrebno takvo lečenje, pomenuto lečenje će proizvesti dejstvo, kako je izmereno, na primer, nivoom antikancernog dejstva, brzinom odgovora, vremenskim periodom do napredovanja bolesti, ili brzinom opstanka. Specifično, lečenja iz ovog pronalaska su pogodna za humane pacijente, posebno za one koji su u relapsu ili su netaknuti uprkos prethodnoj hemoterapiji. Prva linija terapije je takođe predviđena.
[0048] U drugom varijatnom rešenju, ovaj pronalazak je usmeren na pribor za upotrebu za lečenje kancera, koji obuhvata isporuku PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u jedinicama doze za najmanje jedan ciklus, i štampana uputstva za upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz spiska lekova datih gore u kombinaciji.
[0049] U jednom srodnom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak je usmeren na pribor za upotrebu za lečenje kancera, koji obuhvata isporuku PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u doznim jedinicama za najmanje jedan ciklus, isporuku inhibitora topoizomeraze I i/ili II izabranu iz spiska lekova datih gore u jedinicama doze za najmanje jedan ciklus, i štampana uputstva za upotrebu oba leka u kombinaciji.
[0050] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent, za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz gore datog spiska lekova za lečenje kancera.
[0051] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz spiska lekova datih gore, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ova farmaceutska supstanca je poželjna za upotrebu za lečenje kancera.
[0052] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak još obezbeđuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje supstance za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz gore datog spiska lekova za lečenje kancera.
[0053] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak još obezbeđuje upotrebu PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje kancera, u kombinovanoj terapiji sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranog iz gore u tekstu datog spiska lekova.
[0054] U jednom izvođenju, ćelije kancera se dovode u kontakt, ili na drugi način leče, sa kombinacijom PM01183, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, i inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabrani iz gore datog spiska lekova. Ćelije kancera su poželjno humane i obuhvataju ćelije karcinoma, ćelije sarkoma, ćelije leukemije, ćelije limfoma, i ćelije mijeloma. Još poželjnije, ćelije kancera su ćelije kancera pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, kancera prostate, karcinoma pankreasa, kancera tiroidee, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega, kancera jednjaka, neuroblastoma, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera anusa, kancera testisa, leukemije, višestrukog mijeloma i limfoma. Pored toga, kombinacija obezbeđuje sinergijsko inhibitorno dejstvo protiv ćelija kancera, posebno protiv humanih ćelija kancera pomenutih gore u tekstu.
[0055] Na primer, kombinacija inhibira razmnožavanje ili opstanak kontaktiranih ćelija kancera. Niži nivo razmnožavanja ili opstanka ćelija koje su zahvaćene kancerom u poređenju sa ćelijama koje nisu zahvaćene kancerom podržava kombinaciju PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz gore datog spiska lekova koji su delotvorni za lečenje pacijenta sa kancerom.
[0056] Ovaj pronalazak opisuje postupak za inhibiranje rasta ćelija kancera koji obuhvata dovođenje u kontakt pomenutih ćelija kancera sa delotvornom količinom PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz gore datog spiska lekova.
[0057] Ovaj pronalazak opisuje postupak za inhibiranje rasta ćelija kancera koji obuhvata dovođenje u kontakt pomenutih ćelija kancera sa sinergijskom kombinacijom PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranim iz spiska gore datih lekova, pri čemu pomenuta kombinacija obezbeđuje poboljšanu inhibiciju protiv rasta ćelija kancera u poređenju sa (i) PM01183, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u odsustvu inhibitora topoizomeraze I i/ili II, ili (ii) inhibitorom topoizomeraze I i/ili II u odsustvu PM01183.
[0058] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata sinergijsku kombinaciju PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz gore datog spiska lekova za inhibiranje rasta ćelija kancera, pri čemu pomenuta kombinacija obezbeđuje poboljšano inhibiranje rasta ćelija kancera u poređenju sa (i) PM01183, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u odsustvu inhibitora topoizomeraze I i/ili II, ili (ii) inhibitora topoizomeraze I i/ili II u odsustvu PM01183.
[0059] U drugom opisu, kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora topoizomeraze I i/ili II izabranog iz gore datog spiska lekova inhibira rast tumora ili smanjuje veličinu tumora in vivo. Specifično, kombinacija inhibira in vivo rast i/ili smanjuje veličinu karcinoma, sarkoma, leukemije, limfoma, i mijeloma. Preporučljivo, kombinacija inhibira in vivo rast tumora pluća, sarkoma, malignog melanoma, bešike, prostate, pankreasa, tiroidee, želuca, jajnika, hepatoma, dojke, kolorektalnog tumora, tumora bubrega, jednjaka, neuroblastoma, mozga, grlića materice, anusa, testisa, leukemije, višestrukog mijeloma i limfoma.
[0060] Na primer, ove kombinacije inhibiraju rast tumora ili smanjuju veličinu humanih ksenografta kancera, posebno humanog želudačnog, pankreasnog, sarkoma, plućnog, kolorektalnog i ksenografta tumora jajnika, na modelima životinja. Smanjeni rast ili smanjena veličina humanih ksenografta kancera na modelima životinja isporučenih sa ovim kombinacijama dalje podržava kombinaciju PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabrane iz gore datog spiska lekova kao delotvorne za lečenje pacijenta sa kancerom.
[0061] Samim tim, ovaj pronalazak opisuje postupak za smanjenje veličine tumora, koji obuhvata isporuku delotvorne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabranog iz gore datog spiska lekova.
[0062] Ovaj pronalazak opisuje postupak za inhibiranje rasta tumora, koji obuhvata isporuku delotvorne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom topoizomeraze I i/ili II izabrane iz gore datog spiska lekova.
[0063] Primeri dati u nastavku ilustruju ovaj pronalazak.
PRIMERI
PRIMER 1. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog karcinoma pluća.
[0064] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje karcinoma pluća.
[0065] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi. A549 je bila linija ćelije humanog karcinoma pluća izabrana za ovaj ogled. A549 ćelije su održavane u Dulbekoovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti. Proveravanje je izvedeno u dva dela:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek u A549 ćelijama posle 72 sata od izloženosti leku.
Ukratko, ćelije su prikupljene i zasejane u mikrotitarske ploče sa 96 pregrada gustinom od 5.000 ćelija u 150 µL podloge kulture i inkubirane tokom 24 sata u podlozi bez leka pre tretiranja sa samo pomoćnim farmaceutskim sredstvom ili jedinjenjima koja se testiraju tokom 72 sata. Citotoksično dejstvo je izmereno pomoću MTT ogleda smanjenja, pri čemu je korišćen 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid, tetrazol, koji je redukovan u ružičasti formazan u mitohondrijama živih ćelija. MTT (50 µL od 1 mg/mL koncentrovanog rastvora) je dodato u pregrade i inkubirano tokom 8 sati na 37°C sve dok nisu formirani kristali formazana. Posle pažljivog uklanjanja podloge kulture, DMSO je dodat da bi se rastvorio proizvod nerastvorljivog ružičastog formazana u obojeni rastvor. Apsorpcija pregrada je kvantifikovana merenjem optičke gustine na 540 nm. Rezultati su izraženi kao procenat kontrole rasta ćelije. IC50 vrednosti (koncentracija leka koja proizvodi 50% inhibiranja rasta ćelije) korišćene za studije kombinacije su izračunate korišćenjem Prism v5.02 softvera (GraphPad). Rezultati su izraženi kao molarna koncentracija i predstavljaju prosek od 2-4 nezavisna ogleda.
IC50 vrednosti (72-satna izloženost leku) svakog pojedinačnog agensa za A549 linija ćelije tumora su prikazane u Tabeli 1.
Tabela 1: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, A549 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u tekstu. Prethodno dobijene IC50 vrednosti su korišćene kao početne koncentracije za svako jedinjenje (100% koncentracija). Proizvoljna razblaženja, kao procenat prvobittne IC50 vrednosti (100%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, i 0%), su izvedene za svaki par jedinjenja i testirane u kombinovanim komplementarnim (suprotnim koncentracijama) krivulje odgovora uslovljenog dozom kao u nastavku:
[0066] Kao vizuelna pomoć, vrednosti odgovora su grafički prikazane na rasutom dijagramu sa odnosima doza datim na x osi i % vrednostima odgovora na y osi. Horizontalna linija je povučena između dve vrednosti odgovora krajnjih tačaka (npr., između vrednosti odgovora za 100% IC50 PM01183 i 100% IC50 standardni hemoterapijski agens). U slučajevima gde su vrednosti odgovora na dve krajnje tačke bile približno ekvivalentne, tačke koje leže iznad ili ispod ove predviđene linije aditivnosti bi mogle biti tumačene tako da predstavljaju antagonističku ili sinergijsku interakciju leka, prema opisanom redosledu.
[0067] Kombinacije in vitro svakog leka sa PM01183 imaju potencijal da budu sinergijski aditiv ili antagonistički aditiv. Sinergijska citotoksičnost ćelija tumora je optimalno dejstvo i ukazuje da je kombinacija PM01183 sa drugim lekom delotvornija nego bilo koji lek samostalno.
[0068] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u A549 liniji ćelije humanog karcinoma pluća:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom pokazala jaku sinergiju (Slika 1), pri čemu je kombinacija PM01183 sa etopozidom pokazala sinergiju (Slika 2) pri odnosima doze 60/40 i 25/75.
PRIMER 2. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog sarkoma.
[0069] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje sarkoma.
[0070] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su pripremljena u podlozi kulture bez seruma da bi se postigla krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi. A673 je bila linija ćelije humanog rabdomiosarkoma izabrana za ovaj ogled. A673 ćelije su održavane u Dulbekoovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0071] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u A673 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za A673 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 2.
Tabela 2: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, A673 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1.Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
[0072] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u A673 liniji ćelije sarkoma:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 3) i PM01183 sa etopozidom (Slika 4) ispoljili jaku sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 3. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog malignog melanoma.
[0073] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje malignog melanoma.
[0074] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, irinotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
SK-MEL-2 je bila linija ćelije humanog melanoma izabrana za ovaj ogled. SK-MEL-2 ćelije su održavane u minimalnoj Iglovoj esencijalnoj podlozi (MEME) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0075] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u SK-MEL-2 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za SK-MEL-2 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 3.
Tabela 3: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, SK-MEL-2 ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
[0076] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u SK-MEL-2 liniji ćelije melanoma kod čoveka:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 5), PM01183 sa irinotekanom (Slika 6), i PM01183 sa etopozidom (Slika 7) su ispoljili sinergiju i čak jaku sinergiju u nekim odnosima doze.
PRIMER 4. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije karcinoma prostate kod ljudi.
[0077] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje kancera prostate.
[0078] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, irinotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
PC-3 je bila linija ćelije humanog adenokarcinoma prostate izabrana za ovaj ogled. PC-3 ćelije su održavane u podlozi Memorijalnog instituta Rozvel Park (RPMI) (Roswell Park Memorial Institute) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0079] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u PC-3 liniji ćelije tumora.
IC<50>vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za PC-3 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 4.
Tabela 4: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, PC-3 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primerima 1.
[0080] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u PC-3 liniji ćelije humanog kancera prostate: Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 8) i PM01183 sa irinotekanom (Slika 9) su ispoljili jaku sinergiju, pri čemu je kombinacija PM01183 sa etopozidom (Slika 10) pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 5. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog karcinoma pankreasa.
[0081] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje karcinoma pankreasa.
[0082] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, irinotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
PANC-1 je bila linija ćelije humanog karcinoma pankreasa izabrana za ovaj ogled. PANC-1 ćelije su održavane u podlozi Memorijalnog instituta Rozvel Park (RPMI) (Roswell Park Memorial Institute) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0083] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. u prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u PANC-1 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za PANC-1 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 5.
Tabela 5: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, PANC-1 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
[0084] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u PANC-1 liniji ćelije humanog karcinoma pankreasa:
a. Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 11) i PM01183 sa irinotekanom (Slika 12) su ispoljili jaku sinergiju, pri čemu je kombinacija PM01183 sa etopozidom (Slika 13) pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 6. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog karcinoma želuca.
[0085] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje kancera želuca.
[0086] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, irinotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
HGC-27 je bila linija ćelije humanog karcinoma želuca izabrana za ovaj ogled. HGC-27 ćelije su održavane u Iskovoj modifikovanoj Dulbekoovoj podlozi (IDMD) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0087] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u HGC-27 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za HGC-27 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 6.
Tabela 6: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, HGC-27 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
[0088] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u HGC-27 liniji ćelije karcinoma želuca kod čoveka:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom ispoljila jaku sinergiju (Slika 14). Kombinacija PM01183 sa irinotekanom (Slika 15) je pokazala sinergiju pri odnosima doze 70/30-60/40 i 40/60, pri čemu je kombinacija PM01183 sa etopozidom (Slika 16) pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 7. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog karcinoma jajnika.
[0089] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje kancera jajnika.
[0090] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, irinotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
IGROV-1 je bila linija ćelije humanog adenokarcinoma jajnika izabrana za ovaj ogled. IGROV-1 ćelije su održavane u podlozi Memorijalnog instituta Rozvel Park (RPMI) (Roswell Park Memorial Institute) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0091] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u IGROV-1 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za IGROV-1 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 7.
Tabela 7: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, IGROV-1 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao i one opisane u primeru
1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kao što je prethodno opisano i citotoksično dejstvo je izmereno pomoću MTT
Ogled je opisan u primeru 1.
[0092] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u IGROV-1 liniji ćelije humanog karcinoma jajnika:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 17), PM01183 sa irinotekanom (Slika 18), i PM01183 sa etopozidom (Slika 19) je ispoljila sinergiju.
PRIMER 8. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog hepatoćelijskog karcinoma.
[0093] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje hepatoćelijskog kancera.
[0094] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekanom, irinotekanom, i etopozidom (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
HepG2 je bila linija ćelije humanog hepatoćelijskog karcinoma jetre izabrana za ovaj ogled. HepG2 ćelije su održavane u minimalnoj Iglovoj esencijalnoj podlozi (MEME) suplementirane sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicillin-streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0095] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u HepG2 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za HepG2 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 8.
Tabela 8: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, HepG2 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
[0096] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u HepG2 humanoj hepatoćelijskoj liniji ćelije:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 20) i PM01183 sa etopozidom (Slika 22) su ispoljili jaku sinergiju. Kombinacija PM01183 sa irinotekanom (Slika 21) je pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 9. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linijama ćelije humanog karcinoma dojke.
[0097] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje kancera dojke.
[0098] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekan, irinotekan, i etopozid (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja pripremljeni u čistom DMSO i skladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
MDA-MB-231 je bila linija ćelije humanog adenokarcinoma dojke izabrana za ovaj ogled. MDA-MB-231 ćelije su održavane u Dulbekoovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0099] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u MDA-MB-231 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za MDA-MB-231 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 9.
Tabela 9: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, MDA-MB-231 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao i one opisane u primeru
1.Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kao što je prethodno opisano i citotoksično dejstvo je izmereno pomoću MTT
Ogled je opisan u primeru 1.
Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u MDA-MB-231 liniji ćelije humanog karcinoma dojke:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 23) je pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze. Kombinacija PM01183 sa irinotekanom (Slika 24) i PM01183 sa etopozidom (Slika 25) je ispoljila jaku sinergiju.
PRIMER 10. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linijama ćelije humanog kolorektalnog karcinoma.
[0100] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje kolorektalnog kancera.
[0101] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekan, irinotekanom, i etopozid (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
HT-29 je bila linija ćelije humanog adenokarcinoma debelog creva izabrana za ovaj ogled.
HT-29 ćelije su održavane u Dulbekoovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamin i 100 jedinica/mL penicillin-streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0102] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leka u HT-29 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za HT-29 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 10.
Tabela 10: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, HT-29 humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
[0103] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u HT-29 liniji ćelije humanog kolorektalnog karcinoma:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 26) i PM01183 sa etopozidom (Slika 28) je ispoljila jaku sinergiju. Kombinacija PM01183 sa irinotekanom (Slika 27) je pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 11. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog karcinoma bubrega.
[0104] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje kancera bubrega.
[0105] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekan, irinotekan, i etopozid (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja pripremljeni u čistom DMSO i skladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
RXF-393 je bila linija ćelije humanog karcinoma bubrega izabrana za ovaj ogled. RXF-393 ćelije su održavane u podlozi Memorijalnog instituta Rozvel Park (RPMI) (Roswell Park Memorial Institute) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0106] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u RXF-393 liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za RXF-393 liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 11.
Tabela 11: IC50 vrednosti u molarnoj
koncentraciji (M) za svaki od agensa
b. U drugom nizu ogleda, RXF-393 humanih ćelija tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što je gore opisano u primeru 1. Kultura ćelije i raspoređivanje ćelije su izvedeni kako je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je izmereno MTT ogledom kao što je opisano u primeru 1.
Ogled je opisan u primeru 1.
[0107] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u RXF-393 liniji ćelije humanog karcinoma bubrega:
Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 29) je ispoljila jaku sinergiju. Kombinacija PM01183 sa irinotekanom (Slika 30) je pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze, pri čemu je kombinacija PM01183 sa etopozidom (Slika 31) pokazala sinergiju pri odnosima doze 75/25 i 40/60-30/70.
PRIMER 12. In vitro studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima na linije ćelije humanog glioblastoma.
[0108] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost hemoterapijskih agenasa korišćenih za lečenje glioblastoma.
[0109] Sledeći agensi su procenjeni u kombinaciji sa PM01183: topotekan, irinotekan, i etopozid (koncentrovani rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i uskladišteni na -20°C). Dodatna serijska razblaženja su dobijena u podlozi kulture bez seruma da bi se dobila krajnja 4X koncentracija. Alikvoti od 50 µL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po pregradi.
U87-MG je bila linija ćelije humanog glioblastoma izabrana iz ovog ogleda. U87-MG ćelije su održavane u minimalnoj Iglovoj esencijalnoj podlozi (MEME) suplementiranoj sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilina streptomicina, na 37 °C, 5% CO2 i 95% vlažnosti.
[0110] Proveravanje je izvedeno u dva dela kako je opisano u primeru 1:
a. U prvom nizu ogleda, IC50 vrednosti su određene za svaki lek posle 72 sata izloženosti leku u U87-MG liniji ćelije tumora.
IC50 vrednosti (72 sata izloženosti leku) svakog pojedinačnog agensa za U87-MG liniju ćelije tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 12.
Tabela 12: IC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M)
za svaki od agenasa
b. U drugom nizu ogleda, U87-MG humane ćelije tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od agenasa pomenutih gore u tekstu u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što su one opisane gore u primeru 1. Ćelija kulture i raspoređivanje ćelije su izvedene kao što je opisano prethodno i citotoksično dejstvo je takođe izmereno pomoću MTT ogleda kao što je opisano u primeru 1.
[0111] Prema ovom ogledu, utvrđeno je da je u U87-MG humanoj liniji ćelije glioblastoma: Kombinacija PM01183 sa topotekanom (Slika 32) i PM01183 sa etopozidom (Slika 34) je ispoljila jaku sinergiju. Kombinacija PM01183 sa irinotekanom (Slika 33) je pokazala sinergiju pri skoro svim odnosima doze.
PRIMER 13. In vivo studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa irinotekanom u humanim ksenograftima tumora pluća.
[0112] Cilj ovih studija je da se proceni sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost irinotekana upotrebom modela ksenografta humanog kancera pluća.
[0113] Ženke laboratorijskih miševa bez grudne žlezde (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Spain) su korišćene za sve eksperimente. Životinje su smeštene u pojedinačno provetrene kaveze, najviše deset po kavezu u 12-časovnom ciklusu svetlatame na 21-23 °C i 40-60 % vlažnosti. Miševima je dozvoljen neometan pristup ozračenoj standardnoj dijeti glodara i sterilisanoj vodi. Životinje su prilagođene tokom barem 5 dana pre implantacije tumora sa suspenzijom ćelije tumora.
[0114] Model tumora korišćen u ovim studijama je bio H460 linija ćelije, koja je dobijena iz Američke zbirke kulture tipa ćelijskih kultura (ATCC ref. HTB-177™).
[0115] H460 ćelije su uzgajane na 37 °C sa 5 % CO2 u Dulbekoovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM). Svakoj životinji je potkožno implantiran u desni bok, upotrebom 26G igle i 1 cc šprica, sa 5x10<6>H460 ćelija, iz vitro prolaza 10, u 0,05 mL suspenziju 50% Matrigel i 50% podloge bez seruma, bez antibiotika.
[0116] Dimenzije tumora su određene korišćenjem kalibarskih klešta (Fowler Sylvac, S235PAT). Formula da se izračuna zapremina za elipsoid prolata je korišćena da bi se procenila zapremina tumora (mm<3>) iz 2-dimenzionalnih mera tumora: Zapremina tumora (mm<3>) = [L x W<2>] ÷ 2, pri čemu je L dužina i njen najduži prečnik u mm, i W je širina i to je najkraći prečnik u mm tumora. Pod pretpostavkom jedinične gustine, zapremina je pretvorena u težinu (t.j., 1 mm<3>= 1 mg). Zapremina tumora i težine tela životinja su izmerene 2-3 puta nedeljno počevši od prvog dana lečenja (dan 0).
[0117] Podnošljivost lečenja je procenjena nadgledanjem evolucije težine tela koje nadzire, klinički zanaci i dokazi o kliničkoj šteti na mestu odbijanja.
[0118] Kada su tumori dostigli zapreminu od oko 177 mm<3>, miševi su nasumično podeljeni u terapijske i kontrolne grupe (N = 5-7/grupi) na osnovu telesne težine i izmerene zampremine tumora korišćenjem NewLab onkološkog softvera (verzija 2.25.06.00).
[0119] PM01183 je obezbeđen u obliku bočica liofilisane PM01183 pogače koji je ponovo konstituisan za infuziju koncentracije od 0,2 mg/mL. PM01183 koncentrovanog rastvora je dalje razblažen u 5% glukoznog rastvora za injektiranje u koncentracije formulacije za doziranje. Irinotekan je obezbeđen u obliku rastvora dobijenog razblaživanjem proizvoda sa 5 % rastvora glukoze za injektiranje u ciljnu finalnu koncentraciju.
[0120] U ovim eksperimentima, terapije PM01183 i irinotekan, kao i placebo, su isporučene intravenozno na sledeći način: PM01183 jednom nedeljno najviše 2 uzastopne nedelje, 0. i 7. dana, irinotekan je doziran svaka 4 dana, ili 0. 4. i 8. dana, i placebo je isporučen prema istom rasporedu koji je obezbeđen za PM01183 i irinotekan Grupe sa nivoom doze su isporučene kao pojedinačni agensi ili u kombinaciji.
[0121] Poređenje srednje zapremine tumora u terapijske grupe (T) sa srednjom zapreminom tumora u kontrolnoj grupi (T/C x 100%) je korišćeno za procenu antitumorske efikasnosti. Pored toga, omogućavanje i indeks kombinacije (CI) su utvrđene kao u nastavku: .
[0122] Pored toga, omogućavanje je određeno kada je odgovor grupe koja je primala kombinaciju bio veći od najboljeg odgovora najaktivnijeg agensa isporučenog kao pojedinačni agens (monoterapija) prema istom reedosledu i doza kao doza korišćena u kombinovanoj terapiji.
[0123] Najzad, indeks kombinacije (CI), koji kvantitativno meri stepen interakcija leka, je dobijen iz činilaca koji su promenjeni terapijom, Fa (definisan kao 1 -T/C) za svaku eksperimentalnu grupu poslednjeg dana merenja (dan 10 za PM01183 i studija kombinacije paklitaksela, i PM01183 i studija sa doksorubicinom, i 9. dan za PM01183 i studija sa vinorelbinom korišćenjem principa srednjeg dejstva (Chou T.C. Pharmacol. Rev.2006, 58, 621-681).
[0124] Tabela 13 prijavljuje % T/C vrednosti dobijene sa PM01183 i irinotekan oba su isporučeni kao pojedinačni agensi i u kombinaciji sa svakim nivoom doze, i Slika 35 pokazuje procenu zapremine tumora za H460 tumore kod miševa lečenih sa placebom, PM01183, irinotekanom, i odgovarjaućim kombinacijama za grupe dozirane na dva najviša odnosa.
Tabela 13
[0125] Prema ovom ogledu utvrđeno je da:
a. Kombinovano tretiranje PM01183 i irinotekanom je bilo delotvorno za inhibiciju rasta H460 ćelija pluća, što kao rezultat daje statistički značajno (P<0,01) smanjenje tumora u poređenju sa kontrolnom grupom sa T/C vrednostima od 9,0% i 15,3% (dan 12) u dve grupe sa visokim dozama. Pored toga, kombinacija PM01183 i irinotekana je proizvela niže T/C vrednosti u odnosu na aktivniji pojedinačni agens u ovom eksperimentu (irinotekan u dozama od 50 mg/kg i 37,5 mg/kg). Specifično, TC (%) vrednosti kombinacije (50 mg/kg irinotekana 0,18 mg/kg PM01183) naspram samo irinotekana (50 mg/kg irinotekana) su bile 19,4 naspram 34,7 (dan 5), 13,4 naspram 27,5 (dan 7), 10,9 naspram 24,8 (dan 9), i 9,0 naspram 22,9 (dan 12), i TC (%) vrednosti kombinacije (37,5 mg/kg irinotekan 0,135 mg/kg PM01183) naspram samo irinotekana (37,5 mg/kg irinotekana) su bile 23,8 naspram 44,0 (dan 5), 18,4 naspram 36,7 (dan 7), 15,7 naspram 35,6 (dan 9), i 15,3 naspram 37,0 (dan 12). Dakle, kada je PM01183 kombinovan sa irinotekanom omogućavanje jačanja antitumorske aktivnosti je jasno primećeno.
[0126] Pored toga, na osnovu principa srednjeg dejstva, kombinacija PM01183 i irinotekana je dala kao rezultat CI vrednosti manje od 1 (pri Fa višoj od 0,8), što ukazuje na sinergiju ili jaku sinergiju kod miševa koji nose H460 ksenografisane tumore pluća.
PRIMER 14. In vivo studije da bi se odredilo dejstvo PM01183 u kombinaciji sa irinotekanom u humanim ksenograftima kolorektalnih tumora.
[0127] Cilj ovih studija je da se proceni sposobnost PM01183 da omoguće antitumorsku aktivnost irinotekana upotrebom modela ksenografta humanog kolorektalnog karcinoma.
[0128] Ženke laboratorijskih miševa bez grudne žlezde (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Spain) su korišćene za sve eksperimente. Životinje su smeštene u pojedinačno provetrene kaveze, najviše deset po kavezu u 12-časovnom ciklusu svetla-tame na 21-23 °C i 40-60 % vlažnosti. Miševima je dozvoljen neometan pristup ozračenoj standardnoj dijeti glodara i sterilisanoj vodi. Životinje su prilagođene tokom barem 5 dana pre implantacije tumora sa suspenzijom ćelije tumora.
[0129] Model tumora korišćen u ovim studijama je bio HT-29 linija ćelije, koja je dobijena iz Američke zbirke kulture tipa (ATCC ref. HTB-38™).
[0130] HT-29 ćelije su uzgajane na 37 °C sa 5 % CO2 u Dulbekoovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM). Svakoj životinji je potkožno ugrađen u desni bok, korišćenjem 26G igle i 1 cc šprica, 5x10<6>HT-29 ćelija, iz in vitro prolaza 10, u 0,05 mL od 0,9% natrijum hlorida za ubrizgavanje.
[0131] Mereja tumora i lečenja tolerantcije su izvedena i određena kao što je opisano u Primeru 13. Podnošljivost lečenja je procenjena nadgledanjem evolucije telesne težine koje nadzire, klinički znaci i dokazi o kliničkoj šteti na mestu odbijanja.
[0132] Kada su tumori dostigli zapreminu od oko 180 mm<3>, miševi su nasumično podeljeni u terapijske i kontrolne grupe (N = 5-7/grupi) na osnovu telesne težine i izmerene zampremine tumora korišćenjem NewLab onkološkog softvera (verzija 2.25.06.00).
[0133] PM01183 je obezbeđen u obliku bočica liofilisane PM01183 pogače koji je ponovo konstituisan za infuziju koncentracije od 0,2 mg/mL. PM01183 koncentrovanog rastvora je dalje razblažen u 5% glukoznog rastvora za injektiranje u koncentracije formulacije za doziranje. Irinotekan je obezbeđen u obliku rastvora dobijenog razblaživanjem proizvoda sa 5 % rastvora glukoze za injektiranje u ciljnu finalnu koncentraciju.
[0134] U ovim eksperimentima, terapije sa PM01183 i irinotekanom, kao i placebom, su isporučene intravenozno na sledeći način: PM01183 jednom nedeljno najviše 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, irinotekan je doziran svaka 4 dana, ili 0, 4, 8, 12. i 16. dana, i placebo je isporučen prema istom rasporedu koji je obezbeđen za PM01183 i irinotekan.
Grupe sa nivoom doze su isporučene kao pojedinačni agensi ili u kombinaciji.
[0135] Poređenje srednje zapremine tumora u terapijske grupe (T) sa srednjom zapreminom tumora u kontrolnoj grupi (T/C x 100%) je korišćeno za procenu antitumorske efikasnosti. Pored toga, omogućavanje je određeno kao što je opisano u Primeru 13.
[0136] Tabela 14 prikazuje % T/C vrednosti dobijene sa PM01183 i irinotekan oba su isporučeni kao pojedinačni agensi i u kombinaciji sa svakim nivoom doze, i Slika 36 pokazuje procenu zapremine tumora za HT-29 tumore kod miševa lečenih sa placebom, PM01183, irinotekanom, i odgovarjaućim kombinacijama za grupe dozirane na dva najviša odnosa.
Tabela 14
Placebo: kao što je prikazano u tabeli 13.
Tabela 14 (nast.)
Placebo: kao što je opisano u tabeli 13.
[0137] Prema ovom ogledu utvrđeno je da:
a. Kombinovano tretiranje PM01183 i irinotekanom je bilo delotvorno za suzbijanje rasta U87-MG ćelija tumora mozga, što daje kao rezultat statistički značajno (P<0,01) smanjenje tumora u poređenju sa kontrolnom grupom sa T/C vrednostima 15,6% i 28,7% (dan 20) u dve grupe sa visokim dozama. Pored toga, kombinacija PM01183 i irinotekana je proizvela niže T/C vrednosti u odnosu na aktivniji pojedinačni agens u ovom eksperimentu (irinotekan u dozama od 50 mg/kg i 37,5 mg/kg). Specifično, TC (%) vrednosti kombinacije (50 mg/kg irinotekana 0,18 mg/kg PM01183) naspram samog irinotekana (50 mg/kg irinotekana) su bile 30,4 naspram 51,7 (dan 14), 21,7 naspram 41,4 (dan 17), i 15,6 naspram 33,3 (dan 20), i TC (%) vrednosti kombinacije (37,5 mg/kg irinotekana 0,135 mg/kg PM01183) naspram samog irinotekana (37,5 mg/kg irinotekan) su bile 40,1 naspram 65,0 (dan 14), 39,2 naspram 58,4 (dan 17), i 28,7 naspram 49,4 (dan 20). Dakle, kada je PM01183 kombinovan sa irinotekanom omogućavanje jačanja antitumorske aktivnosti je jasno primećeno.

Claims (11)

Patentni zahtevi
1. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu za lečenje kancera, obuhvata isporuku terapijski delotvorne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergijskoj kombinaciji sa terapijski delotvornom količinom inhibitora topoizomeraze I i/ili II, pri čemu je taj inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
2. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u povećanju terapijske efikasnosti inhibitora topoizomeraze I i/ili II za lečenje kancera, koji obuhvata isporuku pacijentu kom je potrebno terapijski delotvorne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergijskoj kombinaciji sa pomenutim inhibitorom topoizomeraze I i/ili II, pri čemu je inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
3. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II čine deo istog leka.
4. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu su PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II obezbeđeni kao odvojeni lekovi za isporuku pacijentu u isto vreme ili u različitim vremenskim periodima.
5. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu su PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor topoizomeraze I i/ili II dati kao odvojeni lekovi za isporuku u različitim vremenskim periodima.
6. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu je inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz topotekana, irinotekana i etopozida.
7. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu inhibitor topoizomeraze I i/ili II jeste irinotekan.
8. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu je kancer koji treba lečiti izabran iz kancera pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, kancera prostate, karcinoma pankreasa, kancera tiroidne žlezde, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega, kancera jednjaka, neuroblastoma, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera anusa, kancera testisa, leukemije, višestrukog mijeloma i limfoma.
9. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je taj kancer koji treba lečiti izabran iz kancera pluća, sarkoma, malignog melanoma, kancera prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega i kancera mozga.
10. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je kancer koji treba lečiti izabran iz kancera pluća, malignog melanoma, kancera prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma želuca, kancera jajnika, hepatoma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera bubrega i kancera mozga.
11. Pribor za upotrebu za lečenje kancera koji obuhvata oblik doziranja za PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i oblik doziranja inhibitora topoizomeraze I i/ili II i instrukcije za upotrebu oba leka u sinergijskoj kombinaciji kako je opisano u prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu je inhibitor topoizomeraze I i/ili II izabran iz topotekana, SN-38, irinotekana, kamptotecina, rubitekana, etopozida i tenipozida.
RS20200506A 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze RS60236B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382300 2010-11-12
EP14175282.4A EP2786756B1 (en) 2010-11-12 2011-11-11 Combination therapy with a topoisomerase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60236B1 true RS60236B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=44936282

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190397A RS58609B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze
RS20190380A RS58608B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom
RS20160181A RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom
RS20200506A RS60236B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190397A RS58609B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze
RS20190380A RS58608B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom
RS20160181A RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20130266666A1 (sr)
EP (6) EP2786754B1 (sr)
JP (4) JP6382516B2 (sr)
KR (9) KR20170096065A (sr)
CN (3) CN105664165A (sr)
AU (4) AU2011328004C1 (sr)
BR (4) BR122017028570B1 (sr)
CA (4) CA2995033C (sr)
CY (4) CY1117466T1 (sr)
DK (4) DK2637663T3 (sr)
ES (4) ES2790414T3 (sr)
HK (1) HK1202422A1 (sr)
HR (4) HRP20160361T1 (sr)
HU (4) HUE042802T2 (sr)
LT (3) LT2786753T (sr)
ME (3) ME03501B (sr)
PL (4) PL2637663T3 (sr)
PT (3) PT2786753T (sr)
RS (4) RS58609B1 (sr)
RU (4) RU2605335C2 (sr)
SI (4) SI2786753T1 (sr)
SM (4) SMT201900190T1 (sr)
TR (2) TR201904459T4 (sr)
WO (1) WO2012062920A1 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
CA2995033C (en) * 2010-11-12 2020-04-28 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with an antitumor alkaloid
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
KR101588949B1 (ko) * 2014-03-13 2016-01-29 아주대학교산학협력단 플루나리진을 유효성분으로 함유하는 뇌암에 대한 항암 활성 보조제
US11326210B2 (en) * 2015-01-30 2022-05-10 Glax Llc Compositions and methods for monitoring, diagnosis, prognosis, detection, and treatment of cancer
EP3402529A1 (en) * 2016-01-11 2018-11-21 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
TWI807411B (zh) 2017-04-27 2023-07-01 西班牙商瑪製藥股份有限公司 抗腫瘤化合物
CA3117666A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Syndevrx, Inc. Biomarkers of metap2 inhibitors and applications thereof
AU2020342483A1 (en) * 2019-09-03 2022-04-14 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin in the treatment of malignant mesothelioma
KR20210049403A (ko) * 2019-10-25 2021-05-06 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 조성물
EP4061372A1 (en) * 2019-11-21 2022-09-28 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
WO2021228414A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
MA56827B2 (fr) * 2019-11-21 2023-09-27 Pharma Mar Sa Procédés de traitement du cancer du poumon à petites cellules avec des formulations de lurbinectédine
CN111298122B (zh) * 2019-12-04 2021-12-21 哈尔滨商业大学 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用
US12441707B2 (en) 2019-12-30 2025-10-14 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN113491771A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 苏州大学 小分子化合物在制备glut5摄取转运果糖的抑制剂中的应用
EP4141110A4 (en) 2020-04-24 2025-04-09 Sf Biotech Laboratuvar Danismanlik Anonim Sirketi Method for producing particles of bacteriophages of the genus levivirus
KR102637904B1 (ko) * 2020-07-01 2024-02-19 주식회사 뉴캔서큐어바이오 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118576599A (zh) * 2020-10-23 2024-09-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种药物组合产品在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途
CN112870194B (zh) * 2021-01-06 2022-06-21 广州医科大学附属肿瘤医院 治疗肝癌的组合物及其应用
CN115957188A (zh) * 2021-06-17 2023-04-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用
CN115246846B (zh) * 2021-11-19 2024-10-01 江苏慧聚药业股份有限公司 卢比替定新晶型及其制备
WO2023165603A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Dna-pk inhibitor and combination use thereof
WO2024188978A1 (en) * 2023-03-10 2024-09-19 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin as mcl-1 inhibitor and combinations thereof for use in treating cancer
EP4563149A1 (en) * 2023-11-30 2025-06-04 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin, ecubectedin and a related compound for use in the treatment of skin cancers
WO2025228596A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of pm14 and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer
TW202547488A (zh) 2024-04-30 2025-12-16 西班牙商瑪製藥股份有限公司 於癌症的治療中之化合物Ｉａ和拓樸異構酶Ｉ抑制劑的組合
CN120501841A (zh) * 2025-05-21 2025-08-19 广州爱索达生物医药技术有限公司 一种降低化疗治疗副作用的外泌体组合物及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
WO1987007610A2 (en) 1986-06-09 1987-12-17 University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
SK285669B6 (sk) 1998-04-06 2007-06-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US6316214B1 (en) 1998-05-11 2001-11-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743
US6124292A (en) 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
US7311924B2 (en) * 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
JP2003520801A (ja) 2000-01-19 2003-07-08 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク サフラマイシン−エクテイナシジン系列の化合物、それらの使用及び合成
ATE299146T1 (de) 2000-04-12 2005-07-15 Pharma Mar Sa Ecteinaschidin derivate mit antikrebs wirkung
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
JP4391083B2 (ja) * 2000-11-06 2009-12-24 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 効果的な抗腫瘍治療
SE0102232L (sv) * 2001-06-25 2003-02-06 Anoto Ab Förfarande och anordning i ett digitalt kommunikationssystem
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
CN1681495B (zh) * 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
MXPA05004133A (es) 2002-10-18 2005-10-05 Pharma Mar Sau Nuevos compuestos antitumorales.
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
US7393277B2 (en) * 2003-08-25 2008-07-01 Igt Horseshoe payline system and games using that system
CA2544320A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
MXPA06013902A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar el crecimiento de celulas anormal.
KR101188691B1 (ko) 2004-10-29 2012-10-09 파르마 마르 에스.에이. 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제
JP5345323B2 (ja) 2004-12-15 2013-11-20 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ 癌を処置するための治療剤の組合せ
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
MX2008010999A (es) * 2006-02-28 2008-09-08 Pharma Mar Sa Tratamientos anti-tumor mejorados.
EP2307003A2 (en) * 2008-05-16 2011-04-13 Pharma Mar S.A. Combination therapy with pm00104 and another antitumor agent
CA2995033C (en) * 2010-11-12 2020-04-28 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with an antitumor alkaloid

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017276155B2 (en) 2019-03-07
DK2637663T3 (en) 2016-04-18
JP6382516B2 (ja) 2018-08-29
EP2786756A3 (en) 2014-10-29
CA2995033C (en) 2020-04-28
CA2995018C (en) 2021-04-20
KR20190130078A (ko) 2019-11-20
US20180078551A1 (en) 2018-03-22
US20180008602A1 (en) 2018-01-11
EP2786756B1 (en) 2020-03-11
AU2011328004C1 (en) 2017-01-19
SI2786754T1 (sl) 2019-05-31
JP2016138133A (ja) 2016-08-04
TR201903859T4 (tr) 2019-04-22
JP2013542241A (ja) 2013-11-21
HUE042802T2 (hu) 2019-07-29
KR20170124641A (ko) 2017-11-10
BR122017028568B1 (pt) 2022-03-03
SMT201900190T1 (it) 2019-05-10
HRP20190554T1 (hr) 2019-05-03
DK2786754T3 (en) 2019-04-15
EP2786753A3 (en) 2014-10-29
HRP20160361T1 (hr) 2016-05-06
CY1121501T1 (el) 2020-05-29
EP2786754B1 (en) 2019-01-09
SI2637663T1 (sl) 2016-05-31
JP6724055B2 (ja) 2020-07-15
SMT201900186T1 (it) 2019-05-10
AU2011328004A1 (en) 2013-05-30
CA2995033A1 (en) 2012-05-18
HK1188572A1 (zh) 2014-05-09
CY1117466T1 (el) 2017-04-26
HUE042801T2 (hu) 2019-07-29
KR20170058454A (ko) 2017-05-26
LT2786753T (lt) 2019-04-10
RU2757373C2 (ru) 2021-10-14
RU2016144668A3 (sr) 2020-03-25
US20180078550A1 (en) 2018-03-22
CN106860870B (zh) 2020-03-31
EP3666275A2 (en) 2020-06-17
KR102301175B1 (ko) 2021-09-10
US20230404999A1 (en) 2023-12-21
AU2017276157A1 (en) 2018-01-04
KR20160088956A (ko) 2016-07-26
AU2016200191B2 (en) 2018-01-18
EP2786754A2 (en) 2014-10-08
RU2767664C2 (ru) 2022-03-18
LT2786754T (lt) 2019-04-10
DK2786756T3 (en) 2020-04-27
RS54648B1 (sr) 2016-08-31
PL2786754T3 (pl) 2019-07-31
HK1202423A1 (en) 2015-10-02
CA2817420A1 (en) 2012-05-18
DK2786753T3 (en) 2019-04-15
SI2786756T1 (sl) 2020-07-31
RS58609B1 (sr) 2019-05-31
ME03501B (me) 2020-04-20
CA2817420C (en) 2019-09-24
EP2786755A3 (en) 2014-10-29
ME02395B (me) 2016-09-20
EP2786755A2 (en) 2014-10-08
WO2012062920A1 (en) 2012-05-18
SMT201600112B (it) 2016-07-01
JP6723815B2 (ja) 2020-07-15
BR112013011480A2 (pt) 2016-08-09
LT2786756T (lt) 2020-05-11
HUE049389T2 (hu) 2020-09-28
JP2018100303A (ja) 2018-06-28
BR122017028566B1 (pt) 2022-03-03
KR101716804B1 (ko) 2017-03-15
US20130266666A1 (en) 2013-10-10
AU2017276155A1 (en) 2018-01-04
RU2605335C2 (ru) 2016-12-20
KR20170096065A (ko) 2017-08-23
HK1202419A1 (en) 2015-10-02
HK1202422A1 (en) 2015-10-02
ES2790414T3 (es) 2020-10-27
KR20170057472A (ko) 2017-05-24
CA2995025A1 (en) 2012-05-18
KR20210046853A (ko) 2021-04-28
CN103282037A (zh) 2013-09-04
KR20170096224A (ko) 2017-08-23
RU2013126630A (ru) 2014-12-20
SI2786753T1 (sl) 2019-05-31
RU2018102080A (ru) 2019-07-19
RU2018102078A (ru) 2019-07-19
RU2016144668A (ru) 2018-12-18
HRP20200696T1 (hr) 2020-07-24
CN106860870A (zh) 2017-06-20
BR122017028570B1 (pt) 2022-03-03
KR102247982B1 (ko) 2021-05-04
RS58608B1 (sr) 2019-05-31
RU2743643C2 (ru) 2021-02-20
EP3666275A3 (en) 2020-09-09
JP2018100302A (ja) 2018-06-28
AU2011328004B2 (en) 2016-07-14
TR201904459T4 (tr) 2019-05-21
EP2637663A1 (en) 2013-09-18
HRP20190565T1 (hr) 2019-05-17
PT2786754T (pt) 2019-04-24
EP2786754A3 (en) 2014-10-29
ME03408B (me) 2020-01-20
PT2786756T (pt) 2020-05-07
ES2719091T3 (es) 2019-07-08
ES2719052T3 (es) 2019-07-08
CY1121504T1 (el) 2020-05-29
PL2786753T3 (pl) 2019-09-30
RU2018102080A3 (sr) 2021-04-12
US11590129B2 (en) 2023-02-28
SMT202000211T1 (it) 2020-05-08
BR112013011480A8 (pt) 2018-01-02
CN105664165A (zh) 2016-06-15
CN103282037B (zh) 2017-04-05
BR112013011480B1 (pt) 2022-03-22
KR102452022B1 (ko) 2022-10-06
CY1122904T1 (el) 2021-10-29
EP2786753A2 (en) 2014-10-08
HUE027516T2 (en) 2016-10-28
PT2786753T (pt) 2019-04-24
ES2569180T3 (es) 2016-05-09
HK1202421A1 (en) 2015-10-02
EP2786753B1 (en) 2019-01-09
JP6724056B2 (ja) 2020-07-15
EP2637663B1 (en) 2016-02-24
EP2786756A2 (en) 2014-10-08
CA2995025C (en) 2020-04-28
AU2017276157B2 (en) 2019-03-07
AU2016200191A1 (en) 2016-02-04
CA2995018A1 (en) 2012-05-18
KR20130140071A (ko) 2013-12-23
PL2637663T3 (pl) 2016-08-31
PL2786756T3 (pl) 2020-07-13
RU2018102078A3 (sr) 2021-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60236B1 (sr) Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze
HK1202423B (en) Combination therapy with a topoisomerase inhibitor
HK1202419B (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
HK1202421B (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
HK1188572B (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid